BRPI0712022A2 - derivados de pirazolo[3,4-d] pirimidina éteis para tratar distérbios respiratàrios - Google Patents

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BRPI0712022A2
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amino
pyrazolo
pyrimidin
phenyl
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Ian Bruce
Judy Fox Hayler
Graham Charles Bloomfield
Lee Edwards
Brian Cox
Catherine Howsham
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDINA éTEIS PARA TRATAR DISTéRBIOS RESPIRATàRIOS. A presente invenção diz respeito a um composto de fórmula (1) <1) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, onde R^ 1^-R^ 3^ e Y estão definidos na descrição, e seu emprego no tratamento de distúrbios nos quais pi3 cinase está implicada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDINA ÚTEIS PARA TRATAR DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS".
Á presente invenção refere-se à compostos orgânicos, a sua preparação e o seu emprego como produtos farmacêuticos.
A Publicação de Pedido de Patente Internacional No W003029209 descreve pirazolo[3,4-d]pirimidinas úteis como produtos far- macêuticos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê o emprego de um composto de fórmula (I)
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ou um sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste, em que:
R1 é C1-C3-alquila, opcionalmente substituida por um a sete gru- pos fluor;
R2 é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, ou R2 é fenila ten- do o padrao de substituicao,
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde o grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente fundido por fe- nila, um outro grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocí- clico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros e onde a fenila de R2 é op- cionalmente fundida à R4-R5, R5-R6, R6-R7 ou R7-R8 por uma outra fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, onde a heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros fundida, fenila ou o grupo fenila fundido é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos sele- cionados da Lista X;
Lista X representa hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8- alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, -(C0-C4 -alquileno)-0-(C1-C4 - alquileno)-R9, (C0-C4 -alquileno)-0-(C2-C4 -alquileno)-R10, (C0-C4 - alquileno)-N(R11)-(C1-C4 -alquileno)-R12, -(C0-C4 -alquileno)-N(R13)-(C2-C4 - alquileno)-R14, halogênio, formila, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8- alcoxicarbonila, C1-C8-alquilaminooxicarbonila, di-C1-C8- alquilaminooxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1- C8-alquilamidino, -N(H)C(=NH)C1-C8-alquila, -N(C1-C8-alquil)C(=NH)C1-C8- alquila, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, amino- carbonilamino, aminocarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilaminocarbonilamino, di-C1-C8-alquilaminocarbonilamino, C1-C8- alquilaminocarbonil(C1-C8-alquil)amino, di-C1-C8-alquilaminocarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquiltiocarbonilamino, C1-C8-alquiltiocarbonil(C1-C8- alquil)amino, hidroxissulfonila, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1- C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8- alquilaminossulfonila ou di-C1-C8-alquilaminossulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto acima mencionados pode ser opcionalmente substitu- ído, onde quimicamente viável, por um ou mais grupos halogênio, hidroxila, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C4-alquilamino ou C1-C4-alcóxi e onde os referidos grupos cíclicos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8- alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8- alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di- C1-C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8- alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1- C8-alquilaminossulfonila; R9 e R12 independentemente representam hidrogênio, C1-C4- alquenila, C1-C4-alquinila, halogênio, ciano, nitro, C1C8-alquilcarbonila, car- bóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-tioalquila, C1C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila, di-C1-C8- alquilaminossulfonila, fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à C, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ligado à C, onde os referidos grupos fenila ou cíclicos podem ser opC1onal- mente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, C1ano, nitro, C1C8- alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1 C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8- alcoxicarbonila, amino, C1C8-alquilamino, di-C1C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1C8- alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C-i-C8- alquilaminossulfonila;
R10 e R14 independentemente representam hidroxila, C1-C4- alcóxi, C1-C4-alquenilóxi, C1-C4-alquinilóxi, amino, C1C8-alquilamino, di-C1 C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1C8-alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N ou uma heteroC1clila de 5 a 6 membros ligada à N, onde os referidos grupos cíclicos podem ser opC1onalmente substituídos por um ou mais grupos hidro- xila, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1 C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1C8- alquilaminossulfonila;
R11 e R13 independentemente representam hidrogênio ou C1-C6- alquila;
R3 é hidrogênio, amino ou C1-C3-alquilamino;
Y representa hidrogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi onde cada um dos grupos hidrocarboneto acima mencionados pode ser opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por um ou mais grupos halogênio, hidroxila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino ou C1-C8-alcóxi, ou Y representa o grupo -(C0-C4-alquileno)-N(R15)R16; e
R15 e R16 independentemente representam hidrogênio OU C1-C4- alquila, ou R15 é hidrogênio e R16 é C1-C4-alquila substituída por fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, onde os referidos anéis são opcional- mente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, nitro, C1-C8-alquila, C1- C8-alquenila, C1-C8-alquinila, CrC8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8- alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, CrC8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8- alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8- alquilaminossulfonila ou di-C1-C8-alquilaminossulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto acima mencionados pode ser opcionalmente substitu- ído, onde quimicamente possível por um ou mais grupos halogênio, hidroxi- la, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1--C4-alquilamino ou C1-C4-alcóxi, ou R15 e R16 juntamente com o N ao qual eles estão ligados formam um anel hetero- cíclico de 5 a 6 membros;
no tratamento de, ou na fabricação de um medicamento para o tratamento de, um distúrbio no qual pi3 cinase, particularmente pi3 cinase gama, está implicada, particularmente um distúrbio respiratório, tal como asma ou COPD.
Contudo como um outro aspecto alternativo, nesse sentido é fornecido um método de tratamento de um distúrbio no qual pi3 cinase está implicada em um paciente compreendendo administrar uma quantidade efi- caz de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste. Adequadamente, o distúrbio é selecionado de um distúrbio respiratório, tal como asma ou COPD.
Em um outro aspecto da presente invenção, nesse sentido é for- necido um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, com a condição de que os compostos uréia de N-[4-[6- (etilamino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila e éster de ácido carbâmico de [4-(6-amino-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-1,1-dimetila sejam excluídos.
Contudo em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IA):
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ou um sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste, em que:
R1a é C1-C3-aiquila, opcionalmente substituída por um a sete grupos flúor;
R2a é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros substituído por um; ou mais grupos selecionados da Lista Xa, ou R2 é fenila tendo o padrão de substituição,
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde a fenila pode ser fundida à R5a-R6a, R6a-R7a ou R7a-R8a por um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo he- terociclila de 5 a 6 membros, onde a fenila ou o grupo fenila fundido pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados da Lista Xa;
Lista Xa representa hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8- alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, - 0-(C1-C4-alquileno)-R9a, -O-(C2-C4-alquileno)-R10a, halogênio, C1-C8- alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di- C1-C8-alquilamino, C1C8-alquilaminocarbonila, di-C1C8- alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1C8-alquilcarbonil(C1C8- alquil)amino, C1C8-alquilsulfonilamino, C1C8-tioalquila, C1C8-alquilsulfinila, C1C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1 C8-alquilaminossulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto aC1ma menC1onados pode ser opC1onalmente substituído por um ou mais grupos halogênio, hidroxila ou C1C8-alcóxi;
R9a representa C1C4-alquenila, C1-C4-alquinila, halogênio, C1ano, nitro, C1C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-tioalquila, C1C8-alquilsulfinila, C1C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1C8- alquilaminossulfonila, di-C1C8-alquilaminossulfonila, fenila, um grupo hete- roarila de 5 a 6 membros ligado à C, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ligado à C1 onde os referidos grupos fenila ou cíclicos podem ser opC1onalmente substituídos por um ou mais gru- pos hidroxila, Ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1C8-alquinila, C1 C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8- alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di- C1-C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8- alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1C8-alquilcarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1 C8-alquilaminossulfonila;
R10a representa hidroxila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquenilóxi, C1C4- alquinilóxi, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1C8-alquilcarbonil(C1C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N ou uma heteroC1clila de 5 a 6 membros ligada à N, onde os referidos grupos cíclicos podem ser opC1onalmente substituídos por um ou mais grupos hidro- xila, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1 C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1-C8- alquilaminossulfonila; e
R3a é hidrogênio, amino ou C1-C3-alquilamino.
Grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, e alcóxi, contendo o número requerido de átomos de carbono, podem ser não ramificados ou ramificados. Exemplos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi. Exemplos de alquileno incluem metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2- propileno, 1,3-propileno e 2,2-propileno.
Um "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" refere-se à substituição de uma ligação de C-H pela ligação requerida. Onde o substi- tuinte é um halogênio, o grupo formado é definido como uma CrC8- haloalquila. Por exemplo, onde o substituinte é flúor, grupos haloalquila co- muns são grupos trifluoroalquila, 2,2,2-trifluoroetila ou 2,2,2,1,1- pentafluoroetila.
"Grupo carbocíclico" denota um anel de hidrocarboneto que tem o número requerido de átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila.
"Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um grupo heterociclila se refere a um anel saturado ou parcial- mente não saturado compreendendo um ou mais heteroátomos de O, N ou S. Exemplos específicos de grupos heterociclila incluem [1,3]dioxolano, [1,4]dioxano, oxiranila, aziridinila, oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pir- rolidinila, tetraidropiranila, piperidinila, morfolino, tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxapinila, oxazepinila e diazepinila.
Um grupo heteroarila se refere a um anel aromático compreen- dendo um ou mais heteroátomos de O1 N ou S. Exemplos de grupos hetero- arila incluem piridila, tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila e tetrazoli- la, e grupos heteroarila bicíclica ou fenila fundida por heteroarila incluem in- dolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila e benzofuranila.
Ao longo desta especificação e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", deve ser enten- dida como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas especificado mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
As seguintes adequadas ou preferidas características de um composto de fórmula (I) podem ser incorporadas na definição de fórmula (I) e combinadas individualmente ou em qualquer combinação. Deve ser enten- dido que os compostos de fórmula (IA) são equivalentes aos compostos de fórmula (I) embora os grupos R não se correspondam, e que as adequadas e preferidas características de compostos de fórmula (I) aplicam-se igual- mente à compostos de fórmula (IA).
De acordo com a fórmula (I), R1 é adequadamente metila ou tri- fluorometila, de preferência metila.
De acordo com a fórmula (I), o anel de R2 é adequadamente substituído.
De acordo com a fórmula (I), onde R2 é uma heteroarila opcio- nalmente substituída, incluindo heteroarila fundida, a heteroarila é adequa- damente
(i) piridila, por exemplo 3-piridila ou 4-piridila, opcionalmente substituída por halogênio, por exemplo flúor, trifluorometila, metilsulfonila ou C1-C8-alcóxi, por exemplo metóxi,
(ii) tienila, por exemplo 2-tienila, opcionalmente substituída por C1-C8-alquilcarbonila, por exemplo acetila, ou halo, por exemplo cloro,
(iii) isoxazolila, por exemplo 4-isoxazolila, opcionalmente substi- tuída por um ou dois C1-C8-alquila, por exemplo 3,5-dimetila,
(iv) furanila, por exemplo 2-furanila, ou
(v) pirimidila, por exemplo 5-pirimidila, opcionalmente substituída por uma heteroC1clila de 5 a 6 membro, por exemplo piperazinila, por exem- plo 2-piperazinila ou um ou dois C1-C8-alcóxi, por exemplo 2-metóxi ou 2,4- di-metóxi.
Onde o anel de fenila de R2 é fundido por uma outra fenila para formar um grupo naftila, o anel é adequadamente fundido a R7-R8 para for- mar uma 1-naftila, e a naftila resultante é opC1onalmente substituída, por e- xemplo por C1-C8-alcóxi, por exemplo etóxi, por exemplo 2-etóxi.
Onde o anel de fenila de R2 é fundido por uma heteroarila de 5 a 6 membros, o anel é adequadamente fundido a R5-R6, R6-R7, ou R7-R8, ade- quadamente por um anel de piridina, pirrol ou furano. Onde um anel de indol ou benzofurano é formado, este é adequadamente 5- ou 6-ligado. Onde um anel de quinolinila é formado, este é adequadamente 8-ligado. Os referidos anéis são opcionalmente substituídos, por exemplo um anel de indol pode ser adequadamente opC1onalmente substituído, por exemplo por uma ou mais C1-C8-alquila, por exemplo 2,3-dimetila.
Onde o anel de fenila de R2 é fundido por uma heteroC1clila de 5 a 6 membros, o anel é adequadamente fundido a R5-R6, por exemplo para formar um grupo benzo-1,3-dioxol ou 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxino.
Onde R2 é uma fenila substituída, substituintes adequados da Lista X são um, dois, três ou quatro substituintes, adequadamente dois ou três substituintes seleC1onados de
(i) hidroxila,
(ii) C1ano,
(iii) nitro,
(iv) C1-C8-alquila, por exemplo metila ou isobutila,
(v) C1-C8-haloalquila, por exemplo trifluorometila,
(vi) C1-C8-alcóxi, por exemplo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropó- xi,
(vii) um grupo heteroC1clila de 5 a 6 membros, por exemplo N- piperazinila,
(viii) -0-(C1-C4-alquileno)-R9, por exemplo -O-metileno-R9, por exemplo carboximetóxi, C1anometóxi ou benzilóxi opC1onalmente substituído, por exemplo benzilóxi ou 2-fluorobenzilóxi,
(ix) -O-(C2-C4-alquileno)-R10, por exemplo -O-etileno ou propile- no-R10, por exemplo N-pirrolidiletóxi, N-imidazoliletóxi, N-morfolinoetóxi, me- toxietóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi ou N-morfolinopropóxi,
(x) -(C0-C4-alquileno)-N(R13MC2-C4-alquileno)-R14 onde C0-C4- alquileno é adequadamente metileno, R13 é adequadamente hidrogênio, C2- C4-alquileno é adequadamente n-propileno e R14 é adequadamente di-C1-C8- alquilamino, por exemplo dimetilamino, por exemplo para formar dimetilami- nopropilaminometila,
(xi) halogênio, por exemplo flúor, cloro ou bromo,
(xii) formila,
(xiii) C1-C8-alquilcarbonila, por exemplo acetila,
(xiv) C1-C8-alquilaminocarbonila, por exemplo metilaminocarboni- la, isopropilaminocarbonila ou isobutilaminocarbonila,
(xv) di-C1-C8-alquilaminocarbonila, por exemplo dimetilaminocar- bonila,
(xvi) C1-C8-alquilcarbonilamino, por exemplo metilcarbonilamino,
(xvii) C1-C8-alquilsulfonilamino, por exemplo metilsulfonilamino,
(xviii) hidroxissulfonila,
(xix) C1-C8-alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila,
(xx) C1-C8-alquilaminossulfonila, por exemplo metilaminossulfoni- Ia ou isopropilaminossulfonila,
(xxi) di-C1-C8-alquilaminossulfonila, por exemplo dimetilaminos- sulfonila,
(xxii) C1-C8-alquila substituída por hidróxi, por exemplo hidroxi- metila,
(xxiii) C1-C8-alcóxi substituído por um ou mais, por exemplo três halogênios, por exemplo flúor, por exemplo trifluorometóxi, e
(xxiv) amino.
De acordo com a fórmula (I), R9 adequadamente representa car- bóxi, ciano ou fenila, opcionalmente substituída, por exemplo por halogênio, por exemplo flúor, por exemplo 2-fluoro. De acordo com a fórmula (I), R10 adequadamente representa hidroxila, C1-C4-alcóxi, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N, por exemplo N-imidazolila ou uma heterociclila de 5 a 6 membros ligada à N, por exemplo N-pirrolidila ou N-morfolino.
De acordo com a fórmula (I), R13 é adequadamente hidrogênio.
De acordo com a fórmula (I), R14 é adequadamente di-C1-C8- alquilamino, por exemplo dimetilamino.
Onde R2 é uma fenila substituída, R4-R8 pode ser substituído por qualquer combinação de seleções dos seguintes substituintes adequados, adequadamente um, dois, três ou quatro de R4-R8, mais adequadamente dois ou três.
R4 é adequadamente selecionado de hidrogênio, C1-C8-alcóxi, por exemplo metóxi ou n-propóxi e halogênio, por exemplo flúor.
R5 é adequadamente selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, formila, C1-C8-haloalquila, por exemplo trifluorometila, carbóxi, C1-C8-alcóxi, por exemplo metóxi, halogênio, por exemplo flúor, cloro ou bromo, C1-C8- alquilcarbonila, por exemplo acetila, C1-C8-alquilaminocarbonila, por exemplo metilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila ou isobutilcarbonila, di-C1-C8- alquilaminocarbonila, por exemplo dimetilaminocarbonila, C1-C8- alquilsulfonilamino, por exemplo metilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8- alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, -(C0-C4- alquileno)-N(R13)-(C2-C4-alquileno)-R14, por exemplo dimetilaminopropilami- nometila, C1-C8-alquila substituída por hidróxi, por exemplo hidroximetila, e hidroxissulfonila.
R6 é adequadamente selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, nitro, formila, carbóxi, C1-C8-alquila, por exemplo metila ou isobutila, C1-C8- alcóxi por exemplo metóxi, etóxi ou isopropóxi, -0-(C1-C4-alquileno)-R9, ade- quadamente -O-metileno-R9, por exemplo benzilóxi ou cianometóxi, -0-(C2- C4-alquileno)-R10, adequadamente -O-etileno ou propileno-R10, por exemplo N-pirrolidiletóxi, imidazoliletóxi, N-morfolinoetóxi, metoxietóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi ou N-morfolinopropóxi, halogênio, por exemplo flúor ou cloro, C-C8-alquilcarbonila, por exemplo acetila, amino, C1-C8- alquilaminocarbonila, por exemplo isopropilaminocarbonila, C1-C8- alquilsulfonilamino, por exemplo metilsulfonilamino, C1-C8-alquilsulfonila, por exemplo metilsulfonila, e C1-C8-alcóxi substituído por um ou mais, por exem- plo três halogênios, por exemplo flúor, por exemplo trifluorometóxi.
R7 é adequadamente selecionado de hidrogênio, hidroxila, formi- la, C1-C8-alcóxi, por exemplo metóxi, halogênio, por exemplo bromo, cloro ou flúor, -0-(C1-C4-alquileno)-R9, por exemplo carboximetóxi, C1-C8- alquilcarbonilamino, por exemplo metilcarbonilamino, e di-C1-C8- alquilaminossulfonila, por exemplo dimetilaminossulfonila.
R8 é adequadamente selecionado de hidrogênio, hidroxila, C1- C8-alcóxi, por exemplo metóxi, -O-(C2-C4-alquileno)-R10, por exemplo -O- etileno-O-R10, por exemplo hidroxietóxi, e -0-(C1-C4-alquileno)-R9, adequa- damente -O-metileno-R9, por exemplo benzilóxi.
De preferência, R4 é selecionado de hidrogênio, metóxi, n- propóxi e flúor.
De preferência, R5 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, formila, trifluorometila, carbóxi, metóxi, flúor, cloro, bromo, acetila, metilami- nocarbonila, isopropilaminocarbonila, isobutilcarbonila, dimetilaminocarboni- la, metilsulfonilamino, metilsulfonila, hidroximetila de dimetilaminopropilami- nometila e hidroxissulfonila.
De preferência, R6 selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, nitro, formila, carbóxi, metila, isobutila, metóxi, etóxi, isopropóxi, benzilóxi, cianometóxi, N-pirrolidiletóxi, imidazoliletóxi, N-morfolinoetóxi, metoxietóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi, N-morfolinopropóxi, flúor, cloro, acetila, amino, isopropilaminocarbonila, metilsulfonilamino, metilsulfonila e trifluorometóxi,
De preferência, R7 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, formi- la, metóxi, bromo, cloro, flúor, carboximetóxi, metilcarbonilamino e dimetila- minossulfonila.
De preferência, R8 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, metó- xi, hidroxietóxi e benzilóxi.
Quando R2 for fenila, um padrão de substituição preferido é onde R2 é substituído por pelo menos um grupo flúor em R5. Mais preferivelmente, R2 é
3-fluoro-4-metoxi-fenila,
3-fluoro-4-hidroxi-fenila,
3-fluoro-4-(metilsulfonilamino)-fenila,
3-fluoro-4-hidroxi-5-bromo-fenila,
3,5-bromo-4-hidroxi-fenila,
3-fluoro-4-(hidroxietoxi)-fenila, ou
3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-fenila.
De acordo com a fórmula (I), R3 é adequadamente hidrogênio,
amino ou metilamino, de preferência amino.
De acordo com a fórmula (I), Y é adequadamente hidrogênio, ou Y representa o grupo N(R15)R16 onde R15 é adequadamente hidrogênio e R16 é adequadamente C1-C4-alquila, por exemplo metila ou etila, substituída por uma fenila opcionalmente substituída ou grupo heterociclila de 5 a 6 mem- bros, por exemplo N-morfolino, N-piperidila, N-piperazinila, onde substituin- tes opcionais são um, dois ou três de hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1- C8-alcóxi, halogênio, formila, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8- alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1-C8- alquilaminossulfonila.
Mais adequadamente, Y é hidrogênio, benzilamino ou morfolin- 4-il-etilamino, mais adequadamente hidrogênio.
Uma sub-fórmula da presente invenção é representada por um composto de fórmula (IB)
ou um sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste, em que:
R1b é metila;
R2b é fenila substituída por um, dois, três ou quatro substituintes, adequadamente dois ou três substituintes seleC1onados de hidroxila, ciano, nitro, halogênio, formila, amino, C1C8-alquila, C1-C8-haloalquila, C1-C8- alcóxi, um grupo heteroC1clila de 5 a 6 membros, -0-(C1C4-alquileno)-R9b, - O-(C2-C4-alquileno)-R10b, -(C0-C4-alquileno)-N(H)-(C2-C4-alquileno)-R14b, C1- C8-alquilcarbonila, C1C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilsulfonilamino, hidroxissulfonila, C1-C8-alquilsulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila, di-C1-C8- alquilaminossulfonila, C1-C8-alquila substituída por hidróxi, C1-C8-alcóxi substituído por um ou mais flúor; onde cada um dos grupos hidrocarboneto aC1ma menC1onados pode ser opC1onalmente substituído, onde quimicamente possível, por um a C1nco halogênio ou por hidroxila, amino, C1-C4- alquilamino, di-C1-C4-alquilamino ou C1-C4-alcóxi; R3b é amino;
R9b representa carbóxi, ciano ou fenila, opC1onalmente substituí- do por um, dois ou três halogênio;
R10b representa hidroxila, C1-C4-alcóxi, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N ou uma heteroC1clila de 5 a 6 membros ligada à N; e R14b é di-C1-C8-alquilamino.
Um composto individual adequado da invenção é seleC1onado de:
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin 6- ilamina;
3-(4-Etoxi-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6 ila- mina;
3-(3-Fluoro-4-isopropoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin- 6-ilamina;
3-(4-Metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin 6- ilamina; 3-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin 6- ilamina;
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4 d]pirimidin- 6-ilamina;
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6 ilamina;
3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-6-ilamina;
1-Metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(3-Fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(3,4-Difluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(3,4-Dicloro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(3,5-Difluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina;
3-(2,3-Dimetil-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(7-Fluoro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-Benzofuran-6-il-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
1-Metil-3-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
1 -[3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- etanona;
3-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzonitrilo;
3-(3-Metanossulfonil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
N-[3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- metanossulfonamida;
1 -[4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- etanona;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzonitrilo; 1 -Metil-3-piridin-4-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(2-Cloro-piridin-4-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
1-Metil-3-piridin-3-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
1 -[5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-tiofen-2-il]- etanona;
3-(4-Benziloxi-3-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol;
2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenol;
3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenol;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenol;
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenol;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6- metoxi-fenol;
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-6- fluoro-fenol;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-dibromo- fenol;
3-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
2-[4-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-6- fluoro-fenoxi]-etanol;
3-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
2-[4-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-etanol;
3-[4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-propan-1-ol;
3-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
[4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-acetonitrilo;
3-[3-Fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-[3-Fluoro-4-(2-imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-[3-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-[3-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
2-[2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-fluoro- fenoxi]-etanol;
3-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
N-[4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenil]-metanossulfonamida;
[3-(3-Fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-metil- amina,
3-(3,5-Difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
Trifluoroacetato de 1-metil-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
Trifluoroacetato de 3-(5-eloro-tiofen-2-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
Trifluoroacetato de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
Trifluoroacetato de 3-(2-etoxi-naftalen-1-il)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
Trifluoroacetato de 3-[3-bromo-2-(2-fluoro-benziloxi)-fenil]-1- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
1 -[3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenil]-etanona;
3-(4-Fluoro-2-propoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
1 -Metil-3-m-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-Furan-2-il-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
1 -Metil-3-(4-metil-3-nitro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(4-lsobutil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina; 3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- benzaldeído;
1 -Metil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
1-Metil-3-quinolin-8-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina; 3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d3pirimidin-3-il)-N-isopropil- benzamida;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- benzaldeído;
Ácido [3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5- fluoro-fenoxi]-acético;
3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil- benzamida;
1 -Metil-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina;
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzaldeído;
3-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isobutil- benzamida;
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil- benzenossulfonamida;
3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
3-(2,6-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina;
2-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4- trifluorometil-fenol;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzeno-1,3- diol;
2-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-cloro-fenol;
Ácido 3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4- metoxi-benzóico; 4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-dicloro- fenol;
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6- fluoro-fenol;
2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-bromo-4- cloro-fenol;
3-(3,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina;
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropil-4- metoxi-benzamida;
3-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi- benzaldeído;
3-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
4-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- benzonitrilo;
N-[3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- fenil]-N',N,-dimetil-propano-1,3-diamina;
[3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- fenil]-metanol;
N-[5-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2- metoxi-fenil]-acetamida;
Ácido 4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6- difluoro-benzóico;
5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2- hidroxi-benzaldeído;
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- fenol;
5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2- hidroxi-benzonitrilo;
3-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina; 4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- trifluorometil-fenol;
2-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol;
Ácido 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,4- dimetoxi-benzenossulfônico;
3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina;
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6- trifluorometil-fenol;
5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-benziloxi-3- fluoro-N,N-dimetil-benzamida;
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-cloro- benzeno-1,3-diol;
3-(3-Cloro-2-metoxi-5-trifluorometíl-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-6- cloro-benzeno-1,3-diol;
5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,4-dimetoxi- N-metil-benzenossulfonamida;
5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropil- 2,4-dimetoxi-benzenossulfonamida;
2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-cloro-4- trifluorometil-fenol;
3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
2-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5- trifluorometoxi-fenol;
3-(5-Cloro-2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
6-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-4- cloro-3-trifluorometoxi-fenol;
5-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2- hidroxi-benzenossulfonamida;
N-[5-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro- fenil]-metanossulfonamida;
5-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-N- metil-benzenossulfonamida;
3-(5-Metanossulfonil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina;
3-(1H-lndol-6-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
Hidrocloreto de 1-metil-3-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina;
N*4*-Benzil-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4,6-diamina;
4-[6-Amino-1-metil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il]-2,6-dicloro-fenol;
ou um sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste.
Muitos dos compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I incluem aqueles dentre ácidos inorgâni- cos, por exemplo, ácidos hidroálicos tais como ácido hidrofluórico, ácido hi- drobrômico ou ácido hidroiódico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfóri- co; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico e ácido butírico, ácidos de hidróxi alifáticos tais como ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléico ou ácido sucínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, ácidos de hidróxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p- hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3- hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanos- sulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados de compostos de fórmula I através de procedimentos de formação de sal co- nhecidos procedimento de formação de sal.
Os compostos de fórmula I que contêm grupos acídicos, por e- xemplo carboxila, são também capazes de formar sais com bases, em parti- cular bases farmaceuticamente aceitáveis tais como aquelas bem conheci- das na técnica; sais semelhantes adequados incluem sais de metal, particu- larmente sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amônia ou aminas orgâni- cas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas tais como etano- laminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados de compostos de fórmula I através de procedimentos de formação de sal co- nhecidos.
Naqueles compostos onde há um átomo de carbono assimétrico os compostos existem em formas isoméricas opticamente ativas individuais ou como misturas destas, por exemplo como misturas racêmicas ou diaste- reoméricas. A presente invenção abrange ambos os isômeros ReS optica- mente ativos individuais assim como misturas, por exemplo misturas racêmi- cas ou diastereoméricas, destes.
Compostos preferidos específicos de fórmula I são descritos a- qui a seguir nos Exemplos.
A invenção fornece, em outro aspecto, um processo (A) para a preparação de um composto de fórmula I, onde R1, R2 e Y são tais como aqui anteriormente descritos e R3 é NH2 ou C1-C3-alquilamino, por reação de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde Y, R1 e R3 são tais como aqui anteriormente descritos e X representa um grupo de acoplamento de ácido borônico adequado, por exemplo bromo ou cloro, com um composto de R2-(BOH)2 sob condições de acoplamento de ácido borônico adequadas, tais como tetracis trifenilfosfina de Pd(O) em 1,4- dioxano-água na presença de uma base tal como carbonato de sódio. A rea- ção pode ser realizada empregando-se aquecimento de radiação de micro- ondas ou convencional.
Compostos de fórmula (II) e R2-(BOH)2 são conhecidos ou po- dem ser preparados através de métodos bem conhecidos para aqueles ver- sados na técnica.
Por exemplo, compostos de fórmula (II) onde X é Br, Y é hidro- gênio, R1 = Me e R3 é amino ou CrC3-alquilamino, podem ser obtidos de reação de composto conhecido de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde X é Br e R1 é Me, com amônia ou C1-C3alquilamino em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano (THF) ou 1,4-dioxano, tal como descrito em W02005074603 e WO 2003029209.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), onde R3 é amino ou C1-C3-alquilamino, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (IV) onde Y, R1 e R2 são tais como aqui acima descritos, com amô- nia ou C1-C3-alquilamino em um solvente orgânico.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados dos com- postos de fórmula (V), onde Y, R1 e R2 são tais como descritos aqui anteri- ormente, por oxidação do grupo sulfeto empregando-se procedimentos pa- drões para oxidação de sulfetos para sulfonas.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos de fórmula V podem ser preparados de compos- tos de fórmula (VI), onde Y e R1 são descritos aqui anteriormente e X repre- senta um grupo de acoplamento de ácido borônico adequado, por exemplo triflato ou o análogo de bromo conhecido, de acordo com W02003029209.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos de fórmula Vl onde R1 é Me e X é triflato podem ser preparados do composio conhecido de fórmuia Vi onde X é OH de acor- do com M. Hauser, E. Peters, H.Tieckelmann, J. Org. Chem., (1960), 25, páginas 1570-1573 e W02003029209.
Os compostos de fórmula (II) onde Y é N(R16)NR17, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 26</formula>
com um composto de HN(R16)NR17 a temperatura elevada em um solvente adequado.
Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 26</formula>
com hidrazina e uma base adequada, por exemplo trietilamina, em um sol- vente adequado, tal como tetraidrofurano, seguida por bromação ou cloração do composto resultante empregando-se métodos padrões, por exemplo n- cloro ou bromo sucinimida em dicloroetano, seguida por alquilação opcional onde R1 não seja hidrogênio. Compostos de fórmula (VIII) estão comercial- mente disponíveis ou podem ser facilmente sintetizados através de métodos bem conhecidos na técnica.
Compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, eles apresentam inibição de enzimas de fosfatidilinositol 3-cinase (PI 3-cinase), especialmente a isoforma gama (p110?), as quais são responsáveis pela geração de produ- tos de sinalização fosforilados. As propriedades inibidoras de compostos de fórmula I podem ser demonstradas nos procedimentos de teste seguintes:
Baculovírus expressando fragmentos diferentes de Pl 3-K? hu- mana fundida à glutationa S - transferase (GST) foi anteriormente descrito por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Os resíduos 38-1102 de Pl 3-K? humana são subclonados nos sítios de BamHI e EcoRI do vetor de transferência pAcG2T (Pharmingen) para criar uma GST-PI 3-K? sem os primeiros 37 re- síduos de Pl 3-K?. Para expressar a proteína recombinante, células do inse- to Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) são rotineiramente mantidas em densida- des entre 3 X 105 e 3 X 106 células/ml em meio de TNMFH contendo soro (Sigma). Células de Sf9, a uma densidade de 2 X 106 são infectadas com baculovírus de GST-PI 3-K?? 34 humano a uma multiplicidade de infecção (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. As células infectadas são colhidas através de centrifugação a 1400 g durante 4 minutos a 4SC e as péletes de células são congeladas a -809C. Tanto células de Sf9 quanto de Sf21 produzem resulta- do igualmente satisfatório. Células de Sf9 (1X109) são re-suspensas em 100 ml de tampão de lise frio (4QC) (Tris-HCI a 50 mM pH 7,5, Triton X-100 a 1%, NaCI a 150 mM, NaF a 1 mM, DTT a 2 mM e inibidores de protease. As célu- las são incubadas em gelo durante 30 minutos e em seguida centrifugadas a 15000 g durante 20 minutos a 4°C. A purificação da amostra de sobrenadan- te é realizada a 4°C através de cromatografia de afinidade empregando-se Contas de gel de agarose SEPHAROSE™ acopladas à glutationa (de Amer- sham Pharmacia Biotech). Uma relação de lisado de células / resina de GST de 50:1 é empregada. A resina de GST é primeiramente pré-enxaguada para remover conservante de etanol e em seguida equilibrada com tampão de lise. O Iisado de células (sobrenadante) é adicionado (geralmente como 50 ml de Iisado para 1 ml de resina de GST em tubos de 50 ml) e suavemente girado em um misturador a 4SC durante 2 a 3 horas. A amostra de fluxo total não ligado é coletada através de centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4eC empregando-se uma centrífuga DENLEY™. O material ligado contendo 1 ml de resina de GST é transferido para um tubo de centrífuga FALCON™ de 15 ml para subseqüentes etapas de lavagem e eluição. Primeiramente uma série de 3 ciclos de lavagem (misturação por inversão suave) é execu- tada com 15 ml de Tampão A de lavagem gelado (Tris-HCI a 50 mM pH 7,5, Triton X-100 a 1%, DTT a 2 mM) intercalada com centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 49C. Uma etapa de lavagem única final é executada com 15 ml de Tampão B de lavagem gelado (Tris-HCI a 50 mM pH 7,5, DTT a 2 mM) e em seguida centrifugada a 1000 g durante 5 minutos a 4SC. A re- sina de GST lavada é finalmente eluída com 4 ciclos de 1 ml de tampão de eluição gelado (Tris-HCI a 50 mM pH 7,5, glutationa reduzida a 10 mM, DTT a 2 mM, NaCI a 150 mM, NaF a 1 mM, etileno glicol a 50% e inibidores de protease) intercalados com centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 49C. As amostras são aliquotadas e armazenadas a -20eC.
Um ensaio de cinase in vitro foi estabelecido o qual mede a transferência do fosfato terminal de trifosfato de adenosina para fosfatidilino- sitol. A reação de cinase é executada em uma placa de micro-título de 96 cavidades branca como um Ensaio de Proximidade de Cintilação. Cada ca- vidade contém 10 μΙ de composto de teste em dimetilsulfóxido a 5% e 20 μΙ de mistura de ensaio (Tris a 40 mM, NaCI a 200 mM, ácido etilenoglicol- aminoetil-tetraacético (EGTA) a 2 mM, fosfatidilinositol a 15 μg/ml, trifosfato de adenosina (ATP) a 12,5 μΜ, MgCI2 a 25 mM, [33P]ATP a 0,1 μΰΐ). A rea- ção é iniciada pela adição de 20 μΙ de mistura de enzima (Tris a 40 mM, Na- Cl a 200 mM, EGTA a 2 mM contendo GST-p110? recombinante). A placa é incubada a temperatura ambiente durante 60 minutos e a reação concluída pela adição de 150 μΙ de solução de interrupção de contas de WGA (Tris a 40 mM, NaCI a 200 mM, EGTA a 2 mM, ácido tetraacético de diamina de etileno (EDTA) a 1,3 mM, ATP a 2,6 μΜ e 0,5 mg de contas de SPA de Aglu- tinina de Germe de Trigo (Amersham Biosciences) a cada cavidade. A placa é lacrada, incubada a temperatura ambiente durante 60 minutos, centrifuga- da a 1200 rpm e em seguida contada durante 1 minuto empregando-se um contador de cintilação. A atividade total é determinada pela adição de 10 μl de dimetilsulfóxido a 5% (DMSO) e a atividade não específica é determinada pela adição de 10 μΙ de EDTA a 50 mM no lugar do composto de teste.
Os compostos dos Exemplos que virão a seguir têm valores de IC5O abaixo de 2 μΜ no ensaio acima mencionado.
Levando em consideração a sua inibição de enzimas de fosfati- dilinositol 3-cinase, compostos de fórmula I na forma livre ou de sal farma- ceuticamente aceitável, daqui em diante alternadamente referidos como "a- gentes da invenção", são úteis no tratamento de condições que são media- das pela ativação das enzimas de Pl 3-cinase, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas. Os tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Por conseguinte, os agentes da invenção são úteis no tratamen- to de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, em redução de dano de tecido, inflamação das vias aéreas, hiper- reatividade brônquica, remodelação ou progressão de doença. Doenças in- flamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida e em seguida à infecção bacteriana. O tratamento de asma também deve ser entendido como abrangendo o trata- mento de pacientes, por exemplo de menos de 4 ou 5 anos de idade, apre- sentando sintomas de respiração difícil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de gran- de interesse médico e agora freqüentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Para conveniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome da criança ofegante".).
A eficácia profilática no tratamento da asma fica evidenciada por freqüência ou gravidade reduzida de ataque sintomático, por exemplo de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora em função pulmonar ou hiperreatividade das vias aéreas melhorada. Ela pode além disso ficar evi- denciada por exigência reduzida com relação à outra terapia sintomática, isto é terapia para ou pretendida pra restringir ou abortar o ataque sintomáti- co quando ele ocorrer, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo corticoste- róide) ou broncodilatadora. O benefício profilático em asma pode em particu- lar ficar evidente em pacientes propensos à "crise matinal". "Crise matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem significa- tiva de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é em um momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática anteri- ormente administrada.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória de adulto/aguda (ARDS), do- ença pulmonar, das vias aéreas ou do pulmão obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com esta, enfisema, assim como exacerbação de hiperreatividade das vias aé- reas conseqüente a outra terapia de fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalada. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronqui- tes de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, a- raquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável in- cluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, as- bestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Levando em consideração a sua atividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição de ativação de eosinófilos, os agentes da invenção também são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, por exemplo eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos (por exemplo envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia quando ela atinge as vias aéreas e/ou pulmões assim como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos conseqüentes ou concomitantes à sín- drome de Lóffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particu- lar metazoária) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo a síndrome de Churg-Strauss), granuloma eo- sinofílico e distúrbios relacionados com eosinófilos afetando as vias aéreas ocasionados por reação à fármacos.
Os agentes da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermati- te de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolho- sa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os agentes da invenção também podem ser empregados para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou con- dições que têm um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições oculares tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite se- ca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória na qual reações autoimunes estão implicadas ou ten- do um componente ou etiologia autoimune, inclusive distúrbios hematológi- cos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, he- patite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença inflamatória do intestino autoimune (por exemplo colite ulcerativa e a doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, alveolite, pneumonite crônica por hipersensibilidade, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite primaveral, fibrose pulmonar intersticial, artrite pso- riática e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo inclu- indo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai).
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a- gentes da invenção incluem trombose, hipertensão, isquemia do coração e pancreatite, (revisão de Nature Novembro de 2006 Vol 5), tratamento de a- nemia inclusive anemia hemolítica, anemia aplásica e anemia eritrocitária pura (WO 2006/040318), choque séptico, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças proliferativas tais como câncer, aterosclerose, rejeição de aloenxer- to e em seguida à transplante, acidente vascular cerebral, obesidade, reste- nose, diabetes, por exemplo diabetes melito do tipo I (diabete juvenil) e dia- betes melito do tipo II, doenças diarréicas, lesões de isquemia/reperfusão, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigê- nio hiperbárico, e condições caracterizadas por elevada pressão intra-ocular ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma.
A eficácia de um agente da invenção na inibição de condições inflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo um modelo de camun- dongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamató- rias, por exemplo como descrito por Szarka e outros, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49 -57; Renzi e outros, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932- 939; Tsuyuki e outros, J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; Cernadas e ou- tros (1999) Am. J. Respir. Cell Moi Biol. 20: 1-8.
Os agentes da invenção também são úteis como agentes co- terapêuticos para emprego em combinação com outras substâncias de fár- macos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórias, broncodilatado- ras, ou anti-histamínicas, particularmente no tratamento de doenças obstruti- vas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas aqui anteriormente, por exemplo como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de redução da dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Os agentes da invenção tam- bém são úteis como agentes co-terapêuticos para emprego em combinação com outras substâncias de fármacos tais como substâncias de fármacos an- ti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamínicas ou antitussígenas, parti- cularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas aqui anteriormente, por exemplo como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de redução da dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
Um agente da invenção pode ser misturado com a outra subs- tância de fármaco em uma composição farmacêutica estabelecida ou ele pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou de- pois da outra substância de fármaco.
Por conseguinte a invenção inclui uma combinação de um agen- te da invenção como aqui anteriormente descrito com uma substância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, ou anti-histamínica, estando o referido agente da invenção e a referida substância de fármaco na mesma ou diferente composição farmacêutica. Tais fármacos anti-inflamatórios in- cluem esteróides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou compostos descritos em WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 e WO 02100879, antagonistas de LTB4 tais como aqueles descritos em US 5451700, antagonistas de LTD4 tais como monte- Iucaste e zafirlucaste, agonistas de receptor de dopamina tais como caber- golina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)-propil]- sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e sais farmaceuticamente acei- táveis deste (o hidrocloreto sendo Viozan® - AstraZeneca), e inibidores de PDE4 tais como Ariflo® (GIaxoSmithKIine), Roflumilaste (Byk Gulden), V- 11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofi- lina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (CeIgene) e KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) assim como aqueles descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544. Tais fármacos bronco- dilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em parti- cular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio mas tam- bém aqueles descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357 e WO 03/33495, e agonistas beta-2 a- drenoceptores tais como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmen- te, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e os compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de publicação de patente Internacional de PCT N0 WO 00/75114, cujo documento está incorporado aqui por referência, de preferência os compostos dos Exemplos destes, es- pecialmente 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H- quinolin-2-ona, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Substâncias de fármacos anti-histamínicas co-terapêuticas incluem hidrocloreto de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidi- na, difenidramina e hidrocloreto de fexofenadina. Combinações de agentes da invenção e esteróides, agonistas beta-2, inibidores de PDE4 ou antago- nistas de LTD4 podem ser empregados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de agentes da invenção e agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibido- res de PDE4, agonistas de receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser empregados, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi- ocina, por exemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti- cularmente antagonistas de CCR-5 tais como antagonistas SC-351125, SCH-55700 e SCH-D de Schering-Plough, antagonistas de Takeda tais co- mo cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK- 770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9).
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer rotina adequada, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de um com- primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo intravenosamente; atra- vés de inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obs- trutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópi- ca; ou retalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do in- testino.
A presente invenção fornece também uma composição farma- cêutica compreendendo um composto de fórmula I na forma livre ou na for- ma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável conseqüentemente. A composição pode conter um agente co-terapêutico tal como um fármaco an- ti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico tal como aqui anterior- mente descrito. Tais composições podem ser preparadas empregando-se diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galêni- ca. Por esse motivo formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas.
Formulações para administração tópica podem assumir a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por e- xemplo emplastros. Composições para inalação podem compreender aeros- sol ou outras formulações atomizáves ou formulações em pó secas.
Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, ela contém de preferência, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro- alcano (HFA) tal como HFAI34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oléico ou triole- ato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seca, ela contém de preferência, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou portador, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda proteger contra a deterioração de desempenho de pro- duto devido a umidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela contém de preferência, por exemplo, o composto de fórmula I ou dissolvido, ou suspenso, em um veículo que contém água, um co- solvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
As dosagens de agentes da invenção empregadas na prática da presente invenção certamente variarão dependendo, por exemplo, da condi- ção particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração.
Em geral, dosagens diárias adequadas para administração oral são da or- dem de 0,1 a 10 mg/kg.
EXEMPLOS
Preparação de compostos finais
Compostos de fórmula I que também são de fórmula VII
<formula>formula see original document page 36</formula>
são apresentados na Tabela 1 abaixo, sendo o método de preparação des- crito aqui a seguir. A tabela também apresenta dados de espectrometria de massa.
TABELA 1
<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <formula>formula see original document page 46</formula> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table>
Outros compostos preferidos da presente invenção são como mostrados na Tabela 2 abaixo. Estando os métodos de preparação descritos aqui a seguir.
Tabela 2
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Condições Gerais:
Espectros de massa são analisados em um sistema de H- PLC/Espectrômetro de massa Waters 600/ZQ de acesso livre que emprega ionização por eletrovaporização. [M+H]+ refere-se à pesos moleculares mo- no-isotópicos.
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitadores, onde as abreviações seguintes são empregadas:
THF é tetraidrofurano, EtOAc é acetato de etila, mCPBA é ácido 3-cloroperoxibenzóico, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, DCM é diclorometano, MeCN é acetonitrilo, DPPF é 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, DIAD é azodi- carboxilato de diisopropila, Et3N é trietilamina, MeOH é metanol, EtOH é e- tanol, CHCI3 é clorofórmio, AcOH é ácido acético, PCy3 é fosfina de tricicloe- xila, PPh3 é trifenilfosfina, DMSO é sulfóxido de dimetila, HPLC é cromato- grafia líquida de alto desempenho, MgSO4 é sulfato de magnésio, NMP é 1- metil-2-pirrolidinona, TFA é ácido trifluoroacético, DME é 1,2-dimetoxietano, HATU é [Dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil- amônio; hexafluorofosfato, TMSCI é trimetilclorossilano, MP-BH4 é boroidreto de poliestireno macroporoso, Pd(dppf)CI2 é paládio(ll) de [1,1'- bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloro, complexo com diclorometano, Pd2(dba)3 é dipaládio(O) de tris(dibenzilidenoacetona), Pd(PPh3)2CI2 é dicloreto de palá- dio(ll) de bis(trifenilfosfina), Pd(PPh3)4 é tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e MeNH2 é metilamina.
Exemplo 1
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina Método A (A Partir dos Intermediários 1 ou 2)
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina a) A partir do intermediário 1
3-Bromo-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (In- termediário 1) (1,2 g, 3,0 mmol) é dissolvido em THF (50 ml), sob uma at- mosfera inerte de argônio. A isto é adicionado Pd(PPh3)2CI2 (0,1 g, 0,15 mmol) e PPh3 (0,023 g, 0,09 mmol) simultaneamente. Uma solução de Na2CO3 (0,96g, 9,1 mmol) dissolvido em 5ml de água destilada é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Ácido 4-metoxi-3-fluoro-borônico (0,51 g, 3,0 mmol) é adicionado e mistura resultante é refluxed a 709C durante 4 horas. A mistura reacional é diluída com água e a camada aquosa é extraída com DCM. A porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo cru por cromatografia flash em sílica eluindo com 20% de EtOAc:iso-hexanos produz o composto título.
O análogo de cloro de Intermediário 1 também pode ser empre- gado por um processo análogo. b) A partir do intermediário 2
Éster de 1-metil-6-metilsulfanil-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico (Intermediário 2) (1,0 g, 3,0 mmol) é dis- solvido em THF (50 ml), sob uma atmosfera inerte de argônio. A isto é adi- cionado Pd(PPh3)2CI2 (0,1 g, 0,15 mmol) e PPh3 (0,023 g, 0,09 mmol) simul- taneamente. Uma solução de Na2CO3 (0,96 g, 9,1 mmol) dissolvido em 5 ml de água destilada é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Ácido 4-metoxi-3-fluoro-borônico (0,51 g, 3,0 mmol) é adicionado e mistura resultante é refluxed a 70-C durante 4 ho- ras. A mistura reacional é diluída com água e a camada aquosa é extraída com DCM. A porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo cru por cromatografia flash em sílica eluindo com resíduo é purificada através de cromatografia de coluna flash 20% de EtOAc:iso-hexanos produz o compos- to título.
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-6-metanossulfonil-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d] piri- midina
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (0,84 g, 2,7 mmol) é dissolvido em DCM seco (30 ml). A mistura reacional é resfriada para 0 a 5-C (banho de gelo) e mCPBA (1,42 g, 8,2 mmol) é adicionado em porções pequenas. A mistura reacional é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml), lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada a vácuo. A purificação do resíduo cru por cromatografia flash em sílica eluindo com 0,8% de MeOHiCHCI3 fornece o composto como um sólido branco.
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina.
3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-6-metanossulfonil-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,8 g, 2,3 mmol) é dissolvido em uma solução satu- rada de amônia em THF em uma autoclave e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 2 a 18 horas. O solvente é removido a vácuo e o sólido resultante é suspenso em metanol, agitado a temperatura ambien- te durante 30 minutos e coletado através de filtragem para produzir o com- posto título como um sólido branco.
Método B a Partir do Intermediário 3
3-Bromo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (1,2 g, 5,2 mmol) é dissolvido em THF (40 ml), sob uma atmosfera inerte de argônio. A isto é adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (0,224 g, 0,32 mmol), ácido [3-fluoro-4-metoxifenil]borônico (0,98 g, 5,8 mmol) e uma solução de Na2CO3 (1,5 g, 14 mmol) dissolvido em água destilada (4 ml). A mistura rea- cional é aquecida ao refluxo a 70eC durante 24 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é pré-absorvida em sílica e a purificação através de cromatografia flash em sílica eluindo com iso- hexana: EtOAc (2:1) produz o composto título como um sólido.
Exemplos 2 a 34:
São preparados a partir ou do Intermediário 1 ou Intermediário 2 seguindo o método A, ou a partir do Intermediário 3 seguindo o método B empregando-se ácidos/ésteres borônicos comerciais ou sintetizados. Os in- termediários de cloro correspondentes podem ser empregados em vez de intermediários de bromo.
Estes compostos a saber,
3-(4-Etoxi-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 2)
3-(3-Fluoro-4-isopropoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina (Exemplo 3)
3-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 4)
3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 5)
3-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 6)
3-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina (Exemplo 7)
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 8)
3-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 9)
1-Metil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 10)
3-(3-Fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 11)
3-(3,4-Difluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 12)
3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 13)
3-(3,4-Dicloro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 14)
3-(3-Bromo-5-fluoro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 15)
3-(5-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 16)
3-(3,5-Difluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina (Exemplo 17)
3-(2,3-Dimetil-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 18)
3-(7-Fluoro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 19)
3-Benzofuran-6-il-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 20)
1-Metil-3-(3-trifluorometil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 21)
1 -[3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- etanona (Exemplo 22)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzonitrilo (Exemplo 23)
3-(3-Metanossulfonil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 24)
N-[3-(6-amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)- fenil]metanossulfonamida (Exemplo 25)
1 -[4-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- etanona (Exemplo 26)
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzonitrilo (Exemplo 27)
1 -Metil-3-piridin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 28)
3-(2-Cloro-piridin-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 29)
3-(2-Metoxi-piridin-4-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 30)
1 -Metil-3-piridin-3-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 31)
3-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 32)
3-(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 33)
1 -[5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-tiofen-2-i]- etanona (Exemplo 34)
Exemplo 35
3-(4-Benziloxi-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-ilamina (Interme- diário 3) (0,33 g, 1,46 mmol) e ácido 4-benziloxi-3-fluoro-fenilborônico (0,43 g, 1,75 mmol) é suspenso em 1,4-dioxano (5 ml) em um frasco de microon- das inundado com argônio. Uma solução de Cs2CO3 (1,43 g, 4,38 mmol) em água (1,5 ml) é adicionada seguida por Pd(PPh3)4 (0,085 g, 0,073 mmol) e a mistura reacional é aquecida empregando-se radiação de microondas a 150°C durante 0,5 hora. Após o resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com NaHCO3 satu- rado. A porção orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada a vá- cuo e o sólido cru resultante é triturado com EtOAc (-20 ml) para produzir o composto título como um sólido quase branco.
Exemplo 36
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol
3-(4-Benziloxi-3-fluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 35) (0,52 g, 1,49 mmol) é suspenso em uma mistura de EtOH e AcOH (5:1, 120 ml). A mistura reacional é desgaseificada com argô- nio antes da adição de paládio sobre carvão vegetal ativado a 10% (0,50 g) e 1,4-cicloexadieno (1,4 ml, 14,88 mmol). A mistura reacional é aquecida para 809C durante a noite e filtrada quente através de Celite® (agente de filtragem) lavando abundantemente com MeOH (-300 ml). Os solventes são removidos a vácuo e o resíduo resultante é triturado com EtOAc (-20 ml) para produzir o composto título como um sólido branco.
Exemplos 37 a 40:
Estes compostos a saber, 2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-fluoro-fenol (Exemplo 37)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenol (Exemplo 38)
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenol (Exem- plo 39)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenol (Exem- plo 40)
são preparados ou dos ésteres/ ácido borônico de fenol empregando-se me· todologia de acoplamento de Suzuki padrão ou dos ésteres/ ácido borônico de fenol protegidos por benzila seguindo um procedimento similar descrito para o exemplo 36.
Exemplo 41
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6-fluoro-fenol
3-Bromo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (0,125 g, 0,55mmol), 2-Cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (0,203g, 0,712 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,038 g, 0,066 mmol) são adicionados a 1,4-dioxano (3 ml) em um frasco de microondas e a mistura é sonicada. Uma solução de carbonato de césio (0,55 g, 3,29 mmol) em água (0,3 ml) é adicionada e a mistura reacional é aquecida empregando-se radiação de microondas a 1509C durante 30 minu- tos. A mistura reacional é filtrada através de Celite® (agente de filtragem) lavando com EtOAc, o filtrado é diluído com mais EtOAc e lavado com água e salmoura. A porção orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo e a purificação do resíduo cru através de HPLC preparativa (á- gua/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título.
Exemplo 42
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol
Exemplo 42a: sal de HBr
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol (Exemplo 36) (25 mg, 0,10 mmol) é suspenso em ácido acético glacial (0,5 ml). Bromo (5 μl, 0,10 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Os solventes são removidos a vá- cuo para produzir o composto título como o sal de hidrobrometo.
Exemplo 42b: sal de HCI
Uma solução de hidrobrometo de 4-(6-amino-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol cru (Exemplo 42a) em metanol é convertida para sua base livre pela adição de trietilamina excessi- va. A base livre resultante é purificada através de cromatografia flash em sílica empregando um gradiente de solvente de iso-hexanos: EtOAc (50% de EtOAc a 100% de EtOAc). A fração apropriada é combinada e concentrada a vácuo, o resíduo é tratado com cloreto de hidrogênio a 4M (4M em 1,4- dioxano) e o solvente é removido a vácuo. O sal de hidrocloreto resultante é purificado através de cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18) eluindo com água:acetonitrilo para produzir o composto título como o sal de hidrocloreto.
Exemplo 43
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolor3.4-dlpirimidin-3-il)-2,6-dibromo-fenol
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenol (Exem- plo 39) (34 mg, 0,14 mmol) é suspenso em ácido acético glacial (2,0 ml). Bromo (14 μL, 0,28 mmol) é adicionado e a mistura reacional é e em segui- da agitada durante a noite a temperatura ambiente. Os solventes são remo- vidos a vácuo e a purificação do resíduo cru através de cromatografia flash em sílica empregando um gradiente de solvente de EtOAc:Et3N (99:1) para remover impurezas não-polares e em seguida a eluição do produto com E- tOAc:MeOH:Et3N (90:10:1) produz o composto título como um sólido branco.
Exemplo 44
3-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina
Hidrocloreto de 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (Exemplo 42b) (30 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em THF anidroso (10 ml), K2CO3 (12 mg, 0,09 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Trifenilfosfi- na (116 mg, 0,44 mmol), DIAD (0,076 ml, 0,40 mmol) e 1-(2- hidroxietil)pirrolidina (0,048 ml, 0,40 mmol) são adicionados e a mistura rea- cional é aquecida ao refluxo durante 20 horas. Após o resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com água (-15 ml) e ex- traída com EtOAc (3 χ 50 ml). As porções orgânicas combinadas são seca- das sobre MgS04, filtradas e concentradas a vácuo. A purificação do resíduo cru através de cromatografia flash em sílica primeiramente eluindo as impu- rezas não-polares com iso-hexanos:EtOAc (4:1 a 1:4) e em seguida a elui- ção do produto com EtOAc:MeOH:Et3N (4:1:0,01) produz o composto título.
Exemplo 45
3-[3-Bromo-5-fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenin-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina
Hidrocloreto de 4-(6-amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (Exemplo 42b) (30 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em DMF (1 ml) e em seguida tratado com K2CO3 (24 mg, 0,18 mmol) e éter de metila de 2-bromoetila (7,5 μL, 0,08 mmol). A mistura reacional é aquecida para 120°C durante 3 horas e em seguida resfriada para a temperatura am- biente, diluída com MeOH e concentrada a vácuo. O resíduo cru é carregado seco sobre sílica e a purificação através de cromatografia flash em sílica elu- indo com iso-hexanos:EtOAc (50% de EtOAc a 100% de EtOAc) produz o composto título como um sólido quase branco.
Exemplo 46
2-r4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-6-fluoro- fenoxil-etanol
Hidrocloreto de 4-(6-amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (42b) (30 mg, 0,08 mmol) é dissolvido em DMF (1 ml) e em seguida tratado com K2CO3 (24 mg, 0,18 mmol) e 2-bromoetanol (5,7 μL, 0,08 mmol). A mistura reacional é aquecida para 120QC durante 3 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com Me- OH e concentrada sobre sílica. A purificação através de cromatografia de coluna flash em sílica empregando iso-hexanos:EtOAc (50% de EtOAc a 100% de EtOAc) seguida por recristalização de MeOH produziu o composto título como um sólido quase branco.
Exemplos 47 a 56:
São preparados analogamente ao Exemplo 46 a partir dos cor- respondentes fenóis e intermediários halogenados.
Estes compostos a saber,
2-[4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-etanol (Exemplo 47)
3-[4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-propan-1 -ol (Exemplo 48)
3-[3-Fluoro-4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 49)
[4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenoxi]-acetonitrilo (Exemplo 50)
3-[3-Fluoro-4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 51)
3-[3-Fluoro-4-(2-imidazol-1 -il-etoxi)-fenil]-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 52)
3-[3-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 53)
3-[3-Fluoro-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-1 -metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 54)
3-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 55)
2-[2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-fluoro- fenoxi]-etanol (Exemplo 56)
Exemplo 57
3-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina
3-Cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermediá- rio 4) (1,2 g, 5,2 mmol) é dissolvido em THF (40 ml) sob uma atmosfera iner- te de argônio. A isto é adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (0,224 g, 0,32 mmol), ácido [3-fluoro-4-metoxifenil]borônico (0,98 g, 5,8 mmol) e uma solução de Na2CO3 (1,5 g, 14 mmol) dissolvido em água destilada (4ml). A mistura reacional é aquecida ao refluxo a 709C durante 24 horas. A mistura reacional é absorvi- da em sílica e a purificação através de cromatografia de coluna flash em síli- ca eluindo com 2:1 de iso-hexanos: EtOAc produz o composto título.
Exemplo 58
N-[4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenil]metanossulfonamida
3-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 58) (0,13 g, 0,50 mmol) é dissolvido em piridina (1,5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura reacional é resfriada para - 10°C (banho de gelo seco/acetona) e em seguida cloreto de metanossulfoni- la (0,078 ml, 0,75 mmol) é adicionado gota a gota durante um período de 15 minutos. A mistura reacional é agitada a -10°C durante 30 minutos e em se- guida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais 3 horas. A mistura reacional é diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com á- gua (3 χ 40 ml) e salmoura (10 ml). A porção orgânica é secada sobre Mg- SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido resultante é triturado com E- tOAc quente (mais algumas gotas de MeOH), filtrado e secado a vácuo a 50°C durante 3 horas para produzir o composto título como um sólido quase branco.
Exemplo 59
[3-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-in-metil- amina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 1, Méto- do A por substituição de amônia na etapa final com metilamina para produzir o composto título.
Exemplo 60
3-(3,5-Difluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (0,05 g, 0,22 mmol) é suspenso em 1,4-dioxano (1 ml). A mistura rea- cional é sonicada para produzir uma suspensão muito fina e colocada em um frasco de microondas contendo ácido 3,5-difluorofenilborônico (38 mg, 0,24 mmol). A esta é adicionado uma solução de dipaládio(O) de tris(dibenzilidenoacetona) (0,002 g, 0,0022 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) seguida por uma solução de fosfina de tricicloexila (0,0015 g, 0,0053 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) e solução de fosfato de potássio aquosa a 1,27 M (0,294 ml, 0,374 mmol). A mistura resultante é estimulada com argônio e aquecida empregando-se radiação de microondas a 150°C durante 30 minu- tos. A mistura reacional é tratada com DMSO (2 ml) e filtrada através de um cartucho de sílica de 2 g lavando com EtOAc:MeOH (10:1, 4 ml). O filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em NMP (4 ml) e carregado em uma coluna Isolute™ SCX (sorvente de permuta de cátions com base em sílica) eluindo com MeOH (4ml) e NH3 a 1 M em MeOH (6 ml). As frações adequadas são combinadas e concentradas a vácuo para produ- zir o composto título.
Exemplos 61 a 77:
São preparados analogamente ao Exemplo 60 a partir de ácidos borônicos comerciais adequados empregando-se metodologia de acopla- mento de Suzuki padrão. Os Exemplos 61 a 65 são também purificados a- través de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) para produzir os produtos como os sais de trifluoroacetato. Estes compostos a saber,
Trifluoroacetato de 1-metil-3-(2,3,4-trifluoro-fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 61)
Trifluoroacetato de 3-(5-cloro-tiofen-2-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 62)
Trifluoroacetato de 3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 63)
Trifluoroacetato de 3-(2-etoxi-naftalen-1-il)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 64)
Trifluoroacetato de 3-[3-bromo-2-(2-fluoro-benziloxi)-fenil]-1- metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 65)
1 -[3-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro- fenil]-etanona (Exemplo 66)
3-(4-Fluoro-2-propoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 67)
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 68)
1-Metil-3-m-tolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 69)
3-Furan-2-il-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exem- plo 70)
3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 71)
3-(2,5-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 72)
1-Metil-3-(4-metil-3-nitro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 73)
3-(4-lsobutil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 74)
3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- benzaldeído (Exemplo 75) 1-Metil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 76)
1 -Metil-3-quinolin-8-il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (E- xemplo 77)
Exemplo 78
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropil- benzamida
Ácido borônico de 3-(N-isopropilaminocarbonil)benzeno (0,99 g, 0,48 mmol) e solução de fosfato de potássio aquosa a 1,27 M (0,591 ml, 0,75 mmol) são agitados em 1,4-dioxano (1 ml), sob uma atmosfera inerte de argônio durante 15 minutos. Separadamente, 3-Bromo-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermediário 3) (0,1 g, 0,44 mmol), PCy3 (4 mg, 0,012 mmol) e Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) são agitados em 1,4- dioxano (1 ml) antes de ser adicionado à solução de ácido borônico. A mistu- ra reacional é aquecida para 100QC durante 1,5 horas e em seguida filtrada quente para remover os resíduos de paládio. O filtrado é diluído com uma pequena quantidade de MeOH/água e o precipitado resultante é coletado através de filtragem e secado a vácuo a 45-C para produzir o composto títu- lo.
Exemplos 79 a 87:
São preparados analogamente ao Exemplo 78 a partir de ácidos borônicos comerciais ou preparados empregando-se metodologia de aco- plamento de Suzuki padrão. Os compostos são recuperadas de misturas reacionais e purificados empregando-se técnicas convencionais como, por exemplo, cromatografia flash, cromatografia de fase reversa ou HPLC prepa- rativa.
Estes compostos a saber,
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- benzaldeído (Exemplo 79)
Ácido [3-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5- fluoro-fenoxi]-acético (Exemplo 80)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil- benzamida (Exemplo 81)
1 -Metil-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 82)
3-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina (Exemplo 83)
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzaldeído (Exemplo 84)
3-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 85)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isobutil- benzamida (Exemplo 86)
3-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil- benzenosulfonamida (Exemplo 87)
Exemplo 88
3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (0,1 g, 0,44 mmol), ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico (0,116 g, 0,53 mmol), Pd(dppf)CI2 (0,032 g, 0,044 mmol), DME (4 ml) e Na2CO3 a- quoso a 2M, são misturados ao mesmo tempo e aquecidos empregando-se radiação de microondas a 100QC durante 30 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc (30 mis), MgS04 é adicionado e a mistura resultante é filtrada através de Celite® (agente de filtragem), lavando com EtOAc. A mis- tura reacional é e em seguida absorvida sobre sílica e a purificação através de cromatografia flash em sílica eluindo com DCM e em seguida Me- OH:DCM (5:95) produz o composto título.
Exemplos 89 e 90
São preparados analogamente ao Exemplo 88 a partir de ácidos borônicos comerciais empregando-se metodologia de acoplamento de Suzu- ki padrão.
Estes compostos a saber,
3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 89)
3-(2,6-Dimetoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 90)
Exemplo 91
2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-trifluorometil-fenol
A uma solução de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) (0,08 g, 0,25 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado gota a gota tribrometo de boro (solução a 1M em DCM1 0,99 ml, 0,99 mmol), sob uma atmosfera inerte de argônio a 0 a 5°C (banho de gelo). A mistura reacional é aquecida para a temperatura ambiente, agi- tada durante 2 horas e em seguida é extinguida com água (10 ml). O sólido resultante é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 92
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-benzeno-1,3- diol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 91 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina fenila) (Exemplo 88) com 3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 89). A adição de água duran- te a extinção aquosa resulta em um precipitado porém na filtragem uma go- ma se forma, esta goma é por conseguinte triturada com éter de dietila (50 ml) para formar um sólido que é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 93
2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-cloro-fenol Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 91 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) com 3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- pirazolo[3,4d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 71) para produzir o composto títu- lo.
Exemplo 94 Ácido 3-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4- metoxi-benzóico
3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- benzaldeído (Exemplo 75) (0,5 g, 1,77 mmol) é suspenso em t-butanol (12 ml) e 2-metil-2-buteno (0,562 ml, 5,31 mmol). A isto é adicionado uma solu- ção de clorito de sódio (0,367 g, 4,06 mmol) e fosfato de diidrogênio de sódio (0,848 g, 7,06 mmol) em água (5 ml). A mistura reacional é agitada a tempe- ratura ambiente durante 48 horas e o precipitado resultante é coletado atra- vés de filtragem, dissolvido em NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e lavado com EtOAc (2 χ 50 ml). A porção aquosa é acidificada para pH 1 com HCl a 2M resultando em um sólido quase branco que é coletado através de filtra- gem e secado a vácuo durante 72 horas para produzir o composto título.
Exemplo 95
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-dicloro-fenol
Etapa 1: 3-(4-Benziloxi-3,5-dicloro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina.
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 78 por substituição de ácido borônico de 3-(N-isopropilaminocarbonil)benzeno com ácido borônico de 4-(benziloxi)-3,5-diclorofenila para produzir o composto título.
Etapa 2: 4-(6-amino-1 -metil-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il)-2,6-dicloro-fenol
3-(4-Benziloxi-3,5-dicloro-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (0,2 g, 0,500 mmol) é dissolvido em HBr em água a 48% (20 ml) e aquecido para 120°C durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado resultante é coletado por filtragem e recristalizado de EtOH para produzir o composto título.
Exemplo 96
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6-fluoro-fenol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 78 por substituição de ácido borônico 3-(N-isopropilamino-carbonil)benzeno com ácido 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil-borônico (Intermediário 8). A reação é executada empregando-se radiação de microondas a 150°C durante 30 mi- nutos.
Exemplo 97
2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolof3,4-d1pirimidin-3-il)-6-bromo-4-cloro-fenol
Etapa 1: Trifluoroacetato de 3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-1-metil-4,5-diidro-1H- pirazolo[3,4-dlpirimidin-6-ilamina
3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 71) é dissolvido em MeOH (3 ml) e THF (5 ml). A isto é adicionado NaBH4 (0,522 g, 13,8 mmol), e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente até que mais nenhum gás se desprenda. Depois de minutos a mistura reacional é filtrada através de Celite® (agente de filtra- gem), lavando com MeOH. O filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo re- sultante é diluído com EtOAc e lavado com água. A porção orgânica é seca- da sobre MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo e a purificação do resíduo cru através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o com- posto título como o sal de trifluoroacetato.
Etapa 2: 2-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-il)-6-bromo-4-cloro- fenol
Trifluoroacetato de 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-4,5-diidro- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina é dissolvido em HBr em água a 48% (10 ml) e aquecido empregando radiação de microondas a 120°C durante 2 ho- ras. A purificação da mistura reacional através de HPLC preparativa (á- gua/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o produto se- cundário da reação como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 98
3-(3,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 78 por substituição de ácido borônico de 3-(N-isopropilaminocarbonil)benzeno com Ácido 3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-borônico (Intermediário 9) para produzir o composto título.
Exemplo 99
3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropil-4-metoxi- benzamida
Ácido 3-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4- metoxi-benzóico (Exemplo 94) (0,075 g, 0,25 mmol) é dissolvido em DMF (5 ml), HATU (0,095 g, 0,25 mmol) é em seguida adicionado por N- Metilmorfolina (0,110 ml, 1,0mmol) e isopropilamina (0,022 ml, 0,25 mmol) e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é diluído com água (3 ml) e deixado descansar durante 3 horas. O precipitado sólido resultante é coletado atra- vés de filtragem, lavado com uns 5 ml de água adicionais e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 100
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-hidroxi-benzaldeído
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 91 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) com 3-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-4-metoxi-benzaldeído (Exemplo 75) para produzir o compos- to título.
Exemplo 101
3-(6-Amino-5-trifluorometil-piridin-3-il)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina
3-Bromo-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (0,1 g, 0,438 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,031 g, 0,027 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2- ilamina (Intermediário 10) (0,135 g, 0,669 mmol), carbonato de césio (0,290 g, 0,892 mmol) e água (1 ml) são suspensos em 1,4-dioxano (4ml) e aqueci- dos empregando-se radiação de microondas a 1509 C durante 45 minutos. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite® (agente de filtragem) e lavada com EtOAc. Os solventes são re- movidos a vácuo e a purificação do resíduo cru através de cromatografia flash em sílica eluindo com iso-hexanes:EtOAc (2:1) resulta em um sólido quase branco. O sólido é também purificado através de recristalização de 1:1 de MeOH/EtOAc resultando em um sólido branco que é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 102
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-il)-2,6-difluoro-benzonitrilo
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 101 por substituição de 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil- piridin-2-ilamina (Intermediário 10) com 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (Intermediário 11). A purificação através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 103
N[3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenil]-N',N'- dimetil-propano-1,3-diamina
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- benzaldeído (Exemplo 75) (0,06 g, 0,212 mmol) é suspenso em THF (2 ml) e AcOH (0,2 ml). N,N-dimetil-propano-1,3-diamina (0,0029 ml, 0,233 mmol) é adicionado e mistura reacional é agitada durante 1 hora e 30 minutos a tem- peratura ambiente. Depois deste tempo MP-BH4 (3,2 mmol carregamento, 0,07 g, 0,225 mmol) é adicionado e a mistura é continuou agitar-se durante umas 48 horas adicionais. A mistura reacional é filtrada, enquanto lavando com MeOH e o filtrado é concentrado a vácuo. A purificação do resíduo cru através de HPLC preparativa (água / acetonitrilo, TFA a 0,5%) produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 104
[3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi-fenil]-metanol
3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-4-metoxi- benzaldeído (Exemplo 75) (0,040 g, 0,141 mmol) é suspenso em MeOH se- co (2,5 ml) e THF (1 ml). A mistura reacional é resfriada para 0 a 5°C (banho de gelo) e boroidreto de sódio (0,006 g, 0,1551 mmol) é cautelosamente adi- cionado. A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 24 3horas, filtrada, enquanto lavando com MeOH e concentrada a vácuo. O sóli- do resultante é triturado em MeOH (mínimo) e coletado através de filtragem para produzir o composto título como um sólido quase branco. Exemplo 105
N-[5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2-metoxi- fenil]-acetamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 78 por substituição de ácido 4-(N-isopropilaminocarbonil)fenilborônico com N-[3- Fluoro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- acetamida (Intermediário 12) para produzir o composto título.
Exemplo 106
Ácido 4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- benzóico
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,6-difluoro- benzaldeído (Exemplo 79) (0,103 g, 0,345 mmol) é suspenso em NaOH a 2M (0,431 ml, 0,862 mmol), H2O2 em água a 35% (17,3 ml, 17,025 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 56 horas. A mistura reacional é filtrada por filtro de papel, gelo é adicionado ao filtrado e a mistura é extinguida com HCI a 5M resultando em um precipi- tado branco depois de 1,5 horas. Este sólido é coletado através de filtragem, lavado com água e secado a vácuo durante 24 horas a 45°C para produzir o composto título.
Exemplo 107
5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2-hidroxi- benzaldeído
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluoro-fenol (Exemplo 36) (0,101 g, 0,268 mmol) é suspenso em AcOH (2 ml) e hexame- tilenotetriamina (0,267 g, 1,90 mmol) é adicionado. A mistura reacional é a- quecida para 90°C (a mistura solubiliza-se nesta temperatura) durante 6 ho- ras, e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e deixada durante a noite. A mistura reacional é concentrada a vácuo para um resíduo marrom que é diluído com HCI a 5M (2,5 ml), aquecida para 110°C durante 30 minu- tos, e em seguida vertida sobre gelo/água. O sólido resultante é removido através de filtragem e lavado com água. A porção aquosa é concentrada a vácuo e a purificação do resíduo cru através de HPLC preparativa (á- gua/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o sal de trifluo- roacetato.
Exemplo 108
4-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-fenol
3-(3,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina (Exemplo 98) (0,1 g, 0,342 mmol) é dissolvido em HBr em água a 48% (5 ml) e aquecido empregando-se radiação de microondas a 120°C du- rante 30 minutos. A purificação da mistura reacional através de HPLC prepa- rativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como um só- lido branco.
Exemplo 109
5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-2- hidroxi-benzonitrilo
Hidrobrometo de 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-il)-2-bromo-6-fluoro-fenol (Exemplo 42a) (0,07 g, 0,167 mmol), Zn(CN)2 (0,020 g, 0,167 mmol), Pd2(dba)3 (0,076g, 0,08 mmol) e DPPF (0,092 g, 0,167 mmol) é dissolvido em DMF (2,5 ml) e aquecido para 180°C durante 40 minutos. A mistura reacional é filtrada por Celite® (agente de filtragem) lavada com MeOH, o filtrado é concentrado a vácuo e a purificação do resí- duo resultante através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como um sólido branco.
Exemplo 110
3-(4-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com Ácido 4- fluoro-2-metoxifenilborônico para produzir o composto título.
Exemplo 111
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazoloí3.4-dlpirimidin-3-il)-2-trifluorometil-fenol
Etapa 1: 3-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido borônico de 5-trifluorometil-2-metoxibenzeno com áci- do borônico de 4-metoxi-3-trifluorometilfenila para produzir o composto título.
Etapa 2: 4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-trifluorometil- fenol
3-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (0,05 g, 0,154 mmol) é suspenso em DCM (3 ml) a 0 a 5°C (banho de gelo), a esta mistura é adicionado tribrometo de boro (solução a 1M em DCM, 1,24 ml, 1,24 mmol) resultando em um sólido amarelo. A mistura reacional é agitada a 0 a 5°C durante 15 minutos em seguida a tem- peratura ambiente durante a noite, a mistura é extinguida com água e agita- do durante umas 24 horas adicionais. Os solventes são removidos a vácuo e a purificação através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 112
2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol
Etapa 1: 3-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com ácido 3- fluoro-2-metoxifenilborônico para produzir o composto título.
Etapa 2: 2-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-6-fluoro-fenol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 111 (e- tapa 2) por substituição de 3-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina com 3-(3-Fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina para produzir o composto título.
Exemplo 113
Ácido 5-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,4-dimetoxi- benzenosulfônico
3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 89) (1 g, 3,50 mmol) é dissolvido em ácido sulfúrico con- centrado (25 ml) para produzir uma solução vermelho vivo. A mistura reacio- nal é agitada durante a noite a temperatura ambiente, vertida sobre água gelada (200 ml) e o sólido resultante é coletado através de filtragem, lavado com água e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 114
3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-6-ilamina
3-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina (Exemplo 89) é suspenso em acetonitrilo (10 ml), ácido tricloroisoci- anúrico (0,021 g, 0,09 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente e em seguida descansada duran- te a noite. Os solventes são removidos a vácuo, o resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, concen- trado a vácuo e secado sob vácuo (45eC) para produzir o composto título.
Exemplo 115
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6-trifluorometil- fenol
Etapa 1: 3-(3-Cloro-4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-6-ilamina
3-(4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 111, etapa 1) (182 mg, 0,56 mmol) é dissolvi- do em ácido sulfúrico concentrado (11 ml) para produzir uma solução verme- lha. Ácido tricloroisocianúrico (44mg, 0,188 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante a noite e em seguida vertida sobre água gelada. Após agitação durante 30 minutos, o precipitado resultante é coletado através de filtragem, lavado com água e é secado a vácuo (45e) para produzir o composto título como o sal de sulfato.
Etapa 2: 4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-6-trifluoro metil-fenol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 108 por substituição de 3-(3,5-Difluoro-4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 98) com Sulfato de 3-(3-cloro-4-metoxi-5- trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (produto da etapa 1) para produzir o composto título.
Exemplo 116
5-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-benziloxi-3-fluoro-N,N- dimetil-benzamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com Ácido 2- benziloxi-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida-5-borônico (Intermediário 13) para produzir o composto título.
Exemplo 117
4-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazoloí3,4-d1pirimidin-3-il)-6-cloro-benzeno-1,3-diol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 91 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina(Example 88) com 3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 114). Purificação adicional através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o com- posto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 118
3-(3-Cloro-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin- 6-ilamina
3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Example 88) (526 mg, 1,62 mmol) é dissolvido em áci- do sulfúrico concentrado (98%, 15 ml) e ácido tricloroisocianúrico (126 mg, 0,54 mmol) é adicionado. A mistura reacional é agitada a temperatura ambi- ente durante 3 dias, vertida sobre água gelada (100 ml) e agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir o composto título como o sal de sulfato.
Exemplo 119
4-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-3-il)-2-bromo-6-cloro-benzeno- 1,3-diol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 97 (eta- pa 2) por substituição de 2-(6-amino-1-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-4-cloro-fenol com 3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 114) para produzir o composto título.
Exemplo 120 5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolor3^-d1pirimidin-3-il)-2.4-dimetoxi-N-m benzenosulfonamida
Etapa 1: Cloreto de 5-(6-amino-1-metil-1H-pirazolor3.4-d1pirimidin-3-il)-2,4- dimetoxi-benzenossulfonila
Ácido 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2,4- dimetoxi-benzenosulfônico (Exemplo 113) (629 mg, 1,72 mmol) é suspenso em cloreto de tionila (25 ml), a mistura reacional é aquecida para 120e C du- rante 5 horas e em seguida descansada durante a noite a temperatura am- biente. O precipitado resultante é removido através de filtragem, o filtrado é concentrado a vácuo e o resíduo resultante é azeotroprado com tolueno para produzir o composto título como um sólido.
Etapa 2: 5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-il)-2,4-dimetoxi-N- metil-benzenossulfonamida
Cloreto de 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)- 2,4-dimetoxi-benzenossulfonila (75 mg, 0,195 mmol) é dissolvido em solução de NH2Me a 2M em THF (5 ml) e agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é concentrada a vácuo e a purificação através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 121
5-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-il)-N-isopropil-2,4-dimetoxi- benzenossulfonamida
Cloreto de 5-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)- 2,4-dimetoxi-benzenossulfonila (Exemplo 120, Etapa 1) (82 mg, 0,213 mmol) é suspenso em DCM (3 ml), trietilamina (0,323 ml, 0,235 mmol) é adicionado (resultando em uma solução clara) seguido por iso-propilamina (14 mg, 0,235 mmol). A mistura reacional é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e em seguida descansada durante a noite. A purificação do mate- rial cru através de HPLC preparativa (água/acetonitrilo, TFA a 0,1%) produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 122
2-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3.4-dlpirimidin-3-il)-6-cloro-4-trifluorometil- fenol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 91 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) com 3-(3-Cloro-2-metoxi-5-trifluorometil- fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 118) para pro- duzir o composto título.
Exemplo 123
3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com ácido 2- metoxi-4-(trifluorometoxi)-fenilborônico para produzir o composto título.
Exemplo 124
2-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-trifluorometoxi-fenol
Uma mistura de 3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 123) (50 mg, 0,147 mmol) e BBr3 a 1M em DCM (3 ml, 2,94 mmol) é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional é extinguida com água (5 ml) e agitada du- rante uns 30 minutos adicionais. O precipitado resultante é coletado através de filtragem, lavado com água e é secado a vácuo (50°C) para produzir o composto título como o sal de hidrobrometo.
Exemplo 125
3-(5-Cloro-2-metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 118 por substituição de metoxi-4-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) com 3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 123) para produzir o composto título como o sal de sulfato.
Exemplo 126
6-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-bromo-4-cloro-3- trifluorometoxi-fenol Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 124 por substituição de 3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 123) com 3-(5-Cloro-2-metoxi-4- trifluorometoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 125). A purificação através de HPLC preparativa (água / acetonitrilo, TFA a 0,1%), produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 127
5-(6-Amino-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2-hidroxi- benzenossulfonamida
Etapa 1: 5-(6-Amino-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2- metoxi-benzenossulfonamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com ácido 4- metoxi-3-(N,N-dietilsulfonil)benzenoborônico para produzir o composto título.
Etapa 2: 5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2- hidroxi-benzenossulfonamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 124 por substituição de 3-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-fenil)-1 -metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 123) com 5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-N,N-dietil-2-metoxi-benzenossulfonamida e pelo emprego de 20 eq de BBr3 em DCM para produzir o título como o sal de hidrobrometo.
Exemplo 128
N-[5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-fenil]- metanossulfonamida
Etapa 1: N-[3-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]- metanossulfonamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com ácido 3- (metilsulfonilamino)fenilborônico para produzir o composto título.
Etapa 2: Ν-[5-(6-Αmino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-fenil]- metanossulfonamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 118 por substituição de 3-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamina (Exemplo 88) com N-[3-(6-Amino-1-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]-metanossulfonamida. A purificação do re- síduo cru através de HPLC preparativa (água / acetonitrilo, TFA a 0,1%) pro- duz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 129
5-(6-Amino-1-metil-1H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-il)-2-cloro-N-metil- benzenossulfonamida
Etapa 1: 3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-6-ilamina
Este composto é produzido analogamente ao Exemplo 88 por substituição de ácido 2-metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)clorobenzeno. O resíduo cru é agitado com iso-hexanos:EtOAc, o sólido resultante é filtrado, lavado com iso-hexanos e secado a vácuo para produzir o composto título.
Etapa 2: Cloreto de 5-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-il)-2- cloro-benzenossulfonila
3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (559 mg, 2,15 mmol) é dissolvido em ácido clorossulfônico (6,45 ml, 96,84 mmol) e a mistura reacional é aquecida para 120QC durante 24 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é empregada crua como uma solução para a próxima etapa.
Etapa 3: 5-(6-Amino-1 -metil-1 H-pirazolof3.4-d1pirimidin-3-il)-2-cloro-N-metil- benzenossulfonamida
MeNH2 a 2M em THF (30 ml) é resfriado para 0 a 59C por meio de um banho de gelo, a este é adicionado gota a gota Cloreto de 5-(6-amino- 1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-cloro-benzenossulfonila (1,625 ml, solução crua da etapa 2) (exotérmico) e a mistura reacional é agitada duran- te 10 minutos a 0 a 59C (banho de gelo) resultando em um precipitado mar- rom. A mistura reacional é diluída com água e extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). A porção orgânica é lavada com solução de cloreto de amônio saturada (50 ml), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo cru através de HPLC preparativa (água / acetonitrilo, TFA a 0,1%, produz o composto título como o sal de trifluoroacetato.
Exemplo 130
3-(5-Metanossulfonil-piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo{3,4-d]pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermedi- ário 3) (150 mg, 0,66 mmol) e ácido 5-(metilsulfonil)piridina-3-borônico (200 mg, 0,99 mmol) são suspensos em 1,4-dioxano (4 ml). Na2COa a 2M aquoso (1 ml) é adicionado e a mistura reacional é desgaseificada através de borbu- Ihamento de argônio durante 5 minutos. Pd(dppf)CI2 (27 mg, 0,033 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida empregando-se radiação de microondas a 100°C durante 30 minutos. Água (20 ml) e Et2O (50 ml) são adicionados à mistura reacional e o sólido cinzento resultante é coletado por filtragem lavando também com água. O sólido é suspenso em MeOH e o excesso de TFA é adicionado até que uma solução se forme. O solvente orgânico é reduzido a vácuo e o resíduo cru é purificado através de croma- tografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, água/acetonitrilo, TFA a 0,1%), as frações apropriadas são combinadas e concentradas a vácuo. O sólido resultante é refluxado em EtOH, resfriado para a temperatura ambien- te, filtrado e secado a vácuo para produzir o composto título.
Exemplo 131
3-(1H-lndol-6-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 130 a partir de ácido borônico comercial adequado empregando-se metodologia de acoplamento de Suzuki padrão. O produto resultante após a cromatografia de coluna de fase reversa é também purificado por trituração quente em Et2O para produzir o composto título.
Exemplo 132
Hidrocloreto de 1 -metil-3-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-6-ilamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 130 por substituição de ácido 5-(metilsulfonil)piridina-3-borônico com Ácido 5- trifluorometilpiridina-3-borônico (Intermediário 17).
O produto resultante após a cromatografia de coluna de fase reversa é suspenso em MeOH e HCI a 4M em 1,4-dioxano (excesso) para formar o sal de HCI. A purificação adicional por trituração do sólido em Me- OH/Et20 produz o composto título.
Exemplos 2-1
N*4*-Benzil-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidina- 4,6-diamina
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de 3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Inter- mediário 3) com N*4*-benzil-3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina- 4,6-diamina (Intermediário 15) e por substituição de ácido 2-metoxi-5- trifluorometilfenilborônico com ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico para pro- duzir o composto título.
Exemplo 2-2
4-[6-Amino-1-metil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3- il1-2,6-dicloro-fenol
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 88 por substituição de 3-Bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Inter- mediário 3) com 3-Bromo-1-metil-N*4*-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4,6-diamina (Intermediário 16) e por substituição de ácido 2- metoxi-5-trifluorometilfenilborônico com 2,6-dicloro-4-(5,5-dimetil-1,3,2- dioxaborinan-2-il)fenol para produzir o composto título.
Preparação de Intermediários:
Intermediário 1
3-Bromo-1 -metil-6-metilsulfanil-1 H-pirazolof3,4-d1pirimidina
Preparado tal como descrito em WO 2003029209 (página 45).
Intermediário 2
Éster de 1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-3-ila de ácido tri- fluoro-metanossulfônico
1 -Metil-6-metilsulfanil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ol (WO 2003029209, página 45)
(0,50 g, 2,5mmol) é dissolvido em DCM seco (30 ml) sob uma atmosfera i- nerte de argônio. A mistura reacional é resfriada para O°C (banho de gelo) e piridina (0,5 ml, 6,0 mmol) é adicionada gota a gota seguida por anidrido trí- flico (0,71 g, 0,45 ml, 2,5 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A camada orgânica é lavada com HCl a 1,5M (5ml), NaHCO3 saturado (5ml), água e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto título.
Intermediário 3
3-Bromo-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-6-metanossulfonil-1 -metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (WO 2003029209, página 46) (0,215 g, 0,0074 mol) é dissolvido em amônia a 0,5 M em 1,4-dioxano (11 ml) e agitado durante a noite a temperatura am- biente. A mistura reacional é concentrada a vácuo para produzir o composto título.
Intermediário 4
3-Cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-6-ilamina
Este é preparado tal como descrito em Hauser, Martin; Peters, Earl; Tieckelmann, Howard. Pirazolono[3,4-d]pirimidinas. II. 6- Metilpirazolono[3,4-d]pirimidinas e algumas reações de pirazolono[3,4- d]pirimidinas. Journal of Organic Chemistry (1961), 26 451-5.
Intermediário 5
7-Fluoro-5-(4.4.5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado tal como descrito em US 2005043347 (página 90). Intermediário 6
2-Fluoro-4-(4,4.5.5-tetrametil-[1.3,21dioxaborolan-2-il)-fenilamina
Uma solução que contém 4-bromo-2-fluoroanilina (0,50 g, 2,6 25 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,80 g, 3,2 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,158 g, 0,21 mmol) e acetato de potássio (0,775 g, 7,9 mmol) em 1,4-dioxano seco (20 ml) é desgaseificado durante 15 minutos e em seguida aquecido para 85eC com agitação, sob uma atmosfera inerte de argônio, durante 18 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com 30 EtOAc, filtrada através de Celite® (agente de filtragem) e lavada com água seguida por salmoura. A porção orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido a vácuo. A purificação do resíduo cru por cromatografia flash em sílica, eluindo com iso-hexanos:EtOAc (1:1), produz o composto título.
Intermediário 7
3-Bromo-6-metanossulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidina
3-(3,5-Difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermediário 1) (9,0 g, 34,7 mmol) é dissolvido em DCM seco (250 ml). A mistura reacional é resfriada para 0 a 5°C (banho de gelo) e mCPBA (17,96, 104,1 mmol) é adicionado em porções pequenas durante um período de 15 minutos. A mistura reacional é agitada durante 1,5 horas a temperatura am- biente e em seguida diluída com DCM (1000 ml) e lavada com solução de NaHCO3 saturada (250 ml) seguida por salmoura (250 ml). A porção orgâni- ca é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto título como um sólido branco.
Intermediário 8
Ácido 3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil-borônico
4-Bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol (0,500g, 2,21 mmol) é dissolvido em THF seco, a mistura reacional é resfriada para -78°C (banho de gelo se- co/ acetona) e n-butilítio a 2,5 M (1,06 ml, 2,66 mmol) é adicionado lenta- mente gota a gota com agitação durante 5 minutos. TMSCI (0,298 ml, 2,33 mmol) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de -70°C e a mistura reacional é agitada durante 30 minutos. Éster de trietila de ácido bórico é em seguida adicionado (0,385 ml, 2,26 mmol) seguido pela segunda adição de n-butilítio (1,06 ml, 2,66 mmol) mantendo a temperatura abaixo de -65°C. A mistura reacional é agitada a -70°C durante 30 minutos e em segui- da extinguida com HCI a 5M (5 ml) e deixada aquecer para a temperatura ambiente com agitação durante 30 minutos. A mistura reacional é diluída com água e EtOAc e a porção orgânica é lavada com NaOH a 5M. A cama- da aquosa é acidificada com HCI a 5M e extraída com EtOAc, esta porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vá- cuo para produzir o composto título como um sólido quase branco.
Intermediário 9
Ácido 3,5-difluoro-4-metoxi-fenil-borônico Este composto é preparado analogamente ao Intermediário 8 por substituição de 4-Bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol com 5-Bromo-1,3-difluoro- 2-metoxi-benzeno para produzir o composto título.
Intermediário 10
5-(4,4,5,5-Tetrametil-n.3,21dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina Etaoa 1: 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
2-Amino-3-trifluorometilpiridina (0,980 g, 5,92 mmol) é dissolvido em CHCI3 (7ml) e AcOH (5 ml). A mistura reacional é resfriada para 0 a 10QC (banho de gelo) e bromo (0,424 ml, 8,3 mmol) dissolvido em CHCI3 é adicio- nado lentamente gota a gota. A mistura reacional é agitada nesta temperatu- ra durante 1 hora e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambi- ente. Os solventes são removidos a vácuo e o resíduo é dissolvido em EtO- Ac lavando com NaHCO3 saturado. A porção orgânica é secada sobre Mg- SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto título.
Etapa 2: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-trifluorometil-piridin- 2-ilamina
5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina (1,0 g, 4,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,26 g, 4,98 mmol), Pd(dppf)CI2 (0,90 g, 0,1242 mmol), acetato de potássio (1,14 g, 11,6 mmol) e DMF seco (20 ml) são mis- turados conjuntamente sob uma atmosfera inerte de argônio e aquecidos empregando-se radiação de microondas a 150QC durante 2 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celi- te® (agente de filtragem) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante é dis- solvido em EtOAc e carregado em uma coluna Isolute™ SCX (sorvente de permuta de cátions com base em sílica) eluindo com 200 ml de NH3 a 0,35M em metanol. As frações de amônia metanólica são combinadas, concentra- das a vácuo e secadas a vácuo para produzir o composto título. [M+H]+ 381. Intermediário 11
2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo 4-Bromo-2,6-difluoro-benzonitrilo (0,278 g, 1,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,278 g, 1,03 mmol), Pd(dppf)2CI2 (0,02 g, 0,0275 mmol), acetato de potássio (251 g, 2,568 mmol) e DMF seco (4 ml) são mis- turados conjuntamente e aquecidos empregando-se radiação de microondas a 1309C durante 30 minutos. A mistura reacional é resfriada para a tempera- tura ambiente, filtrada através de Celite® (agente de filtragem) lavando com EtOAc e o filtrada é concentrada a vácuo para produzir o composto título.
Intermediário 12
N-r3-Fluoro-2-metoxi-5-(4.4,5.5-tetrametil-H ,3.21dioxaborolan-2-il)-fenin- acetamida
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário 6 por substituição de 4-bromo-2-fluoroanilina com N-(5-Bromo-3-fluoro-2- metoxi-fenil)-acetamida para produzir o composto título [M+H]+ 310.
Intermediário 13
Ácido 2-benziloxi-3-fluoro-N.N-dimetilbenzamida-5-borônico
Etapa 1:2-Benziloxi-5-bromo-3-fluoro-benzaldeído
A uma solução de 5-Bromo-3-fluoro-2-hidroxi-benzaldeído (5 g, 22,8 mmol) em DMF (100 ml) é adicionado brometo de benzila (5,7 ml, 48 mmol) e carbonato de césio (11,9 g, 37 mmol). A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida diluída com água (150 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 150 ml), as porções orgânicas são com- binadas, lavadas com salmoura (50ml), secadas sobre MgSO4 e concentra- das a vácuo para produzir um sólido quase branco ceroso. O sólido é agita- do em iso-hexanos (30 ml) durante 30 minutos, filtrado e secado a vácuo para produzir o composto título.
Etapa 2: Ácido 2-benziloxi-5-bromo-3-fluoro-benzóico
Este composto é preparado tal como descrito em Micklatcher, Mark L.; Cushman1 Mark: Um Método Melhorado para a Síntese de Ácido 3- Fluorossalicílico com Aplicação à Síntese de Ácido 3-(Trifluorometil)salicílico. Síntese (1999), 11, 1878-1880.
Etapa 3: 2-Benziloxi-5-bromo-3-fluoro-N.N-dimetil-benzamida
Ácido 2-benziloxi-5-bromo-3-fluoro-benzóico (produto da etapa 2) (0,2 g, 0,615 mmol) é dissolvido em THF (10 ml) e tratado com dimetila- mina a 2M em THF (0,308 ml), N-metilmorfolina (0,270 ml, 2,46 mmol) e HATU (0,234 g, 0,615 mmol) e agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é diluída com HCl a 2M e extraída com EtOAc (2 x), as porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo cru resultante é carregado seco sobre sílica e a purificação através de cromatografia flash eluindo com EtOAc produz o composto título como um sólido branco.
Etapa 4: Ácido 2-benziloxi-3-fluoro-N.N-dimetilbenzamida-5-borônico
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário 8 por substituição de 4-Bromo-2-cloro-6-fluoro-fenol com 2-Benziloxi-5-bromo- 3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (produto da etapa 3) para produzir o composto título.
Intermediário 14
3-Bromo-4-cloro-1-metíl-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-6-ilamina
Etapa 1: 4-Cloro-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-6-ilamina
2-Amino-4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldeído (5 g, 26,04 mmol) é dissolvido em THF (125 ml), Et3N (4,13 ml, 29,6 mmol) é adicionado seguido por monoidrato de hidrazina (1,19 g, 26,04 mmol) em água (15ml) e a mistu- ra reacional é agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente orgânico é removido a vácuo e um adicional de 30 ml de água é adicionado à mistura reacional. O precipitado resultante é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir o composto título.
Etapa 2: 3-Bromo-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina
N-bromossucinimida (673 mg, 3,8 mmol) é adicionado a uma suspensão de 4-Cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (500 mg, 2,96 mmol) em dicloroetano (30 ml) e aquecido ao refluxo durante a noite. A mis- tura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e o solvente é remo- vido a vácuo. O sólido resultante é diluído com água, agitado durante 30 mi- nutos a temperatura ambiente, e em seguida coletado através de filtragem para produzir o composto título.
Etapa 3: 3-Bromo-4-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina
3-Bromo-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (580 mg, 2,3 mmol) é dissolvido em DMF (40 ml), hidróxido de potássio (131 mg, 2,3 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Iodeto de metila (0,133 ml, 2,3 mmol) é em seguida adi- cionado e a reação é continuada agitando durante a noite. A mistura reacio- nal é diluída com água (60 ml) e EtOAc (60 ml), as camadas são separadas e a porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto título.
Intermediário 15
N*4*-benzil-3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidina-4,6-diamina
3-Bromo-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermediário 14) (160 mg, 0,61 mmol), benzilamina (0,2 ml, 1,83 mmol) e DMF (5 ml) são misturados conjuntamente e aquecidos para 40°C durante a noite. Após o resfriamento para a temperatura ambiente o solvente é remo- vido a vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol (30 ml) e passado através de uma coluna Isolute™ CBA (sorvente de ácido carboxílico com base em sílica). Sílica gel é adicionada ao filtrado, o solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é submetido à cromatografia flash eluindo com EtOAc:iso- hexanos (4:6) e em seguida aumentando para EtOAc:iso-hexanos (1:1). As frações adequadas são coletadas e concentradas a vácuo para produzir o composto título.
Intermediário 16
3-Bromo-1-metil-N*4*-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidina-4,6- diamina
3-Bromo-4-cloro-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamina (Intermediário 14) (750 mg, 2,8 mmol), 2-(4-morfolinil)etilamina (0,44 ml, 3,3 mmol) e DMF (30 ml) são misturados conjuntamente e aquecidos para 50°C durante a noite. Após o resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com DCM (60 ml) e água (40 ml) e a porção aquosa é extraída com um adicional de 40 ml de DCM. As porções orgânicas são combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O re- síduo cru é carregado seco sobre sílica e a purificação através de cromato- grafia flash eluindo com DCM e em seguida MeOH:DCM (5:95) produz o composto título.
Intermediário 17 Ácido 5-trifluorometilpiridina-3-borônico
Uma solução resfriada (-78°C) de 3-bromo-5- (trifluorometil)piridina (5 g, 22,1 mmol) em THF seco (50 ml), sob uma at- mosfera inerte de argônio, é tratada com borato de trietila (3,39 g, 23,21 mmol) seguido por adição gota a gota de n-BuLi a 1,46 M em hexanos (15,2 ml, 24,34 mmol). A mistura reacional é deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite e tratada com HCI a 5M (100 ml). Após agitação durante 30 minutos, o THF é removido a vácuo e a camada aquosa é extraí- da com EtOAc (4 χ 100 ml). A porção aquosa é concentrada a vácuo e se- cada a vácuo durante a noite para produzir o composto título como o sal de hidrocloreto. [M+H]+ 168.

Claims (10)

1. Emprego de um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 87</formula> ou um sal, adequadamente um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato deste, em que: onde o grupo heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente fundido por fe- nila, um outro grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocí- clico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros e onde a fenila de R2 é op- cionalmente fundida à R4-R5, R5-R6, R6-R7 ou R7-R8 por uma outra fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, onde a heteroarila de 5 a 6 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros fundida, fenila ou o grupo fenila fundido é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais grupos sele- cionados da Lista X; Lista X representa hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8- alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, -(C0-C4 -alquileno)-0-(C1-C4 - alquileno)-R9, (C0-C4 -alquileno)-0-(C2-C4 -alquileno)-R10, (C0-C4 - alquileno)-N(R11)-(C1-C4 -alquileno)-R12, -(C0-C4 -alquileno)-N(R13)-(C2-C4 - alquileno)-R14, halogênio, formila, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8- alcoxicarbonila,C1-C8-alquilaminooxicarbonila, di-C1-C8- alquilaminooxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1- C8-alquilamidino, -N(H)C(=NH)C1-C8-alquila, -N(C1-C8-alquil)C(=NH)C1-C8- alquila, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, amino- carbonilamino, aminocarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilaminocarbonilamino, di-Ci-C8-alquilaminocarbonilamino, C1-C8- alquilaminocarbonil(C1-C8-alquil)amino, di-C1-C8-alquilaminocarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquiltiocarbonilamino, C1-C8-alquiltiocarbonil(C1-C8- alquil)amino, hidroxissulfonila, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1- C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8- alquilaminossulfonila ou di-C1-C8-alquilaminossulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto acima mencionados pode ser opcionalmente substitu- ído, onde quimicamente viável, por um ou mais grupos halogênio, hidroxila, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C4-alquilamino ou C1-C4-alcóxi e onde os referidos grupos cíclicos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, ciano, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8- alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8- alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di- C1-C8-alquilamino,C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8- alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1-C8- alquil)amino, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1- C8-alquilaminossulfonila; R9 e R12 independentemente representam hidrogênio, C1-C4- alquenila, C1-C4-alquinila, halogênio, ciano, nitro, C1-C8-alquilcarbonila, car- bóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila, di-C1-C8- alquilaminossulfonila, fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à C1 um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ligado à C, onde os referidos grupos fenila ou cíclicos podem ser opcional- mente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, ciano, nitro, C1-C8- alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1 C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8- alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1-C8-alquilcarbonil(C1C8-alquil)amino, C1C8- alquilsulfonilamino, C1C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C-i-C8- alquilaminossulfonila; R10 e R14 independentemente representam hidroxila, C1-C4- alcóxi, C1C4-alquenilóxi, C1-C4-alquinilóxi, amino, C1C8-alquilamino, di-C1- C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1Ce-alquilcarboniKC^Ce-alquiOamino, C1-C8- alquilsulfonilamino, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N ou uma heteroC1clila de 5 a 6 membros ligada à N, onde os referidos grupos cíclicos podem ser opC1onalmente substituídos por um ou mais grupos hidro- xila, nitro, C1C8-alquila, C1C8-alquenila, C1C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8- alquenilóxi, C1-C8-alquinilóxi, halogênio, C1-C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1 C8-alcoxicarbonila, amino, C1C8-alquilamino, di-C1C8-alquilamino, C1-C8- alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8- alquilcarbonilamino, C1C8-alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8- alquilsulfonilamino, C1C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-C8-alquilaminossulfonila ou di-C1-C8- alquilaminossulfonila; R11 e R13 independentemente representam hidrogênio ou C1-C8-alquila; R3 é hidrogênio, amino ou C1-C3-alquilamino; Y representa hidrogênio, C1-C8-alquila, C1-C8-alcóxi onde cada um dos grupos hidrocarboneto aC1ma menC1onados pode ser opC1onalmente substituído, onde quimicamente possível, por um ou mais grupos halogênio, hidroxila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino ou C1C8-alcóxi, ou Y representa o grupo -(C0-C4-alquileno)-N(R15)R16; e R15 e R16 independentemente representam hidrogênio ou C1C4- alquila, ou R15 é hidrogênio e R16 é C1-C4-alquila substituída por fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, um grupo C4-C6 carbocíclico ou um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, onde os referidos anéis são opC1onal- mente substituídos por um ou mais grupos hidroxila, nitro, C1-C8-alquila, C1 C8-alquenila, C1-C8-alquinila, C1-C8-alcóxi, C1-C8-alquenilóxi, C1-C8- alquinilóxi, halogênio, C1C8-alquilcarbonila, carbóxi, C1-C8-alcoxicarbonila, amino, C1-C8-alquilamino, di-C1-C8-alquilamino, C1-C8-alquilaminocarbonila, di-C1-C8-alquilaminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonilamino, C1-C8- alquilcarbonil(C1-C8-alquil)amino, C1-C8-alquilsulfonilamino, C1C8-tioalquila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilsulfonila, aminossulfonila, C1C8- alquilaminossulfonila ou di-C1-C8-alquilaminossulfonila, onde cada um dos grupos hidrocarboneto aC1ma menC1onados pode ser opcionalmente substitu- ído, onde quimicamente possível, por um ou mais grupos halogênio, hidroxi- la, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C4-alquilamino ou C1-C4-alcóxi, ou R15 e R16 juntamente com o N ao qual eles estão ligados formam um anel hetero- cíclico de 5 a 6 membros; no tratamento de um distúrbio respiratório.
2. Emprego de acordo com a reivindicação 1 onde o distúrbio é asma ou COPD.
3. Composto de fórmula (I) tal como desC1ito na reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, com a condição de que os compostos uréia de N-[4-[6-(etilamino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il]fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenila e éster de áC1do car- bâmico de [4-(6-amino-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-1,1 - dimetila sejam excluídos.
4. Composto ou emprego de um composto de acordo com qual- quer reivindicação precedente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente a- ceitável deste, onde R1 é metila.
5. Composto ou emprego de um composto de acordo com qual- quer reivindicação precedente onde R2 é fenila substituída por um, dois, três ou quatro substituintes seleC1onados de (i) hidroxila, (N) ciano, (iii) nitro, (iv) C1-C8-alquila, (ν) C1-C8-haloalquila, (vi) C1-C8-alcóxi, (vii) um grupo heterociclila de 5 a 6 membros, (viii) -0-(C1-C4-alquileno)-R9, (ix) -0-(C2-C4-alquileno)-R1°, (x) -(C0-C4-alquileno)-N(R13)-(C2-C4-alquileno)-R14, (xi) halogênio, (xii) formila, (xiii) C1-C8-alquilcarbonila, (xiv) C1-C8-alquilaminocarbonila, (xv) di-C1-C8-alquilaminocarbonila, (xvi) C1-C8-alquilcarbonilamino, (xvii) C1-C8-alquilsulfonilamino, (xviii) hidroxissulfonila, (xix) C1-C8-alquilsulfonila, (xx) C1-C8-alquilaminossulfonila, (xxi) di-C1-C8-alquilaminossulfonila, (xxii) C1-C8-alquila substituída por hidróxi, (xxiii) C1-C8-alcóxi substituído por um ou mais halogênios, e (xxiv) amino, R9 representa carbóxi, ciano ou fenila, opcionalmente substituído por halogênio, e R10 representa hidroxila, C1-C4-alcóxi, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N, ou uma heterociclila de 5 a 6 membros ligada à N, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto ou emprego de um composto de acordo com qual- quer reivindicação precedente onde R2 é fenila substituída por R4-R8, R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C8-alcóxi, e halogênio, R5 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, ciano, formila, C1-C8- haloalquila, carbóxi, C1C8-alcóxi, halogênio, C1C8-alquilcarbonila, C1-C8- alquilaminocarbonila, metilaminocarbonila, di-C1 -C8-alquilaminocarbonila, C1- C8-alquilsulfonilamino, C1C8-tioalquila, C1C8-alquilsulfinila, C1-C8- alquilsulfonila, -(C0-C4-alquileno)-N(R13)-(C2-C4-alquileno)-R14, e C1-C8- alquila substituída por hidróxi, R6 é seleC1onado de hidrogênio, hidroxila, C1ano, nitro, formila, carbóxi, C1-C8-alquila, C1C8-alcóxi, -0-(C1-C4-alquileno)-R9, -0-(C2-C4- alquileno)-R10, halogênio, C1C8-alquilcarbonila, amino, C1-C8- alquilaminocarbonila, C1C8-alquilsulfonilamino, C1-C8-alquilsulfonila, e C1 C8-alcóxi substituído por um ou mais halogênios, R7 é seleC1onado de hidrogênio, hidroxila, formila, C i-C8-alcóxi, halogênio, -0-(C1-C4-alquileno)-R9, C1-C8-alquilcarbonilamino, e di-C1-C8- alquilaminossulfonila, R8 é seleC1onado de hidrogênio, hidroxila, C1C8-alcóxi, -0-(C2- C4-alquileno)-R10, e -0-(C1-C4-alquileno)-R9, adequadamente -O-metileno- R9. R9 representa carbóxi, C1ano ou fenila, opC1onalmente substituído por halogênio, e R10 representa hidroxila, C1-C4-alcóxi, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ligado à N, ou uma heteroC1clila de 5 a 6 membros ligada à N, R13 é hidrogênio, e R14 é di-C1C8-alquilamino, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável deste.
7. Composto ou emprego de um composto de acordo com qual- quer reivindicação precedente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente a- ceitável deste, onde R3 é amino.
8. Composto ou emprego de um composto de acordo com qual- quer reivindicação precedente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente a- ceitável deste, onde Y é hidrogênio.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, de a- cordo com qualquer reivindicação precedente e um portador ou exC1piente adequado.
10. Emprego de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável des- te, para emprego no tratamento de um distúrbio no qual pi3 cinase está implicada.
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