CN101443013A - 用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物 - Google Patents

用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101443013A
CN101443013A CNA2007800173225A CN200780017322A CN101443013A CN 101443013 A CN101443013 A CN 101443013A CN A2007800173225 A CNA2007800173225 A CN A2007800173225A CN 200780017322 A CN200780017322 A CN 200780017322A CN 101443013 A CN101443013 A CN 101443013A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
carbonyl
pyrazolo
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800173225A
Other languages
English (en)
Inventor
I·布鲁斯
J·F·海勒
G·C·布鲁姆菲尔德
L·爱德华兹
B·考克斯
C·豪沙姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36687588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101443013(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101443013A publication Critical patent/CN101443013A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂合物，其中R1－R3和Y在说明书中定义，以及它在治疗涉及pi3激酶的障碍中的用途。

Description

用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物
本发明涉及有机化合物、它们的制备以及它们作为药物的用途。
国际专利申请公开号WO03029209描述了用作药物的吡唑并[3，4，d]嘧啶。
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物在治疗中或用于生产治疗以下障碍的药物中的用途，所述障碍涉及pi3激酶，特别是pi3激酶γ，特别是呼吸障碍，诸如哮喘或COPD，其中：
Figure A200780017322D00081
R1为C1-C3-烷基，其任选被一至七个氟基团取代；
R2为5-6元杂芳基基团，或R2为具有取代方式的苯基，
Figure A200780017322D00082
其中5-6元杂芳基任选地与苯基、另外的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，且其中R2苯基任选地在R4-R5、R5-R6、R6-R7或R7-R8处与另外的苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中5-6元杂芳基或稠合的5-6元杂芳基、苯基或稠合的苯基基团独立地任选地被一个或多个选自名单X的基团取代；
名单X表示羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6-碳环基基团或5-6元杂环基基团、-(C0-C4-亚烷基)-O-(C1-C4-亚烷基)-R9、(C0-C4-亚烷基)-O-(C2-C4-亚烷基)-R10、(C0-C4-亚烷基)-N(R11)-(C1-C4-亚烷基)-R12、-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14、卤素、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基氧基羰基、二-C1-C8-烷基氨基氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基脒基、-N(H)C(＝NH)C1-C8-烷基、-N(C1-C8-烷基)C(＝NH)C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基氨基羰基氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基硫代羰基氨基、C1-C8-烷基硫代羰基(C1-C8-烷基)氨基、羟基磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，其中以上述及的烃基基团的每一个可任选是取代的，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，且所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R9和R12独立地表示氢、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基磺酰基、苯基、C-链接的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基基团或C-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R10和R14独立地表示羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代：羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R11和R13独立地表示氢或C1-C6-烷基；
R3为氢、氨基或C1-C3-烷基氨基；
Y表示氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选为取代的，在化学上可行处，被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基或C1-C8-烷氧基基团，或者Y表示基团-(C0-C4-亚烷基)-N(R15)R16；且
R15和R16独立地表示氢或C1-C4-烷基，或R15为氢且R16为被苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团取代的C1-C4-烷基，其中所述环为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团，其中上文提及的烃基团的每一个可任选被取代，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，或R15和R16连同它们相连的N构成5-6元杂环的环。
另一方面，提供了治疗患者中涉及pi3激酶的障碍的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物，或其药物可接受的盐或其溶剂合物。适当地，所述障碍选自呼吸障碍，诸如哮喘或COPD。
在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物，条件是排除化合物N-[4-[6-(乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基脲和[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基氨基甲酸酯。
在又一方面，本发明提供了式(IA)化合物或盐、适当的药物可接受的盐或其溶剂合物，其中：
R1a为C1-C3-烷基，任选被一至七个氟取代；
R2a为5-6元杂芳基基团，被一个或多个选自名单Xa的基团取代，或R2为具有取代方式的苯基，
Figure A200780017322D00121
其中苯基在R5a-R6a、R6a-R7a或R7a-R8a处与5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中苯基或稠合的苯基可被一个或多个选自名单Xa的基团取代；
名单Xa表示羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、-O-(C1-C4-亚烷基)-R9a、-O-(C2-C4-亚烷基)-R10a、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选被一个或多个卤素、羟基或C1-C8-烷氧基基团取代；
R9a表示C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基磺酰基、苯基、C-链接5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或C-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R10a表示羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；且
R3a为氢、氨基或C1-C3-烷基氨基。
包含必要数量的碳原子的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、和烷氧基基团，可以是非支链的或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。
“任选取代的烃基团”是指C-H键被必要的键代替。其中取代基为卤素，形成的基团如C1-C8-卤代烷基所定义。例如，其中所述取代基为氟，常见的卤代烷基基团为三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基基团。
“碳环基团”表示具有必要数量的碳原子的烃基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“卤素”(halogen)或“卤素”(halo)可以是氟、氯、溴或碘。
杂环基基团是指包含一个或多个O、N或S杂原子的饱和或部分不饱和的环。杂环基基团的具体实例包括[1，3]二氧戊环、[1，4]二噁烷、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂
Figure A200780017322D0013142439QIETU
基、oxapinyl、oxazepinyl和二氮杂
Figure A200780017322D0013142439QIETU
基。
杂芳基基团是指包含一个或多个O、N或S杂原子的芳环。杂芳基基团的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基，与杂芳基基团稠合的双环杂芳基或苯基包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，“包含”将被理解为暗含包括指明的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。
式(I)化合物的以下适宜的或优选的特性可加入至式(I)及单个组合或以任意组合的定义中。应理解式(IA)的化合物与式(I)化合物是等价的，尽管R基团不能对应，并且式(I)化合物的适宜的与优选的特性同样适用于式(IA)化合物。
根据式(I)，R1适宜为甲基或三氟甲基，优选为甲基。
根据式(I)，R2环适宜为取代的。
根据式(I)，其中R2为任选取代的杂芳基，包括稠合的杂芳基，杂芳基适宜为
(i)吡啶基，例如3-吡啶基或4-吡啶基，任选被卤素例如氟、三氟甲基、甲基磺酰基或C1-C8-烷氧基例如甲氧基取代。
(ii)噻吩基，例如2-噻吩基，任选被C1-C8-烷基羰基例如乙酰基、或卤素例如氯取代，
(iii)异噁唑基，例如4-异噁唑基，任选被一个或两个C1-C8-烷基取代例如3，5-二甲基取代，
(iv)呋喃基，例如2-呋喃基，或者
(v)嘧啶基，例如5-嘧啶基，任选被5-6元杂环基例如哌嗪基例如2-哌嗪基或一个或两个C1-C8-烷氧基例如2-甲氧基或2，4-二甲氧基取代。
其中R2苯环与另外的苯基稠合以形成萘基基团，所述的环适宜地在R7-R8处稠合形成1-萘基，且得到的萘基为任选被取代的，例如被C1-C8-烷氧基，例如乙氧基，例如2-乙氧基取代。
其中R2苯环与5-6元杂芳基稠合，所述环适宜地在R5-R6、R6-R7、或R7-R8处适宜地与吡啶、吡咯或呋喃环稠合。在形成吲哚或苯并呋喃环的情况下，适宜为5-或6-链接的。当形成喹啉环的情况下，适宜为8-链接的。所述环为任选取代的，例如吲哚环为适宜地任选取代的，例如被一个或多个C1-C8-烷基例如2，3-二甲基取代。
在R2苯环与5-6元杂环基稠合的情况下，所述环适宜地在R5-R6处稠合，例如形成苯并1，3-间二氧杂环戊烯或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基团。
在R2为取代的苯基的情况下，选自名单X的适宜的取代基为一个、两个、三个或四个取代基，适宜地为两个或三个取代基，其选自
(i)羟基，
(ii)氰基，
(iii)硝基，
(iv)C1-C8-烷基，例如甲基或异丁基，
(v)C1-C8-卤代烷基，例如三氟甲基，
(vi)C1-C8-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，
(vii)5-6元杂环基基团，例如N-哌嗪基，
(viii)-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，例如-O-亚甲基-R9，例如羧基甲氧基、氰基甲氧基或任选取代的苄基氧基，例如苄基氧基或2-氟苄基氧基，
(ix)-O-(C2-C4-亚烷基)-R10，例如-O-亚乙基或亚丙基—R10，例如N-吡咯烷基乙氧基、N-咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基或N-吗啉代丙氧基，
(x)-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14，在C0-C4-亚烷基适宜地为亚甲基的情况下，R13适宜地为氢，C2-C4-亚烷基适宜地为正亚丙基，且R14适宜地为二-C1-C8-烷基氨基，例如二甲基氨基，例如以形成二甲基氨基丙基氨基甲基，
(xi)卤素，例如氟、氯或溴，
(xii)甲酰基，
(xiii)C1-C8-烷基羰基，例如乙酰基，
(xiv)C1-C8-烷基氨基羰基，例如甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基或异丁基氨基羰基，
(xv)二-C1-C8-烷基氨基羰基，例如二甲基氨基羰基，
(xvi)C1-C8-烷基羰基氨基，例如甲基羰基氨基，
(xvii)C1-C8-烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基，
(xviii)羟基磺酰基，
(xix)C1-C8-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，
(xx)C1-C8-烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基或异丙基氨基磺酰基，
(xxi)二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基，
(xxii)羟基取代的C1-C8-烷基，例如羟基甲基，
(xxiii)被一个或多个取代基取代的C1-C8-烷氧基，例如三个卤素，例如氟，例如三氟甲氧基，和
(xxiv)氨基。
根据式(I)，R9适宜地表示羧基、氰基或苯基，任选为取代的，例如被卤素，例如氟，例如2-氟取代。
根据式(I)，R10适宜地表示羟基、C1-C4-烷氧基、N-链接5-6元杂芳基基团，例如N-咪唑基或N-链接5-6元杂环基，例如N-吡咯烷基或N-吗啉代。
根据式(I)，R13适宜地为氢。
根据式(I)，R14适宜地为二-C1-C8-烷基氨基，例如二甲基氨基。
在R2为取代的苯基的情况下，R4-R8可以被选自以下适宜的取代基的任意组合取代，适宜地R4-R8中的一个、两个、三个或四个，更适宜地为两个或三个。
R4适宜地选自氢、C1-C8-烷氧基，例如甲氧基或正丙氧基和卤素，例如氟。
R5适宜地选自氢、羟基、氰基、甲酰基、C1-C8-卤代烷基例如三氟甲基、羧基、C1-C8-烷氧基例如甲氧基，卤素例如氟、氯或溴，C1-C8-烷基羰基例如乙酰基，C1-C8-烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基或异丁基羰基，二-C1-C8-烷基氨基羰基例如二甲基氨基羰基，C1-C8-烷基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基，C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基例如甲基磺酰基，-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14例如二甲基氨基丙基氨基甲基，被羟基取代的C1-C8-烷基例如羟基甲基，和羟基磺酰基。
R6适宜地选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、C1-C8-烷基，例如甲基或异丁基，C1-C8-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基-R9，例如苄基氧基或氰基甲氧基，-O-(C2-C4-亚烷基)-R10，适宜地-O-亚乙基或亚丙基—R10，例如N-吡咯烷基乙氧基、咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基或N-吗啉代丙氧基，卤素，例如氟或氯，C1-C8-烷基羰基，例如乙酰基，氨基，C1-C8-烷基氨基羰基，例如异丙基氨基羰基，C1-C8-烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基，C1-C8-烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，和被一个或多个基团取代的C1-C8-烷氧基，例如三个卤素，例如氟，例如三氟甲氧基。
R7适宜地选自氢、羟基、甲酰基、C1-C8-烷氧基，例如甲氧基，卤素，例如溴、氯或氟，-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，例如羧基甲氧基、C1-C8-烷基羰基氨基，例如甲基羰基氨基，和二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基。
R8适宜地选自氢、羟基、C1-C8-烷氧基，例如甲氧基，-O-(C2-C4-亚烷基)-R10，例如-O-亚乙基-O—R10，例如羟基乙氧基、和-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基--R9，例如苄基氧基。
优选地，R4选自氢、甲氧基、正丙氧基和氟。
优选地，R5选自氢、羟基、氰基、甲酰基、三氟甲基、羧基、甲氧基、氟、氯、溴、乙酰基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、异丁基羰基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、二甲基氨基丙基氨基甲基羟基甲基和羟基磺酰基。
优选地，R6选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、甲基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙基、苄基氧基、氰基甲氧基、N-吡咯烷基乙氧基、咪唑基乙氧基、N-吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、N-吗啉代丙氧基、氟、氯、乙酰基、氨基、异丙基氨基羰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基和三氟甲氧基，
优选地，R7选自氢、羟基、甲酰基、甲氧基、溴、氯、氟、羧基甲氧基、甲基羰基氨基和二甲基氨基磺酰基。
优选地，R8选自氢、羟基、甲氧基、羟基乙氧基和苄基氧基。
当R2为苯基时，优选的取代方式是R2在R5处被至少一个氟基团取代。
更优选地，R2为
3-氟-4-甲氧基-苯基，
3-氟-4-羟基-苯基，
3-氟-4-(甲基磺酰基氨基)-苯基，
3-氟-4-羟基-5-溴-苯基，
3，5-溴-4-羟基-苯基，
3-氟-4-(羟基乙氧基)-苯基，或
3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基。
根据式(I)，R3适宜地为氢、氨基或甲基氨基，优选为氨基。
根据式(I)，Y适宜地为氢，或者Y表示基团N(R15)R16，在R15适宜地为氢且R16适宜地为C1-C4-烷基，例如甲基或乙基的情况下，被任选取代的苯基或5-6元杂环基基团取代，例如N-吗啉代、N-哌啶基、N-哌嗪基，其中任选的取代基为一个、两个或三个羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基。
更适宜地，Y为氢、苄基氨基或吗啉-4-基-乙基氨基，更适宜地为氢。本发明的子式由式(IB)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物表示
Figure A200780017322D00191
其中：
R1b为甲基；
R2b为被一个、两个、三个或四个取代基取代的苯基，适宜地两个或三个取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷氧基、5-6元杂环基基团、-O-(C1-C4-亚烷基)-R9b、-O-(C2-C4-亚烷基)-R10b、-(C0-C4-亚烷基)-N(H)-(C2-C4-亚烷基)-R14b、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、二甲基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、羟基磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基磺酰基、羟基取代的C1-C8-烷基、一个或多个氟取代的C1-C8-烷氧基；上文述及的烃基团的每一个可以是任选取代的，在化学上可行的情况下，被一个至五个卤素或被羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基取代；
R3b为氨基；
R9b表示羧基、氰基或苯基，任选被一个、两个或三个卤素取代；
R10b表示羟基、C1-C4-烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团或N-链接的5-6元杂环基；且
R14b为二-C1-C8-烷基氨基。
本发明适宜的单个化合物或其盐、适宜的可药用盐或溶剂化物选自：
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6-基胺；
3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6基胺；
3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基胺；
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6-基胺；
3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6-基胺；
3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基胺；
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6基胺；
3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3-溴-5-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-苯并呋喃-6-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-乙酮；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苄腈；
3-(3-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺；
1-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-乙酮；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苄腈；
1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮；
3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氟-苯酚；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-氟-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯酚；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-甲氧基-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二溴-苯酚；
3-[3-溴-5-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-[3-溴-5-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯氧基]-乙醇；
3-[3-溴-5-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙醇；
3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丙烷-1-醇；
3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙腈；
3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-[3-氟-4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-[3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
2-[2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氟-苯氧基]-乙醇；
3-(4-氨基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
N-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺；
[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-甲基-胺，
3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；
3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；
3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；
3-(2-乙氧基-萘-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；
3-[3-溴-2-(2-氟-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐；
1-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-乙酮；
3-(4-氟-2-丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-间-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(4-异丁基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛；
1-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-喹啉-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲醛；
[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-氟-苯氧基]-醋酸；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯甲醛；
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丁基-苯甲酰胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-三氟甲基-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯-1，3-二醇；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲酸；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氯-苯酚；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-氟-苯酚；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-溴-4-氯-苯酚；
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺；
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-苯甲醛；
3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苄腈；
N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯基]-N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺；
[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯基]-甲醇；
N-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲酸；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-羟基-苯甲醛；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯酚；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-羟基-苄腈；
3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-三氟甲基-苯酚；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酸；
3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-三氟甲基-苯酚；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氯-苯-1，3-二醇；
3-(3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氯-苯-1，3-二醇；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氯-4-三氟甲基-苯酚；
3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-三氟甲氧基-苯酚；
3-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
6-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-4-氯-3-三氟甲氧基-苯酚；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺；
N-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺；
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺；
1-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺盐酸盐；
N＊4＊-苄基-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺；
4-[6-氨基-1-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2，6-二氯-苯酚。
大多数式I化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的可药用酸加成盐，所述的无机酸例如是氢卤酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸或磷酸，所述的有机酸例如是脂肪族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(如甲磺酸或苯磺酸)。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。
含有酸性基团如羧基的式I化合物还能与碱、特别是可药用碱形成盐，例如本领域众所周知的那些；这类适宜的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱(如乙醇胺、苄胺或吡啶)的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。
在有不对称碳原子的这些化合物中，化合物存在单一的旋光活性异构形式或其混合物，例如消旋的或非对映异构体混合物。本发明包含两个单一旋光活性的R和S异构体及其混合物，例如，其外消旋或非对映异构体混合物。
具体的优选式I化合物在下文实施例中描述。
另一方面，本发明提供了用于制备式I化合物的方法(A)，其中R1、R2和Y如上文所述且R3为NH2或C1-C3-烷基氨基，通过式(II)化合物与R2-(BOH)2化合物在适宜的硼酸偶联条件下诸如钯(0)四(三苯基膦)在1，4-二噁烷-水中在碱诸如碳酸钠存在下反应
其中Y、R1和R3如上文所述且X表示适宜的硼酸偶联基团，例如溴或氯。反应可使用常规或微波辐射加热进行。
式(II)化合物和R2-(BOH)2是已知的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备。
例如，X为Br、Y为氢、R1＝Me且R3为氨基或C1-C3-烷基氨基的式(II)化合物，可由式(III)的已知化合物与氨或C1-C3烷基氨基在有机溶剂诸如四氢呋喃(THF)或1，4-二噁烷中如WO2005074603和WO2003029209中的描述进行反应而获得
Figure A200780017322D00262
其中，X为Br且R1为Me。
或者，其中R3为氨基或C1-C3-烷基氨基的式(I)化合物，可通过其中Y、R1和R2如上文所述的式(IV)化合物与氨或C1-C3-烷基氨基在有机溶剂中反应而制备。
Figure A200780017322D00271
式(IV)化合物可由其中Y、R1和R2如上文所述的式(V)化合物使用将硫化物氧化为砜的标准方法通过硫化物基团的氧化而制备。
Figure A200780017322D00272
式V化合物可根据WO2003029209由式(VI)化合物制备，其中Y和R1如上文所述且X表示适宜的硼酸偶联基团，例如三氟甲磺酸盐或已知的溴类似物。
Figure A200780017322D00273
其中R1为Me且X为三氟甲磺酸盐的式VI化合物可由其中X为OH的式VI的已知化合物按照M.Hauser，E.Peters，H.Tieckelmann，J.Org.Chem.，(1960)，25，p1570-1573和WO2003029209制备。
其中Y为N(R16)NR17的式(II)化合物可由式(VII)化合物与化合物HN(R16)NR17在升高的温度下在适宜的溶剂中反应而制备。
Figure A200780017322D00274
式(VII)化合物可由式(VIII)化合物与肼和适宜的碱，例如三乙胺在适宜的溶剂诸如四氢呋喃中反应，接着通过得到的化合物的溴化或氯化使用标准方法制备，例如N-氯代或溴代琥珀酰亚胺在二氯乙烷中，接着在其中R1不为氢的情况下任选烷基化。式(VIII)化合物是可商购的或可易于通过本领域中熟知的方法合成。
Figure A200780017322D00281
式I化合物及其可药用盐，可用作药物。具体而言，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)、尤其是γ同工型(p110？)的抑制作用，所述激酶引起磷酸化信号产物的产生。式I化合物的抑制性质可在下述实验方法中加以证明：
表达与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的PI3-K？的不同片段的杆状病毒先前已经在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的“G蛋白偶联的PI-3激酶g的脂质和蛋白激酶活性：结构活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用”(Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g：structure-activity analysis and interactions with wortmannin、Biochem.J.、324：489、1997)中有描述。人PI3-K？的残基38-1102被亚克隆至转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点，以产生缺乏PI3-K？的前37个残基的GST-PI3-K？。为了表达重组蛋白质，将Sf9(秋粘虫(Spodoptera frugiperda)9)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/ml的密度常规维持在含有血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2×106密度用感染复数(m.o.i)为1的人GST-PI3-K？？34杆状病毒感染72小时。受感染细胞通过于4℃在1400g处离心4分钟收集，细胞沉淀物于-80℃冷冻。Sf9和Sf21细胞均等同地工作良好。将Sf9细胞(1×109)重新悬浮在100ml冷的(4℃)溶解缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、1％Triton X-100、150mM NaCl、1mM NaF、2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后于4℃在15000g处离心20分钟。上清样品的纯化于4℃采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自Amersham PharmaciaBiotech)通过亲合色谱法进行。使用细胞溶解物/GST树脂的比率为50:1。GST树脂首先预洗涤以除去乙醇防腐剂，然后用溶解缓冲液平衡。加入细胞溶解物(上清物)(通常在50ml试管中1mlGST树脂中加入50ml溶解物)，在混合器上于4℃轻轻旋转2-3小时。未结合的流出样品采用DENLEYTM离心机于4℃在1000g处离心5分钟收集。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15ml FALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先如下进行一系列的洗涤循环3次(通过温和翻转混和)：用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH7.5、1％Triton X-100、2mM DTT)进行，间或于4℃在1000g处离心5分钟。最终的单次洗涤步骤如下进行：用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HCl pH7.5、2mM DTT)洗涤，然后于4℃在1000g处离心5分钟。所洗涤的GST树脂最后用1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5、10mM还原型谷胱甘肽、2mM DTT、150mMNaCl、1mM NaF、50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)循环洗脱4次，间或于4℃在1000g处离心5分钟。将样品分为等分试样，于-20℃储存。
建立体外激酶测定法，测定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色96孔微量滴定板中以亲近闪烁分析法进行。每孔含有10μl在5％二甲亚砜中的测试化合物和20μl分析混合液(40mM Tris、200mMNaCl、2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)、15μg/ml磷脂酰肌醇、12.5μM三磷酸腺苷(ATP)、25mM MgCl2、0.1μCi[33P]ATP)。反应通过加入20μl酶混合液(40mM Tris、200mM NaCl、2mM EGTA、含有重组GST-p110？)引发。将板于室温温育60分钟，每孔加入150μl WGA-珠终止溶液(40mM Tris、200mM NaCl、2mM EGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6μM ATP和0.5mg Wheat Germ Agglutinin-SPA珠(AmershamBiosciences)终止反应。将板密封，于室温温育60分钟，以1200rpm离心，然后采用闪烁计数器计数1分钟。总活性通过加入10μl5％二甲亚砜(DMSO)来测定，非特异性活性通过加入10μl 50mM EDTA代替测试化合物来测定。
下文实施例的化合物具有以上所述测定中的2μM以下的IC50值。
已经考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物，下文还称为“本发明的药物”，可用于治疗被PI3激酶激活介导的病症，特别是炎性或过敏病症。本发明的治疗可以是对症或预防性的治疗。
因此，本发明的药物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟草尘肺和棉尘肺。
考虑到其抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的药物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之并发的与嗜酸性粒细胞有关的疾病，以及因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。
本发明的药物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解和其它炎性或过敏性皮肤病症。
本发明的药物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反应或有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)眼色素层炎、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(有和无肾病综合症，如包括特发性肾病综合征或矿物质改变性肾病(minal changenephropathy))。
可用本发明的药物治疗的其它疾病或病症包括血栓形成、高血压、心脏局部缺血和胰腺炎，(Nature review Nov 2006 Vol 5)、包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和纯红细胞贫血的贫血症的治疗(WO 2006/040318)，败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病或高压氧引起的视网膜病，和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明药物抑制炎性病症、例如炎性气道疾病的有效性可以在气道炎性或其它炎性病症的动物模型如小鼠或大鼠模型中来证明，例如如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等人，(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所述。
本发明的药物还可用作共治疗剂来与其它药物物质组合使用，例如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文提及的那些，例如作为该药物治疗活性的增强剂或作为减少该药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的药物可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者它们可在另一药物物质施用之前、同时或之后分别施用。因此，本发明包括如前文所述的本发明的药物与抗炎、支气管扩张、抗组胺药物物质的组合，所述本发明的药物和所述药物物质在相同或不同的药物组合物中。这类的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、环索奈德或莫米松糠酸酯以及在WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物，LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-磺酰基]乙基]-氨基]乙基]2-(3H)-苯并噻唑酮及其药学上可接受的盐(盐酸盐为-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂诸如
Figure A200780017322D00332
(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及在WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。这类支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵，也包括在WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094，WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中描述的那些，和β-2-肾上腺素受体激动剂类诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，及特别是，福莫特罗及其药学上可接受的盐，以及PCT国际专利公开号WO 00/75114的式I化合物(以游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，本文引用该文献作为参考，优选其实施例的化合物，特别是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮及其药学上可接受的盐。联合治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。本发明药物与类固醇类、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于在例如COPD或者特别是哮喘的治疗中。本发明药物与抗胆碱能或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于在例如哮喘或者特别是COPD的治疗中。
本发明的药物与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和下述文献中描述的CCR-5拮抗剂：US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)和WO 00/66559(特别是权利要求9)。
本发明的药物可以以任何适宜的途径施用，例如口服途径，例如以片剂或胶囊剂形式；胃肠道外途径，例如静脉内；吸入途径，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内途径，例如治疗过敏性鼻炎；皮肤局部施用，例如治疗特应性皮炎；或者直肠途径，例如治疗炎性肠病。
本发明还提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物与任选的可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可含有共治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该组合物可采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此口服剂型可包括片剂和胶囊。
局部施用的制剂可采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统如贴剂的形式。吸入组合物可包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉末制剂。
当该组合物包含气雾剂制剂时，它优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或它们的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包含干粉末制剂时，它优选含有例如粒径至多10微米的式I化合物、任选地具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于保护产物免受湿气破坏的化合物。当该组合物包含喷雾制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于溶媒中的式I化合物，所述溶媒含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂(它可以是表面活性剂)。
用于实施本发明的本发明的药物的剂量当然可根据例如所治疗的具体病症、所需作用和施用模式而改变。通常，适宜的口服施用日剂量为0.1至10mg/kg数量级。
实施例
最终化合物的制备
还是式VII化合物的式I化合物示于以下的表1中，其制备方法描述于下文。该表亦显示了质谱数据。
Figure A200780017322D00351
表1
Figure A200780017322D00352
Figure A200780017322D00361
Figure A200780017322D00371
Figure A200780017322D00381
Figure A200780017322D00391
Figure A200780017322D00401
Figure A200780017322D00411
Figure A200780017322D00441
Figure A200780017322D00451
Figure A200780017322D00461
更优选的本发明化合物示于下表2中。制备的方法在下文描述。
表2
Figure A200780017322D00471
通用条件：
质谱在开放资源Waters 600/ZQ HPLC/质谱系统上使用电喷雾离子化运行。[M+H]+是指单同位素分子量。
本发明进一步通过以下非限制性实施例进一步阐述，其中使用以下缩略语：
THF为四氢呋喃，EtOAc为乙酸乙酯，mCPBA为3-氯过氧苯甲酸，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DCM为二氯甲烷，MeCN为乙腈，DPPF为1，1′-双(二苯基膦)二茂铁，DIAD为偶氮二甲酸二异丙酯，Et3N为三乙胺，MeOH为甲醇，EtOH为乙醇，CHCl3为氯仿，AcOH为乙酸，PCy3为三环己基膦，PPh3为三苯基膦，DMSO为二甲基亚砜，HPLC为高效液相色谱，MgSO4为硫酸镁，NMP为1-甲基-2-吡咯烷酮，TFA为三氟乙酸，DME为1，2-二甲氧基乙烷，HATU为[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵；六氟磷酸盐，TMSCl为三甲基氯硅烷，MP-BH4为大多孔聚苯乙烯硼氢化物，Pd(dppf)Cl2为1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物，Pd2(dba)3为三(亚苄基丙酮)二钯(0)，Pd(PPh3)2Cl2为双(三苯基膦)钯(II)二氯化物，Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)且MeNH2为甲胺。
实施例1
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺方法A(由中间体1或2)
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
a)由中间体1
将3-溴-1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(中间体1)(1.2g，3.0mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(50ml)中。向其中同时加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1g，0.15mmol)和PPh3(0.023g，0.09mmol)。加入溶解于5ml蒸馏水的Na2CO3(0.96g，9.1mmol)溶液，并在室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入4-甲氧基-3-氟硼酸(0.51g，3.0mmol)并且将得到的混合物在70℃回流4小时。反应混合物用水稀释，并且用DCM萃取水层。有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式硅胶色谱上用20％ EtOAc：异己烷洗脱纯化得到标题化合物。
中间体1的氯类似物亦可使用相似的方法。
b)由中间体2
三氟-甲磺酸1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基酯(中间体2)(1.0g，3.0mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(50ml)中。向其中同时加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1g，0.15mmol)和PPh3(0.023g，0.09mmol)。加入溶解于5ml蒸馏水的Na2CO3(0.96g，9.1mmol)溶液，并于室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入4-甲氧基-3-氟硼酸(0.51g，3.0mmol)，得到的混合物在70℃回流4小时。将反应混合物用水稀释，并且水层用DCM萃取。有机部分用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式硅胶色谱上用20％ EtOAc:异己烷洗脱纯化得到标题化合物。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基磺酰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.84g，2.7mmol)溶解于干燥的DCM(30ml)中。将反应混合物冷却至0-5℃(冰浴)，并每份少量地加入mCPBA(1.42g，8.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用DCM(20ml)稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，Na2SO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物在闪式硅胶色谱上用0.8％MeOH:CHCl3洗脱纯化得到白色固体状的化合物。
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基磺酰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.8g，2.3mmol)在高压釜中溶解于氨的THF饱和溶液中，并且反应混合物在室温下搅拌2-18小时。真空除去溶剂，得到的固体混悬于甲醇中，在室温下搅拌30分钟并过滤收集得到白色固体状的标题化合物。
方法B由中间体3
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(1.2g，5.2mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(40ml)中。向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.224g，0.32mmol)、[3-氟-4-甲氧基苯基]硼酸(0.98g，5.8mmol)和溶解于蒸馏水(4ml)的Na2CO3(1.5g，14mmol)溶液。将该反应混合物在70℃加热回流24小时。在冷却至室温后，将该反应混合物预吸附在硅胶上并通过闪式硅胶色谱用异己烷:EtOAc(2:1)洗脱纯化得到固体状的标题化合物。
实施例2-34
由中间体1或中间体2按照方法A或中间体3按照方法B使用商购或合成的硼酸/酯制备。相应的氯中间体可用于替换溴中间体。
这些化合物就是：
3-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例2)
3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例3)
3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例4)
3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例5)
3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例6)
3-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例7)
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例8)
3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例9)
1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例10)
3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例11)
3-(3，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例12)
3-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例13)
3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例14)
3-(3-溴-5-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例15)
3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例16)
3-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例17)
3-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例18)
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例19)
3-苯并呋喃-6-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例20)
1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例21)
1-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-乙酮(实施例22)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苄腈(实施例23)
3-(3-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例24)
N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺(实施例25)
1-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-乙酮(实施例26)
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苄腈(实施例27)
1-甲基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例28)
3-(2-氯-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例29)
3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例30)
1-甲基-3-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例31)
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例32)
3-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例33)
1-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(实施例34)
实施例35
3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.33g，1.46mmol)和3-苄基氧基-3-氟苯基硼酸(0.43g，1.75mmol)在用氩气冲洗的微波瓶中混悬于1，4-二噁烷(5ml)中。加入Cs2CO3(1.43g，4.38mmol)在水(1.5ml)中的溶液，接着加入Pd(PPh3)4(0.085g，0.073mmol)，在150℃使用微波辐射加热反应化合物0.5小时。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过，真空浓缩，得到的粗品固体用EtOAc(～20ml)研磨得到类白色固体状的标题化合物。
实施例36
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚
将3-(4-苄基氧基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例35)(0.52g，1.49mmol)混悬于EtOH与AcOH(5:1，120ml)的混合物中。将该反应混合物用氩气脱气，之后加入10％在活性炭上的钯(0.50g)和1，4-环己二烯(1.4ml，14.88mmol)。该反应混合物在80℃下加热过夜并趁热通过硅藻土(过滤剂)过滤，用大量的MeOH(～300ml)洗涤。真空除去溶剂，且得到的残留物用EtOAc(～20ml)研磨，得到白色固体状的标题化合物。
实施例37-40
这些化合物就是：
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氟-苯酚(实施例37)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-氟-苯酚(实施例38)
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯酚(实施例39)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯酚(实施例40)
从苯酚硼酸/酯使用标准Suzuki偶联方法或从苄基保护的苯酚硼酸/酯按照与实施例36描述的相似方法制备。
实施例41
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-氟-苯酚
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.125g，0.55mmol)、2-氯-6-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.203g，0.712mmol)和四(三苯基膦)钯(0.038g，0.066mmol)在微波瓶中加至1，4-二噁烷(3ml)中，将混合物超声。加入碳酸铯(0.55g，3.29mmol)在水(0.3ml)中的溶液，反应混合物使用微波辐射在150℃加热30分钟。反应混合物通过(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤，滤液用更多EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过，真空浓缩，粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物。
实施例42
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚
实施例42a：HBr盐
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚(实施例36)(25mg，0.10mmol)混悬于冰醋酸(0.5ml)中。加入溴(5μL，0.10mmol)，将反应化合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为氢溴酸盐。
实施例42b：HCl盐
粗4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚氢溴酸盐(实施例42a)在甲醇中的溶液通过加入过量的三乙胺转化成其游离碱。得到的游离碱用闪式硅胶色谱使用异己烷:EtOAc(50％EtOAc至100％EtOAc)溶剂梯度纯化。合并适当级分并真空浓缩，残留物用4M氯化氢(4M在1，4-二噁烷)处理，真空除去溶剂。得到的盐酸盐用反相柱色谱(IsoluteTM C18)用水：乙腈洗脱纯化得到标题化合物，其为盐酸盐。
实施例43
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二溴-苯酚
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯酚(实施例39)(34mg，0.14mmol)混悬于冰醋酸(2.0ml)中。加入溴(14μL，0.28mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并用闪式硅胶色谱使用EtOAc:Et3N(99:1)溶剂梯度纯化以去除非极性杂质，然后用EtOAc:MeOH:Et3N(90:10:1)洗脱产物得到白色固体状的标题化合物。
实施例44
3-[3-溴-5-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg，0.08mmol)溶解于无水THF(10ml)，加入K2CO3(12mg，0.09mmol)，将反应混合物室温下搅拌10分钟。加入三苯基膦(116mg，0.44mmol)、DIAD(0.076ml，0.40mmol)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.048ml，0.40mmol)，将反应混合物加热回流20小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(～15ml)稀释并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机部分用MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物用闪式硅胶色谱首先用异己烷:EtOAc(4:1至1:4)洗脱非极性杂质然后用EtOAc:MeOH:Et3N(4:1:0.01)洗脱产物纯化得到标题化合物。
实施例45
3-[3-溴-5-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg，0.08mmol)溶解于DMF中(1ml)，然后用K2CO3(24mg，0.18mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.5μL，0.08mmol)处理。反应混合物在120℃加热3小时，然后冷却至室温，用MeOH稀释，并真空浓缩。粗残留物干上样于硅胶并用闪式硅胶色谱以异己烷:EtOAc(50％EtOAc至100％EtOAc)洗脱纯化得到类白色固体状的标题化合物。
实施例46
2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯氧基]-乙醇；
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚盐酸盐(实施例42b)(30mg，0.08mmol)溶解于DMF中(1ml)，然后用K2CO3(24mg，0.18mmol)和2-溴乙醇(5.7μL，0.08mmol)处理。将反应混合物在120℃加热3小时，然后冷却至室温，用MeOH稀释，并硅胶上浓缩。用闪式柱色谱在硅胶上使用异己烷:EtOAc(50％EtOAc至100％EtOAc)接着从MeOH重结晶纯化得到类白色固体状的标题化合物。
实施例47-56
与实施例46相似地由相应的苯酚类和卤化的中间体制备。
这些化合物就是：
2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙醇(实施例47)
3-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丙烷-1-醇(实施例48)
3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例49)
[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙腈(实施例50)
3-[3-氟-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例51)
3-[3-氟-4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例52)
3-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例53)
3-[3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例54)
3-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例55)
2-[2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氟-苯氧基]-乙醇(实施例56)
实施例57
3-(4-氨基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体4)(1.2g，5.2mmol)在惰性氩气氛下溶解于THF(40ml)中。向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.224g，0.32mmol)、[3-氟-4-甲氧基苯基]硼酸(0.98g，5.8mmol)和溶解于蒸馏水(4ml)中的Na2CO3(1，5g，14mmol)溶液。该反应混合物在70℃加热回流24小时。将该反应混合物吸附在硅胶上，并用闪式柱色谱在硅胶上用2:1异己烷:EtOAc洗脱纯化得到标题化合物。
实施例58
N-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲磺酰胺
将3-(4-氨基-3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例58)(0.13g，0.50mmol)在惰性氩气氛下溶解于吡啶(1.5ml)中。反应混合物冷却至-10℃(干冰/丙酮浴)然后在15分钟的时间里滴加入甲磺酰氯(0.078ml，0.75mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后使其温热至室温并再搅拌3小时。该反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，并用水(3×40ml)和盐水(10ml)洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。得到的固体用热EtOAc(加数滴MeOH)研磨，滤过并真空下50℃干燥3小时，得到类白色固体状的标题化合物。
实施例59
[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-甲基-胺
该化合物与实施例1相似地制备，方法A在最后步骤用甲胺替换氨得到标题化合物。
实施例60
3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.05g，0.22mmol)混悬于1，4-二噁烷(1ml)中。将该反应混合物超声得到非常细的混悬液并置于包含3，5-二氟苯基硼酸(38mg，0.24mmol)的微波瓶中。向其中加入在1，4-二噁烷(0.5ml)中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.002g，0.0022mmol)溶液接着加入在1，4-二噁烷(0.5ml)中的三环己基膦(0.0015g，0.0053mmol)溶液和1.27M的磷酸钾水溶液(0.294ml，0.374mmol)。得到的混合物用氩气冲洗，并使用微波辐射在150℃加热30分钟。反应混合物用DMSO(2ml)处理，并通过2g的硅胶柱过滤，用EtOAc:MeOH(10:1，4ml)洗涤。滤液真空浓缩，得到的残留物溶解于NMP(4ml)中并上样于IsoluteTM SCX柱(基于硅胶的阳离子交换吸附剂)上用MeOH(4ml)和1MNH3的MeOH(6ml)洗脱。合并适当的部分并真空浓缩得到标题化合物。
实施例61-77
与实施例60相似地由适当的商购硼酸使用标准的Suzuki偶联方法制备。实施例61-65进一步由制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到三氟乙酸盐形式的产物。
这些化合物就是：
1-甲基-3-(2，3，4-三氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例61)
3-(5-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例62)
3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例63)
3-(2-乙氧基-萘-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例64)
3-[3-溴-2-(2-氟-苄基氧基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟醋酸盐(实施例65)
1-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯基]-乙酮(实施例66)
3-(4-氟-2-丙氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例67)
3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例68)
1-甲基-3-间-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例69)
3-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例70)
3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例71)
3-(2，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例72)
1-甲基-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例73)
3-(4-异丁基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例74)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)
1-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例76)
1-甲基-3-喹啉-8-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例77)
实施例78
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-苯甲酰胺
将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸(0.99g，0.48mmol)和1.27M磷酸钾水溶液(0.591ml，0.75mmol)在惰性氩气氛下在1，4-二噁烷(1ml)中搅拌15分钟。分别地，3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.1g，0.44mmol)、PCy3(4mg，0.012mmol)和Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)在1，4-二噁烷(1ml)中搅拌，再加至硼酸溶液中。将反应混合物加热至100℃ 1.5小时，然后趁热过滤以除去钯残留物。滤液用少量MeOH/水稀释，过滤收集得到的沉淀，并在45℃真空干燥得到标题化合物。
实施例79-87
与实施例78相似地由商购或制备的硼酸使用标准Suzuki偶联方法制备。化合物由反应混合物回收并使用传统技术诸如，例如，闪式色谱，反相色谱或制备型HPLC进行纯化。
这些化合物就是：
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲醛(实施例79)
[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-氟-苯氧基]-醋酸(实施例80)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺(实施例81)
1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例82)
3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例83)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯甲醛(实施例84)
3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例85)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丁基-苯甲酰胺(实施例86)
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基-苯磺酰胺(实施例87)
实施例88
3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.1g，0.44mmol)、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸(0.116g，0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.032g，0.044mmol)、DME(4ml)和2M Na2CO3水溶液一起混合，并使用微波辐射在100℃下加热30分钟。将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，加入MgSO4，得到的混合物用Celite
Figure A200780017322D0059144913QIETU
(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤。该反应混合物吸附在硅胶上并在硅胶上用闪式色谱纯化，用DCM然后用MeOH:DCM(5:95)洗脱得到标题化合物。
实施例89和90
与实施例88相似地由商购硼酸使用标准Suzuki偶联方法制备。
这些化合物就是：
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例89)
3-(2，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例90)
实施例91
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-三氟甲基-苯酚；
向3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)(0.08g，0.25mmol)在DCM(5ml)的溶液中，在惰性氩气氛下在0-5℃(冰浴)下滴加三溴化硼(1M在DCM中的溶液，0.99ml，0.99mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后用水(10ml)停止反应。通过过滤收集得到的固体，并真空干燥得到标题化合物。
实施例92
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯-1，3-二醇
该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺苯基)(实施例88)替换为3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例89)。在水停止反应期间加水得到沉淀，但过滤形成胶质，胶质用乙醚(50ml)研磨形成固体，通过过滤收集并真空干燥得到标题化合物。
实施例93
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚
该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4d]嘧啶-6-基胺(实施例71)，得到标题化合物。
实施例94
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲酸
将3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.5g，1.77mmol)混悬于叔丁醇(12ml)和2-甲基-2-丁烯(0.562ml，5.31mmol)中。向其中加入氯化钠(0.367g，4.06mmol)和磷酸二氢钠(0.848g，7.06mmol)在水(5ml)中的溶液。将该反应化合物在室温下搅拌48小时，并且通过过滤收集得到的沉淀，溶解于饱和NaHCO3(100ml)水溶液中并用EtOAc(2×50ml)洗涤。水部分用2M HCl酸化至pH1得到类白色固体，其通过过滤收集并真空干燥72小时得到标题化合物。
实施例95
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氯-苯酚步骤1：3-(4-苄基氧基-3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺。
该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为4-(苄基氧基)-3，5二氯苯基硼酸得到标题化合物。
步骤2：4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氯-苯酚
将3-(4-苄基氧基-3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(0.2g，0.500mmol)溶解于48％ HBr的水(20ml)中，并加热至120℃ 1小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过过滤收集得到的沉淀，用EtOH重结晶得到标题化合物。
实施例96
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-氟-苯酚
该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为3-氯-5-氟-4-羟基苯基-硼酸(中间体8)。反应使用微波辐射在150℃进行30分钟。
实施例97
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-溴-4-氯-苯酚步骤1：3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟乙酸盐
将3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例71)溶解于MeOH(3ml)和THF(5ml)中。向其中加入NaBH4(0.522g，13.8mmol)，该反应混合物在室温下搅拌直至不再放出气体。30分钟后，该反应混合物用
Figure A200780017322D00611
(过滤剂)过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩，得到的残留物用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过，真空浓缩并用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化粗残留物得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
步骤2：2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-溴-4-氯-苯酚
将3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺三氟乙酸盐溶解于48％HBr的水(10ml)中，并使用微波辐射120℃加热2小时。反应混合物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到作为反应次要产物的标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例98
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例78相似地制备，将3-(N-异丙基氨基羰基)苯硼酸替换为3，5-二氟-4-甲氧基-苯基-硼酸(中间体9)得到标题化合物。
实施例99
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-4-甲氧基-苯甲酰胺
将3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲酸(实施例94)(0.075g，0.25mmol)溶解于DMF(5ml)中，然后加入HATU(0.095g，0.25mmol)，接着再加入N-甲基吗啉(0.110ml，1.0mmol)和异丙基胺(0.022ml，0.25mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。真空除去溶剂，并用水(3ml)稀释残留物，静置3小时。通过过滤收集得到的固体沉淀物，再用5ml水洗涤，并真空干燥得到标题化合物。
实施例100
3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-苯甲醛
与实施例91相似地制备该化合物，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)，得到标题化合物。
实施例101
3-(6-氨基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(0.1g，0.438mmol)、四(三苯基膦)钯(0.031g，0.027mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体10)(0.135g，0.669mmol)、碳酸铯(0.290g，0.892mmol)和水(1ml)混悬于1，4-二噁烷(4ml)中，使用微波辐射在150℃加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用
Figure A200780017322D00621
(过滤剂)过滤并用EtOAc洗涤。真空除去溶剂，并用闪式硅胶色谱使用异己烷:EtOAc(2:1)洗脱纯化得到类白色固体。固体通过从1:1MeOH/EtOAc中重结晶进一步纯化得到白色固体，通过滤过收集并真空干燥得到标题化合物。
实施例102
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苄腈
该化合物与实施例101相似地制备，将5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(中间体10)替换为2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈(中间体11)。用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例103
N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯基]-N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺
将3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.06g，0.212mmol)混悬于THF(2ml)和AcOH(0.2ml)中。加入N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺(0.0029ml，0.233mmol)，将反应混合物室温下搅拌1小时30分钟。在此时间后加入MP-BH4(3.2mmol荷载，0.07g，0.225mmol)，并将混合物再继续搅拌48小时。过滤反应混合物，用MeOH洗涤，滤液真空浓缩。粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.5％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例104
[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯基]-甲醇
将3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例75)(0.040g，0.141mmol)混悬于干燥的MeOH(2.5ml)和THF(1ml)中。将反应混合物冷却至0-5℃(冰浴)，谨慎加入硼氢化钠(0.006g，0.1551mmol)。将反应混合物室温下搅拌24小时，滤过，用MeOH洗涤，并真空浓缩。得到的固体在MeOH(少量)中研磨，通过过滤收集得到类白色固体状的标题化合物。
实施例105
N-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-乙酰胺
该混合物与实施例78相似地制备，将4-(N-异丙基氨基羰基)苯基硼酸替换为N-[3-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺(中间体12)得到标题化合物。
实施例106
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲酸
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯甲醛(实施例79)(0.103g，0.345mmol)混悬于2M NaOH(0.431ml，0.862mmol)中，加入35％ H2O2水溶液(17.3ml，17.025mmol)，反应混合物在室温下搅拌56小时。反应混合物用滤纸过滤，加冰至滤液中，混合物加5M HCl终止反应，1.5小时后得到白色沉淀。通过过滤收集固体，用水洗涤，45℃真空干燥24小时得到标题化合物。
实施例107
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-羟基-苯甲醛
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-苯酚(实施例36)(0.101g，0.268mmol)混悬于AcOH(2ml)中，加入六亚甲基四胺(0.267g，1.90mmol)。将反应混合物加热至90℃(混合物在此温度下溶解)6小时，然后冷却至室温并静置过夜。反应混合物真空浓缩成棕色残留物，用5MHCl(2.5ml)稀释，加热至110℃ 30分钟，然后倾至冰/水上。通过滤过除去得到的固体，并用水洗涤。水相部分真空浓缩，粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例108
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，6-二氟-苯酚
3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例98)(0.1g，342mmol)溶解于48％HBr的水(5ml)溶液中，使用微波辐射在120℃加热30分钟。反应混合物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到白色固体状的标题化合物。
实施例109
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟-2-羟基-苄腈
将4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氟-苯酚氢溴酸盐(实施例42a)(0.07g，0.167mmol)、Zn(CN)2(0.020g，0.167mmol)、Pd2(dba)3(0.076g，0.08mmol)和DPPF(0.092g，0.167mmol)溶解于DMF(2.5ml)中，并加热至180℃40分钟。反应混合物用
Figure A200780017322D00651
(过滤剂)过滤，用MeOH洗涤，滤液真空浓缩，得到的残留物通过制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到白色固体状的标题化合物。
实施例110
3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为4-氟-2-甲氧基苯基硼酸得到标题化合物。
实施例111
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-三氟甲基-苯酚
步骤1：3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例88相似地制备，将5-三氟甲基-2-甲氧基苯硼酸替换为4-甲氧基-3-三氟甲基苯基硼酸得到标题化合物。
步骤2：4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-三氟甲基-苯酚
将3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(0.05g，0.154mmol)在0-5℃(冰浴)下混悬于DCM(3ml)中，向该混合物中加入三溴化硼(1M在DCM中的溶液，1.24ml，1.24mmol)，得到黄色的固体。将反应混合物在0-5℃搅拌15分钟，然后室温下过夜，该混合物加水终止反应，并再搅拌24小时。真空除去溶剂，并用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例112
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚
步骤1：3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-氟-2甲氧基苯基硼酸得到标题化合物。
步骤2：2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氟-苯酚
该化合物与实施例111(步骤2)相似地制备，将3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺替换为3-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺得到标题化合物。
实施例113
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酸
将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例89)(1g，3.50mmol)溶解于浓硫酸(25ml)中得到血红色溶液。反应混合物室温下搅拌过夜，倾至冰水(200ml)上，通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，并真空干燥得到标题化合物。
实施例114
3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例89)混悬于乙腈(10ml)中，加入三氯异氰尿酸(0.021g，0.09mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时然后静置过夜。真空除去溶剂，残留物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并真空(45℃)干燥得到标题化合物。
实施例115
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-三氟甲基-苯酚步骤1：3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例111，步骤1)(182mg，0.56mmol)溶解于浓硫酸(11ml)中得到红色溶液。加入三氯异氰尿酸(44mg，0.188mmol)，反应混合物室温下搅拌过夜，然后倾至冰-水上。搅拌30分钟后，通过过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并真空(45℃)干燥得到标题化合物，其为硫酸盐。
步骤2：4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-6-三氟甲基-苯酚
该化合物与实施例108相似地制备，将3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例98)替换为3-(3-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺硫酸盐(来自步骤1的产物)得到标题化合物。
实施例116
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺-5-硼酸(中间体13)得到标题化合物。
实施例117
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氯-苯-1，3-二醇
该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例114)。通过制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)的进一步纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例118
3-(3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)(526mg，1.62mmol)溶解于浓硫酸中(98％，15ml)中，并加入三氯异氰尿酸(126mg，0.54mmol)。该反应混合物在室温下搅拌3天，倾至冰水(100ml)上，并搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，真空干燥得到标题化合物，其为硫酸盐。
实施例119
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-6-氯-苯-1，3-二醇
该化合物与实施例97(步骤2)相似地制备，将2-(6-氨基-1-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-4-氯-苯酚替换为3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例114)得到标题化合物。
实施例120
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺步骤1：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰氯
将5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酸(实施例113)(629mg，1.72mmol)混悬于亚硫酰氯(25ml)中，反应混合物加热至120℃ 5小时，然后室温静置过夜。通过过滤除去得到的沉淀，滤液真空浓缩，得到的残留物与甲苯共沸得到固体状的标题化合物。
步骤2：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
将5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(75mg，0.195mmol)溶解于2M的NH2Me在THF(5ml)中的溶液中，并室温搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，并用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例121
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-异丙基-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺
将5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2，4-二甲氧基-苯磺酰氯(实施例120，步骤1)(82mg，0.213mmol)混悬于DCM(3ml)中，加入三乙胺(0.323ml，0.235mmol)(得到澄清溶液)，接着加入异丙胺(14mg，0.235mmol)。将反应化合物室温搅拌1小时，然后静置过夜。粗品材料用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例122
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-6-氯-4-三氟甲基-苯酚
该化合物与实施例91相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(3-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例118)得到标题化合物。
实施例123
3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸得到标题化合物。
实施例124
2-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-5-三氟甲氧基-苯酚
将3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例123)(50mg，0.147mmol)和1M BBr3在DCM(3ml，2.94mmol)中的混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(5ml)终止反应，并再搅拌30分钟。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并真空干燥(50℃)得到标题化合物，其为氢溴酸盐。
实施例125
3-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例118相似地制备，将甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例123)得到标题化合物，其为硫酸盐。
实施例126
6-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-溴-4-氯-3-三氟甲氧基-苯酚
该化合物与实施例124相似地制备，将3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例123)替换为3-(5-氯-2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例125)。用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例127
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺
步骤1：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为4-甲氧基-3-(N，N-二乙基磺酰基)苯硼酸得到标题化合物。
步骤2：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺
该化合物与实施例124相似地制备，将3-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例123)替换为5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N，N-二乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺，并使用20eq的在DCM中的BBr3，得到标题化合物，其为氢溴酸盐。
实施例128
N-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺步骤1：N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-(甲基磺酰基氨基)苯基硼酸得到标题化合物。
步骤2：N-[5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯基]-甲磺酰胺
该化合物与实施例118相似地制备，将3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(实施例88)替换为N-[3-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺。粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例129
5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺步骤1：3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例88相似地制备，将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)氯苯。粗残留物与异己烷：EtOAc搅拌，过滤得到的固体，用异己烷洗涤，真空干燥得到标题化合物。
步骤2：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯磺酰氯
将3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(559mg，2.15mmol)溶解于氯磺酸(6.45ml，96.84mmol)，加热反应混合物至120℃ 24小时。冷却至室温后，以粗品溶液在下一步使用该反应混合物。
步骤3：5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-N-甲基-苯磺酰胺
在THF(30ml)中的2M MeNH2借助冰浴冷却至0-5℃，向其中滴加5-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氯-苯磺酰氯(1.625ml，步骤2的粗品溶液)(放热)，反应混合物在0-5℃(冰-浴)搅拌10分钟，得到棕色沉淀物。该反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×100ml)萃取。有机部分用饱和氯化铵溶液(50ml)洗涤，MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物用制备型HPLC(水/乙腈，0.1％TFA)纯化得到标题化合物，其为三氟乙酸盐。
实施例130
3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)(150mg，0.66mmol)和5-(甲基磺酰基)吡啶-3-硼酸(200mg，0.99mmol)混悬于1，4-二噁烷(4ml)中。加入2M Na2CO3水溶液(1ml)，反应混合物通过通入氩气脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.033mmol)，使用微波辐射在100℃加热30分钟。加入水(20ml)和Et2O(50ml)至反应混合物中，通过过滤收集得到的灰色固体，用水进一步洗涤。将固体混悬于MeOH中，加入过量的TFA直至形成溶液。真空减少有机溶剂，粗品残留物用反相柱色谱(IsoluteTM C18，水/乙腈，0.1％TFA)纯化，合并适当的级分，并真空浓缩。得到的固体在EtOH中回流，冷却至室温，滤过并真空干燥得到标题化合物。
实施例131
3-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
该化合物与实施例130相似地由适宜的商购硼酸使用标准Suzuki偶联方法制备。反相柱色谱处理后得到的产物进一步通过在Et2O中热研磨得到标题化合物。
实施例132
1-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺盐酸盐
该化合物与实施例130相似地制备，将5-(甲基磺酰基)吡啶-3-硼酸替换为5-三氟甲基吡啶-3-硼酸(中间体17)。
将反相柱色谱处理后得到的产物混悬于MeOH和4M HCl的1，4-二噁烷(过量)溶液中以形成HCl盐。通过固体在MeOH/Et2O中研磨进一步纯化得到标题化合物。
实施例2-1
N＊4＊-苄基-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
该化合物与实施例88相似地制备，将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)替换为N＊4＊-苄基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺(中间体15)，并将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为3-氟-4-甲氧基苯基硼酸，得到标题化合物。
实施例2-2
4-[6-氨基-1-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-2，6-二氯-苯酚
该化合物与实施例88相似地制备，将3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体3)替换为3-溴-1-甲基-N＊4＊-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺(中间体16)，并将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸替换为2，6-二氯-4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚得到标题化合物。
中间体的制备：
中间体1
3-溴-1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
照WO 2003029209(第45页)中的描述制备。
中间体2
三氟-甲磺酸1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基酯
将1-甲基-6-甲基硫烷基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-醇(WO 2003029209，第45页)(0.50g，2.5mmol)在惰性氩气氛下溶解于干燥的DCM(30ml)中。该反应混合物冷却至0℃(冰-浴)，在0℃下滴加吡啶(0.5ml，6.0mmol)，接着滴加三氟甲磺酸酐(0.71g，0.45ml，2.5mmol)。该反应混合物在室温下搅拌10分钟。有机层用1.5M HCl(5ml)、饱和NaHCO3(5ml)、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。
中间体3
3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(WO2003029209，第46页)(0.215g，0.0074mol)溶解于0.5M氨的1，4-二噁烷(11ml)溶液中，并在室温下搅拌过夜。该反应混合物真空浓缩得到标题化合物。
中间体4
3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
照Hauser，Martin；Peters，Earl；Tieckelmann，Howard的描述制备。吡唑并[3，4-d]嘧啶II.6-甲基吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡唑并[3，4-d]嘧啶的一些反应。Journal of Organic Chemistry(1961)，26：451-5。
中间体5
7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
如US 2005043347(第90页)中的描述进行制备。
中间体6
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基胺
将含4-溴-2-氟苯胺(0.50g，2.6mmol)、双戊酰二硼(0.80g，3.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.158g，0.21mmol)和醋酸钾(0.775g，7.9mmol)在干燥的1，4-二噁烷(20ml)中的溶液脱气15分钟，然后加热至85℃，在惰性氩气氛下搅拌18小时。冷却至室温后，该反应混合物用EtOAc稀释，用Celite
Figure A200780017322D0059144913QIETU
(过滤剂)过滤，并用水、接着用盐水洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过并真空除去溶剂。粗残留物用闪式硅胶色谱、用异己烷:EtOAc(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物。
中间体7
3-溴-6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将3-(3，5-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体1)(9.0g，34.7mmol)溶解于干燥的DCM(250ml)中。该反应混合物冷却至0-5℃(冰-浴)，并少量逐份在15分钟的时间里加入mCPBA(17.96，104.1mmol)。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用DCM(1000ml)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(250ml)接着再用盐水(250ml)洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过并真空浓缩得到白色固体状的标题化合物。
中间体8
3-氯-5-氟-4-羟基苯基-硼酸
将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚(0.500g，2.21mmol)溶解于干燥的THF中，该反应混合物冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)，搅拌下5分钟内缓慢滴加2.5M正丁基锂(1.06ml，2.66mmol)。保持在-70℃以下滴加TMSCl(0.298ml，2.33mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。然后加入硼酸三乙酯(0.385ml，2.26mmol)，接着保持在-65℃以下第二次加入正丁基锂(1.06ml，2.66mmol)。该反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后用5M HCl(5ml)终止反应，并使之温热至室温，搅拌30分钟。将该反应混合物用水和EtOAc稀释并用5M NaOH洗涤有机部分。水层用5M HCl酸化并用EtOAc萃取，该有机部分用盐水洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩，得到类白色固体状的标题化合物。
中间体9
3，5-二氟-4-甲氧基-苯基-硼酸
该混合物与中间体8相似地制备，将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚替换为5-溴-1，3-二氟-2-甲氧基-苯得到标题化合物。
中间体10
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺步骤1：5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将2-氨基-3-三氟甲基吡啶(0.980g，5.92mmol)溶解于CHCl3(7ml)和AcOH(5ml)中。反应混合物冷却至0-10℃(冰浴)，缓慢滴加溶解于CHCl3的溴(0.424ml，8.3mmol)。反应混合物在此温度下搅拌1小时，然后使其温热至室温。真空除去溶剂，残留物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3洗涤。有机部分用MgSO4干燥，滤过，并浓缩得到标题化合物。
步骤2：5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺
将5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(1.0g，4.14mmol)，双戊酰二硼(1.26g，4.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.90g，0.1242mmol)、醋酸钾(1.14g，11.6mmol)和干燥的DMF(20ml)在惰性氩气氛下混合在一起，并使用微波辐射在150℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用Celite
Figure A200780017322D0059144913QIETU
(过滤剂)过滤并真空浓缩。得到的残留物溶解于EtOAc，并上样于IsoluteTM SCX柱(基于硅胶的阳离子交换吸附剂)，用200ml 0.35M NH3甲醇溶液洗脱。合并甲醇氨级分，真空浓缩，并真空干燥得到标题化合物。[M+H]+381。
中间体11
2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈
将4-溴-2，6-二氟-苄腈(0.278g，1.03mmol)、双戊酰二硼(0.278g，1.03mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.02g，0.0275mmol)、醋酸钾(251g，2.568mmol)和干燥的DMF(4ml)混合在一起，并使用微波辐射在130℃加热30分钟。
将反应混合物冷却至室温，用
Figure A200780017322D00771
(过滤剂)过滤，用EtOAc洗涤，滤液真空浓缩得到标题化合物。
中间体12
N-[3-氟-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺
该化合物与中间体6相似地制备，将4-溴-2-氟苯胺替换为N-(5-溴-3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺得到标题化合物，[M+H]+310。
中间体13
2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺-5-硼酸
步骤1：2-苄基氧基-5-溴-3-氟-苯甲醛
向5-溴-3-氟-2-羟基-苯甲醛(5g，22.8mmol)的DMF(100ml)溶液中加入苄基溴(5.7ml，48mmol)和碳酸铯(11.9g，37mmol)。将反应混合物室温搅拌20小时，然后用水(150ml)稀释，并用EtOAc(2×150ml)萃取，合并有机部分，用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩得到蜡状类白色固体。将该固体在异己烷(30ml)中搅拌30分钟，滤过并真空干燥得到标题化合物。
步骤2：2-苄基氧基-5-溴-3-氟-苯甲酸
该化合物照Micklatcher，Mark L；Cushman，Mark描述的制备：用于3-氟水杨酸合成的改进方法，3-(三氟甲基)水杨酸的合成的应用，Synthesis(1999)，11，1878-1880。
步骤3：2-苄基氧基-5-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺
将2-苄基氧基-5-溴-3-氟-苯甲酸(来自步骤2的产物)(0.2g，0.615mmol)溶解于THF(10ml)中，并用在THF(0.308ml)中的2M二甲基胺、N-甲基吗啉(0.270ml，2.46mmol)和HATU(0.234g，0.615mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。该反应混合物用2M HCl稀释，并用EtOAc(2×)萃取，合并有机部分，用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。得到的粗残留物干燥上样于硅胶上，并用闪式色谱、用EtOAc洗脱纯化得到白色固体状的标题化合物。
步骤4：2-苄基氧基-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺-5-硼酸
该化合物与中间体8相似地制备，将4-溴-2-氯-6-氟-苯酚替换为2-苄基氧基-5-溴-3-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(来自步骤3的产物)得到标题化合物。
中间体14
3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
步骤1：4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将2-氨基-4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(5g，26.04mmol)溶解于THF(125ml)中，加入Et3N(4.13ml，29.6mmol)，再加入一水合肼(1.19g，26.04mmol)的水(15ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去有机溶剂，再加入30ml水至反应混合物中。通过过滤收集得到的沉淀，并真空干燥得到标题化合物。
步骤2：3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
N-溴琥珀酰亚胺(673mg，3.8mmol)加至4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(500mg，2.96mmol)在二氯乙烷(30ml)中的混悬液中，并加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。得到的固体用水稀释，室温下搅拌30分钟，然后通过过滤收集得到标题化合物。
步骤3：3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺
将3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(580mg，2.3mmol)溶解于DMF(40ml)中，加入氢氧化钾(131mg，2.3mmol)，将反应混合物室温下搅拌15分钟。然后加入碘代甲烷(0.133ml，2.3mmol)，将反应持续搅拌过夜。反应混合物用水(60ml)和EtOAc(60ml)稀释，分层，有机部分用盐水洗涤，MgSO4干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。
中间体15
N＊4＊-苄基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
将3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体14)(160mg，0.61mmol)、苄胺(0.2ml，1.83mmol)和DMF(5ml)混合在一起，并40℃加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，残留物溶解于甲醇(30ml)中，通过IsoluteTM CBA柱(基于硅胶的羧酸吸附剂)。硅胶加至滤液中，真空除去溶剂，得到的残留物用闪式色谱进行处理，用EtOAc:异-己烷(4:6)，然后提高到EtOAc:异-己烷(1:1)洗脱。收集适当级分，并真空浓缩得到标题化合物。
中间体16
3-溴-1-甲基-N＊4＊-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二胺
将3-溴-4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基胺(中间体14)(750mg，2.8mmol)、2-(4-吗啉基)乙胺(0.44ml，3.3mmol)和DMF(30ml)混合在一起，并加热至50℃过夜。冷却至室温后，反应混合物用DCM(60ml)和水(40ml)稀释，水部分用另外40ml DCM萃取。合并有机部分，MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。粗残留物干燥上样于硅胶，并通过闪式色谱纯化，用DCM然后用MeOH:DCM(5:95)洗脱得到标题化合物。
中间体17
5-三氟甲基吡啶-3-硼酸
冷却的(-78℃)3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5g，22.1mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液在惰性氩气氛下，用硼酸三乙酯(3.39g，23.21mmol)处理，接着滴加1.46M n-BuLi的正己烷(15.2ml，24.34mmol)溶液。使该反应混合物温热至室温过夜，并用5M HCl(100ml)处理。搅拌30分钟后，真空除去THF，水层用EtOAc(4×100ml)萃取。水部分真空浓缩并真空干燥过夜得到标题化合物，其为盐酸盐。[M+H]+168。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其盐、适宜的可药用盐或其溶剂合物在治疗呼吸障碍中的用途，其中：
Figure A200780017322C00021
R1为C1-C3-烷基，其任选被一至七个氟基团取代；
R2为5-6元杂芳基基团，或R2为具有取代方式的苯基，
其中5-6元杂芳基任选地与苯基、另外的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，且其中R2苯基任选地在R4-R5、R5-R6、R6-R7或R7-R8处与另外的苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团稠合，其中5-6元杂芳基或稠合的5-6元杂芳基、苯基或稠合的苯基基团独立地任选地被一个或多个选自名单X的基团取代；
名单X表示羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6-碳环基基团或5-6元杂环基基团、-(C0-C4-亚烷基)-O-(C1-C4-亚烷基)-R9、(C0-C4-亚烷基)-O-(C2-C4-亚烷基)-R10、(C0-C4-亚烷基)-N(R11)-(C1-C4-亚烷基)-R12、-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14、卤素、甲酰基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷基氨基氧基羰基、二-C1-C8-烷基氨基氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基脒基、-N(H)C(＝NH)C1-C8-烷基、-N(C1-C8-烷基)C(＝NH)C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基氨基羰基氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、二-C1-C8-烷基氨基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基硫代羰基氨基、C1-C8-烷基硫代羰基(C1-C8-烷基)氨基、羟基磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，其中以上述及的烃基团的每一个可任选是取代的，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，且所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R9和R12独立地表示氢、C1-C4-链烯基、C1-C4-炔基、卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基磺酰基、苯基、C-链接的5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基基团或C-链接的5-6元杂环基基团，其中所述苯基或环状基团可任选地被一个或多个下述基团取代：羟基、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R10和R14独立地表示羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-链烯基氧基、C1-C4-炔基氧基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、N-链接5-6元杂芳基基团或N-链接5-6元杂环基，其中所述环状基团可任选被一个或多个下述基团取代：羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团；
R11和R13独立地表示氢或C1-C6-烷基；
R3为氢、氨基或C1-C3-烷基氨基；
Y表示氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基，其中上文述及的烃基团的每一个可任选为取代的，在化学上可行处，被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基或C1-C8-烷氧基基团，或者Y表示基团-(C0-C4-亚烷基)-N(R15)R16且
R15和R16独立地表示氢或C1-C4-烷基，或R15为氢且R16为被苯基、5-6元杂芳基基团、C4-C6碳环基团或5-6元杂环基基团取代的C1-C4-烷基，其中所述环为任选被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自羟基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-链烯基氧基、C1-C8-炔基氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基羰基氨基、C1-C8-烷基羰基(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C8-烷基氨基磺酰基或二-C1-C8-烷基氨基磺酰基基团，其中上文提及的烃基团的每一个可任选被取代，在化学上可行处，被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4-烷氧基基团取代，或R15和R16连同它们相连的N构成5-6元杂环的环。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的障碍为哮喘或COPD。
3.如权利要求1中所述的式(I)化合物，或其可药用盐或溶剂合物，条件是排除化合物N-[4-[6-(乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基脲和[4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基氨基甲酸酯。
4.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中R1为甲基。
5.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，其中R2为被选自下列的一个、二个、三个或四个取代基取代的苯基
(i)羟基，
(ii)氰基，
(iii)硝基，
(iv)C1-C8-烷基，
(v)C1-C8-卤代烷基，
(vi)C1-C8-烷氧基，
(vii)5-6元杂环基基团，
(viii)-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，
(ix)-O-(C2-C4-亚烷基)-R10，
(x)-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14，
(xi)卤素，
(xii)甲酰基，
(xiii)C1-C8-烷基羰基，
(xiv)C1-C8-烷基氨基羰基，
(xv)二-C1-C8-烷基氨基羰基，
(xvi)C1-C8-烷基羰基氨基，
(xvii)C1-C8-烷基磺酰基氨基，
(xviii)羟基磺酰基，
(xix)C1-C8-烷基磺酰基，
(xx)C1-C8-烷基氨基磺酰基，
(xxi)二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，
(xxii)被羟基取代的C1-C8-烷基，
(xxiii)被一个或多个卤素取代的C1-C8-烷氧基，和
(xxiv)氨基，
R9表示羧基、氰基或苯基，任选被卤素取代，且
R10表示羟基、C1-C4-烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团，或N-链接的5-6元杂环基，或其可药用盐或溶剂合物。
6.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，其中R2为被R4-R8取代的苯基，
R4选自氢、C1-C8-烷氧基，和卤素，
R5选自氢、羟基、氰基、甲酰基、C1-C8-卤代烷基、羧基、C1-C8-烷氧基、卤素、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、甲基氨基羰基、二-C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-硫代烷基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、-(C0-C4-亚烷基)-N(R13)-(C2-C4-亚烷基)-R14和被羟基取代的C1-C8-烷基，
R6选自氢、羟基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、-O-(C1-C4-亚烷基)-R9、-O-(C2-C4-亚烷基)-R10、卤素、C1-C8-烷基羰基、氨基，C1-C8-烷基氨基羰基、C1-C8-烷基磺酰基氨基、C1-C8-烷基磺酰基、和被一个或多个卤素取代的C1-C8-烷氧基，
R7选自氢、羟基、甲酰基、C1-C8-烷氧基、卤素、-O-(C1-C4-亚烷基)-R9、C1-C8-烷基羰基氨基、和二-C1-C8-烷基氨基磺酰基，
R8选自氢、羟基、C1-C8-烷氧基、-O-(C2-C4-亚烷基)-R10和-O-(C1-C4-亚烷基)-R9，适宜地-O-亚甲基--R9，
R9表示羧基、氰基或苯基，任选被卤素取代，且
R10表示羟基、C1-C4-烷氧基、N-链接的5-6元杂芳基基团，或N-链接的5-6元杂环基，
R13为氢，且
R14为二-C1-C8-烷基氨基，或其可药用盐或溶剂合物。
7.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中R3为氨基。
8.根据任意前述权利要求的化合物或化合物的用途，或其可药用盐或溶剂合物，其中Y为氢。
9.药物组合物，其包含根据任意前述权利要求的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物和适宜的载体或赋形剂。
10.根据权利要求3至7的任意一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物用于治疗涉及pi3激酶的障碍的用途。
CNA2007800173225A 2006-05-23 2007-05-21 用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物 Pending CN101443013A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0610242.0A GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-05-23 Organic compounds
GB0610242.0 2006-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101443013A true CN101443013A (zh) 2009-05-27

Family

ID=36687588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800173225A Pending CN101443013A (zh) 2006-05-23 2007-05-21 用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20090131457A1 (zh)
EP (1) EP2026811A1 (zh)
JP (1) JP2009537580A (zh)
KR (1) KR101106853B1 (zh)
CN (1) CN101443013A (zh)
AR (2) AR061057A1 (zh)
AU (1) AU2007253615B2 (zh)
BR (1) BRPI0712022A2 (zh)
CA (1) CA2650661A1 (zh)
CL (1) CL2007001455A1 (zh)
CR (1) CR10419A (zh)
EC (1) ECSP088902A (zh)
GB (1) GB0610242D0 (zh)
GT (1) GT200800256A (zh)
IL (1) IL195017A0 (zh)
MA (1) MA30433B1 (zh)
MX (1) MX2008014835A (zh)
NO (1) NO20084997L (zh)
PE (1) PE20080315A1 (zh)
RU (1) RU2008150619A (zh)
TN (1) TNSN08478A1 (zh)
TW (1) TW200806665A (zh)
WO (1) WO2007134828A1 (zh)
ZA (1) ZA200809097B (zh)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006068760A2 (en) 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
PT2004654E (pt) 2006-04-04 2013-08-27 Univ California Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase
PE20090880A1 (es) * 2007-07-26 2009-08-06 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa
ES2401557T3 (es) 2007-08-02 2013-04-22 Amgen, Inc Moduladores de Pl3 cinasas y métodos de uso
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5869222B2 (ja) 2008-01-04 2016-02-24 インテリカイン， エルエルシー 特定の化学的実体、組成物および方法
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2111861A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
US8220787B2 (en) * 2008-09-19 2012-07-17 Panasonic Corporation Part mounting device
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
AU2010232727A1 (en) 2009-03-31 2011-10-20 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013506691A (ja) * 2009-10-02 2013-02-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのピラゾール阻害薬
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
US9290499B2 (en) 2010-05-19 2016-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
GB201115853D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
AU2011376717A1 (en) 2011-09-14 2014-03-20 Proximagen Limited New enzyme inhibitor compounds
KR102063098B1 (ko) 2011-10-03 2020-01-08 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 암 치료를 위한 피롤로피리미딘 화합물
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014028424A2 (pt) 2012-05-22 2018-04-24 Univ North Carolina Chapel Hill compostos de pirimidina para o tratamento de câncer
KR20160027218A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
CA2886240A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
US9562047B2 (en) 2012-10-17 2017-02-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
WO2014085225A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrimidine compounds for the treatment of cancer
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
MX2016004340A (es) 2013-10-04 2016-08-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3119397T (pt) 2014-03-19 2022-04-11 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama
US9603850B2 (en) 2014-04-11 2017-03-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill MerTK-specific pyrazolopyrimidine compounds
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
CZ308056B6 (cs) * 2015-07-20 2019-11-27 Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
PL3442535T3 (pl) 2016-04-15 2022-10-24 Cancer Research Technology Limited Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy ret
MX2018012609A (es) 2016-04-15 2019-08-01 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de la cinasa ret.
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205429A1 (es) * 1971-04-27 1976-05-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de nuevos derivados de 4-amino - 3-(5-nitro- 2 -furil)-1-metil - 1h - pirazol-(3,4-ol)-pirimidina
AR204665A1 (es) * 1974-05-13 1976-02-20 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 3-(5-nitroimidazol-2-il)pirazolo(3,4d)pirimidina
US4044130A (en) * 1974-07-03 1977-08-23 Ciba-Geigy Corporation Compositions for the control of microorganisms
JPS5195094A (en) * 1975-01-31 1976-08-20 * ***** ****so*shi***** *o*u****** ********ne***u**** *** *** ****ne*** *************te***ku**
JP2003501395A (ja) * 1999-06-08 2003-01-14 ローランティス・リミテッド 治療的使用
SK3812002A3 (en) * 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1278748B1 (en) * 2000-04-25 2011-03-23 ICOS Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2003029209A2 (en) * 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2003225933A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-13 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO(3,4-d) PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
WO2006068760A2 (en) * 2004-11-19 2006-06-29 The Regents Of The University Of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
US20100273776A1 (en) * 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008150619A (ru) 2010-06-27
GB0610242D0 (en) 2006-07-05
US20140051698A1 (en) 2014-02-20
JP2009537580A (ja) 2009-10-29
CA2650661A1 (en) 2007-11-29
US20140235632A1 (en) 2014-08-21
ZA200809097B (en) 2009-11-25
AR061057A1 (es) 2008-07-30
AU2007253615A1 (en) 2007-11-29
MX2008014835A (es) 2008-12-01
IL195017A0 (en) 2009-08-03
US20090131457A1 (en) 2009-05-21
BRPI0712022A2 (pt) 2011-12-27
AR110051A2 (es) 2019-02-20
KR101106853B1 (ko) 2012-01-19
CR10419A (es) 2011-07-19
PE20080315A1 (es) 2008-06-11
TNSN08478A1 (en) 2010-04-14
KR20090008392A (ko) 2009-01-21
EP2026811A1 (en) 2009-02-25
CL2007001455A1 (es) 2008-05-16
NO20084997L (no) 2008-12-22
US20160303132A1 (en) 2016-10-20
US8901134B2 (en) 2014-12-02
TW200806665A (en) 2008-02-01
ECSP088902A (es) 2008-12-30
MA30433B1 (fr) 2009-05-04
US20180125849A1 (en) 2018-05-10
AU2007253615B2 (en) 2011-06-23
WO2007134828A1 (en) 2007-11-29
GT200800256A (es) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101443013A (zh) 用于治疗呼吸障碍的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
JP7079527B2 (ja) 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途
ES2246346T3 (es) Aminotiazoles y su uso como antagonistas de receptores de adenosina.
CN105121432B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CN102203101B (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
JP5570435B2 (ja) アミド−チオフェン化合物およびその使用
EP2491037B1 (en) Quinazolin-4(3h)-one derivatives used as pi3 kinase inhibitors
AU2001271022B2 (en) Propane-1,3-dione derivatives
WO2010027005A1 (ja) 置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
CN101193867A (zh) N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库
KR101414778B1 (ko) 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
CN100513407C (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
CN106928211A (zh) 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
CN103119025A (zh) 作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物
CN101374823A (zh) 有机化合物
CN107011332B (zh) 作为crth2拮抗剂的吡唑化合物
KR102420892B1 (ko) 요산 배출을 촉진시키는 urat1 억제제
CN106458966A (zh) 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的吡嗪衍生物
CN102574838B (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
JP2726999B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
JPH07157485A (ja) 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
CN1910145B (zh) 用作ccr3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
AU2017348598B2 (en) Crystalline form of (1R,2R)-2-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]-N- (4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3- yl)cyclohexanecarboxamide
WO2023208108A1 (zh) 可用于降尿酸的化合物
JPH04120072A (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090527