CN1910145B - 用作ccr3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开游离形式或盐形式的式(I)化合物，在式(I)中，T、X、Y、U、R1、R2、m、n和p与说明书中定义相同，所述化合物可以用于治疗CCR3介导的疾病。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的的方法。

Description

用作CCR3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
本发明涉及有机化合物及其制备方法以及它们作为药物的用途。
一方面，本发明提供了游离形式或盐形式式I化合物：
式中
T代表苯基或其中至少一个环原子选自氮、氧或硫的5元杂环或6元杂环；
X代表-O-、羰基或键；
R1和R2独立选自氢、羧基、C1-C8-烷氧基以及被羟基、C1-C8-烷氧基、酰氧基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、-N(Ra)Rb、-CON(Rc)Rd或环系中包含3-15个原子的单价环状有机基团任选取代的C1-C8-烷基；
Y代表
式中R3代表氢或C1-C8-烷基，
或Y代表
式中q和r独立代表1或2；
U代表环状基团，该基团选自苯、C3-C8-环烷基以及至少一个环原子选自氮、氧或硫的5元杂环或6元杂环；
m代表0至8的整数；
n代表1至8的整数，但是当Y为
Figure G2005800026053D00014
时，那么n代表2至8的整数；
p代表0至4的整数；
Ra和Rb分别独立地代表氢或C1-C8-烷基；或者Ra代表氢，Rb代表羟基-C1-C8-烷基、酰基、-SO2Re或-CON(Rc)Rd；或者Ra和Rb与它们连接的氮原子一起代表其中至少一个环原子选自氮、氧或硫的5元杂环或6元杂环；
Rc和Rd分别独立地代表氢或C1-C8-烷基；或者Rc和Rd与它们连接的氮原子一起代表其中至少一个环原子选自氮、氧或硫的5元杂环或6元杂环；且
Re代表C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或任选地被C1-C8-烷基取代的苯基。
本说明书中所应用的术语具有如下含义：
“任选地取代”意思为涉及的基团可以在一个或多个位点被其后所列的任何一个基团或基团组合所取代。
在本说明书中使用的“卤代”或“卤素”代表一个属于元素周期表中第17族(以前的第VII族)的元素，该元素例如可以是氟、氯、溴或碘。卤代或卤素优选是氟或氯。
在本说明书中使用的“C1-C8-烷基”代表含有1至8个碳原子的直链或支链烷基。C1-C8-烷基优选是C1-C4-烷基。
“C3-C8-环烷基”代表含有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个可被一个或多个、通常为一个或两个C1-C4-烷基基团取代，或者为二环基团如二环庚基或二环辛基。“C3-C8-环烷基”优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在本说明书中使用的“C1-C8-卤代烷基”代表如前面所定义的C1-C8-烷基，该烷基被一个或多个卤素原子取代，优选是一个、二个或三个卤素原子。
在本说明书中使用的“酰基”代表烷基羰基，例如C1-C8-烷基羰基，其中C1-C8-烷基可以是前面所定义的C1-C8-烷基基团中的一个，可以任选地被一个或多个卤素原子取代；环烷基羰基，例如C3-C8-环烷基羰基，其中C3-C8-环烷基可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5元杂环或6元杂环羰基，其环中含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子，如呋喃羰基或吡啶羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基，如苯甲酰基；或芳烷基羰基，例如C6至C10-芳基-C1-C4-烷基羰基，如苄基羰基或苯乙基羰基。酰基优选是C1-C4-烷基羰基。
在本说明书中使用的“C1-C8-烷氧基”代表含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-C8-烷氧基优选是C1-C4-烷氧基。
在本说明书中使用的“C1-C8-烷氧基羰基”代表前面所定义的C1-C8-烷氧基，其中通过氧原子与羰基基团相连。
在本说明书中使用的“酰氧基”代表烷基羰基氧基，例如C1-C8-烷基羰基氧基，其中C1-C8-烷基可以是前面所定义的C1-C8-烷基基团中的一个，可以任意被一个或多个卤素原子取代；环烷基羰基氧基，例如C3-C8-环烷基羰基氧基，其中C3-C8-环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；5元杂环或6元杂环羰基氧基，其环中含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子，如呋喃羰基氧基或吡啶羰基氧基；芳基羰基氧基，例如C6-C10-芳基-羰基氧基，如苯甲酰氧基；或芳烷基羰基氧基，例如C6至C10-芳基-C1-C4-烷基羰基氧基，如苄基羰基氧基或苯乙基羰基氧基，或芳氧基烷基羰基氧基，例如C6-C10-芳氧基-C1-C8-烷基羰基氧基，其中任何一个芳基部分可以被C1-C8-烷氧基、卤素、C1-C8烷基羰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基和二(C1-C8烷基)氨基磺酰基中至少一个取代基团任选地取代。酰氧基优选是C1-C4-烷基羰基氧基，或苯甲酰氧基或其中苯环可以被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基或氨基磺酰基中至少一个取代基团任选取代的苯氧基-C1-C4-烷基羰基氧基。
在本说明书中使用的“含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂环或6元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉、三嗪、噁嗪或噻唑。
T代表的基团可以不被取代或被取代。优选的取代基包括卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、酰氨基、C1-C8-烷基和可以被氨基羰基任选取代的C1-C8-烷氧基。T优选是优选被氟取代的苯基。
U代表的环状基团可以不被取代或被取代。优选的取代基包括卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、酰氨基、C1-C8-烷基和可以被氨基羰基或卤素任选取代的C1-C8-烷氧基。U代表的环状基团优选为优选被卤素(尤其是氟和/或氯)、硝基或C1-C8-烷氧基任选取代的苯基。
在整个说明书以及下面的权利要求中，除非本文中另有要求，否则“组成”一词可以理解为包含一个整体或一个步骤，或者一组整体或步骤中的一部分，但是不排除任何其他整体或步骤或一组整体或步骤。
优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下定义的化合物，其中
T代表可以被卤素任选取代的苯基；
X代表-O-；
R1和R2均代表氢；
Y代表
Figure G2005800026053D00041
式中R3代表氢，
或Y代表
Figure G2005800026053D00042
式中q和r均代表2；
U代表可以被卤素、硝基或C1-C8-烷氧基任选取代的苯基；
m代表0至8的整数；
n代表1至8的整数，但是当Y为
时，那么n代表2至8的整数；且
p代表0。
特别优选的游离或盐形式的式I化合物包括如下定义的化合物，其中
T代表可以被卤素、优选氟任选取代的苯基；
X代表-O-；
R1和R2均代表氢；
Y代表
Figure G2005800026053D00051
式中R3代表氢，
或Y代表
Figure G2005800026053D00052
式中q和r均代表2；
U代表可以被卤素、硝基或C1-C4-烷氧基任选取代的苯基；其中卤素优选是氟和/或氯；
m代表0至4的整数；
n代表1至4的整数，但是当Y为
Figure G2005800026053D00053
时，那么n代表2至4的整数；且
p代表0。
式I所代表的很多化合物可以形成酸加成盐，尤其是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸包括与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸的氢卤酸；硝酸、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸的脂肪族一元羧酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸的脂肪族含氧酸，如马来酸或琥珀酸的二羧酸，如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸的芳香羧酸，如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸的芳香含氧酸，和如甲磺酸或苯磺酸的磺酸。
可以由式I化合物通过已知的盐形成方法制备这些盐。
含有酸性基团(例如羧基基团)的式I化合物也可以同碱形成盐，特别是如那些本领域中熟知的可药用碱，适合的此类盐包括金属盐，特别是如钠、钾、镁或钙盐的碱金属或碱土金属盐，或者与氨或可药用的有机胺或如乙醇胺、苄胺或吡啶的杂环碱形成的盐。可以通过已知盐形成方法从式I化合物制备这些盐。
对于含有不对称的碳原子的化合物而言，该化合物可以单独的光学活性异构体形式或其混合物形式存在，例如外消旋的或非对映异构的混合物。本发明包括单独的光学活性R和S异构体，也包括其混合物，例如外消旋的或非对映异构的混合物。
本发明特别优选的化合物是在下文的实施例中描述的那些化合物。
本发明也提供式I化合物的制备方法，它包括：
(i)使式II化合物：
式中T、X、R1、R2、Y、m和n如前面所定义，与式III化合物的反应：
式中p和U如前面所定义；和
(ii)回收游离形式或盐形式的产物。
本方法可以根据已知的胺与异氰酸酯的反应或类似反应方法制备，例如在下面的实施例中描述的方法。该反应最好采用有机溶剂进行，如二甲基甲酰胺(DMF)。适合的反应温度是10℃至40℃，例如室温。
式II化合物是新的化合物，它可以通过使式IV化合物与裂解-Y-和-COOCH2-W之间的键的试剂发生反应制备，
Figure G2005800026053D00063
式中T、X、R1、R2、Y、m和n如前面所定义，W代表通过化学方式连接到所示的亚甲基基团上的固相基质，所述裂解-Y-和-COOCH2-W之间的键的试剂可以将式II化合物与基质分离从而用氢代替-COOCH2-W。该反应可以通过已知的将基质键合的氨基化合物与基质分离的方法或类似的方法进行，例如在下面的实施例中描述的方法。该反应最好在酸性条件下进行，例如采用三氟乙酸(TFA)和如二氯甲烷(DCM)的有机溶剂的混合溶剂。适合的反应温度是10℃至40℃，例如室温。
式III化合物或者可商购获得或者通过已知的制备异氰酸酯的方法获得。
式IV化合物可以通过使在此称为“王-碘树脂(Wang-Iodide resin)”的式V化合物：
式中R1、R2、Y、m、n和W如前面所定义，与式VI化合物的反应制备
式中T和X如前面所定义，该反应采用氨基化合物与烷基碘的已知反应或类似的反应方法进行，例如在下面的实施例中描述的方法。该反应最好在非亲核酸清除剂如二异丙基乙胺(DIPEA/Hünig氏碱)的存在下，在一种有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。适合的反应温度是高温，如55℃至80℃，优选是约55℃。
式V化合物可以通过式VII化合物相应的伯醇与碘的反应而制备，
Figure G2005800026053D00073
式中R1、R2、Y、m、n和W如前面所定义，例如采用已知的方法，如在三芳基膦和如咪唑的碱存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃和乙腈的混合物中进行反应，反应最佳温度是10℃至40℃，如室温。
式VI化合物或者可商购获得或者通过已知方法制备。
式VII化合物可以通过式VIII化合物：
Figure G2005800026053D00081
式中R1、R2、Y、m和n如前面所定义，与式IX化合物的反应制备，
Figure G2005800026053D00082
式中W是固定相基质，在下文中式IX的树脂基化合物被称为“王氏对-硝基苯酚树脂”或“Wang-PNP树脂”，或者采用类似的方法制备，例如在下面的实施例中描述的方法。该反应最好在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。适合的反应温度是10℃至40℃，优选是室温。
式VIII化合物或者是可商购获得或者通过已知方法制备。
式IX化合物可以通过对-硝基苯基氯代甲酸酯和式X化合物的反应制备，
该反应采用卤代甲酸酯和醇的已知反应或类似反应方法进行，例如在下面的实施例中描述的方法。该反应最好在如N-甲基吗啉的有机碱存在下，在有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中进行。适合的反应温度是10℃至40℃，优选是室温。
式X的树脂基化合物是可商购获得的，例如修饰的聚苯乙烯树脂，如具有与聚苯乙烯的苯环骨架相连的对-羟甲基取代的苯氧烷基的王树脂。
式I化合物的游离形式可以通过常规的方法转化为盐形式，反之亦然。化合物的游离或盐形式可以以水合物或包含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式获得。式I化合物可以应用常规的方法从反应混合物中回收并纯化。异构体，如对映体可以通过常规的方法获得，例如通过由相应的不对称取代如光学活性的起始材料进行分级结晶或不对称合成获得。
式I化合物的游离形式或可药用盐形式可以用作药物，即在下文中将这些化合物称为本发明的药物。因此，本发明还提供式I化合物的游离形式和可药用盐形式作为药物的应用。本发明的药物可以作为CCR-3受体拮抗剂，因此可以抑制炎性细胞、特别是嗜酸性粒细胞的浸润和活化，并且抑制过敏反应。
本发明的药物的抑制特性能够通过以下测定方法证明：
表达人CCR-3的重组细胞通过在细胞表面WGA与糖蛋白的碳水化合物残基间的特异性相互作用，被麦芽凝集素(WGA)polyvinyltoluidene(PVT)SPA珠(购自Amersham)捕获。[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自Amersham)特异性结合CCR-3受体，使[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子与SPA珠非常接近。[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子发射的
Figure G2005800026053D00091
粒子可以通过接近激发珠中的荧光团使其产生荧光。溶液中游离的[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子与闪烁体距离较远而不产生光。因此闪烁计数是衡量被检验化合物抑制嗜酸性粒细胞趋化因子与CCR-3结合程度的指标。
测定缓冲液的制备：5.96g HEPES和7.0g氯化钠溶解于蒸馏水中，加入1M CaCl2水溶液(1mL)和1M MgCl2水溶液(5mL)。用NaOH调节pH值至7.6，用蒸馏水调节使溶液的终体积为1L。将5g牛血清白蛋白和0.1g叠氮化钠溶于溶液中，得到的缓冲液放置4℃贮存。在使用的当天，向每50mL缓冲液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制剂混和物药片(购自Boehringer)。
匀浆缓冲液的制备：Tris-碱(2.42g)溶解于蒸馏水中，用盐酸将溶液pH调节至7.6，将溶液用蒸馏水稀释成终体积为1L。将得到的缓冲液放置4℃贮存。在使用的当天，向每50mL缓冲液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制剂混和物药片(购自Boehringer)。
膜的制备：将稳定表达CCR3的融合鼠嗜碱细胞白血病(RBL-2H3)细胞应用无酶的细胞分裂缓冲液从组织培养瓶中分离出来，再悬浮于磷酸缓冲盐中，将细胞离心(800g，5分钟)，离心后的沉淀重新悬浮于冰冻的匀浆缓冲液中，每克细胞应用1mL该缓冲液，在冰上孵育30分钟。细胞在冰上用玻璃研钵和杵研磨10次进行匀浆化。将匀浆进行离心(800g，5分钟，4℃)，上清液继续离心(48,000g，30分钟，4℃)，沉淀再次溶解于含有10％(v/v)甘油的匀浆缓冲液中。膜制剂部分的蛋白含量采用布拉德福方法(Anal.Biochem.(1976)72：248)进行估计，将各等份立即冷冻并贮存于-80℃。本测定方法在每孔终体积为250μL的OPTIPLATETM微孔板(购自Canberra Packard)中完成。在选择的微孔板的孔中加入50μL待测化合物的含有5％DMSO的测定缓冲液溶液(浓度从0.01到10μM)。将50μL含有5％DMSO的测定缓冲液加入到其他选择孔中以确定总结合量。将50μL100nM的人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自R&D Systems)的含有5％DMSO的测定缓冲液溶液加入到其他选择孔中以确定非特异性结合量。每个孔中均加入50μL浓度为250pM的溶解于含有5％DMSO的测定缓冲液的[125I]-人嗜酸性粒细胞趋化因子(购自Amersham)溶液(使其终浓度为每孔50pM)，50μL溶于测定缓冲液的WGA-PVT SPA珠(使其终浓度为每孔1.0mg珠)和100μL浓度为100μg蛋白溶解于测定缓冲液(使其终浓度为每孔10μg蛋白)的膜制剂。该微孔板在室温下孵育4小时，然后用TOPSEAL-STM(购自Canberra Packard)按照生产商的说明将其密封。应用Canberra Packard TopCount计数其闪烁量，每孔计数1分钟。应用常规方法，由浓度抑制曲线确定产生50％抑制(IC50)时待测化合物的浓度。
下文实施例的化合物在上述测定中的IC50值为等于或低于1.6μM。例如，实施例2和3化合物的IC50值分别为0.270μM和0.446μM。
由于本发明的药物可以抑制与CCR-3的结合，因此们它可以用于治疗CCR-3介导的疾病，特别是炎性或过敏性疾病。根据本发明，所述治疗可以是对症治疗或者是预防性治疗。
因此，本发明的药物可应用于治疗炎性或阻塞性气管疾病，例如能够减少组织损伤，支气管高反应性，改变或延缓疾病进程。本发明的药物可应用于治疗炎性或阻塞性气管疾病，包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)和外源性(过敏性)的哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱导性哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱导的哮喘。哮喘的治疗也被理解为包括对所有治疗对象的治疗，如小于4或5岁的患者，这些患者出现喘息症状并被确诊或可能被诊断为“婴儿喘鸣”，这是医学界重点关注的一类患者群，并且现在被确诊为初始或早期哮喘阶段。(为方便起见，该类具体的哮喘病症被称为“婴儿喘鸣综合征”。)
对于哮喘病的预防功能可以通过减少该病发生频率或如急性哮喘或支气管收缩发作的剧烈程度、改善肺部功能或改善气管高反应性来证明。它可以进一步通过减少对其它症状性治疗的需要来证明，如治疗或有目的地限制或当症状发生是将其中止的治疗，例如采用抗炎药(如皮质甾类)或支气管扩张药。哮喘预防的益处特别是在“早晨发作”(morning dipping)的对象中更加显而易见。“早晨发作”是一种确诊的哮喘综合征，在很大比例的哮喘患者中普遍存在，其特点是哮喘通常在远离前次症状性哮喘治疗的时间段发作，例如，在早晨约4-6点。
本发明可以应用的其它的炎性或阻塞性气管疾病或病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺阻塞以及气管或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿以及其他药物特别是吸入药物治疗引起的气管高反应性的恶化。本发明也应用于治疗各种类型或起源的支气管炎，包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明可以应用的另外的炎性或阻塞性气管疾病包括各种类型和起源的尘肺(一种炎性、通常为职业性肺部疾病，通常伴随有气管阻塞，无论是慢性还是急性，并且由重复性吸入粉尘引起)，如铝质沉着病、炭末沉着症、石棉沉着症、石末沉着病、睫毛脱落、肺铁末沉着症、硅肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
鉴于本发明的药物具有抗炎活性、特别是可以抑制嗜酸性粒细胞活性，本发明的药物也应用于治疗与嗜酸性粒细胞相关疾病，如嗜酸性粒细胞增多，特别是气管的嗜酸性粒细胞相关疾病(如肺部组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括高嗜酸性粒细胞增多症，因为它们可以影响气管和/或肺，并且还包括例如吕弗勒综合征引发或伴随气管的嗜酸性粒细胞相关性疾病、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生物(特别是后生动物)的感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多)、支气管肺部曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸性粒细胞肉芽肿和药物反应影响气管而产生的嗜酸性粒细胞相关疾病。
本发明的药物也应用于治疗皮肤炎性或过敏性疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、遗传性过敏性皮炎、斑秃、渗出性多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、风疹、类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱样表皮松解以及其它皮肤炎性或过敏性疾病。
本发明的药物还可以应用于治疗其他疾病或病症，特别是有炎性成分的疾病或病症，例如治疗如结膜炎、干燥性角结膜炎、春季(卡他性)结膜炎等眼部疾病或病症，治疗影响鼻部的疾病包括过敏性鼻炎，以及治疗胃肠道炎性疾病，例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎等炎性肠部疾病。
本发明的药物在抑制炎性疾病如气管炎性疾病方面的效果可以用如气管炎性或其它炎性疾病的小鼠或大鼠的动物模型加以证明，例如Szarka等在J.Immunol.Methods(1997)202：49-57中；Renzi等在Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939中；Tsuyuki等在J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931中和Cernadas等(1999)在Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中描述的方法。
本发明的药物可以与其他药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药等联合作为联合治疗药物使用，特别是治疗前面所提到的阻塞或炎性气管疾病，例如可以作为某些药物治疗活性的增效剂或用于减少某些药物的需要剂量或其潜在的副作用。本发明的药物可以与其他药物一起混合在固定的药物组合物中使用或分别服用，在服用其他药物之前、同时或之后服用。
适合的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素类固醇类如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO04/66920中描述的类固醇类；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，如在DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中描述的；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805公开的；A2A激动剂如在EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中描述的；和A2B拮抗剂如在WO 02/42298中描述的。
适合的支气管扩张药物包括抗胆碱能药物或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，还有那些在EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中描述的药物；以及β-2肾上腺素能受体激动剂如沙丁胺醇、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、卡莫特罗和其可药用盐，WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献并入本文中作参考，优选该文献实施例中的化合物，特别是下式化合物
及其可药用盐以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，和EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964中的化合物。
适合的双重抗炎和支气管扩张药物包括双重β-2肾上腺素能受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，如在US 2004/0167167、WO 04/74246、WO 04/74812和US 2004/0242622中公开的药物。
适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、二苯醇胺和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841公开的药物。
本发明的药物与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合产品可以用于治疗例如COPD或特别是哮喘。本发明的药物与抗胆碱能药物或抗毒蕈碱药物、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合产品可以应用于治疗如哮喘或特别是COPD。
本发明的药物与抗炎药物的其他有用的组合产品是与其他趋化因子受体拮抗剂的组合产品，如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)，和CCR5拮抗剂，在US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中描述。
根据上述，本发明也提供了用于治疗CCR-3介导的疾病的方法，例如炎性或过敏性疾病，特别是炎性或阻塞性气管疾病，该方法包括给需要的患者、特别是人类患者服用治疗有效量的前面所描述的游离或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供如前面所定义的游离或可药用盐形式的式I化合物在生产治疗CCR-3介导的疾病的药物中的应用，所述疾病例如为炎性或过敏性疾病，特别是炎性或阻塞性气管疾病。
本发明的药物可以通过适当的途径使用，如口服给药，例如以片剂或胶囊剂的形式；非肠道给药，如静脉注射；吸入给药，例如治疗炎性或阻塞性气管疾病；鼻内给药，如治疗过敏性鼻炎；局部皮肤给药，如治疗遗传性过敏皮炎；或直肠给药，如治疗炎性肠病。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包括游离或可药用盐形式的式I化合物作为活性成分和任选的可药用的稀释剂或载体。该组合物还可以包括一种联合治疗药物，如前面所描述的一种抗炎或支气管扩张药物。该组合物可以应用常规的稀释剂或赋形剂和已知的制药技术制备。因此，口服用药形式包括片剂和胶囊剂。局部给药的制剂可以为乳剂、软膏剂、凝胶剂或经皮给药系统，如贴剂。吸入给药的组合物可以包括气雾剂或其它雾化或干粉形式。
当组合物包含气雾剂形式时，优选其中包含氢-氟-烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或二者的混合物，并且还可以包含一种或更多种本领域已知的助溶剂，如乙醇(可以多达20％(重量))，和/或一种或更多种表面活性剂，如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或更多种填充剂，如乳糖。当组合物包含干粉形式时，优选该组合物包含颗粒直径可达10微米的式I化合物，任选含有用于所需的颗粒分布的稀释剂或载体以及防止产物由于潮湿而引起性能变差的化合物，如硬脂酸镁。当组合物包含雾化形式时，优选其中包含如式I化合物或者溶解或者悬浮在溶媒中，所述溶媒含有水、如乙醇或丙二醇的助溶剂以及可以为表面活性剂的稳定剂。
本发明包括(A)吸入形式的本发明的药物，如气雾剂或其它类型的雾化组合物，或者吸入粒子如微粉化形式的本发明的药物；(B)包含吸入形式的本发明的药物的吸入药物；(C)包括吸入形式的本发明的药物及吸入装置的药用产品；和(D)包含吸入形式的本发明的药物的吸入装置。
当然，在实施本发明时采用的本发明的药物的剂量应当根据例如所治疗的疾病、预期达到的效果以及给药途径的不同而不同。通常而言，吸入给药的适宜的日剂量为0.01-30mg/kg，而口服给药的适宜的日剂量为0.01-100mg/kg。
下列实施例用于说明本发明：
实施例
特别优选的式I化合物也是式XI化合物
Figure G2005800026053D00161
式中m、n、Y和U在下表中说明，它们的制备方法将在下文中描述。下表中也给出了特征质谱数据([MH]+)。所有化合物均为游离形式。
表1
原料的制备
王-PNP树脂
4-硝基苯基氯代甲酸酯(260g，1.30mmol)溶解于500mL二氯甲烷(DCM)中，加入到悬浮于1000mL DCM和N-甲基吗啉(196mL，1.79mmol)的王树脂(对-苄氧基苯甲醇树脂，来自Calbiochem-Nova-biochem，350g，0.60mmol)中，在室温下搅拌18小时。过滤并用甲醇、DCM和乙醚顺次清洗树脂，得到王对-硝基苯酚树脂。[IR.1761.5cm-1；上样量1.20mmol/g].
王-碘树脂
27mL 350mmol 1-氨基-3-丙醇加入到93g 116.4mmol的王-PNP树脂的二甲基甲酰胺(DMF)混悬液中，在室温下搅拌18小时。将混合物过滤并用甲醇、DCM和乙醚顺次清洗树脂，得到王-氨基丙醇树脂(王-AP树脂)。加入四氢呋喃和乙腈的混合物(1000mL，1∶1 v/v)，接着加入三苯膦(91.8g，350mmol)、碘(88.83g，350mmol)和咪唑(23.83g，350mmol)。混悬液在室温下搅拌24小时，过滤并用大量的DMF、DCM和甲醇冲洗，得到王-碘树脂。
3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
二碳酸二叔--丁酯(764g，350mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(100mL)中，加入到3-羟基-吡咯烷1(23.43g，269mmol)的水/1，4-二氧杂环己烷(350mL，1∶1 v/v)和碳酸氢钠(68g，807mmol)的混合溶液中，在室温下搅拌18小时。然后分离有机层，将其干燥(用MgSO4)，过滤，蒸发，得到一种浓厚的无色的油状目标化合物。
3-甲基磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯溶解于干燥的吡啶(20mL)中，冷却至-5℃。在10分钟内加入甲基苯磺酰氯，同时保持温度在-5℃和0℃之间，之后用30分钟将形成的黄色溶液温热至室温。加入水(20mL)，混合物用DCM(2×30mL)萃取，合并有机洗涤液，用2N硫酸氢钾溶液(2×30mL)洗涤。干燥有机相(用MgSO4)，过滤，蒸发，得到无色油状的目标化合物。
3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
将氢化钠(554mg，13.84mmol)加入到4-氟苯酚(1.60g，14.20mmol)的DMF(20mL)溶液中，混合物在室温下搅拌2分钟。加入3-甲基磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，混合物在60℃加热18小时。加入水(50mL)，产物用乙醚(3×30mL)萃取。干燥有机萃取物(用MgSO4)，过滤，蒸发，得到一种白色固体，该固体用硅胶色谱柱纯化(乙酸乙酯/异己烷1∶9v/v)以得到目标化合物。
3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷
4N盐酸的二氧杂环己烷溶液加入到3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯5(39.43g，140mmol)的乙醇溶液(200mL)中，混合物在室温下搅拌18小时。溶剂真空蒸发，残留物用4N氢氧化钠溶液(200mL)碱化。产物用DCM(3×30mL)萃取。干燥有机萃取物(用MgSO4)，过滤，蒸发，得到一种浅棕色油状目标化合物。
实施例1
4-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷基-1-基-甲基]-哌啶-1-甲酸(3-甲氧基-苯基)-胺
2.6mL 14.73mmol二异丙基乙基胺和2.67g 14.73mmol 3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷加入到王-碘树脂(5.8g，7.37mmol)DMF(100mL)混悬液中，混合物在55℃下搅拌60小时。冷却树脂，用DMF(4×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)清洗树脂。洗过的树脂在室温下用三氟乙酸(TFA)/DCM(50mL，1∶1 v/v)的混合溶液处理40分钟。过滤，将滤液蒸发。残留物用碱性树脂(AMBERLYSTTM A-21)进行处理，得到式II树脂中间体I。
1-异氰酸-3-甲氧基-苯(19mg，0.126mmol)的DMF(2mL)溶液加入到树脂中间体I(50mg，0.180mmol)的DMF溶液(2mL)中，此混合物在室温下放置1小时。在混合物中加入聚合物结合的异氰酸酯以去除多余的伯胺。之后溶液进行强的阳离子交换(SCX)，用1M氨水的甲醇溶液进行洗脱，得到白色固体目标化合物。
实施例2
1-{3-[3-(4-氟苯氧基)吡咯烷基-1-基]-3-(3-甲氧基苯基)-脲
2.6mL 14.73mmol二异丙基乙基胺(DIPEA)和3-(4-氟苯氧基)-吡咯烷同5.8g 7.37mmol王-碘树脂混悬液混合于100mL DMF中，在55℃下搅拌60小时。冷却树脂，用DMF(8×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)清洗树脂。之后树脂在室温下用TFA和DCM混合溶液(50mL，1∶1 v/v)处理40分钟，过滤，将滤液蒸发。残留物用碱性树脂(AMBERLYSTTM A-21)进行处理，得到式II树脂中间体II。
3-甲氧基苯基异氰酸酯(188mg，1.25mmol)的5mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入到树脂中间体II(300mg，1.25mmol)的10mL DMF溶液中，混合物在室温下放置1小时。蒸发溶剂，残留物通过色谱纯化，得到白色固体目标产物[MH+388.1]。
实施例3至6
采用适当的原料，根据与实施例2所述类似的方法，制备实施例3至6的化合物。

Claims (11)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
式中
T代表被卤素任选取代的苯基；
X代表-O-；
R1和R2均代表氢；
Y代表
式中R3代表氢，
或Y代表
式中q和r均代表2；
U代表被卤素、硝基或C1-C8-烷氧基任选取代的苯基；
m代表0至8的整数；
n代表1至8的整数，但是当Y为
时，那么n代表2至8的整数；且
p代表0。
2.权利要求1的化合物，式中
T代表被卤素任选取代的苯基；
X代表-O-；
R1和R2均代表氢；
Y代表
式中R3代表氢，
或Y代表
Figure F2005800026053C00022
式中q和r均代表2；
U代表被卤素、硝基或C1-C4-烷氧基任选取代的苯基；
m代表0至4的整数；
n代表1至4的整数，但是当Y为
Figure F2005800026053C00023
时，那么n代表2至4的整数；且
p代表0。
3.权利要求2的化合物，其中
T代表任选被氟取代的苯基，
U代表任选被氟和/或氯取代的苯基。
4.化合物，该化合物选自：
Figure F2005800026053C00024
Figure F2005800026053C00031
5.药物组合物，该药物组合物包括权利要求1至4中任一项的化合物作为活性成分，并任选含有可药用稀释剂或载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，该药物组合物还包括抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药中的至少一种。
7.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗CCR-3介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性疾病的药物中的用途。
9.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性或阻塞性气管疾病的药物中的用途。
10.制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括：
(i)使式II化合物：
式中T、X、R1、R2、Y、m和n如权利要求1所定义，与式III化合物的反应：
Figure F2005800026053C00042
式中p和U如权利要求1所定义；和
(ii)回收游离或盐形式的产物。
11.游离形式或盐形式的式II化合物：
Figure F2005800026053C00043
式中
T代表被卤素任选取代的苯基；
X代表-O-；
R1和R2均代表氢；
Y代表
Figure F2005800026053C00044
式中R3代表氢，
或Y代表
Figure F2005800026053C00045
式中q和r均代表2；
m代表0至8的整数；
n代表1至8的整数，但是当Y为
Figure F2005800026053C00051
时，那么n代表2至8的整数。
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