ES2275935T3

ES2275935T3 - Derivados de naftiridina, su preparacion y su uso como inhibidores de la isoenzima fosfodiesterasa 4 (pde4).

Info

Publication number: ES2275935T3
Application number: ES02787554T
Authority: ES
Inventors: Alastair Novartis Horsham Research Ctr. DENHOLM; Thomas H. Novartis Pharmaceuticals KELLER; Clive c/o Novartis AG MCCARTHY; Neil J. Novartis Horsham Research Centre PRESS; Roger J. Novartis Horsham Research Ctr. TAYLOR
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-11-05
Filing date: 2002-11-04
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2022-11-04
Also published as: CA2462211C; TWI320784B; EP1443925A1; US20040254212A1; RU2296764C2; WO2003039544A1; JP2005507947A; EP1443925B1; US7273875B2; ATE349209T1; CA2462211A1; NO329093B1; PL368286A1; KR100623548B1; KR20040063133A; CN1578661A; HK1069970A1; BR0213877A; IL161257A; DE60217160T2

Abstract

Un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal, en donde R1 es un grupo aromático monovalente que tiene hasta 10 átomos de carbono y R2 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre alquilo C1-C4, carboxi, alcoxi(C1-C8)carbonilo y aminocarbonilo.

Description

Derivados de naftiridina, su preparación y su uso como inhibidores de la isoenzima fosfodiesterasa 4 (PDE4).

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos.

La solicitud de patente internacional WO 98/18796 describe derivados de 8-aril-1,7-naftiridina que son inhibidores de PDE IV y que se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas tanto obstructivas como inflamatorias, por ejemplo asma.

Hersperger et al., Med. Chem. 2000, 42, páginas 675-682 describen 6,8-disustituido-1,7-naftiridinas como inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa de tipo 4D y métodos para la preparación de tales compuestos.

Según un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

1

en forma libre o de sal, en donde

R^{1} es un grupo aromático monovalente que tiene hasta 10 átomos de carbono y

R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo y aminocarbonilo.

"Alquilo C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o ramificado u octilo lineal o ramificado. Preferentemente, alquilo C_{1}-C_{8} es alquilo C_{1}-C_{4}.

"Alcoxi C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi lineal o ramificado, hexiloxi lineal o ramificado, heptiloxi lineal o ramificado u octiloxi lineal o ramificado. Preferentemente, alcoxi C_{1}-C_{8} es alcoxi C_{1}-C_{4}.

"Alquil(C_{1}-C_{8})tio" tal y como aquí se emplea representa alquil(C_{1}-C_{8})tio de cadena lineal o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio lineal o ramificado, hexiltio lineal o ramificado, heptiltio lineal o ramificado u octiltio lineal o ramificado. Preferentemente, alquil(C_{1}-C_{8})tio es alquil(C_{1}-C_{4})tio.

"Haloalquilo C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alquilo C_{1}-C_{8} como anteriormente se ha definido sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno.

"Haloalcoxi C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alcoxi C_{1}-C_{8} como anteriormente se ha definido sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno.

"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, normalmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferentemente "cicloalquilo C_{3}-C_{8}" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

"Acilo" tal y como aquí se emplea representa alquilcarbonilo, por ejemplo alquil(C_{1}-C_{8})carbonilo en donde alquilo C_{1}-C_{8} puede ser uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{8} mencionados anteriormente, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilcarbonilo, por ejemplo cicloalquil(C_{3}-C_{8})carbonilo en donde cicloalquilo C_{3}-C_{8} puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; heterociclil(5 o 6 miembros)carbonilo que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, tal como furilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo o piridilcarbonilo; arilcarbonilo, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})carbonilo, tal como benzoilo; o aralquilcarbonilo, por ejemplo aril(C_{6}-C_{10})alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo tal como bencilcarbonilo o feniletilcarbonilo.

"Alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo" tal y como aquí se emplea representa alcoxi C_{1}-C_{8} como anteriormente se ha definido enlazado a través de un átomo de oxígeno del mismo a un grupo carbonilo.

"Haloalcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo" tal y como aquí se emplea representa haloalcoxi C_{1}-C_{8} como anteriormente se ha definido enlazado a través de un átomo de oxígeno del mismo a un grupo carbonilo.

"Hidroxialcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo" y "alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo" tal y como aquí se emplea representa alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo como anteriormente se ha definido en donde el grupo alcoxi C_{1}-C_{8} está sustituido por hidroxi o por otro grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, respectivamente.

"Carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}" tal y como aquí se emplea representa alcoxi C_{1}-C_{8} como anteriormente se ha definido sustituido por carboxi.

"Halógeno" o "halo" tal y como aquí se emplean pueden ser fluor, cloro, bromo o yodo; preferentemente es fluor, cloro o bromo.

R^{1} puede ser, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes sustraedores de electrones, preferentemente seleccionados entre ciano, halógeno, carboxi, aminocarbonilo, haloalquilo C_{1}-C_{8} o haloalcoxi C_{1}-C_{8}, preferentemente uno o dos de tales sustituyentes, y/u opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8} o alquil(C_{1}-C_{8})tio, o R^{1} puede ser un grupo aromático heterocíclico que tiene hasta 10 átomos en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, preferentemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo un grupo heterociclilo tal como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo o bencimidazolilo, cuyo grupo heterociclilo puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, por al menos un alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{8}. Grupos R^{1} preferidos incluyen (a) fenilo sustituido por ciano, halógeno (en particular fluor o cloro), carboxi o haloalcoxi C_{1}-C_{4}, y opcionalmente alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, (b) fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4} y (c) un grupo heterocíclico aromático que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo.

R^{2} puede ser, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo o ciclooctilo, opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, haloalcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxialcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, dialquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, hidroxi, acilo o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por hidroxi, ciano, carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo. Preferentemente, R^{2} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo o aminocarbonilo.

Compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en donde R^{1} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre ciano, halógeno, carboxi o aminocarbonilo, y opcionalmente por alcoxi C_{1}-C_{8}, o R^{1} es fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi o alquil(C_{1}-C_{4})tio, y R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo o aminocarbonilo.

Otros compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en donde R^{1} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre ciano, halógeno, carboxi o aminocarbonilo en posición meta con respecto al anillo naftiridina indicado y opcionalmente por alcoxi C_{1}-C_{4} en posición orto con respecto al anillo naftiridina indicado, o R^{1} es fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4} en posición meta con respecto al anillo naftiridina indicado, y R^{2} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre carboxi y alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo.

Otros compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, -SO-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y haloalcoxi C_{1}-C_{8}, o fenilo condensado con un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales hasta cuatro de ellos pueden ser átomos de carbono y hasta cuatro de ellos pueden ser heteroátomos; y R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido del grupo consistente en carboxi y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}.

Otros compuestos preferidos de formula I en forma libre o de sal incluyen aquellos en donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o fenilo condensado con un anillo heterocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo de los cuales hasta cuatro de ellos pueden ser átomos de carbono y hasta 2 de ellos pueden ser heteroátomos; y R^{2} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido del grupo consistente en carboxi y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{4}.

Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiónico y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico.

Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por métodos ya conocidos para la formación de sales.

Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácido, por ejemplo, carboxilo, son también capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales como aquellas bien conocidas en la técnica; dichas sales adecuadas incluyen sales metálicas, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas o bases heterocíclicas farmacéuticamente aceptables, tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos conocidos para la formación de sales.

Los compuestos de fórmula I en forma libre en forma de sal pueden existir en formas estereoisómeras de acuerdo con la orientación de las mitades unidas al anillo cicloalifático. La invención abarca ambos estereoisómeros individuales, es decir, isómeros cis y trans, así como mezclas de los mismos. Cuando R^{1} o R^{2} contienen un átomo de carbono asimétrico, los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal existen en formas isómeras ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereomeras. La invención abarca ambos isómeros R y S ópticamente activos individuales, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diastereomeras, de los mismos.

Compuestos específicos especialmente preferidos de fórmula I son aquellos descritos más adelante en los ejemplos.

La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, que comprende:

(i) (A) reaccionar un compuesto de fórmula II

2

opcionalmente en forma protegida, en donde R^{1} se define como anteriormente y L es un átomo o grupo saliente, por ejemplo halógeno o un grupo sulfoniloxi alifático o aromático tal como trifluormetilsulfoniloxi, con un compuesto de fórmula III

IIIX-R^{2}

opcionalmente en forma protegida, en donde R^{2} se define como anteriormente y X es un átomo o grupo saliente que es reactivo con L en la fórmula II para formar un enlace directo entre R^{2} y el anillo naftiridina indicado, seguido por desprotección si ello es necesario;

(B) reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es cicloalquilo sustituido por un grupo alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, para convertir el grupo alcoxicarbonilo a un grupo carboxi;

(C) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{2} es un grupo cicloalifático sustituido por carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}, hidrolizar un compuesto de fórmula I en donde R^{2} es un grupo cicloalifático sustituido por alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonil-alcoxi C_{1}-C_{8}; o

(D) para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R^{1} es fenilo sustituido por -SO-alquilo C_{1}-C_{8}, oxidar un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es fenilo sustituido por alquil(C_{1}-C_{8})tio; y

(ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.

Cuando L en la fórmula II es un grupo sulfoniloxi aromático, X puede ser, por ejemplo, un grupo YM- en donde Y es halógeno tal como yodo y M es un metal tal como zinc o magnesio.

La variante (A) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la reacción de átomos o grupos salientes o de manera análoga, por ejemplo como más adelante se describe en los ejemplos. Cuando X en la fórmula II es YM-, el compuesto YMR^{2} se puede formar in situ por reacción del metal M y del haluro YR^{2}; cuando M es zinc, esta reacción in situ se efectúa convenientemente en presencia de dibromometano y de un haluro de trialquilsililo, preferentemente en un disolvente, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano (THF), siendo las temperaturas de reacción convenientes del orden de 25 a 50ºC. La reacción del compuesto de fórmula II con YMR^{2} se puede efectuar en presencia de un catalizador de metal de transición, en particular un catalizador de complejo de paladio-cetona, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y un haluro de amonio cuaternario tal como yoduro de tetrabutilamonio, convenientemente en un disolvente, por ejemplo una mezcla de un éter tal como THF y N-metilpirrolidona (NMP), siendo las temperaturas de reacción convenientes del orden de 20 a 50ºC. Cuando se desee reducir al mínimo la posibilidad de reacción de grupos funcionales distintos de aquellos que participan en la reacción deseada, dichos grupos funcionales pueden ser protegidos por grupos protectores convencionales.

La variante (B) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para la conversión de grupos alcoxicarbonilo a grupos carboxi, por ejemplo, hidrólisis con un hidroxi de metal alcalino acuoso o análogamente, tal como más adelante se describe en los ejemplos.

La variante (C) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos en la técnica para hidrólisis de ésteres a ácidos carboxílicos, por ejemplo empleando ácido trifluoracético o análogamente tal como más adelante se describe en los ejemplos.

La variante (D) del procedimiento se puede efectuar empleando procedimientos conocidos en la técnica para la oxidación de grupos sulfanilo a grupos sulfinilo, por ejemplo empleando ozono o peróxido de hidrógeno, o análogamente tal como más adelante se describe en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar en la forma descrita en WO 98/18796 o análogamente, por ejemplo como más adelante se describe en los ejemplos. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por procedimientos conocidos, por ejemplo in situ como anteriormente se ha descrito y como más adelante se describirá (en los ejemplos).

Cuando se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991, cuya referencia describe también procedimientos adecuados para reemplazar los grupos protectores por hidrógeno.

Los compuestos de fórmula I en forma libre se pueden convertir a una forma de sal y viceversa de manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente empleado para la cristalización. Los compuestos de fórmula I pueden ser recuperados de las mezclas de reacción y purificados de manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de los correspondientes materiales de partida asimétricamente sustituidos, por ejemplo, ópticamente activos.

Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal son útiles como productos farmacéuticos. En consecuencia, la invención proporciona también un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal para utilizarse como producto farmacéutico. Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, referidos de aquí en adelante alternativamente como "AGENTES DE LA INVENCION", exhiben actividad inhibidora de la isoenzima de nucleótido cíclico fosfodiesterasa (PDE), selectiva para la isoenzima de tipo 4. Los AGENTES DE LA INVENCION poseen propiedades anti-inflamatorias, anti-hiper-reactividad de las vías aéreas y broncodilatadoras. Además poseen actividades inmunosupresivas e inhibidoras de la secreción de TNF. Las actividades farmacológicas pueden ser demostradas en métodos de ensayo, por ejemplo como sigue:

Ensayo de inhibición de la isoenzima PDE4

Clonación: Mediante PCR se generan constructos de cDNA de PDE4 flanqueados GATEWAY que contienen las regiones codificadoras de las tres isoenzimas, PDE4A humana, PDE4B humana y PDE4D humana, y se transponen en el vector de lanzadera GATEWAY pDONOR-201. Además, se introduce una marca de 6-histidina por PCR sobre el extremo terminal carboxilo de cada uno de los constructos para facilitar la purificación de proteínas. Después de la verificación de secuencias, los constructos de PDE4 se transponen en el vector de expresión GATEWAY pDEST-8. Los recombinantes positivos son seleccionados y transpuestos en DH10Bac de la cepa de E. coli y el bácmido producido es transfectado en células SF21 empleando Bac-To-Bac (Invitrogen Life Technologies). Las transfecciones positivas son seleccionadas y utilizadas para generar materiales víricos de alto título para utilizarse en la expresión de proteínas.

Expresión de PDE4: Se hacen crecer células Sf21 a una densidad de 2 x 10^{6} células/ml y se infectan con baculovirus que contienen PDE4A, PDEB o PDE4D3 a una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. Las células infectadas se recogen por centrifugado a 1.400 g durante 4 minutos a 4ºC y los botones celulares se congelan a -80ºC. Células de insecto Sf21 (Spodoptera frugiperda 21) se mantienen de forma usual en densidades comprendidas entre 3 x 10^{5} y 3 x 10^{6} células/ml en Medio Libre de Suero SF00 (Invitrogen Life Technologies). Se resuspenden células Sf21 (1 x 10^{9}) en 100 ml de Tampón de Lisis frío (4ºC) (50 mM Na_{2}HPO_{4}, 200 mM NaCl, 10 mM imidazol). Las células se incuban en hielos durante 30 minutos y luego se centrifugan a 15.000 g durante 20 minutos a 4ºC.

Purificación de PDE4: Las proteínas de PDE4 que contienen la marca de 6-histidina se aíslan de lisados celulares en bruto mediante una estrategia de purificación de tipo discontinua con Ni-NTA (QIAGEN). La resina Ni-NTA es pre-enjuagada primeramente para separar etanol conservante y se equilibra con Tampón de Lisis. Se añade lisado celular (10 ml de resina en suspensión de Ni-NTA al 50% por 50 ml de lisado) y se hace girar suavemente en un mezclador a 4ºC durante 1-2 horas. La muestra se centrifuga entonces a 1.000 g durante 5 minutos a 4ºC empleando una centrífuga de banco de laboratorio Denley. Se separa el sobrenadante y la resina se lava 3 veces con 50 ml de Tampón de Lavado enfriado con hielo (50 mM Na_{2}HPO_{4}, 300 mM NaCl y 20 mM imidazol) seguido por centrifugado a 1.000 g durante 5 minutos a 4ºC. La proteína que contiene la marca de 6-histidina se eluye de la resina con 3 x 5 ml de Tampón de Elución enfriado con hielo (SO mM NaH_{2}PO_{4}, 300 mM NaCl, 250 mM imidazol) y se recoge por centrifugado a 1.000 g durante 5 minutos a 4ºC. Se juntan entonces los sobrenadantes antes del intercambio de tampón y se concentra empleando un concentrador VivaScience de 20 ml 5K 0,2 mM. Las muestras se reparten en partes alícuotas y se guardan a -20ºC.

Electrofóresis SDS-PAGE: Se analizan muestras purificadas de PDE4 mediante SDS-PAGE empleando minigeles en gradiente de 8-16% (Novex) y las muestras se desnaturalizan a 100ºC en tampón reductor de muestras (62 mM Tris-HCl pH 6,8, 10% glicerol, 3% SDS, 5% h-mercaptoetanol, 0,02% azul de brofenol) durante 3 minutos antes de proceder a la carga. También se cargan referencias de MW pre-teñidas con Novex SeeBlue. Los geles son operados a 25 mA constante. Los geles se tiñen con Reactivo de Tinción GelCode Colloidal Coomassie G-250 Blue (Pierce) de acuerdo con los procedimientos del fabricante.

Análisis por transferencia Western: Las muestras se analizan en geles en gradiente de 8-16% de Novex como anteriormente se ha descrito. El gel es entonces transferido en húmedo sobre una membrana Millipore Immobilon-P PVDF empleando el método de transferencia en tanque con tampón de transferencia de 20 mM Tris-HCl pH 8,8, 192 mM glicina, 15% metanol a 80 mA durante 16 horas. Se lleva a cabo el inmunosondeo en tampón de TTBS (20 mM Tris-HCl pH 7,6, 0,9% (p/v) NaCl, 0,05% (v/v) Triton X-100, 0,5% (p/v) caseína) con un anticuerpo monoclonal anti-6his (QIAGEN) a una dilución de 1:1.000. Se utiliza un conjugado de IgG anti-ratón fosfatasa alcalina como el anticuerpo secundario (Sigma A9919) a una dilución de 1:10.000 y las proteínas son visualizadas con sustrato BCIP/NBT preparado a partir de comprimidos (Sigma) de acuerdo con el procedimiento del fabricante.

Ensayo de PDE4: El ensayo está basado en la tecnología Amersham Pharmacia Biotech Scintillation Proximity Assay (SPA). La enzima se diluye con tampón de dilución de enzimas (10 mM Tris-HCl, pH 7,5 conteniendo 1 mM EDTA) con el fin de obtener 10-30% de hidrólisis total del sustrato durante el ensayo. La reacción enzimática se inicia añadiendo 10 ml de enzima diluida a 80 ml de sustrato (0,1 mCi [3H]-cAMP, 1 mM cAMP) y 10 ml de solución inhibidora en una placa de microvaloración de 96 pocillos. Después de 30-60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se detiene la reacción añadiendo 50 ml de perlas PDE SPA (20 mg/ml). Después de 30 minutos, la placa se centrifuga (3.000 g, 10 minutos) y se procede al recuento (Packard TopCount).

Se preparan soluciones madre inhibidoras en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyen con DMSO/agua para conseguir 10 concentraciones que cubren el intervalo de 0-100% de inhibición. La concentración de DMSO se mantiene constante en 1% (v/v) durante todo el ensayo.

La concentración a la cual ocurre una inhibición de 50% (IC_{50}) se determina a partir de curvas de inhibición-concentración de manera convencional. Dentro del grupo de la isoenzima PDE4, los AGENTES DE LA INVENCION exhiben en general selectividad para la inhibición de la isoenzima PDE4D con respecto a PDE4A, PDE4B y PDE4C. Los compuestos de los ejemplos 1, 3, 10, 12, 14 y 15 tienen valores IC_{50} de 38, 9, 25, 21, 57 y 9 nM respectivamente para la inhibición de PDE4D en el ensayo anterior.

Considerando su inhibición de la unión de PDE4, los AGENTES DE LA INVENCION son útiles en el tratamiento de estados mediados por PDE4, en particular estados inflamatorios. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.

Por tanto, los AGENTES DE LA INVENCION son útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas, inflamatorias u obstructivas, dando como resultado, por ejemplo, una reducción en el daño de tejidos, hiper-reactividad bronquial, remodelación o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo asma tanto intrínseco (no alérgico) como extrínseco (alérgico), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana o vírica. Ha de entenderse que el tratamiento de asma abarca también el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y diagnosticados o diagnosticables como "niños jadeantes", una categoría de paciente establecida de principal interés médico y que suele ser identificada ahora como asmáticos incipientes o de fase precoz. (Por conveniencia, este estado asmático particular es referido como "síndrome del niño jadeante").

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma se pondrá de manifiesto por una menor frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, una mejora en la función pulmonar o una hiper-reactividad mejorada de las vías aéreas. Además, se puede poner de manifiesto por una menor necesidad de otra terapia sintomática, es decir, terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando este se presenta, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede ser en particular evidente en sujetos expuestos a "moming dipping". El "moming dipping" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje importante de asmáticos y que se caracteriza por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas que van desde las 4 a 6 am aproximadamente, es decir, en un tiempo que normalmente es sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática seriamente administrada.

Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen daño pulmonar agudo (ALI), síndrome de incomodidad respiratoria aguda en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias o de pulmón, obstructiva, crónica (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, efisema, así como exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular con otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cupral, crónica o ftinoidea. Además, las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, normalmente ocupacional, de los pulmones, acompañada frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, tanto crónica como aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

Considerando su actividad antiinflamatoria, su influencia sobre la hiper-reactividad de las vías respiratorias y su perfil en relación a la inhibición de la isoenzima PDE, en particular como inhibidores selectivos de tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCION son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico, de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Así, mediante la administración continua y regular durante periodos prolongados de tiempo, los AGENTES DE LA INVENCION son útiles a la hora de proporcionar una protección avanzada contra la recurrencia de un ataque broncoconstrictor u otro ataque sintomático consecuente de la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias o para el control, alivio o inversión del estado basal de dicha enfermedad.

Considerando su actividad broncodilatadora, los AGENTES DE LA INVENCION son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de la bronco-constricción crónica o aguda, por ejemplo para el tratamiento sintomático de la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.

Considerando su actividad como inhibidores selectivos de la liberación de TNF-\alpha, los AGENTES DE LA INVENCION son también útiles para la regulación descendente o inhibición de la liberación de TNF-\alpha, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o estados en donde la liberación de TNF-\alpha está implicada o juega un papel mediador, por ejemplo, enfermedades o estados que presentan una etiología que implica o que comprende la liberación mórbida, por ejemplo indeseable, excesiva o no regulada de TNF-\alpha, en particular para el tratamiento de caquexia o shock de endotoxinas y en el tratamiento de SIDA [cf. Sharief et al, Mediators of Inflammatio, 1 323-338 (1992)], en el tratamiento de caquexia asociada con la liberación mórbida de TNF-\alpha o niveles de TNF-\alpha en sangre-suero de cualquier tipo, incluyendo caquexia consecuente, por ejemplo, a una infección bacteriana, vírica o parasítica o a la desprivación o deterioro de la función humoral u otra función orgánica, por ejemplo renal, en el tratamiento de caquexia cancerígena, malarial y vermal, caquexia resultante de la disfunción de las glándulas pituitaria, tiroides o timo, así como caquexia urémica y, en particular, en el tratamiento de caquexia relacionada con SIDA, es decir, caquexia consecuente a o asociada con la infección por HIV.

El método de la invención es también aplicable al tratamiento de shock séptico, por ejemplo condiciones de shock resultantes de una infección bacteriana. A este respecto, ha de observarse que la presente invención proporciona un método para el tratamiento de shock séptico como tal, así como de estados consecuentes a o sintomáticos del shock séptico, por ejemplo ARDS.

Los AGENTES DE LA INVENCION son además aplicables al tratamiento de enfermedades consecuentes a la infección por HIV, por ejemplo SIDA, tal como para el alivio o control del avance de dicha enfermedad.

Considerando su perfil en relación a la inhibición de isoenzimas PDE y/o inhibición de la liberación de TNF-\alpha, así como su actividad inmunosupresiva, los AGENTES DE LA INVENCION son también útiles como agentes inmunosupresivos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en donde están implicados procesos inflamatorios o que tienen una componente o etiología inflamatoria, o como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en donde están implicadas reacciones autoinmunes o que tienen una componente o etiología autoinmune. Ejemplos de dichas enfermedades a las cuales es aplicable la presente invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de células rojas y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleredema, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastemia grave, síndrome de Steven-Johnson, diarrea idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes melitus de tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vermal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo), así como enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, dermatitis atópica, pemfigo y, en particular, dermatitis por contacto, por ejemplo, dermatitis por contacto alérgica.

Los AGENTES DE LA INVENCION son en particular útiles para el tratamiento de artritis y otras enfermedades reumáticas o inflamatorias, especialmente para el tratamiento de artritis reumatoide.

Como agentes inmunosupresivos, los AGENTES DE LA INVENCION son además útiles en la prevención del rechazo de injertos, por ejemplo, para el mantenimiento de transplantes alogénicos de órganos o similares, por ejemplo, en relación a transplantes de riñón, hígado, pulmón, corazón, corazón-pulmón, intestino, médula ósea, piel o córnea.

Considerando su perfil en relación a la inhibición de isoenzimas PDE, en particular su perfil como inhibidores selectivos de tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCION son también útiles para el tratamiento de enfermedades que implican el agotamiento de calcio en tejidos, en particular enfermedades degenerativas de los huesos y articulaciones que implican agotamiento de calcio, en especial osteoporosis. A este respecto, son además útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria y alergias gastrointestinales; como vasodilatadores, por ejemplo para el tratamiento de angina, hipertensión, daños por isquemia/reperfusión, fallo cardiaco congestivo y demencia multi-infártica; y para el tratamiento de otros estados en donde está indicada la inhibición de PDE4, por ejemplo, depresión, estados y enfermedades que se caracterizan por una función cognitiva deteriorada, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de parkinson y embolia.

Los AGENTES DE LA INVENCION son también útiles como agentes co-terapéuticos en combinación con otras sustancias medicamentosas, tales como sustancias medicamentosas anti-inflamatorias, broncodilatadoras, antihistamínicas o inmunosupresivas, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, enfermedades autoinmunes o rechazo de injertos, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de dichos fármacos. Se puede mezclar un agente de la invención con la otra sustancia medicamentosa en una composición farmacéutica fija o bien se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia medicamentosa. Dichos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclamethasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona, antagonitas de LTB4, tales como aquellos descritos en US 5451700 y antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2-(3H)-benzotiazolona y sus sales farmacéuticamente aceptables (siendo el hidrocloruro: Viozan®-AstraZeneca). Dichos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, y agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sus sales farmacéuticamente aceptables, y compuestos (en forma libre o en forma de sal o solvato) de fórmula I de la publicación internacional PCT No. WO 00/75114, cuyo documento se incorpora aquí solo con fines de referencia, preferentemente los compuestos de los ejemplos de dicho documento, especialmente un compuesto de fórmula

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y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sustancias medicamentosas co-terapéuticas antihistamínicas incluyen hidrocloruro de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloruro de fexofenadina. Las sustancias medicamentosas co-terapéuticas inmunosupresivas incluyen, por ejemplo, sustancias medicamentosas de ciclopéptidos, ciclopeptólidos o macrólidos, por ejemplo fármacos que pertenecen a la clase de las ciclosporinas, por ejemplo, ciclosporina A o G, las sustancias medicamentosas tacrolimo (conocida también FK 506), ascomicina y rapamicina y sus diversos congéneres y derivados conocidos.

Las combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCION y esteroides, agonistas de beta-2 o antagonistas de LTD4, se pueden emplear, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente asma. Las combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCION y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina o antagonistas de LTB4, se pueden emplear, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD. Las combinaciones de los AGENTES DE LA INVENCION y sustancias medicamentosas inmunosupresivas se pueden emplear en el tratamiento de cualquier enfermedad o estado que requiera un tratamiento inmunosupresivo como anteriormente se ha descrito.

Otras combinaciones co-terapéuticas útiles de los AGENTES DE LA INVENCION incluyen combinaciones con inhibidores de PDE3, tales como aquellos descritos en WO 00/66123, por ejemplo, revizinona, ci-lostamida, amipizona, siguazodan, carbazeran, bemoradan, motapizona y, particularmente, milrinona, enoximona y pimopendan, especialmente para el tratamiento de estados caracterizados por una obstrucción aguda o crónica de vasos y/o bronquios y/o inflamación aguda o crónica, por ejemplo, bronquitis obstructiva aguda, asma bronquial o COPD.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4, que comprende administrar a un sujeto, en particular un sujeto humano, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como anteriormente se ha descrito. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como anteriormente se ha descrito, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PDE4.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, en particular un sujeto humano, necesitado de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como anteriormente se ha descrito. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como anteriormente se ha descrito, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respira-
torias.

Los AGENTES DE LA INVENCION se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente, tal como en forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de psoriasis; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis; o por inhalación, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.

En otro aspecto, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. dichas composiciones se pueden preparar empleando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas y formulaciones de liberación controlada tales como formulaciones encapsuladas o de disolución de matriz, formulaciones de sistemas osmóticos o formulaciones de resinas de intercambio iónico. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.

Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, la misma contiene preferentemente, por ejemplo, un propulsor de hidrofluoralcano (HFA) tal como HFA 134a o HFA227 o una mezcla de ambos, y puede contener uno o más co-disolventes conocidos en la técnica, tal como etanol (hasta 20% en peso) y/o uno o más surfactantes tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes aportadores de volumen tal como lactosa.

Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, preferentemente contiene, por ejemplo, un compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micrómetros, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada, y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro de comportamiento del producto como consecuencia de la humedad.

Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, la misma preferentemente contiene, por ejemplo, un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-disolvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, el cual puede ser un surfactante.

La invención también incluye (A) un compuesto de fórmula I como anteriormente se ha descrito en forma libre, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende dicho compuesto en forma inhalable junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende dicho compuestos en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene dicho compuesto en forma inhalable.

Las dosificaciones empleadas en la puesta en práctica de la invención variarán como es lógico en función, por ejemplo, del estado particular a tratar, del efecto deseado y del modo de administración. En general, dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0,5 a 200 mg, mientras que dosificaciones diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0,1 a 10 mg.

La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos. La 6-amino-8-bromo-1,7-naftiridina usada en los ejemplos se prepara en la forma descrita en WO 98/18796.

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Ejemplo 1

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico 6-amino-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina

A una mezcla de tetrahidrofurano (THF) (80 ml) y carbonato sódico 2 N (34 ml, acuoso) se añaden 6-amino-8-bromo-1,7-naftiridina (4,007 g), trifenilfosfina (0,37 g) y ácido 3-cianofenilborónico (3,23 g). La mezcla se desgasifica bajo argón tres veces y luego se añade bis(dibencilidenacetona)paladio (O) (0,4 g) y la mezcla se desgasifica bajo argón tres veces más. La mezcla se calienta a 80ºC bajo argón durante 16 horas, se enfría luego y se filtra. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con hidróxido sódico 2 N y luego con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, se evapora la capa orgánica y se suspende en éter. El precipitado sólido así obtenido es el compuesto del título, el cual se separa por filtración. P.f. [M + H]^{+} encontrado = 247,1.

6-trifluormetanosulfonil-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina - Compuesto A

A una solución de 6-amino-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina (4,058 g) en dimetilformamida (DMF) (22 ml), bajo argón a 0ºC, se añade ácido trifluormetanosulfónico (11 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 10 minutos y luego se añade lentamente nitrito sódico (2,26 g). Se retira entonces el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con agua, 2 M NaOH y de nuevo con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico, se concentra luego bajo vacío y se purifica por cromatografía en columna eluyendo con tolueno:acetona 10:0,5 para proporcionar el compuesto del título. P.f. 102-104ºC. MS (m/e) = 380,1.

Éster etílico de ácido 4-yodo-ciclohexanocarboxílico - Compuesto B

A una solución agitada fría (0ºC) de éster etílico de ácido 4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico (1,0 g, 5,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/CCl_{4} 1:2 (52 ml) se añade trifenilfosfina (1,82 g, 6,96 mmol), imidazol (473 mg, 6,96 mmol) y yodo (1,79 g, 7,08 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se enfría por adición de tiosulfato sódico saturado (alrededor de 50 ml) y se agita hasta que la solución se hace transparente. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con tiosulfato sódico (30 ml), salmuera (30 ml), se seca con MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora bajo presión reducida a un sólido oleoso. La purificación por cromatografía instantánea en seco, sílice Keiselgel calidad 15-40, eluyen-
do con 3% de acetato de etilo/isohexano proporciona el compuesto del título como un aceite incoloro transparente.

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se carga un matraz con polvo de zinc activo (742 mg, 11,13 mmol), THF (1,80 ml) y 1,2-dibromoetano (25 ml, 0,284 mmol). La suspensión se calienta a reflujo durante 3 minutos y luego se deja enfriar antes de añadir cloruro de trimetilsililo (29 ml, 0,227 mmol). La mezcla se agita durante 15 minutos, se añade entonces el Compuesto B (1,60 g, 5,67 mmol) y la mezcla se agita a 35ºC durante 1,5 horas. Se carga un segundo matraz con Pd (dibencilidenacetona)_{2} (101 mg, 0,176 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (98 mg, 0,176 mmol), N-metilpirrolidinona (NMP) (3 ml):THF (1 ml), yoduro de tetrabutilamonio (2,79 g, 7,56 mmol) y Compuesto A (956 mg, 2,52 mmol) y el contenido se añade al primer matraz a 35ºC. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, se enfría luego por adición de agua (15 ml) y se agita durante 10 minutos. Se añade entonces acetato de etilo (40 ml) y se agita durante 5 minutos. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con ácido cítrico al 5% (25 ml), agua (2 x 25 ml) y salmuera (40 ml), se seca con MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora a un aceite viscoso de color marrón. La purificación es por cromatografía instantánea en seco empleando sílice Keiselgel de calidad 15-40, eluyendo con 30% de acetato de etilo/isohexano, para proporcionar el compuesto del título como una goma de color naranja. MH^{+} 386,0.

Ejemplo 2

Ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Una solución de hidróxido de litio (6,5 mg, 0,155 mmol) en agua (160 ml) se añade a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-cianofenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (60 mg, 0,155 mmol) en NMP (0,16 ml). Terminada la adición, la mezcla de reacción se diluye con agua y se lava con acetato de etilo (5 ml). La capa acuosa se acidifica con ácido cítrico al 5% y el producto se extrae en acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre salmuera (10 ml) y MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora. La purificación por cromatografía instantánea empleando sílice Keiselgel de calidad 40-63 y eluyendo con 1,5% CH_{3}OH:0,5% CH_{3}COOH:diclorometano proporciona el compuesto del título. MH^{+} 357,0. p.f. 179,8-180,3ºC.

Ejemplo 3

Sal de potasio de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se disuelve ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (24 mg, 0,067 mmol) en metanol (alrededor de 2 ml) y se añade K_{2}CO_{3} anhidro (4,6 mg, 0,035 mmol). La suspensión se somete a ultra-sonidos durante 15 minutos o hasta que se disuelve el K_{2}CO_{3}. La evaporación del metanol y posterior trituración de la sal resultante con acetato de etilo y éter dietílico, seguido por secado, proporciona el compuesto del título. MH^{+} 357,0 (ácido parental). P.f. > 250ºC.

Ejemplo 4

Ácido 4-[8-(3-carbamoil-fenil)[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se añade hidróxido sódico (4 M, 0,5 ml) a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (65 mg, 0,168 mmol) en NMP/CH_{3}OH/H_{2}O (0,50 ml, 8:1:1) y la solución se deja en agitación durante la noche. La solución se acidifica con ácido cítrico acuoso al 5% y se extrae en acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se seca sobre salmuera, MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora a presión reducida para obtener una goma de color amarillo. La purificación es por HPLC preparativa guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra ms c8 5 mm 19 x 50 mm) para proporcionar el compuesto del título. MH^{+} APCl 376,0.

Ejemplo 5

Ácido 3-[6-(4-carboxi-ciclohexil)-[1,7]naftiridin-8-il]benzoico

Este se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 4, HPLC preparativa guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra c8 5 mm 19 x 50 mm) proporcionando el compuesto del título. MH^{+} APCl 377,1.

Ejemplo 6

Éster etílico de ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, a partir de éster de 8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico como material de partida. MH^{+} APCl 409,0.

Ejemplo 7

Ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2 a partir del producto del ejemplo 6, siendo purificado el producto por HPLC guiada por espectrometría de masas (columna: Xterra c8 5 mm 19 x 50 mm) para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. MH^{+} 381,1.

Ejemplo 8

Sal sódica de ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Esta se prepara, de manera análoga a la descrita en el ejemplo 3, a partir del producto del ejemplo 7, empleando Na_{2}CO_{3} anhidro. MH^{+} 381,1 (ácido parental observado).

Ejemplos 9 a 19

Mediante procedimientos análogos a los ejemplos adecuados anteriores y utilizando materiales de partida adecuados, se obtienen compuestos de fórmula I como los identificados en la tabla 1 junto con los datos caracterizantes de espectrometría de masas (MS:APCl MH^{+}). Los compuestos se obtienen en forma libre, excepto para el ejemplo 11 que se aísla como la sal potásica.

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TABLA I

4

5

6

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Ejemplo 10

Ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se añade hidróxido potásico (2 M, 0,9 ml) a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (230 mg, 0,6 mmol) en THF/etanol (6 ml:2 ml) y se calienta a 80ºC durante 3 horas. La solución se diluye entonces con acetato de etilo (120 ml) y se extrae con agua. La capa acuosa se lleva a pH 4 con 1 M HCl para proporcionar un precipitado blanco, el cual se extrae en diclorometano (DCM). La capa de DCM se lava con agua, se seca luego sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el producto deseado. P.f. 209-212ºC. MS (AP^{+}) 362,9.

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se prepara de manera análoga al compuesto éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico a partir de éster de 8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico. La purificación es por cromatografía seguido por trituración con éter para proporcionar un sólido blanco. MS (AP^{+}) 391,0.

Éster de 8-(3-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico

Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES^{+}) 384,97.

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Ejemplo 11

(4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi)-acetato de potasio

Se añade carbonato potásico (10,1 mg, 0,074 mmol) en agua (1 ml) a una solución de ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi}-acético (59 mg, 0,15 mmol) en metanol (6 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra y se concentra. El producto se liofiliza en agua (x3) y luego se seca a 40ºC bajo vacío durante 18 horas. La recristalización en CH_{2}Cl_{2}/éter proporciona el producto. P.f. 148-150ºC (descomp.) MS (ES^{+}) [M+H]^{+} 388,1635.

Ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi}-acético

Se añade ácido trifluoracético (TFA) (2 ml) a una solución de éster de terc-butilo de ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi}-acético (182 mg, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentra y se azeotropa con tolueno (x3). La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 75 de metanol en CH_{2}Cl_{2} proporciona el producto. MS (ES^{+}) [M+H]^{+} 388,04.

Éster de terc-butilo de ácido {4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexiloxi}-acético

Se añade 1,2-dibromoetano (12 ml) a una suspensión espesa de polvo de zinc (589 mg, 9,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (0,9 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 minutos, se deja entonces enfriar a temperatura ambiente, se añade cloruro de trimetilsililo (TMSCl) (15 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Por medio de una jeringa se añade éster de terc-butilo de ácido (4-yodo-ciclohexiloxi)-acético (cis:trans = 1:1 aprox.) (680 mg, 2,0 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se calienta a 40ºC durante 2 horas. Se añade una solución de Bu_{4}NI, es decir, yoduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 3,0 mmol), Pd(dba)_{2}, es decir, paladio dibencilidenacetona (40 mg, 0,07 mmol), dppf, es decir, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (39 mg, 0,07 mmol) y Compuesto A (372 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml)/NMP (2 ml) y la mezcla se calienta a 40º C durante 18 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con NH_{4}Cl acuoso saturado (x1), ácido cítrico acuoso al 10% (x1), agua (x1) y salmuera (x1), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en isohexano, proporciona el producto trans. MS (ES^{+}) [M+H]^{+} 444,10.

Éster de terc-butilo de ácido (4-yodo-ciclohexiloxi)-acético

Se añade trifenilfosfina (1,18 g, 4,49 mmol), imidazol (0,31 g, 4,49 mmol) y yodo (1,14 g, 4,49 mmol) a una solución de éster de terc-butilo de ácido (4-hidroxi-ciclohexiloxi)-acético (cis:trans = 1:1 aprox.) (0,86 g, 3,74 mmol) en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml)/CCl_{4} (20 ml) a 0ºC. Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Las capas se separan y la capa acuosa se re-extrae con CH_{2}Cl_{2} (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (x1), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de acetato de etilo en isohexano, proporciona el producto.

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Ejemplo 12

Ácido 4-[8-(3-fluorfenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se añade hidróxido de litio (1 M (acuoso), 24,3 ml, 24,3 mmol) a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-fluorfenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (4,60 g, 12,14 mmol) en THY/metanol (40 ml:20 ml) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes orgánicos se separan por evaporación y luego el residuo acuoso se diluye con agua y se basifica a pH 9 con 1 M KOH. La capa acuosa se lava entonces con acetato de etilo (3x). La capa acuosa se acidifica a pH 4 con 1 M HCl para proporcionar un precipitado blanco el cual se extrae en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca entonces sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra para proporcionar el producto deseado como una espuma amarilla. La trituración adicional con 1 M HCl proporciona el producto como un polvo de color amarillo pálido (2,153 g). MS (AP^{+}) 350,6.

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-fluorfenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se prepara de manera análoga al compuesto éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico a partir de éster de 8-(3-fluorfenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico. La purificación es por cromatografía seguido por trituración con éter para proporcionar un sólido blanco. MS (AP^{+}) 378,98.

Éster de 8-(3-fluorfenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico

Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES^{+}) 371,87.

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Ejemplo 14

Ácido 4-[8-(3-trifluormetoxifenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se añade hidróxido potásico (2 M (acuoso), 2,5 ml) a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-trifluormetoxi-
fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (250 mg, 0,56 mmol) en etanol (10 ml) y se agita a 45ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 3. La mezcla se agita durante 2 horas, se filtra y la torta de filtración se lava con agua para proporcionar el producto como un polvo blanco (218 mg). MS (AP^{+}) 417,65.

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-trifluormetoxifenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se prepara de manera análoga al compuesto éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico a partir de éster de 8-(3-trifluormetoxifenil)-[1,7]naftiridin-6-ilo de ácido trifluormetanosulfónico. La purificación es por cromatografía seguido por trituración con éter para proporcionar un sólido blanco. MS (AP^{+}) 445.

Este compuesto se prepara de manera análoga al Compuesto A. MS (TOF ES^{+}) 438,3.

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Ejemplo 15

Ácido 4-[8-(3-metilsulfanil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Se añade hidróxido de litio (168 mg, 1,76 mmol) en agua (1,7 ml) a una solución de éster etílico de ácido 4-[8-(3-metilsulfanilfenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (650 mg, 1,6 mmol) en THF (3,2 ml) bajo argón. Se añade metanol para mantener la solución (4 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evapora hasta sequedad y luego se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidifica a pH 2 y luego se extrae en acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación proporciona una goma verde que es reevaporada en metanol y luego el DCM/éter dietílico para proporcionar una espuma de color amarillo/verde. La espuma se tritura con hexano:éter dietílico 3:1, hexano:éter dietílico 2:1, mezclas de acetato de etilo/hexano/éter y finalmente éter dietílico:etanol 5:1 para proporcionar un sólido blanquecino. Este se recristaliza entonces en etanol para proporcionar el compuesto del título. P.f. 177,6-178,2ºC, MS (AP^{+}) 379,05.

Éster etílico de ácido 4-[8-(3-metilsulfanilfenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se prepara de manera análoga al éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico a partir de los materiales de partida análogos. MS (AP^{+}) 407,2.

Ejemplo 16

Ácido 4-[8-(3-metanosulfinil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico

Una solución de ácido 4-[S-(3-metanosulfanil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico (30 mg, 0,079 mmol) en THF (1,4 ml) se enfría en un baño de sal/hielo y se añade oxono (14,5 mg, 0,024 mmol) en agua (0,5 ml). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después de otros 30 minutos se añade más oxono (14,5 mg). La mezcla se diluye con acetato de etilo/agua y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y luego se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración seguido por evaporación proporciona una espuma consistente en el compuesto del título y ácido 4-[8-(3-metanosulfonil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico. MS (AP^{+}) 395,87.

Ejemplos 9, 13, 17, 18 y 22

Los compuestos de estos ejemplos se preparan mediante un procedimiento análogo al ejemplo 10 y se pueden aislar en forma del ácido libre o como una sal, por ejemplo la sal potásica.

Ejemplos 19, 20 y 21

Los compuestos de estos ejemplos se preparan mediante un procedimiento análogo al ejemplo 11 y se pueden aislar como el ácido libre o como una sal, por ejemplo la sal potásica.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

7

en forma libre o de sal, en donde

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R^{1} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre ciano, halógeno, carboxi o aminocarbonilo, y opcionalmente por alcoxi C_{1}-C_{8}, o R^{1} es fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi o alquil(C_{1}-C_{4})tio.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R^{1} es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre ciano, halógeno, carboxi o aminocarbonilo en posición meta con respecto al anillo naftiridina indicado y opcionalmente por alcoxi C_{1}-C_{4} en posición orto con respecto al anillo naftiridina indicado, o R^{1} es fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4} en posición meta con respecto al anillo naftiridina indicado, y R^{2} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido entre carboxi y alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{8}, alquil(C_{1}-C_{8})tio, -SO-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} y haloalcoxi C_{1}-C_{8}, o fenilo condensado con un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo de los cuales hasta cuatro de ellos pueden ser átomos de carbono y hasta cuatro de ellos pueden ser heteroátomos; y R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido del grupo consistente en carboxi y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde

R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos del grupo consistente en halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tio, -SO-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o fenilo condensado con un anillo heterocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo de los cuales hasta cuatro de ellos pueden ser átomos de carbono y hasta 2 de ellos pueden ser heteroátomos; y R^{2} es cicloalquilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente elegido del grupo consistente en carboxi y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{4}.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, consistente en:

éster etílico de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico,

ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico,

sal potásica de ácido 4-[8-(3-ciano-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico,

ácido 4-[8-(3-carbamoil-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico,

ácido 3-[6-(4-carboxi-ciclohexil)-[1,7]naftiridin-8-il]-benzoico,

éster etílico de ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico,

ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico, o

sal sódica de ácido 4-[8-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-[1,7]naftiridin-6-il]-ciclohexanocarboxílico.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} son como se indican en la siguiente tabla:

8

9

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un producto farmacéutico.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado mediado por PDE4.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la regulación descendente o inhibición de la liberación de TNF-\alpha.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

13. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.

14. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I como los reivindicados en la reivindicación 1, que comprende:

(i) (A) reaccionar un compuesto de fórmula II

10

opcionalmente en forma protegida, en donde R^{1} se define como anteriormente y L es un átomo o grupo saliente, con un compuesto de fórmula III

IIIX-R^{2}

opcionalmente en forma protegida, en donde R^{2} se define como anteriormente y X es un átomo o grupo saliente que es reactivo con L en la fórmula II para formar un enlace directo entre R^{2} y el anillo naftiridina indicado, seguido por desprotección si ello es necesario; o

(B) reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es cicloalquilo sustituido por un grupo alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, para convertir el grupo alcoxicarbonilo a un grupo carboxi; y

(ii) recuperar el producto en forma libre o en forma libre o de sal.