KR20060128971A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20060128971A
KR20060128971A KR1020067015275A KR20067015275A KR20060128971A KR 20060128971 A KR20060128971 A KR 20060128971A KR 1020067015275 A KR1020067015275 A KR 1020067015275A KR 20067015275 A KR20067015275 A KR 20067015275A KR 20060128971 A KR20060128971 A KR 20060128971A
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integer
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hydrogen
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궈디프 발레이
앤드류 던스탄
안젤라 글렌
트레버 존 하위
클리브 맥카르티
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 CCR3으로 매개되는 증상의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112006054448151-PCT00041
상기 식에서, T, X, Y, U, R1, R2, m, n 및 p는 명세서에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 기재한다.
CCR-3 매개 질환, 염증성 증상, 알레르기성 증상, 폐쇄성 기도 질환

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006054448151-PCT00001
상기 식에서,
T는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
X는 -O-, 카르보닐 또는 결합이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 카르복시, C1-C8-알콕시, 및 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, 할로, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -N(Ra)Rb, -CON(Rc)Rd 또는 고리계 내에 3 내지 15개의 원자를 갖는 일가 환식 유기기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는
Figure 112006054448151-PCT00002
(여기서, R3은 수소 또는 C1-C8-알킬임)이거나;
Y는
Figure 112006054448151-PCT00003
(여기서, q 및 r은 독립적으로 1 또는 2임)이고;
U는 페닐, C3-C8-시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 기이고;
m은 0 내지 8의 정수이고;
n은 1 내지 8의 정수이되,
단, Y가
Figure 112006054448151-PCT00004
인 경우, n은 2 내지 8의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Ra는 수소이고 Rb는 히드록시-C1-C8-알킬, 아실, -SO2Re 또는 -CON(Rc)Rd이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하 나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
Re는 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"임의로 치환된"은 언급된 기가 그전에 나열된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 한 곳 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (이전의 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로 또는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이들 중 어떤 것도 1개 이상의, 보통은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치 환될 수 있음)과 같은 단환식 기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 이환식 기를 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-C8-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "아실"은 알킬카르보닐, 예를 들어 C1-C8-알킬카르보닐 (여기서, C1-C8-알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 상기 언급한 C1-C8-알킬기 중 하나일 수 있음); 시클로알킬카르보닐, 예를 들어 C3-C8-시클로알킬카르보닐 (여기서, C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있음); 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐, 예컨대 푸릴카르보닐 또는 피리딜카르보닐; 아릴카르보닐, 예를 들어 C6-C10-아릴카르보닐, 예컨대 벤조일; 또는 아르알킬카르보닐, 예를 들어 C6 내지 C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐, 예컨대 벤질카르보닐 또는 페닐에틸카르보닐을 나타낸다. 바람직하게는 아실은 C1-C4-알킬카르보닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 산소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 "아실옥시"는 알킬카르보닐옥시, 예를 들어 C1-C8-알킬카르보닐옥시 (여기서, C1-C8-알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 상기 언급한 C1-C8-알킬기 중 하나일 수 있음); 시클로알킬카르보닐옥시, 예를 들어 C3-C8-시클로-알킬카르보닐옥시 (여기서, C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있음); 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐옥시, 예컨대 푸릴카르보닐옥시 또는 피리딜카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시, 예를 들어 C6-C10-아릴카르보닐옥시, 예컨대 벤조일옥시; 또는 아르알킬카르보닐옥시, 예를 들어 C6 내지 C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐옥시, 예컨대 벤질카르보닐옥시 또는 페닐에틸카르보닐옥시, 또는 아릴옥시알킬카르보닐옥시, 예를 들어 C6-C10-아릴옥시-C1-C8-알킬카르보닐옥시 (이들 중 어떤 것도 아릴 잔기에서 C1-C8-알콕시, 할로겐, C1-C8-알킬카르보닐, 아미노술포닐, C1-C8-알킬 아미노술포닐 및 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타낸다. 바람직하게는 아실옥시는 C1-C4-알킬카르보닐옥시, 또는 벤젠 고리에서 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬카르보닐 또는 아미노술포닐로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 벤조일옥시 또는 페녹시-C1-C4-알킬카르보닐옥시이다.
본원에 사용된 바와 같은 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리"는 예를 들어, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다.
T로 나타낸 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 아미도, C1-C8-알킬, 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐로 임의로 치환됨)가 포함된다. T는 바람직하게는 페닐이며, 바람직하게는 플루오로로 치환된다.
U로 나타낸 환식 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, 아미도, C1-C8-알킬, 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐 또는 할로로 임의로 치환됨)가 포함된다. U로 나타낸 환식 기는 바람직하게는 할로 (특히 플루오로 및(또는) 클로로), 니트로 또는 C1-C8-알콕시 로 임의로 치환된 페닐이다.
본 명세서 및 후술하는 청구항 전반에 걸쳐, 내용상 다르게 요구되지 않는한, "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 활용형은 기재된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하는 것을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또 는 정수들 또는 단계들의 군을 배재하는 것은 아님을 이해할 것이다.
유리 형태 또는 염 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물로는
T가 할로로 임의로 치환된 페닐이고;
X가 -O-이고;
R1 및 R2가 둘다 수소이고;
Y가
Figure 112006054448151-PCT00005
(여기서, R3은 수소임)이거나;
Y가
Figure 112006054448151-PCT00006
(여기서, q 및 r은 둘다 2임)이고;
U가 할로, 니트로 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
m이 0 내지 8의 정수이고;
n이 1 내지 8의 정수이되,
단, Y가
Figure 112006054448151-PCT00007
인 경우, n은 2 내지 8의 정수이고;
p가 0인 화합물이 포함된다.
유리 형태 또는 염 형태의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는
T가 할로, 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이고;
X가 -O-이고;
R1 및 R2가 둘다 수소이고;
Y가
Figure 112006054448151-PCT00008
(여기서, R3은 수소임)이거나;
Y가
Figure 112006054448151-PCT00009
(여기서, q 및 r은 둘다 2임)이고;
U가 할로, 니트로 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 할로는 바람직하게는 플루오로 및(또는) 클로로이고;
m이 0 내지 4의 정수이고;
n이 1 내지 4의 정수이되,
단, Y가
Figure 112006054448151-PCT00010
인 경우, n은 2 내지 4의 정수이고;
p가 0인 화합물이 포함된다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물 중 다수는 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 부가염이 포함된다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차로 제조할 수 있다.
산성 기, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 공지된 염기와 염을 형성할 수 있으며, 적합하게는 이러한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로환식 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 포함된다. 상기 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차로 제조할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하는 상기 화합물에서, 화합물은 개별 광학 활성 이성질체 형태로 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별 광학 활성 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
구체적인 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에 기재한 화합물이다.
또한 본 발명은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단 계; 및
(ii) 유리 형태 또는 염 형태의 생성물을 회수하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006054448151-PCT00011
Figure 112006054448151-PCT00012
상기 식에서, T, X, R1, R2, Y, m, n, p 및 U는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 아민을 이소시아네이트와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 이와 유사하게, 예를 들어 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 II의 화합물은 신규하며, 하기 화학식 IV의 화합물을 표시된 -Y-와 -COOCH2-W 사이의 결합을 절단하는 시약과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 기 질로부터 분리시켜 -COOCH2-W를 수소로 치환함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006054448151-PCT00013
상기 식에서, T, X, R1, R2, Y, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, W는 표시된 메틸렌기에 화학 결합된 고상 기질을 나타낸다. 반응은 기질에 결합된 아미노 화합물을 기질로부터 분리시키기 위한 공지된 방법을 이용하여 또는 유사하게, 예를 들어 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 반응은 산성 조건하에서, 예를 들어 트리플루오로-아세트산 (TFA) 및 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매의 혼합물을 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나, 이소시아네이트를 제조하기 위한 공지된 절차로 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 아미노 화합물을 알킬 요오다이드와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 유사하게 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 하기 화학식 V의 화합물, 본원에서는 "왕(Wang)-요오다이드 수지"를 하기 화학 식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006054448151-PCT00014
Figure 112006054448151-PCT00015
상기 식에서, R1, R2, Y, m, n, W, T 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 비-친핵성 산 스캐빈저, 예컨대 디이소프로필에틸아민 (DIPEA/휘니그(Huenig) 염기)의 존재하에, 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 50℃ 내지 80℃이나, 바람직하게는 약 55℃이다.
화학식 V의 화합물은 예를 들어 공지된 절차, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 및 아세토니트릴의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매 중에서 트리아릴포스핀 및 이미다졸과 같은 염기의 존재하에, 편리하게는 10℃ 내지 40℃의 온도, 예를 들어 실온에서의 반응을 이용하여, 상응하는 하기 화학식 VII의 1차 알콜을 요오드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006054448151-PCT00016
상기 식에서, R1, R2, Y, m, n 및 W는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜, 또는 유사하게 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006054448151-PCT00017
Figure 112006054448151-PCT00018
상기 식에서, R1, R2, Y, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, W는 고상 기질이며, 화학식 IX의 수지-기재의 화합물은 이하 "왕 파라-니트로페놀 수지" 또는 "왕-PNP 수지"로 언급한다. 반응은 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃이나, 실온이 바람직 하다.
화학식 VIII의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 할로포르메이트를 알콜과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 유사하게 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이, p-니트로페닐 클로로포르메이트를 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006054448151-PCT00019
상기 반응은 유기 염기, 예를 들어 N-메틸모르폴린의 존재하에, 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃이나, 실온이 바람직하다.
수지-기재의 화학식 X의 화합물은, 예를 들어 p-히드록시메틸-치환된 페녹시알킬이 폴리스티렌 중의 골격 벤젠 고리에 부착된 왕 수지와 같은 개질된 폴리스티렌 수지로서 시판된다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화를 위해 사용된 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여, 통상적인 방식으로 정제할 수 있다. 거울이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 상응하게 비대칭적으 로 치환된, 예를 들어 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 분별 결정화 또는 비대칭 합성으로 수득할 수 있다.
이하 다르게 본 발명의 작용제라고도 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 작용제는 CCR-3 수용체 길항제로서 작용함으로써, 염증 세포, 특히 호산구의 침투 및 활성화를 억제하고, 알레르기 반응을 억제한다. 본 발명의 작용제의 억제 성질은 하기 분석으로 증명할 수 있다.
인간 CCR-3을 발현하는 재조합 세포를 밀배아 아글루티닌 (WGA) 폴리비닐톨루이덴 (PVT) SPA 비드 (아머샴(Amersham) 제품)에 의해 WGA와 세포 표면상의 당단백의 탄수화물 잔기 사이의 특이적 상호작용을 통해 획득한다. [125I]-인간 에오탁신 (아머샴 제품)은 CCR-3 수용체에 특이적으로 결합하면서 SPA 비드의 매우 근처에 [125I]-인간 에오탁신을 발생시킨다. [125I]-인간 에오탁신으로부터 방출된 ａ-입자는 그 근처에서 비드 중의 형광발색단을 자극하여 광을 생성한다. 용액 중의 유리 [125I]-인간 에오탁신은 섬광체에 매우 근접하지 않으므로 광을 발생시키지 않는다. 그러므로, 섬광 계수는 시험 화합물이 CCR-3에 대한 에오탁신의 결합을 억제하는 정도의 측정치이다.
분석 완충액의 제조: HEPES 5.96 g 및 염화나트륨 7.0 g을 증류수에 용해시 키고, 1 M 수성 CaCl2 (1 ml) 및 1M 수성 MgCl2 (5 ml)를 첨가하였다. pH를 NaOH로 7.6으로 조정하고, 증류수를 이용하여 용액의 최종 부피를 1 l로 하였다. 이어서, 소 혈청 알부민 5 g 및 아지드화나트륨 0.1 g을 상기 용액에 용해시키고, 생성된 완충액을 4℃에서 저장하였다. 컴플리트(COMPLETE) (상표명) 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (베링거(Boehringer) 제품)를 사용 당일에 완충액 50 ml마다 첨가하였다.
균질화 완충액의 제조: 트리스-염기 (2.42 g)를 증류수에 용해시키고, 용액의 pH를 염화수소산으로 7.6으로 조정하고, 증류수로 용액의 최종 부피를 1 l로 하였다. 생성된 완충액을 4℃에서 저장하였다. 컴플리트 (상표명) 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 사용 당일에 완충액 50 ml마다 첨가하였다.
막의 제조: CCR3을 안정적으로 발현시키는 융합(confluent) 래트 호염기구 백혈병 (RBL-2H3) 세포를 효소-비함유 세포 해리 완충액을 이용하여 조직 배양 플라스크에서 꺼내고, 인산염-완충화된 염수에 재현탁시켰다. 세포를 원심분리하고 (800 g, 5분), 펠렛을 세포 1 g 당 1 ml 균질화 완충액을 이용하여 빙냉 균질화 완충액에 재현탁시키고, 얼음상에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 유리 막자사발 및 막자로 10회 강타하여 얼음상에서 균질화하였다. 균질물을 원심분리하고 (800 g, 5분, 4℃), 상청액을 추가로 원심분리하고 (48,000 g, 30분, 4℃), 펠렛을 10％ (v/v) 글리세롤을 함유하는 균질화 완충액에 재용해시켰다. 막 제제의 단백질 함량을 브래드포드(Bradford)의 방법 (Anal. Biochem. (1976) 72:248)으로 평가 하고, 분취액을 스냅 동결하고, -80℃에서 저장하였다. 분석을 옵티플레이트(OPTIPLATE) (상표명) 마이크로플레이트 (캔베라 팩커드(Canberra Packard) 제품)의 1 웰 당 250 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 마이크로플레이트의 선택된 웰에, 5％ DMSO (0.01 nM 내지 10 μM의 농도)를 함유하는 분석 완충액 중 시험 화합물의 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 총 결합을 결정하기 위하여, 5％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 50 ㎕를 다른 선택된 웰에 첨가하였다. 비-특이적 결합을 결정하기 위하여, 5％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 100 nM 인간 에오탁신 (알앤디 시스템즈(R&D Systems) 제품) 50 ㎕를 추가로 선택된 웰에 첨가하였다. 모든 웰에 250 pM의 농도로 5％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 [125I]-인간 에오탁신 (아머샴 제품) 50 ㎕를 첨가하고 (이로써 최종 농도는 웰 당 50 pM임), 분석 완충액 중의 WGA-PVT SPA 비드 50 ㎕를 첨가하고 (이로써 웰 당 비드 1.0 mg라는 최종 농도를 수득함), 분석 완충액 중 단백질 100 ㎍의 농도로 막 제조물 100 ㎕를 첨가하였다 (이로써 웰 당 단백질 10 ㎍이라는 최종 농도를 수득함). 이어서, 플레이트를 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 탑실(TOPSEAL)-S (상표명) (캔베라 팩커드 제품)를 이용하여 제조업자의 지침에 따라 플레이트를 밀봉하였다. 캔베라 팩커드 탑카운트(TopCount)를 이용하여 생성된 섬광을 계수하는데, 각 웰을 1분 동안 계수하였다. 50％ 억제가 발생한 (IC50) 시험 화합물의 농도를 통상적인 방식으로 농도-억제 곡선으로부터 결정하였다.
하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 약 1.6 μM 미만의 IC50 값을 갖는 다. 예를 들어, 실시예 2 및 3의 화합물은 각각 0.270 및 0.446 μM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 작용제가 CCR-3의 결합을 억제하는 것과 관련하여, 본 발명의 작용제는 CCR-3으로 매개되는 증상, 특히 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하므로, 예를 들어 조직 손상, 기관지 과다반응, 개형(remodelling) 또는 질환 진행의 감소를 야기한다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식과 외인성 (알레르기성) 천식 둘다, 경증 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동 유도성 천식, 직업적 천식 및 세균 감염 후 유도되는 천식을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한 쌕쌕거림(wheezing) 증상을 나타내고 "쌕쌕거리는 유아(wheezy infants)"라고 진단되었거나 진단가능한 대상체 (예컨대 4 또는 5세 미만), 현재 시작기 또는 초기 천식 환자라고 종종 확인되고 주된 의료 관심 대상으로 확립된 환자 카테고리 (편리성을 위해, 상기 특정한 천식환자의 증상을 "쌕쌕거리는 유아 증후군"이라고 언급함)의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
천식의 치료에서 예방적 효능은 대증적 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 증증도 감소, 폐 기능에서의 개선 또는 기도 과다반응의 개선으로 증명될 것이다. 이는 추가로 다른 대증적 요법, 즉 대증적 발작 이 발생할 때 상기 발작을 제한하거나 중지하기 위한 또는 그러할 의도인 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성 감소로 증명될 수 있다. 천식에서 예방적 장점은 특히 "아침에 악화되는(morning dipping)" 경향이 있는 환자에서 특히 분명할 수 있다. "아침에 악화됨"이란 상당 비율의 천식환자에게 보편적이고, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시에, 즉 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법에서 보통 실질적으로 멀리 떨어진 시간에서의 천식 발작을 특징으로 하는 인지된 천식 증후군이다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상으로는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 허파 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법 후의 기도 과다반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크룹성, 만성 또는 프티노이드성 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 진폐증 (주로 만성이든 급성이든 기도 폐색을 빈번하게 동반하고 분진의 반복 흡입으로 유발되는 염증성, 통상 직업적 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 작용제의 소염 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 소염 활성과 관련하여, 본 발명의 작용제는 또한 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증 가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어 폐 조직의 병적 호산구 침투와 관련된 것), 예를 들면 기도 및(또는) 폐에 영향을 주는 과호산구증가증 뿐만 아니라 예를 들어, 뢰플러(Loefler) 증후군의 결과 발생하거나 이와 동반되는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절 다발 동맥염 (처크-스트라우쓰 증후군을 포함함), 호산구 육아종 및 약물 반응으로 유발되며 기도에 영향을 주는 호산구 관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 공피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 작용제는 또한 다른 질환 또는 증상, 특히 염증 요인을 갖는 질환 또는 증상, 예를 들어, 결막염, 건성 각막결막염 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 증상, 알레르기 비염을 비롯하여 코에 영향을 주는 질환, 및 위장관의 염증성 증상, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양 대장염 및 크론병의 치료를 위해 사용할 수 있다.
예를 들어 염증성 기도 질환에서 염증 증상을 억제함에 있어 본 발명의 작용제의 효과는 동물 모델, 예를 들어 기도 염증 또는 다른 염증 증상의 마우스 또는 래트 모델, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49- 57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 모델에서 입증할 수 있다.
본 발명의 작용제는 소염제, 기관지확장제, 항히스타민, 충혈제거제 또는 진해 약물과 같은 다른 약물과 조합하여 사용하기 위한 공동치료제로서, 특히 상기 언급한 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제로서 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 이전, 이후 또는 그와 동시에 별도로 투여할 수 있다.
적합한 소염 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO　03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자피를루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 ( 아리플로(Ariflo) (등록상표) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (비크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-프라우), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-다비), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스), T-440 (다나베), KW-4490 (교와 학꼬 고교), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것; A2A 아고니스트, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, 및 WO 03/086408에 기재된 것; 및 A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것이 포함된다.
적합한 기관지확장제 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히
이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물이 포함된다.
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적합한 이중 소염 및 기관지확장 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, WO 04/74246, WO 04/74812 및 US 2004/0242622에 기재된 것이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것이 포함된다.
본 발명의 작용제 및 스테로이드, 베타-2 아고니스트, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합제를 예를 들면, COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 작용제 및 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 조합제를 예를 들면, 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 작용제와 소염 약물의 다른 유용한 조합제는 케모킨 수용체의 다른 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-프라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히들-N,N-디메틸-2H-피란-4-아민-이움 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합제 이다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 상기 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 CCR-3으로 매개되는 증상, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 CCR-3으로 매개되는 증상, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시 흡입으로; 예를 들어 알레르기 비염의 치료시 비측내로; 예를 들어 아토피 피부염의 치료시 피부에 국소로; 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료시 직장으로 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동치료제, 예컨대 상기 기재한 바와 같은 소염 또는 기관지 확장 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 업계에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형으로는 정제 및 캡슐제가 포함될 수 있다. 국소 투 여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어, 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하며, 당업계에 공지된 하나 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및(또는) 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및(또는) 하나 이상의 증량제(bulking agent), 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어, 입자 직경이 10 미크론 이하인 화학식 I의 화합물 및 임의로 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터 보호하도록 도와주는 화합물, 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들어 미세화된 형태의 본 발명의 작용제; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 포함하는 흡입가능한 약제; (C) 흡입 디바이스와 함께 흡입가능한 형태의 상기 본 발명의 작용제를 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용제를 함유하는 흡입 디바이스를 포함한 다.
본 발명을 실시하는 데에 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론 예를 들어 치료할 구체적인 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 대한 적합한 일일 투여량은 약 0.01 내지 30 mg/kg인 반면, 경구 투여에 대한 적합한 일일 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명을 하기 실시예로 예시한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 XI의 화합물이며, 이의 제조 방법은 이하에 기재한다.
Figure 112006054448151-PCT00021
상기 식에서, m, n, Y 및 U는 하기 표에 나타낸 바와 같다. 표는 또한 질량 분석 데이타 특성을 나타낸다 ([MH]+). 모든 화합물은 유리 형태이다.
Figure 112006054448151-PCT00022
출발 물질의 제조
왕-PNP 수지
4-니트로페닐클로로포르메이트 (260 g, 1.30 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) 500 ml 중의 용액으로서, DCM 1000 ml 및 N-메틸모르폴린 (196 ml, 1.79 mmol)에 현탁된 왕 수지 (p-벤질옥시벤질 알콜 수지, 칼비오켐-노바-바이오켐(Calbiochem-Nova-biochem) 제품, 350 g, 0.60 mmol)에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올, DCM 및 에테르를 이용하여 연속적으로 세척하여 왕 파라-니트로페놀 수지를 수득하였다. [IR. 1761.5 cm-1; 로딩 1.20 mmol/g].
왕-요오다이드 수지
350 mmol 1-아미노-3-프로판올 27 ml를 디메틸포름아미드 (DMF) 중 116.4 mmol 왕-PNP 수지 93 g의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올, DCM 및 마지막으로 에테르로 연속적으로 세척하여 왕-아미노 프로판올 수지 (왕-AP 수지)를 수득하였다. 여기에 테트라히드로푸란 (THF) 및 메틸 시아나이드의 혼합물 (1000 ml, 1:1 v/v)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (91.8 g, 350 mmol), 요오드 (88.83 g, 350 mmol) 및 이미다졸 (23.83 g, 350 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과한 후, 다량의 DMF, DCM 및 메탄올로 세척하여 왕-요오다이드 수지를 수득하였다.
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸-다카르보네이트 (764 g, 350 mmol)를 1,4-디옥산 (100 ml) 중의 용액으로서, 물/1,4-디옥산 (350 ml, 1:1 v/v) 및 탄산수소나트륨 (68 g, 807 mmol)의 혼합물 중 3-히드록시-피롤리딘 1 (23.43 g, 269 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 건조하고 (MgSO4 이용), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 걸쭉한 무색 오일로서 수득하였다.
3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 건조 피리딘 (20 ml)에 용해시키고, -5℃로 냉각하였다. 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드를 10분의 기간에 걸쳐 첨가한 후, 황색 용액을 30분의 기간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물 (20 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 DCM (2 x 30 ml)을 이용하여 추출하고, 유기 세척액을 합하고, 2N 황산수소칼륨 용액 (2 x 30 ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4 이용), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
수소화나트륨 (554 mg, 13.84 mmol)을 DMF (20 ml) 중 4-플루오로페놀 (1.60 g, 14.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 (50 ml)을 첨가하고, 생성된 생성물을 디에틸 에테르 (3 x 30 ml)를 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4 이용), 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 (에틸 아세테이트/이소헥산 1:9 v/v) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘
디옥산 (200 ml) 중의 4N 염화수소를 에탄올 (200 ml) 중 3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5 (39.43 g, 140 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 4N 수산화나트륨 용액 (200 ml)을 이용하여 염기성화하였다. 생성된 생성물을 DCM (3 x 100 ml)을 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4 이용), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 1
4-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드
14.73 mmol 디이소프로필에틸아민 2.6 ml 및 14.73 mmol 3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘 2.67 g을 DMF (100 ml) 중 왕-요오다이드 수지 (5.8 g, 7.37 mmol)의 현탁액에 첨가하고. 혼합물을 55℃에서 60시간 동안 교반하였다. 수지를 냉각시키고, DMF (8 x 40 ml), 메탄올 (2 x 50 ml) 및 DCM (12 x 40 ml)을 이용하여 세척하였다. 세척된 수지를 실온에서 40분 동안 트리플루오로아세트산 (TFA) / DCM의 혼합물 (50 ml, 1:1 v/v)로 처리하고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 염기성 수지 (암버리스트(AMBERLYST) (상표명) A-21)로 처리하여 화학식 II의 수지 중간체 I을 수득하였다.
DMF (2 ml) 중 1-이소시아네이토-3-메톡시-벤젠 (19 mg, 0.126 mmol)을 DMF (2 ml) 중 수지 중간체 I (50 mg, 0.180 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 정치시켰다. 중합체-결합된 이소시아네이트를 혼합물에 첨가하여 과량의 1차 아민을 제거하였다. 이어서, 용액을 메탄올 중의 1M 암모니아를 이용하여 용출시키는 강력한 양이온 교환 (SCX)상에 적용시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
1-{3-[3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일}-3-(3-메톡시페닐)-우레아
14.73 mmol 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 2.6 ml 및 3-(4-플루오로페녹시)-피롤리딘을 DMF 100 ml 중 7.37 mmol 왕-요오다이드 수지 5.8 g의 현탁액과 혼합하고, 55℃에서 60시간 동안 교반하였다. 수지를 냉각시키고, DMF (8 x 40 ml), 메탄올 (2 x 50 ml) 및 DCM (12 x 40 ml)을 이용하여 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 40분 동안 TFA 및 DCM의 혼합물 (50 ml, 1:1 v/v)로 처리하고, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 염기성 수지 (암버리스트 (상표명) A-21)로 처리하여 화학식 II의 수지 중간체 II를 수득하였다.
디메틸포름아미드 (DMF) 5 ml 중 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (188 mg 1.25 mmol)를 DMF 10 ml 중 수지 중간체 II (300 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 [MH+ 388.1].
실시예 3 내지 6
실시예 3 내지 6의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2에서 이용한 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

Claims (11)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006054448151-PCT00023
    상기 식에서,
    T는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
    X는 -O-, 카르보닐 또는 결합이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 카르복시, C1-C8-알콕시, 및 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, 할로, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -N(Ra)Rb, -CON(Rc)Rd 또는 고리계 내에 3 내지 15개의 원자를 갖는 일가 환식 유기기로 임의로 치환된 C1-C8- 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는
    Figure 112006054448151-PCT00024
    (여기서, R3은 수소 또는 C1-C8-알킬임)이거나;
    Y는
    Figure 112006054448151-PCT00025
    (여기서, q 및 r은 독립적으로 1 또는 2임)이고;
    U는 페닐, C3-C8-시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 환식 기이고;
    m은 0 내지 8의 정수이고;
    n은 1 내지 8의 정수이되,
    단, Y가
    Figure 112006054448151-PCT00026
    인 경우, n은 2 내지 8의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Ra는 수소이고 Rb는 히드록시-C1-C8-알킬, 아실, -SO2Re 또는 -CON(Rc)Rd이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어 도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
    Re는 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이 다.
  2. 제1항에 있어서,
    T가 할로로 임의로 치환된 페닐이고;
    X가 -O-이고;
    R1 및 R2가 둘다 수소이고;
    Y가
    Figure 112006054448151-PCT00027
    (여기서, R3은 수소임)이거나;
    Y가
    Figure 112006054448151-PCT00028
    (여기서, q 및 r은 둘다 2임)이고;
    U가 할로, 니트로 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    m이 0 내지 8의 정수이고;
    n이 1 내지 8의 정수이되,
    단, Y가
    Figure 112006054448151-PCT00029
    인 경우, n은 2 내지 8의 정수이고;
    p가 0인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    T가 할로, 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환된 페닐이고;
    X가 -O-이고;
    R1 및 R2가 둘다 수소이고;
    Y가
    Figure 112006054448151-PCT00030
    (여기서, R3은 수소임)이거나;
    Y가
    Figure 112006054448151-PCT00031
    (여기서, q 및 r은 둘다 2임)이고;
    U가 할로, 니트로 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 할로는 바람직하게는 플루오로 및(또는) 클로로이고;
    m이 0 내지 4의 정수이고;
    n이 1 내지 4의 정수이되,
    단, Y가
    Figure 112006054448151-PCT00032
    인 경우, n은 2 내지 4의 정수이고;
    p가 0인 화합물.
  4. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 XI의 화합물이기도 한 화학식 I의 화 합물.
    <화학식 XI>
    Figure 112006054448151-PCT00033
    상기 식에서, m, n, Y 및 U는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
    Figure 112006054448151-PCT00034
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민, 충혈제거제 또는 진해 약물인 1종 이상의 약물과 조합하여 사용하는 화합물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. CCR-3으로 매개되는 증상의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단 계; 및
    (ii) 유리 형태 또는 염 형태의 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006054448151-PCT00035
    <화학식 III>
    Figure 112006054448151-PCT00036
    상기 식에서, T, X, R1, R2, Y, m, n, p 및 U는 제1항에 정의한 바와 같다.
  11. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112006054448151-PCT00037
    상기 식에서,
    T는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로환식 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
    X는 -O-, 카르보닐 또는 결합이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 카르복시, C1-C8-알콕시, 및 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, 할로, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -N(Ra)Rb, -CON(Rc)Rd 또는 고리계 내에 3 내지 15개의 원자를 갖는 일가 환식 유기기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는
    Figure 112006054448151-PCT00038
    (여기서, R3은 수소 또는 C1-C8-알킬임)이거나;
    Y는
    Figure 112006054448151-PCT00039
    (여기서, q 및 r은 독립적으로 1 또는 2임)이고;
    m은 0 내지 8의 정수이고;
    n은 1 내지 8의 정수이되,
    단, Y가
    Figure 112006054448151-PCT00040
    인 경우, n은 2 내지 8의 정수이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Ra는 수소이고 Rb는 히드록시-C1-C8-알킬, 아실, -SO2Re 또는 -CON(Rc)Rd이거나, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하 나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로환식기 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
    Re는 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이다.
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