DE60217160T2 - Naphthyridine derivate, ihre herstellung und ihre anwendung als phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitoren - Google Patents

Naphthyridine derivate, ihre herstellung und ihre anwendung als phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitoren Download PDF

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H. Thomas Horsham KELLER
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J. Neil Horsham PRESS
J. Roger Horsham TAYLOR
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen sowie deren Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika.
  • In WO 98 018 796 werden 8-Aryl-1,7-naphthyridinderivate beschrieben, die PDE IV Inhibitoren sind und zur Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheiten verwendet werden können, wie Asthma.
  • Hersperger et al. beschreiben in Med. Chem. 2000, 43, Seiten 675 bis 682, in den Stellungen 6, 8 disubstituierte 1,7-Naphthyridine als starke und selektive Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 4D und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin
    R1 für eine monovalente aromatische Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht und
    R2 für C3-C8-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus C1-C4-Alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C1-C8-Alkyl bedeutet geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, das beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl sein kann, geradkettiges oder verzweigtes Pentyl, geradkettiges oder verzweigtes Hexyl, geradkettiges oder verzweigtes Heptyl oder geradkettiges oder verzweigtes Octyl und bezieht sich vorzugsweise auf C1-C4-Alkyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C1-C8-Alkoxy bedeutet geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkoxy, das beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy sein kann, geradkettiges oder verzweigtes Pentoxy, geradkettiges oder verzweigtes Hexyloxy, geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy oder geradkettiges oder verzweigtes Octyloxy und bezieht sich vorzugsweise auf C1-C4-Alkoxy.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C1-C8-Alkylthio bedeutet geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkylthio, das beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, sek.-Butylthio oder tert.-Butylthio sein kann, geradkettiges oder verzweigtes Pentylthio, geradkettiges oder verzweigtes Hexylthio, geradkettiges oder verzweigtes Heptylthio oder geradkettiges oder verzweigtes Octylthio, und bezieht sich vorzugsweise auf C1-C4-Alkylthio.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C1-C8-Halogenalkyl bedeutet C1-C8-Alkyl gemäß obiger Definition, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, vorzugsweise durch ein, zwei oder drei Halogenatome.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C1-C8-Halogenalkoxy bedeutet C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, das durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, vorzugsweise durch ein, zwei oder drei Halogenatome.
  • Der hierin verwendete Ausdruck C3-C8-Cycloalkyl bedeutet Cycloalkyl mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen, beispielsweise eine monocyclische Gruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, wobei jede dieser Gruppen durch ein oder mehr, gewöhnlich durch ein oder zwei, C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder steht für eine bicyclische Gruppe, wie Bicycloheptyl oder Bicyclooctyl. Vorzugsweise steht C3-C8-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Acyl bedeutet Alkylcarbonyl, beispielsweise C1-C8-Alkylcarbonyl, worin das C1-C8-Alkyl eine der oben erwähnten C1-C8-Alkylgruppen sein kann, die optional durch ein oder mehr Halogenatome substituiert ist, Cycloalkylcarbonyl, beispielsweise C3-C8-Cycloalkylcarbonyl, worin das C3-C8-Cycloalkyl beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl stehen kann, ein 5- oder 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, das ein oder zwei Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel im Ring, wie Furylcarbonyl, Tetrahydrofurylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder Pyridylcarbonyl, Arylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Arylcarbonyl, wie Benzoyl, oder Aralkylcarbonyl, beispielsweise C6-C10-Aryl-C1-C4-alkylcarbonyl, wie Benzylcarbonyl oder Phenylethylcarbonyl.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung C1-C8-Alkoxycarbonyl bedeutet C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, das über ein Sauerstoffatom hiervon an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung C1-C8-Halogenalkoxycarbonyl bedeutet C1-C8-Halogenalkoxy gemäß obiger Definition, das über ein Sauerstoffatom hiervon an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Die hierin verwendeten Bezeichnungen C1-C8-Hydroxyalkoxycarbonyl und C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkoxycarbonyl bedeuten C1-C8-Alkoxycarbonyl gemäß obiger Definition, worin die C1-C8-Alkoxygruppe durch Hydroxy beziehungsweise eine weitere C1-C8-Alkoxygruppe substituiert ist.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung Carboxy-C1-C8-alkoxy bedeutet C1-C8-Alkoxy gemäß obiger Definition, das durch Carboxy substituiert ist.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung Halogen kann Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein, wobei Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt sind.
  • Der Substituent R1 kann beispielsweise stehen für Phenyl, das optional substituiert ist durch eine oder mehrere Elektronen ziehende Substituenten, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboxy, Aminocarbonyl, C1-C8-Halogenalkyl oder C1-C8-Halogenalkoxy, vorzugsweise durch einen oder zwei solcher Substituenten, und/oder optional substituiert sind durch C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy oder C1-C8-Alkylthio, oder R1 kann eine heteocyclische aromatische Gruppe mit bis zu 10 Ringatomen und 1 bis 4 Ringheteroatomen sein, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, beispielsweise eine Heterocyclylgruppe, wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Indolyl; Isoindolyl oder Benzimidazolyl, wobei eine solche Heterocyclylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann durch beispielsweise wenigstens ein C1-C8-Alkyl, Halogen oder C1-C8-Alkoxy. Zu bevorzugten Gruppen R1 gehören (a) Phenyl, das substituiert ist durch Cyano, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Carboxy oder C1-C4-Halogenalkoxy und optional substituiert sein kann durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, (b) Phenyl, das sub stituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, und (c) eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und mit einem oder zwei Ringheteroatomen.
  • Der Substituent R2 bedeutet beispielsweise eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Bicycloheptyl oder Cyclooctyl, optional substituiert durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl, C1-C8-Halogenalkoxycarbonyl, C1-C8-Hydroxyalkoxycarbonyl, C1-C8-Alkoxy-C1-C8-alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C8-Alkylaminocarbonyl, Di(C1-C8-alkyl)aminocarbonyl, Hydroxy, Acyl oder C1-C8-Alkyl, das optional substituiert ist durch Hydroxy, Cyano, Carboxy oder C1-C8-Alkoxycarbonyl. Vorzugsweise steht R2 für C5-C7-Cycloalkyl, das substituiert ist durch C1-C4-Alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl.
  • Zu bevorzugten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes gehören die Verbindungen, worin
    R1 für Phenyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboxy oder Aminocarbonyl, welches optional substituiert ist durch C1-C8-Alkoxy, oder R1 steht für Phenyl, das substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy, Hydroxy oder C1-C4-Alkylthio, und
    der Substituent R2 steht für C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus C1-C4-Alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl oder Aminocarbonyl.
  • Zu weiter bevorzugten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes gehören die Verbindungen, worin
    R1 für Phenyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboxy oder Aminocarbonyl in meta-Stellung zum angegebenen Naphthyridinring, und das optional substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy in ortho-Stellung zum angegebenen Naphthyridinring, oder R1 steht für Phenyl, das in meta-Stellung zum angegebenen Naphthyridinring durch C1-C4-Alkoxy substituiert ist, und der Substituent R2 steht für C5-C7-Cycloalkyl, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus Carboxy und C1-C4-Alkoxycarbonyl.
  • Zu weiteren bevorzugten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes gehören die Verbindungen, worin
    R1 für Phenyl steht, das optional substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche bestehen aus Halogen, Cyano, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkylthio, -SO-C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C8-Halogenalkoxy, oder R1 steht für Phenyl, das mit einem heterocyclischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen fusioniert ist, wovon bis zu 4 Atome Kohlenstoffatome und bis zu 4 Atome Heteroatome sein können und
    R2 steht für C3-C8-Cycloalkyl, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, welche besteht aus Carboxy und Carboxy-C1-C8-alkoxy.
  • Zu weiteren bevorzugten Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes gehören die Verbindungen, worin
    R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch einen, zwei oder drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, -SO-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Halogenalkoxy, oder R1 steht für Phenyl, das mit einem heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen fusioniert ist, wovon bis zu 4 Atome Kohlenstoffatome sein können und bis zu 2 Atome Heteroatome sein können, und
    R2 für C5-C7-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist durch mindestens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxy und Carboxy-C1-C4-alkoxy.
  • Die Verbindungen der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig, insbesondere von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen. Zu pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I gehören die Salze anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und die Salze organischer Säuren, beispielsweise aliphatischer Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure und Buttersäure, aliphatischer Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, wie Maleinsäure oder Bernsteinsäure, die Salze aromatischer Carbonsäuren, wie Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, Diphenylessigsäure oder Triphenylessigsäure, die Salze aromatischer Hydroxysäuren, wie o-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, 1-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure oder 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure, und die Salze von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure.
  • Diese Salze können aus den Verbindungen der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Bildung von Salzen bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen enthalten, wie Carboxylgruppen, sind auch zur Bildung von Salzen mit Basen befähigt, insbesondere mit pharmazeutisch akzeptablen Basen, wie sie in der Technik wohl bekannt sind. Zu geeigneten Salzen dieser Art gehören Metallsalze, insbesondere Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie von Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder Salze mit Ammoniak oder pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen oder heterocyclischen Basen, wie Ethanolamine, Benzylamine oder Pyridin. Auch diese Salze können aus den Verbindungen der Formel I wiederum nach Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Bildung solcher Salze bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes können auch in stereoisomeren Formen existieren, wie dies der Orientierung von Resten entspricht, die an den cycloaliphatischen Ringen gebunden sind. Die Erfindung umfasst sowohl einzelne solche Stereoisomere, wie cis- und trans-Isomere, als auch Gemische hiervon. Enthält R1 oder R2 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, dann existieren die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes in einzelnen optisch aktiven isomeren Formen oder als Gemische hiervon, wie beispielsweise als racemische oder diastereomere Gemische. Die Erfindung umfasst auch sowohl einzelne optisch aktive R und S Isomere als auch Gemische hiervon, beispielsweise racemische oder diastereomere Gemische.
  • Spezifische und speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, wie sie in den späteren Beispielen beschrieben werden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes durch
    • (i) (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
      Figure 00050001
      optional in geschützter Form, worin R1 wie oben definiert ist und L für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III X-R2 IIIoptional in geschützter Form, worin R2 wie oben definiert ist und X für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, die reaktiv ist mit L in der Formel II, unter Bildung einer direkten Bindung zwischen R2 und dem gezeigten Naphthyridinring, unter eventuell erforderlicher Abspaltung der Schutzgruppen, oder (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Cycloalkyl steht, das durch eine C1-C8-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, unter Umwandlung der Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe, und (C) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine cycloaliphatische Gruppe steht, die substituiert ist durch Carboxy-C1-C8-alkoxy, Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, worin R2 für eine cycloaliphatische Gruppe steht, die durch C1-C8-Alkoxycarbonyl-C1-C8-alkoxy substituiert ist, oder (D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das durch -SO-C1-C8-Alkyl substituiert ist, Oxidation einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das durch C1-C8-Alkylthio substituiert ist, und
    • (ii) Gewinnung des Produkts in freier Form oder in Form eines Salzes.
  • Bedeutet L in der Formel II eine aromatische Sulfonyloxygruppe, dann kann X beispielsweise eine Gruppe YM- sein, worin Y für Halogen, wie Jod, steht und M für ein Metall steht, wie Zink oder Magnesium.
  • Die Verfahrensvariante (A) kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für eine Reaktion von Abgangsatomen oder Abgangsgruppen bekannt oder hierzu analog sind, und wie sie beispielsweise in den Beispielen näher beschrieben werden. Steht X in der Formel III für YM-, dann kann die Verbindung YMR2 in situ durch Umsetzung des Metalls M und des Halogenids YR2 gebildet werden. Steht M für Zink, dann kann diese in situ Reaktion bequemerweise durchgeführt werden in Gegenwart von Dibromethan und einem Trialkylsilylhalogenid, vorzugsweise in einem Lösemittel, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und zweckmäßigerweise bei Reaktionstemperaturen von 25 °C bis 50 °C. Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit YMR2 kann in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden, insbesondere eines Palladium-Keton-Komplexkatalysators, wie von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und einem quaternären Ammoniumhalogenid, wie Tetrabutylammoniumjodid, zweckmäßig in einem Lösemittel, beispielsweise einem Gemisch aus einem Ether, wie THF, und N-Methylpyrrolidon (NMP), und zweckmäßig bei Reaktionstemperaturen von 25 °C bis 50 °C. Ist eine Minimierung der Möglichkeit einer Umsetzung funktioneller Gruppen erwünscht, bei denen es sich nicht um Gruppen handelt, die an der gewünschten Reaktion teilnehmen, dann können solche funktionellen Gruppen durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sein.
  • Die Verfahrensvariante (B) kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für eine Umwandlung von Alkoxycarbonylgruppen in Carboxygruppen bekannt sind, beispielsweise durch Hydrolyse mit einem wässrigen Alkalimetallhydroxid oder in Analogie dazu, wie dies in den späteren Beispielen beschrieben wird.
  • Die Verfahrensvariante (C) kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für die Hydrolyse von Estern zu Carbonsäuren bekannt sind, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure, oder in Analogie dazu, wie dies in den späteren Beispielen beschrieben wird.
  • Die Verfahrensvariante (D) kann unter Anwendung von Verfahren durchgeführt werden, wie sie für die Oxidation von Sulfanylgruppen zu Sulfinylgruppen bekannt sind, beispielsweise unter Verwendung von Ozon oder Wasserstoffperoxid, oder in Analogie dazu, wie dies in den späteren Beispielen beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel II können gemäß der Beschreibung in WO 98 018 796 oder in Analogie dazu hergestellt werden, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel III können ebenfalls unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise in situ gemäß obiger Beschreibung oder in der weiteren Beschreibung, beispielsweise in den Beispielen.
  • Wird hierin auf geschützte funktionale Gruppen oder auf Schutzgruppen Bezug genommen, dann können diese Schutzgruppen entsprechend der Art der funktionellen Gruppe ausgewählt werden, wie dies beispielsweise beschrieben wird in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, zweite Auflage, 1991, worin auch Verfahren beschrieben werden, die sich für einen Austausch der Schutzgruppen durch Wasserstoff eignen.
  • Verbindungen der Formel I in freier Form können in die Form von Salzen umgewandelt werden und umgekehrt, was ebenfalls in herkömmlicher Weise geschehen kann. Die Verbindungen in freier Form oder in Form eines Salzes können auch in Form von Hydraten oder Solvaten erhalten werden, die ein Lösemittel enthalten, welches für eine Kristallisation verwendet worden ist. Die Verbindungen der Formel I können in herkömmlicher Weise aus den Reaktionsgemischen gewonnen und gereinigt werden. Isomere, wie Enantiomere, lassen sich ebenfalls in herkömmlicher Weise erhalten, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder asymmetrische Synthese aus entsprechend asymmetrisch substituierten Ausgangsmaterialien, beispielsweise optisch aktiven Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes eignen sich als Pharmazeutika. Dementsprechend gehört zur Erfindung auch eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes zur Verwendung als ein Pharmazeutikum. Die Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Salzes, welche im Folgenden alternativ als Mittel der Erfindung bezeichnet werden, verfügen über eine Hemmwirkung für das cyclische Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Isoenzym, welches selektiv ist für das Isoenzym vom Typ 4. Die Mittel der Erfindung verfügen auch über inflammatorische Eigenschaften, Eigenschaften gegen eine Atemweghyperreaktivität und bronchodilatorische Eigenschaften. Weiter zei gen sie immunsuppressive Aktivitäten und Aktivitäten zur Hemmung einer TNF-α Sekretion. Die pharmakologischen Aktivitäten der Mittel der Erfindung lassen sich in Testmethoden zeigen, wie sie beispielsweise im Folgenden beschrieben werden.
  • PDE4 Isoenzyminhibitionsassay
  • Klonierung
  • Durch GATEWAY flankierte PDE4 cDNA Konstrukte, welche die Codierungsregionen von den drei Enzymen enthalten, nämlich von Human PDE4A, Human PDE4B und Human PDE4D, werden durch PCR erzeugt und in den GATEWAY Shuttlevector pDONOR-201 transponiert. Zusätzlich wird ein 6-Histidin-Tag durch PCR in das carboxylterminale Ende eines jeden der Konstrukte eingeführt, um eine Reinigung von Protein zu erleichtern. Nach einer Sequenzverifikation werden die PDE4 Konstrukte in den GATEWAY Expressionsvektor pDEST-8 transponiert. Positive Rekombinanten werden ausgewählt und transponiert in E. coli Stamm DH10Bac und bacmidproduziert in SF21 Zellen unter Verwendung von Bac-zu-Bac (Invitrogen Life Technologies) transfiziert. Positive Transfektionen werden ausgewählt und zur Erzeugung höherer Titer an Virenansätzen zwecks Verwendung bei einer Proteinexpression herangezogen.
  • PDE4 Expression
  • Sf21 Zellen lässt man bis zu einer Dichte von 2 × 106 Zellen/ml wachsen, die dann mit Human PDE4A, Human PDE4B oder Human PDE4D3 infiziert werden, welche ein Baculovirus enthalten, um eine Infektion zu multiplizieren (m.o.i.) für jeweils eines während 72 h. Die infizierten Zellen werden durch Zentrifugation bei 1400 g während 4 min bei 4 °C geerntet, und die Zellpellets werden bei –80 °C eingefroren. Die Sf21 (Spodoptera frugiperda 21) Insertionszellen werden routinemäßig auf Dichten zwischen 3 × 105 und 3 × 106 Zellen/ml in SF00 serumfreiem Medium (Invitrogen Life Technologies) gehalten. Die Sf21 Zellen (1 × 109) werden in 100 ml kaltem (4 °C) Lysepuffer resuspendiert (50 mM Na2HPO4, 200 mM NaCl, 10 mM Imidazol). Die Zellen werden 30 min auf Eis inkubiert und dann 20 min bei 4 °C und 15000 g zentrifugiert.
  • PDE4 Reinigung
  • Die 6 Histidin getagten PDE4 Proteine werden aus rohen Zelllysaten durch absatzweise Ni-NTA Reinigungsstrategie (QIAGEN) isoliert. Das Ni-NTA Harz wird zuerst zur Entfernung des als Konservierungsmittel dienenden Ethanols vorgespült und dann mit Lysepuffer äquilibriert. Sodann wird Zelllysat (10 ml 50 % Ni-NTA Harzaufschlämmung pro 50 ml Lysat) zugesetzt und auf einem Mischer bei 4 °C während 1 bis 2 h schwach rotieren gelassen. Hierauf wird die Probe für 5 min bei 4 °C unter Verwendung einer Tischzentrifuge (Benchtop Zentrifuge von Denley) bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt, und das Harz wird dreimal mit 50 ml eiskaltem Waschpuffer (50 mM Na2HPO4, 300 mM NaCl und 20 mM Imidazol) gewaschen und dann 5 min bei 4 °C und 1000 g zentrifugiert. Das 6 His getagte Protein wird vom Harz dreimal mit 5 ml eiskaltem Elutionspuffer (50 mM NaH2PO4, 300 mM NaCl, 250 mM Imidazol) eluiert und durch Zentrifugation bei 1000 g während 5 min bei 4 °C gesammelt. Die Überstände werden zusammengefasst, bevor ein Pufferaustausch und eine Einengung unter Konzentration unter Verwendung von VivaScience 20 ml SK 0,2 μM Konzentrators erfolgt. Es werden entsprechende Proben aufgeteilt und bei –20 °C aufbewahrt.
  • SDS-PAGE Elektrophorese
  • Gereinigte PDE4 Proben werden durch SDS-PAGE unter Verwendung von 8 bis 16 % Gradienten-Minigelen (Novex) analysiert und Proben werden bei 100 °C in reduzierendem Probenpuffer (62 mM Tris-HCl pH 6,8, 10 % Glycerin, 3 % SDS, 5 % 2-Mercaptoethanol, 0,02 % Bromphenolblau) während 3 min vor einer Beladung denaturiert. Es werden auch mit Novex SeeBlue vorangefärbte MW Standards beladen. Die Gele lässt man konstant bei 25 mA laufen. Die Gele werden angefärbt mit GelCode Colloidal Coomassie G-250 Blue Stain Reagent (Pierce) unter Anwendung des vom Hersteller angegebenen Verfahrens.
  • Western Blot Analyse
  • Proben werden in der oben beschriebenen Weise auf Novex 8 bis 16 % Gradientengelen analysiert. Sodann wird das Gel auf eine Millipore Immobilon-P PVDF Membran unter Verwendung der Tanktransfermethode mit 25 mM Tris-HCl pH 8,8, 192 mM Glycin, 15 % Methanol Transferpuffer bei 80 mA während 16 h feucht aufgetragen. Hierauf wird ein Immunoprobing in TTBS Puffer (20 mM Tris-HCl pH 7,6, 0,9 % (Gewicht/Volumen) NaCl, 0,05 % (Volumen/Volumen) Triton X-100, 0,5 % (Gewicht/Volumen) Casein) mit einem anti-6his monoklonalen Antikörper (QIAGEN) bei einer 1:1000 Verdünnung durchgeführt. Ein anti-Maus IgG alkalisches Phosphatasekonjugat wird als Sekundärantikörper (Sigma A9919) bei einer 1:10000 Verdünnung verwendet, und die Proteine werden mit BCIP/NBT Substrat visualisiert, das aus Tabletten (Sigma) nach Verfahren des Herstellers zubereitet worden ist.
  • PDE4 Assay
  • Dieser Assay beruht auf der Technologie des Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA). Enzym wird mit einem Enzymverdünnungspuffer (10 mM Tris-HCl, pH 7,5 mit einem Gehalt von 1 mM EDTA) verdünnt, um während des Assays eine gesamte Substrathydrolyse zwischen 10 und 30 % zu erhalten. Die enzymatische Reaktion wird gestartet durch Zusatz von 10 μl verdünntem Enzym zu 80 μl Substrat (0,1 μCi [3H]-cAMP, 1 μM cAMP) und von 10 μl Inhibitorlösung in einer Mikrotiter-Platte mit 96 Vertiefungen. Nach einer Inkubation von 30 bis 60 min bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zusatz von 50 μl PDE SPA Perlen (20 mg/ml) gestoppt. Nach 30 min wird die Mikrotiter-Platte zentrifugiert (3000 g, 10 min) und eine Auszählung (Packard TopCount) vorgenommen.
  • Inhibitor-Vorratslösungen werden hergestellt in 100 % Dimethylsulfoxid (DMSO) und mit DMSO/Wasser zur Erzielung von Konzentrationen verdünnt, die einen Inhibitionsbereich von 0 bis 100 % abdecken. Die Konzentration an DMSO wird während des gesamten Versuchs konstant auf 1 % (Volumen/Volumen) gehalten.
  • Die Konzentration, bei der eine 50 %ige Inhibition (IC50) auftritt, wird in herkömmlicher Weise aus Inhibitionskonzentrationskurven bestimmt. Innerhalb der PDE4 Isoenzymgruppe zeigen die erfindungsgemäßen Mittel im Allgemeinen eine Selektivität zur Hemmung von PDE4 Isoenzym relativ zu PDE4A, PDE4B und PDE4C. Die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 10, 12, 14 und 15 verfügen über IC50 Werte von 38, 9, 25, 21, 57 und 9 nM für eine Hemmung von PDE4D beim obigen Versuch.
  • Infolge ihrer Hemmung einer Bindung von PDE4 eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel für die Behandlung von durch PDE4 mediierten Zuständen, insbesondere von inflammatorischen Zuständen. Eine erfindungsgemäße Behandlung kann symptomatisch oder prophylaktisch durchgeführt werden.
  • Dementsprechend eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung inflammatorischer oder obstruktiver Atemwegkrankheiten, die beispielsweise resultieren aus einer Erniedrigung von Gewebeschädigung, bronchialer Hyperreaktivität, Remodellierung oder Krankheitsprogression. Inflammatorische oder obstruktive Atemwegkrankheiten, bei denen sich die vorliegende Erfindung anwenden lässt, umfassen Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich sowohl intrinsisches (nicht allergisches) Asthma oder auch extrinsisches (allergisches) Asthma, mildes Asthma, moderates Asthma, schweres Asthma, bronchitisches Asthma, Anstregungs-bedingtes Asthma, berufsbedingtes Asthma und Asthma, das nach einer bakteriellen oder viralen Infektion induziert wird. Eine Behandlung von Asthma kann auch als umfassende Behandlung von Patienten verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, keuchende Symptome aufweisen und als keuchende Kinder diagnostiziert wurden oder diagnostizierbar sind, eine etablierte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse, die jetzt oft als beginnende oder Frühphasenasthmatiker identifiziert wird. Der Einfachheit halber wird dieser asthmatische Zustand als Keuchendes Kindersyndrom – Wheezy-Kinder-Syndrom – bezeichnet.
  • Eine prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma äußert sich durch eine erniedrigte Sequenz oder Stärke symptomischer Anfälle; beispielsweise akuter asthmatischer oder bronchokonstriktorischer Anfälle, eine Verbesserung der Lungenfunktion oder eine verbesserte Atemweghyperaktivität. Ferner kann sich eine solche Wirksamkeit auch durch einen reduzierten Bedarf an einer sonstigen symptomatischen Therapie äußern, nämlich an einer Therapie zur beabsichtigten Restriktion oder Unterdrückung eines symptomatischen Anfalls bei seinem Auftreten, beispielsweise als Entzündungshemmer, wie als Corticosteroid, oder als Bronchodilator. Ein prophylaktischer Vorteil bei Asthma kann sich besonders bei Patienten äußern, die zu einem Morgentiefpunkt neigen. Hierunter wird ein anerkanntes asthmatisches Syndrom verstanden, das einem wesentlichen Prozentsatz Asthmatikern gemeinsam und durch Asthmaanfälle gekennzeichnet ist, die beispielsweise zwischen etwa 4 und 6 Uhr früh auftreten, nämlich zu einer Zeit, welche gewöhnlich ziemlich weit weg ist von irgendeiner vorher angewandten symptomatischen Asthmatherapie.
  • Zu anderen inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegkrankheiten und Zuständen, bei welchen sich die Erfindung anwenden lässt, gehören akute Lungenschädigung (ALI) akutes Atemstresssyndrom (ARDS), chronische obstruktive pulmonale Atemwegerkrankung oder Lungenerkrankung (COPD, COAD oder COLD) unter Einschluss von chronischer Bronchitis und damit verbundener Dyspnoe, Emphysem und auch Exazerbation der Atemweghyperreaktivität infolge einer anderen Wirkstofftherapie, insbesondere einer sonstigen inhalierten Wirkstofftherapie. Die Erfindung ist auch anwendbar auf die Behandlung von Bronchitis jeglicher Art oder Genese unter Einschluss von beispielsweise akuter, arachider, catarrhaler, krupöser, chronischer oder phthinoider Bronchitis. Zu weiteren inflammatorischen oder obstruktiven Atemwegerkrankungen, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören Pneumoconiose, nämlich eine entzündliche oder gewöhnlich berufsbedingte Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegobstruktion begleitet ist, und zwar entweder chronisch oder akut, und die durch wiederholte Inhalation von Stäuben begünstigt wird, jeglicher Art und Genese unter Einschluss von beispielsweise Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Calcinose, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabacos und Byssinose.
  • In Anbetracht der antiinflammatorischen Aktivität, ihres Einflusses auf eine Atemweghyperreaktivität und ihres Profils in Bezug auf eine PDE Isoenzyminhibition, insbesondere als selektive Inhibitoren vom Typ 4, eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel auch zur Behandlung, insbesondere zur prophylaktischen Behandlung, von obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheiten. Durch eine solche kontinuierliche und reguläre Verabreichung während längerer Zeiträume sind die erfindungsgemäßen Mittel brauchbar zur Besorgung eines Vorschutzes gegen ein Wiederauftreten von bronchoconstrictorischen oder sonstigen symptomatischen Anfällen infolge einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheit oder zur Kontrolle, Linderung oder Umkehr eines Grundzustands einer solchen Krankheit.
  • Infolge ihrer bronchodilatorischen Aktivität eignen sich die erfinndungsgemäßen Verbindungen als Bronchodilatoren, beispielsweise für die Behandlung einer chronischen oder akuten Bronchoconstriction, wie für die symptomatische Behandlung obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheit.
  • In Anbetracht ihrer Aktivität als selektive Inhibitoren einer Freisetzung von TNF-α, sind die erfindungsgemäßen Mittel auch brauchbar zur Herunterregulierung oder Inhibition einer Freisetzung von TNF-α, beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine Freisetzung von TNF-α impliziert ist oder eine mediierende Rolle spielt, wie Krankheiten oder Zuständen mit einer Ätiologie, bei welcher eine morbide Freisetzung von TNF-α involviert oder umfasst ist, beispielsweise eine unerwünschte, übermäßige oder nicht regulierte Freisetzung von TNF-α, insbesondere zur Behandlung von Cachexie oder einem Endotoxinschock und zur Behandlung von AIDS, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Sharief et al., Mediators of Inflammation, 1 323–338 (1992), für die Behandlung von Cachexie, welche mit einer morbiden Freisetzung von TNF-α oder mit TNF-α-Blut-Serum-Spiegeln jeglichen Ursprungs verbunden sind, unter Einschluss einer Cachexie infolge von beispielsweise einer bakteriellen, viralen oder parasitischen Infektion oder einer Depravation oder Zerstörung humoraler oder sonstiger organischer Funktionen, wie einer Nierenfunktion, zur Behandlung canceroser, malarialer und vermaler Cachexie, einer Cachexie als Folge einer Dysfunktion der Pituitar-, Thyroid- oder Thymusglanden und auch einer uremischen Cachexie und insbesondere zur Behandlung von AIDS-bezogener Cachexie, nämlich einer Cachexie infolge einer oder in Assoziation mit einer HIV-Infektion.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch anwendbar auf die Behandlung von septischem Schock, beispielsweise von Schockzuständen infolge einer Bakterieninfektion. Diesbezüglich ist zu bemerken, dass die vorliegende Erfindung auch gerichtet ist auf ein Verfahren zur Behandlung von septischem Schock und auch von Zuständen infolge einer symptomatischen Sepsis oder eines septischen Schocks, wie beispielsweise ARDS.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch anwendbar zur Behandlung von Krankheiten infolge einer HIV-Infektion, beispielsweise AIDS, und somit beispielsweise zur Linderung oder Kontrolle des Fortschreitens einer solchen Krankheit.
  • In Anbetracht ihres Profils bezüglich einer Inhibition von PDE Isoenzymen und/oder einer Freisetzung von TNF-α und auch ihrer immunsuppressiven Aktivität sind die erfindungsgemäßen Mittel auch brauchbar als immunsuppressive Mittel, beispielsweise zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, insbesondere zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, bei denen inflammatorische Prozesse impliziert sind oder die eine inflammatorische Komponente oder Ätiologie haben, oder auch als antiinflammatorische Mittel zur Behandlung einer inflammatorischen Krankheit, insbesondere zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten, bei denen Autoimmunreaktionen impliziert sind oder die eine autoimmune Komponente oder Ätiologie haben. Zu Beispielen für solche Krankheiten, bei denen die vorliegende Erfindung anwendbar ist, gehören autoimmune hämatologische Störungen, beispielsweise hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Anämie der roten Blutkörperchen und idiopathische Thrombozytopenie, systemischer Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodermie, Wegener Granulomatose, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopatische Sprue, autoimmune inflammatorische Magenkrankheit, beispielsweise ulcerative Colitis und Crohn-Krankheit, endocrine Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarcoidose, Alveolitis, chronische Hypersensitivität Pneumonitis, multiple Sklerose, primäre biliäre Cirrhose, junveniler Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior und posterior), Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomerulonephritis, mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise unter Einschluss von idiopatischem nephrotischem Syndrom oder einer sich minimal verändernden Nephropathie, und auch inflammatorische und/oder hyperproliferative Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Pemphigus und insbesondere Kontaktdermatitis, beispielsweise allergische Kontaktdermatitis.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind insbesondere brauchbar zur Behandlung von Arthritis und sonstigen rheumatischen oder inflammatorischen Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  • Als Immunsuppressiva eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel ferner auch zur Prävention einer Implantatabstoßung, beispielsweise zur Aufrechterhaltung allogener Organtransplantate und dergleichen, beispielsweise im Zusammenhang mit Transplantaten von Niere, Leber, Lunge, Herz, Herz-Lunge, Darm, Knochenmark, Haut oder Cornea.
  • Im Hinblick auf ihr Profil im Zusammenhang mit einer Inhibition von PDE Isoenzymen, insbesondere ihr Profil als selektive Inhibitoren vom Typ 4, sind die erfindungsgemäßen Mittel weiter auch brauchbar zur Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Depletion des Gewebecalciums involviert ist, insbesondere von degenerativen Krankheiten der Knochen und Gelenke, bei denen eine Depletion an Calcium involviert ist, ganz speziell von Osteoporose. Ferner sind die erfindungsgemäßen Mittel auch brauchbar zur Behandlung allergischer inflammatorischer Krankheiten, wie Renitis, Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria und gastrointestinaler Allergien, als Vasodilatoren, beispielsweise zur Behandlung von Angina, Hypertension, Ischämie, Schädigung, Reperfusionsschädigung, kongestivem Herzversagen und Multiinfarktdemenz, und zur Behandlung anderer Zustände, bei denen eine Inhibition von PDE 4 indiziert ist, beispielsweise von Depression, Zuständen und Krankheiten, die durch eine geschädigte kognitive Funktion gekennzeichnet sind, unter Einschluss von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch brauchbar als cotherapeutische Mittel in Kombination mit anderen Arzneimittelsubstanzen, wie antiinflammatorischen, bronchodilatorischen, antihistaminischen oder immunsuppressiven Mitteln, insbesondere zur Behandlung inflammatorischer Krankheiten, bei spielsweise obstruktiver oder inflammatorischer Atemwegkrankheiten, Autoimmunkrankheiten oder Transplantatabstoßungen, wie Krankheiten der oben erwähnten Arten, beispielsweise als Potentiatoren einer therapeutischen Wirksamkeit solcher Arzneimittel oder als Mittel zur Reduktion einer erforderlichen Dosierung oder potentieller Nebeneffekte solcher Arzneimittel. Ein erfindungsgemäßes Mittel kann mit den anderen Wirkstoffen auch in einer fixen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden oder auch separat, vor, simultan mit oder nach dem anderen Wirkstoff verabreicht werden. Zu solchen antiinflammatorischen Wirkstoffen gehören Steroide, insbesondere Glucocorticosteroide, wie Dudesonid, Beclamethason, Fluticason, Ciclesonid oder Mometason, LTB4 Antagonisten, wie sie beispielsweise beschrieben werden in US 5 451 700 A , und LTD4 Antagonisten, wie Montelkast und Zafirlukast, Dopaminrezeptoragonisten, wie Cabergolin, Bromcriptin, Ropinirol und 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, wovon das Hydrochlorid das Viozan® von Astra Zeneca ist. Zu derartigen bronchodilatorischen Wirkstoffen gehören anticholinergische und antimuscarinische Mittel, insbesondere Ipatropiumbromid, Oxitropiumbromid und Tiotropiumbromid, und beta-2-Adrenozeptoragonisten, wie Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol, und vor allem Formoterol, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, sowie Verbindungen, in freier Form oder in Form eines Salzes oder Solvats, der Formel I von WO 00 075 114 A, wobei dieses Dokument durch diese Bezugnahme eingeführt wird, vorzugsweise in Verbindungen der Beispiele hiervon, und insbesondere eine Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00120001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon. Zu cotherapeutischen antihistaminischen Substanzen gehören Cetirizinhydrochlorid, Acetaminophen, Clemastinfumarat, Promethazin, Loratidin, Desloratidin, Diphenhydramin und Fexofenadinhydrochlorid. Zu cotherapeutischen immunsuppressiven Mitteln gehören beispielsweise arzneilich wirksame Cyclopeptide, Cyclopeptolide und Macrolide, beispielsweise Arzneimittel, die der Klasse der Cyclosporine angehören, wie Cyclosporin A oder Cyclosporin G, die Wirkstoffe Tacrolimus, auch als FK 506 bekannt, Ascomycin und Rapamycin und deren verschiedene bekannte Congener und Derivate.
  • Kombinationen der erfindungsgemäßen Mittel mit Steroiden, beta-2-Agonisten oder LTD4 Antagonisten können beispielsweise verwendet werden zur Behandlung von COPD oder insbesondere von Asthma. Kombinationen der erfindungsgemäßen Mittel mit anticholinergischen oder antimuscarinischen Mitteln, PDE4 Inhibitoren, Dopaminrezeptoragonisten oder LTB4 Antagonisten können beispielsweise verwendet werden zur Behandlung von Asthma oder insbesondere COPD. Kombinationen der erfindungsgemäßen Mittel und immunsuppressiven Mittel können zur Behandlung irgendwelcher Krankheiten oder Zustände verwendet werden, die eine immunsuppressive Behandlung der oben beschriebenen Art erfordern. Zu anderen brauchbaren cotherapeutischen Kombinationen erfindungsgemäßer Mittel gehören Kombinationen mit PDE3 Inhibitoren, wie sie beispielsweise in WO 00 066 123 A beschrieben werden, wie Revizinon, Cilostamid, Amipizon, Siguazodan, Carbazeran, Bemoradan, Motapizon und insbesondere Milrinon, Enoximon und Pimopendan, insbesondere zur Behandlung von Zuständen, die durch eine akute oder chronische Obstruktion von Gefäßen und/oder Bronchien und/oder eine akute oder chronische Inflammation charakterisiert sind, wie eine akute obstruktive Bronchitis, Bronchialasthma oder COPD.
  • Entsprechend der obigen Ausführungen bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Behandlung einer durch PDE4 mediierten Krankheit, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon gemäß obiger Beschreibung an ein Subjekt, insbesondere ein menschliches Subjekt, das einer solchen Behandlung bedarf. Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon der oben beschriebenen Art zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer durch PDE4 mediierten Krankheit.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren für die Behandlung einer inflammatorischen Krankheit, insbesondere einer obstruktiven oder inflammtorischen Atemwegkrankheit, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon der oben beschriebenen Art an ein behandlungsbedürftiges Subjekt, insbesondere einen Menschen. Nach einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon der oben beschriebenen Art zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer inflammatorischen Krankheit, insbesondere einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheit.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können nach irgendeinem geeigneten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, parenteral, beispielsweise intravenös, topisch durch Anwendung auf die Haut, beispielsweise zur Behandlung von Psoriasis, intranasal, beispielsweise zur Behandlung von Rhinitis, oder durch Inhalation, insbesondere zur Behandlung von obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheiten.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon enthält, optional zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger hierfür. Solche Zusammensetzungen können unter Anwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel oder Exzipientien und Techniken hergestellt werden, wie sie in der Galenik üblich sind. Orale Dosierungsformen können somit umfassen Tabletten, Kapseln oder Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs, wie Formulierungen, in denen der Wirkstoff eingekapselt ist oder Formulierungen, bei denen sich der Wirkstoff in einer Matrix befindet, Formulierungen auf Basis eines osmotischen Systems oder Formulierungen auf Basis eines Ionenaustauschharzes. Formulierungen für eine topische Anwendung können die Form Cremes, Salben, Gelen oder transdermalen Abgabesystemen haben, beispielsweise von Pflastern. Zusammensetzungen für eine Inhalation können Aerosolformulierungen oder sonstige atomisierbare Formulierungen oder Trockenpulverformulierungen sein.
  • Umfasst die Zusammensetzung eine Aerosolformulierung, dann enthält diese vorzugsweise beispielsweise ein Fluorwasserstoffalkan (HFA) als Treibmittel, wie HFA134a oder HFA227 oder ein Gemisch hiervon und kann auch ein oder mehrere bekannte Colösemittel enthalten, wie Ethanol, bis zu 20 Gew.-%, und/oder ein oder mehrere Tenside, wie Ölsäure oder Sorbitantrioleat, und/oder ein oder mehr Bulkmittel, wie Lactose.
  • Umfasst die Zusammensetzung eine Trockenpulverformulierung, dann enthält diese vorzugsweise und beispielsweise eine Verbindung der Formel I mit einem Teilchendurchmesser von bis zu 10 μm, optional zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder Träger, wie Lactose, mit der gewünschten Teilchengrößenverteilung und eine Verbindung, die für einen Schutz gegen eine Verschlechterung der Leistung des Produkts infolge von Feuchtigkeit sorgt.
  • Umfasst die Zusammensetzung eine vernebelbare Formulierung, dann enthält diese vorzugsweise und beispielsweise eine Verbindung der Formel I entweder gelöst oder suspendiert in einem Vehikel, das Wasser, ein Colösemittel, wie Ethanol oder Propylenglycol, und einen Stabilisator enthält, der auch ein Tensid sein kann.
  • Zur Erfindung gehört auch (A) eine Verbindung der Formel I der oben beschriebenen Art in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon in einer inhalierbaren Form, (B) ein inhalierbares Arzneimittel, das eine Verbindung in inhalierbarer Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in inhalierbarer Form umfasst, (C) ein pharmazeutisches Produkt, das eine solche Verbindung in inhalierbarer Form in Assoziation mit einem Inhalationsgerät umfasst, und (D) ein Inhalationsgerät, das eine solche Verbindung in inhalierbarer Form enthält.
  • Die bei der Ausführung der Erfindung zu verwendenden Dosierungen schwanken natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem zu behandelnden bestimmten Zustand, dem gewünschten Effekt und der Art der Verabreichung. Im Allgemeinen reichen geeignete Tagesdosen für eine orale Verabreichung größenordnungsmäßig von 0,5 bis 200 mg, während geeignete Tagesdosen für eine Verabreichung durch Inhalation größenordnungsmäßig von 0,1 bis 10 mg reichen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert. Das in diesen Beispielen verwendete 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin wird dabei gemäß der Beschreibung in WO 98 018 796 A hergestellt.
  • Beispiel 1: 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • 6-Amino-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin
  • Ein Gemisch aus Tetrahydrofuran (THF) (80 ml) und 2N Natriumcarbonat (34 ml, wässrig) wird mit 6-Amino-8-brom-1,7-naphthyridin (4,007 g), Triphenylphosphin (0,37 g) und 3-Cyanophenylborsäure (3,23 g) versetzt. Das Gemisch wird dreimal unter Argon entgast und dann mit Bis(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0,4 g) versetzt, worauf das Gemisch weitere dreimal unter Argon entgast wird. Das Gemisch wird 16 h unter Argon auf 80 °C erhitzt, worauf es abgekühlt und filtriert wird. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit 2N Natriumhydroxid und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die organische Schicht verdampft und der Rückstand in Ether suspendiert. Der so erhaltene feste Niederschlag ist die Titelverbindung, welche abfiltriert wird. Schmelzpunkt: 182 °C bis 184 °C. HRMS [M + H]+ gefunden = 247,1.
  • 6-Trifluormethansulfonyl-8-(3-cyanophenyl)-1,7-naphthyridin – Verbindung A
  • Eine Lösung von 6-Amino-8-(3-cyanophenyl)-1,7-napthyridin (4,058 g) in Dimethylformamid (DMF) (22 ml) wird unter Argon bei 0 °C zu Trifluormethansulfonsäure (11 ml) gegeben. Das Gemisch wird 10 min bei 0 °C gerührt und dann langsam mit Natriumnitrit (2,26 g) versetzt. Hierauf wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 2M NaOH und erneut Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum eingeengt und dann durch Säulenchromatographie unter Elution mit 10:0,5 Toluol:Aceton gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhält. Schmelzpunkt: 102 °C bis 104 °C. MS (m/e) = 380,1.
  • 4-Jodcyclohexancarbonsäureethylester – Verbindung B
  • Eine kalte (0 °C) Lösung von 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureethylester (1,0 g, 5,80 mmol) in 1:2 CH2Cl2/CCl4 (52 ml) wird unter Rührung mit Triphenylphosphin (1,82 g, 6,96 mmol), Imidazol (473 mg, 6,96 mmol) und Jod (1,79 g, 7,08 mmol) versetzt. Man lässt die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührt das Ganze über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von gesättigtem Natriumthiosulfat (etwa 50 ml) gestoppt und dann solange gerührt, bis die Lösung klar wird. Die Schichten werden voneinander getrennt und die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumthiosulfat (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, worauf mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zu einem öligen Feststoff eingedampft wird. Durch Reinigung mittels einer trockenen Blitzchromatographie, Kieselgel Sorte 15 bis 40 Siliciumdioxid und Elution mit 3 % Ethylacetat/Isohexan erhält man Ausbeuten der Titelverbindung als ein klares farbloses Öl.
  • 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäureethylester
  • Ein Kolben wird mit aktiviertem Zinkstaub (742 mg, 11,13 mmol), THF (1,80 ml) und 1,2-Dibromethan (25 μl, 0,284 mmol) versetzt. Die Suspension wird 3 min unter Rückfluss erhitzt, worauf man sie abkühlen lässt und dann mit Trimethylsilylchlorid (29 μl, 0,227 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt, worauf die Verbindung B (1,60 g, 5,67 mmol) zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 35 °C gerührt wird. Man beschickt einen zweiten Kolben mit Pd (Dibenzylidenaceton)2 (101 mg, 0,176 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (98 mg, 0,176 mmol), N-Methylpyrrolidinon (NMP) (3 ml) THF (1 ml), Tetrabutylammoniumiodid (2,79 g, 7,56 mmol) und der Verbindung A (956 mg, 2,52 mmol), worauf der Inhalt dieses zweiten Kolbens bei 35 °C in den ersten Kolben gegeben wird. Die Reaktion wird 2 h gerührt, durch Zusatz von Wasser (15 ml) gestoppt und dann weitere 10 min gerührt. Hierauf wird Ethylacetat (40 ml) zugesetzt und weitere 5 min gerührt. Die Schichten werden aufgetrennt, worauf die organische Schicht mit 5 % Citronensäure (25 ml), Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem braunen viskosen Öl eingedampft wird. Durch eine Reinigung durch eine trockene Blitzchromatographie unter Verwendung von Kieselgel Siliciumdioxid der Sorte 15 bis 40, Elution mit 30 % Ethylacetat/Isohexan erhält man die Titelverbindung als einen orangen Gummi. MH+ = 386,0.
  • Beispiel 2: 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäure
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxid (6,5 mg, 0,155 mmol) in Wasser (160 μl) gibt man zu einer Lösung von 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäureethylester (60 mg, 0,155 mmol) in NMP (0,16 ml). Nach Beendigung wird die Reaktion mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (5 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 5 % Citronensäure angesäuert und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über eine Kochsalzlösung (10 ml) und wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung mittels einer Blitzchromatographie unter Verwendung von Kieselgel, Siliciumdioxid der Sorte 40 bis 63 und Elution mit 1,5 % CH3OH:0,5 % CH3COOH:Dichlormethan erhält man die Titelverbindung. MH+ = 357,0, Schmelzpunkt: 179,8 °C bis 180,3 °C.
  • Beispiel 3: 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäurekaliumsalz
  • Man löst 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäure (24 mg, 0,067 mmol) in Methanol (etwa 2 ml) und versetzt diese Lösung mit wasserfreiem K2CO3 (4,6 mg, 0,035 mmol). Hierauf wird die Suspension 15 min oder solange ultrabeschallt, bis K2CO3 in Lösung gegangen ist. Durch Verdampfung des Methanols und anschließende Behandlung des erhaltenen Salzes sowohl mit Ethylacetat als auch mit Diethylether und anschließende Trocknung gelangt man zur Titelverbindung. MH+ = 357,0 (Stammsäure), Schmelzpunkt > 250 °C.
  • Beispiel 4: 4-[8-(3-Carbamoylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäure
  • Man gibt Natriumhydroxid (4 mol, 0,5 ml) zu einer Lösung von 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]cyclohexancarbonsäureethylester (65 mg, 0,168 mmol) in NMP/CH3OH/H2O (0,50 ml, 8:1:1) und rührt die Lösung über Nacht. Sodann wird die Lösung mit wässriger 5 %iger Citronensäure angesäuert und in Ethylacetat (3 × 10 ml) eluiert. Die organische Schicht wird über Kochsalzlösung und wässrigem MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zu einem gelben Gummi eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch eine durch Massenspektrometrie geleitete präparative HPLC (Säule: Xterra ms c8 5 μm 19 × 50 mm), wodurch man die Titelverbindung erhält. MH+ APCI = 376,0.
  • Beispiel 5: 3-[6-(4-Carboxycyclohexyl)-[1,7]naphthyridin-8-yl]-benzoesäure
  • Durch eine zu Beispiel 4 analoge Herstellung und eine Reinigung durch eine durch Massenspektrometrie geleitete präparative HPLC (Säule: Xterra ms c8 5 μm 19 × 50 mm) erhält man die Titelverbindung. MH+ APCI = 377,1.
  • Beispiel 6: 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • Diese Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäure-8-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester als Ausgangsmaterial. MH+ APCI = 409,0.
  • Beispiel 7: 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Diese Herstellung erfolgt in Analogie zu Beispiel 2 unter Verwendung des Produkts von Beispiel 6, wobei dieses Produkt durch eine durch Massenspektrometrie geleitete präparative HPLC (Säule: Xterra ms c8 5 μm 19 × 50 mm) gereinigt wird, wodurch man zur Titelverbindung als einen gelben Gummi gelangt. MH+ = 381,1.
  • Beispiel 8: 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäurenatriumsalz
  • Diese Herstellung erfolgt in Analogie zum Beispiel 3 ausgehend vom Produkt des Beispiels 7 unter Verwendung von wasserfreiem Na2CO3. MH+ = 381,1 (es ist die Stammsäure zu sehen).
  • Beispiele 9 bis 19
  • Durch analoge Verfahren entsprechend der obigen geeigneten Beispiele und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden Verbindungen der Formel I hergestellt, wie sie in der folgenden Tabelle I zusammen mit den charakteristischen Daten einer Massenspektrometrie identifiziert sind (MS:APCI MH+). Die Verbindungen werden in freier Form erhalten, aber mit Ausnahme der Verbindung von Beispiel 11, die als das Kaliumsalz isoliert wird.
  • Tabelle I
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Beispiel 10: 4-[8-(3-Methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Man gibt Kaliumhydroxid (2 M, 0,9 ml) zu einer Lösung von 4-[8-(3-Methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester (230 mg, 0,6 mmol) in THF/Ethanol (6 ml:2 ml) und erhitzt das Ganze 3 h auf 80 °C. Hierauf wird die Lösung mit Ethylacetat (120 ml) verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 1 M HCl unter Bildung eines weißen Niederschlags auf einen pH Wert von 4 eingestellt, der in Dichlormethan (DCM) extrahiert wird. Die DCM Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung des gewünschten Produkts eingeengt. Schmelzpunkt: 209 bis 212 °C. MS (AP+) 362,9.
  • 4-[8-(3-Methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester aus Trifluormethansulfonsäure-8-(3-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester hergestellt. Durch chromatographische Reinigung und anschließende Behandlung mit Ether erhält man einen weißen Feststoff. MS (AP+) 391,0.
  • Trifluormethansulfonsäure-8-(3-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung A hergestellt. MS (TOF ES+) 384,97.
  • Beispiel 11: Kalium-{4-[8-(3-cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexyloxy}-acetat
  • Man gibt Kaliumcarbonat (10,1 mg, 0,074 mmol) in Wasser (1 ml) zu einer Lösung von {4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexyloxy}-essigsäure (59 mg, 0,15 mmol) in Methanol (6 ml). Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus Wasser (× 3) lyophilisiert und dann 18 h bei 40 °C unter Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus CH2Cl2/Ether ergibt sich das gewünschte Produkt. Schmelzpunkt: 148 bis 150 °C (Zersetzung). MS (ES+) [M + H]+ 388,1635.
  • {4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexyloxy}-essigsäure
  • Man gibt Trifluoressigsäure (TFA) (2 ml) zu einer Lösung von {4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexyloxy}-essigsäure-tert.-butylester (182 mg, 0,41 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) bei 0 °C. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit Toluol (× 3) azeotropiert. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel und Elution mit 7 % Methanol in CH2Cl2 gelangt man zum gewünschten Produkt. MS (ES+) [M + H]+ 388,04.
  • {4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexyloxy}-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt 1,2-Dibromethan (12 μl) zu einer Aufschlämmung von Zinkstaub (589 mg, 9,0 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (0,9 ml). Das Gemisch wird 3 min unter Rückfluss erhitzt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen lässt. Hierauf wird Trimethylsilylchlorid (TMSCl) (15 μl) zugesetzt und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Ganze mittels einer Spritze mit (4-Iodcyclohexyloxy)-essigsäure-tert.-butylester (cis:trans = etwa 1:1) (680 mg, 2,0 mmol) in THF (1 ml) versetzt und das Gemisch 2 h bei 40 °C gerührt. Sodann erfolgt ein Zusatz einer Lösung von Bu4NI, nämlich von Tetrabutylammoniumiodid (1,1 g, 3,0 mmol), Pd(dba)2, nämlich Palladiumdibenzylidenaceton (40 mg, 0,07 mmol), dppf, nämlich 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (39 mg, 0,07 mmol) und der Verbindung A (372 mg, 1,0 mmol) in THF (2 ml)/NMP (2 ml), wobei das Gemisch 18 h auf 40 °C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigtem wässrigem NH4Cl (× 1), 10 %iger wässriger Citronensäure (× 1), Wasser (× 1) und Kochsalz- lösung (× 1) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel und Elution mit 30 % Ethylacetat in Isohexan erhält man das trans-Produkt. MS (ES+) [M + H]+ 444,10.
  • (4-Iodcyclohexyloxy)-essigsäure-tert.-butylester
  • Man gibt Triphenylphosphin (1,18 g, 4,49 mmol), Imidazol (0,31 g, 4,49 mmol) und Iod (1,14 g, 4,49 mmol) zu einer Lösung von (4-Hydroxycyclohexyloxy)-essigsäure-tert.-butylester (cisarans = etwa 1:1) (0,86 g, 3,74 mmol) in einem Gemisch aus CH2Cl2 (10 ml)/CCl4 (20 ml) bei 0 °C. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird gesättigtes wässriges Na2S2O3 (10 ml) zugegeben und das Gemisch weitere 15 min gerührt. Die Schichten werden aufgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (× 3) reextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (× 1) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel unter Elution mit 5 % Ethylacetat in Isohexan erhält man das gewünschte Produkt.
  • Beispiel 12: 4-[8-(3-Fluorphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Man gibt Lithiumhydroxid (1 M (wässrig), 24,3 ml, 24,3 mmol) zu einer Lösung von 4-[8-(3-fluorphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester (4,60 g, 12,14 mmol) in THF/Methanol (40 ml:20 ml) und rührt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur. Die organischen Lösemittel werden durch Verdampfung entfernt, worauf der wässrige Rückstand mit Wasser verdünnt und mit 1 M KOH auf pH 9 basisch gestellt wird. Sodann wird die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 ×) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit 1 M HCl auf pH 4 angesäuert unter Bildung eines weißen Niederschlags, der in Ethylacetat extrahiert wird. Die Ethylacetatschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch sich das gewünschte Produkt in Form eines gelben Schaums ergibt. Durch weitere Behandlung mit 1 M HCl erhält man das Produkt als fahlgelbes Pulver (2,153 g). MS (AP+) 350,6.
  • 4-[8-(3-Fluorphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester hergestellt aus Trifluormethansulfonsäure-8-(3-fluorphenyl-[1,7]naphthyridin-6-ylester. Durch chromatographische Reinigung und anschließende Behandlung mit Ether ergibt sich ein weißer Feststoff. MS (AP+) 378,98.
  • Trifluormethansulfonsäure-8-(3-fluorphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung A hergestellt. MS (TOF ES+) 372,87.
  • Beispiel 14: 4-[8-(3-Trifluormethoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Man gibt Kaliumhydroxid (2 M (wässrig), 2,5 ml) zu einer Lösung von 4-[8-(3-Trifluormethoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester (250 mg, 0,56 mmol) in Ethanol (10 ml) und rührt das Ganze 1 h bei 45 °C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl auf pH 3 angesäuert. Das Gemisch wird 2 h gerührt und dann filtriert, worauf der Filterkuchen mit Wasser gewaschen wird. Das hierdurch erhaltene Produkt ist ein weißes Pulver (218 mg). MS (AP+) 417,65.
  • 4-[8-(3-Trifluormethoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester aus Trifluormethansulfonsäure-8-(3-trifluormethoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester hergestellt. Durch chromatographische Reinigung und anschließende Behandlung mit Ether ergibt sich ein weißer Feststoff. MS (AP+) 445.
  • Trifluormethansulfonsäure-8-(3-fluorphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-ylester
  • Diese Verbindung wird analog zur Verbindung A hergestellt. MS (TOF ES+) 438,3.
  • Beispiel 15: 4-[8-(3-Methylsulfanylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Man gibt Lithiumhydroxid (164 mg, 1,76 mmol) in Wasser (1,7 ml) unter Argon zu einer Lösung von 4-[8-(3-Methylsulfanylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester (650 mg, 1,6 mmol) in THF (3,2 ml). Hierauf erfolgt ein Zusatz von Methanol (4 ml) zwecks Aufrechterhaltung einer Lösung, wobei das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird auf pH 2 angesäuert, in Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Verdampfung erhaltene grüne Gummi wird erneut aus Methanol und dann aus DCM/Diethylether verdampft, wodurch sich ein gelbgrüner Schaum ergibt. Der Schaum wird mit einem 3:1 Gemisch aus Hexan und Diethylether, einem 2:1 Gemisch aus Hexan und Diethylether, einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan/Ether und schließlich mit einem 5:1 Gemisch aus Diethylether und Ethanol behandelt, wodurch man zu einem weißlichen Feststoff gelangt. Durch Umkristallisation dieses Feststoffs aus Ethanol erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt: 177,6 bis 178,2 °C. MS (AP+) 379,05.
  • 4-[8-(3-Methylsulfanylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird analog zum 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester aus analogen Ausgangsmaterialien hergestellt. MS (AP+) 407,2.
  • Beispiel 16: 4-[8-(3-Methansulfinylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
  • Eine Lösung von 4-[8-(3-Methansulfanylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure (30 mg, 0,079 mmol) in THF (1,4 ml) wird in einem Salz/Eis-Bad gekühlt und mit Oxon (14,5 mg, 0,024 mmol) in Wasser (0,5 ml) versetzt. Nach 15 min lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wobei nach weiteren 30 min zusätzliches Oxon (14,5 mg) zugegeben wird. Das Gemisch wird mit Ethylacetat/Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und anschließende Eindampfung ergibt sich ein Schaum, der besteht aus der Titelverbindung und 4-[8-(3-Methansulfonylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure. MS (AP+) 395,87.
  • Beispiele 9, 13, 17, 18 und 22
  • Die Verbindungen dieser Beispiele können analog zum Beispiel 10 hergestellt und entweder in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes, beispielsweise des Kaliumsalzes, isoliert werden.
  • Beispiele 19, 20 und 21
  • Die Verbindungen dieser Beispiele können analog zum Beispiel 11 hergestellt und entweder in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes, beispielsweise des Kaliumsalzes, isoliert werden.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00240001
    in freier Form oder in Form eines Salzes, worin R1 für eine monovalente aromatische Gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht und R2 für C3-C8-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus C1-C4-Alkyl, Carboxy, C1-C8-Alkoxycarbonyl und Aminocarbonyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboxy oder Aminocarbonyl, und optional durch C1-C8-Alkoxy, oder worin R1 für Phenyl steht, das durch C1-C4-Alkoxy, Hydroxy oder C1-C4-Alkylthio substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Cyano, Halogen, Carboxy oder Aminocarbonyl in meta-Stellung zum gezeigten Naphthyridinring, und optional durch C1-C4-Alkoxy in ortho-Stellung zum gezeigten Naphthyridinring, oder R1 für Phenyl steht, das substituiert ist durch C1-C4-Alkoxy in meta-Stellung zum gezeigten Naphthyridinring, und R2 für C5-C7-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus Carboxy und C1-C4-Alkoxycarbonyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch einen, zwei oder drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Cyano, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkylthio, -SO-C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy und C1-C8-Halogenalkoxy, oder R1 für Phenyl steht, das mit einem heterocyclischen Ring fusioniert ist, der 3 bis 8 Ringatome aufweist, wovon bis zu 4 dieser Atome Kohlenstoffatome sein können und bis zu 4 dieser Atome Heteroatome sein können, und R2 für C3-C8-Cycloalkyl steht, das optional substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Carboxy und Carboxy-C1-C8-alkoxy.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch einen, zwei oder drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, -SO-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und C1-C4-Halogenalkoxy, oder R1 für Phenyl steht, das mit einem heterocyclischen Ring fusioniert ist, der 5 oder 6 Ringatome aufweist, wovon bis zu vier dieser Atome Kohlenstoffatome sein können und bis zu zwei dieser Atome Heteroatome sein können, und R2 für C5-C7-Cycloalkyl steht, das optional fusioniert ist durch wenigstens einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Carboxy und Carboxy-C1-C4-alkoxy.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester, 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure, 4-[8-(3-Cyanophenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure-Kaliumsalz, 4-[8-(3-Carbamoylphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure, 3-[6-(4-Carboxycyclohexyl)-[1,7]naphthyridin-8-yl]-benzoesäure, 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäureethylester, 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure oder 4-[8-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-[1,7]naphthyridin-6-yl]-cyclohexancarbonsäure-Natriumsalz.
  7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 und R2 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, optional zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines durch PDE4 mediierten Zustands.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Herunterregulation oder Inhibition der Freisetzung von TNF-α.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer inflammatorischen Krankheit.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer obstruktiven oder inflammatorischen Atemwegkrankheit.
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 durch (i) (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00270002
    optional in geschützter Form, worin R1 wie oben definiert ist und L für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III X-R2 IIIoptional in geschützter Form, worin R2 wie oben definiert ist und X für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, die reaktiv ist mit L in der Formel II, unter Bildung einer direkten Bindung zwischen R2 und dem gezeigten Naphthyridinring, unter eventuell erforderlicher Abspaltung der Schutzgruppen, oder (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Cycloalkyl steht, das durch eine C1-C8-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, unter Umwandlung der Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe, und (ii) Gewinnung des Produkts in freier Form oder in Form eines Salzes.
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