KR20080085015A - 소염제 또는 항알레르기제로서의 비시클릭 헤테로시클릭화합물 - Google Patents

소염제 또는 항알레르기제로서의 비시클릭 헤테로시클릭화합물 Download PDF

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KR20080085015A
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데이비드 앤드류 샌덤
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노파르티스 아게
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Abstract

유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 약제로서의 그의 용도가 본 발명에 따라 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112008049238064-PCT00029
식 중, R1, R2, R4, R5, R6, D, X, W, m 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
비시클릭 헤테로시클릭 화합물, 염증성 증상, 알레르기성 증상

Description

소염제 또는 항알레르기제로서의 비시클릭 헤테로시클릭 화합물 {BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANTIINFLAMMATORY OR ANTIALLERGIC AGENTS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112008049238064-PCT00001
식 중,
D는 CR3 또는 질소로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로, H, 할로겐 또는 C1-C8-알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C15-카르보시클릭 기를 형성하 고;
R3은 C1-C8-알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 아미노(디)알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, C1-C8알콕시-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-히드록시알킬로부터 선택되고;
각 R4는 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C1-C8-알킬술포닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 독립적으로 선택되고;
n이 정수 2 또는 3인 경우, 각 R5는 C1-C8-할로알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-할로알킬, 4 내지 14원 헤테로시클릭,
Figure 112008049238064-PCT00002
로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 n이 1인 경우, R5는
Figure 112008049238064-PCT00003
로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R5b는 H, 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되되, R5a 또는 R5b 중 하나 이상은 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5c, R5d 및 R5e는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5c와 R5d, 또는 R5c와 R5e는 이들이 부착된 질소 원자 및 카르보닐과 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5f는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
R5g는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
R5f 및 R5g는 이들이 부착된 NSO2 기와 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5h 및 R5i는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5h 및 R5i는 이들이 부착된 NCO 기와 함께 5 내지 14원 헤테로사이클을 형성하고;
R5j 및 R5k는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
R5l, R5m 및 R5q는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5l과 R5m, 또는 R5l과 R5q는 이들이 부착된 아미노술폰아미드의 질소 원자와 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
Figure 112008049238064-PCT00004
는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로부터 선택되고;
R6은 H, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고;
W는 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기이되, W는 벤조티아졸이 아니고;
X는 결합; C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노(디알킬)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; (V1)-T-(V); 4 내지 14원 헤테로시클릭 기; C6-C15-방향족 카르보시클릭 기; -SO2-; -CONR7(C1-C8-알킬)- 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고;
V1은 C1-C8 알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노-C1-C8-알킬 또는 아미노(디-C1-C8-알킬)로 임의로 치환된 C1-C7-알킬이고;
V는 C1-C8 알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노-C1-C8-알킬 또는 아미노(디-C1-C8-알킬)로 임의로 치환된 C0-C7-알킬이고;
T는 산소 또는 NR7이고;
R7은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
달리 명시되어 있지 않다면, 각 C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각 4 내지 14원 헤테로시클릭 기는 독립적으로, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)-술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15 방향족 카르보시클릭 기, 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, 시아노-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐 로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 정수 0 내지 3이고;
n은 정수 1 내지 3이고;
p는 정수 0 내지 4이다.
화학식 I에 있어서, 화학식 I의 화합물은 적합하게는 유리 형태 또는 염 형태의
Figure 112008049238064-PCT00005
(여기서, R4a는 H 또는 할로겐이고; X는 -CH2-임)이다.
화학식 I에 있어서, W는 C6-C15 방향족 카르보시클릭 기, 예를 들어 페닐이다. W가 페닐인 경우, W는 적합하게는 R5로 2,4-치환된다.
화학식 I에 있어서, 각 R5는 적합하게는, C1-C8-할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 또는 -SO2-C1-C8-알킬, 바람직하게는 -SO2-CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에 있어서, n이 1인 경우에 R5는 적합하게는
Figure 112008049238064-PCT00006
(여기서, R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릭 기, 즉 피페라진, 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 형성함)이다. 상기 4 내지 6 원 헤테로시클릭 기는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R5j 및 R5k는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기, 예를 들어 시클로헥산으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에 있어서, n이 정수 2 또는 3인 경우에 각 R5는 독립적으로 적합하게는
Figure 112008049238064-PCT00007
(여기서, R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릭 기, 즉 피페라진, 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘을 형성함)이다. 상기 4 내지 6원 헤테로시클릭 기는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 R5j 및 R5k는 C1-C8-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기, 예를 들어 시클로헥산으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
Figure 112008049238064-PCT00008
식 중,
R4a는 H 또는 불소이고;
R9는 H 또는 C1-C8-할로알킬이고;
R8은 -SO2-C1-C8-알킬,
Figure 112008049238064-PCT00009
로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "임의로 치환된"이란, 소정의 기가 하나 이상의 위치에서, 이 용어 뒤에 열거된 라디칼들 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있는 경우를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
"C1-C8-알킬"은 직쇄형 또는 분지형 C1-C8-알킬을 의미하고, 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄형 또는 분지형 펜틸, 직쇄형 또는 분지형 헥실, 직쇄형 또는 분지형 헵틸, 또는 직쇄형 또는 분지형 옥틸일 수 있다.
본원에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭 기"는, 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 가지며 포화되거나 부분적으로 포화된 카르보시클릭 기, 예를 들어 C3-C8-시클로 알킬을 의미한다. C3-C15-카르보시클릭 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 또는 비시클릭 기, 예를 들어 비시클로옥틸, 비시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함) 및 비시클로데실이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "C6-C15-방향족 카르보시클릭 기"는 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 의미한다. C6-C15-방향족 카르보시클릭 기의 예로는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 또는 안트릴렌이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-C8-알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 C1-C8-알콕시를 의미하고, 이는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직쇄형 또는 분지형 펜톡시, 직쇄형 또는 분지형 헥실옥시, 직쇄형 또는 분지형 헵틸옥시, 또는 직쇄형 또는 분지형 옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-할로알킬" 및 "C1-C8-할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는, 불소, 브롬 또는 염소 원자)로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시를 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소, 브롬 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬술포닐"은 -SO2-에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬술피닐"은 -SO-에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다.
"아미노-C1-C8-알킬" 및 "아미노-C1-C8-알콕시"는 각각, 질소 원자를 통해 C1-C8-알킬에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 아미노 [예를 들어, NH2-(C1-C8)-], 및 질소 원자를 통해 C1-C8-알콕시에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 아미노 [예를 들어, NH2-(C1-C8)-O-]를 의미한다.
"아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬"은, 아미노가 질소 원자를 통해 C1-C8-알킬에 부착되고 히드록시가 산소 원자를 통해 동일한 C1-C8-알킬에 부착된 기를 의미한다.
"카르복시-C1-C8-알킬" 및 "카르복시-C1-C8-알콕시"는 각각, 탄소 원자를 통해 C1-C8-알킬에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 카르복시, 및 탄소 원자를 통해 C1-C8-알콕시에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 카르복시를 의미한다.
"C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-알콕시카르보닐" 및 "C1-C8-할로알킬카르보닐" 은 각각, 탄소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬, 탄소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시, 및 탄소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-할로알킬을 의미한다. "C1-C8-알콕시카르보닐"은, 알콕시 기의 산소가 카르보닐 탄소에 부착된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 의미한다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 탄소 원자를 통해 아미노 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다. 디(C1-C8-알킬)아미노 중의 C1-C8-알킬 기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
"C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐"은 각각, 질소 원자를 통해 카르보닐 기의 탄소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬아미노, 및 질소 원자를 통해 카르보닐 기의 탄소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 디(C1-C8-알킬)아미노를 의미한다.
"디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알콕시"는 각각, 질소 원자를 통해 C1-C8-알킬 기의 탄소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 디(C1-C8-알킬)아미노, 및 질소 원자를 통해 C1-C8-알콕시 기의 탄소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 디(C1-C8-알킬)아미노를 의미한다.
"4 내지 14원 헤테로시클릭 기"는, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 14원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 포화 또는 부분적으로 포화되거나, 불포화 (방향족)될 수 있다. 4 내지 14원 헤테로시클릭 기의 예로는 푸란, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌 또는 티아졸이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 4 내지 14원 헤테로시클릭 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환체로는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 시아노-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐로 임의로 치환됨)가 포함된다. 특히 바람직한 치환체로는 할로, 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노(히드록시)C1-C4-알킬이 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"란 단어, 또는 "포함하는" 또는 "포함된다"와 같은 변형은 제시된 정수 또는 구간, 또는 정수들 또는 구간들의 군을 포함하려는 것이지만, 그밖의 모든 정수 또는 구간, 또는 정수들 또는 구간들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해할 것이다.
화학식 I에서, m 또는 n이 2인 경우에 2개의 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. m 또는 n이 3인 경우에는 치환체들 중 2개 또는 전부가 서로 동일할 수 있거나, 또는 3개 모두가 상이할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 언급된 실시양태들 중 어느 하나에서 제공된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
염 및 이성질체
화학식 I로 표시되는 화합물의 대부분은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산; 질산; 황산; 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히푸르산, 프로피온산 및 부티르산; 지방족 히드록시산, 예를 들어 락트산, 시트르산, 글루콘산, 만델산, 타르타르산 또는 말산; 디카르복실산, 예를 들어 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말레산, 말론산, 세박산 또는 숙신산; 방향족 카르복실산, 예를 들어 벤조산, p-클로로벤조산, 또는 니코틴산; 방향족 히드록시산, 예를 들어 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록 시-나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산; 및 술폰산, 예를 들어 에탄올술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시에탄-술폰산, 메탄술폰산, (+)-캄포르-10-술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 산 부가염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 산성 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 염기, 특히 제약상 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 또는 아연 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기와의 염, 예를 들어 베네타민, 아르기닌, 벤자틴, 디에탄올아민, 에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루카민, 피페라진, 트리에탄올-아민 또는 트로메트아민이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
비대칭 탄소 원자 또는 키랄 축이 존재하는 화합물의 경우, 이 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태들 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물)로서 존재한다. 본 발명은 개별적인 광학 활성 R 및 S 이성질체들 및 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물)을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 특정 화합물은 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은
(i) (A) R6이 H인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 I의 화합물에서 에스테르 기 -COOR6을 절단하는 단계; 또는
<화학식 I>
Figure 112008049238064-PCT00010
(식 중, R6은 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고; R1, R2, R4, R5, D, W, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
(B) R6이 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
<화학식 II>
Figure 112008049238064-PCT00011
(식 중, R6은 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기이고; R1, R2, R4, D 및 m은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112008049238064-PCT00012
(식 중, G는 이탈 잔기, 예를 들어 할로겐 원자이고; R5, W, X 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
(ii) 유리 형태 또는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
변형 공정 (A)는 카르복실 에스테르 기의 절단을 위한 공지된 방법을 이용하여 (또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로) 수행할 수 있고, R6이 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기인 화학식 I의 화합물을 제조한 후에 동일계에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 또는 그와 물과의 혼합물 중에 편리하게 용해되는, R6이 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기인 화학식 I의 화합물은 수성 무기 염기, 예를 들어 NaOH 또는 LiOH와 반응하여 에스테르 기를 가수분해 할 수 있고, 이때 염기가 NaOH인 경우에 상기 반응은 10 내지 40 ℃의 온도, 편리하게는 상온에서 수행될 수 있고, 염기가 LiOH인 경우에 상기 반응은 -5 내지 5 ℃에서 출발하여 10 내지 40 ℃ (편리하게는 상온)에서 계속될 수 있다.
변형 공정 (B)는 공지된 절차를 이용하거나 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 유기 염기, 예를 들어 NaH의 존재 하에, G가 할로겐이고 R5, W, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 알킬 할라이드와 반응할 수 있고, 이 반응은 유기 용매, 예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 수행될 수 있고, 10 내지 40 ℃, 편리하게는 상온에서 수행될 수 있다.
DMSO 및 NaH를 사용하여 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물과 반응하는 경우, 카르복실산 에스테르는 동일계에서 절단될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 단리하는 경우, 과량의 무기 염기 NaH가 불특정량의 물의 존재 하에 수성 염기인 NaOH를 생성할 수 있고, 이는 화학식 I의 화합물을 가수분해시켜 변형 공정 (A)에 기재된 바와 같은 카르복실산 유도체를 생성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해, 예를 들어 미국 특허 제3,320,268호에 기재된 바와 같이 얻어지거나, 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 얻어질 수 있다. 화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해 얻어지거나, 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 형태, 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 얻어질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 분별 결정화, 키랄 HPLC 분리, 또는 상응하게 비대칭으로 치환된 (예를 들어, 광학 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다.
제약학적 용도 및 분석
이하에서 "본 발명의 작용물질"로도 지칭되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들 화합물은 우수한 CRTh2 수용체 조절제 활성을 가지며, 다음과 같은 분석법으로 시험될 수 있다.
여과 결합 분석 프로토콜
CRTh2 조절제의 결합 수준은 인간 CRTh2-발현 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO.K1-CRTh2)로부터 생성된 막을 사용하여 측정한다. 세포막을 생성하기 위해, 롤러 병에서 배양된 CHO.K1-CRTh2 세포를 세포 해리 완충액 (인비트로젠 (Invitrogen))을 사용하여 수거한다. 세포를 원심분리 (167 g, 5분)에 의해 펠렛화한다. 세포 펠렛을 저장성 (hypotonic) 완충액 (15 mM Tris-OH, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1x 컴플리트 (Complete, 상표명) 정제) 중에서 30분간 4 ℃에서 인큐베이션한다. 4 ℃에서, 폴리트론 (Polytron, 등록상표) (IKA 울트라 터랙 스 T25; IKA Ultra Turrax T25) (1초에 5회 버스트 (burst))을 이용하여 세포를 균질화시킨다. 균질화물을 원심분리한다 (벡먼 (Beckman) 옵티마 (Optima, 상표명) TL 초원심분리기, 48000 g, 30분, 4 ℃). 상층액을 버리고, 막 펠렛을 균질화 완충액 (75 mM Tris-OH, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스, 1x 컴플리트 (상표명) 정제) 중에 재현탁시킨다. 막 표본을 등분하고, 80 ℃에서 저장한다. 브래드포드 (Bradford) 단백질 분석 염료 (바이오래드 (BioRad))를 이용하여 단백질 함량을 추정한다.
[3H]-PGD2 (157 Ci/mmol)가 CHO.K1-CRTh2 막에 결합하는 수준을 미표지 (unlabelled) PGD2 (1 μM)의 부재 하에 (총 결합) 및 존재 하에 (비특이적 결합) 측정한다. 과량의 미표지 PGD2의 부재 하에 관측된 cpm (분 당 계수값)으로부터, 과량의 미표지 PGD2의 존재 하에 관측된 [3H]-PGD2 결합의 cpm을 뺀 값이 특이적 결합값으로 정의된다. 활성 CRTh2 조절제는 CRTh2 수용체로의 결합에 대해 [3H]-PGD2와 경쟁할 수 있고, 이는 감소된 결합 cpm 값에서 확인된다.
그라이너 (Greiner) U형 바닥 96웰 플레이트에서 100 ㎕/웰의 최종 부피로 분석을 수행한다. CHO.K1-CRTh2 막을 분석 완충액 (10 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 10 mM MnCl2)에 희석시키고, 10 ㎍을 각 웰에 첨가한다. [3H]-PGD2를 분석 완충액에 희석시키고, 각 웰에 2.5 nM의 최종 농도로 첨가한다. 비특이적 결합을 측정하기 위해, 미표지 PGD2를 사용하여 CRTh2 수용체로의 [3H]-PGD2 결합을 경쟁시킨다 (최종 웰 농도 1 μM). 실험을 3회 수행하고, 웰에 첨가되는 시약은 다음과 같다:
- 25 ㎕ 분석 완충액 (총 결합) 또는
- 25 ㎕ PGD2 (비특이적 결합 측정)
- 25 ㎕ [3H]PGD2
- 50 ㎕ 막
- 25 ㎕ 시험 화합물 (DMSO/분석 완충액 중).
플레이트를 진탕기에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 세척 완충액 (10 mM HEPES-KOH, pH 7.4)을 사용하여 GF/C 여과 플레이트 상에 수거한다 (탐텍 (Tomtec) 수거기 9600). 플레이트를 2시간 동안 건조시킨 후, 마이크로-신트 (Micro-Scint) 20 (상표명) (50 ㎕)을 첨가하고, 탑씰-S (TopSeal-S, 상표명)로 밀봉한다. 이후, 팩커드 (Packard) 탑카운트 (TopCount) 장치를 이용하여 플레이트를 계수한 다음, 팩커드 탑카운트 상에서 3H 섬광 프로그램 (1분/웰)을 이용하여 플레이트를 판독한다.
CRTh2 조절제에 대한 Ki 값 (억제 수준에 대한 해리 상수)을 기록한다. 시그마 플롯 (Sigma Plot, 상표명) 소프트웨어를 이용하여 Ki 값을 결정한다 (하기 쳉-프루소프 (Cheng-Prussoff) 식이 사용됨).
Figure 112008049238064-PCT00013
식 중, S는 방사성 리간드의 농도이고; Kd는 해리 상수이다.
CRTH2 cAMP 기능 분석 프로토콜
이 분석은 CHO.K1-CRTh2 세포에서 수행한다. 세포를 아데닐레이트 시클라제 활성화제인 5 μM 포르스콜린 (forskolin)으로 자극함으로써, 세포에서 cAMP를 생성한다. PGD2를 첨가하여 CRTh2 수용체를 활성화시키고, 이에 따라 포르스콜린-유도 cAMP 축적이 감쇠된다. 잠재적인 CRTh2 길항제를, CHO.K1-CRTh2 세포에서 포르스콜린-유도 cAMP 축적의 PGD2-매개 감쇠를 억제할 수 있는 능력에 대해 시험한다.
DMSO (3％ v/v)를 함유하는 분석 자극 완충액 (HBSS, 5 mM HEPES, 10 μM IBMX ± 0.1％ 인간 혈청 알부민)을 사용하여 용량-반응 곡선 상의 각 농도 값에 대한 시험 화합물을 마련하고, 5 ㎕/웰을 분석 플레이트 (384웰 화이트 옵티플레이트)에 첨가한다.
조직 배양 플라스크에서 배양된 CHO.K1-CRTh2를 PBS로 세척하고, 해리 완충액으로 수거한다. 세포를 PBS로 세척하고, 자극 완충액 중에 0.4 × 106/mL의 농도로 재현탁시키고, 분석 플레이트에 첨가한다 (10 ㎕/웰).
분석 플레이트를 진탕기에서 15분간 실온에서 인큐베이션한다.
분석 자극 완충액을 사용하여 효능제 (10 nM 프로스타글란딘 D2)와 5 μM 포르스콜린의 믹스를 마련하고, 분석 플레이트에 첨가한다 (5 ㎕/웰).
또한, cAMP 표준물을 분석 자극 완충액 중에서 연속 희석시키고, 분석 플레이트 상의 비어 있는 개별 웰에 첨가한다 (20 ㎕/웰). cAMP 표준물을 이용함으로써, CHO.K1-CRTH2 세포에서 생성된 cAMP의 정량화가 가능하다.
분석 플레이트를 진탕기에서 60분간 실온에서 인큐베이션한다.
비드 믹스 [알파스크린 (Alphascreen, 상표명) 항-cAMP 수용체 비드 0.06 단위/㎕, 알파스크린 (상표명) 스트렙타비딘-코팅 공여체 비드 0.06 단위/㎕, 바이오티닐화 cAMP 0.06 단위/㎕, 10 μM IBMX) 함유]에 첨가된 세포 용해 완충액 (용해 완충액: 밀리-큐 (Milli-Q) H2O, 5 mM HEPES, 0.3％ 트윈 (Tween)-20, 0.1％ 인간 혈청 알부민)을 암실 (darkened) 조건 하에 마련하고, 60분 후에 분석 플레이트에 첨가한다. 생성된 용해물 믹스를 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가한다 (40 ㎕/웰).
분석 플레이트를 탑씰-S (상표명)로 밀봉하고, 진탕기에서 45분간 실온에서 암실 조건 하에 인큐베이션한다. 이후, 팩커드 퓨전 (Fusion, 상표명) 장치를 이용하여 플레이트를 계수한다.
마련된 cAMP 표준 곡선을 이용하여, 얻어진 분 당 계수값을 nM cAMP로 전환시킨다. 이후, 프리즘 (Prism, 상표명) 소프트웨어를 이용하여 IC50 값 (CHO.K1-CRTh2 세포에서의 포르스콜린-유도 cAMP 축적의 PGD2-매개 감쇠의 50％를 억제하는 데 필요한 CRTh2 길항제 농도)을 결정한다.
일반적으로, 하기 제공된 본원의 실시예의 화합물들은 SPA 결합 분석시 1 μ M 미만의 Ki 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 2, 4 및 5의 화합물은 각각, 0.008, 0.052 및 0.036 μM의 Ki 값을 갖는다.
일반적으로, 하기 제공된 본원의 실시예의 화합물들은 기능 분석시 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 2, 4 및 5의 화합물은 각각, 0.073, 0.033 및 0.099 μM의 IC50 값을 갖는다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 Th2 세포, 호산구 및 호염구 상에서 발현되는 G-단백질-커플링된 화학유인제 수용체 CRTh2의 조절제이다. PGD2는 CRTh2의 천연 리간드이다. 따라서, CRTh2와 PGD2의 결합을 억제하는 조절제는 알레르기성 및 염증성 증상의 치료에 있어서 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic) 또는 예방적 (prophylactic) 치료일 수 있다. 본원에서 사용된 "조절제"에는 길항제, 효능제, 부분적 길항제 및/또는 부분적 효능제가 포함된다. 바람직하게는, 조절제는 길항제이다. 따라서, 본 발명의 작용물질은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 (이로써, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행이 감소됨)에 유용하다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 (moderate) 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯한, 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료에는, 천명 (wheezing) 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 현재 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단될 수 있는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료도 포함되는 것으로 이해해야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 증상을 "천명성-유아 증후군"으로 지칭한다.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능 개선, 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제 (예를 들어, 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제)의 필요성이 감소된다는 점에 의해 입증될 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "아침 악화"는, 상당한 비율의 천식 환자에서 통상적이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이 (즉, 통상적으로 임의의 대증적 천식 치료제가 앞서 투여된 시점으로부터 상당히 멀어진 시간)에서의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식성 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상에는 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란, 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄가 종종 수반되며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 (통상적으로는 직업성) 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 작용물질은 소염 활성과 관련하여, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 (예를 들어, 폐 조직의 병리적인 호산구 침윤을 수반하는) 기도의 호산구 관련 장애 (기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구 과다증가증 포함), 및 예를 들어, 뢰플러 증후군 (Loeffler's syndrome)을 초래하거나 이를 수반하는 호산구-관련 기도 장애; 호산구성 폐렴; 열대성 호산구증가증을 비롯한 기생동물 (특히, 후생동물) 감염; 기관지폐 아스페르길루스증; 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome)을 비롯한 결절성 다발동맥염; 호산구성 육아종; 및 약물 반응으로 인한, 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 작용물질은 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 작용물질은 그밖의 질환 또는 증상, 특히 염증성 성분을 갖 는 질환 또는 증상의 치료, 예를 들어 안구의 질환 및 증상, 예를 들어 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염; 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 알레르기성 비염; 자가면역 반응이 관여하거나 자가면역성 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역 혈액 장애, 예를 들어 용혈성 빈혈증, 무형성 (aplastic) 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함); 전신성 홍반성 루푸스; 다발성 연골염; 피부경화증; 베게너 육아종증 (Wegener granulomatosis); 피부근육염; 만성 활성 간염; 중증 근무력증; 스티븐-존슨 증후군 (Steven-Johnson syndrome); 특발성 스프루 (sprue); 자가면역성 염증성 장 질환, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론 질환 (Crohn's disease); 내분비성 안구병증; 그레이브 질환 (Grave's disease); 사르코이드증; 폐포염; 만성 과민성 폐렴; 다발성 경화증; 원발성 담도성 경화증; (전부 및 후부) 포도막염; 건성 각결막염 및 춘계 각결막염; 간질성 폐 섬유증; 건선성 관절염; 및 (신성 증후군이 수반되거나 수반되지 않는) 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신성 증후군 또는 미소변화 신장병증 포함)의 치료를 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 작용물질로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 증상에는 패혈성 쇼크; 류마티스성 관절염; 골관절염; 증식성 질환, 예를 들어 암; 비만세포증, 아테롬성 동맥경화증; 이식 후의 동종이식 거부반응; 뇌졸중; 비만증; 재협착; 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 II형 당뇨병; 설사 질환; 허혈/재관류 손상; 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증; 및 상승된 안압 또는 안방수 분비를 특징으로 하는 증상, 예를 들어 녹내장이 포함된다. 본 발명의 작용물질로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 증상에는 WO 05/102338 에 기재된 바와 같은 신경병증성 통증이 포함된다.
염증성 증상, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 작용물질의 효과는 기도 염증 또는 여타 염증성 증상의 동물 모델 (예를 들어, 마우스 또는 래트 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용물질은, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 (예를 들어, 상기 언급된 질환)의 치료시, 또다른 약물, 예를 들어 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물과 함께 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제, 또는 상기 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용물질은 또다른 약물과 함께 고정 (fixed) 제약 조성물의 형태로 혼합될 수 있거나, 또는 또다른 약물과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 언급된 본 발명의 작용물질과 소염성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합을 포함하고, 상기 본 발명의 작용물질 및 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
이러한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이트; 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 및 WO 03/072592에 기재된 스테로이드; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예를 들어 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 및 WO 04/005229에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예를 들어 미국 특허 제5,451,700호에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카스트 (zafirlukast); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (cilomilast) (아리플로 (Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크)에 기재된 것들, 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 효능제, 예를 들어 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것들; A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol) 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명을 통해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 이 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 또는 염 또는 용매화물 형태)이 포함된다. 또다른 β-2-아드레날린 수용체 효능제로는 WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 및 US 2002/0055651에 기재된 것들과 같은 화합물이 포함된다.
이러한 기관지 확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로피움 (tiotropium) 염 및 CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), 및 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 및 US 3714357에 기재된 것들이 포함된다.
공동 치료제인 항히스타민성 약물로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 (diphenhydramine) 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다.
본 발명의 작용물질과 스테로이드, β-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은, 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 작용물질과 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합은, 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 작용물질과 소염성 약물의 여타 유용한 조합은 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5)의 길항제와의 조합이고, CCR-3 길항제, 예를 들어 WO 2002/026723에 기재된 CCR-3 길항제, 특히 4-{3-[(S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일메틸]-우레이도메틸}-벤즈아미드, 및 WO 2003/077907, WO 2003/007939 및 WO 2002/102775에 기재된 것들이 특히 유용하다.
또한, CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플러의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다께다 (Takeda)의 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 US 6166037, WO 00/66558 및 WO 00/66559에 기재된 CCR-5 길항제가 특히 유용하다.
본 발명의 작용물질은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염 치료시) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염 치료시) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환 치료시) 직장내 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동 치료제, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은, 통상적인 희석제 또는 부형제를 사용하고 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들 어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제 (propellant), 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하); 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트; 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체 (예를 들어, 락토스) 및 수분으로 인한 제품 성능 악화로부터의 보호를 돕는 화합물과 함께 함유한다. 상기 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매 (예를 들어, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은
(a) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화된 형태)의 본 발명의 작용물질;
(b) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용물질을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용물질을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 본 발명의 작용물질을 함유하는 흡입 장치
를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 작용물질의 투여량은, 예 를 들어 치료할 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
일반 조건
LCMS는 워터스 (Waters) 엑스테라 (Xterra) MS C18 4.6 × 100 5 μM 컬럼을 구비한 애질런트 (Agilent) 1100 LC 시스템 [2.5분에 걸쳐 아세토니트릴 중 5-95％ 10 mM 수성 중탄산암모늄 (음이온 전자분부 이온화)로 용리시키거나, 아세토니트릴 중 5-95％ 물 + 0.1％ TFA (양이온 전자분부 이온화)로 용리시킴] 상에서 기록하였다. [M+H]+는 단동위원소 (monoisotopic) 분자량을 나타낸다.
약어
EtOH 에탄올 EtOAc 에틸 아세테이트
CH2Cl2 디클로로메탄 HCl 염산
MgSO4 황산마그네슘 MeCN 아세토니트릴
aq 수성 LiOH 수산화리튬
DMF N,N-디메틸포름아미드 HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
NaH 수소화나트륨
Et2O 디에틸 에테르
PBr3 인 트리브로마이드
NaOH 수산화나트륨
THF 테트라히드로푸란
DMSO 디메틸 술폭시드
Et3N 트리에틸아민
MeOH 메탄올
H2SO4 황산
본원에 기재된 방법을 이용하여 다음과 같은 실시예를 제조하였다.
<화학식 Ia>
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식 중, 실시예 1 (R4a=H)을 제외하고는, R4a는 F이다.
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실시예 1
[1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산의 제조
a) 4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드:
실온에서 4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (50.0 g, 0.26 mol)를 DMSO (200 mL) 중 나트륨 메탄술피네이트 (29.6 g, 0.29 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 형성된 진황색 현탁액을 분쇄된 얼음-물 (1 L)에 부은 후에 여과하여 회백색 분말을 얻었다.
b) (4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올:
무수 EtOH (500 mL) 중 4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (49.2 g, 0.20 mol)의 현탁액 (얼음 배스에서 냉각됨)에 나트륨 보로하이드라이드 (10.8 g, 0.22 mol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (700 mL)이 담긴 비커에 붓고, 2 N HCl (약 200 mL)을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 생성된 연황색 현탁액을 CH2Cl2 (3 × 150 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발 건조시켜 연황색 고체를 얻었다.
c) 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠:
무수 Et2O (400 mL) 중 (4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (50.3 g, 0.20 mol)의 현탁액 (0 ℃로 냉각됨)에 PBr3 (6.5 mL, 0.07 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 진탕시켰을 때 점성의 진황색 현탁액이 형성되었고, 실온으로 가온되면서 양호한 백색의 현탁액으로 변했다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 10 ℃에서 4 N 수성 NaOH (30 mL)로 중화시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 얻은 백색 고체를 50 ℃에서 고진공 하에 건조시켰다.
d) [1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르:
무수 DMF (25 mL) 중 (2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.0 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중의 60％ 분산액인 NaH (0.46 g, 11.5 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, NaI (1.72 g, 11.5 mmol) 및 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠 (3.65 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 에멀션이 형성되었고, 이를 여과하였다. 염수 (20 mL)를 여액에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시켰다 (MgSO4). 이를 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (5:1 이소-헥산:EtOAc → 3:1 이소-헥산:EtOAc (극성 증가) 사용)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. [M+H]+ 440.
e) [1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산:
1:1 THF:MeOH (20 mL) 중 [1-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (440 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 1 N 수성 NaOH (5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 6 N 수성 HCl을 사용하여 산성 pH로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 1:3 이소프로필 알콜:물에서 재결정화시켰다. 생성물을 50 ℃에서 고진공 하에 건조시켰다. [M+H]+ 426.
실시예 2
[5-플루오로-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산의 제조
a) (5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르:
US 4302589에 보고된 절차를 이용하였다.
EtOH (95 mL) 중 시판 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (12.34 g, 78.5 mmol) 및 레불린산 (7.70 mL, 75.0 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4 (7.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 아르곤 하에 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (200 mL)에 부은 후, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산/EtOAc (6:1)로 용리시킴)에 의해 정제하여 연갈색 고체를 얻었다. 이를 이소-헥산 (4 × 2 mL) 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. [M+H]+ 235.
b) [5-플루오로-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산 에틸 에스테르:
무수 DMSO (2 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 미네랄 오일 중의 60％ 분산액인 수소화나트륨 (26 mg, 0.65 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이를 30분간 실온에서 교반한 후, 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠 (216 mg, 0.68 mmol) (중간체 1c) 및 나트륨 요오다이드 (102 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 C18 아이솔루트 (isolute, 상표명) 카트리지 상에서 플래시마스터 퍼스널 (FlashMaster Personal, 상표명) 및 그래드마스터 (GradMaster, 상표명)를 이용한 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100％ MeCN에 용리시킴)에 의해 정제하였다. [M+H]+ 472.
c) [5-플루오로-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산:
THF (1 mL) 중에 용해된 [5-플루오로-(4-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (28 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 2 N 수성 LiOH (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물/EtOAc (20 mL)에 분배시켰다. 수성 상을 분리하고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. [M+H]+ 444.
실시예 3
{5-플루오로-2-메틸-1-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질]-1H-인돌-3-일}-아세트 산의 제조
a) 4-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-모르폴린
디클로로메탄 (8 mL) 중 시판 4-브로모메틸 벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.71 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.575 mL, 4.1 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 한꺼번에 첨가한 후에 모르폴린 (0.359 mL, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 N 수성 HCl (40 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 이온 물질 (mass ion)은 검출되지 않았다.
b) {5-플루오로-2-메틸-1-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질]-1H-인돌-3-일}-아세트산:
무수 DMSO (1 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.43 mmol)의 교반 현탁액에 NaH (29 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반한 후, 4-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-모르폴린 (136 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 HCl로 처리하여 산성 pH로 만들었다. 조질의 반응 혼합물을 C18 아이솔루트 (상표명) 카트리지 (70 g) 상에서 플래시마스터 퍼스널 (상표명) 및 그래드마스터 (상표명)를 이용한 역상 크로마토그래피 (물 중의 0-100％ MeCN에 용리시킴)에 의해 정제하였다. [M+H]+ 448.
실시예 4
{1-[4-(시클로헥실-메틸-술파모일)-벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산의 제조
a) 4-브로모메틸-N-시클로헥실-N-메틸-벤젠술폰아미드:
실시예 3a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, 모르폴린을 N-메틸시클로헥실아민으로 대체하여 4-브로모메틸-N-시클로헥실-N-메틸-벤젠술폰아미드를 얻었다 (이온 물질은 검출되지 않았음).
b) {1-[4-(시클로헥실-메틸-술파모일)-벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산:
무수 DMSO (1 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.43 mmol)의 교반 현탁액에 NaH (29 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 실온에서 교반한 후, 4-브로모메틸-N-시클로헥실-N-메틸-벤젠술폰아미드 (149 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 HCl로 처리하여 산성 pH로 만들었다. 생성물을 1:1 EtOAc:Et2O (20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 조질의 반응 혼합물을 정제용 MS-기반의 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. [M+H]+ 474.
실시예 5
{5-플루오로-2-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질]-1H-인돌-3-일}-아세트 산의 제조
실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, N-메틸시클로헥실아민을 피롤리딘으로 대체하여 {5-플루오로-2-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질]-1H-인돌-3-일}-아세트산을 얻었다. [M+H]+ 431.
실시예 6
{1-[4-(아제티딘-1-술포닐)-벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산의 제조
실시예 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하되, N-메틸시클로헥실아민을 아제티딘으로 대체하여 {1-[4-(아제티딘-1-술포닐)-벤질]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}-아세트산을 얻었다. [M+H]+ 417.

Claims (10)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008049238064-PCT00017
    식 중,
    D는 CR3 또는 질소로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로, H, 할로겐 또는 C1-C8-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C15-카르보시클릭 기를 형성하고;
    R3은 C1-C8-알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, 아미노알킬, 아미노(디)알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-할로알킬, C1-C8알콕시-C1-C8-알킬 또는 C1-C8-히드록시알킬로부터 선택되고;
    각 R4는 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15- 방향족 카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C1-C8-알킬술포닐, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐 또는 4 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 정수 2 또는 3인 경우, 각 R5는 C1-C8-할로알킬, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-C1-C8-할로알킬, 4 내지 14원 헤테로시클릭,
    Figure 112008049238064-PCT00018
    로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 n이 1인 경우, R5는
    Figure 112008049238064-PCT00019
    로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R5b는 H, 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되되, R5a 또는 R5b 중 하나 이상은 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5c, R5d 및 R5e는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5c와 R5d, 또는 R5c와 R5e는 이들이 부착된 질소 원자 및 카르보닐과 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5f는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고;
    R5g는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    R5f 및 R5g는 이들이 부착된 NSO2 기와 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5h 및 R5i는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5h 및 R5i는 이들이 부착된 NCO 기와 함께 5 내지 14원 헤테로사이클을 형성하고;
    R5j 및 R5k는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    R5l, R5m 및 R5q는 H, 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시 클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5l과 R5m, 또는 R5l과 R5q는 이들이 부착된 아미노술폰아미드의 질소 원자와 함께 5 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    Figure 112008049238064-PCT00020
    는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로부터 선택되고;
    R6은 H, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고;
    W는 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기 또는 4 내지 14원 헤테로시클릭 기이되, W는 벤조티아졸이 아니고;
    X는 결합; C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노(디알킬)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; (V1)-T-(V); 4 내지 14원 헤테로시클릭 기; C6-C15-방향족 카르보시클릭 기; -SO2-; -CONR7(C1-C8-알킬)- 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고;
    V1은 C1-C8 알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노-C1-C8-알킬 또는 아미노(디-C1-C8-알킬)로 임의로 치환된 C1-C7-알킬이고;
    V는 C1-C8 알킬, 할로, 옥소, 히드록실, 아미노, 아미노-C1-C8-알킬 또는 아미노(디-C1-C8-알킬)로 임의로 치환된 C0-C7-알킬이고;
    T는 산소 또는 NR7이고;
    R7은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    달리 명시되어 있지 않다면, 각 C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각 4 내지 14원 헤테로시클릭 기는 독립적으로, 할로, 옥소, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)-술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15 방향족 카르보시클릭 기, 4 내지 14원 헤테로시클릭 기, 시아노-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시 (아미노카르보닐로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    m은 정수 0 내지 3이고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    p는 정수 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식의 화합물인 화학식 I의 화합물.
    Figure 112008049238064-PCT00021
    식 중,
    R4a는 H 또는 할로겐이고;
    X는 -CH2-이고;
    W는 C6-C15 방향족 카르보시클릭 기이고;
    각 R5는 C1-C8-할로알킬 또는 -SO2-C1-C8-알킬로부터 선택되거나; 또는
    n이 1인 경우에 R5는
    Figure 112008049238064-PCT00022
    [여기서, R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릭 기 (상기 4 내지 6원 헤테로시클릭 기는 C1-C8-알킬로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하거나, 또는 R5j 및 R5k는 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택됨]이거나; 또는
    n이 정수 2 또는 3인 경우에 각 R5는 독립적으로
    Figure 112008049238064-PCT00023
    [여기서, R5j 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릭 기 (상기 4 내지 6원 헤테로시클릭 기는 C1-C8-알킬로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하거나, 또는 R5j 및 R5k는 C1-C8-알킬로부터 독립적으로 선택됨]이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008049238064-PCT00024
    식 중,
    R4a는 H 또는 불소이고;
    R9는 H 또는 C1-C8-할로알킬이고;
    R8은 -SO2-C1-C8-알킬,
    Figure 112008049238064-PCT00025
    로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 실시예 중 어느 하나와 관련하여 기재된 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. CRTh2 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 신경병증성 통증의 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. (i) (A) R6이 H인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 I의 화합물에서 에스테르 기 -COOR6을 절단하는 단계; 또는
    <화학식 I>
    Figure 112008049238064-PCT00026
    (식 중, R6은 C3-C15-카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15-카르보시클릭 기이고; R1, R2, R4, R5, D, W, X, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (B) R6이 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    <화학식 II>
    Figure 112008049238064-PCT00027
    (식 중, R6은 C3-C15 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 또는 C3-C15 카르보시클릭 기이고; R1, R2, R4, D 및 m은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112008049238064-PCT00028
    (식 중, G는 이탈 잔기이고; R5, W, X 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음)
    (ii) 유리 형태 또는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
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