BRPI0619489A2

BRPI0619489A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0619489A2
Application number: BRPI0619489-3A
Authority: BR
Inventors: David Andrew Sandham
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2011-10-04
Also published as: KR20080085015A; EP1971574A2; AU2006322207A1; CN101351445A; US7888383B2; WO2007065684A2; GB0525141D0; WO2007065684A3; JP2009518344A; US20090221578A1; RU2008127445A; CA2631809A1

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I). Na forma livre ou de sal, onde R^1^, R^2^, R^4^, R^5^, R^6^, D,X,W, m e n são como definidos no relatório descritivo, um processo para preparál-los e seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre- paração e seu uso como produtos farmacêuticos.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece compos- tos da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

na forma livre ou de sal, onde

D é selecionado independentemente entre CR3 e N;

R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio ou alquila de C1- C8,ou

R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo carbocíclico de C3-C15;

R3 é selecionado entre alquila de C1-C8, halogênio, ciano, hidro- xila, amino, amino-alquila, amino-dialquila, um grupo carbocíclico de C3-C15, halo-alquila de C1-C8, alcóxi(C1-C8)-alquila de C1-C8, e hidróxi-alquila de C1-C8;

cada R4 é selecionado independentemente entre halogênio, al- quila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, um grupo carbocíclico de C3-C15) um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, nitro, ciano, alquil(C1-C8)-sulfonila, alquil(C1-C8)-sulfinila, alquil(C1-C8)-carbonila, alcóxi(C1-C8)-carbonila, alcóxi de C1-C8, halo-alcóxi de C1-C8, carboxila, carbóxi-alquila de C1-C8, amino, alquil(C1-C8)-amino, dialquil(C1-C8)-amino, SO2NH2, (alquil(C1-C8)-amino)- sulfonila, dialquil(C1-C8)-amino-sulfonila, amino-carbonila, alquil(C1-C8)- amino-carbonila, dialquil(C1-C8)-amino-carbonila e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros;

cada R5 é selecionado independentemente entre halo-alquila de C1-C8, -SO2-alquila de C1-C8, -SO2-halo-alquila de C1-C8, ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 14 membros, <formula>formula see original document page 3</formula>

quando n é um número inteiro entre 2 e 3, ou R é selecionado independen- temente entre

<formula>formula see original document page 3</formula>

quando n é 1;

R5a e Rod são selecionados independentemente entre H, um gru- po heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de C8- C15, um grupo carbocíclico de C3-C15, e alquila de C1-C8 opcionalmente subs- tituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocí- clico de C3-C15, onde pelo menos um entre R5a ou R5b é alquila de C1-C8 substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5a e R5b, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros,

R5c, R5d e R5e são selecionados independentemente entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5c junto com R5d ou R5e, em conjunto com os á- tomos de nitrogênio aos quais eles estão anexados e a carbonila, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros;

R5f é H, alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um gru- po heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15;

R59 é selecionado entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15;

R5f e R59, em conjunto com o grupo NSO2 ao qual eles estão a- nexados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros;

R5h e R5' são selecionados independentemente entre H, e alquila de CrCe opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5h e R5', em conjunto com o grupo NCO ao qual eles estão anexados, formam um heterociclo de 5 a 14 membros;

R5j e R5k são selecionados independentemente entre H, e alquila de CrCe opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5j e R5k, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo hete- rocíclico de 4 a 14 membros;

R5l, R5m e R5q são selecionados independentemente entre H, e alquila de CrC8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5' junto com R5m ou R5q, em conjunto com os átomos de nitrogênio da amino-sulfonamida aos quais eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 mem- bros;

é selecionado entre um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, e um grupo carbocí- clico de C3-C15;

R6 é H ou alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-Ci5;

W é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 ou um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, desde que W não seja benzotiazol;

X é uma ligação, alquila de CrC8 opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre alquila de C1-C8, halo-alquila de C1- C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-aquila; e amino-dialquila, (V1)-T- (V), um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aro- mático de C6-C15, -S02-, -CONR7-alquila de C1-C8, ou um grupo carbocíclico de C3-C15;

V1 é alquila de C1-C7 opcionalmente substituída com alquila de C1-C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-alquila de C1-C8, amino- dialquila de C1-C8;

V é alquila de C0-C7 opcionalmente substituída com alquila de C1-C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-alquila de C1-C8, amino- dialquila de C1-C8;

T é oxigênio ou NR7;

R7 é H ou alquila de C1-C8;

onde cada grupo carbocíclico de C3-C15, cada grupo carbocíclico aromático de C8-C15 e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a menos que diferentemente especificado, é de forma independente opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, oxo, hi- droxila, ciano, amino, nitro, carboxila, alquila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, alcóxi de C1-C8, alquil(C1-C8)-carbonila, alquil(C1-C8)-sulfonila, -SO2NH2, al- quil(C1-C8)-amino-sulfonila, dialquil(CrC8)-amino-sulfonila, amino-carbonila, alquil(C1-C8)-amino-carbonila e dialquil(CrC8)-amino-carbonila, um grupo carbocíclico de C3-C15, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, ciano-alquila de C1 -C8, hidróxi-alquila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, amino-alquila de C1-C8, amino-(hidróxi)-alquila de C1-C8 e alcóxi de C1-C8 opcionalmente substituído com amino-carbonila;

m é um número inteiro entre 0 e 3; η é um número inteiro entre 1 e 3; e

ρ é um número inteiro entre 0 e 4.

De acordo com a fórmula (I), os compostos da fórmula (I) são adequadamente <formula>formula see original document page 6</formula>

na forma livre ou de sal,

R4a é H ou halogênio.

X é -CH2-.

De acordo com a fórmula (I), W é um grupo carbocíclico de Οβ- C15, por exemplo, fenila. Quando W é fenila, ele é adequadamente 2,4- substituído com R5.

De acordo com a fórmula (I), cada R5 é é selecionado indepen- dentemente de forma adequada entre halo-alquila de C1-C8, de preferência triflúor-metila, e -S02-alquila de C1-C8, de preferência -SO2-CH3.

De acordo com a fórmula (I), R5 é adequadamente

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde R5j e R5k, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, isto é, piperazina, azetidina, morfolina, piperidina, e pirrolidina. O grupo heterocí- clico de 4 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído com alquila de CrC8, de preferência metila, ou R5' e R5k são selecionados independente- mente entre alquila de CrC8, de preferência metila, ou um grupo carbocícli- co de C3-C15, tal como ciclohexano, onde η é 1.

De acordo com a fórmula (I), quando η é um número inteiro entre

<formula>formula see original document page 6</formula>

2 e 3, cada R5 é independentemente de forma adequada w υ onde R5j eR5k, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexa- dos, formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, isto é, piperazina, azetidina, morfolina, piperidina, e pirrolidina. O grupo heterocíclico de 4 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído com alquila de CrC8, de pre- ferência metila, ou R5j e R5k são selecionados independentemente entre al- quila de C1-C8, de preferência metila ou um grupo carbocíclico de C3-C15, tal como ciclohexano.

Uma modalidade mais preferida da presente invenção fornece compostos da fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde

R4a é H ou flúor;

R9 é H ou halo-alquila de C1-C8; e

R8 é selecionado entre -S02-alquila de C1-C8,

<formula>formula see original document page 7</formula>

Os termos utilizados neste relatório descritivo têm os seguintes significados:

"Opcionalmente substituído", como aqui utilizado, significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições com qualquer um ou qualquer combinação dos radicais listados abaixo.

"Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.

"Alquila de C1-C8" denota uma alquila de C1-C8 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobu- tila, sec-butila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ou ramifi- cada, heptila linear ou ramificada, ou octila linear ou ramificada.

"Grupo carbocíclico de C3-C15", como aqui utilizado, denota um grupo carbocíclico que tem 3 a 15 átomos de carbono no anel, que é satura- do ou parcialmente saturado, tal como ciclo-alquila de C3-C8. Os exemplos de grupos carbocíclicos de C3-C15 incluem, porém sem limitações, ciclopropi- la, ciclobutila, ciçlopentila, ciclohexila, cicloheptila, ou ciclooctila, ou um gru- po bicíclico, tal como biciclooctila, biciclononila, incluindo indanila e indenila, e biciclodecila.

"Grupo carbocíclico aromático de C6-C15", como aqui utilizado, denota um grupo aromático que tem 6 a 15 átomos de carbono no anel. Os exemplos de grupos carbocíclicos aromáticos de C6-C15 incluem, porém sem limitações, fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, naftileno, naftalenotriila ou antrileno.

"Alcóxi de CrC8" denota alcóxi de CrC8 com cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, t-butóxi, pentóxi linear ou ramificado, hexilóxi linear ou ramificado, heptilóxi linear ou remificado ou octilóxi linear ou ramifi- cado. De preferência, alcóxi de Ci-C8 é alcóxi de C1-C4.

"Halo-alquila de CrC8" e "halo-alcóxi de CrC8" denotam alquila de CrC8 e alcóxi de C1-C8 como definidos anteriormente, substituídos com um ou mais átomos de halogênio, de preferência um, dois ou três átomos de halogênio, de preferência flúor, bromo ou cloro. De preferência, halo-alquila de C1-C8 é alquila de C1-C4 substituída com um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro.

"AlquiI(C1-C8)-SuIfoniIa", como aqui utilizado, denota alquila de C1-C8 como definida anteriormente, ligada a -SO2-.

"AIquiI(C1-C8)-SuIfiniIa", como aqui utilizado, denota alquila de C1-C8 como anteriormente definido, ligado a -S0-.

"Amino-alquila de C1-C8" e "amino-alcóxi de C1-C8" denotam a- mino anexado por um átomo de nitrogênio a uma alquila de C1-C8, por exem- plo, NH2-(C1-C8)-, ou a um alcóxi de C1-C8, por exemplo, NH2-(C1-C8)-O-, res- pectivamente, como aqui definido anteriormente.

"Amino-(hidróxi)-alquila de C1-C8" denota amino anexado por um átomo de nitrogênio a uma alquila de C1-C8 e hidróxi anexado por um átomo de oxigênio à mesma alquila de C1-C8. "Carbóxi-alquila de C1-C8" e "carbóxi-alcóxi de C1-C8" denotam carbóxi anexado por um átomo de carbono a uma alquila de C1-C8 ou alcóxi de C1-C8, respectivamente, como aqui definidos anteriormente.

"AIquil(C1-C8)-CarboniIa", "alcóxi(C1-C8)-carbonila" e "halo-alquil (C1-C8)-CarboniIa" denotam alquila de C1-C8, alcóxi de C1-C8 ou halo-alquila de C1-C8, respectivamente, como aqui definidos anteriormente, anexados por um átomo de carbono a um grupo carbonila. "Alcóxi(C1-C8)-carbonila" denota alcóxi de C1-C8 como aqui definido anteriormente, onde o oxigênio do grupo alcóxi está anexado ao carbono da carbonila.

"Alquil(C1-C8)-amino" e "dialquil((C1-C8)-amino" denotam alquila de C1-C8 como aqui anteriormente definida, anexada por um átomo de car- bono a um grupo amino. Os grupos alquila de C1-C8 em dialquil(C1-C8)- amino podem ser iguais ou diferentes.

"Alquil(C1-C8)-amino-carbonila" e "dialquil(C1-C8)-amino-carboni- la" denotam alquil(C1-C8)-amino e dialquil(C1-C8)-amino, respectivamente, como aqui anteriormente definidos, anexados por um átomo de nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo carbonila.

"Dialquil(C1-C8)-amino-alquila de C1-C8" e "dialquil(C1-C8)-amino- alcóxi de C1-C8" denotam dialquil(C1-C8)-amino como aqui definido anterior- mente, anexado por um átomo de nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo alquila de C1-C8 ou de um grupo alcóxi de C1-C81 respectivamente.

"Grupo heterocíclico de 4 a 14 membros" refere-se a um anel heterocíclico com 4 a 14 membros, contendo pelo menos um heteroátomo no anel, selecionado no grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, que pode ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromático). Os exemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 14 membros incluem, porém sem limitações, furano, azetidina, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirro- Iidinona1 morfolina, triazina, oxazina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tetrai- drotiopirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazola, indol ou tiazol. O grupo heterocíclico de 4 a 14 membros pode ser não-substituído ou substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, cia- no, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, alquila de C1-C8, alquil(C1-C8)-carbonila, cia- no-alquila de C1-C8, hidróxi-aíquila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, amino- alquila de C1-C8, amino-(hidróxi)-alquila de C1-C8 e alcóxi de C11-C8, opcio- nalmente substituídos com amino-carbonila. Os substituintes especialmente preferidos incluem halo, oxo, alquila de C1-C4, alquil(C1-C4)-carbonila, hidró- xi-alquila de C1-C4, halo-alquila de C1-C4, amino-alquila de C1-C4 e amino- (hidróxi)-alquila de C1-C4.

Neste relatório descritivo inteiro e nas reivindicações que se se- guem, a menos que o contexto requeira diferentemente, a palavra "compre- ender", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", deve ser entendida como inferindo a inclusão de um número inteiro ou etapa assi- nalada ou um grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa, ou grupo de numerous inteiros ou etapas.

Quando na fórmula (I), m ou n são 2, os dois substituintes po- dem ser iguais ou diferentes. Quando m ou n são 3, dois ou todos substituin- tes podem ser iguais, ou todos três podem ser diferentes.

Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I) em qualquer uma das modalidades supramen- cionadas, na forma livre ou de sal, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Sais e Isômeros

Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuti- camente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis do composto da fórmula (I) incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenídricos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromí- drico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenil-acético, ácido trifenil-acético, ácido caprílico, ácido di- cloro-acético, ácido triflúor-acético, ácido hipúrico, ácido propiônico, e ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos, tais como ácido lático, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxí- licos, tais como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâ- mico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sebácico, ou ácido succínico; á- cidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p-cloro- benzóico, ou ácido nicotínico; hidroxiácidos aromáticos, tais como ácido o- hidróxi-benzóico, ácido p-hidróxi-benzóico, ácido 1-hidróxi-naftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 2- hidróxi-etano-sulfônico, ácido metano-sulfônico, ácido (+)-canfor-10- sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nafta- leno-1,5-dissulfôriico ou ácido p-toluenssulfônico. Estes sais podem ser pre- parados a partir de compostos da fórmula (I) por processos formadores de sais conhecidos.

Os compostos da fórmula (I) que contêm grupos ácidos, como por exemplo, grupos carboxílicos, também são capazes de formar sais com bases, parti- cularmente, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem- conhecidas nessas técnicas; tais sais apropriados incluem sais metálicos, particularmente, sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas orgânicas ou bases heterocíclicas farmaceuticamente aceitáveis, tais como benetamina, arginina, benzatina, dietanol-amina, eta- nol-amina, 4(2-hídróxi-etil)-morfolino-1 -(2-hidróxi-etil)-pirrolidina, /V-metil-gli- camina, piperazina, trietanol-amina ou trometamina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) por procedimentos formado- res de sais conhecidos.

Nos compostos nos quais há um átomo de carbono assimétrico ou um eixo geometrico de quiralidade, os compostos existem em formas i- soméricas individuais opticamente ativas ou como misturas delas, como por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoisoméricas. A presente invenção engloba os isômeros individuais opticamente ativos, R e S, bem como as misturas, por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoisoméricas deles.

Os compostos específicos preferidos da fórmula (I) estão aqui descritos abaixo nos exemplos.

A invenção fornece também um processo para a preparação de compostos da fórmula (I), na forma livre ou de sal, compreendendo as eta- pas de:

(i) (A) para a preparação de compostos da fórmula (I) nos

quais R6 e H, clivar o grupo ester-COOR6 em um compusto da formula (I),

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde R6 é alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbo- cíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, e R1, R2, R4, R5, D, W, X, m, e n são como aqui definidos anteriormente; ou

(B) para a preparação de compostos da fórmula (I) nos quais R6 é alquila de CrC8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-Ci5, ou um grupo carbocíclico de C3-Ci5, reagir um composto da fór- mula (II)

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde

R6 é alquila de CrC8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15; e

R1, R2, R4, D, e m são como aqui definidos anteriormente, com um composto da fórmula (III)

G-X-W-(R5)n (III),

onde G é um grupo de saída, por exemplo, um átomo de halogê- nio; e

R5, W, X e n são como aqui definidos anteriormente; e (ii) recuperar o composto resultante da fórmula (I) na forma livre ou de sal.

A variante (A) do processo pode ser conduzida usando métodos conhecidos (ou de forma análoga, como aqui descrito abaixo nos exemplos) para a clivagem de grupos éster carboxílicos e pode ser conduzida in situ depois da preparação de um composto da fórmula (I), onde R6 é alquila de C1-C8 opcionalmene substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15. Por exemplo, o composto da fórmula (I), onde R6 é alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, que está convenientemente em solução em um solvente orgânico polar ou uma mistura dele com água, pode ser reagido com uma base inorgânica aquosa, tal como NaOH ou Li- OH, para hidrolisar o grupo éster; onde a base é NaOH, a reação pode ser conduzida em uma temperatura de 10-40°C, convenientemente à temperatu- ra ambiente, enquanto que, quando a base é LiOH, a reação pode ser inicia- da a -5°C-5°C e depois continuada a 10-40°C, convenientemente à tempera- tura ambiente.

A variante (B) do processo pode ser conduzida usando procedi- mentos conhecidos ou de forma análoga como aqui descrito abaixo nos e- xemplos. Por exemplo, o composto da fórmula (II) pode ser reagido com um halogeneto de alquila da fórmula (III),

onde

G é halogênio;

R5, W, X e n são como aqui definidos anteriormente, na presença de uma base orgânica, tal como NaH; a reação pode ser con- duzida em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como N,N-dimetil-formamida (DMF)1 e pode ser conduzida a 10-40°C, convenientemene à temperatura ambiente.

A clivagem de ésteres de ácidos carboxílicos pode ser realizada in situ quando se reage um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula (III), usando DMSO e NaH. Por exemplo, ao isolar um composto da fórmula (I), o excesso da base inorgânica, NaH1 na presença de água adven- tícia pode gerar a base aquosa NaOH1 que pode hidrolisar o composto da fórmula (I) para gerar o derivado de ácido carboxílico, como descrito na vari- ante (A) do processo.

Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser ob- tidos por métodos conhecidos, como descrito, por exemplo, na patente n2 US 3.320.268, ou de forma análoga, como aqui descrito nos exemplos. Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser obtidos por méto- dos conhecidos, ou de forma análoga, como aqui descrito abaixo nos exem- plos.

Os compostos da fórmula (I), na forma livre, podem ser converti- dos na forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os com- postos, na forma livre ou de sal, podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos, contendo um solvente usado para a cristalização. Os compostos da fórmula (I) podem ser recuperados a partir de misturas reativas, e purificados de uma maneira convencional. Os isômeros, tais como enantiômeros, po- dem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cristaliza- ção fracionada, resolução por HPLC quiral ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida opticamente ativos substituídos de forma corresponden- temente assimétrica.

Uso e Ensaio Farmacêutico

Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis, aqui doravante denominados alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como produtos farmacêuticos. Particularmente, os com- postos têm boa atividade moduladora do receptor CRTh2 e podem ser tes- tados nos ensaios que se seguem.

Protocolo do Ensaio de Ligação com Filtracão A ligação de moduladores de CRTh2 é determinada usando membranas preparadas partir de células de ovário do hamster chinês que expressam CRTh2 (CHO.K1-CRTh2). Para produzir as membranas célula- res, as células CH0.K1-CRTh2 cultivadas em frascos rolantes são colhidas usando tampão de dissociação celular (Invitrogen). As células são peletiza- das por centrifugação (167 χ g, 5 min). O pélete celular é incubado em tam- pão hipotônico (Tris-OH 15 mM, MgCI2 2 mM, EDTA 0,3 mM), EGTA 1 mM, 1 χ comprimido Complete®) a 4°C por 30 min. A 4°C, as células são homoge- neizadas usando um Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) por 5 choques de 1 segundo. O homogeneizador é centrifugado (Beckman Optima TM TL Ultra- centrífuga, 48.000 χ g, 30 min a 4°C). O sobrenadante é descartado e o pé- lete de membrana é recolocado em suspensão em tampão de homogenei- zação (Tris-OH 75 mM, MgCI2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM), EGTA 1mM, Saca- rose 250 mM, 1 χ comprimido CompleteT®. As preparações de membrana 1,1 são fracionadas e estocadas a 80°C. O teor protéico é estimado usando o Corante de Ensaio de Proteínas Bradford (Bio Rad).

A ligação de [3HJ-PGD2 (157 Ci/mmol) às membranas de to CHO.K1-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e na presença (ligação inespecífica) de PGD2 (1 μΜ) não-marcado. A subtração das cpm (contagens por minuto) da ligação de [3H]-PGD2 na presença de excesso de PGD2 não-marcado daquelas observadas na ausência de excesso de PGD2 não marcado é definida como ligação específica. Os moduladores de CRTh2 ativos são capazes de competir com [3H]-PGD2 pela ligação ao receptor CR- Th2 e são identificados em um decréscimo no número de cpm ligado.

O ensaio é realizado em placas Greiner com fundo em U e 96 cavidades, em um volume final de 100 μΐ_ por cavidade. As membranas de CHO.K1-CRTh2 foram diluídas em tampão de ensaio (HEPES-KOH 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM e MnCI210 mM), e 10 μg são adicionados a cada ca- vidade. [3Hj-PGD2 é diluído em tampão de ensaio e adicionado a cada cavi- dade em uma concentração final 2,5 nM. Para determinar a ligação inespecí- fica, a ligação de [3HJ-PGD2 ao receptor CRTh2 é competida com PGD2 não- marcado em uma concentração final na cavidade 1 μΜ. O experimento é feito em triplicata, sendo os reagentes adicionados aos cavidades da seguin- te maneira:

- 25 μl de tampão de ensaio para ligação total, ou - 25 μL de PGD2 para determinar a ligação inespecífica

- 25 μL de [3HJPGD2

- 50 μL de membranas

- 25 μL de composto em teste em DMSO/tampão de ensaio

As placas são incubadas à temperatura ambiente em uma bate- deira por 1 hora, e depois colhidas (Tomtec Harvester 9600) sobre placas de filtro GF/C, usando tampão de lavagem (HEPES-KOH 10 mM, pH 7,4). A placa é secada por 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20® (50 μL) e vedar com TopSeal-S®. As placas aão então contadas usando um instru- mento Packard Top Count. As placas são então lidas no Packard Topcount com o programa de cintilação 3H (1 min por cavidade).

Os valores da Ki (constante de dissociação para a inibição) para os moduladores de CRTh2 estão relatados. Os valores de Ki são determina- dos usando o software Sigma Plot®, usando a equação de Cheng-Prussoff.

Ki= CI5O / 1+ [S]/Kd

onde S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação.

Protocolo do Ensaio de eAMP de CRTH2

Este ensaio é conduzido em células CHO.K1-CRTh2. cAMP é gerado na célula estimulando as células com forscolina 5 μΜ, um ativador de adenilato ciclase. PGD2 é adicionado para ativar o receptor CRTh2, o que resulta na atenuação da acumulação de cAMP induzida por forscolina. Os antagonistas potenciais de CRTh2 são testados quanto à sua capacidade para inibir a atenuação mediada por PGD2 da acumulação de cAMP induzida por forscolina em células CHO.K1 -CRTh2.

Para cada valor da concentração na curva de resposta à dose, os compostos em teste são preparados em tampão de estimulação do en- saio (HBSS, HEPES 5 mM, IBMX 10 μΜ ± 0,1% de albumina do soro huma- no), contendo DMSO (3% vol/vol) e 5 μL/cavidade são adicionados a uma placa do ensaio (Optiplate branca com 384 cavidades).

As CHO.K1-CRTh2 cultivadas em frascos para cultura de teci- dos são lavadas com PBS e colhidas com tampão de dissociação. As células são lavadas com PBS e recolocadas em suspensão em tampão de estimula- ção até uma concentração de 0,4 x 106/mL e adicionadas à placa do ensaio (10 μL/cavidade).

A placa do ensaio é incubada à temperatura ambiente em uma batedeira por 15 minutos.

Uma mistura de agonista (Prostaglandina D2 10 nM) e forscolina 5 μΜ é pre- parada em tampão de estimulação de ensaio e adicionada à placa do ensaio (5 μl/cavidade).

Além disso, um padrão de cAMP é diluído serialmente em tam- pão de estimulação-de ensaio e adicionado para separar as cavidades vazi- as na placa do ensaio (20 μlJ'cavidade). O padrão de cAMP permite a quan- tificação de cAMP gerado em células CHO.K1 -CRTH2.

A placa do ensaio é incubada à temperatura ambiente em uma batedeira por 60 min.

Tampão de lise cellular (Tampão de lise: Milli-Q H2O, HEPES 5 mM, 0,3% de Tween-20, 0,1% de albumina de soro humano) é adicionado a uma mistura de pérolas (contendo aceptoras de anti-cAMP Alphascreen® 0,06 unidades/μL, pérolas doadoras revestidas com estreptavidina Alphas- creen® 0,06 unidades/μL, 0,06 unidades/μL de cAMP biotinilado, IBMX 10 μΜ) é preparada sob condições escurecidas 60 minutos antes da adição à placa do ensaio. A mistura de lise resultante é adicionada a todos as cavida- des da placa do ensaio (40 μL/cavidade).

A placa do ensaio é vedada com Topseal-S® e incubada no es- curo à temperatura ambiente em uma batedeira por 45 minutos. A placa é contada usando um instrumento Packard Fusion®.

As contagens por minuto resultantes são convertidas em cAMP nM usando a curva do padrão de cAMP preparada. Os valores de Cl50 (con- centração de antagonista de CRTh2 necessária para inibir 50% da atenua- ção mediada por PGD2 da acumulação de cAMP induzida por forscolina em células CHO.K1-CRTh2) são então determinados usando o software Prism®.

Os compostos dos exemplos aqui fornecidos abaixo têm geral- mente valores de Ki no ensaio de ligação de SPA abaixo de 1 μΜ. Por e- xemplo, os compostos dos Exemplos 2, 4, e 5 têm valores de Ki de 0,008, 0,052, e 0,036 μΜ, respectivamente.

Os compostos dos exemplos aqui fornecidos abaixo têm generi- camente valores de Cl50 no ensaio funcional abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 2, 4, e 5 têm valores de Cl50 de 0,073, 0,033, e 0,099 μΜ, respectivamente.

Os compostos da fórmula (I), na forma livre ou de sal, são modu- ladores receptor CRTh2 quimioatrator acoplado à proteína G, expressado em células Th2, eosinófilos, e basófilos. PGD2 é o Iigante natural para CR- Th2. Assim sendo, os moduladores que inibem a ligação de CRTh2 a PGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e inflamatórias. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático. O termo "mo- duladores", como aqui utilizado, pretende englobar antagonistas, agonistas, antagonistas parciais e/ou agonistas parciais. De preferência, os modulado- res são antagonistas. Conseqüentemente, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, que resultam, por exemplo, na redução de lesão tecidual, inflamação das vias aéreas, hiperatividade brônquica, remodelagem ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas para as quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese in- cluindo asma intínseca (não-alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderda, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercícios físicos, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteri- ana. O tratamento de asma deve ser entendido também como englobando o tratamento de indivíduos, por exemplo, com menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de som sibilante e diagnosticados ou diagnosticá- veis como "crianças ofegantes", uma categoria estabelecida de pacientes de preocupação médica, e agora identificados freqüentemente como asmáticos incipientes ou em fase precoce (por conveniência, esta condição asmática específica é referida como "síndroemda criança ofegante").

A eficiência profilática no tratamento de asma será evidenciada pela freqüência ou gravidade reduzida do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broiicoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiperatividade melhorada das vias aéreas. Ela pode ser ainda evidencia- da por menor necessidade de outra terapia sintomática, isto é, terapia para restringir ou intencionada para restringir ou frustrar um ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, antiinflamatório (por exemplo, com corticos- teróides) ou broncodilatador. O benefício profilático em asma pode ficar par- ticularmente evidente em indivíduos suscetíveis à "dispnéia da madrugada". A "dispnéia da madrugada" é uma syndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos, e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre cerca de 4:00 e 6:00h da madrugada, isto é, em 1,1 uma hora normalmente substancialmente distante de qualquer terapia sin- tomática de asma administrada anteriormente.

Outras doenças e condições inflamãtórias ou obstrutivas das vias aéreas, para as quais a presente invenção é aplicável, incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença obstrutiva crônica das vias aé- reas, ou doença obstrutiva crônica dos pulmões (COPD, COAD or COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associadas com elas, enfisema, bem como exacerbação da hiperatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia com fármaco, particularmente outra terapia com fármaco inalado. A invenção é aplicável também para o tratamento de bronquite de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal ou consumptiva. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas para as quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconio- se (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, acom- panhada freqüentemente de obstrução das vias aéreas, seja crônica ou a- guda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Quanto à sua atividade antiinflamatória, particularmente com relação à inibição da ativação de eosinófilos, os agentes da invenção são úteis também no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilos, por e- xemplo, eosinofilia, particularmente distúrbios das vias aéreas relacionados a eosinófilos, por exemplo, que envolvem a infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares, incluindo hipereosinofilia, pois ela afeta as vias aé- reas e/ou os pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados a eosinófilos, conseqüentes ou concomitantes com síndrome de Lóffler; pneumonia eosinofílica; infestação parasítica, particularmente ma- tazoária, incluindo eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarteri- te nodosa, incluindo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; e distúrbios relacionados a eosinófilos, que afetam as vias aéreas, ocasiona- dos por reação a fármacos.

Os agentes da invenção são úteis também no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, como por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia em áreas, eritema multi- forme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibi- lidade, urticária, pênfigo bolhoso, lúpus eretematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os agentes da invenção podem ser usados também para o tra- tamento de outras doenças ou condições, particularmente doenças ou con- dições que têm um componente inflamatório, por exemplo, o tratamento de doenças e condições do olho, tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal; doenças que afetam o nariz, incluindo rinite alérgica; e doença inflamatória, na qual reações auto-imunes estão implicadas ou que têm um componente ou etiologia auto-imune, incluindo distúrbios hematoló- gicos auto-imunes, como por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de hemácias e trombocitopenia idiopática; lúpus eritematoso sistêmico; polcondrite; esclerodoma; granulomatose de Wegener; dermato- miosite; hepatite ativa crônica; miastenia grave; síndrome de Steven- Johnson; espru idiopático; doença inflamatória auto-imune do intestino, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doen- ça de Grave; sarcoidose; alveolite; pneumonite de hipersensibilidade crôni- ca; esclerose múltipla; cirrose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal; fibrose pulmonar intersti- cial; artrite psoriática; e glomerulonefrite, com e sem síndrome nefrótica, in- cluindo, por exemplo, síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de altera- ção mínima.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com os agentes da invenção incluem choque séptico, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças proliferativas tais como câncer; mastocitose, aterosclerose; rejeição a aloenxertos após transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; res- tenose; diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e dia- betes melito tipo II; doenças diarréicas; lesões por isquemia/reperfusão; reti- nopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico; e condições caracterizadas por presão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma. Outras doenças ou condições tratáveis com os agentes da invenção incluem dor neuropática, como descrito no documento n2 WO 05/102338.

A eficácia de um agente da invenção para inibir condições infla- matórias, por exemplo, em condições inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, em um modelo de camundongo ou rato de inflamação das vias aéreas ou outras condições in- flamatórias, como descrito, por exemplo, por Szarka et ai, J. Immunol. Me- thods, 202: 49-57 (1997); Renzi et ai, Am. Rev. Respir. Dis., 148:932-939 (1993); Tsuyuki et ai, J. Clin. Invest., 96:2924-2931 (1995); Cernadas et ai, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 201-8 (1999); e Williams e Galli, J. Exp. Med., 192:455-462(2000).

Os agentes da invenção são úteis também como agentes co- terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias farmacológi- cas, tais como fármacos antiinflamatórios, broncodilatadores ou anti- histamínicos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou in- flamatórias das vias aéreas, tais como aquelas aqui descritas anteriormente, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica desses fárma- cos ou como um meio para reduzir a dosagem necessária ou os efeitos cola- terais potenciais desses fármacos. Um agente da invenção pode ser mistu- rado com o outro fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou ele po- de ser administrado separadamente, antes, simultaneamente, ou depois da outra substância farmacológica. Conseqüentemente, a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção como aqui anteriormente descrito com um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, anti-histamínico, antitus- sígeno, estando o dito agente da invenção e a dita substância farmacológica na mesma composição farmacêutica ou em composoções farmacêuticas diferentes.

Tais fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, particular- mente glicocorticosteróides, tais como budesonida, dipropionato de beclame- tasona, propionato de fluticasona, uroato de ciclesonida ou mometasona; ou esteróides descritos nos documentos n- WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592; agonistas de receptores glicocorticóides não-esteróides, tais como aqueles descritos nos documentos η28 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 e WO 04/005229; antagonistas de LTB4, tais como aqueles descritos na patente n- 5.451.700; antagonistas de LTD4, tais como montelucast e zafirlucast; inibidores de PDE4, tais como cilomilast (Ari- flo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19- 8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfar- ma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Cel- gene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como aqueles descritos nos documentos n— WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas de A2a, tais como aqueles desritos nos documentos n— EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408; antagonistas de A2b, tais como aqueles decritos no documento n2 WO 02/42298; e ago- nistas de beta-2-adrenoceptores, tais como albuterol (salbutamol), metapro- terenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente formo- terol e seus sais farmaceuticamente aceitávies, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) da fórmula (I) do documento n2 WO 00/75114, dou- mento este que é aqui incorporado como referência, de preferência os com- postos dos seus exemplos, especialmente um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 23</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os compostos (na for- ma livre ou na forma de sais ou solvatos) da fórmula (I) do documento n2 WO 04/16601. Além disso, os agonistas de beta-2-adrenorreceptores inclu- em os compostos tais como aqueles descritos nos documentos n— WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 e US 2002/0055651.

Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgi- cos ou antimuscarínicos, particularmente brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), mas também aqueles descri- tos nos documentos n25 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 e US 3714357.

Tais fármacos anti-histamínicos co-terapêuticos incluem cloridra- to de cetirizina, paracetamol, fumarato de clemastina, prometazina, Ioratidi- na, desloratidina, cloridrato de difenidramina e fexofenadina.

Podem ser usadas combinações de agentes da invenção e este- róides, agonistas β-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4, por e- xemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Podem ser usa- das combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou an- timuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas de receptores de dopamina ou antagonistas de LTB4, por exemplo, no tratamento de asma ou, particular- mente, COPD.

Outras combinações úteis de agentes da invenção com fárma- cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimi- ocinas, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR- 7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5; são particularmente úteis os antagonistas de CCR-3, tais com aqueles des- critos no documento n- WO 2002/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4- dicloro-benzil)-morfolin-2-il-metil]-ureidometil}-benzamida e aqueles descritos nos documentos n^ WO 2003/077907, WO 2003/007939 e WO 2002/102775.

São também especialmente úteis os antagonistas de CCR-5, tais como os antagonistas SC-351125, SCH-55700 e SCH-D da Schering- Plough; antagonistas Takeda, tais como coreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4- metil-fenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetraidro- N,N-dimetil-2N-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5, descri- tos nos documentos nOS US 6166037, WO 00/66558 e WO 00/66559.

Os agentes da invenção podem ser adminsitrados por qualquer via apropriada, como por exemplo, por via oral, na forma de um comprimido ou cápsula; por via parenteral, por exemplo, pro via intravenosa; por inala- ção, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas; por via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; por via tópica, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou por via retal, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória do intestino.

A presente invenção fornece também uma composição farma- cêutica que compreende um composto da fórmula (I) na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ele. A composição po- de conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiinflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico como aqui descrito anteriormente. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes con- vencionais e técnicas conhecidas na indústria farmacêutica. Assim sendo, as formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. As formu- lações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, porra- das, géis ou sistemas de distribuição transdérmica, por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender um aerossol ou outras formulações que podem ser atomizadas ou formulações em pó seco.

Quando a composição compreende uma formaulação de aeros- sol, ela contém, de preferência, um propelente hidro-flúor-alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura deles, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos nessas técnicas, tal como etanol (até 20% em pe- so); e/ou um ou mais surfactantes, tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitano; e/ou um ou mais agents encorpantes, tais como lactose. Quando a composição comprende uma formulação em pó seco, ela contém, de pre- ferência, o composto da fórmula (I) com um diâmetro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, com a distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à umidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela contém, de preferência, o composto da fórmula (I) dissolvido ou em sus- pensão, em um veículo que contém água, um co-solvente, tal como etanol ou propilenoglicol e um estabilizador, que pode ser um surfactante.

A invenção inclui:

(a) um agente da invenção na forma inalável, por exemplo, em uma composição de aerossol ou outra composição que pode ser atomizada, ou em aprticulado inalável, por exem- plo, uma forma micronizada;

(b) um medicamento inalável que compreende um agente da invenção na forma inalável;

(c) um produto farmacêutico que compreende esse agente da invenção na forma inalável em associação com um disposi- tivo para inalação; e (d) um dispositivo para inalação, que contém um agente da

invenção na forma inalável. As dosagens dos agentes da invenção, empregadas para prati- car a presente invenção, evidentemente variarão dependendo, por exemplo, da condição específica a ser tratada, do efeito desejado, e do modo de ad- ministração. Geralmente, as dosagens diárias apropriadas para administra- ção oral são da ordem de 0,01 -100 mg/kg.

A invenção será ilustrada pelos exemplos que se seguem.

EXEMPLOS

Condições Gerais

Os LCMS são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 com 4,6 χ 100, de 5 μΜ, eluindo com 5- 95% de bicarbonato de amônio 10 mM em acetonitrila durante 2,5 minutos, com ionização por eletrospray de íons negativos ou 5-95% de água + 0,1% de TFA em acetonitrila com ionização por eletrospray de íons positivos. [M+H]+ refere-se a pesos moleculares monoisotópicos. Abreviaturas EtOH etanol

CH2CI2 dicloro-metano

MgSO4 sulfato de magnésio

aq aquoso

DMF N,N-dimetil-formamida

EtOAc acetate de etila

HCI ácido clorídrico

MeCN acetonitrila

LiOH hidróxido de Iftio

HPLC cromatografia líquida de alto desempenho

NaH hidreto de sódio

Et2O etóxi-etano

PBr3 tribrometo de fósforo

NaOH hidróxido de sódio

THF tetraidrofurano

DMSO sulfóxido de dimetila

Et3N trietil-amina

MeOH metanol

H2SO4 ácido sulfúrico

Os exemplos que se seguem foram preparados usando 0 pro- cesso aqui descrito.

<formula>formula see original document page 27</formula>

R4a = F exceto no Exemplo 1, onde R4a = H <table>table see original document page 28</column></row><table>

Exemplo 1

Preparação de ácido [1-(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil- benzil)-2-metil-1H-indol-3-il]-acético a) 4-Metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzaldeído:

4-Metanssulfonil-2-triflúor-metil-benzaldeído (50,0 g, 0,26 mol) é adicionado a uma suspensão de metanossulfinato de sódio (29,6 g, 0,29 mol) em DMSO (200 mL) à temperatura ambiente. A mistura reativa é aque- cida a 90 °C por 16 h. A suspensão amarela viscosa formada é vertida sobre gelo picado/água (1 L), e depois filtrada, para produzir um pó esbranquiçado. b) (4-Metanssulfonil-2-triflúor-metil-fenil)-metanol: Adiciona-se em parcelas durante 30 min boridreto de sódio (10,8 g, 0,22 mol) a uma suspensão de 4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzaldeído (49,2 g, 0,20 mol) em EtOH anidro (500 mL), resfriada em um banho de gelo. A mistura reativa é deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente, e depois a agitação é continuada por 16 h. A mistura reativa é vertida para dentro de um bécher de gelo picado (700 mL) e seu pH é ajustado para pH 1 com HCI 2 N (aproximadamente 200 mL). A suspensão amarelo-pálida resul- tante é extraída com CH2CI2 (3 χ 150 mL), secada (MgSO4) e evaporada até secar sob vácuo, para produzir um sólido amarelo-pálido.

c) 1-Bromometil-4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzeno:

Adiciona-se PBr3 (6,5 mL, 0,07 mol) sob a forma de gotas duran- te 10 min a uma suspensão de (4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-fenil)- metanol (50,3 g, 0,20 mol) em Et2O anidro (400 mL), resfriada até 0 0C. For- ma-se uma suspensão amarela espessa pegajosa,-a qual, após agitação e aquecimento até a temperatura ambiente, muda para uma suspensão bran- M ca rala. A mistura reativa é resfriada novamente até 0°C e adiciona-se água (200 mL) lentamente. A suspensão é neutralizada a 10°C com solução a- quosa de NaOH 4 N (30 mL). O produto é coletado por filtração para dar um sólido branco que é secado a 50 0C sob alto vácuo.

d) [1 -(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2-metil-1 H-in- dol-3-il]-acetato de metila:

Adiciona-se NaH (0,46 g, 11,5 mois), como uma dispersão a 60% em óleo mineral, a uma solução de (2-metil-1H-indol-3-il)-acetato de metila (2,0 g, 10,5 mmols) em DMF anidra (25 mL) sob agitação a O0C. A mistura reativa é agitada a 0 0C por 1,5 h, e depois são adicionados Nal (1,72 g, 11,5 mmols) e 1-bromo-metil-4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-ben- zeno (3,65 g, 11,5 mmol). A mistura reativa é agitada à temperatura ambien- te por 16 h. A mistura reativa é vertida sobre água (100 mL), e adiciona-se EtOAc (50 mL). Forma-se uma emulsão que é filtrada. Adiciona-se salmoura (20 mL) ao filtrado e a fase orgânica é separada e secada (MgSO4). A eva- poração sob vácuo produz um óleo marrom. A purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel, usando iso-hexano:EtOAc 5:1, aumentando a po- laridade até 3:1 de iso-hexano:EtOAc, dá o produto desejado; [M+H]+ 440.

e) Ácido [1-(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2-metil- 1 H-indol-3-il]-acético:

Adiciona-se soiução aquosa 1 N de NaOH (5 mL) a uma solução de [1 -(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acetato de metila (440 mg, 1,0 mmol) em THF:MeOH 1:1 (20 mL) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura reativa é agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reativa é evaporada sob vácuo, diluída com água (10 mL) e acidificada até pH ácido com solução aquosa 6 N de HCI. O produto precipitado é coletado por filtração e recristalizado em álcool isopropíli- co:água 1:3. O produto é secado sob alto vácuo a 50 0C; [M+H]+ 426.

Exemplo 2

Preparação de ácido [5-flúor-(4-metanossulfonil-2-triflúor- metil-benzil)-2-metil-1H-indol-3-il]-acético

a) (5-flúor-2-metil-1H-indol-3-il)-acetato de etila:

Usando o procedimento relatado na Patente n- US 4.302.589: Adiciona-se H2SO4 concentrado (7,5 ml) a uma suspensão cloridrato de 4- flúor-fenil-hidrazina (12,34 g, 78,5 mmol) e ácido levulínico (7,70 ml, 75,0 mmol), disponíveis comercialmente, em EtOH (95 mL). A mistura reativa é aquecida sob refluxo e argônio por 22 h. A mistura reativa é vertida sobre gelo/água (200 mL), e depois extraída com dicloro-metano (100 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura (100 mL), secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante é purificado por cromatografia de colu- na em sílica-gel, eluindo com iso-hexano:EtOAc (6:1), para produzir um sóli- do marrom-claro. A trituração com iso-hexano (4x2 mL) dá o composto do título como um sólido amarelo-pálido; [M+H]+ 235.

b) [5-flúor-(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2-metil- 1 H-indol-3-il]-acetato de etila:

Adiciona-se hidreto de sódio (26 mg, 0,65 mmol), como uma dis- persão a 60% em óleo mineral, a uma solução de (5-flúor-2-metil-1H-indol-3- il)-acetato de etila (100 mg, 0,43 mmol) em DMSO anidro (2 mL) sob agita- ção à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente por 30 min, são adicionados 1-bromo-metil-4-metanossulfonil-2-triflúor-metil- benzeno (216 mg, 0,68 mmol) (intermediário 1c) e iodeto de sódio (102 mg, 0,68 mmol). A mistura reativa é agitada à temperatura ambiente por 60 h. A mistura reativa é vertida sobre água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica é secada (MgSO4) e evaporada até secar sob vácuo. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia em fase reversa em um cartucho C18 isolute®, eluindo com 0-100% de MeCN em água, usando um Fiash- Master Personal® e GradMaster®; [M+H]+ 472.

c) Ácido [5-flúor-(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2- metil-1 H-indol-3-il]-acético:

Adiciona-se solução aquosa 2 N de LiOH a uma solução de [5- flúor-(4-metanossulfonil-2-triflúor-metil-benzil)-2-metil-1H-indol-3-il]-acetato de etila (28 mg, 0,06 mmol) dissolvido em THF (1 mL) sob agitação à tempe- ratura ambiente. A mistura reativa é agitada à temperatura ambiente por 2 h e fracionada entre água/EtOAc (20 mL). A fase aquosa é separada e acidifi- 1,1 cada com solução aquosa 1 N de HCI até pH 4. O produto é extraído com EtOAc (20 mL), secado (MgSO4) e evaporado sob vácuo; [M+H]+ 444. Exemplo 3

Preparação de ácido {5-flúor-2-metil-1-[4-(morfolino-4-sulfo- nil)-benzil]-1 H-indol-3-il}-acético

a) 4-(4-bromo-metil-benzenossulfonil)-morfolina Adiciona-se em uma parcela trietil-amina (0,575 mL, 4,1 mmol) a uma solução de cloreto 4-bromo-metil-benzenossulfonila disponível comerci- almente (1,0 g, 3,71 mmol) em dicloro-metano (8 mL) sob agitação e uma atmosfera de argônio a 0°C.575 ml, 4.1 mmol), e em seguida, adiciona-se morfolina (0,359 ml, 4,1 mmol). A mistura reativa é agitada por 20 h, aque- cendo lentamente até a temperatura ambiente. A mistura reativa é então di- luída com solução aquosa 2 N de HCI (40 mL) e extraída com dicloro- metano (20 mL), secada (MgSO4) e evaporada até secar sob vácuo, para produzir o composto do título. Nenhum íon de massa é detectado.

b) Ácido {5-flúor-2-metil-1-[4-(morfolino-4-sulfonil)-benzil]- 1H-indol-3-il}-acético:

Adiciona-se NaH (29 mg, 0,73 mmol) a uma suspensão de (5- flúor-2-metil-1H-indol-3-il)-acetato de etila (100 mg, 0,43 mmol) em DMSO anidro (1 mL) sob agitação. A mistura reativa é agitada à temperatura ambi- ente por 15 min, após o que adiciona-se 4-(4-bromo-metil-benzenossulfonil)- morfolina (136 mg, 0,43 mmol). A mistura reativa é diluída com água (2 mL) e tratada com solução aquosa 1 N de HCI até pH ácido. A mistura reativa bruta é purificada por cromatografia em fase reversa em um cartucho C18 isolute® (70 g), eluindo com 0-100% de MeCN em água, usando um Flash- Master Personal® e GradMaster®; [M+H]+ 448.

Exemplo 4

Preparação de ácido {1-[4-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-ben- zil]-5-flúor-2-metil-1H-indol-3-il}-acético

a) 4-Bromo-metil-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenossulfonamida:

O composto do título é preparado de forma análoga ao Exemplo 3a, substituindo morfolina por N-metil-ciclo-hexil-amina, para dar 4-bromo- metil-N-ciclo-hexil-N-metil-benzenossulfonamida; nenhum íon de massas detectado.

b) Ácido {1-[4-(ciclo-hexil-metil-sulfamoil)-benzil]-5-flúor-2- metil-1H-indol-3-il}-acético:

Adiciona-se NaH (29 mg, 0,73 mmol) a uma suspensão de (5- flúor-2-metil-1H-indol-3-il)-acetato de etila (100 mg, 0,43 mmol) em DMSO anidro (1 mL) sob agitação. A mistura reativa é agitada à temperatura ambi- ente por 15 min. após o que adiciona-se 4-bromo-metil-N-ciclo-hexil-N-metil- benzenossulfonamida (149 mg, 0,43 mmol). A mistura reativa é diluída com água (10 mL) e tratada com solução aquosa 1 N de HCI até pH ácido. O produto é extraído com Et0Ac:Et20 1:1 (20 mL), lavado com salmoura, se- cado (MgS04) e evaporado sob vácuo. A mistura reativa bruta é purificada por HPLC preparatória controlada por MS, para produzir o composto do títu- lo; [M+H]+ 474.

Exemplo 5

Preparação de ácido {5-flúor-2-metil-1-[4-(pirrolidino-1-sul- fonil)-benzil]-1H-indol-3-il}-acético

O composto do título é preparado de forma análoga ao Exemplo 4, substituindo N-metil-ciclohexil-amina por pirrolidina, para dar o ácido {5- flúor-2-metil-1 -[4-(pirrolidino-1 -sulfonil)-benzil]-1 H-indol-3-il}-acético; [M+H]+ 431. Exemplo 6

Preparação de ácido {1-[4-(azetidino-1-sulfonil)-benzil]-5- flúor-2-metil-1H-indol-3-il}-acético

O composto do título é preparado de forma análoga ao Exemplo 4, substituindo a N-metil-ciclohexil-amina por azetidina, para dar o ácido {1- [4-(azetidino-1 -sulfonil)-benzil]-5-flúor-2-metil-1H-indol-3-il}-acético; [M+H]+ 417.

Claims

1. <formula>formula see original document page 34</formula> na forma livre ou de sal, onde D é selecionado independentemente entre CR3 e N; R1 e R2 são, independentemente, H, halogênio ou alquila de C1- C8, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam um grupo carbocíclico de C3-C15; R3 é selecionado entre alquila de C1-C8, halogênio, ciano, hidro- xila, amino, amino-alquila, amino-dialquila, um grupo carbocíclico de C3-C15, halo-alquila de C1-C8, alcóxi(C1-C8)-alquila de C1-C8, e hidróxi-alquila de C1- C8; cada R4 é selecionado independentemente entre halogênio, al- quila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, um grupo carbocíclico de C3-C15, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, nitro, ciano, alquil(C1-C8)-sulfonila, alquil(C1-C8)-sulfinila, alquil(C1-C8)-carbonila, alcóxi(C1-C8)-carbonila, alcóxi de C1-C8, halo-alcóxi de C1-C8, carboxila, carbóxi-alquila de C1-C8, amino, alquil(C1-C8)-amino, dialquil(C1-C8)-amino, SO2NH2, (alquil(C1-C8)-amino)- sulfonila, dialquil(C1-C8)-amino-sulfonila, amino-carbonila, alquil(C1-C8)- amino-carbonila, dialquil(C1-C8)-amino-carbonila e um grupo heterocíclico de -4 a 10 membros; cada R5 é selecionado independentemente entre halo-alquila de C1-C8, -S02-alquila de C1-C8, -SO2-halo-alquila de C1-C8, ou um grupo hete- rocíclico de 4 a 14 membros, <formula>formula see original document page 35</formula> quando n é um número inteiro entre 2 e 3, ou R5 é selecionado independen- temente entre <formula>formula see original document page 35</formula> ququando n é 1; R5a e R5b são selecionados independentemente entre H, um gru- po heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de Οβ- C15, um grupo carbocíclico de C3-C15, e alquila de C1-C8 opcionalmente subs- tituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocí- clico de C3-C15, onde pelo menos um entre R5a ou R5b é alquila de C1-C8 substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5a e R5b, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, R5c, R5d e R5e são selecionados independentemente entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5c Junto com R5d ou R5e, em conjunto com os á- tomos de nitrogênio aos quais eles estão anexados e a carbonila, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R5f é Η, alquila de C1-Ce opcionalmente substituída com um gru- po heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15; R59 é selecionado entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15; R5f e R5g, em conjunto com o grupo NSO2 ao qual eles estão a- nexados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros; R5h eR5i são selecionados independentemente entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5h e R5', em conjunto com o grupo NCO ao qual eles estão anexados, formam um heterociclo de 5 a 14 membros; R5j e R5k são selecionados independentemente entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R5j e R5k, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo hete- rocíclico de 4 a 14 membros; R5l, R5m e R5q são selecionados independentemente entre H, e alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros ou um grupo carbocíclico de C3-C15, ou R51 junto com R5m ou R5q, em conjunto com os átomos de nitrogênio da amino-sulfonamida aos quais eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 5 a 14 mem- bros; <figure>figure see original document page </figure>é selecionado entre um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíclico aromático de C6-C15, e um grupo carbocí- clico de C3-C15; R6 é H ou alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C1i5; W é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15 ou um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, desde que W não seja benzotiazol; X é uma ligação, alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre alquila de C1-C8, halo-alquila de C1- C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-aquila; e amino-dialquila, (V1)-T- (V), um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, um grupo carbocíciico aro- mático de C6-C15, -S02-, -CONR7-alquila de C1-C8, ou um grupo carbocíciico de C3-C15; V1 é alquila de C1-C7 opcionalmente substituída com alquila de C1-C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-alquila de C1-C8, amino- dialquila de C1-C8; V é alquila de C0-C7 opcionalmente substituída com alquila de C1-C8, halogênio, oxo, hidroxila, amino, amino-alquila de C1-C8, amino- dialquila de C1-C8; T é oxigênio ou NR7; R7 é H ou alquila de C1-C8; onde cada grupo carbocíciico de C3-C15, cada grupo carbocíciico aromático de C6-C15 e cada grupo heterocíclico de 4 a 14 membros, a emnos que dife- rentemente especificado, é de forma independente opcionalmente substituí- do com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, oxo, hidroxila, cia- no, amino, nitro, carboxila, alquila de C1-C8, halo-alquila de C1-C8, alcóxi de C1-C8, alquil(C1-C8)-carbonila, alquil(C1-C8)-sulfonila, -SO2NH2, alquil(C1-C8)~ amino-sulfonila, dialquil(CrC8)-amino-sulfonila, amino-carbonila, alquil(C1- C8)-amino-carbonila e dialquil(C1-C8)-amino-carbonila, um grupo carbocíciico de C3-C15, um grupo carbocíciico aromático de C6-C15, um grupo heterocícli- co de 4 a 14 membros, ciano-alquila de C1-C8, hidróxi-alquila de C1-C8, halo- alquila de C1-C8, amino-alquila de C1-C8, amino-(hidróxi)-alquila de C1-C8 e alcóxi de C1-C8 opcionalmente substituído com amino-carbonila; m é um número inteiro entre 0 e 3; η é um número inteiro entre 1 e 3; e ρ é um número inteiro entre 0 e 4.

2. Composto da fórmula (I), onde o composto é da fórmula <formula>formula see original document page 37</formula> na forma livre ou de sal, R4a é H ou halogênio. X é -CH2-. W é um grupo carbocíclico aromático de C6-C15; cada R5 é é selecionado entre halo-alquila de C1-C8, -SCVaIquiIa de C1-C8, ou <formula>formula see original document page 38</formula> R5 é 0 onde R5j e R5k1 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros, onde o grupo heterocíclico de 4 a 6 membros pode ser opcio- nalmente substituído com alquila de C1-C8, ou R5' e R5k são selecionados independentemente entre alquila de C1-C8, onde η é 1, ou quando η é um <formula>formula see original document page 38</formula> número inteiro entre 2 e 3, cada R5 é independentemente " υ onde R5j eR5k, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexa- dos, formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros onde o grupo hetero- cíclico de 4 a 6 membros pode ser opcionalmente substituído com alquila de C1-C8, ou R5j e R5k são selecionados independentemente entre alquila de C1- C8.

3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 38</formula> onde R4a é H ou flúor; R9 é H ou halo-alquila de C1-C8; e R8 é selecionado entre -S02-alquila de C1-C8, <formula>formula see original document page 39</formula>

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, descrito subs- tancialmente com relação a qualquer um dos exemplos.

5. Composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, para uso como um produto farmacêutico.

6. Composições farmacêuticas que compreendem um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor CRTh2.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor neuropática.

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença in- flamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

10. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de: (i) (A) para a preparação de compostos da fórmula (I) nos quais R6 é H, clivar o grupo éster -COOR6 em um compos- to da fórmula (I), <formula>formula see original document page 39</formula> onde R6 é alquila de CrCe opcionalmente substituída com um grupo carbo- cíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, e R1, R2, R4, R5, D, W, X, m, e η são como aqui definidos anteriormente; ou (B) para a preparação de compostos da fórmula (I) nos quais R6 é alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15, reagir um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 40</formula> onde R6 é alquila de C1-C8 opcionalmente substituída com um grupo carbocíclico de C3-C15, ou um grupo carbocíclico de C3-C15; e R1, R2, R4, D, e m são como aqui definidos anteriormente, com um composto da fórmula (III) G-X-W-(R^5)n (III) onde G é uma porção de saída; e R5, W, X e η são como aqui definidos anteriormente; e (ii) recuperar o composto resultante da fórmula (I) na forma livre ou de sal.