MX2008014835A - Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina utiles para tratar trastornos respiratorios. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): (ver fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde R1-R3 e Y se definen en la descripción, y a su uso en el tratamiento de trastornos en donde esté implicada la cinasa pi3.

Description

DERIVADOS DE PI RAZOLOr3.4-D1-PI RIMIDINA UTILES PARA TRATAR TRASTORNOS RESPI RATORIOS La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación , y a su uso como productos farmacéuticos. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO03029209 describe las pirazolo-[3,4-d]-pirimidinas útiles como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I): o una sal , adecuadamente u na sal farm acéuticamente aceptable , o u n solvato del m ism o, en donde : R 1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos flúor; i R2 es un grupo héteroarilo de 5 a 6 miembros, ó R2 es fenilo que tiene el patrón de sustitución: donde el g rupo héteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente fusionado por fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros adicional, un grupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, y en donde el fenilo R2 está opcionalmente fusionado en R4-R5, R5-R6, R6-R7, ó R7- 8 i R por un fenilo adicional, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros o el heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado, el fenilo o el grupo fenilo fusionado, está independientemente opcionalmente i sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de la Lista X; la Lista X representa hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a d| átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo carbocíclico | de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6; miembros, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, (alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)- I R 0, (alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R11)-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R12, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R13)-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R14, halógeno, formilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átorjnos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amlno-oxi-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-oxi-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de cárbono-amidino, -N(H)C(=NH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -Nj(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(=NH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonílo, amino-carbonil-amino, amino-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilq de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos' de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tiocarbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tiocarbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, hidroxi-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-ami|no-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilp, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormjente mencionados puede estar opcionalmente I sustituido, donde sea químicamente factible, por uno o más grupos halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- amino, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde estos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amir o, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; i R9 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1¡ a 8 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 átomos de carbono-sulfonilo, amino sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, un grupo carbocíclico o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, en donde este fenilo o los grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alloxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-artjiino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquiloj de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, ti o a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilolde 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átoimos de carbono-amino-sulfonilo; R 0 y R 4 representan independientemente hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 aj 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-cárbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, en donde estos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 álomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carb ionilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de i carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomosi de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonil¡o, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de. 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; R11 y R13 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, amino, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- amino; o más grupos halógeno^, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó Y representa el grupo -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R15)R16; y R15 y R16 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R15 es hidrógeno y R16 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono^ sustituido por fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un gruj)o carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo dé 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 i átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, aminjo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos i de carbono-amino-carbdnilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquiloj de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos ¡de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-am¡no, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil- I amino, tioalquilo de 1| a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sujfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido, donde sea químicamente factible,! por uno o más grupos halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4'átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 4 i i átomos de carbono-amino, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó j R15 y R16 junto con el N con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; en el tratamiento; de, o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de, un trastorno en donde esté implicada la cinasa pi3, en particular la cinasa pi3 gamma, particularmente un trastorno respiratorio, j tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como un aspecto ¡ alternativo todavía adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno en donde esté implicada la cinasa pi3 en un paciente, el cual comprende I administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Adecuadamente, el trastorno se selecciona a partir de un trastorno respiratorio, tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. i i i I En un aspecto adicional de la presente invención, proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la condición i de que se excluyan los compuestos de N-[4-[6-(etil-amino)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il]-fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil-urea y el éster del ácido [4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rim id i ?-3-i l)-f e n i I]- 1 ,1 ¦ dimetil-carbámico. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (IA): I o una sal, adecuadamente una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde: R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1 a 7 grumos flúor; R2a es un grupo foeteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de la Lista XA, ó R es fenilo que tiene el patrójn de sustitución: en donde el fenilo puede estar fusionado en R7a_R8a por un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono , o un grupo heterociclilo de 5 a 6 m iem bros, en donde el fenilo o el g ru po fen ilo fusionado puede esta r opcionalmente sustituido por u no o más g rupos seleccionados a partir de la Lista XA; la Lista XA representa hidroxilo, ciano , n itro, alq uilo de 1 a 8 átom os de carbono , alc uenilo de 1 a 8 átom os de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono, alquen ¡loxilo de 1 átomos de carbono , alquiniloxilo de 1 a 8 átom os de carbono , ¦(alq uileno de 1 a 4 átom os de carbono)-R9a, -0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10a, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-ca bonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-am no, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencio iados puede estar opcionalmente sustituido por u no o más grupos halógeno, hidroxilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; representa alq uenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alq uinilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, ammo-sulfonilo , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, fenilo, un g rupo heteroarilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, un g rupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono , o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, en donde el fenilo o los grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno i o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, I alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, j carbonilo , alquilo de 1 á 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de j carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, am ino-sulfonilo , alq uilo de 1 a 8 átom os de carbono-am i no-sulfonilo , ó di-alq uilo de 1 a 8 átom os de carbono-am i no-sulfonilo ; R 1 0a representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquen iloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino , di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, d i-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, en donde estos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alq uenilo de jl a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, | alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono , halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 ¡átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-arrlino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 á 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; y R es hidrógeno,! amino, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino. j Los grupos alquilo, alquinilo, alquileno, y alcoxilo, que contengan el número requerido de átomos de carbono, pueden estar no ramificados o puedén estar ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secunjdario, y butilo terciario. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, i butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1 ,1-propileno, 1 ,2-propileno, 1 ,3-propileno, y 2,2-propileno. Un "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo de un enlace C-H por el enlace requerido. Cuando el sustituyente es un halógeno, el grupo formado se define como un halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, cuando el I sustituyente es flúor, los grupos halo-alquilo comunes son los grupos trifluoro-alquilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, ó 2,2,2,1 ,1 -pentafluoro-etilo. "Grupo carbocíclico" denota un anillo de hidrocarburo que tiene el número requerido de átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo. "Halógeno" o "haloj" puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo.

Un grupo heterpciclilo se refiere a un anillo saturado o i parcialmente insaturado que comprende uno o más heteroátomos de O, N, ó S. Los ejemplos específicos de los grupos heterociclilo incluyen [1 ,3]-dioxolano, [1 ,4]-dioxano, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, pirrolidinilo, tetrahidro-piranilo, piperidinilo, m^rfolino, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo, y diazepinilo. I Un grupo heteroarilo se refiere a un anillo aromático que comprende uno o más heteroátomos de O, N, ó S. Los ejemplos de los grupos heteroarilo! incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo; y el heteroarilo bicíclico o feniio fusionado por grupos heteroarilo incluye indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, y benzofuranilo. A través de toda ^esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Las siguientes características adecuadas o preferidas de un compuesto de la Fórmula (I) se pueden incorporar en la definición de la Fórmula (I), y se pueden combinar individualmente o en cualquier combinación. Se entenderá que los compuestos de la Fórmula (IA) son equivalentes a los compuestos de la Fórmula (I), aunque los grupos R no correspondan, y que las características adecuadas y preferidas de los compuestos de la Fórmula (I) se aplican igualmente a los compuestos de la Fórmula (IA). De acuerdo con la Fórmula (I), R1 es adecuadamente metilo o trifluoro-metilo, de preférencia metilo. De acuerdo con la Fórmula (I), el anillo R2 está adecuadamente sustituido. De acuerdo con a Fórmula (I), cuando R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo heteroarilo fusionado, el heteroarilo es adecuadamente: (i) piridilo, por ejemplo 3-piridilo ó 4-piridilo, opcionalmente sustituido por halógeno, por ejemplo flúor, trifluoro-metilo, metil-sulfonilo, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, (ii) tienilo, por ejemplo 2-tienilo, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo acetilo, o i halógeno, por ejemplo cloro, (iii) isoxazolilo, j por ejemplo 4-isoxazolilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 3,5-dimetilo, (iv) furanilo, por ejemplo 2-furanilo, ó (v) pirimidilo, por ejemplo 5-pirimidilo, opcionalmente I sustituido por un hetérociclo de 5 a 6 miembros, por ejemplo piperazinilo, por ejemplo 2-piperazinilo, ó 1 ó 2-alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono , por ejem plo 2-metoxilo ó 2 ,4-dimetoxMo. C ua ndo el an illo de fen ilo R2 está fusionado por un fenilo adicional para formar un grupo naftilo, el anillo está adecuadamente fusionado en R7-R8 para formar un 1 -naftilo, y el naftilo resultante está opcionalmente sustituido, por ejemplo por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, poj ejemplo etoxilo, por ejemplo 2-etoxilo. Cuando el anillo de fenilo R2 está fusionado por un heteroarilo de 5 a 6 miembros, el anillo está adecuadamente fusionado en R5-R6, R6-R7, ó R7-R8, adecuadamente por un anillo de piridina, pirrol, o furano. Cuando se forma un anillo de indol o de benzofurano, éste está adecuadamente 5-j ó 6-enlazado. Cuando se forma un anillo de quinolinilo, éste está adecuadamente 8-enlazado. Estos anillos están opcionalmente sustitu idas , por ejemplo un anillo de indol puede esta r adecuadamente opcionalmente sustituido, por ejemplo, por uno o más grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 2 ,3-dimetilo. Cuando el anillo de fenilo R2 está fusionado por un heterociclilo de 5 a 6 miembros , el a 'nillo está adecuadamente fusionado en R 5 -R 6 , I por ejemplo para formar un grupo benzo-1 ,3-dioxol, ó 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina. Cuando R2 es un fenilo sustituido, los sustituyentes adecuados de la Lista X son 1 , 2 , 3, ó 4 sustituyentes , adecuadamente dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de: (i) hidroxilo, i (ii) ciano, (Mi) nitro, (iv) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o isobutilo, (v) halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo trifluoro-metilo, (vi) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, (vii) un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo N-piperazinilo, (viii) -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, por ejemplo -O-metileno- 9, por ejemplo carboxi-metoxilo, ciano-metoxilo, o benciloxilo opcionalmente sustituido, por ejemplo benciloxilo ó 2-fluoro-benciloxilo, (ix) -0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10, por ejemplo -O-etileno ó pjropileno-R 0, por ejemplo N-pirrolidil-etoxilo, N-imidazolil-etoxilo, N-morfolino-etoxilo, metoxi-etoxilo, hidroxi-etoxilo, hidroxi-propoxilo, ó N-morfolino-propoxilo, (x) -(alquileno dje 0 a 4 átomos de carbono)-N(R13)-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R14, en donde el alquileno de 0 a 4 ejemplo para formar dimetil-amino-propil-amino-metilo, (xi) halógeno, por ejemplo flúor, cloro, o bromo, (xü) formilo, (xiii) alquilo de 1 8 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo acetilo, (xiv) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, por ejemplo metil-amino-carbonilo, isopropil-amino-carbonilo, ó isobutil-amino-carbonilo, (xv) di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, por ejemplo dimetil-amijno-carbonilo, (xvi) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, por ejemplo metil-carbonil-amino, (xvii) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, por ejemplo metil-sulfonil-amino, (xviii) hidroxi-sulfonilo, (xix) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo, (xx) alquilo de 1 j a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, por ejemplo metil-amino-sulfonilo o isopropil-amino-sulfonilo, (xxi) di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, por ejemplo dimetil-amino-sulfonilo, (xxii) alquilo 1 a 8 átomos de carbono sustituido por I hidroxilo, por ejemplo hidroxi-metilo, (xxiii) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o más, por ejemplo tres, halógenos, por ejemplo flúor, por ejemplo I trifluoro-metoxilo, y 1 (xxiv) amino. I De acuerdo con l|a Fórm u la (I), R9 representa adecuadamente i carboxilo, ciano, o feniio, opcionalmente sustituido , por ejemplo, por halógeno, por ejemplo flúor, por ejemplo 2-flúor. De acuerdo con la Fórmula (I) , R 0 representa adecuadamente hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, por ejemplo N-imidazolilo, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, por ejemplo N-pirrolidilo ó N-morfolino. De acuerdo con la Fórmula (I), R 3 es adecuadamente hidrógeno. De acuerdo con la Fórmula (I) , R14 es adecuadamente di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, por ejemplo dimetil-amino. Cuando R2 es un feniio sustituido, R4-R8 pueden estar sustituidos por cualq üier combinación de selecciones de los siguientes sustituyentes adecuados, adecuadamente 1 , 2, 3 , ó 4 de R -R , más adecuadamente dos o tres. R4 se selecciona adecuadamente a partir de hidrógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo o propoxilo normal, y halógeno , por ejemplo flúor. R5 se selecciona adecuadamente a partir de hidrógeno , hidroxilo, ciano , formilp, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo trifluoro-metilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, halógeno, por ejemplo flúor, cloro, o bromo, alquilo de ß átomos de carbono-carbonilo , por ejemplo acetilo, alquilo de 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, por ejemplo metil-amino-carbonilo, isopropil-amino-carbonilo ó isobutil-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, por ejemplo dimetil-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, por ejemplo metil-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R13)- (alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R14, por ejemplo dimetil- I amino-propil-amino-metilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxi o, por ejemplo hidroxi-metilo, e hidroxi-sulfonilo. R6 se selecciona adecuadamente a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, nitro, formilo, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo o isobutilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo o isopropoxilo, -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, adecuadamente -O-metileno-R9, por ejemplo benciloxilo o cjano-metoxilo, -0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10, adecuadamente -O-etileno o propileno-R 0, por ejemplo N-pirrolidil-etpxilo, imidazolil-etoxilo, N-morfolino-etoxilo, metoxi-etoxilo, hidroxi-etoxilo, hidroxi-propoxilo, ó N-morfolino-propoxilo, halógeno, por ejemplo flúor o cloro, alquilo de 1 a 8 I átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo acetilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de car^ono-amino-carbonilo, por ejemplo isopropil-amino-carbonilo, alquilo! de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, por ejemplo metil-sulfon¡il-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- sulfonilo, por ejemplo metil-sulfonilo, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o más, por ejemplo tres halógenos, por ejemplo flúor, por ejemplo trifluoro-metoxilo. R7 se selecciona adecuadamente a partir de hidrógeno, hidroxilo, formilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, halógeno, por ejemplo bromo, cloro o flúor, -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, por ejemplo carboxi-metoxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, por ejemplo metil-carbonil-amino, y di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, por ejemplo dimetil-amino-sulfonilo. R8 se selecciona adecuadamente a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, -0-(alquileno de 2 a átomos de carbono)-R10, por ejemplo -O-etileno-O-R10, por ejemplo hidroxi-etoxilo, y -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9J adecuadamente -O-metileno-R9, por ejemplo benciloxilo. De una manera ! preferible, R4 se selecciona a partir de hidrógeno, metoxilo, propoxilo normal, y flúor. De una manera ¡ preferible, R5 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, formilo, trifluoro-metilo, carboxilo, metoxilo, flúor, cloro, bromo, acetilo, metil-amino-carbonilo, isopropil-amino-carboniío, isobutil-carbonilo, di metil-amino-carbonilo, i metil-sulfonil-amino, metil-sulfonilo, dimetil-amino-propil-amino- metilo, hidroxi-metilo, e hidroxi-sulfonilo.

De una manera preferible, R6 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, nitro, formilo, carboxilo, metilo, isobutilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, benciloxilo, ciano-metoxilo, N-pirrolidil-etoxilo, imidazolil-etoxilo, N-morfolino-etoxilo, metoxi-etoxilo, hidroxi-etoxilo, hidroxi-propoxilo, N-morfolino-propoxilo, flúor, cloro, acetilo, amino, isopropil-amino-carbonilo, metil-sulfonil-amino, metil-sulfonilo, y trifluoro-metoxilo. De una manera preferible, R7 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, fórmilo, metoxilo, bromo, cloro, flúor, carboxi- Cuando R2 es fenilo, un patrón de sustitución preferido es en donde R2 está sustituido por cuando menos un grupo flúor en R5. Más preferiblemer te, R2 es: 3-fluoro-4-metoxi :enilo, 3-fluoro-4-hidroxi- fenilo, 3-fluoro-4-(metil-sulfonil-amino)-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-5-bromo-fenilo, De acuerdo con la Fórmula (I), R3 es adecuadamente hidrógeno, amino, o metil-amino, de preferencia amino. De acuerdo con la Fórmula (I), Y es adecuadamente hidrógeno, ó Y representa el grupo N(R15)R16, en donde R es adecuadamente hidrógeno, y R16 es adecuadamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo, sustituido por un grupo fenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo N-morfolino, N-piperidilo, N-piperazinilo, en donde los sustituyentes opcionales son 1, 2, ó 3 de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, formilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilojde 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo. Más adecuadamente, Y es hidrógeno, bencil-amino, o morfolin-4-il-etil-amino, y muy adecuadamente hidrógeno. Una sub-fórmula Le la presente invención está representada por un compuesto de la Fórmula (IB): o un a sal , adecuadamente una sal fa rm acéuticamente aceptable , o solvato del m ism o , en donde : R 1 b es metilo; R2 es fenilo sustituido por 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes, adecuadamente 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, ciano, nitro, J halógeno, formilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haljo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, -0-(alquilenjo de 1 a 4 átomos de carbono)-R9b, -O-(alq uileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10b, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(H)-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R1 b, alquilo de 1 a 8 ájtomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de I carbono-amino-carbonilo, dimetil-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, hidroxi-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alqu iilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hid roxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o más flúor; en donde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea químicamente factible, por 1 a 5 halógenos, o por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 4 I átomos de carbono-arrimo, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; ,3b es amino; R representa jcarboxilo, ciano o fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 halógenos; R10b representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo heteroarilo ^ de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado; y R b es di-alquilo ele 1 a 8 átomos de carbono-amino. Un compuesto individual adecuado de la invención se selecciona a partir de: 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id i n-6-il-amina; 3-(4-etoxi-3-fluoro| -fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; < 3-(3-fluoro-4-¡sopr¡opoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; ! 3-(4-metoxi-fenil)-|l -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin- 6-il-amina; 3-(3-bromo-4-metdxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin- 6-il-amina; 3-(3-cloro-4-isoprppoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-i 1-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6 il-amina; 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 , 4 ]-d iox i n -6-i I )- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1 -metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina¡ ¦ 3-(3-f I u oro-fe n il)-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-piri m ¡din -6-i I-amina; 3-(3,4-difluoro-fen¡l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(3, 4-d icio ro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; i 3-(3-bromo-5-fluoro-feníl)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; | 3-(5-fl uoro-2-meto|xi-fen i l)-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-piri m id i n- I 6-il-amina; 3-(3, 5-difluoro-2-n|etoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; j 3-(2,3-d¡metil-1H-mdol-5-M)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; | I 3-(7-fluoro-1H-ind¿l-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6- il-amina; 3-benzofuran-6-il- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1 -metil-3-(3-trifluo|ro-metil-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1 -[3-(6-amino-1-mjetil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-etanona; 3-(6-amino-1 -metij-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-benzonitrilo; ¡ i 3- (3-metan-sulfonil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; N-[3-(6-amino-1-mjetil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-metan-sulfonamida; 1 -[4-(6-a m ¡no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-etanona; 4- (6-amino-1 -metilj-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-benzonitrilo; | I 1 -metil-3-piridin-4iil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(2-cloro-pirid i n-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; ! 3-(2-m etoxi-pirid i nj-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1-metil-3-piridin-3-il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; j 3-(6-metoxi-piridinf3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(5-fluoro-6-metoxi-pirid i n-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1- [5-(6-am¡no-1 -m¡etil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-tiofen-2 il]-etanona; 3- (4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 4- (6-amino-1 -metil •1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol; 2- (6-amino-1 -metil ¦1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenol; 3- (6-amino-1 -metil -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenol; 4- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenol; 3- (6-a mi no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenol; 4- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-6-metoxi-fenol; 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6 i fluoro-fenol; 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim id in-3-il)-2, 6-dibromo-fenol; 3-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-[3-bromo-5-fluor^-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 2-[4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2- bromo-6-fluoro-fenoxi]-etanol; 3-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 2- [4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-etanol; 3- [4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-propan-1 ol; 3-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid'in-6-il-amina; [4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-acetonitrilo; 3-[3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-[3-fluoro-4-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-[3-fluoro-4-(2-mprfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo- [3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; j 3-[3-fluoro-4-(3-mórfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amjna; 3-{3-fluoro-4-[3-(4Í-metil-p¡perazin-1-¡l)-propoxi]-fen¡l}-1-met¡l-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirin|iidin-6-il-amina; 2- [2-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenoxi]-etanol; | I 3- (4-amino-3-fluorb-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; N-[4-(6-am¡n o-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-metan-sulfonamida; [3-(3-fluoro-feníl)-|l -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il]-metil-amina, 3-(3, 5-d iflu oro-fe ? i l)-1 -metil-1 H -pi razo lo-[3,4-d]-pirim ¡din -6-il-amina; trifluoro-acetato de 1 -metil-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-arn!ina; trifluoro-acetato de 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; trifluoro-acetato de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; trifluoro-acetato de 3-(2-etoxi-nafta le n- 1 -il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; trifluoro-acetato de 3-[3-bromo-2-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3 ,4-dl-pirim id in-6-il-amin a; 1 -[3-(6-amino-1 -mietil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-etanona; 3-(4-fluoro-2-proppxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id in-6-il-amina; 3-(3,5-dimetil-isox!azol-4-il)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; j 1-metil-3-m-tolil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-furan-2-il-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-a mina; 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-p¡rimidin-6-il-amina; 3-(2, 5-dimetoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-il-amina; 1 -metil-3-(4-metili3-n¡tro-fen¡l)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-6-¡l-amina; 3-(4-isobutil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id in-6-il-amina; 3-(6-amino-1 -metil -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metox¡-benzaldehído; 1-metil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 1-metil-3-quinolin78-il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim idin-3-il)- -isopropil-benzamida; 4-(6-amino-1 -meti -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzaldehído; j ácido [3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenoxi]-acético; 3-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-metil-benzamida; 1 -metil-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; j 3-(6-amino-1-meti -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)- benzaldehído; 3-(2-m etoxi-pirim id i n-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(6-amino-1 -metil 1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-it)-N-isobutil-benzamida; 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-metil-bencen-sulfonamida; 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H -p i razólo -[3,4 -d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(2,4-dimetoxi-fehil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(2,6-dimetoxi-fehil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 2-(6-amino-1 -meti •1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-trifluoro-metil-fenol; 4-(6-amino-1 -meti ¦1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-bencen-1,3-diol; 2-(6-amino-1 -metill-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-cloro-fenol; ? ácido 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzoico; 4-(6-amino-1 -met'il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-'il)-216-dicloro-fenol; 4-(6-amino-1-metil¡-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-6-fluoro-fenol; 2- (6-am ¡no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-6-brom o-4-cloro-fenol; 3- (3,5-difluoro-4-nietox¡-fenil)-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 3-(6-am¡no-1 -meti -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N- ¡sopropil-4-metoxi-benzamida; 3-(6-amino-1 -metij-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-hidrox¡-benzaldehído; i 3- (6-amino-5-tr¡flu!oro-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; I 4- (6-a mi no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzonitrilo; N-[3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenil]-N',N'-dime|il-propan-1 ,3-diamina; [3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenilj-metanol; j N-[5-(6-amino-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-3-fluoro-2-metoxi-fenil]-acetamida; j ácido 4-(6-a mino-11 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzoico; 5- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id i ?-3-il )-3-f I uoro-2-hidroxi-benzaldehído; 4-(6-a mino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2, 6-difluoro-fenol; 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-3-fluoro-2- hidroxi-benzonitrilo; 3- (4-f luoro-2-metojxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirim ¡din-6-il-amina; 4- (6-am i no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-trifluoro-metil-fenol; 2- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol; ácido 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-2, 4-dimetoxi-bencen-sulfónico; 3-(5-cloro-2,4-dim'etoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 4- (6-a mi no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-6-trifluoro-metil-fenol; 5- (6-amino-1 -meti -1 H-pi razo lo-[3 ,4-d]-pirimidi n-3-il)-2-benciloxi-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida; 4- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-cloro-bencen-1 ,3-diol; i 3- (3-cloro-2-metoxi-5-trifl uoro-meti l-fe n i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-p¡rimidin-6-il-amma; 4-(6-amino-1 -metil¡-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-cloro-bencen-1 ,3-diol; 5- (6-amino-1 -metilj-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2,4-dimetoxi-N-metil-bencen|-sulfonamida; 5-(6-a mi no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-isopropil-2,4-dimetoxi-bencen-sulfonamida; 2- (6-am ¡ no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-cloro-4-trifluoro-metil-fenol; 3- (2-metox¡-4-triflúoro-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; 2- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-trifluoro-metoxi-fenol; 3- (5-cloro-2-meto^i-4-trifluoro-metoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo- I [3,4-d]-pirimidin-6-il-am|ina; 6-(6-am¡no-1 -meti •1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-4-cloro-3-trifluoro-metoxi -jfenol; i 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim i d i n - 3-i I ) - N , N-dietil-2-hidroxi-bencen-sulfonamida; N-[5-(6-amino-1 -mjetil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-fenil]-metan-sulfonamid|a; 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-N-metil-bencen-sulfonamida; i 3-(5-me ta n-sulfonil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; i 3- (1 H-indol-6-il)-1 metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina; clorhidrato de 1 -metil-3-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidip-6-il-amina; N*4*-bencil-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4- d]pirimidin-4,6-diamina; 4- [6-amino-1-metilL4-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-3-il]-2,6|dicloro-fenol; o una sal, adecuadamente una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos. Muchos de los cOjmpuestos representados por la Fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos, tal'es como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; tales como los hidroxi-ácidos alifátlicos , tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como jácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; de los hidroxi-ácidos i aromáticos, tales como ¡O-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, I ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2- I carboxílico; y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido benceh-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen las sales de metales, en particular las sales de metales I alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o las bases heterocíclicas, tales como etanol-aminas, bencil-aminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. En los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de las mismas, por i ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos preferidos específicos de la Fórmula I se i describen posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso (A) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1, R2, e Y son como se describejn anteriormente en la presente, y R3 es NH2 ó alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (II): en donde Y , R , y R son como se describen anteriormente en la presente, y X representa u n grupo de acoplamiento de ácido borónico adecuado, por ejemplo bromo o cloro, con un compuesto de la Fórmula R2-(BO H)2, bajo condiciones de acoplamiento de ácido borónico adecuadas, tales como Pd(0) tetraquis-trifenil-fosfina en 1 ,4-dioxano-agua en la presencia de una base, tal como carbonato de sodio. La reacción se puede llevar a cabo empleando calentamiento convencional o por radiación de microondas. Los compuestos de la Fórmula (I I) y R2-(BOH)2, son conocidos o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos para los expertos en este campoj. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula (I I) , en donde X es Br, Y es hidrógeno, R1 Me, y R3 es amino o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, se pueden obtener a partir de la reacción de un compuesto conocido de la Fórmula (I I I): en donde X es Br, y R1 es Me, con amoniaco o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano (TH F) ¡ o 1 ,4-dioxano, como se describe en las Publicaciones I nternacionales N ú meros WO2005074603 y WO2003029209. \ De u na m anera alternativa , los com puestos de la Fórm u la (I) , en donde R3 es amino o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) , en donde Y , R1 , y R2 son como se describen anteriormente en la presente, con amoniaco o con alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino, en un solvente orgánico.

Los compuestos de la Fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (V), en donde Y, R1 , y R2 son como se describen anteriormente en la presente, mediante la oxidación del grupo sulfuro, empleando procedimientos convencionales para oxidar sulfuros hasta sulfonas.

Los com puestos dé la Fórm ula V se pueden preparar a partir de los com puestos de la ijórm ula (VI) , en donde Y y R 1 son como se describen anteriormente en la presente, y X representa un grupo de acoplamiento de ácido borónico adecuado, por ejemplo el triflato, o el análogo de bromo i conocido, de acuerdo con la Publicación Internacional Número O2003029209 Los compuestos de la Fórmula VI, en donde R es Me, y X es triflato, se pueden preparar a partir del compuesto conocido de la Fórmula VI, en donde X es OH de acuerdo con M. Hauser, E. Peters, H. Tieckelmann, J. Orgl Chem. (1960), 25, páginas 1570-1573, y con la Publicación Internacijonal Número WO2003029209. i Los compuestos de la Fórmula (II), en donde Y es N(R16)NR17, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VII): con un compuesto de HN(R16)NR17, a temperatura elevada en un solvente adecuado. i Un compuesto de la Fórmula (VII) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VIII): con hidrazina y una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, seguido por bromación o cloración del compuesto resultante empleando métodos convencionales, por ejemplo N-cloro ó bromo-succinimida en dicloro-etano, seguido por álquilación opcional, en donde R1 no es hidrógeno. Los compuestos de la Fórmula (VIII) están comercialmente disponibles o se pueden sintetizar fácilmente mediante métodos bien conocidos en la materia. Los compuestos d e la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, i exhiben inhibición de las enzimas de cinasa de fosfatidil-inositol-3 (cinasa PI3), en especial la isoforma gamma (?110?), que son responsables de la generación de los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la Fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de Pl 3-?? humana fusionada con S-transferasa de glutationa (GST) han sido previamente descritos pjor Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M. P. (1997) Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de la Pl 3-?? humana se subclonan en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen) para crear una GST-PI 3-?? que carece de los primeros 37 residuos jde la Pl 3-??. Para expresar la proteína recombinante, se mantienen rutinariamente células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda) en densidades de entre 3 x 105 y 3 x 1 06 i células/mililitro en suero conteniendo un medio de TN M FH (Sigma). Las células Sf9, en una densidad de 2 x 1 06 se infectan con el baculovirus de GST-PI 3-???34 humana en una multiplicidad de infección (m .o.i .) de 1 durante 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1 ,400 g durante 4 minutos a 4°C , y los gránulos celulares se congelan a -80°C . Tanto las células Sf9 como Sf21 fu ncionan igualmente bien . Las células Sf9 ( 1 x 1 09) se vuelven a suspender en 1 00 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCI 50 mM , pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, NaCI 1 50 i mM , NaF 1 mM , DTT 2¡ mM , e inhibidores de proteasa) . Las células se incuban sobre hielo du rante 30 min utos, y luego se centrifugan a 1 5,000 g durante 20 minutos a 4°C . La purificación de la muestra sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSE R i acopladas con glutatiojna (de Amersham Pharmacia Biotech) . Se utiliza una proporción de Usado celular/resina de GST de 50: 1 . La i resina de GST se enjuaga primero previamente para remover el ! conservador de etanol , y luego se equilibra con regulador de lisis. Se agrega el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 mililitros de lisado para| 1 mililitro de resina de GST en tubos de 50 mililitros), y se gira suajvemente en una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. La muestra de flujo atravesado no enlazada se recolecta mediante centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C , utilizando un centrífugo DEN LEY . El 1 mililitro de resina de GST que contiene el material enlazado, se transfiere a un tubo centrífugo FALCON R de 15 mililitros para los siguientes pasos de lavado y elución. Primeramente, se lleva a cabo una serie de tres ciclos de lavado (mezclando mechante inversión suave) con 15 mililitros del Regulador A de lavado helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X- 100 al 1 por ciento, DTT 2 mM), intercalados con centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. Se lleva a cabo un solo paso de lavado final con 15 mililitros del Regulador B de lavado helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5,, DTT 2 mM), y luego se centrifuga a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. Finalmente se eluye la resina de GST lavada con cuatro ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, etilenglicol al 50 por ciento, e inhibidores í de proteasa) intercalados con centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C. Las muestras se ponen en alícuotas y se almacenan a I -20°C. I Se estableció uní ensayo de cinasa in vitro que mide la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina al fosfatidil-inositol. La reacción de cinasa se lleva a cabo en una placa de microtitulación blanca de 96 pozos como un Ensayo de Proximidad de Cintilación. Cada pozo contiene 10 microlitros del compuesto de prueba ejn sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y 20 microlitros de mezcla dje ensayo (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, ácido etilenglicol-amino-etil-tetra-acético (EGTA) 2 mM, 15 microgramos/mililitro de fosfatidil-inositol, trifosfato de adenosina 12.5 µ? (ATP), MgCI2 25 mM, 0.1 µ?? de [33P]ATP). La reacción se inicia mediante la adición de 20 microlitros de mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 2?|? mM, EGTA 2 mM conteniendo GST-p110y recombinante). La placea se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, y la reacción se termina mediante la adición de 150 microlitros de la solución de paro de perlas-WGA (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM, lácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 µ??, y 0.5 miligramos de perlas SPA-de aglutinina de germen de trigo (Amer^ham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se centrifuga a 1,200 revoluciones por minuto, y luego se cuenta i durante 1 minuto utilizando un contador de cintilación. La actividad j total se determina agregando 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (DMSO), y se determina la actividad no específica agregando 10 microlitrojs de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. j Los compuestos 'de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC5o debajo de 2 µ? en el ensayo anteriormente mencionado. i Teniendo consideración de su inhibición de las enzimas de cinasa de fosfatidil-inositol-3, los compuestos de la Fórmula I en i forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", son útjiles en el tratamiento de las condiciones que sean mediadas por la ¡activación de las enzimas cinasa PI-3, en particular las condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias que dan como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiper-reactividad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la ? presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida lie infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica, y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como i "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será I evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejejmplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiper-reactividad de las vías; respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 y las 6:00 a.m., es decir, en un tiempo normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previíimente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de l¡as vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema^, así como exacerbación de hiper-reactividad i I de las vías respiratoria? a consecuencia de otra terapia de fármacos, en particular otra terapia de fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis >!, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Teniendo consideración de su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con eosinófilos (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílicé patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo hiper-eosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos a consecuencia o concomitantes al síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), ! aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo ¡síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías Respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos.

Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la| invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras ¡enfermedades o condiciones, en particular I enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, i por ejemplo, el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y i i conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos j rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritisj esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (pór ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis soriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invencióri incluyen trombosis, hipertensión, isquemia cardíaca, y pancreatitis (Nature, revisión de noviembre 2006, i volumen 5), tratamiento de anemia, incluyendo anemia hemolítica, anemia aplásica, y anemia de glóbulos rojos puros (Publicación Internacional Número |wO 2006/040318) choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de alo-injerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como rejtinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por presión i infraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma. j Se puede demostrar la efectividad de un agente de la invención i para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u ¡otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Reijzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de I† invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, o anti-histamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías i respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o 'pomo un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede i administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, o anti-histamínica, estando este agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma o en diferente composición farmacéutica. Estos I fármacos anti-inflamatprios incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propioniato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266, y WO 02100879, antagonistas de LTB4, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5451700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-eti|]-2(3H)-benzo-tiazolona y las sales farmacéuticamente acejptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan®-AstraZeneca), j e inhibidores de PDE4, tales como Ariflo® (GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-35 59 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), y KW-4490 ( yowa Hakko Kogyo), así como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/18796 y WO 03/39544. Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, j bromuro de oxitropio, y sales de tiotropio, pero también los descritos en las Patentes Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 y WO 03/33495, y agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y en especial formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación de Patentej Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compue|stos de los ejemplos de la misma, en especial I la 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Las sustancias de fármaco anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los i agentes de la invenció'n y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o en particular de asma.

Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y i agentes anticolinérgicojs y antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, y antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR- 4, CCR-5, CCR-6, CCR 7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH- 55700, y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]- carbon¡l]-amino]-fenil]-met¡l]-tetrah¡dro-N,N-dimetil-2H-p¡ran-4-amin¡o (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US6166037 (en particular reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO00/66558 (en particular en la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO00/66559 (en particular en la reivindicación 9). j Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías i respiratorias; intranasálmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I en forma libre o en la forma !de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismp. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal , como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o anti-histamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, I de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la materia, tales como eta|nol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno i o más tensoactivos, talps como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes] de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula l con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas; deseada, y un compuesto que ayude a I proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la J composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I, ya sea disuelvo o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propileng licol , y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.

Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo. í EJEMPLOS Preparación de los compuestos finales Los compuestos de la Fórmula I, que también son de la Fórmula VII: i se muestran en la siguiente Tabla 1, el método de preparación se describe posteriormente en la presente. La Tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. ! TABLA 1 M/s Ej. R1 R2 R3 [M + H]+ 1 CH3 NH2 274 2 CH3 NH2 288 I i I I ¡ i i I Otros com puestos preferidos de la presente invención son s de a de i Espectrómetro de Ma¿as Waters 600/ZQ H PLC de acceso abierto utilizando ionización pór electropulverización . [M+H]+ se refiere a los i pesos moleculares mon'o-isotópicos. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos no limitantes, en donde se emplean las siguientes i abreviaturas: THF es tetrahidrofurano, EtOAc es acetato de etilo, mCPBA es ácido 3-cloro-peroxi-bejnzoico, DMF es ?,?-dimetil-formamida, DCM es dicloro-metano, MeCN es acetonitrilo, DPPF es 1 , 1 '-bis-(d ifenil-fosfino)-ferrocina, DIAD es azodicarboxilato de di-isopropilo, Et3N es trietil-amina, MeOH es metanol, EtOH es etanol, CHCI3 es i cloroformo, AcOH es ácido acético, PCy3 es triciclo-hexilo-fosfina, i PPh3 es trifenil-fosfina¡, DMSO es sulfóxido de dimetilo, HPLC es cromatografía de líquidos de alto desempeño, MgS04 es sulfato de magnesio, NMP es1 -metil-2-pirrolidinona, TFA es ácido trifluoro- I acético, DME es 1 ,2-dimetoxi-etano, HATU es hexafluorofosfato de i [dimetil-amino-([1 ,2,3]-t iazolo-[4,5-b]-piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio; TMSCI es trimetil-cloro-silano, MP-BH4 es borohidruro de poliestireno macroporoso, Pd/dppf)CI2 es complejo [1,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-dicloro-paladio (II) con dicloro-metano, Pd2(dba)3 es tris-dibenciliden-acet.ona)-d¡-palad¡o (0), Pd(PPh3)2CI2 es dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-;paladio (II), Pd(PPh3)4 es tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0), y MeNH2 es metil-amina. Ejemplo 1 ¡ i 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimiden-6-il-amina j Método A (A partir de los Intermediarios 1 ó 2) i 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-metil-sulfanil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina i I a) A partir del Intermediario 1 La 3-brojno-1 -metil-6-metil-sulfan'il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina (I ntermediario 1 ) ( 1 .2 g ramos, 3.0 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (50 mililitros) , bajo una atmósfera inerte de argón . A esto se le¡ agregan Pd(PPh3)2CI2 (0.1 gramos, 0.1 5 milimoles) y PPh3 (0.023 g ramos, 0.09 milimoles) simultáneamente.

Se agrega una solución de Na2C03 (0.96 gramos, 9.1 milimoles) disuelto en 5 mililitros de agua destilada , y la mezcla de reacción se agita durante 1 5 minutos a temperatura ambiente. Se ag rega ácido 4-metoxi-3-fluoro-borónico (0.51 gramos, 3.0 milimoles), y la mezcla resultante se pone a reflujo a 70°C d urante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. La porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra al vacío. La pu rificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con EtQAc al 20 por ciento:iso-hexanos, proporciona el compuesto del título.! También se puede utilizar el análogo de cloro del I ntermediario 1 mediante un proceso ¡análogo. b) A partir del Intermediario 2 El 1 -metil-6-metil-sulfanil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico (I ntermediario 2) (1 .0 gramos, 3.0 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (50 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón . A esto se le agregan Pd(PPh3)2CI2 (0.1 gramos, 0.1 5 milimoles) y PPh3 (0.023 g ramos, 0.09 milimoles) sim u ltáneamente . Se agrega una solución de N a2C03 (0.96 gramos, I 9.1 milimoles) disuelto |en 5 mililitros de agua destilada , y la mezcla de reacción se agita durante 1 5 minutos a temperatura ambiente. Se agrega ácido 4-metoxi-3-fluoro-borónico (0.51 gramos, 3.0 milimoles) , y la mezcla : resultante se pone a reflujo a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. La porción orgánica se lava con salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra , y se concentra al vacío. I La purificación del rjesiduo crudo mediante cromatografía por i evaporación instantáneja sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 20 por I ciento: iso-hexanos, proporciona el compuesto del título. 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-6-metan-sulfoni l-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina La 3-(3-fluíoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-6-metil-sulfanil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina (0.84 g ramos, 2.7 milimoles) se disuelve i en dicloro-metano seco (30 mililitros) . La mezcla de reacción se enfría a 0-5°C (baño de¡ hielo) , y se agrega mC PBA (1 .42 gramos, 8.2 milimoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con dicloro-metano (20 mililitros), se lava con NaHC03 satu rado, salmuera , se seca sobre Na2S04, se filtra;, y se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0.8 por ciento:C HCI3, i proporciona el compuesto como un sólido blanco. 3-(3-fluoro-4-metoxi-fénil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-6- il-am i na ¡ La 3-(3-fluoTo-4-metoxi-fenil)-6-metan-sulfonil-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina (0.8 gramos, 2.3 milimoles) se disuelve en una solución saturada de amoniaco en tetrahidrofurano en una autoclave, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 a 1 8 horas. !EI solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se suspende en metanol , se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, | y se recolecta mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como u n sólido blanco. Método a partir del Intermediario 3 La 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (I ntermediario 3) (1 .2 gramos, 5.2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (40 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón . A esto se le agregan Pd(PPh3)2CI2 (0.224 g ramos, 0.32 milimoles) , ácido [3-fluoro-4-metoxi-fenil]-borónico (0.98 g ramos, 5.8 milimoles) , y una solución de Na2C03 (1 .5 gramos, 14 milimoles) disuelto en agua destilada (4 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo a 70°C du rante 24 horas. Después de enfriarse a temperatu ra ambiente, la mezcla dé reacción se pre-absorbe sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice eluyendo con iso-hexanos: EtOAc (2: 1 ) proporciona el compuesto del título como u n sólido. Ejem plos 2 a 34: ; Estos compuestos, es decir: 3-(4-etoxi-3-fluororfenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6- il-am¡na (Ejemplo 2), 3-(3-fluoro-4-isopropoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 3), 3-(4-m etoxi-fen il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 4), j 3-(3-cloro-4-m etoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin- 6-il-amina (Ejemplo 5), ¡ i 3-(3-b romo-4-m etoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, -d]-pirim id i n-6-il-amina (Ejemplo 6), 3- (3 -el o ro-4-iso pro poxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 7), 3-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-i 1-1 - metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirim id i n-6- I il-amina (Ejemplo 8), 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 9), 1 -metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 10), 3-(3-flu oro-fe nil)-1;-meti 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 11), ! 3-(3, 4-diflu oro-fe ni l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 12), 3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 13), ¡ i 3-(3,4-dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 14), 3-(3-b ro m ?-5-flu oro-fe n i l)-1 -metil-1 H-p¡ razo lo-[3,4-d]-pir¡ m id i n- 6-il-amina (Ejemplo 15) i', 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pírazolo-[3, 4-d]-pirim id i n-6-il-amina (Ejemplo 16)1 3-(3,5-difluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 17), 3-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-¡l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 18), 3-(7-fluoro-1 H-indbl-5-il)- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id i n-6 il-amina (Ejemplo 19), ¡ 3-benzofuran-6-il-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id in-6-il-amina (Ejemplo 20), ; 1 -metil-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 21), j 1 -[3-(6-amino-1 -m jet i I - 1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-etanona (Ejemplo 22), 3-(6-amino-1 -meti -1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-benzonitrilo (Ejemplo 23), 3- (3-m etan-sulfonil-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 24), N-[3-(6-amino-1-m|etil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-il)-fenil]-metan-sulfonamida (Ejemplo 25), 1-[4-(6-amino-1-métil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-etanona (Ejemplo 26), 4- (6-amino-1-metil¡-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-il)- ? I benzonitrilo (Ejemplo 27), 1-metil-3-piridin-4-il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-il-amina (Ejemplo 28), ' 3-(2-clo ro-pirid i n-^-M)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 29), ' 3-(2-metoxi-piridiri-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6- i il-amina (Ejemplo 30), ¡ 1-metil-3-piridin-3ril-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡midin-6-il-amina (Ejemplo 31) , ¡ i 3-(6-m etoxi-pirid i ri-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 32), ¡ 3-(5-fluoro-6-metOiXi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 33), 1 -[5-(6-amino-1 -mjstil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-tiofen-2-¡]-etanona (Ejemplo 34)j ¡ I se preparan a partir del Intermediario 1 ó del Intermediario 2, siguiendo el Método A; o a partir del Intermediario 3 siguiendo el Método B, utilizando! ácidos borónicos/ésteres comerciales o i sintetizados. Se pueden utilizar los intermediarios de cloro correspondientes en lugar de los intermediarios de bromo. Ejemplo 35 j 3-(4-benciloxi-3-fluoro7fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. i La 3-bromo-l!-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Intermediario 3) (0.33 gramos, 1.46 milimoles) y el ácido 4- I benciloxi-3-fluoro-fenil-borónico (0.43 gramos, 1.75 milimoles) se suspenden en 1,4-dioxano (5 mililitros) en un frasco para microondas inundado con argón. ¡Se agrega una solución de Cs2C03 (1.43 gramos, 4.38 milimoles) en agua (1.5 mililitros), seguida por Pd(PPh3)4 (0.085 gramos, 0.073 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 150°C durante 0.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mililitros), y se lava con NaHC03 saturado. La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra al vacío, y el sólido crudo resultante se tritura con EtOAc (aproximadamente 20 mililitros), para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. Ejemplo 36 4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol. La 3-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 35) (0.52 gramos, 1.49 milimoles) se suspende en una mezcla de EtOH y AcOH (5:1, 120 mililitros). La mezcla de reacción se desgasifica con argón antes de la adición de paladio al 10 por ciento sobre carbón activado (0.50 gramos) y 1,4-ciclohexadieno (1.4 mililitros, 14.88 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante la noche, y se filtra caliente a través de Celite® (agente de filtro), lavando copiosamente con MeOH (aproximadamente 300 mililitros). Los solventes se remueven al vacío, y el residuo resultante se tritura con EtOAc (aproximadamente I i I 20 m ililitros) , para proporciona r el com puesto del título com o un sólido blanco . Ejem plos 37 a 40; ! Estos compuestos, es decir: 2- (6-am¡ no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenol (Ejemplo 37) , i 3- (6-ami no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenol (Ejemplo 38) , 4- (6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenol (Ejemplo 39) , j 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenol (Ejemplo 40), se preparan ya la metodolog ía de acoplamiento de Suzuki estándar, o a partir del ácido fenol-borónico/éster protegido por bencilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 36. Ejemplo 41 ! 4-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rimidin-3-i l)-2-cloro-6-fl uoro-fenol. Se agregan 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (I ntermediario 3) (0.1 25 gramos, 0.55 milimoles) , 2-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5 ,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxa-borolan-2-il)-fenol (0.203 gramos, 0.71 2 milimoles) , y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0.038 gramos, 0.066 milimoles) a 1 ,4-dioxano (3 mililitros) en un frasco para microondas, y la mezcla se sónica . Se agrega una solución de carbonato de cesio (Ó .55 gramos , 3.29 m ilim oles) en agua (0.3 m ililitros) , y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de m icroondas a 1 50°C du rante 30 m inutos . La mezcla de reacción se filtra a través de Celit ® (agente de filtro) , lavando con EtOAc, el filtrado se diluye con más EtOAc y se lava con ag ua y salm uera . La I porción orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra , se concentra al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante H PLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título. Ejemplo 42 I 4-(6-ami no-1 -metil-1 H-p¡razolo-[3,4-d]-pi rimid¡n-3-il)-2-bromo-6-fl uoro-fenol Ejemplo 42a: Sal de HBr. El 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol (Ejemplo 36) (25 miligramos, 0.10 milimoles) se i suspende en ácido acético glacial (0.5 mililitros) . Se agrega bromo (5 microlitros, 0.1 0 milimoles) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se remueven al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal de bromhidrato. Ejemplo 42b: Sal de HCI. Una solución del bromhidrato de 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidih-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol crudo (Ejemplo 42a) en metanol, se convierte hasta su base libre mediante la adición de un exceso de trietil-amina. La base libre resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, i utilizando un gradiente: de solvente de iso-hexanos:EtOAc (EtOAc al 50 por ciento hasta EtOAc al 100 por ciento). Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío, el residuo se trata con cloruro de hidrógeno 4M (4M en 1 ,4-dioxano), y el solvente se i remueve al vacío. La sal de clorhidrato resultante se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa (lsoluteMR C18), eluyendo con agua:acétonitrilo, para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. Ejemplo 43 ! 4-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-p¡rimidin-3-il)-2,6-di bromo-fenol. El 4-(6-amino-í1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenol (Ejemplo 39) (34 miligramos, 0.14 milimoles) se suspende en ácido acético glacial (2.0 mililitros). Se agrega bromo (14 microlitros, 0.28 milimoles), y entonces la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se remueven al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, utilizando un gradiente de solvente de EtOAc:Et3N (99:1) para remover las impurezas no polares, y luego eluyendo el producto con EtOAc:MeOH:Et3N (90:10:1), proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 44 | 3-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -i l-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-i l-amina.

El clorhidrato de 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (Ejemplo 42b) (30 miligramos, 0.08 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (10 mililitros), se agrega K2C03 (12 miligramos, 0.09 milimoles), y la mezcla de reacción sé agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregan trifenil-fosfina (116 miligramos, 0.44 milimoles), DIAD (0.076 mililitros, |0.40 milimoles), y 1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidina (0.048 mililitros, 0.40 njiilimoles), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (aproximadamente 15 mililitros), y se extrae con EtOAc (50 mililitros, tres veces). Las porciones orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo primeramente las impurezas no polares con iso-hexanos:EtOAc (4:1 hasta 1:4), y luego eluyendo el producto con EtOAc:MeOH:Et3N (4:1:0.01), proporciona el compuesto del título. Ejemplo 45 3-[3-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. El clorhidrato j de 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (Ejemplo 42b) (30 miligramos, i 0.08 milimoles) se disüelve en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), y luego se trata con K2CÓ3 (24 miligramos, 0.18 milimoles) y 2-bromo-etil-metil-éter (7.5 micrólitros, 0.08 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 3 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con MeOH, y se concentra al vacío. El residuo crudo se carga seco sobre sílice, y la purificación mediante ! cromatografía por evaloración instantánea sobre sílice, eluyendo con iso-hexanos:EtOAc (EtOAc al 50 por ciento hasta EtOAc al 100 por ciento) proporciona el compuesto del título como un sólido grisáceo. i Ejemplo 46 I 2-[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenoxi]-etanol. El clorhidrato ' de 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (42b) (30 miligramos, 0.08 I milimoles) se disuelve en ?,?-dimetil-formamida (1 mililitro), y luego se trata con K2C03 (24! miligramos, 0.18 milimoles) y 2-bromo-etanol i (5.7 microlitros, 0.08 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 3 horasj luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con MeOH, y ¡se concentra sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice, utilizando! iso-hexanos:EtOAc (EtOAc al 50 por ciento hasta EtOAc al 100 por ciento), seguida por recristalización a partir de MeOH, proporcioné el compuesto del título como un sólido grisáceo. Ejemplos 47 a 56: | Estos compuestos, es decir: 2-[4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2- fluoro-fenoxi]-etanol (Ejemplo 47), 3-[4-(6-a m ¡no- 1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-propan-1 ¦ ol (Ejemplo 48), 3-[3-fluoro-4-(2-m;etoxi-etoxi)-fenil]-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 49), [4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenoxij-acetonitrilo (Ejemplo 50), 3-[3-fluoro-4-(2-pijrrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-p¡rimidin-6-il-am¡¡na (Ejemplo 51), 3-[3-f luoro-4-(2-im id azol-1-il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pi razo lo- [3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 52), 3-[3-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo- [3,4-d]-pirimidin-6-il-am!ina (Ejemplo 53), I 3-[3-fluoro-4-(3-m'orfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1 -metil-1 H -p i razólo -[3,4-d]-pirim¡din-6-il-am;ina (Ejemplo 54), 3-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 55), 2-[2-(6-amino-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenoxij-etanol (E emplo 56), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 46, a partir de los fenoles e intermediarios halogenados correspondientes. Ejemplo 57 3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-p¡razolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-il-amina. ' La 3-cloro-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-il-amina I I I (Intermediario 4) (1.2 gramos, 5.2 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (40 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón. A esto se le agrega Pd(PPh3)2Cl2 (0.224 gramos, 0.32 milimoles), ácido i [3-fluoro-4-metoxi-fenil]-borónico (0.98 gramos, 5.8 milimoles), y una solución de Na2C03 (1.5 gramos, 14 milimoles) disuelto en agua destilada (4 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se absorbe sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con 2:1 de iso-hexanos:EtOAc, proporciona el compuesto del título. I Ejemplo 58 N-[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-3-il)-2-fluoro-fenil]-metan-sulfonamida. i La 3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 58) (0.13 gramos, 0.50 milimoles) se disuelve en piridina (1.5 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón. La mezcla de ¡reacción se enfría a -10°C (baño de hielo seco/acetona), y luego se agrega por goteo cloruro de metan-sulfonilo (0.078 mililitros, 0.75 milimoles) durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a -10°C durante 30 minutos, y luego se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mililitros), y se lava co!n agua (40 mililitros, tres veces) y salmuera (10 mililitros). La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío, El sólido resultante se tritura con EtOAc caliente (más unas cuantas gotas de MeOH), se filtra, y se seca al vacío a 50°C durante 3 horas, para proporcionar el compuesto del título como un sólido gnsáceo. Ejemplo 59 [3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il]-metil-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, Método A, reemplazando el amoniaco en el paso final con metil-amina para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 60 3-83,5-difluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il- I amina. La 3-bromo-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina I (Intermediario 3) (0.05 igramos, 0.22 milimoles) se suspende en 1,4-dioxano (1 mililitro). La mezcla de reacción se sónica para dar una suspensión muy fina, y se coloca en un frasco para microondas que contiene ácido 3,5-difluoro-fenil-borónico (38 miligramos, 0.24 milimoles). A esto se le agrega una solución de tris-(dibenciliden-acetona)-di-paladio (0) (0.002 gramos, 0.0022 milimoles) en 1,4-dioxano (0.5 mililitros), seguida por una solución de triciclohexil-fosfina (0.0015 gramos, 0.0053 milimoles) en 1,4-dioxano (0.5 mililitros), y una solución acuosa de fosfato de potasio 1.27M (0.294 mililitros, 0.374 milimoles). La mezcla resultante se inunda con argón, y se calienta utilizando radiación de microondas a 150°C durante 30 minutos. La ¡mezcla de reacción se trata con sulfóxido de ! I dimetilo (2 mililitros), y se filtra a través de un cartucho de sílice de 2 gramos, lavando con EtOAc:MeOH (10:1, 4 mililitros). El filtrado se concentra al vacío, y el residuo resultante se disuelve en NMP (4 i mililitros), y se carga sobre una columna lsoluteMR SCX (sorbente de intercambio de cationes basado en sílice), eluyendo con eOH (4 i mililitros) y NH3 1 M en MeOH (6 mililitros). Las fracciones apropiadas se combinan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. I Ejemplos 61 a 77: Estos compuestos;, es decir: trifluoro-acetato de 1-metil-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 61), trifluoro-acetato de 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-metil-1 H-pirazolo- [3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 62), i trifluoro-acetato de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 63), trifluoro-acetato dé 3-(2-etoxi-naftalen-1-il)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 64), trifluoro-acetato de 3-[3-bromo-2-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 65), 1-[3-(6-amino-1-métil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenilj-etanona (Ejemplo 66), 3-(4-fluoro-2-propoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin- 6-il-amina (Ejemplo 67),! 3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]- pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 68), 1 -metil-3-m-tolil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 69), ' 3-furan-2-il-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-6-il-amina (Ejemplo 70), 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 71)!, 3-(2,5-dimetoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 72), ' 1-metil-3-(4-metil-j3-nitro-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 73), 3-(4-isobutil-fenil)|-1 -metil-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il- i amina (Ejemplo 74), 3-(6-amino-1 -metii-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído (Ejemplo 75), 1-metil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 76), | 1 -metil-3-quinolin-;8-il-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 77), ¡ se preparan de una manera análoga al Ejemplo 60, a partir de los ácidos borónicos comerciales apropiados, utilizando la metodología de acoplamiento de Suzuki estándar. Los Ejemplos 61 a 65 se purifican adicionalme;nte mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar los productos como las sales de trifluoro-acetato.

Ejem plo 78 3-(6-am ino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-i l)-N-isopropi l-benzamida. El ácido 3-(N-isppropil-amino-carbonil)-bencen-borónico (0.99 gramos, 0.48 milimoles) y una solución acuosa de fosfato de potasio 1 .27M (0.591 mililitros, 0.75 milimoles) se agitan en 1 ,4-dioxano (1 mililitro), bajo una atmósfera inerte de argón durante 1 5 minutos. Por i separado, se agitan 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (I ntermediario 3) (0.1 gramos, 0.44 milimoles), Pcy3 (4 miligramos, 0.01 2 milimoles) , y Pd2(dba)3 (5 miligramos, 0.005 milimoles) en 1 ,4-dioxano (1 mililitro) antes de agregarse a la solución de ácido borónico. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 .5 horas, y luego se filtra caliente para remover los í residuos de paladio. El jfiltrado se diluye con un poco de MeOH/agua , y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío a 45°C para proporcionar el compuesto del título. Ejem plos 79 a 87: Estos compuestos, es decir: 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2 ,6-difluoro-benzaldeh ído (Ejemplo 79) , ácido [3-(6-amino-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenoxi]-acético (Ejemplo 80) , 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-metil-benzamida (Ejemplo 81 ), 1 -metil-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo-[3,4-d]- I i pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 82), 3-(2,4-dimetox¡-pirim¡din-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejémplo 83), 3-(6-amino-1-metill-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-3-il)-benzaldehído (Ejemplo ¡84), 3-(2-m etoxi-pirim ¡di n-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 85) , 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-¡sobut¡l-benzamida (Ejemplo 86), 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pi razo lo-[3,4-d]-piri m id i n-3-il)-N-meti I-bencen-sulfonamida (Ejemplo 87), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 78, a partir de los ácidos borónicos comerciales o preparados, empleando metodología de acoplamiento de Suzuki estándar. Los compuestos se recuperan de las mezclas de reacción, y se purifican empleando técnicas convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía por evaporación instantánea, cromatografía en fase inversa, o HPLC de preparación. Ejemplo 88 3-(2-metoxi-5-trifluoro-jmetil-fenil)-1 -metil-1 H-pi razolo-[3, 4-d]-pi rim id i ?-6-i l-amina. Se mezclan entre sí 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Intermediario 3) (0.1 gramos, 0.44 milimoles), ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico (0.116 gramos, 0.53 milimoles), Pd(dppf)CI2' (0.032 gramos, 0.44 milimoles), DME (4 ¡ m ililitros), y Na2C03 acuoso 2M , y se calientan utilizando radiación de microondas a 1 00°C durante 30 minutos . La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (30 mililitros) , se ag rega MgS04, y la mezcla resultante se filtra a través de Celite® (agente de filtro) , lavando con EtOAc. La mezcla de reacción se absorbe sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con dicloro-metano y luego con MeOH : DC M (5:95), proporciona el compuesto del título. Ejemplos 89 y 90 Estos compuestos, es decir: 3-(2 ,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 89) , ¡ 3-(2 ,6-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 90) , se preparan de una manera análoga al Ejemplo 88, a partir de los ácidos borónicos comerciales, empleando metodolog ía de acoplamiento de Suzuki estándar. Ejemplo 91 2-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rimidin-3-il)-4-trifluoro-metil-fenol. A una solución de 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidih-6-il-amina (Ejemplo 88) (0.08 g ramos, 0.25 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) , se le agrega por goteo tribromuro de boro (solución 1 M en dicloro-metano, 0.99 mililitros, 0.99 milimoles) , bajo unja atmósfera inerte de argón a 0-5°C (baño de I hielo). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, y luego se apaga con agua (10 mililitros). El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 92 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-il)-bencen-1 ,3-diol. Este compuesto sje prepara de una manera análoga al Ejemplo 91, reemplazando la 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1-metil-1 H- I pirazolo-[3,4-d]-pirimidih-6-il-amina (Ejemplo 88) con 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 89). La adición de agua durante el apagado acuoso da como resultado un I precipitado, pero después de la filtración, se forma una goma, y por consiguiente, esta goma se tritura con dietil-éter (50 mililitros) para formar un sólido, el cual se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 93 2-(6-am i no-1 -metil-1 H -pi razol o-[3,4-d]-pirim id i n-3-il)-4-c loro-fenol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 91, reemplazando la 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidih-6-il-amina (Ejemplo 88) con la 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H|-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 71), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 94 Ácido 3-(6-amino-1-me¡til-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4- metoxi-benzoico. El 3-(6-ami no- 1 -m'etil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído (Ejemplo 75) (0.5 gramos, 1 .77 milimoles) se suspende en terbutanoll (1 2 mililitros) y 2-metil-2-buteno (0.562 mililitros, 5.31 milimoles) . A esto se le agrega una solución de clorito de sodio (0.367 gramos, 4.06 milimoles) y fosfato diácido de sodio (0.848 gramos, 7.06 milimoles) en agua (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatu ra ambiente durante 48 horas, y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración , se disuelve en NaHC03 acuoso saturado ( 100 mililitros), y se lava con EtOAc (50 mililitros, dos veces). La porción acuosa se acidifica a un pH de 1 con HCI 2M , dando como resultado un sólido grisáceo, el cual se recolecta mediante filtración y se seca al vacío durante 72 horas para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 95 4-(6-am i no-1 -metil-1 H -pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-¡l)-2,6-d ¡cloro-fenol ¡ Paso 1 : 3-(4-benciloxí-3,5-dicloro-fen¡l)-1 -metil-1 H-pirazolo- [3,4-d]-pir¡m ¡di ?-6-i l-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 78, reemplazando el ácido 3-(N-isopropil-amino-carbonil)-bencen-borónico con el ácido 4-(benciloxi)-3,5-dicloro-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título. i Paso 2 : 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rim idin-3-i l)-2,6-dicloro-fenol.

La 3-(4-benc¡loxi-3,5-dicloro-fenil)-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]- i pirimidin-6-il-amina (0.2 gramos, 0.500 milimoles) se disuelve en HBr al 48 por ciento en agua (20 mililitros), y se calienta a 120°C durante ¡ 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se recristaliza a partir de EtOH, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 96 ¡ I I 4-(6-amino-1-metil-1 H-|pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-6-fluoro-fenol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 78, reemplazando el ácido 3-(N-isopropil-amino-carbonil)-bencen-borónico con el ájcido 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil-borónico (Intermediario 8). La rejacción se lleva a cabo utilizando radiación de I microondas a 150°C durante 30 minutos. Ejemplo 97 2-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡midin-3-il)-6-bromo-4-cloro-fenol Paso 1: trifluoro-acetato de 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. La 3-(5-clóro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 71) se disuelve en MeOH (3 mililitros) y tetrahidrofurano (5 mililitros). A esto se le agrega NaBH4 (0.522 gramos, 13.8 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente ¡hasta que ya no se desprende más gas.

Después de 30 m in utos, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite® (agente de filtro) , lavando con M eO H . El filtrado se concentra al vacío , y el residuo resultante se diluye con EtOAc, y se lava con agua . La porción orgán ica se seca sobre MgS 04, se filtra, se concentra al vacío, ! y la purificación del residuo crudo mediante H PLC de preparación (ag ua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 i por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Paso 2: 2-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-bromo-4-cloro-fenol. El trifluoro-acetato de 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-4,5-dihid ro-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina se disuelve en H Br al 48 por ciento en agua (1 0 mililitros), y se calienta utilizando radiación de microondas a 1 20°C durante 2 horas. La pu rificación de la mezcla de reacción mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como el producto menor de la reacción , como la sal de trifluoro-acetato. Ejem plo 98 j 3-(3,5-difl uoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pi rimidin-6-il-ami na Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 78, reemplazando el ácido 3-(N-isopropil-amino-carbonil)-bencen-borónico con el ] ácido 3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-borónico (I ntermediario 9) , para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 99 3- (6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N-isopropil- 4- metoxi-benzamida. El ácido 3-(6-amiho-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzoico (Ejemplo 94) (0.075 gramos, 0.25 milimoles) se disuelve en ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros), y luego se agrega HATU (0.095 gramos, Ó.25 milimoles), seguido por N-metil-morfolina (0.110 mililitros, 1.0 milimoles) e isopropil-amina (0.022 mililitros, 0.25 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se diluye con agua (3 mililitros), y se deja reposar durante 3 horas. El precipitado sólido resultante se recolecta mediante filtración, se lava con 5 mililitros adicionales de agua, y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 100 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-hidroxi-benzaldehído. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 91, reemplazando la ', 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidih-6-il-amina (Ejemplo 88) con el 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído (Ejemplo 75), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 101 3-(6-amino-5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il-amina Se suspenden 3rbromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Intermediario' 3) (0.1 gramos, 0.438 milimoles), tetraquis- (trifenil-fosfino)-paladio (0.031 gramos, 0.027 milimoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario 10) (0.135 gramos, 0.669 milimoles), carbonato de cesio (0.290 gramos, Ó.892 milimoles), y agua (1 mililitro) en 1,4-dioxano (4 mililitros)! y se calientan utilizando radiación de microondas a 150°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite® (agente de filtro), y se lava con EtOAc. Los solventes se remueven al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con iso-hexanos.EtOAc (2:1), da como resultado un sólido grisáceo. El sólido se purifica adicionalmente mediante recristalización a partir de 1:1 de MeOH/EtOAc, dando como resultado un sólido blanco, el cual se recolecta mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. ' Ejemplo 102 4-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidi n-3-il)-2,6-dif luoro-benzonitrilo. Este compuesto sé prepara de una manera análoga al Ejemplo 101, reemplazando la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina (Intermediario 10) con el 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (Intermediario 11). La ¡purificación mediante HPLC de preparación (ag ua/acetonitrilo , ácido trifluoro-acético al 0. 1 por ciento) proporciona el com puesto del título como la sal de trifluoro-acetato . Ejemplo 103 j N-[3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenil]-N', N'-dimetil-propan-1 ,3-diami na. El 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldehído (Ejemplo 75) (0.06 gramos, 0.21 2 milimoles) se suspende en tetrahidrofurano (2 mililitros) y AcOH (0.2 mililitros) . Se agrega N , N-d¡metil-prppan-1 ,3-diamina (0.0029 mililitros, 0.233 I milimoles) , y la mezcla de reacción se agita d urante una hora 30 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agrega M P-B H4 (carga de 3.2 milimoles, 0.07 gramos, 0.225 milimoles) , y la mezcla se continúa agitando durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtra, layando con MeOH , y el filtrado se concentra al vacío. La purificación del residuo crudo mediante H PLC de I preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.5 por ciento) , proporciona el Jcompuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejemplo 104 [3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenil]-metanol El 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldeh ído (Ejemplo 75) (0.040 gramos, 0.141 milimoles) se suspende en MeOH seco (2.5 mililitros) y tetrahidrofurano (1 mililitro). La mezcla de reacción se enfría a 0-5°C (baño de hielo) , y i se agrega con precaución borohidruro de sodio (0.006 gramos, 0.1551 milimoles). La ! mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 ¡horas, se filtra, lavando con MeOH, y se concentra al vacío. El sólido resultante se tritura en MeOH (mínimo), y se recolecta mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. Ejemplo 105 N-[5-(6-amino-1-metil- H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-3-fluoro- 2-metoxi-fenil)-acetamida. i Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 78, reemplazando el ácido 4-(N-isopropil-amino-carbonil)-fenil-borónico con el ácido N-[3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (Intermediario 12), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 106 Ácido 4-(6-amino-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzoico. i El 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzaldehído (Ejemplo 79) (0.103 gramos, 0.345 milimoles) se suspende en NaOH 2M (0.431 mililitros, 0.862 milimoles), se agrega H202 al 35 por ciento en agua (17.3 mililitros, 17.025 milimoles), y la mezclaide reacción se agita a temperatura ambiente durante 56 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un i papel filtro, se agrega hielo al filtrado, y la mezcla se apaga con HCI 5M, dando como resultado un precipitado blanco después de 1.5 horas . Este sólido se recolecta mediante filtración , se lava con ag ua , y se seca al vacío du rante 24 horas a 45°C , para proporcionar el com puesto del títu lo. : I Ejem plo 1 07 ! 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-il)-3-f luoro-2-hidroxi-benzaldeh ído El 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirim id in-3-il)-2-fluoro-fenol (Ejemplo ; 36) (0.1 01 gramos, 0.268 milimoles) se suspende en AcOH (2 ; mililitros) , y se agrega hexametilen-triamina (0.267 gramos, 1 .90 milimoles) . La mezcla de reacción se calienta a 90°C (la mezcla se solübiliza a esta temperatu ra) durante 6 horas, y luego se enfría a temperatu ra ambiente y se deja d urante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta obtener un resid uo color café , el cual se diluye con HCI 5M (2.5 mililitros) , se calienta a 1 1 0°C durante 30 minutos, y luego se vierte sobre hielo/agua. El sólido resultante se remueve mediante filtración y se lava con agua . La porción acuosa se concentra al vacío, y la purificación del residuo crudo mediante H PLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejemplo 108 4-(6-amino-1 -metil-1 H- pirazolo-[3,4-d]-plrimidin-3-i l)-2,6-difluoro- I fenol La 3-(3,5-diflubro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 98) (0.1 gramos, 0.342 milimoles) se disuelve en HBr al 48 por ciento en agua (5 mililitros), y se calienta utilizando radiación de' microondas a 120°C durante 30 minutos. La purificación de la mezcla de reacción mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 109 ¡ 5-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-il)-3-f luoro-2-hidroxi-benzonitrilo Se disuelven brómhidrato de 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-jbromo-6-fluoro-fenol (Ejemplo 42a) (0.07 gramos, 0.167 milimoles), Zn(CN)2 (0.020 gramos, 0.167 milimoles), Pd2(dba)3 (0.076 gramos, 0.08 milimoles), y DPPF (0.092 gramos, 0.167 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2.5 mililitros), y se calientan a 180°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite® (agente de filtro), lavando con MeOH; el filtrado se concentra al vació, y la purificación del residuo resultante mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto como un sólido blanco. 1 Ejemplo 110 3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina i Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido 4-fluoro-2-metoxi-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 111 4-(6-amino-1 -metil-1 H- pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-trifluoro-metil-fenol Paso 1: 3-(4-metoxir3-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim id i ?-6-i l-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando el ácido 5-trifluoro-metil-2-metoxi-bencen-borónico con el ácido 4-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil-borónico para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: 4-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡midin-3-il)-2-trifluoro-metil -fenol. La 3-(4-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (0.05 gramos, 0.154 milimoles) se suspende en dicloro-metano (3 mililitros) a 0-5°C (baño de hielo); a esta mezcla se le agrega tribromuro de boro (solución 1M en dicloro-metano, 1.24 mililitros] 1.24 milimoles), dando como resultado un sólido amarillo. La mezcla de reacción se agita a 0-5°C durante 15 minutos, y luego durante la noche a temperatura ambiente; la mezcla se apaga con agua, y se agita durante 24 horas adicionales. Los solventes se remueven al vacío, y la purificación mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. ! Ejemplo 1 1 2 2-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol Paso 1 : 3-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)- -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidi n-6-il-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando el ¡ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido 3-fluoro-2-metoxi-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título. Paso 2 : 2-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol . Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 1 1 (Paso 2), reemplazando la 3-(4-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina con la 3-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimid i ?-6-il-amina para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 1 1 3 ¡ Ácido 5-(6-ami no-1 -metil-1 H-pi razolo-[3, 4-d]-pi rimidi n-3-il)-2, 4-dimetoxi-bencen-sulfónico. La 3-(2 ,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 89) ( í gramo, 3.50 milimoles) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado (25 mililitros) , para dar una solución color rojo sang re. La mezcla de! reacción se agita a temperatu ra ambiente durante la noche, se vierte sobre agua helada (200 mililitros), y el sólido resultante se recolecta mediante filtración , se lava con agua, y I se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 114 3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina í La 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 89) se suspende en acetonitrilo (10 mililitros); se agrega ácido tricloro-isocianúrico (0.021 gramos, 0.09 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, y luego se deja reposar durante la noche. Los solventes se remueven al vacío, el ¡residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra al vacío, y se seca al vacío (45°C), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 115 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-3-il)-2-cloro-6-trifluoro-metil -fenol Paso 1 : 3-(3-cloro-4-metox¡-5-trifluoro-metil-fen¡l)-1 -metí 1-1 H-p'irazolo-[3,4-d]-pir'imidin-6-il-am'ina. La 3-(4-metoxi-3-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-il-am¡na (Ejemplo 111, paso 1) (182 miligramos, 0.56 milimoles) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado (11 mililitros), para dar una solución roja. Se agrega ácido tricloro-isocianúrico (44 miligramos, 0.188 milimoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se vierte sobre agua helada. Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado resu ltante se recolecta mediante filtración , se lava con agua , y se i seca al vacío (45°C) , para proporcionar el com puesto del título com o la sal de sulfato. Paso 2: 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-6-trifluoro-meti l-fenol. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 08, reemplazando |la 3-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 98) con el sulfato de 3- (3-cloro-4-metoxi-5-triflüoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (producto del paso 1 ), para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 1 1 6 5-(6-am i no-1 -metil-1 H pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-benciloxi- 3- fl uoro-N, N-dimetil-benzamida Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo i 88, reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido 2-benciloxi-3-fluoro-N , N-dimetil-benzamida-5-borónico (Intermediario 1 3) , paraj proporcionar el compuesto del títu lo. Ejemplo 1 17 4- (6-a mi no-1 -metil-1 H- pirazolo-[3,4-d]-pi rim idin-3-il)-6-cloro-bencen-1 ,3-diol Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 91 , reemplazando la 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-f en i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 88) con la 3-(5-cloro- 2 ,4-dimetoxi-fenil)-1 -métil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 114). La purificación adicional mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. j Ejemplo 118 3- (3-cloro-2-metoxi-5-trifl uoro-metil-fenil)-1 -meti 1-1 H-pi razolo- I [3,4-d]-pirimidin-6-il-a'mina. La 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 88) (526 miligramos, 1.62 milimoles) se disuelve en ácido; sulfúrico concentrado (98 por ciento, 15 i mililitros), y se agrega ácido tricloro-isocianúrico (126 miligramos, 0.54 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días, se vierte sobre agua helada (100 mililitros), y se agita durante 30 minutos. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como la sal de sulfato. Ejemplo 119 4- (6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-6-cloro-benceno-1 ,3-diol. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 97 (paso 2), reemplazando el 2-(6-amino-1 -metil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-4-cloro-fenol con la 3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-lH-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 114), para proporcionar el compuesto del título. i Ejem plo 1 20 5-(6-am i no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-i l)-2,4-dimetoxi-N-metil-bencen-sulfonamida. Paso 1 : C loruro de 5-(6-ami no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-il)-2,4-dimetoxi-bencen-sulfonilo. i El ácido 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)- I 2 ,4-dimetoxi-bencen-su!lfónico (Ejemplo 1 1 3) (629 miligramos, 1 .72 milimoles) se suspende en cloru ro de tionilo (25 mililitros) ; la mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 5 horas, y luego se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se remueve mediante filtración , el filtrado se concentra al vacío, y el residuo resultante se somete a destilación azeotrópica con tolueno para proporcionar el compuesto del título como un sólido. ' Paso 2: 5-(6-ami no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rim idin-3-il)- 2,4-dimetoxi-N-metil-bencen-sulfonamida. El cloruro de 5-(6Í-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)-2 ,4-dimetoxi-bencen-;sulfonilo (75 miligramos, 0.1 95 milimoles) se disuelve en una solución de N H2Me 2M en tetrahidrofu rano (5 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y la purificación mediante H PLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de I trifluoro-acetato. ' ¡ i Ejem plo 1 21 ! 5-(6-am ino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rim idin-3-il)-N-isopropi l-2,4-dimetoxi-bencen-sulfonamida. El cloruro de 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim¡din-3-il)-2 ,4-dimetoxi-bencen-sulfonilo (Ejemplo 120, Paso 1 ) (82 miligramos, 0.21 3 milimoles) se suspende en dicloro-metano (3 mililitros) , se agrega tfietil-amina (0.323 mililitros, 0.235 milimoles) (dando como resultado una solución transparente) , seguida por isopropil-amina ( 14 miligramos, 0.235 milimoles) . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente , y luego se deja reposar durante la noche. La purificación del material crudo mediante H PLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejem plo 1 22 2- (6-ami no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-il)-6-cloro-4-trifluoro-metil -fenol. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo I 91 , reemplazando la ! 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 88) con la 3-(3-cloro-2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 1 1 8) , para proporcionar el compuesto del título. Ejem plo 1 23 3- (2-metoxi-4-trifluoro-Ímetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina.

Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido 2-metoxi-4-(trifluoro-metoxi)-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 124 2- (6-amino-1-metil-1 H-rpirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-5-trifluoro-metoxi-fenol. Una mezcla de 3-(2-metoxi-4-trifluoro-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidi|n-6-il-amina (Ejemplo 123) (50 miligramos, 0.147 milimoles) y BBr3 1 M en dicloro-metano (3 mililitros, 2.94 milimoles), se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción sé apaga con agua (5 mililitros), y se agita durante 30 minutos adicionales. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío (50°C), para proporcionar el compuesto del título como la sal de bromhidrato. Ejemplo 15 3- (5-cloro-2-metoxi-4-trifluoro-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim id i ?-6-i l-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 118, reemplazando la metoxi-4-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 88), con la 3-(2-metoxi- 4- trifluoro-metoxi-fenil)-;i -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 123), para proporcionar el compuesto del título como la sal de sulfato.

Ejemplo 126 I 6-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-bromo-4-cloro-3-trifluoro-metoxi-fenol. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 124, reemplazando la 3-(2-metoxi-4-trifluoro-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 123), con la 3-(5-cloro- 2-metoxi-4-trifluoro-metox¡-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 125). La purificación mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejemplo 127 5-(6-amino-1-metil- H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2-hidroxi-bencen-sulfonamida. Paso 1: 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2-metoxi-bencen-sulfonamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo i 88, reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido 4-metoxir3-(N,N-dietil-sulfonil)-bencen-borónico, para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-3-il)- N,N-dietil-2-hidroxi-bencen-sulfonamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 124, reemplazando la 3 (2-metoxi-4-trifl uoro-metoxi-fen i l)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-6-¡l-amina (Ejemplo 123), con la 5-(6- am ino-1 -m etí 1- 1 H -pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-il)-N , N-dietil-2-metoxi-bencen-sulfonam ida , y ¡utilizando 20 eq uivalentes de B Br3 en dicloro-metano, para proporcionar el compuesto del título como la sal de bromhid rato. i Ejemplo 1 28 N-[5-(6-am ino-1 -metí I-I H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-fenil]-metan-sulfonamida Paso 1 : N-[3-(6-amino-1 -metil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pi rimidin-3-il)-fenil] -meta n-sulfonam ida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el ácido S-ímetil-su^fonil-aminoJ-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título.' Paso 2: N-[5-(6-ami no-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim idin-3-il)-2-cloro-fenil]-metan-sulfonam ida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 1 8, reemplazando la 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Ejemplo 88) con la N-[3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-metan-sulfonamida . La purificación del residuo crudo mediante H PLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejem plo 1 29 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-N- metil-bencen-sulfonam ida. Paso 1 : 3-(4-cloro-fenil)-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rimidi n-6-il-amina. Este compuesto sie hace de una manera análoga al Ejemplo 88 , reemplazando el ácido 2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-cloro-benceno. El residuo crudo se agitaj con iso-hexanos: EtOAc, el sólido resultante, i se lava con iso-hexanós, y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: Cloruro de 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pi rim idi n-3-il)-2-cloroTbencen-sulfonilo. La 3-(4-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (559 miligramos, 2.1 5 milimoles) se disuelve en ácido cloro-sulfónico (6.45 mililitros, 96.84 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 1 20°C Idu rante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se utiliza cruda como una solución para el siguiente paso. Paso 3: 5-(6-am ino-,1 -metil-1 H-pi razolo-[3, -d]-pirim id i ?-3-i l)-2-cloro- -metil-bencen-sulfonamida. El MeN H2 2M en tetrahidrofurano (30 mililitros) se enfría a 0- 5°C mediante un baño de hielo; a esto se le agrega por goteo cloruro de 5-(6-amino-1 -rjnetil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-2-cloro-bencen-sulfonilo (1 .625 mililitros, solución cruda del paso 2) (exotérmica) , y la mezcla de reacción se agita durante 1 0 minutos a 0-5°C (baño de hielo) ; dando como resultado un precipitado color café . La mezcla de reacción se diluye con agua , y se extrae con EtOAc ( 1 00 m ililitros, dos veces). La porción orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de amonio (50 mililitros) , se seca i sobre M gS04, se filtra', y se concentra al vacío. La purificación del resid uo crudo mediante HPLC de preparación (agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) , proporciona el compuesto del título como la sal de trifluoro-acetato. Ejemplo 1 30 3-(5-metan-sulfonil-pi ridi n-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim idi n-6-il-amina. ¡ La 3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (I ntermediario 3) (1 50 miligramos, 0.66 milimoles) y el ácido 5-(metil-sulfonil)-piridin-3-borón'ico (200 miligramos, 0.99 milimoles) se suspenden en 1 ,4-dioxano (4 mililitros) . Se agrega Na2C03 acuoso 2M (1 mililitro) , y la mezcla de reacción se desgasifica burbujeando argón a través de la misma durante 5 minutos. Se ag rega Pd(dppf)CI2 (27 miligramos, 0.033 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas a 1 00°C du rante 30 minutos. Se agregan ag ua (20 mililitros) y Et20 (50 mililitros) a la mezcla de reacción , y el sólido gris resultante se recolecta mediante filtración , lavando adicionalmente1 con agua. El sólido se suspende en MeOH , y se ag rega un exceso de ácido trifluoro-acético hasta que se forma una solución . El solvente orgánico se reduce al vacío, y el residuo crudo se purifica mediante cromatog rafía en columna de fase inversa (lsoluteMR C 18 , agua/acetonitrilo, ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), las fracciones, apropiadas se combinan y se concentran al vacío. El sólido resultante se pone a reflujo en EtOH, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 131 3-(1 H-indol-6-il)-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡m¡din-6-il-amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 130, a partir del ácido borónico comercial apropiado, empleando metodología de acoplamiento de Suzuki estándar. El producto resultante después de Jla cromatografía en columna de fase inversa se purifica adicionalmente mediante trituración en caliente en Et20, para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 132 Clorhidrato de 1 -met'il-3-(5-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il -amina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 130, reemplazando el ácido 5-(metil-sulfonil)-piridin-3-borónico con el ácido 5-trifluoro-metil-piridin-3-borónico (Intermediario 17). El producto resultante después de la cromatografía en columna de fase inversa se suspende eh MeOH y CHCI 4M en 1,4-dioxano (exceso), para formar la sal de HCI. La purificación adicional mediante trituración del sólido en MeOH/Et20 proporciona el compuesto del título. i I Ejemplo 2-1 N*4*-bencil-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]- | i pirimidi n-4,6-diamina. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88, reemplazando la 3¡-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Intermediario 3) con la N*4*-bencil-3-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina (I ntermediario 1 5) , y i reemplazando el ácido ¡2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el i ácido 3-fluoro-4-metoxi-fenil-borónico, para proporcionar el compuesto del título, i I Ejemplo 2-2 ¡ i 4-[6-amino-1 -metil-4-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-1 H-pirazolo-[3,4- i d]-pirim idin-3-il]-2,6-dicloro-fenol. I Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 88 , reemplazando la 3¡-bromo-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6- I il-amina (Intermediario ] 3) con la 3-bromo-1 -metil-N*4*-(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-|d]-pirimidin-4,6-diamina (Intermediario 16) , y I reemplazando el ácido i2-metoxi-5-trifluoro-metil-fenil-borónico con el 2,6-dicloro-4-(5,5-dimetil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol, para proporcionar el compuesto del título. Preparación de Intermediarios: Intermediario 1 1 3-bromo-1 -meti l-6-metil-sulfanil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pir¡midina. Se prepara como1, se describe en la Publicación I nternacional Número WO 2003029209 (página 45). Intermediario 2 ¡ i 1 -metil-6-metil-sulfanil-1 H-pi razolo-[3,4-d]-pi rimidin-3-il-éster del ácido trifluoro-metan-sulfónico. El 1 -metil-6-met¡l-sulfanil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid¡n-3-ol (Publicación Internacional Número WO 2003029209 , página 45) (0.50 gramos, 2.5 milimoles) se disuelve en dicloro-metano seco (30 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón . La mezcla de reacción se enfría a 0°C (baño de hielo) , y se agrega por goteo piridina (0.5 I mililitros, 6.0 milimoles) , seguida por anh ídrido tríflico (0.071 gramos, 0.45 mililitros,; 2.5 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 0 minutos a temperatu ra ambiente. La capa orgánica se lava con HCI 1 .5M (5 mililitros) , NaHC03 saturado (5 mililitros) , agua , y salmuera , se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío para! proporcionar el compuesto del título. Intermediario 3 3-bromo-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim id i ?-6-i l-am i na. La 3-bromo-6-metan-sulfonil-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidina (Publicación I nternacional N úmero WO 2003029209, página 46) (0.21 5 gramos, 0.0074 moles) se disuelve en amoniaco 0.5M en 1 ,4-dioxano (1 1 mililitros), y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario 4 3-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirim id i ?-6-i l-am i na. Ésta se prepara como se describe en Hauser, Martin ; Peters, Earl; Tieckelmann , Howard . Pirazolono-[3,4-d]-pirimidinas. I I . 6-metil-pirazolono-[3,4-d]-pirimidinas y algunas reacciones de pirazolono- [3,4-d]-p¡rimid¡nas. Journal of Organic Chemistry (1961), 26451-5. Intermediario 5 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. Se prepara como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2005043347 (página 90). Intermediario 6 2- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil-amina Una solución que contiene 4-bromo-2-fluoro-anilina (0.50 gramos, 2.6 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.80 gramos, 3.2 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (0.158 gramos, 0.21 milimoles), y acetato de potasio (0.775 gramos, 7.9 milimoles) en 1,4-dioxano seco (20 mililitros) se desgasifica durante 15 minutos, y luego se calienta a 85°C con agitación, bajo una atmósfera inerte de argón, durante 18 I horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se filtra a través de Celite® (agente de filtro), y se lava con agua, seguida por salmuera. La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve al vacío. La purificación del residuo crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice, eluyendo con iso-hexanos:EtOAc (1:1), proporciona el compuesto del título. Intermediario 7 3- bromo-6-metan-sulfonil-1-met¡l-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid'ina. La 3-(3,5-difluoro-fenil)-1-met¡l-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (Intermediario 1) (9.0 gramos, 34.7 milimoles) se disuelve en dicloro-metano seco (250 mililitros). La mezcla de reacción se enfría a 0-5°C (baño de hielo), y se agrega mCPBA (17.96 mililitros, 104.1 milimoles) en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos.

La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, luego se diluye con dicloro-metano (1,000 mililitros), y se lava con una solución saturada de NaHC03 (250 mililitros), seguida por salmuera (250 mililitros). La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Intermediario 8 ! I Ácido 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxi-fenil-borónico. El 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol (0.500 gramos, 2.21 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano seco; la mezcla de reacción se enfría a -78°C (baño de hielo seco/acetona), y se agrega lentamente por goteo N-butil-litio 2.5M (1.06 mililitros, 2.66 milimoles) con agitación durante 5 minutos. Se agrega por goteo i T SCI (0.298 mililitros, 2.33 milimoles) manteniendo la temperatura I debajo de -70°C, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Entonces se agrega el trietil-éster del ácido borónico (0.385 mililitros, 2.26 milimoles), seguido por la segunda adición de N-butil-litio (1.06 mililitros, 2.66 milimoles), manteniendo la temperatura debajo de -65°C. La mezcla de reacción se agita a -70°C durante 30 minutos, luego se apaga con HCI 5M (5 mililitros), y se deja calentar a temperatura ambienté con agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc, y la porción orgánica se lava con NaOH 5M. La capa acuosa se acidifica con HCI 5M, y se extrae con EtOAc; esta porción orgánica se lava con sal m ue ra , se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido grisáceo. Intermediario 9 Ácido 3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-borónico. Este compuesto ] se prepara de u na manera análoga al I ntermediario 8, reemplazando el 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol con el 5-bromo-1 , 3-difluoro-2-metoxi-benceno, para proporcionar el compuesto del título. ] Intermediario 10 5-(4,4,5,5-tetrametil-[i,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-meti l-pi ridi n-2-il-ami na i Paso 1 : 5-bromo-3-trifluoro-metil-piridin-2-il-amina. La 2-amino-3-trifluoro-metil-piridina (0.980 gramos, 5.92 milimoles) se disuelve en C HCI3 (7 mililitros) y AcOH (5 mililitros). La mezcla de reacción se enfría a 0-1 0°C (baño de hielo) , y se agrega lentamente por goteo bromo (0.424 mililitros, 8.3 milimoles) disuelto en CHCI3. La mezcla dé reacción se ag ita a esta temperatura durante 1 hora , y luego se deja calentar a temperatura ambiente. Los solventes se remueven 1 al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc, lavando con NaHC03 saturado. La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra , y se concentra , para proporcionar el compuesto del título. ! Paso 2: 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 , 3,2]-dioxaborolan-2-il)-3-trifluoro-metil-piridin-2-i l-amina.

Se mezclan entre sí 5-bromo-3-trifluoro-met¡l-piridin-2-¡l-amina (1.0 gramos, 4.14 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (1.26 gramos, 4.98 milimoles), Pd(dppf)CI2 (0.90 gramos, 0.1242 milimoles), acetato de potasio (1¡.14 gramos, 11.6 milimoles), y N,N-dimetil-formamida seca (20 mililitros) bajo una atmósfera inerte de argón, y se calientan utilizando' radiación de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite® (agente de filtro), y se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc, y se carga sobre una columna lsoluteMR SCX; (sorbente de intercambio de cationes basado en sílice), eluyendo con 200 mililitros de NH30.35M en metanol. Las fracciones de amoniaco metanólico se combinan, se concentran al vacío, y se secan al vacío, para proporcionar el compuesto del título. [M + H]+ 381. Intermediario 11 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo. Se mezclan entre sí 4-bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo (0.278 gramos, 1.03 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.278 gramos, 1.03 milimoles), Pd(dppf)2CI2 (0.02 gramos, 0.0275 milimoles), acetato de potasio (251 gramos, 2.568 milimoles), y ?,?-dimetil-formamida seca (4 mililitros), y se calientan utilizando radiación de microondas a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite® (agente de filtro), lavando con EtOAc, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el com puesto del título . Intermediario 12 N-[3-fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida. Este compuesto ! se prepara de una manera análoga al Intermediario 6 reemplazando la 4-bromo-2-fluoro-anilina con la N-(5-bromo-3-fluoro-2-metoxi-fenil)-acetamida, para proporcionar el compuesto del título. [M + H]+ 31 0. Intermediario 13 Ácido 2-benciloxi-3-fluoro-N, N-dimetil-benzam¡da-5-borón¡co. Paso 1 : 2-benci loxi-5-bromo-3-fl uoro-benzaldehído. A una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxi-benzaldeh ído (5 gramos, 22.8 milimolesí) en N , N-dimetil-formamida (100 mililitros), se le agregan bromuro de bencilo (5.7 mililitros, 48 milimoles) y carbonato de cesio ( 1 1 .9 gramos, 37 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente du rante 20 horas, y luego se diluye con agua (1 50 mililitros) y se extrae con EtOAc (1 50 mililitros, dos veces); las porciones orgánicas se combinan , se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan sobre MgS04, y se concentran al vacío , para dar un sólido grisáceo ceroso. El sólido se agita en iso-hexanos (30 mililitros) durante 30 minutos, se filtra, y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: Ácido 2-bericiloxi-5-bromo-3-fluoro-benzoico. Este compuesto se prepara como se describe en Micklatcher, Mark L. ; Cushman , Mark: An Improved Method for the Synthesis of 3- Fluorosalicylic Acid with Application to the Synthesis of 3- (Trifluoromethyl)salicyli!c Acid. Synthesis (1999), 11, 1878-1880. Paso 3: 2-benciloxi-5-bromo-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida. El ácido 2-benciloxi-5-bromo-3-fluoro-benzoico (producto del i paso 2) (0.2 gramos, 0.615 milimoles) se disuelve en i tetrahidrofurano (10 mililitros), y se trata con dimetil-amina 2M en I tetrahidrofurano (0.308; mililitros), N-metil-morfolina (0.270 mililitros, 2.46 milimoles), y HATU (0.234 gramos, 0.615 milimoles), y se agita a temperatura ambienté durante la noche. La mezcla de reacción se i diluye con HCI 2M, y sé extrae con EtOAc (dos veces); las porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre I MgS04, y se concentran al vacío. El residuo crudo resultante se carga en seco sobre sí'lice, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con EtOAc proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Paso 4: Ácido 2-benciloxi-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida-5-borónico. Este compuesto j se prepara de una manera análoga al Intermediario 8, reemplazando el 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol con I la 2-benciloxi-5-bromo-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (producto del paso 3), para proporcionar el compuesto del título. Intermediario 14 i 3-bromo-4-cloro-1-metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-i l-amina Paso 1: 4-cloro-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. El 2-amino-4,6-dicloro-pirimidin-5-carbaldehído (5 gramos, 26.04 m ilim oles) se disuelve en tetrahidrofu rano ( 1 25 m ililitros); se agreg a Et3N (4.1 3 | mililitros, 29.6 milimoles), seguido por monohid rato de hidraziha ( 1 .1 9 gramos, 26.04 milimoles) en agua (1 5 mililitros) , y la mezcla ¡de reacción se agita a temperatu ra ambiente durante 1 .5 horas. El ^solvente orgánico se remueve al vacío, y se agregan 30 mililitros adicionales de agua a la mezcla de reacción . El precipitado resultante se recolecta mediante filtración y se seca al i vacío para proporcionar el compuesto del título. Paso 2: 3-bromo-4-cloro-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. Se agrega N-bromo-succinimida (673 miligramos, 3.8 milimoles) a una suspensión de -cloro- H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina (500 miligramos, 2.96 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros) , y se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el solvente se remueve al vacío. El sólido resultante se diluye con agua , se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, ! luego se recolecta mediante filtración para proporcionar el compuesto del título. Paso 3: 3-bromo-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-6-il-amina. 3-bromo-4-cloro-1|H-pirazolo-[3,4-d]-pirimídin-6-il-am¡na (580 miligramos, 2.3 milimoles) se disuelve en N , N-dimetil-formamida (40 mililitros) , se agrega ¡ hidróxido de potasio ( 131 miligramos, 2.3 milimoles) , y la mezclaj de reacción se agita a temperatura ambiente i durante 1 5 minutos. Entonces se agrega yoduro de metilo (0.1 33 mililitros, 2.3 milimoles), y la reacción se continúa agitando durante la noche. La mezcla dé reacción se diluye con agua (60 mililitros) y EtOAc (60 mililitros), las capas se separan, y la porción orgánica se i lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario 15 N*4*-bencil-3-bromo-1 -metí 1-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina. Se mezclan entre sí 3-bromo-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4-d]-pirimidin-6-il-amina ¡ (Intermediario 14) (160 miligramos, 0.61 milimoles), bencil-amina (0.2 mililitros, 1.83 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se calientan a 40°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en metanol (30 mililitros), y se pasa a través de una columna lsoluteMR CBA (sorbente de ácido carboxílico basado en ¡sílice). Se agrega gel de sílice al filtrado, el i solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se pasa por cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con EtOAc:iso-hexanos (4:6), y luego aumentando hasta EtOAc:iso-hexanos (1:1). Las fracciones apropiadas se recolectan y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título. Intermediario 16 3-bromo-1-met¡l-N*4*-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina. Se mezclan entre sí 3-bromo-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo-[3, 4- d]-pirimidin-6-il-amina ¡ (Intermediario 14) (750 miligramos, 2.8 | milimoles), 2-(4-morfoljnil)-etil-amina (0.44 mililitros, 3.3 milimoles), y N,N-dimet¡l-formamida (30 mililitros), y se calientan a 50°C durante la noche. Después de ¡enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye co¡n dicloro-metano (60 mililitros) y agua (40 mililitros), y la porción ¡acuosa se extrae con 40 mililitros adicionales de dicloro-metano. Las porciones orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo crudo se carga seco sobre sílice, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea, eluyendo con dicloro-metano y luego con MeOH:DCM (5:95),; proporciona el compuesto del título. intermediario 17 Ácido 5-trif luoro-metil-piridin-3-borónico i Una solución enfriada (-78°C) de 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-piridina (5 gramos, 22.1 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 mililitros), bajo una atmósfera inerte de argón, se trata con borato de trietilo (3.39 gramos, 23.21 milimoles), seguido por la adición por goteo den-BuLi 1.46M jen hexanos (15.2 mililitros, 24.34 milimoles).

La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche, y se Itrata con HCI 5M (100 mililitros). Después de agitar durante 30 minutos, se remueve el tetrahidrofurano al vacío, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mililitros, cuatro veces). La porción acuosa se concentra al vacío y se seca al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. [M + H]+ 168¡

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de la Fórmula (I): o una sal, , adecuadamente una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvatoidel mismo, en donde: R1 es alquiló de 1 a 3 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1 a 7 grupos flúor; R2 es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, ó R2 es fenilo que tiene el patrón de sustitución: en donde el grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente fusionado por fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros adicional, un grupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, y en donde el fenilo R2 está opcionalmente fusionado en R4-R5, R5-R6, R6-R7, ó R7-R8 por un fenilo adicional, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo carbocíclico ', de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros o el heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado, el fenilo o el grupo fenilo fusionado, está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de la Lista X; la Lista X representa hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono', alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un grupo ca'rbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, (alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10, (alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R11)-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R12, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R13)-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R14, halógeno, formilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-oxi-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-oxi-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amidino, -N(H)C(=NH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -Njalquilo de 1 a 8 átomos de carbono)C(=NH)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilp, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, amino-carbonil-amino, amino-carbonil-(alquilo de 1 I 135 i a 8 átomos de carbono^-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-amino, ¿.¡-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino- i carbonil-amino, alquilo!de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil- (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de i carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-tiocarbonil-amino, alquilo de 1 a 8¡átomos de carbono-tiocarbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, hidroxi-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-su|lfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de i carbono, alquilo de 1 a! 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a i 8 átomos de carbono-jsulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 i átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilp, en donde cada uno de los grupos Í hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido, donde sea químicamente factible, por uno o más grupos halógeno, hidroxilo, arhino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde estos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 11 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 i i ? átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, arni o, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbbnilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; R9 y R12 representan independientemente hidrógeno, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, un grupo carbocíclico o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros C-enlazado, en donde este fenilo o los grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo dé 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 ájtomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amiho, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo dé 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; R10 y R1 representan independientemente hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilojde 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-!carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, en donde estos grupos cíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de i carbono, alquinilo de ] a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquiniloxilo de 1 a 8 áítomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de l| a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo; R1 y R13 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, amino, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-amino; ! i Y representa hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 á 8 átomos de carbono, en donde cada uno de I los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido, donde sea químicamente factible, por uno o más grupos halógeno!, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alqüilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó Y representa el grupo -(alqu ileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N (R 15)R16; y R1 5 y R16 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 5 es hidrógeno y R 6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por fenilo, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, un g rupo carbocíclico de 4 a 6 átomos de carbono, o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos por uno o más g rupos hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, álquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de icarbono, alqueniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alq uiniloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-aminoj, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-(alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, amino-sulfonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, ó di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, en dónde cada uno de los grupos hidrocarburo anteriormente mencionados puede estar opcionalmente sustituido, donde sea q u ím icamente factible , por uno o más grupos halógeno, hid roxilo, am ino, alqu ilo de 1 a 4 átomos de carbono-am ino , dialquilo de 1 a 4 átom os; de ca rbono-am ino, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono , ó R 5 y R 6 ju nto con el N con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; en el tratamiento de un trastorno respiratorio.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el trastorno es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

3. U n compuesto de la Fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, con la condición de que se excluyan los compuestos de N-[4-[6-(etil-amino)-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il]-fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil-urea y el éster del ácido [4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-3-il)-fenil]-1 , 1 -dimetil-carbámico.

4. Un compuesto o el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las ! reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es metilo.

5. Un compuesto o el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es fenilo sustituido por 1 , 2, 3, ó: 4 sustituyentes seleccionados a partir de: (i) hidroxilo, (ii) ciano, \ (iii) nitro, (iv) alqu ilo de 1 a 8 átomos de carbono , (v) halo-alq uilo de 1 a 8 átom os de carbono, (vi) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, (vii) un g ru po heterociclilo de 5 a 6 m iem bros , (viii) -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, (ix) -0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R10, (x) -(alquiieno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R1 3)- I (alquiieno dé 2 a 4 átomos de carbono)-R14, (xi) halógeno, i (xii) formilo, (xiii) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, (xiv) alquilo, de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, (xv) di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, (xvi) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, (xvii) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, (xviii) hidroxi-sulfon ilo, (xix) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, (xx) alquilo, de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, (xxi) di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo , (xxii) alquilo; de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, (xxiii) alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, y (xxiv) amino, R9 representa carboxilo, ciano o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno,, y R 0 representa hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

6. Un compuesto o el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es fenilo sustituido por R4-R8, ' R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, y halógeno, R5 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, formilo, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, metil-aminoTcarbonilo, di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfinilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, -(alquileno de 0 a 4 átomos de carbono)-N(R13)-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R14, y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R6 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, ciano, nitro, formilo, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono , -0-(alquileno de 1 a 4 átom os de carbono)-R9, -0-(alqui;leno de 2 a 4 átomos de carbono)-R1 0, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonilo, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno, i R7 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, formilo, alcoxilo de 1 a 8 átomós de carbono, halógeno, -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonil-amino, y di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-sulfonilo, , R8 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de ¡carbono, -0-(alquileno de 2 a 4 átomos de carbono)-R1 0, y -0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-R9, adecuadamente -O-metileno-R9, R9 representa carboxilo, ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno;, y R10 representa hid roxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hetéroarilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, o un heterociclilo de 5 a 6 miembros N-enlazado, R13 es hidrógeno, y R14 es di-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o u na sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

7. U n compuesto o el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R3 es amino.

8. Un compuesto o el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde Y es hidrógeno.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un vehículo o excipiente adecuado.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para utilizarse en el tratamiento de un trastorno en donde esté implicada la cinasa p¡3.