BRPI0712123A2 - inibidores de sulfonamida tricìclica fundida, de gama secretase. - Google Patents

inibidores de sulfonamida tricìclica fundida, de gama secretase. Download PDF

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BRPI0712123A2 BRPI0712123-7A BRPI0712123A BRPI0712123A2 BR PI0712123 A2 BRPI0712123 A2 BR PI0712123A2 BR PI0712123 A BRPI0712123 A BR PI0712123A BR PI0712123 A2 BRPI0712123 A2 BR PI0712123A2
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Dannielle L Aubele
Roy Hom
Andrei W Konradi
Gary Probst
Christopher M Semko
Anh P Truong
Albert W Garofalo
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Abstract

INIBIDORES DE SULFONAMIDA TRICìCLICA FUNDIDA, DE GAMA SECRETASE. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I: ou sais farmaceuticamente destes, onde R~ 1~, R~ 2~ e os anéis A, B, e C são como definidos aqui. Compostos de fórmula I são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos, tais como Doença de Alzheimer. A invençãotambém abrange composições farmacêuticas compreendendo compostos ou sais de fórmula I, métodos de preparar os compostos desejados, e métodos de tratar distúrbios cognitivos, tais como Doença de Alzheimer, utilizando os compostos ou sais de fórmula I.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE SULFONAMIDA TRICÍCLICA FUNDIDA, DE GAMA SECRETASE".
Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos ns 60/810.431, depositado em 2 de junho de 2006, Pedido Provi-sório dos Estados Unidos nQ 60/876,932, depositado em 22 de dezembro de 2006, e Pedido Provisório dos Estados Unidos n2 60/922,771, depositado em 10 de abril de 2007. Cada referência é incorporada por referência em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de sulfonamido tricí-clicos, fundidos, que inibem gama secretase, liberação de peptídeo β-amilóide e/ou sua síntese. Portanto, os compostos de sulfonamido tricíclicos fundidos são úteis na prevenção de distúrbios cognitivos, tais como doença de Alzheimer, em pacientes suscetíveis à distúrbios cognitivos e/ou no tratamento de pacientes com distúrbios cognitivos a fim de inibir também a deterioração em sua condição. Os compostos da invenção são também úteis para iniciar ou aumentar a angiogênese. Estado da Técnica
A doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio cerebral degenerati- vo caracterizado clinicamente por perda progressiva de memória, congnição, raciocício, julgamento e estabilidade emocional que gradualmente induz à deterioração mental profunda e finalmente a morte. A AD é uma causa muito comum de falência mental progressiva (demência) em humanos idosos e acredita-se que represente a quarta causa médica mais comum de morte nos Estados Unidos. A AD tem sido observada em raças e grupos étnicos muldialmente e apresente um maior presente e futuro problema de saúde pública. A doença é atualmente estimada afetar cerca de dois a três milhões de indivíduos apenas nos Estados Unidos. A AD é atualmente incurável. Não é conhecido nenhum tratamento que previna eficazmente a AD ou reverta seus sintomas e curso.
Os cérebros dos indivíduos com AD exibem lesões característi- cas denominadas placas senis (ou amilóides), angiopatia amilóide (depósitos amilóides em vasos sangüíneos) e confusões neurofibrilares. Grandes números destas lesões, particularmente as placas amilóides e confusões neurofibrilares, são geralmente encontrados em diversas áreas do cérebro hu-mano, importantes para a memória e função cognitiva em pacientes com AD. Números menores destas lesões em uma distribuição anatômica mais restritiva são também encontrados nos cérebros da maioria dos humanos idosos-que não têm AD clínica. Placas amilóides e angiopatia amilóide também caracterizam os cérebros de indivíduos com Trisomy 21 (Síndrome de Down) e Hemorragia Cerebral Herediária com Amiloideose do Tipo Dutch (HCHWA-D). Atualmente, um diagnóstico definitivo de AD usualmente requer observar as lesões anteriormente mencionadas no tecido cerebral de patientes que morreram com a doença ou, raramente, em pequenas amostras extraídas por biopsia tiradas durante um procedimento neurocirúrgico invasivo.
O constituinte químico principal dos depósitos amilóides vascula- res (angiopatia amilóide) característico de AD e dos outros distúrbios acima mencionados é uma proteína de aproximadamente 4,2 kilodaltons (kD) de cerca de 39 a 43 aminoácidos designada o peptídeo β-amilóide (3AP) ou algumas vezes Αβ, ΑβΡ ou β/Α4. O peptídeo β-amilóide foi primeiro purifica- do e uma seqüência de aminoácido parcial foi fornecida por Glenner e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984). O procedimento de isolamento e os dados de seqüência para os primeiros 28 aminoácidos são descritos na Patente dos Estados Unidos ns 4.666.829.
Análises biológicas moleculares e química de proteína mostra- ram que o peptídeo β-amilóide é um pequeno fragmento de uma proteína precursora muito maior denominada a proteína precursora de amilóide (APP), que é normalmente produzida por células em muitos tecidos de vários animais, incluindo humanos. O conhecimento da estrutua do gene que codifica APP tem demonstrado que o peptídeo β-amilóide surge como um fragmento de peptídeo que é clivado de APP por enzima(s) de protease. Processamento seqüencial da proteína precursora pelas enzimas referidas genericamente como beta- e gama-secretases, dá origem ao fragmento de peptídeo β-amilóide. Ambas as enzimas têm sido atualmente molecularmen-te clonadas, e caracterizadas para níveis diferentes.
Diversas linhas de evidência indicam que a deposição cerebral progressiva de peptídeo β-amilóide desempenha um papel seminal na pato-5 gênese de AD e pode preceder sintomas cognitivos por anos ou décadas. Observe, por exemplo, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). A linha mais importante de evidência é a descoberta de que mutações de DNA de sentido errôneo no aminoácido 717 da isoforma de aminoácido 770 de APP podem ser encontradas em membros afetados, porém não em membros não afeta dos de divesas famílias com uma forma geneticamente determinada (familiar) de AD (A.
Goate, e outro, Nature, 349:704-706 (1991); M-C. Chartier- Harlin, Nature, 353:844-846, (1991); e Murrell e outro, Science, 254:97-99 (1991.) Outra tal mutação, conhecida como a variante sueca, que é compre-595 596 endida de uma alteração de mutação dupla Iisina -metionina para as-595 596 paragina -leucina (com referência à isoforma 695 foi descoberta em uma família sueca) foi reportada em 1992 (Mullan e outro, Nature Genet., 1:345-347 (1992). Análises de ligação genética demonstraram que estas mutações, bem como certas outras mutações no gene de APP, são a causa molecular específico de AD nos membros afetados de tais famílias. Além disso, uma mutação no aminoácido 693 da isoforma de aminoácido 770 de APP foi identificada como a causa da doença de deposição de peptide β-amilóide, HCHWA-D, e uma mudança de alanina para glicina no aminoácido 692 parece causar um fenótipo que se parece com AD em alguns paciente, porém HCHWA-D em outros. A descoberta destas e outras mutações em APP em casos geneticamente baseados de AD provam qua a alteração do metabolism de APP, e subseqüente deposição de seu fragment de peptide β-amilóide, pode causar AD.
A despeito do progresso que foi feito em entendimento dos me canismos subjacentes de AD e outras doenças relacionadas com peptide β-amilóide, neste context permanence uma necessidade de desenvolver métodos e composições para tratamento da(s) doença(s). Idealmente, os méto- dos de tratamento vantajosamente seriam com base nos fármacos, que são capazes de inibir a liberação de peptide β-amilóide e/ou sua sintase in vivo.
Um método para inibir a sintase de peptide amilóide in vivo é inibindo a gama secretase, a enzima responsável pela clivagem de terminal carbóxi resultando em produção de fragmentos de peptide β-amilóide de 40 ou 42 resíduos de comprimento. Os substrates imediatos para gama secretase são L-clivados, bem como fragmentos de terminal carbóxi D-elevados (CTF) de APP. O sítio de clivagem de gama-secretase nos fragmentos □- e □-CTF ocorre no domínio de APP de transmembrana predito. Inibidores de gama-secretase foram demonstrados realizarem a patologia amilóide em modelos de camundongo transgênico (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu1 L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska e outro. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amilóide peptide leveis in brain." J Neurochem 76(1): 15 173-81.)
Gama secretase é reconhecida ser um complex de múltiplas su-bunidades compreendido das presenilinas (PS1 ou PS2), Nicastrina1 Aph-1, e Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, e Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Ed- bauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner e C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kim-berly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe e D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex com-prised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). Muita evidência indica que PS compreende a porção cata-lítica do complexo, enquanto as outras subunidades identificadas são necessárias para maturação apropriada e localização sub-celular do complex de enzima ativa (revista em De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12.) Consistente com está hipótese: camundongos knock-out PS exibem reduções significantes em produção de c-amilóide (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura e F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of proteína precursora de amilóide." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. e D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amilóide-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Sern- eels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans e B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); mutações de ponto de resíduos de aspartato de sítio ativo putativo em domínios de trans-membrana de PS inibem a produção de β-amilóide em células de um modo negativo dominante (Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly e D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe e D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 e 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amiloide beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); isosteres de estado de transição com base no substrato direcionado ao sítio ativo designados para inibir a gama secretase diretamente conjugam-se a PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe e M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind diretamente to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Υ. M., M. Xu, Μ. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil e outro (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently Iabel presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); finalmente, inibidores de gama-secretase alostéricos igualmente foram demonstraram ligar-se diretamente a PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz e outro. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91.)
Evidência atual indica que em adição ao processamento de APP que induz à sintase de β-amilóide, a gama-secretase também media a cliva- gem intra-membrana de outras proteínas de transmembrana de tipo I (revisado em Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, veja também Struhl, G. e A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin- dependent cleavage of notch e other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36.) Digno de nota entre os substratos conhecidos de gama-secretase é Notch 1 mamífero. A proteína de Notch 1 é importante para a determinação de destino celular durante o desenvolvimento, e homeostase de tecido no adulto. Em comprometimento de ligando por meio do ecto-domínio de Notch, Notch sofre processamento extracelular e intra-membrana seqüencial análogo à APP. O processamento intra-membrana de Notch mediado por gama secretase induz à liberação do domínio intracelular de Notch (NICD). O fragmento de NICD media a sinalização de Notch por meio da translocação para o núcleo, onde ele regula a expressão de genes mediando a diferenciação celular em muitos tecidos durante o desenvolvimento, bem como no a-dulto.
Rompimento de sinalização de Notch por meio de nocaute genético (KO) resulta em fenótipo letal embriônico em camundongos (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. dei Amo, G. Weinmaster e T. Gridley (1994). "Notchl is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume e J. Rossant (1995). "Notchl é required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45.) O fenótipo de Notch KO é muito similar ao fenótipo de camundongos PS1 KO observado, e precisamente reproduzido por camundongos KO duplo PS1/PS2 (De Strooper e outro (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of proteína precursora of amilóide." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop e A. Bernstein (1999). "Mice Iacking both presenilin genes exhibit early embry-onic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans e B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2.) Esta convergência de fenóticos obser- vada em camundongos knock-out do substrato (Notch) ou da enzima (PS) sugere que os inibidores de gama secretase que também inibem a função Notch podem ser limitados como agentes terapêuticos devido à importância da função de Notch em tecidos adultos (Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma- secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84.) Quando camundongos knock-out de APP desenvolvem-se normalmene e sem um fenótipo visível Zheng, H., M. Jiang1 Μ. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner1 Η. H. Slunt, S. S. Sisodia, Η. Y. Chen e outro (1996). "Mice deficient for the proteína precursora of amilóide gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang1 Μ. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner e outro (1995). " beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and de-creased Iocomotor activity." Cell 81(4): 525-31, a evidência cumulativa, por- tanto, sugere que os inibidores de gama secretase preferidos teriam seletivi-dade para inibir o processamento de gama secretase de APP maior do que o processamento de gama secretase de Notch.
A inibição aguda de gama secretase por DAPT in vivo foi demonstrada induzir à redução de Αβ no cérebro de camundongos de PDAPP. Dovey, H. F., John, V., e outro (2001). "Functional gamma-secretase inhibi-tors reduce beta-amilóide peptide leveis in brain." J Neurochem 76(1): 173-81.
Os inibidores de gama-secretase foram também mostrados aumentar a angiogênese. Veja a US 2006/0264380. Como tal, os inibidores de gama secretase da invenção são úteis na promoção de angiogênese. Sumário da Invenção
Em um amplo aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula I: <formula>formula see original document page 9</formula>
estereoisômeros, tautômeros, hidratos, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde no anel -C é cicloalquila, arila, heterocicloalquila, ou heteroarila, cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halo- gênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6alcóxi), C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C66 alquila), -NR1R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NRO(O)OR', -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, aril-(C1-C6 alquila), arila, heteroarila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais prefe-rivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R"; ou
onde dois substituintes adjacentes formam -O-(CH2)1-S-O-;
o anel A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, onde cada anel é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), CN, NO2, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi)-, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)OR', heteroarila, arila, aril-(C1-C6 alquila)-, -SO2-NR1R", -C(O)NRfR", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", ou -NRO(O)OR'; o anel B é um anel heteroarila ou heterocicloalquila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -NR'S02R", -NR'S02NR'R", -NR'S02-(C1-C6 alquila), -NR'S02-5 fenila, -NRO(O)R", -NRO(O)NR1R", -NRO(O)OR', -(C1-C6 alquila)-NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R, -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -S(0)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, fenila, C1-C6 alcanoíla, aril-(C1-C6 alcanoíla) (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, mais prefe-10 rivelmente fenila), aril-(C1-C6 alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivelmente, benzila), arilcarbonila, heteroarilcarbonila, ou heteroa-ril-(C1-C6 alcanoíla), onde o grupo heteroarila é preferivelmente piridila, piri-midila, tienila ou furanila; onde os grupos arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hi-droxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, CN ou NO2; e
onde cada z é independentemente O, 1, ou 2;
R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila;
R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C4 haloalquila, hidroxila, hidró-20 xi-(C1-C4 alquila), -NO2, -CN, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -NR'R", -X(CO)Y, -(C(R30)2)1-4X(CO)Y, não substituído C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, arila não substituída, arila substituída com um ou mais (por e-xemplo,1-4) grupos R50, heteroarila não substituída; ou heteroarila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, heterocicloalquila não substituída; ou heterocicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50; onde
cada R30 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH, -0-(C1-C6 alquila), -OCF3, -CN, -NR60Ryo, -C(0)0-(C1-C6 alquila), -CONR60R70, -(C1-C6) alquil-NR60R70, -NR60COalquila, -NR60COarila, -NR60COheteroarila, -NR60CONR60R7O, X é: -O-, -NH-, ou -N(alquila)-;
Y é selecionado de -0-(C1-C6 alquila), -O-fenila, -NR60R70, ou -N(R30)(CH2)2-6NR60R7O;
R6o e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, C1-C6 alquila, ci-
<formula>formula see original document page 11</formula>
cloalquila, arilalquila; heteroarilalquila;
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de:
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
cada R80 é independentemente C1-C6 alquila não substituída ou C1-C6 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente H; C1-C6 alquila não substituída;
C1-C6 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, cicloalquila não substituída; cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos Rs0; aril-(C1-C6 alquila); heteroarilalquila; -C(0)0-(C1-C6alquila), -C(0)0-arila; -SOz-(C1-C6alquila); -SOz-arila; arila não substituída; arila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50; heteroarila; ou heteroarila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50;
cada R100 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; cada R é O a 4; cada s é O a 3; ou
R1 e R2 combinados são oxo ou =N-OR onde R é hidrogênio, C1-C6 alquila, arila ou arilalquila; ou
R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila em que um dos carbonos pode ser substituído com um heteroátomo selecionado de Ν, O ou S e onde no referido anel C3-C6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com C1-C6 alquila ou halogênio; e
R' e R" são opcionalmente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou fenila, onde a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6 alcanoíla, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2, ou
R' e R" tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3 a 7 membros que pode ter um heteroátomo adicional selecionado de ?, O ou S e que pode ser 10 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos Reo ou R90;
contanto que 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 1 -(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila, 1-(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxamida; e 1 -metil-5-tosil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-20 c]quinolina-3-carboxilato de etila,não são abrangidos pela fórmula I.
Os compostos de Fórmula I inibem liberação de peptídeo ß-amilóide e/ou sua síntese e, portanto, são úteis na prevenção de Doença de Alzheimer (AD) em pacientes suscetíveis à AD e/ou no tratamento de pacientes com AD a fim de inibir também a deterioração em sua condição. A invenção também abrange composições farmacêuticas contendo os compostos de Fórmula I, e métodos empregando tais compostos ou composições no tratamento de doenças cognitivas, incluindo Doença de Alzheimer.
A invenção também fornece um método de tratar um paciente que tem, ou na prevenção de um paciente de contrair, uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em doença de Alzheimer, para ajudar a prevenir ou retardar o início da doença de Alzheimer, para tratar pacientes com dano cognitivo brando (MCI) e prevenir ou retardar o início da doença de Alzheimer naqueles que progrediriam de MCI para AD, para tratar a Síndrome de Down, para tratar humanos que têm Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do Tipo Dutch, para tratar angiopatia amilóide cerebral e prevenir suas conseqüências potenciais, isto é, hemorragias lom- bar única e recorrentes, para tratasr outras demências degenerativas, incluindo demências de origem vascular mista e degenerativa, demência associada com doença de Parkinson, demência associada com paralisia supranu-clear progressiva, demência associada com degeneração basal cortical, de-generação macular relacionada com a idade ou tipo de corpo de Lewy de doença de Alzheimer e que está em necessidade de tal tratamento que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I.
A invenção também fornece um método de influenciar um estado de doença em uma célula, um grupo de células, ou um organismo, compreendendo: administrar pelo menos um inibidor de gama-secretase ou um inibidor de série de reação de gama-secretase de fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, à célula, grupo de células, ou organismo, onde a doença é selecionada do grupo consistindo em aterosclerose, hemangio-ma, hemangioendotelioma, malformações vascular, verrugas, granulomas piogênicos, crescimento de cabelo, sarcoma de Kaposi, quelóides de cica-triz, edema alérgico, neoplasmas, psoríase, úlceras de decúbito ou estase, úlceras gastrointestinais, sangramento uterino disfuncional, cistos foliculares, hiperestimulação ovariana, endometriose, neoplasmas, preeclâmpsia, insuficiência placentária, angústia respiratória, ascites, esclerose peritoneal, for- mação de adesão, disseminação metastática, doença de artéria coronária, doença cardíaca isquêmica, doença de membro isquêmico, obesidade, artrite reumatóide, sinovite, destruição óssea, destruição de cartilagem, osteomi-elite, crescimento pano, formação de osterfito, câncer, necrose asséptica, cicatrização de fratura prejudicada, hepatite, pneumonia, glomerulonefrite, asma, pólipo nasal, regeneração do fígado, hipertensão pulmonar, hipertensão sistêmica, diabetes, retinopatia de prematuridade, retinopatia diabética, distúrbios coroidais, distúrbios intraoculares (por exemplo, degeneração ma- cular relacionada com a idade), leucomafacia, acidente vascular cerebral, demência vascular, doença, tireoidite, hipertrofia da tireóide, pseudocisto da tireóide, metástase de tumor, distúrbios linfoproliferativos, linfoedema, AIDS, e malignidades hematológicas.
Todavia, além disso, a invenção fornece um método de aumen- tar o processo angiogênico em uma célula, um grupo de células, ou um organismo, compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de gama-secretase ou inibidor de série de reação de gamasecretase de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, à célula, grupo de células, ou organismo.
Além disso entretanto, a invenção fornece um método de aumentar o processo angiogênico em uma célula, um grupo de células, ou um organismo, compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um inibidor de gama-secretase ou inibidor de série de reação de gama-secretase de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, à célula, grupo de células, ou organismo, onde a composição farmacêutica é administrada para prevenir, tratar, ou curar uma condição selecionada do grupo que consiste em aterosclerose, hemangioma, hemangioendotelioma, malformações vasculares, verrugas, granulomas piogênicos, crescimento de cabelo, sarcoma de Kaposi, quelóides de cicatriz, edema alérgico, neoplas-mas, psoríase, úlceras de decúbito ou estase, úlceras gastrointestinais, san-gramento uterino disfuncional, cistos foliculares, hiperestimulação ovariana, endometriose, neoplasmas, preeclâmpsia, insuficiência placentária, angústia respiratória, ascites, esclerose peritoneal, formação de adesão, disseminação metastática, doença de artéria coronária, doença cardíaca isquêmica, doença de membro isquêmico, obesidade, artrite reumatóide, sinovite, destruição óssea, destruição de cartilagem, osteomielite, crescimento pano, formação de osterfito, câncer, necrose asséptica, cicatrização de fratura prejudicada, hepatite, pneumonia, glomerulonefrite, asma, pólipo nasal, regeneração do fígado, hipertensão pulmonar, hipertensão sistêmica, diabetes, reti- nopatia de prematuridade, retinopatia diabética, distúrbios coroidais, distúrbios intraoculares (por exemplo, degeneração macular relacionada com a idade), leucomafacia, acidente vascular cerebral, demência vascular, doença, tireoidite, hipertrofia da tireóide, pseudocisto da tireóide, metástase de tumor, distúrbios linfoproliferativos, linfoedema, AIDS, e malignidades hema-tológicas.
A invenção também fornece a método para analisar quanto a uma substância que inicia ou aumenta a angiogênese, compreendendo: medir uma atividade de uma série de reação de gama-secretase na presença de um composto candidato em um modelo adequado; medir uma atividade de uma série de reação de gama-secretase na ausência de um composto candidato; e comparar a referida atividade na presença de um composto candidato com a referida atividade na ausência do composto candidato, em que uma alteração em atividade indica que o referido candidato inicia ou aumenta a angiogênese.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de preparar os compostos de interessse, bem como intermediários úteis na preparação dos compostos de interesse.
A invenção também fornece um método de tratar uma doença beta-relacionada compreendendo administrar uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto ou sal de fórmula I a um paciente em necessidade de tal tratamento. Descrição Detalhada da Invenção
Como descrito acima, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 2, isto é, compostos de fórmula I em que o anel A é fenila ou naftila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogê-nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4alquila)-C(0)0R', piridila, fenila, fenil-(C1-C4 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR1C(O)NR1R", ou -NRO(O)OR', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 3, isto é, compostos de fórmula I onde no anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimi-dila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR1R", -C(O)OR', -S02NR'R", -C(O)NR1R", -NR1SO2R", -NR'S02NR'R", -NR'S02-(C1-C6 alquila), -NR'S02-fenila, -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(CrC6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -(C1-C4 alqui-la)-NR'R", -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R", NO2, CN, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -S(0)z (C1-C6 alquila), -S(O)z fenila, halogê-nio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, fenila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C4 alcanoíla), fenetila, benzila, fenilcarbonila, heteroarilcarbonila, ou heteroaril-(C1-C4 alcanoíla), onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou fu-ranila; onde os grupos fenila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 4, isto é, compostos de fórmula I onde no anel A é fenila ou naftila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, fenilóxi, benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4alquila)-C(0)0R', piridila, fenila, fenil-(C1-C4 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -0C(0)NR'R", -NRO(O)R", -NRO(O)NR1R", ou -NRO(O)OR', onde cada R' e R" é independentemente H, C1-C6 alquila ou fenila; e o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR1R", -S02-NR'R", -C(O)NR1R", - NRO(O)R", -NRO(O)NR1Rn, -NR'C(0)0-(C1-C6alquila), -NR'C(0)0-fenila, NO2, CN1 -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), halogênio, -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ben-zila, ou fenila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 4-1, isto é, compostos de fórmula I onde no anel -C é cicloexila, ci-clopentila, fenila, naftila, tienila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, furanila, tia-zolila, ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, 10 C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), C1-C6haloalquila, (tais como CF3), Cr C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -(C1-C6alquila)-C(O)OR', -(C1-C6alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, 15 fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z (C1-C6alquila), ou -S(O)z arila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila 20 dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6haloalquila (tais como CF3), C1-C6haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R"; ou onde dois substituintes adjacentes do anel-C C -0-(CH2)i-
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 4-2, isto é, compostos de fórmula I, 4, ou 4-1, onde no anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C630 alquila, C1-C6alcóxi, -NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6alquila), -NR'C(0)0-fenila, NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), halogênio, -S(O)z (C1-C6alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, benzila, ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 4-3, isto é, compostos de fórmula I, 4, ou 4-1, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al-quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alqui-la)-C(0)NR'R", ou fenila, e
R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C6 al-canoíla)-, -C(O)NR1R", -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(0)z-arila, -SO2NR1R", fenila, fenil-(C1-C6alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivelnlente, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila; onde z é O, 1, ou 2.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas I, 4, 4-1, ou 4-2, tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Fórmula 5
estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde o anel-C é uma opcionalmente substituída cicloexila, fenila, tienila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, pirazinila, tiazolila, ou piri- dila;
R3, R3', R4, R10 ou R11 são opcionalmente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalqui-la, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, NdrcjxKC1-C4 alquila), CN, NO2, arilóxi (tais como fenilóxi), aril-(CrC4alcóxi) tais como benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', piridila, fenila, fenil-(C1-C4 alquila)-, -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", ou -NRO(O)O-R', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou fenila, onde a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2; ou
R4 e R3', ou R10 e R3' e os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel benzo.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6, isto é, compostos de fórmula 5, onde no anel -C é cicloexila, fenila, tienila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, tiazolila, ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(CrC4alcóxi), C1-C6 haloalquila, (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, NdroxHC1-C6 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(Cr C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", - 0C(0)NR'R", -NRO(O)NR1R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridi-la, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR1R", -S(O)z (C1-C6 alquila), ou -S(0)z arila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituí-30 das com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, NdroxHC1-C6 alquila), ou -NR'R"; ou onde dois substituintes adjacentes do anel-C C -0-(CH2)1-3-0-.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-1, isto é, compostos de fórmula 6 onde no anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, ou isoxazo-lila, cada dos quais é não substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de formula 6-2, isto e, compostos de formula 6 onde no anel B tem a formula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al-quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR1Rn, -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alqui-la)-C(0)NR'R", ou fenila, e
R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C6 al-canoíla)-, -C(O)NR1R", -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z -arila, -S02NR'R", fenila, fenil-(C1-C6alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivel-mente, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-3, isto é, compostos de fórmula 6-2 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-4, isto é, compostos de fórmula 6-2 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula> Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-5, isto é, compostos de fórmula 6-2 onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 21</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-6, isto é, compostos de fórmula 6-2 onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, ou 6-6, em que R2O é hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)z (C1-C4 alquila), ou hidróxila; e R75 é hidrogênio, CrC4 alquila, ou -S(0)z -fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6- 6b, isto é, compostos de fórmula 6-6a, em que R2O é hidrogênio ou metila, e R75 é hidrogênio ou metila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-6c, isto é, compostos de fórmula 6-6a, em que R2O é hidrogênio ou metila, e R75 é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-6d, isto é, compostos de fórmula 6-6a, em que R20 é hidrogênio e R75 é hidrogênio.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de 20 fórmula 6-7, isto é, compostos de fórmula 6 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que cada R3O é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NR1R", C1-C4 alquitio, hidroxila, halogênio, CH2F1 CHF2, CF3, ou fenila.
Em ainda todavia um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-8, isto é, compostos de fórmula 6-7 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-9, isto é, compostos de fórmula 6-7 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-10, isto é, compostos de fórmula 6-7 onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-11, isto é, compostos de fórmula 6-7 onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 6-8, 6-9, 6-10, ou 6-11, em que cada R30 é independentemente hidrogênio, C1-C4 al-quila, CH2F, CHF2, ou CF3. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-11b, isto é, compostos de fórmula 6-11a, em que cada R3O é independentemente hidrogênio ou metila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-11c, isto é, compostos de fórmula 6-11a, em que cada R30 é hidrogênio.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-12, isto é, compostos de fórmula 6 onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 23</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-13, isto é, compostos de fórmula 6-12 onde no anel B tem a fórmula :
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-14, isto é, compostos de fórmula 6-12 onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 6-15, isto é, compostos de fórmula 6-12 onde no anel B tem a fórmula :
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-20 mula 7, isto é, compostos de fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1,6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-11c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15 onde no anel -C é fenila ou cicloexila, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, 5 aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(CrC6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NRO(O)NR1R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -S(0)z fenila, ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R" ou onde dois substituintes adjacentes do anel -C formam -0-(CH2)i. 3-0-. Em uma modalidade, o anel -C é uma fenila opcionalmente substituída.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7- 1, isto é, compostos de fórmula 7 onde no anel -C é fenila não substituída.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-1a, isto é, compostos de fórmula 7 onde no anel -C é cicloexila não substituída,
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7- 2, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2. Em uma modalidade, o anel -C é bis-substituído com pelo menos um halo- gênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído com dois halogênios, que são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos uma posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído nas posições 7 e 8. Em outra modalidade, o anel -C é monosubstituído com um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o anel-C é substituído na posição 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-2a, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, CF3,OCF3, OH, -OC(O)N(CH3)2 ou com dois substituintes adjacentes formando -0-(CH2)i-3-0-. Em uma modalidade, o anel -C é monossubstituído com um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o halogênio é F. Em outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído nas posições 7 e 8. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído nas posições 7 e 8, com um grupo que é halogênio, metila, ou metóxi. Em todavia outra modalidade, os dois grupos são iguais. Em uma outra modalidade, os dois grupos são i-guais, e são um halogênio (tais como F ou Cl).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3a, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, CF3, OCF3, OH, ou -OC(O)N(CH3)2.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3b, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'RM, -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloal-5 quila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila) ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3c, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C-i-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções 15 fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloal-quila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3d, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3e, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3f, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6 al-quila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, MdroxKC1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 7-3g, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C6 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, NdroxHC1-C6 alquila), ou -NR'R".
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3h, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, 20 halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NRfR", -NRO(O)NR1R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em 25 uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-3i, isto é, compostos de fórmula 7, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 30 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 ha-loalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4, isto é, compostos de qualquer uma das fórmulas 7, 7-1, 7-1 a, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
N NH ou R75 em que R2O é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(Ci-C6 10 alquila)-C(0)NR'R", ou fenila; e R75 é H ou CrC4 alquila (tais como metila ou etila). Em uma modalidade, R20 é hidrogênio ou metila. Em outra modalidade, R20 é hidrogênio. Em ainda outra modalidade, R2O e R75 são ambos H.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R4 é halogênio, C1-C6 haloalquila, ou C1-C6 haloalcóxi; R3, R3·, R10 e Rn são opcionalmente halogênio, metila ou hidrogênio; e R2 é hidrogênio, CrC3 alquila, ou C3-C6 cicloalquila. Em uma modalidade, R4 é Cl, enquanto R3, R3', R10 e Rn são H.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4aa, isto é, compostos de fórmula 7-4a, em que R4 é Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3; R3, R3., R10 e Rn são opcionalmente Cl, F, metila ou hidrogênio; e R2 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou Ciclopropila. Em uma modalidade, Ri é hidrogênio ou metila. Em outra modalidade, R1 é hidrogênio.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a1, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R4 é halogênio (em um aspecto, cloro ou flúor) C1-C6 haloalquila ou C1-C6 haloalcóxi; R3, R3', R10 e R11 são opcionalmente halogênio, metila ou hidrogênio; e R2 é NO2 ou CN.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a2, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R4 é halogênio (em um aspecto, cloro ou flúor) C1-C6 haloalquila ou C1-C6 haloalcóxi; R3, R3', R10 e R11 são opcionalmente halogênio, metila ou hidrogênio; e R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a3, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R4 é halogênio (em um aspecto, cloro ou flúor) C1-C6 haloalquila ou Ci-C6 haloalcóxi; R3, R3-, R10 e R11 são opcionalmente halogênio, metila ou hidrogênio; e R2 é C1- C4 haloalquila. Em uma modalidade, R4 é Cl, enquanto R3, R3·, R10 e Rn são H.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a4, isto é, compostos de fórmula 7-4, 7-4a, 7-4a1, 7-4a2, ou 7-4a3 em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos 15 de fórmula 7-4a5, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R1 e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a6, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que Ri e R2 combinados são =N-OR onde R é hidrogênio, C1-C6alquila, arila (tais como fenila) 20 ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a7, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que R1 e R2 Juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a8, isto é, compostos de fórmula 7-4, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a9, isto é, compostos de fórmula 7-4 ou 7-4a, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4a10, isto é, compostos de fórmula 7-4 ou 7-4a, em que R4 é CF3; R1 é Η; R2 é Η, ou C3-C6 cicloalquila; R20 é H ou metila; R75 é H ou metila; e o anel -C é fenila substituída com dois halogênios.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7, 7-1, 7-1 a, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, 7-4, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)1-4X(CO)Y.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4c, isto é, compostos de fórmula 7-4b, em que X é O; e Y é -NR60Rto ou -N(R3o)(CH2)2-6NR6oR7o; onde
R6O e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 -C8)cicloalquila, aril-(C1-C6alquila) (tais como benzila ou fenetila),
<formula>formula see original document page 30</formula>
R6O e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de: , c (Ffe0)r ^ (Ffeo)r A /v(Reo)r
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde
cada R80 é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, C3-C8 cicloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, fenil-(C1-C4 alquila)-, piridil-(C1-C4 alquila)-, tie-nil-(C1-C4 alquila), -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(0)0-fenila, -S02-(C1-C6 alquila), -S02-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos 50, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, onde
cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH1 -O-(C1-C4 alquila), OCF3, -CN, -NR60R7O, -C(O)CMC1-C4 alquila), -CONR60R7o, -(C1-C6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR60R70;
cada R1Oo é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; cada R é 0 a 4; e cada s é 0 a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4c1, isto é, compostos de fórmula 7-4b, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4c2, isto é, compostos de fórmula 7-4b, em que Y é -O-fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4d, isto é, compostos de fórmula 7-4c, em que referido grupo
<formula>formula see original document page 31</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
e referido grupo
<formula>formula see original document page 31</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-4d1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 7-4b, 7-4c, 7-4c1, 7-4c2, ou 7-4d, em que R1 é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R1 é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-5, isto é, compostos de fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10,6-11, 6-11 a, 6-11 b, 6-11 c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15 onde no anel -C
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou derivados de N-óxido destes,
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-10 cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferi-velmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de onde no anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6aquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são 30 opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 5 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)N-(C1-C6 alquila)2; -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como 0CF3), hidro-20 xila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 7-5a, isto é, compostos de fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-11c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15 onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 33</formula>
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2, grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -30 NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6alquila)-C(0)0R', -(C1-C6alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-Ce alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos onde no anel -C é piri-midinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NRO(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR1R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R". Em uma alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halo-gênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em uma outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -COOH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como 30 CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidroxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -0C(0)N-(C1-C6 alquila)2, -NRO(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais 5 como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-5b, isto é, compostos de fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-11c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 35</formula>
que é opcionalmente substituído com 1 ou 2, grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NRO(O)O- (C1-C6 alquila), -NRO(O)Ofenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, 20 ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1,2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente 25 C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos onde no anel -C é pira-zina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NROÍOJO-ÍCr C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)- C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -OC(O)C1-C6 alquila)2, NO2, CN, fenila, -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquimia dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outro aspecto alternativo, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6haloalquila (tais como CF3), C1-C6haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -0C(0)N(C1-C6 alqui-la)2, -NR'C(0)0-(C1-C6alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-5c, isto é, compostos de fórmulas 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11,6-11 a, 6-11 b, 6-11 c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15 onde no anel -C é: cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4alquila), -NR1R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3),C1-C6haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-5c1, isto é, compostos de fórmula 7-5c onde no anel -C é:
mula 7-5d, isto é, compostos de fórmula 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11 a, 6-11 b, 6-11 c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, onde no anel -C
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-
é: <formula>formula see original document page 38</formula>
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(O)0-(C1-C6alquila), -NR'C(O)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-5d1, isto é, compostos de fórmula 7-5d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7- 5d2, isto é, compostos de fórmula 7-5d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-6, isto é, compostos de fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ou 7-5d, onde no anel - C é não substituído.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-7, isto é, compostos de fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ou 7-5d, onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, ou C(O)CH3.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-8, isto é, compostos de fórmula 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c ou 7-5d, onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ou 7-8, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ou 7-8, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-1 Oa, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ou 7-8, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ou 7-8, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-11a, isto é, compostos de acordo com fórmula 7-5, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-6, 7-7, ou 7-8, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12a, isto é, compostos de fórmula 4, 4-1, 4-2, 4-3, 5, ou qualquer uma das fórmulas 6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-6b, 6-6c, 6-6d, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-11c, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, onde no anel -C é tiazolila, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C-i-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR1SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), Cr C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7- 12b, isto é, compostos de fórmula 7-12a, em que o anel de tiazolila é substituído com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ou benzila. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12c, isto é, compostos de fórmula 7-12a, onde o anel de tiazolila é substituído com C1-C4 alquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12d, isto é, compostos de fórmula 7-12a, onde o anel de tiazolila é substituído com C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", ou -(C1-C6 alquila)-NR'R".
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12e, isto é, compostos de fórmula 7-12a, onde o anel de tiazolila é substituído com C2-C4 alquila, -(C1-C4 alquila)-C(0)0R\ ou -(C1-C4 alqui-la)-C(0)NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-12f, isto é, compostos de fórmula 7-12a, onde o anel de tiazolila é:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5C, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-1 Oa, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i-4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-1 Oa, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R2 é hidrogênio, CrC3 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-1 Oa, 7-11, 7-11 a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 7-13c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 7-13d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 7-13e, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, 7-12f, 7-13, 7-13a, 7-13b, 7-13c, ou 7-13d, em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13f, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que Ri e R2 combinados são oxo. 20 Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13g, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que Ri e R2Combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, C-i-C6alquila, ari-25 Ia (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13h, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13i, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que Ri e R2Juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-13, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11, 7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, ou 7-12f, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é ra-cêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-14, isto é, compostos de fórmula 7-13, em que ,
X é O; e Y é -NR60R7O ou -N(R3o)(CH2)2.6NR6oR7o; onde R60 e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, -(C3 - C8)cicloalquila, aril-(C1-C6alquila) (tais como benzila ou fenetila), 4- piridilmetila,
<formula>formula see original document page 43</formula>
; ou
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde
cada R8O é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, C3-C8 ci- cloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, fenil-(C1-C4 alquila), piridil-(C1-C4 alquila), tienil-(C1-C4 alquila), -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(O)0-fenila, -SO2-(C1-C6alquila), -S02-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R5o> piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R5o> tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R501 onde
cada R5O é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH1 -O (C1-C4 alquila), OCF3, -CN, -NR60R7O, -C(O)O-(C)-C4 alquila), -CONR60Ryo, -(C1-C6alquila)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -N R60CON R60R70,
cada Ri00 é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila;
cada R é O a 4;
e cada sé O a3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-15, isto é, compostos de fórmula 7-14, onde o referido grupo
<formula>formula see original document page 44</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula>
e referido grupo
<formula>formula see original document page 44</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-16, isto é, compostos de fórmula 7-13, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila). Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-17, isto é, compostos de fórmula 7-13, em que Y é -O-fenila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 7-18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 7-14, 7-15, 7-16, ou 7-17, em que Ri é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R1 é H ou metila. Em outra modalidade, Ri é H.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8, isto é, compostos de acordo com fórmula 6 ou qualquer uma das fórmulas 7, 7-1, 7-1 a, 7-2, 7-2a, 7-3, 7-3a, 7-3b, 7-3c, 7-3d, 7-3e, 7-3f, 7-3g, 7-3h, 7-3i, 7-4, 7-4a, 7-4aa, 7-4a1, 7-4a2, 7-4a3, 7-4a4, 7-4a5, 7-4a6, 7-4a7, 7-4a8, 7-4a9, 7-4a10, 7-4b, 7-4c, 7-4c1, 7-4c2, 7-4d, 7-4d1, 7-5, 7-5a, 7-5b, 7-5c, 7-5c1, 7-5d, 7-5d1, 7-5d2, 7-6, 7-7, 7-8, 7-9, 7-10, 7-10a, 7-11,7-11a, 7-12, 7-12a, 7-12b, 7-12c, 7-12d, 7-12e, 7-12f, 7-13, 7-13a, 7-13b, 7-13c, 7-13d, 7-13e, 7-13f, 7-13g, 7-13h, 7-13Í, 7-13j, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 15 ou 7-18 em que
R3 e R3' são hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CF3, CN;
R4 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, CN, -S02-(C1-C6 alquila), ou -NR'R",
R10 e Rn são opcionalmente hidrogênio, ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-1, isto é, compostos de fórmula 8, em que R3 e R3' são opcionalmente hidrogênio, halogênio, ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-2, isto é, compostos de fórmula 8, em que R4 é hidrogênio, F, Cl, C1-C6 alcóxi, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, ou CN.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-3, isto é, compostos de fórmula 8 em que R4 é, -S02-(CrC6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 8, 8-1, 8-2,or 8-3, em que R3, R3' R10 e R11 são hidrogênio. Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-5, isto é, compostos de fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-4, em que FU é CF3.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos 5 de fórmula 8-6, isto é, compostos de fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-4, em que R4 é cloro. Em uma modalidade, R4 é Cl, enquanto R3, R3', R10 e Rn são H.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-7, isto é, compostos de fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-4, em que R4 é flúor.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-8, isto é, compostos de fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-4, em que R4 é OCF3.
m ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-9, isto é, compostos de fórmula 8-5, 8-6, 8-7 ou 8-8, onde no anel B é 15 um anel pirazolila, o anel C é um anel fenila opcionalmente substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, OH ou 0C(0)N(C1-C6 alquila)2; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila, e R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou haloalquila. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C 20 é substituído pelo menos na posição 8. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído nas posições 7 e 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-10, isto é compostos de fórmula 8-5, 8-6, 8-7, ou 8-8, onde no anel B é um anel pirazolila, o anel C é um anel fenila opcionalmente substituído 25 com um ou mais grupos que são opcionalmente halogênio (tais como F ou Cl), C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila (tais como CF3), haloalcóxi (tais como OCF3), OH ou 0C(0)N(C1-C6 alquila)2; e R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila, oxo ou grupo C=N-OR onde R é hidrogênio, alquila ou fenila. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. 30 Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por ambas as posições 7 e 8. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-11, isto é compostos de fórmula 8-5, 8-6, 8-7 ou 8-8, onde no anel B é um anel pirazolila, o anel -C é um anel piridila ou um anel N-óxido-piridila opcionalmente substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, OH ou 0C(0)N(C1-C6 alquila)2; Ri é hidrogênio ou C1-C6 alquila, e R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-11a, isto é compostos de fórmula 8-11, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3- c][1,7]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-11 b, isto é compostos de fórmula 8-11, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 7-óxido de 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 8-11c, isto é compostos de fórmula 8-11, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-11 d, isto é compostos de fórmula 8-11, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 8-óxido de 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-11e, isto é compostos de qualquer das fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-12c, 8-12d, onde R1 é H e R2 é cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é ci-clopropila, ciclopentila, ou Cicloexila. Em ainda outra modalidade, R2 é ciclo-propila. Em outra modalidade, o composto é racêmico. Em todavia outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-12, isto é compostos de fórmula 8-5, 8-6, 8-7 ou 8-8, onde no anel B é um anel pirazolila, o anel -C é um anel piridila ou um anel N-óxido-piridila opcionalmente substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo- alquila, haloalcóxi, OH ou 0C(0)N(C1-C6 alquila)2; e Ri e R2 juntos formam uma cicloalquila, oxo ou grupo C=N-OR onde R é hidrogênio, alquila ou feni-la.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-5 mula 8-12a, isto é compostos de fórmula 8-12, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-12b, isto é compostos de fórmula 8-12, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 7-óxido de 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-12c, isto é compostos de fórmula 8-12, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina opcionalmente substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-12d, isto é compostos de fórmula 8-12, onde o anel Beo anel C juntos com o anel piperidina formam um 8-óxido de 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina opcionalmente substituído. 20 Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-
mula 8-13, isto é compostos de qualquer das fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-12c, 8-12d, onde Ri e R2 juntos formam um anel C3-C6 cicloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 8-14, isto é compostos de qualquer das fórmulas 8-12, 8-12a, 8-12b, 8-25 12c, 8-12d, onde Ri e R2 juntos são oxo.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 9, isto é, compostos de fórmula I, onde no anel A é C3-C8 cicloalquila, que é opcionalmente substituída em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, NO2, arilóxi (tais como fenilóxi), aril-(CrC4alcóxi) (tais como benzilóxi), -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', piridila, fenila, fenil-(C1- C4 alquila), -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou NR'C(0)0-fenila onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; e
O anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, ou imidazolidinila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, CrC2 haloalquila, CrC2 haloalcóxi, benzila ou fenila.
estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde no grupo cicloalquila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, CN, NO2, arilóxi, aril-(CrC4alcóxi), -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(CrC4alquila)-C(0)0R', piridila, 20 fenila, fenil-(CrC4 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(0)NR'R", -NRO(O)R", -NR'C(O)NR'R", ou -NRO(O)OR', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; e
zolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, pirazinila ou piridila, 25 cada dos quais é opcionalmente substituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi), C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hi-
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 10, isto é, compostos de fórmula 9 tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Fórmula 10
o anel -C é cicloexila, fenila, tienila, imidazolinila, tiazolila, isotia- dróxi-(C1-C6 alquila), -NR1R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alqui-la), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1Rn, -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR1R", -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila),ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, CF3, OCF3, hidróxi, hidróxi-(C1-C4 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-1, isto é, compostos de fórmula 10, onde no anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada dos quais é não substituído.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de formul 10-2, isto e, compostos de formula 10, onde no anel B tem a formula:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que
R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al- quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -(C1-CeaIquiIa)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", ou fenila, e
R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C6 al-25 canoíla), -C(0)NR'R", -S(0)2(C1-C6 alquila), -S(0)2-arila, -S02NR'R", fenila, fenila C1-C6 alquila (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivelmente, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-3, isto é, compostos de fórmula 10-2, onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-4, isto é, compostos de fórmula 10-2, onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-5, isto é, compostos de fórmula 10-2, onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 10-6, isto é, compostos de fórmula 10-2, onde no anel B tem a fórmula
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, ou 10-6, em que R20 é hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)z (C1-C4 alquila), ou hidroxila; e R75 é hidrogênio, C1-C4alquila, ou -S(O)z -fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10- 6b, isto é, compostos de fórmula 10-6a, em que R20 é hidrogênio ou metila, e R75 é hidrogênio ou metila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-6c, isto é, compostos de fórmula 10-6a, em que R20 é hidrogênio ou metila, e R75 é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-6d, isto é, compostos de fórmula 10-6a, em que R20 é hidrogênio e R75 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-7, isto é, compostos de fórmula 10, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R30 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NR'R", C1-C4 alquitio, hidroxila, halogênio, CH2F, CHF2, CF3, ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-8, isto é, compostos de fórmula 10-7, onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-9, isto é, compostos de fórmula 10-7, onde no anel B tem a fórmula
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-10, isto é, compostos de fórmula 10-7, onde no anel B tem a fórmula : <formula>formula see original document page 53</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-11, isto é, compostos de fórmula 10-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 10-8, 10-9, 10-10, ou 10-11, em que cada R30 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, ou CF3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-11b, isto é, compostos de fórmula 10-11a, em que cada R30 é independen- temente hidrogênio ou metila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-11c, isto é, compostos de fórmula 10-11a, em que cada R30 é hidrogênio.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-12, isto é, compostos de fórmula 10, onde no anel B tem a fórmula :
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-13, isto é, compostos de fórmula 10-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 10-14, isto é, compostos de fórmula 10-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 10-15, isto é, compostos de fórmula 10-12, onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 54</formula>
mula 11, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 onde no anel -C é fenila ou cicloexila, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, arilóxi, aril-(CrC6 alcóxi), C1-C4haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NRO(O)CKC1-C6 alquila), -NR'C(O)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alqui-la)-C(O)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C-i-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é uma fenila opcionalmente substituída.
todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-1, isto é, compostos de fórmula 11 onde no anel -C é fenila não substituída.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-1 a, isto é, compostos de fórmula 11 onde no anel -C é cicloexila não substituída,
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 ou -OC(O)N(CH3)2. Em uma modalidade, o anel -C é bis-substituído com pelo menos um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído com dois halogênios, que são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos uma posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído nas posições 7 e 8. Em outra modalidade, o anel -C é monossubstituído com um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2a, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -2b, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -2c, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente CrC6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como 15 OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2d, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)NR1R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(CrC6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2e, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2. Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2f, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é cicloe-xila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1Rh1 -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C4 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2g, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2h, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-2i, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 30 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3, isto é, compostos de fórmula 11, onde no anel -C é fenila ou Cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, metila, etila, isopropi-la, metóxi, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 ou -OC(O)N(CH3)2.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos 5 de fórmula 11 -3a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11 -1, 11 -2, ou 11 -3, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i-4X(CO)Y.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, ou 11-3, em que R2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou C3-C6-cicloalquila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g,11 -2h, 11 -2i,or 11 -3, em que R2 é NO2 ou CN.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11 -2h, 11 -2i, ou 11 -3, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11 -2h, 11 -2i, ou 11 -3, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-25 mula 11-3a5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11 -2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11 -2i, 11-3, 11 -3a, 11 -3a1, 11 -3a2, 11 -3a3, ou 11 -3a4, em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos 30 de fórmula 11-3a6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11 -2h, 11 -2i, ou 11 -3, em que Ri e R2 combinados são oxo. Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11,11-1, 11 -1 a, 11-2, 11 -2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, ou 11-3, em que R1 e R2 combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, C1-C6 alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11 -2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11 -2i, ou 11-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11 -2h, 11 -2i, ou 11-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3a10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, ou 11-3, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos
de fórmula 11 -3b, isto é, compostos de fórmula 11-3a, em que ,
X é O; e Y é -NR60R7O ou -N(R30)(CH2)2.6NR60R70; onde R60 e R70
são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 -
C8)cicloalquila, aril-(CrC6alquila) (tais como benzila ou fenetila), 4- piridilmetila,
<formula>formula see original document page 59</formula>
ou
<formula>formula see original document page 59</formula>
ou
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles0 são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de <formula>formula see original document page 60</formula>
onde
cada R80 é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com hidróxi ou halogênio; cada R90 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidróxi ou halogênio, C3-C8 ciclo-alquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R5o, fenil-(C1-C4 alquila), piridil-(C1-C4 alquila), tienil-(C1-C4 alquila), -C(O)CHC1-C4 alquila), -C(0)0-fenila, -S02-(C1-C6alquila), -S02-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R5o, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R5o, onde
cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, - C1-C6 haloalquila, -OH, -O (C1-C4 alquila), -OCF3, -CN, - NR60Ryo, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -CONR60R7O, -(C1-C6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR60R70,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; cada R é O a 4; e cada s é O a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3b1, isto é, compostos de fórmula 11-3a, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3b2, isto é, compostos de fórmula 11-3a, em que Y é -O-fenila. Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -3c, isto é, compostos de fórmula 11 -3b, em que referido grupo
<formula>formula see original document page 61</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
e, referido grupo
<formula>formula see original document page 61</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-3d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 11 -3b, 11-3b1, 11-3b2, ou 11-3c, em que R1 é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, Ri é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-4, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, ΙΟΙ 4, ou 10-15 onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 61</formula>
ou Derivados de N-óxido destes,
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)- C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferi-velmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou hete-roarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em outra modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 11-4 onde no anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 aiquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(0)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de formula 11-4a, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13,10-14, ou 10-15 onde no anel -C é
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R",-NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -NR1C(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila., pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(CrC6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -4a onde no anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(CrC6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1- C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(0)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 ha-loalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquini-la, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituidas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1Rmi -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; ou -20 NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-25 mula 11-4b, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 64</formula>
ue é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são op-cionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR1R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 11-4b onde no anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, IiidroxKC1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituida com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1- C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NR1C(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -NR'C(0)0-(C1-C6 5 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de for- mula 11-4c, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 66</formula>
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substi-25 tu idas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou CrC6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -4c1, isto é, compostos de fórmula 11-4c onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-4d, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 67</formula>
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcóxi (em 15 outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alqui-la) ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-4d1, isto é, compostos de fórmula 11-4d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 11-4d2, isto é, compostos de fórmula 11-4d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5, isto é, compostos de fórmula 11-4, 11-4a, 11 -4b, 11-4c ou 11-4d, onde no anel -C é não substituído.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11- 5a, isto é, compostos de fórmula 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11 -4c ou 11 -4d onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, ou C(O)CH3.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -5b, isto é, compostos de fórmula 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11 -4c ou 11-4d, onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, ou meti-la.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -5c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-5, 11 -5a, ou 11 -5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-5, 11 -5a, ou 11 -5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 69</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5d1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5e, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-5, 11 -5a, ou 11 -5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5e1, isto é, compostos de acordo com fórmula 11-4, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5f, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-5, 11 -5a, ou 11 -5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -5f 1, isto é, compostos de fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10Ι 5 1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 onde no anel -C é tiazolila, que é opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'RM; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR1R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11- 5f2, isto é, compostos de fórmula 11-5f1, onde o anel de tiazolila é substituído com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ou benzila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -5f3, isto é, compostos de fórmula 11-5f1, em que o anel de tiazolila 20 é substituído com C1-C4 alquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5f4, isto é, compostos de fórmula 11-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", ou -(C1-C6 alquila)-NR'R".
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 -5f5, isto é, compostos de fórmula 11-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com C2-C4 alquila, -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', ou -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11 - 5f6, isto é, compostos de fórmula 11-5f1, em que o anel de tiazolila é: <formula>formula see original document page 71</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11-4c, 11 -4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5Í1, 11-5Í2, 11-5Í3, 11- 5f4, 11 -5f5, ou 11 -5f6, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)1-4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11 -4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5Í2, 11-5Í3, 11- 5f4, 11-5f5, ou 11-5f6, em que R2 é H, C1-C3 alquila ou C3-C6 ciclopropila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5C, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5Í3, 11- 5f4, 11 -5f5, ou 11 -5f6, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11 -5f5, ou 11 -5f6, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11 -5f5, ou 11 -5f6, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, 11 -5f6, 11-5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, ou 11-5g4, em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4,11 -4a, 11 -4b, 11 -4c, 11 -4c1, 11 -4d, 11 -4d1, 11 -4d2, 11-5,11 -5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5Í3, 11-5f4, 11 -5f5, ou 11 -5f6, em que Ri e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11-4a, 11-4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, ou 11 -5f6, em que Ri e R2 combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, CrC6 alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de 15 fórmula 11-5g8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11-5C, 11-5d, 11-5(11, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, ou 11-5f6, em que R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, ou 11-5f6, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual 25 eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5g10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11-4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11-5C, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5Í1, 11-5f2, 11-5f3, 11- 5f4, 11-5f5, ou 11-5f6, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido. Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5h, isto é, compostos de fórmula 11-5g em que ,
X é O; e Y é -NR60Rto ou -N(R3o)(CH2)2-6NR6oR7o; onde R60 e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 -C8)cicloalquila,
<formula>formula see original document page 73</formula>
aril-(Ci-C6 alquila) (tais como benzila ou fenetila), 4-piridilmetila, S N-Ffeo
<formula>formula see original document page 73</formula> ou ; ou
<formula>formula see original document page 73</formula>
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de
<formula>formula see original document page 73</formula>
onde
cada R8o é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada Rg0 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio,cloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por 15 exemplo,1-4) grupos R50, fenil-(C1-C4 alquila)-, piridil-(C1-C4 alquila)-, tienil-(C1-C4 alquila)-, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(0)0-fenila, -S02-(C1-C6 alquila), -S02-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, tienila substituída com um ou mais (por exem-plo,1 -4) grupos R50, onde
cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH, -O C1-C4 alquila, OCF3, -CN, - NR60R70, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -CONR60R70, -(C1-C6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(Cr C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR6oR7o,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; cada R é 0 a 4; e cada s é 0 a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5h1, isto é, compostos de fórmula 11-5g, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5h2, isto é, compostos de fórmula 11-5g, em que Y é -O-fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5i, isto é, compostos de fórmula 11-5h, em que referido grupo
<formula>formula see original document page 74</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 74</formula>
e referido grupo
<formula>formula see original document page 74</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-5j, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, ou 11 -51, em que Ri é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R1 é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-6, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10- 14, ou 10-15 11, 11-1, 11 -1 a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, 11-3, 11-3a, 11-3a1, 11-3a2, 11-3a3, 11-3a4, 11-3a5, 11 -3a6, 11 -3a7, 11-3a8, 11-3a9, 11-3a10, 11-3b, 11-3b1, 11-3b2, 11-3c, 11-3d, 11-4, 11 -4a, 11-4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 5 11 -5b, 11 -5c, 11 -5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5Í2, 11-5Í3, 11-5f4, 11-5Í5, 11-5Í6, 11 -5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11-5g5, 11-5g6, 11 -5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g10, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, 11-5i, ou 11-5j, onde o grupo C3-C8 cicloalquila (anel A de fórmula I) é ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-7, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 11,11-1, 11-1a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, 11-3, 11-3a, 11-3a1, 11-3a2, 11-3a3, 11-3a4, 11-3a5, 15 11 -3a6, 11 -3a7, 11 -3a8, 11 -3a9, 11 -3a10, 11 -3b, 11 -3b1, 11 -3b2, 11 -3c, 11 -3d, 11-4, 11 -4a, 11-4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5(11, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11 -5f5, 11 -5f6, 11-5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11 -5g5, 11-5g6, 11-5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g10, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, 11-5i, ou 11-5j, 20 onde o grupo C3-C8 cicloalquila (anel A de fórmula I) é ciclobutila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-8, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10- 14, ou 10-15 11, 11-1, 11 -1a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11 -2h, 11 -2i, 11-3, 11-3a, 11-3a1, 11-3a2, 11-3a3, 11-3a4, 11-3a5, 11 -3a6, 11 -3a7, 11-3a8, 11-3a9, 11-3a10, 11-3b, 11-3b1, 11-3b2, 11-3c, 11-3d, 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11 -4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-30 5f4, 11 -5f5, 11-5f6, 11-5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11-5g5, 11-5g6, 11-5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g10, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, 11-5i, ou 11-5j, onde o grupo C3-C8 cicloalquila (anel A de fórmula I) é ciclopentila. Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-9, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11 b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-5 14, ou 10-15 11, 11-1, 11-1a, 11-2, 11-2a, 11 -2b, 11-2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, 11-3, 11-3a, 11-3a1, 11-3a2, 11-3a3, 11-3a4, 11-3a5, 11 -3a6, 11 -3a7, 11-3a8, 11-3a9, 11-3a10, 11-3b, 11-3b1, 11-3b2, 11-3c, 11-3d, 11-4, 11-4a, 11 -4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11-5C, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-10 5f4, 11-5f5, 11 -5f6, 11 -5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11-5g5, 11-5g6, 11-5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g10, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, 11-5i, ou 11-5j, onde o grupo C3-C8 cicloalquila (anel A de fórmula I) é cicloexila,
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 11-10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas fórmula 9 ou 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 11, 11-1, 11-1a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-2f, 11-2g, 11-2h, 11-2i, 11-3, 11-3a, 11-3a1, 11-3a2, 11-3a3, 11-3a4, 11-3a5, 11-3a6, 11 -3a7, 11-3a8, 11-3a9, 11-3a10, 11-3b, 11-3b1, 11-3b2, 11-3c, 11-20 3d, 11-4, 11 -4a, 11 -4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11-4d2, 11-5, 11-5a, 11 -5b, 11 -5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-5f1, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, 11-5f6, 11-5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11-5g5, 11-5g6, 11-5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g10, 11 -5h, 11-5h1, 11-5h2, 11-5i, ou 11 -5j, onde o grupo C3-Ce cicloalquila (anel A de fórmula I) é cicloeptila. 25 Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos
de fórmula 11-11, isto é, compostos de acordo com fórmula 9 ou qualquer uma das fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-6b, 10-6c, 10-6d, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-11c, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15 11, 11-1, 11-1a, 11-2, 11-2a, 11-2b, 11 -2c, 11-2d, 11-2e, 11-30 2f, 11 -2g, 11 -2h, 11 -2i, 11-3,11 -3a, 11 -3a1, 11 -3a2, 11 -3a3, 11 -3a4, 11 -3a5, 11 -3a6, 11 -3a7, 11-3a8, 11-3a9, 11-3a10, 11-3b, 11-3b1, 11-3b2, 11-3c, 11-3d, 11-4, 11-4a, 11 -4b, 11 -4c, 11-4c1, 11-4d, 11-4d1, 11 -4d2, 11-5, 11-5a, 11-5b, 11-5c, 11-5d, 11-5d1, 11-5e, 11-5e1, 11-5f, 11-511, 11-5f2, 11-5f3, 11-5f4, 11-5f5, 11-5Í6, 11-5g, 11-5g1, 11-5g2, 11-5g3, 11-5g4, 11-5g5, 11-5g6, 11-5g7, 11-5g8, 11-5g9, 11-5g, 11-5h, 11-5h1, 11-5h2, 11 -5i, ou 11-5j, onde o grupo C3-C8 cicloalquila (anel A de fórmula I) é ciclooctila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 12, isto é, compostos de fórmula I, onde no anel A é heteroarila, que é piridila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, tienila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, ou oxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, NO2, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi) (tais como benzilóxi),-SO2-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(0)0R\ heteroarila, arila, aril-(C1-C4 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'RM, -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NRO(O)O-15 fenila, onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em uma modalidade, o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pir-rolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -SO2-20 NR'R", -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -NRO(O)NR1R", -NR'C(0)0-(Ci-Ce alquila), -NR'C(0)0-fenila, NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, benzila ou fenila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 13, isto é, compostos de fórmula I ou 12 tendo a seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 77</formula>
Fórmula 13 estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma modalidade, o grupo heteroarila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN1 NO2, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), -SO2-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(O)OR', piridila, fenila, fenil-(C1-C4 alquila), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NRO(O)R", -NR'C(O)NR'RH, ou -NRO(O)OR', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade o grupo heteroarila é opcionalmente substituído como descrito imediatamente acima e o anel -C é cicloexila, fenila, tienila, imidazolinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, pirazinila ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila),ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, ou 2 grupos que são opcionalmente Cr C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, CF3, OCF3, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), ou -NR'R".
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-1, isto é, compostos de fórmula 13, onde no anel B é pirazoli-3O Ia, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada dos quais é não substituído.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-2, isto é, compostos de fórmula 13, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que
R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al-5 quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), halogênio, hidroxila, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR1Rnl -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", ou fenila, e
R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-C1-C6 alca-noíla, -C(O)NR'R", -S(O)2-(C1-C6 alquila), -S(O)2-arila, -S02NR'R", fenila, fenil-(C1-C6 alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivelmen-te, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-3, isto é, compostos de fórmula 13-2, onde no anel B tem a 15 fórmula:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-4, isto é, compostos de fórmula 13-2, onde no anel B tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-5, isto é, compostos de fórmula 13-2, onde no anel B tem a fórmula : Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-6, isto é, compostos de fórmula 13-2, onde no anel B tem a fórmula :
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13-2, 13-3, ou 13-4, em que R2O é hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)z (C1-C4 alquila), ou hidroxila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-6b, isto é, compostos de fórmula 13-6a, em que R20 é hidrogênio ou metila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-6c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13-2, 13-5 ou 13-6, em que R75 é hidrogênio ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-6d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13-2, 13-5 ou 13-6, em que R75 é hidrogênio. Em uma modalidade, R20 e R75 são ambos hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-7, isto é, compostos de fórmula 13-2, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 80</formula>
R30, R30, M30 R30, OU R30
em que R30 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NR'R", C1-C4 alquitio, halogênio, hidróxi, CH2F, CHF2, CF3, ou fenila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-8, isto é, compostos de fórmula 13-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-9, isto é, compostos de fórmula 13-7, onde no anel B tem a 5 fórmula:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-10, isto é, compostos de fórmula 13-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-11, isto é, compostos de fórmula 13-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13-8, 13-9, 13-10, ou 13-11, em que cada R30 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, ou CF3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-11b, isto é, compostos de fórmula 13-11a, em que cada R30 é independen- temente hidrogênio ou metila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-11c, isto é, compostos de fórmula 13-11a, em que cada R30 é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-12, isto é, compostos de fórmula 10, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-13, isto é, compostos de fórmula 13-12, onde no anel B tem a 10 fórmula:
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 13-14, isto é, compostos de fórmula 13-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos 15 de fórmula 13-15, isto é, compostos de fórmula 13-12, onde no anel B tem a fórmula :
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14, isto é, compostos de acordo com de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 20 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11C, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é fenila ou cicloexila, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), CrC4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi- (C1-C4 alquila), -NR1R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NRO(O)CKC1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'RM, -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (tais como fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, NdroxHC1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é uma fenila opcionalmente substituída.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-1, isto é, compostos de fórmula 14 onde no anel -C é fenila 20 não substituída.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-1 a, isto é, compostos de fórmula 14 onde no anel -C é cicloexila não substituída,
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos 25 de fórmula 14-2, isto é, compostos de fórmula 14 onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2. Em uma modalidade, o anel -C é bis-substituído com pelo menos um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda 30 outra modalidade, o halogênio é Cl. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído com dois halogênios, que são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos uma posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído na posiçãos 7 e 8. Em outra modalidade, o anel -C é monosubstituído com um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2a, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NRO(O)CMeniIa1 -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", - NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2b, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2c, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído 30 com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2d, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; ou -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 10 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2e, isto é, compostos de fórmula 14 onde no anel -C é cicloe-15 xila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2f, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 25 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2g, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são op- cionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2h, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-2i, isto é, compostos de fórmula 14, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3, isto é, compostos de fórmula 14 onde no anel -C é fenila ou Cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que are Cl, F, metila, isopropila, metóxi, CF3, OCF3, OH, ou -OC(O)N(CH3)2.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i_4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou C3-C6 ciclo-propila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 5 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 14-3a5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, 14-3, 14-3a, 14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, ou 14-3a4, em que R1 é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que R1 e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que Ri e R2 combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, Ci-C6alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3a9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de
fórmula 14-3a10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmu- las 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2i, ou 14-3, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em
uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3b, isto é, compostos de fórmula 14-3a, em que
X é O; e Y é -NR60R70 ou -N(R30)(CH2)2-6NR60R70; onde R60 e R70
são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 - C8)cicloalquila, aril-(Ci-C6)alquila (tais como benzila ou fenetila), 4-
<formula>formula see original document page 88</formula>
ou ; ou
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao
qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de
<formula>formula see original document page 88</formula>
onde ,
cada Re0 é independentemente não substituído C
1-C4 alquila ou
C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente hidrogênio, não substituído C1-C4 alquila, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, não substituído C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) R50, fenil-(C1-C4 alquila)-, piridil-(C1-C4 alquila)-, tienil-(C1-C4 alquila), -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(0)0-fenila, -S02-(C1-C6 alquila), -S02-fenila, feni-25 Ia não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) R50 grupos, piridila, tienila, piridila substituído com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, onde
cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 5 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH, -O (C1-C4 alquila), OCF3, -CN, - NR60R7O, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -CONR60R70, -(C1-C6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO- piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR60R70,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila;
cada R é O a 4; e
cada s é O a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3b1, isto é, compostos de fórmula 14-3a, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3b2, isto é, compostos de fórmula 14-3a, em que Y é -O-fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3c, isto é, compostos de fórmula 14-3b, em que referido grupo
<formula>formula see original document page 89</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 89</formula>
e, referido grupo
<formula>formula see original document page 89</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-3c1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 14-3b, 14-3b1, 14-3b2, ou 14-3c, em que Ri é H ou CrC4 alquila. Em uma modalidade, Ri é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4, isto é, compostos de acordo com fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 o anel -C é
ou Derivados de N-óxido destes,
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", 0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR1SO2R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferi-velmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou hete-roarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4 onde no anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; NO2, CN, fenila, -S(0)z arila (onde o grupo arila é preferível mente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(0)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-Ce alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos 10 que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, 15 halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; ou -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-C1-C6 alquila, ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-25 mula 14-4a, isto é, compostos de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 91</formula>
cada deque é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcio-30 nalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, arilóxi, aril- (C1-C4alcóxi), C1-C4haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4alquila), -NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -OC(O)NR-R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR1R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substi-10 tuídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma mo-15 dalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4a, onde no anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR'C(0)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 ha-loalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, - C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 14-4b, isto é, compostos de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 93</formula>
que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são op- cionalmente halogênio, CrC4 alquila, CrC4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi), CrC4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(CrC4 alquila), -NR'R", -(CrC4 alquila)-NR'R", -NRO(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", 20 -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4b onde no anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(0)NR'RM, -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-5 C(0)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(0)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(Ci-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, - NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(Ci-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Ci-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4c, isto é, compostos de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 30 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é: <formula>formula see original document page 95</formula>
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, Ci-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Cr C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR1R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(O)0-(Ci-Ce alquila), -NR'C(O)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são 5 opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4c1, isto é, compostos de fórmula 14-4c onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 14-4d, isto é, compostos de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é:
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Cr C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(Cr C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -N R'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4d1, isto é, compostos de fórmula 14-4d onde no anel -C é:
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-4d2, isto é, compostos de fórmula 14-4d onde no anel -C é:
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5, isto é, compostos de acordo com fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, ou 14-4d, onde no anel -C é não substituído.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5a, isto é, compostos de fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, ou 14-4d, onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, ou -C(O)CH3.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5b, isto é, compostos de fórmula 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, ou 14-4d, onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, ou 14-4b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos 15 de fórmula 14-5d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, ou 14-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5d1, isto é, compostos de acordo com a fórmula 14-4, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 97</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5e, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, ou 14-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 97</formula> Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos
de fórmula 14-5e1, isto é, compostos de acordo com as fórmulas 14-4, 14-5, 14-5a, ou 14-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f, isto é, compostos de acordo com fórmula 14-4, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f1, isto é, compostos de fórmula 12 ou qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, onde no anel -C é tiazolila, que é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Ci-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou hete-roarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos 25 que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f2, isto é, compostos de fórmula 14-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, ou benzila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-5 mula 14-5f3, isto é, compostos de fórmula 14-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com C1-C4 alquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f4, isto é, compostos de fórmula 14-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", ou -(C1-C6 alquila)-NR'R".
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f5, isto é, compostos de fórmula 14-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com C2-C4 alquila, -(C1-C4 alquila)-C(0)0R', ou -(C1-C4 alquila)-C(0)NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5f6, isto é, compostos de fórmula 14-5f1, em que o anel de tiazolila é:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- de fórmula 14-5g, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i-4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 14-5g1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5Í3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou C3-C6 ciclo- alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 14-5g2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, U-Ab, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5Í1, 14-5Í2, 14-5Í3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5Í6, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5Í1, 14-5Í2, 14-5Í3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-10 mula 14-5g4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-15 mula 14-5g5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, 14-5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, ou 14-5g4 em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que Ri e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R1 e R2 combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, C1-C6 alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que Ri e R2Juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 15 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5g11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5f6, em que R2 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou Ciclopropila; e R1 é H ou metila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5h, isto é, compostos de fórmula 14-5g, em que
X é O; e Y é -NR60Rto ou -N(R3o)(CH2)2.6NR6oR7o; onde R60 e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 -
C8)cicloalquila, aril(CrC6 )alquila (tais como benzila ou fenetila), 4- piridilmetila,
<formula>formula see original document page 101</formula>
0u
<formula>formula see original document page 101</formula>
ou
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de
<formula>formula see original document page 102</formula>
onde
cada R80 é independentemente não substituído C1-C4 alquila ou C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, C3-C8 cicloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, fenil-(C1-C4 alquila), piridil-(C1-C4 alquila), tienil-(C1-C4 alquila), -C(O)O-(C1-C4 alquila), -C(O)O-fenila, -SO2-(C1-C6 alquila), -SO2-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) R50 grupos, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, onde
cada R50 é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, - C1-C6 haloalquila, -OH, -O C1-C4 alquila, OCF3, -CN, - NR60Ryo, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -CONR60R7O, -(C1-C6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR60R70,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou CrC4 alquila;
cada R é 0 a 4; e
cada s é 0 a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5h1, isto é, compostos de fórmula 14-5g, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5h2, isto é, compostos de fórmula 14-5g, em que Y é -O- fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5i, isto é, compostos de fórmula 14-5h, em que referido grupo
<formula>formula see original document page 103</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 103</formula>
e referido grupo
<formula>formula see original document page 103</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-5j, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, ou 14-5i, em que Ri é H ou CrC4 alquila. Em uma modalidade, R1 é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7,
13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 15 13-15, 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f,
14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3a10, 14-3b, 14-3c, 14-3c1, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4C, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5Í5, 14-
5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5g10, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, 14-5i, ou 14-5j, em que o grupo heteroarila (anel A de fórmula I) é piridila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 al-quila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-7, isto é, compostos 14-6, onde a piridila é substituída com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-8, isto é, compostos de fórmula 14-7, em que a piridila é substituída na posição 4.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-8a, isto é, compostos de fórmula 14-7, onde a piridila é substituída na posição 2, isto é, imediatamente próximo ao nitrogênio de anel de piridila. Em uma modalidade, o anel de piridila é substituído na posição 2, isto é, imediatamente próximo ao nitrogênio de anel de piridila e o anel de piridila é ligado ao grupo -SO2- na posição 5.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-9, isto é, compostos de fórmula 14-8, onde a piridila é substituída com um grupo que é halogênio (preferivelmente cloro) ou C1-C4 haloalquila (preferivelmente CF3).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-10, isto é, compostos de fórmula 14-9, onde o grupo heteroarila tem a seguinte estrutura:
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-10a, isto é, compostos de fórmula 14-9, onde o grupo heteroarila tem a seguinte estrutura:
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-1 Ob, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13- 7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11 b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou
13-15, 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f,
14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3a10, 14-3b, 14-3c, 14-3c1, 14-4, 14-4a,
14-4b, 14-4c, 14-4c1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-52, 14-5f3, 14-5Í4, 14-5Í5, 14-5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5g10, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, 14-5i, ou 14-5j, onde o grupo hete-roarila é piridila, ou tienila, cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halo, metila, metóxi, CF3, ou OCF3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7,
13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 15 13-15, 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f,
14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, ~14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3a10, 14-3b, 14-3c, 14-3c1, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4C, 14-4C1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5Í1, 14-5Í2, 14-5Í3, 14-5Í4, 14-5f5, 14-
20 5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5g10, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, 14-5Í, ou 14-5j, onde o grupo hete-roarila é uma piridila não substituída.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-12, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmu-25 Ias 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou
13-15, 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3a10, 14-3b, 14-3c, 14-3c1, 14-4, 14-4a,
30 14-4b, 14-4C, 14-4C1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, 14-5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5g10, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, 14-5i, ou 14-5j, onde o grupo hete-roarila (anel A de fórmula I) é tienila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-13, isto é, compostos de fórmula 14-12 onde o grupo tienila é substituído com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila,C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alqui-10 la)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-13a, isto é, compostos de fórmula 14-12 onde o grupo tienila é substituído com um grupo que é opcionalmente substituído heteroarila (por exemplo piridila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-14, isto é, compostos de fórmula 14-13, em que o grupo tienila é substituído com um halogênio (preferivelmente Cl).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-15, isto é, compostos de fórmula 14-14, onde o grupo tienila tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 106</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-16, isto é, compostos de fórmula 14-12, onde o grupo tienila é não substituído.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-17, isto é, compostos de fórmula 14-16, em que o grupo tienila tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 106</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmu- las 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, 14, 14-1, 14-1 a, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2d, 14-2c, 14-2d, 14-2e, 14-2f, 14-2g, 14-2h, 14-2Í, 14-3, 14-3a, 14-3a1, 14-3a2, 14-3a3, 14-3a4, 14-3a5, 5 14-3a6, 14-3a7, 14-3a8, 14-3a9, 14-3a10, 14-3b, 14-3c, 14-3c1, 14-4, 14-4a,
14-4b, 14-4C, 14-4C1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5C, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5g3, 14-54, 14-5Í5, 14-5f6, 14-5g, 14-5g1, 14-5g2, 14-5g3, 14-5g4, 14-5g5, 14-5g6, 14-5g7, 14-5g8, 14-5g9, 14-5g10, 14-5h, 14-5h1, 14-5h2, 14-5Í, ou 14-5j, onde o grupo heteroarila (anel A de fórmula I) compreende tiazolila, imidazolila, pirazolila, iso-xazolila, ou oxazolila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(Ci-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-19, isto é, compostos de fórmula 14-18, onde o grupo tiazolila é não substituído e tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 107</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-19a, isto é, compostos de fórmula 14-18 onde o grupo hetero-arila (anel A de fórmula I) é um grupo tiazolila que é substituído com um ou 20 dois grupos que são halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-19b, isto é, compostos de fórmula 14-18, onde o grupo heteroarila (anel A de fórmula I) é um grupo tiazolila que tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 107</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-20, isto é, compostos de fórmula 14-18, onde o grupo heteroa-rila (anel A de fórmula I) é um grupo pirazolila que é não substituído e tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-20a, isto é, compostos de fórmula 14-18 onde o grupo hetero-arila (anel A de fórmula I) é um grupo pirazolila que é substituído com um ou 5 dois grupos que são halogênio, C1-C4alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4haloalquila, C1-C4haloalquióxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-20b, isto é, compostos de fórmula 14-18, em que o grupo he-teroarila (anel A de fórmula I) é um grupo pirazolila que tem a fórmula :
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-21, isto é, compostos de fórmula 14-18, em que o grupo hete-roarila (anel A de fórmula I) é um grupo isoxazolila que é não substituído e tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos 15 de fórmula 14-21 a, isto é, compostos de fórmula 14-18 onde o grupo hetero-arila (anel A de fórmula I) é um grupo isoxazolila que é substituído com um ou dois grupos que are halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4haloalquila, C1-C4haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-21b, isto é, compostos de fórmula 14-18, em que o grupo he-teroarila (anel A de fórmula I) é um grupo isoxazolila que tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-22, isto é, compostos de fórmula 14-18, onde o grupo heteroa-rila (anel A de fórmula I) é um grupo imidazolila que é não substituído e tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 109</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos 5 de fórmula 14-22a, isto é, compostos de fórmula 14-18 onde o grupo hetero-arila (anel A de fórmula I) é um grupo imidazolila que é substituído com um ou dois grupos que are halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloal-quila, C1-C4 haloalcóxi, hidróxi, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquila)amino.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-22b, isto é, compostos de fórmula 14-18, em que o grupo he-teroarila (anel A de fórmula I) é um grupo imidazolila que tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 109</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-23, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 12, 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-6b, 13-6c, 13-6d, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-11c, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15, 14, 14-1, 14-2, 14-2a, 14-2b, 14-2c, 14-2d, 14-3, 14-4, 14-4a, 14-4b, 14-4c, 14-4C1, 14-4d, 14-4d1, 14-4d2, 14-5, 14-5a, 14-5b, 14-5c, 14-5d, 14-5d1, 14-5e, 14-5e1, 14-5f, 14-5f1, 14-5f2, 14-5f3, 14-5f4, 14-5f5, ou 14-5Í6, em que Ri é H; R2 é H, ou C3-C6 cicloalquila; R20 é H ou metila; R75 é H ou metila; e o anel -C é fenila substituída com dois halogênios. Em uma modalidade, R20 e R75 são ambos hidrogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 14-24, isto é, compostos de acordo com fórmula 13, em que o anel A é um grupo heteroarila, que tem as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 109</formula>
R1 é hidrogênio ou metila; R2 é H, metila, ou Ciclopropila; o anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl1 F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3)1 ou N(CH3)2; e o anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 110</formula>
onde R20 e R75 são opcionalmente H, metila ou etila. Em uma 5 modalidade, o anel -C é bis-substituído com pelo menos um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído com dois halogênios, que são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos uma posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído na posiçãos 7 e 8. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído com dois halogênios, que são iguais, e são ligados nas posições 7 e 8. Em outra modalidade, o anel -C é monossubstituído com um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído na posi-15 ção 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 15, isto é, compostos de fórmula I, onde
o anel A é heterocicloalquila, que é opcionalmente substituída em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, 20 C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi) tais como benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NRfR", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(O)OR', heteroarila, arila, arila C1-C4 alquila, -S02-NR'R", -C(0)NR'R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(CrC6 alquila), ou -NR'C(0)0-fenila, onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; e o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -SO2-NFTR", - C(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(Ci-C6 alquila), -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C2 haloalquila, Ci-C2 halo- alcóxi, benzila, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16, isto é, compostos de fórmula I ou fórmula 15, tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 111</formula>
Fórmula 16
estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde
o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído em cada posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquimia, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, NO2, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi),-S02-(C1-C6 alquila),-NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4alquila)-C(0)0R', piridila, fenila, fenil-(CrC4 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR1Rn, -OC(O)NR1R", -NR1C(O)R", -NR'C(O)NR'R", ou -NROO(O)R', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; e
onde no anel -C é cicloexila, fenila, tienila, imidazolinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, pirazinil ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila)-, -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridi- la, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 5 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções de arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, CF3, OCF3, hidroxila, hidróxi-(CrC4 alquila), ou -NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 1, isto é, compostos de fórmula 16, onde no anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada dos quais é não substituído.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-2, isto é, compostos de fórmula 16, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 112</formula>
em que
R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al-quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN1 NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)0R\ -(C1-C6 alqui-20 la)-C(O)NR'R", ou fenila, e
R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C6 al-canoíla), -C(O)NR'R", -S(O)2-(C1-C6) alquila, -S(O)2-arila, -S02NR'R, fenila, fenil-(C1-C6 alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivelmente, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-3, isto é, compostos de fórmula 16-2, onde no anel B tem a fórmula : <formula>formula see original document page 113</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-4, isto é, compostos de fórmula 16-2, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 5,isto é, compostos de fórmula 16-2, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 6,isto é, compostos de fórmula 16-2, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 113</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 16-2, 16-3, ou 16-4, em que R20 é hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)z (C1-C4 alquila), ou hidroxila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-6b, isto é, compostos de fórmula 16-6a, em que R20 é hidrogênio ou metila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-6c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 16-2, 16-5 ou 16-6, em que R75 é hidrogênio ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-6d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 16-2, 16-5 ou 16-6, em que R75 é hidrogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 7, isto é, compostos de fórmula 16, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 114</formula>
em que R30' em que R30 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, -NR'R", C1-C4 alquitio, hidroxila, halogênio, CH2F, CHF2lCF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-8, isto é, compostos de fórmula 16-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-9, isto é, compostos de fórmula 16-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-10, isto é, compostos de fórmula 16-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 11, isto é, compostos de fórmula 16-7, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 16-8, 16-9, 16-10, ou 16-11, em que cada R3O é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, CH2F, CHF2, ou CF3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-11b, isto é, compostos de fórmula 16-11a, em que cada R30 é independentemente hidrogênio ou metila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-11c, isto é, compostos de fórmula 16-11a, em que cada R30 é hidrogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-12, isto é, compostos de fórmula 16, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-13, isto é, compostos de fórmula 16-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16-14, isto é, compostos de fórmula 16-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 16- 15, isto é, compostos de fórmula 16-12, onde no anel B tem a fórmula :
<formula>formula see original document page 115</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16- 11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 onde no anel -C é fenila ou cicloexila, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi), CrC4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR1R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -5 NRO(O)CKC1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -S(O)z arila, ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, MdroxKC1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é uma fenila opcionalmente substituída.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-1, isto é, compostos de fórmula 17 onde no anel -C é fenila não substituída.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-1a, isto é, compostos de fórmula 17 onde no anel -C é cicloexila não substituída,
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2, isto é, compostos de fórmula 17 onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopro-25 pila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), ou N(CH3)2, ou -OC(O)N(CH3)2. Em uma modalidade, o anel -C é bis-substituído com pelo menos um halogênio. Em outra modalidade, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em outra modalidade, o anel -C é bis-substituído com dois halogênios, que são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos uma posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído na posiçãos 7 e 8. Em outra modalidade, o anel -C é monossubstituído com um halogênio. Em outra modalida- de, o halogênio é F. Em ainda outra modalidade, o halogênio é Cl. Em ainda outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 7. Em todavia outra modalidade, o anel -C é substituído na posição 8.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2a, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)2 fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-C1-C6 alquila, ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2b, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alque-nila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2c, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8. Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2d, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)NR1R", - NR'C(O)O-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(O)O-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), Ci-C6 ha-loalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, o anel -C é substituído por pelo menos a posição 7. Em outra modalidade, o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2e, isto é, compostos de fórmula 17 onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, Ou-OC(O)N(CH3)2.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2f, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções fenila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, Ci-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila,hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR1R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-2g, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-2h, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(O)O-(Ci-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R"..
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-21, isto é, compostos de fórmula 17, onde no anel -C é cicloexila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 10 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -OC(O)NRR", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(0)0-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C-i-C6 alquila), ou -NR'R".
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3, isto é, compostos de fórmula 17 onde no anel -C é fenila ou Cicloexila substituída com um ou dois grupos que são Cl, F, metila, etila, i-sopropila, metóxi, CF3, OCF3, OH, ou -OC(O)N(CH3)2.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos 20 de fórmula 17-3a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i.4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 25 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que R2 é hidrogênio, C1-C3 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 5 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que R2 é C1-C4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 10 17-2i, 17-3, 17-3a, 17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, ou 17-3a4, em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 15 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que Ri e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que Ri e R2 combinados são =N-OR, onde R é 20 hidrogênio, C1-C6 alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 25 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 30 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3a10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17, 17-1, 17-1 a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2i, ou 17-3, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é 5 enantiomericamente enriquecido.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3b, isto é, compostos de fórmula 17-3a, em que
X é O; e Y é -NR60R7O ou -N(R30)(CH2)2 6NR6ORyo; onde R60 e R70
são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 - C8)cicloalquila, aril-(Ci-C6 alquila) (tais como benzila ou fenetila), 4-
<formula>formula see original document page 121</formula> ou
ou
<formula>formula see original document page 121</formula>
R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao
qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de
<formula>formula see original document page 121</formula>
onde
cada R80 é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com grupos hidroxila ou halogênio;
cada Rg0 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, C3-C8 ci-cloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) R50, fenil-(C1-C4 alquila), piridil-(C1-C4 alquila), tienil-(C1-C4 alquila), -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(O)CMeniIa, -SO2-(C1-C4alquiIa)l -SO2-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R50, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R50, onde cada R5O é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, - C1-C6 haloalquila, -OH, -O (C1-C4 alquila), OCF3, -CN, - NR60Ryo, -C(0)0-(C1-C4 alquila), -CONR60R7o, -(CrC6 alquila)-NR60R70, -NR60CO-(Cr C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e 5 -N R60CON R60R70,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou CrC4 alquila; cada R é O a 4; e cada s é O a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3b1, isto é, compostos de fórmula 17-3a, em que Y é -0-(Cr C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(C1-C4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3b2, isto é, compostos de fórmula 17-3a, onde Y é -O-fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3c, isto é, compostos de fórmula 17-3b, onde referido grupo
<formula>formula see original document page 122</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 122</formula>
e, referido grupo
<formula>formula see original document page 122</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 122</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-3d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, ou 17-3c, onde Ri é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R1 é H ou metila. Em outra modalidade, R1 é H.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas , ou qualquer das fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é
<formula>formula see original document page 123</formula>
ou Derivados de N-óxido destes,
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(CrC4 alcóxi), CrC4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloal-cóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(CrC4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazo-lila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquini-la, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são 20 opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos onde no anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', 25 -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1- C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloal-quila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é piridila ou N-óxido de piridila substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(0)NR'R", NRO(O)R", -OC(0)NR'R", -NRO(O)NR1R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila) ou -NRO(O)O-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 ha-loalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidró-xi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-4a, isto é, compostos de fórmula 15 ou qualquer uma das fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-60, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é
pos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Ci-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), Ci-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-
cada dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 gru- C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-Ce alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferi-velmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou hete-roarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos onde no anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)NR1R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou CrC4 alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(0)0-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outra modalidade alternativa, o anel -C é pirimidinila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, halo- gênio, -C(O)NR1Rn, -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NR1C(O)NRtR", -NR1C(O)O-(C1-C6 alquila) ou - NR'C(O)O-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, Ci-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-4b, isto é, compostos de fórmula 15 ou qualquer uma das fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6C, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é
que é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Ci-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(Ci-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4alquila)- NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR1C(O)NR1R"; -(Ci-C4 alquila)-C(O)0R\ -(Cr C4 alquila)-C(O)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, piridila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR1SO2R", -SO2-NR1R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente,fenila), ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR1R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR1R". Em uma modalidade, a invenção fornece compostos onde no anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -C(O)OR1, -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR1C(O)NR1R", -(C1-C6 alquila)-C(O)OR1, -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NR1C(O)R", NO2, CN, fenila, -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais prefe-rivelmente, fenila) ou -S(O)z (C1-C6 alquila) onde as porções arila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em uma modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C4alcóxi. Em outra modalidade alternativa, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 alquila), NO2, CN, ou fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R". Em ainda outro aspecto alternativo, o anel -C é pirazina substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halogênio, -C(O)NR1Rn1 -NRO(O)R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)NR1R", ou -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, onde o grupo fenila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-4c, isto é, compostos de fórmula 15 ou qualquer das fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-1O, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é: cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos
<formula>formula see original document page 128</formula>
que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NRO(O)CKC1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(Cr C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (Ci-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-4c1, isto é, compostos de fórmula 17-4c onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 128</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-4d, isto é, compostos de fórmula ou qualquer das fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", - NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR1R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazoli-la, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(O)z (Ci-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R".
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-4d1, isto é, compostos de fórmula 17-4d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 129</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-2O mula 17-4d2, isto é, compostos de fórmula 17-4d onde no anel -C é:
<formula>formula see original document page 129</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5, isto é, compostos de acordo com fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, ou 17-4d onde no anel -C é não substituído. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5a, isto é, compostos de fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, ou 17-4d onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, ou -C(O)CH3.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5b, isto é, compostos de fórmula 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, ou 17-4d onde no anel -C é substituído com 1 ou 2 grupos que are Cl, F, ou metila.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5c, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, ou 17-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5d, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, ou 17-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5d1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, ou 17-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5e, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, ou 17-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 130</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5e1, isto é, compostos de acordo com fórmula 17-4, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-5, 17-5a, ou 17-5b, onde o anel -C tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f1, isto é, compostos de fórmula ou qualquer das fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, onde no anel -C é tiazolila, que é opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos 10 que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(Cr C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alqui-la)-NR'R", -NR'C(0)0-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NR'C(0)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, benzila, fenila, oxazolila, pira-zolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR1SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila (onde o grupo arila é preferivelmente naftila ou fenila, ainda mais preferivelmente, fenila), ou -S(0)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alqui-25 Ia), ou -NR1R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f2, isto é, compostos de fórmula 17-5f1, onde o anel de tiazolila é substituí- do com um grupo que é halogênio, CrC4 alquila, C1-C4 alcóxi, ou benzila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f3, isto é, compostos de fórmula 17-5f1, em que o anel de tiazolila é substituído com CrC4 alquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f4, isto é, compostos de fórmula 17-5f1, onde o anel de tiazolila é substituído com CrC4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), CrC4 haloalcó-xi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(Ci-C4 alquila), -NR'R", ou -(CrC6 alquila)-NR'R".
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5f5, isto é, compostos de fórmula 17-5f1, onde o anel de tiazolila é substituído com C2-C4 alquila, -(CrC4 alquila)-C(0)0R', ou -(CrC4 al-quila)-C(0)NR'R".
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-15 5f6, isto é, compostos de fórmula 17-5f1, onde o anel de tiazolila é:
<formula>formula see original document page 132</formula>
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5Í2, 17-5f3, 17-20 5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que R2 é -X(CO)Y ou -(C(R3)2)i-4X(CO)Y.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-25 5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que R2 é hidrogênio, CrC3 alquila ou C3-C6 ciclo-alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-30 5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17- 5f4, 17-5Í5, ou 17-5Í6, em que R2 é NO2 ou CN.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, M-Ao, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5 5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5Í2, 17-5Í3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que R2 é C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g4, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-10 5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que R2 é CrC4 haloalquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-15 5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6, 17-5g, 17-5g1, 17-5g2, 17-5g3 ou 17-5g4 em que Ri é hidrogênio.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fór-20 mulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que R1 e R2 combinados são oxo.
Em ainda todavia outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que Ri e R2 combinados são =N-OR, onde R é hidrogênio, C1-C6 alquila, arila (tais como fenila) ou arilalquila (tais como benzila ou fenetila).
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5Í, 17-5f1, 17-5f2, 17-5Í3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de 5 fórmula 17-5g9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que Ri e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo ciclopropila.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5g10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, ou 17-5f6, em que Ri é hidrogênio e R2 é ciclopropila. Em uma modalidade, o composto é racêmico. Em outra modalidade, o composto é enantiomericamente enriquecido.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5h, isto é, compostos de fórmula 17-5g, onde
X é O; e Y é -NR60R7O ou -N(R3o)(CH2)2.6NR6oR7o; onde R60 e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, (C3 -
C8)cicloalquila, aril-(CrC6)alquila (tais como benzila ou fenetila), 4-
<formula>formula see original document page 134</formula>
piridilmetila,
ou ^y ; ou
Rgo e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao
qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de
<formula>formula see original document page 134</formula>
onde cada Reo é independentemente C1-C4 alquila não substituída ou C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio;
cada R90 é independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila não substituída, C1-C4 alquila substituída com hidroxila ou halogênio, C3-C8 ci-5 cloalquila não substituída, C3-C8 cicloalquila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R5, fenil-(C1-C4 alquila), piridil-(C1-C4 alquila), tienil-(C1-C4 alquila), -C(0)0-(C1-C4 alquila), -C(0)0-fenila, -S02-(Ci-C6 alquila), -SO2-fenila, fenila não substituída, fenila substituída com um ou mais (por exemplo,1-4) grupos R5o, piridila, tienila, piridila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R5o, tienila substituída com um ou mais (por exemplo, 1-4) grupos R5o> onde
cada R5o é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, - CrC6 haloalquila, -OH, -O- (C1-C4 alquila), OCF3, -CN, - NR60Rto. -C(0)0-(Ci-C4 alquila), -CONR60R7o, -(Ci-C6 alquila)-NR60R7o, -NR60CO-(Cr 15 C4 alquila), -NR60CO-fenila, -NR60CO-piridila, -NR60CO-tienila, e -NR60CONR60R7o,
cada R100 é independentemente hidrogênio ou CrC4 alquila; cada R é O a 4; e cada s é O a 3.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5h1, isto é, compostos de fórmula 17-5g, em que Y é -0-(C1-C6 alquila). Em uma modalidade, Y é -0-(CrC4 alquila).
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5h2, isto é, compostos de fórmula 17-5g, em que Y é -O-25 fenila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5i, isto é, compostos de fórmula 17-5h, onde referido grupo
<formula>formula see original document page 135</formula>
é um grupo da fórmula: e, referido grupo
<formula>formula see original document page 136</formula>
é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 136</formula>
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-5j, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das fórmulas, 17-5h, 5 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5i, em que Ri é H ou C1-C4 alquila. Em uma modalidade, Ri é H ou metila. Em outra modalidade, Ri é H.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-6, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4,
16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, 17, 17-1, 17-1a, 17-2,
17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3a10, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e,
17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5Í2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6, 17-5g, 17-5g1, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5g10, 17-5h, 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5Í, ou 17-5j em que o grupo heterocicloalquila (anel A de fórmula I) é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos que são opcionalmente halogênio, CrC6 alquila, C1C6 alcóxi, haloal-20 quila, haloalcóxi, hidroxila, CN1 arilóxi, -S02-(CrC6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou CrC6 alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-6a, isto é, compostos de fórmula 17-6 onde o grupo morfolinila não 25 é ligado ao súlfur do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-6b, isto é, compostos de fórmula 17-6 onde o grupo morfolinila é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-7, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 5 16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, 17, 17-1, 17-1a, 17-2, 17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3a10, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, 17-3C, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17- 4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f 1, 17-5Í2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6, 17-5g, 17-5g1, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5g10, 17-5h, 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5i, ou 17-5j onde o grupo heterocicloalquila (anel A de fórmula I) é tiomorfolinila opcionalmente substituído com um ou 15 mais grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", Cr C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -S02-NR'R", onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór mula 17-7a, isto é, compostos de fórmula 17-7 onde o grupo tiomorfolinila não é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-7b, isto é, compostos de fórmula 17-7 onde o grupo tiomorfolinila é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-8, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4,
16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, 17, 17-1, 17-1a, 17-2,
17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 30 17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9,
17-3a10, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, 17-3C, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5c, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f1, 17-5Í2, 17-5Í3, 17-5Í4, 17-5f5, 17-5Í6, 17-5g, 17-5g1, 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5g10, 17-5h, 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5i, ou 17-5j, onde o grupo heterocicloalquila (anel A de fórmula I) é S,S-dióxido de tiomorfolinila opcionalmente substituí-5 do com um ou mais grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -S02-NR'R", onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou Ci-C6 alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór-10 mula 17-8a, isto é, compostos de fórmula 17-8 onde o grupo S,S-dióxido de tiomorfolinila não é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-8b, isto é, compostos de fórmula 17-8 onde o grupo S,S-dióxido de 15 tiomorfolinila é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-9, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4,
16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, 17, 17-1, 17-1a, 17-2,
17-2a, 17-2b, 17-2c, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a, 17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3a10, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, 17-3C, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f 1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5f6, 17-5g, 17-5g1,
17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5g10, 17-5h, 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5i, ou 17-5j, onde o grupo heterocicloalquila (anel A de fórmula I) é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -S02-NR'R", onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-9a, isto é, compostos de fórmula 17-9 onde o grupo piperidinila não é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-9b, isto é, compostos de fórmula 17-9 onde o grupo piperidinila é 5 ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Todavia em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-10, isto é, compostos de fórmulas 15, 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4,
16-5, 16-6, 16-6a, 16-6b, 16-6c, 16-6d, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-11c, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15, 17, 17-1, 17-1a, 17-2,
10 17-2a, 17-2b, 17-2C, 17-2d, 17-2e, 17-2f, 17-2g, 17-2h, 17-2Í, 17-3, 17-3a,
17-3a1, 17-3a2, 17-3a3, 17-3a4, 17-3a5, 17-3a6, 17-3a7, 17-3a8, 17-3a9, 17-3a, 17-3b, 17-3b1, 17-3b2, 17-3c, 17-3d, 17-4, 17-4a, 17-4b, 17-4c, 17-4c1, 17-4d, 17-4d1, 17-4d2, 17-5, 17-5a, 17-5b, 17-5C, 17-5d, 17-5d1, 17-5e, 17-5e1, 17-5f, 17-5f 1, 17-5f2, 17-5f3, 17-5f4, 17-5f5, 17-5Í6, 17-5g, 17-5g1,
15 17-5g2, 17-5g3, 17-5g4, 17-5g5, 17-5g6, 17-5g7, 17-5g8, 17-5g9, 17-5g10, 17-5h, 17-5h1, 17-5h2, ou 17-5Í, ou 17-5j onde o grupo heterocicloalquila (anel A de fórmula I) é piperazinila opcionalmente substituída com um ou mais grupos que são opcionalmente halogênio, Ci-C6 alquila, CrC6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -S02-(Ci-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NFTR", onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou CrC6 alquila.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 17-1 Oa, isto é, compostos de fórmula 17-10 onde o grupo piperazinila não é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fór- mula 17-10b, isto é, compostos de fórmula 17-10 onde o grupo piperazinila é ligado ao súlfur do grupo S02 por meio do nitrogênio de anel.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 18, isto é, compostos de acordo com qualquer das fórmulas precedentes onde, quando R2 é um grupo cicloalquila, R2 é grupo ciclopropila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 19, isto é, compostos de acordo com qualquer das fórmulas pre- cedentes onde, quando R2éum grupo cicloalquila, R2 é grupo ciclobutila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 20, isto é, compostos de acordo com qualquer das fórmulas precedentes onde, quando R2 é um grupo cicloalquila, R2 é grupo ciclopentila.
Em todavia ainda outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 21 isto é, compostos de acordo com qualquer das fórmulas precedentes onde, quando R2 é um grupo cicloalquila, a menos que especificamente identificado como sendo diferente de cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é grupo cicloexila. Em uma outra modalidade, R2 é ciclopentila. Em ainda uma outra modalidade, R2 é ciclopropila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula 22, isto é, compostos de acordo com qualquer das fórmulas 18, 19, 20, ou 21 em que Ri é hidrogênio, a menos que especificamente identificado como sendo diferente de hidrogênio.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos que são:
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-7-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-20 c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-9-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-7-metóxi-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-25 c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-9-metóxi-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-3-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
6-(4-clorofenilsulfonil)-4-metóxi-5,6-diidropirimido[5,4-c]quinolin-2- amina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-3-(difluorometil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 5-(4-Cloro-benzenosulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-isoxazolo[4,5-c]quinolina;
6-(4-clorofenilsulfonil)-5,6-diidrobenzo[f][1,7]naftiridina;
5-[(4-clorofenila)-sulfonil]-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-
5 carboxilato de etila;
5-[(4-clorofenila)-sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-3-(metiltio)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-3-(metilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolina;
8-cloro-5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ol;
{5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolin-3-il}metanol;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-7,9-dimetóxi-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolina-3-carboxamida;
ácido 5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxílico;
6-(4-clorofenilsulfonil)-5-etil-5,6-diidropirazolo[1,5-c]quinazolina;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolina-3-carbonitrilo;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,3 min*;)
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 20,5 min*;)
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3- c]quinolina (Racemato);
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3- cjquinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,8 min*;)
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 5 27,1 min*;)
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,4-dimetil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina (Racemato); 10 8-fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-
c]quinolina;
4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 15,2 min*;)
8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1/-/-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 17.2min*;)
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-1,5-diidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona;
5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]-1,5- naftiridina;
8-fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 16.3min*;)
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (e-nantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 21,4 min*;) 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol;
5-(4-clorofenilsulfonil)-8-fluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-9-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3- c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-7-fluoro-4-metil-4,5-diidro-21H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
8-fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-cliidro-1H--pirazolo[4,3-5 c]quinolina;
4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H--pirazolo[4,3-c]quinolina; (Racemato e Enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 7,9 min*.)
5-(4-clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4-deutero-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
9-fluoro-6-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metil-5,6-diidropirimido[5,4-c]quinolin-2-amina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 13,4 min*;)
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H--pirazolo[4,3-c]quinolin-7- ol; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 17,0 min*;)
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-isopropil-4,5-diidro-21H--pirazolo[4,3-c]quinolina;
1,5-bis(4-clorofenilsulfonil)-1H--pirazolo[4,3-c]quinolin-4(51H-)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina;
8-fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 7,6 min*;)
8-fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 10,1 min*;)
5'-(4-clorofenilsulfonil)-2,,5,-diidrospiro[ciclopropano-1,4'-pirazolo[4,3-c]quinolina];
5-(4-clorofenilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-5 c]quinolina;
7,8-difluoro-4-metil-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (e-
nantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 6,0 min*;)
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (e-nantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,3 min*;)
5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
dimetilcarbamato de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ila;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 6,0 min*;)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,3 min*;)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (Racemato;)
7-cloro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]tieno[2,3-b]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-1H--imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina;
4-etil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
7,8-difluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 7,0 min*;)
7,8-difluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção 5 de cerca de 9,5 min*;)
4-(4-ciclopropil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)benzonitrilo;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina;
5'-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1,,5'-diidrospiro[ciclopropano-1,4l-pirazolo[4,3-c]quinolina];
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 15 5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-2H-
pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-20 c][1,8]naftiridina;
4-ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina;
4-ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-1-(metoximetil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3- ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina;
7,8-difluoro-4-(piridin-3-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsu!fonil)-4,5-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]quinolina; (Racemato e enantiômeros resolvidos, com um Tempo de retenção de cerca de 8,0 min* e 12,6;)
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-[1,3]dioxolo[4,5-g]pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(5-cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 10,3 min*;)
5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-2H- pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 16,1 min*;)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 16,9 min*;)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 19,7 min*;)
4-ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (Enantiômero A)
4-ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (Enantiômero B)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (enantiômero resolvido, com um Tempo 30 de retenção de cerca de 17,3 min*;)
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;(enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 13,0 min*;)
7,8-difluoro-4-isopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-7,8-diol;
5-(5-cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-4-ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
7-óxido de4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-ol;
4-(8-fluoro-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)-3,5-dimetilisoxazol;
8-fluoro-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
8-fluoro-4-metil-5-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-2-terc-butil-4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-1-terc-butil-4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-4-ciclopropil-7-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-4-ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)- 4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(R)-4-(4-ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)anilina;
(R)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-nitrofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-5 pirazolo[4,3-c]quinolina;(R)-4-ciclopropil-8-(trifluorometil)-5-(6-
(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-cloro-2-(4-ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)tiazol;
(R)-4-ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-7,8-difluoro-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridina;
4-ciclopropil-8-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;4-ciclopropil-8-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-
1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-20 diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-7,8-diol;
8-fluoro-4-metil-5-(1 -metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (R)-1-terc-butil-4-etil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
(fí)-4-etil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
4-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,8,8b-tetraidro-3aH-isotiazolo[4,5-b]pirazolo[3,4-d]piridina; e
7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,5a,7-tetraidro-1H-oxazolo[5,4-b]pirazolo[3,4-d]piridina; (R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina 4-ciclopropil-7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]tiazolo[5,4-b]piridina (R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina;
e estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautôme-ros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar Doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuti-5 camente eficaz de um composto ou sal de fórmula I, onde fórmula I também abrange:
5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
7-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina
3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
1 -(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila,
1-(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxamida, e
1 -metil-5-tosil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila; a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Em ainda outro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto ou sal de fórmula I, onde a fórmula I também compreende 3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, e 5-tosil-4,5-diidro-2H-25 pirazolo[4,3-c]quinolina, e pelo menos um solvente, adjuvante, excipiente, veículo, aglutinante ou desintegrante farmaceuticamente aceitável. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar Doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto ou sal de fórmula I, onde fórmula I também abrange
5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
7-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina,
8-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 1-(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila, 1 -(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxamida; e
1-metil-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Em outro aspecto, os compostos da invenção têm interação mínima ou preferivelmente, nenhuma interação com Notch. Definições
As definições e explanações abaixo são para os termos como utilizado em todo este documento incluindo ambas a especificação e as reivindicações.
Deve ser observado que, como utilizado nesta especificação e
as reivindicações anexas, as formas singulares "um-uma(a)," "um-uma(an)," e "o-a" incluem os referentes plurais a menos que o conteúdo dite claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Deve também ser observado que o termo "ou" é geralmente empregado em seu sentido incluindo "e/ou" a menos que o conteúdo dite claramente de outro modo. Onde múltiplos substituintes são indicados como sendo ligado a uma estrutura, é entendido que os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Desse modo por exemplo "Rm opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos Rq " indica que Rm é substituído com 1, 2, ou 3 grupos Rq onde os 5 grupos Rq podem ser iguais ou diferentes. Será entendido por aqueles versados na técnica com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente não práticos ou sinteticamente não práticos.
APP, proteína precursora de amilóide, é definida como qualquer polipeptídeo APP , incluindo variantes APP, mutações, e isoformas, por e-xemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 5.766.846.
Um beta, peptídeo beta amilóide, é definido como qualquer pep-tídeo resultando de clivagem de APP mediada por beta-secretase, incluindo 15 peptídeos de 39, 40, 41, 42, e 43 aminoácidos, e extendendo-se do sítio de clivagem de beta-secretase até os aminoácidos 39, 40, 41, 42, ou 43.
Farmaceuticamente aceitável refere-se àquelas propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o paciente de um ponto de vista toxicológico e/ou proteção.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz é definida como uma quantidade eficaz para reduzir ou diminuir pelo menos um sintoma da doença sendo tratado ou reduzido ou retarda o início de um ou mais marcadores clínicos ou sintomas da doença.
Por "uma doença beta-relacionada" é entendido doenças ou distúrbios que são associados com acumulação extracelular de A beta (amilóide) em vários órgãos e tecidos do corpo e inclui doenças, distúrbios, condições, patologias, e outras anormalidades da estrutura ou função do cérebro, incluindo componentes destes, tais como o estroma, incluindo a vasculatura ou o parênquima incluindo regiões funcionais ou anatômicas, ou os próprios neurônios, em que o agente causativo é A beta (amilóide). A proteína beta-amilóide de 4 kDa (A beta), uma proteína de 39 a 43 aminoácidos, é um principal componente de cerebral e depósitos cerebrovasculares, tais como placas, encontrado em, entre outros, doença de Alzheimer, angiopatia ami-lóide cerebral, dano cognitivo brando (MCI), e síndrome de Down e é derivada da clivagem proteolítica de um precursor ligado à membrana, maior, a proteína precursora de A beta (APP) por diversas aspartir proteases, uma das quais é a gama secretase.
Por "alcanoíla" entende-se um radical acila Alq-C(O)-, em que Alq é um radical alquila como aqui definido. Exemplos de alcanoíla incluem acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, 2-metil-butirila, 2,2-dimetilpropionila, valerila, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla e similares. Por "C1-C6 alcanoíla" na presente invenção entende-se um radical acila Alq-C(O)-, em que Alq é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono.
Por "alquila" e "C1-C6 alquila" na presente invenção é entendido grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, 15 tais como, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, e 3-metilpentila. Entende-se que em casos em que uma cadeia alquila de um substituinte (por exemplo, de um grupo alquila, alcóxi ou alquenila) é mais curta ou mais longa do que 6 carbonos, será então indicado no segundo "C" como, por exemplo, "C1-C10 indica um máximo de carbonos. Os grupos alquila podem ser mono ou di-radicais. O significado estará claro para alguém versado na técnica. O termo também inclui grupos alquila substituída, e refere-se a um grupo alquila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um substituinte independentemente selecionado do grupo: 25 acila, acilóxi, alcóxi, amino (onde no grupo amino pode ser uma amina cíclica), arila, heteroarila, heterocicloalquila, carboxila, oxo, amido, ciano, cicloal-quila, cicloalquenila, halogênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico.
Por "alquileno" entende-se um grupo alquila dirradical, onde por alquila é como definido acima.
Por "alcóxi" e "C1-C6 alcóxi" na presente invenção entende-se grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ligado por meio de pelo menos um átomo de oxigênio divalente, tal como, Por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, e 3-metilpentóxi.
Pelo termo "halogênio" na presente invenção entende-se flúor, 5 bromo, cloro, e/ou iodo.
"Alquenila" e "C2-C6 alquenila" significa radicais de hidrocarbone-to linear e ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de uma a três ligações duplas e inclui, por exemplo, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares. O termo também inclui grupos alquenila substituída, e refere-se a um grupo alquenila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um substituinte independentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (onde o grupo amino pode ser uma a-mina cíclica), arila, heteroarila, heterocicloalquila, carboxila, oxo, amido, cia-no, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico, por exemplo 1H-pirrol-2-ilmetileno.
"Alquinila" e "C2-C6 alquinila" significa radicais de hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas e incluem etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares. O termo também inclui grupos alquila substituída, e refere-se a um grupo alquinila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio é substituído por um substituinte independentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (onde no grupo amino pode ser uma amina cíclica), arila, heteroarila, hetero-ciclila, carboxila, oxo, amido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a radicais carbocíclicos saturados tendo três a doze átomos de carbono. A cicloalquila pode ser monocíclica, um sistema fundido policíclico, ou um sistema em ponte bi ou policíclico, tal como adamantila ou biciclo[2,2,1] heptila. Exemplos de tais radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Os grupos cicloalquila preferidos são ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila. Os grupos cicloalquila aqui são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos ci- cloalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6alquenila, C2-Cealquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila.
Por "arila" entende-se um grupo carbocíclico aromático tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições substituíveis. Os gru-10 pos arila preferidos da presente invenção são fenila, 1-naftila, 2-naftila, inda-nila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinila ou 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzo[a]cicloeptenila. Os grupos arila mais preferidos incluem fenila e naftila. O grupo arila mais preferido é fenila. Os grupos arila inclusos são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vá-15 rios grupos. Por exemplo, tais grupos arila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila.
Por "arilalquila" ou "aralquila" entende-se o grupo -alquileno-arila, ou -alquil-arila, em que alquileno, alquila, e arila são definidos aqui.
Por "arilóxi" entende-se o grupo -O-arila onde no termo arila é como definido aqui.
Por "arilalquilóxi" "arilalquilóxi" ou "aralquilóxi" entende-se o gru- po -O-C1-4-alquileno-arila, ou -O-C1-4-alquil-arila, onde nos termos arila, alquila, e alquileno são como aqui definido. Um exemplo de arilalquilóxi é benzi-lóxi (ou -0-CH2-fenila).
Pelo termo "halogênio" ou "halo" na presente invenção entende-30 se flúor, bromo, cloro, e/ou iodo.
Por "haloalquila" entende-se um alquila radical tendo o significado como definido acima, em que um ou mais hidrogens são substituídos por um halogênio. Exemplos de tais haloalquilas incluem clorometila, 1-bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1 -trifluoroetila e similares.
Por "heteroarila" entende-se pelo menos um ou mais sistemas de anel aromático de anéis de 5, 6, ou 7 membros que inclui sistemas de anel fundido de 9 a 11 átomos contendo pelo menos um e até quatro hetero-átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Um anel heteroarila pode ser um mono-radical, ou di-radical. Por exemplo, quando o anel B é pirazolila, o anel de pirazolila é fundido ao anel piperidina no núcleo, e o anel de pirazolila é um dirradical. O significado será evidente para alguém versado na técnica. Grupos heteroarila preferidos da presente invenção incluem piridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indoiinila, piridazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imi-dazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazo-lila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridinila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetraidrofuranila, iso-benzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridila, benzote-traidrofuranila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, diidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzoti-opiranila, cromonila, cromanonila, piridil-N-óxido, tetraidroquinolinila, diidro-quinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, diidrocoumarinila, dii-droisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indoiinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido quinazolinila, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolil, N-óxido de tiazolila, N-óxido de indolizinila, N-óxido indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de benzimidazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Grupos he- teroarila preferidos incluem piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila, pirrolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, tienila, furanila, quinolinila, e isoquinolinila. Os grupos heteroarila inclusos são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vá-5 rios grupos. Por exemplo, tais grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidro-xila, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1- C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila.
Por "heterociclo", "heterocicloalquila" ou "heterociclila" entende-se um ou mais sistemas de anel carbocíclicos de anéis de 4-, 5, 6, ou 7 membros que incluem sistemas de anel fundido de 9 a 11 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Heterociclos preferidos da presente invenção incluem morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, homopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetraidropiranila, piperi-dinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, diidropirazolila, diidropirrolila, diidropirazolila, diidropiridila, diidropirimidinila, diidro-furila, diidropiranila, tetraidrotienila, S-óxido de tetraidrotienila, S,S-dióxido de tetraidrotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Os grupos heterociclo inclusos são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem ser op-25 cionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidroxila, oxo, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila, di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou oxo.
Por "hidroxialquila" entende-se uma alquila substituída com a hidroxila, tais como hidroximetila, 1-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 3-hidroxietila, ou 3-hidroxibutila. Numeração no núcleo tricíclico quando o anel -C é uma fenila e
o anel B é pirazolila:
A maioria dos compostos foi denominada utilizando Autonom 2000 4,01,305, que é disponibilizado por Beilstein Information Systems, Inc, 5 Englewood, Colorado, ou ChemDraw v,10,0, (disponibilizado por Cambrid-gesoft na 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). Alternativamente, os nomes foram gerados com base nas normas IUPAC.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em dife-rentes formas estereoisoméricas. Estes compostos podem ser, por exemplo, racematos, não-racêmicos quirais ou diastereômeros. Nestas situações, os enantiômeros simples, isto é, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. Resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução; cromatografia, utilizando, por exemplo uma coluna de HPLC quiral; ou derivatizando a mistura racêmica com um reagente de resolução para gerar diastereômeros, separando os diastereômeros por meio de cromatografia, e removendo o agente de resolução para gerar o composto original em forma enantiomericamente enriquecia. Qualquer dos procedimentos acima pode ser repetido para aumentar a pureza enantiomérica de um composto.
Sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos incluem, porém nãso estão limitados a sais de ácidos inorgânicos tais como hidroclórico, sul-fúrico, fosfórico, difosfórico, hidrobrômico, e nítrico ou sais de ácidos orgânicos tais como fórmico, cítrico, málico, maléico, fumárico, tartárico, sucínico, acético, láticoc, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, 2-hidroxietilsulfônico, salicílico, besilato e esteárico. Similarmente, cátions farmaceuticamente a-ceitáveis incluem, porém não estão limitados a sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. Aqueles versados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos. A invenção também abrange pró-fármacos dos compostos de Fórmula I.
A invenção também abrange os pró-fármacos dos compostos de Fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser empregados para preparar pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos abrangidos pela Fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de solva-tos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, tais como água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal, e dimetilsulfóxido... a invenção também abrange os pró-fármacos acilados dos compostos de Fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas, que podem ser empregados para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos e pró-fármacos acilados dos compostos abrangidos pela Fórmula I.
O termo "grupo de pró-fármaco de ácido" denota uma porção que é convertida in vivo em um composto de ácido carboxílico ativo de fórmula I. Tais grupos de pró-fármacos são geralmente conhecidos na técnica e incluem éster formando grupos, para formar um pró-fármaco de éster, tais como benzilóxi, di(C1-C6)alquilaminoetilóxi, acetóximetila, pivaloiloximetila, ftalidoíla, etoxicarboniloxietila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetila, e (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído por N-morfolino e amida formando grupos tais como di(C1-C6)alquilamino. Grupos de pró-fármacos preferidos incluem CrC6 alcóxi formando um éster, e 0"M+ onde M+ representa um cátion para formar um sal do ácido. Cátions preferidos incluem sódio, potássio, e amônio. Outros cátions incluem magnésio e cálcio. Outros grupos de prófármacos preferidos incluem 0=M++ onde M++ é um cátion divalente tais como magnésio ou Cálcio.
É entendido por aqueles que praticam a técnica que a definição de compostos de fórmula I contém carbonos assimétricos, abrange todos os possíveis estereoisômeros, misturas e regioisômeros deste que possui a atividade descrita abaixo. Tais regioisômeros podem ser obtidos puros pelos métodos de separação padrão conhecidos por aqueles versados na técnica. A definição abrange quaisquer isômeros e diastereômeros óticos bem como o racêmico e estereoisômeros ReS puros enantiomericamente resolvidos bem como outras misturas dos estereoisômeros R e S e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes, que possui a atividade descrita abaixo. Isômeros óticos podem ser obtidos em forma pura pelas técnicas de separação padrão ou sínteses específicas de enantiômero. Entende-se que esta invenção a-brange todas as formas cristalinas de compostos de fórmula I.
Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, é pretendido que os compostos incluem as configurações eis, trans, Z- e E- . Igualmente, todas as formas tautoméricas são também pretendidas serem incluídas.
Os compostos da Fórmula geral I podem ser administrados o-ralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray ou retalmente em formulações de unidade de dosagem contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos. O termo parenteral como utilizado aqui inclui injeção percutânea, subeutânea, intra-vascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, ou intratecal ou técnicas de infusão e similares. Além disso, é fornecido uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula geral I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos de fórmula geral I podem estar presentes em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos e/ou diluentes e/ou adjuvantes, e se necessário outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula geral I podem estar na forma adequada para uso oral, por exemplo,como comprimidos, trociscos, losangos, suspensões oleosas ou aquosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsão, cápsulas macias ou duras, ou xaropes ou elixires.
Composições pretendidas para uso oral podem ser praparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de 30 composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservativos a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido este-árico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas. Em alguns casos tais revestimentos podem ser praparados por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecere uma ação prolongada durante um período maior. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoesterato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como losangos.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos na mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropil-metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpir-rolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umecta-ção podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou Produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaeti- lenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e um hexitol tais como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo monooleato de sorbitan de polietileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais preservativos, por exemplo etila, ou p-hidroxibenzoato de n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacaro-se ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou Óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou Álcool cetílico.
Agentes adoçantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais saborosas. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornece o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umectação adequados ou agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presentes.
Composições farmacêuticas da invenção pode também estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou misturas desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, Ieciti-30 na, e ésteres ou derivados de ésteres parciais de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo monooleato de sorbitan, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de sorbitan de polioxietileno. As emulsões podem também conter adoçantes e agentes aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol, glucose ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo e agentes aromatizantes e colorantes. As composições farmacêuticas podem estar na forma de um suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes adequados de dispersão ou umectação e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um solvente ou diluente parentalmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódip 15 isotônica. Além disso, oleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer oleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléicdo encontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos de fórmula geral I podem também ser administra- dos na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal do fár-maco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não-irritante adequado que é sólido em temperaturas habituais, porém líquidos na temperatura retal e portanto derreterão no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietile-no glicóis.
Compostos de fórmula geral I podem ser administrados parente-ralmente em um meio estéril. O fármaco, dependendo do veículo e concentração utilizada, podem ser suspensos ou dissolvidos no veículo. Vantajo-30 samente, adjuvantes tais como anestésicos locais, preservatives e agents de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.
Para distúrbios do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um gel tópico, spray, ungüento ou creme, ou como um supositório, contendo os ingredientes ativos em uma quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% peso/peso, preferivelmente 0,2 a 20% peso/peso e mais preferivelmente 0,4 a 5 15% peso/peso. Quando formulados em um ambiente, os ingredientes ativos podem ser empregados com base de ungüento parafínica ou uma miscível em água.
Alternativamente, os ingredients ativos podem ser formulados em um creme com uma base de crème de oleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base de crème pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% peso/peso de um álcool poliídrico tal como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas destes. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxi-do e análogos relacionados. Os compostos desta invenção podem também ser administrados por um dispositivo transdérmico. Preferivelmente a administração tópica sera realizada utilizando um emplastro do tipo reservatório ou membrane porosa ou de uma varuedade de matriz sólida. Em qualquer dos dois casos, o agente ativo é liberado continuamento e do reservatório ou microcápsulas através de uma membranas para dentro do adesivo permeável ao agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do receptor. Se o agente ativo for absorvido através da pele, um fluxo controlado e predeterminado do agente ativo é administrado ao receptor. No caso de microcápsulas, o agente de encapsulação pode também funcionar como a membrane. O emplastro transdérmico pode incluir o composto composto em um sistema de solvent adequado com um sistema adesivo, tal como uma emulsão acrílica, e um emplastro de poliéster. A fase oleosa das emulsões desta invenção podem ser constituídas de ingredients conhecidos de uma maneira 30 conhecida. Enquanto a fase pode compreender simplesmente um emulsifi-cante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou oleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferi- velmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsi-ficante lipofílico, que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um oleo quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e gordurda compõem a assim chamada base de un-güento emulsificante , que formam a fase dispersa, oleosa das formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão para uso nas formulação da invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, e sulfato de Iaurila de sódio, entre outros. A escolha de oleos ou gorduras adequados para a formulação é com base na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, visto que a solu-bilidade do composto ativo na maioria dos oleos provavelmente a ser utilizados em formulações de emulsão farmacêuticas é muito baixa. Desse modo, o creme deve preferivelmente ser um produto de não-manchamento e lavável, não-oleoso, produto de manchamento e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tudos ou outros recipientes. Esteres de alquila mono- ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos gra-xos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexil ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser utilizados. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de ponto de fusão elevado tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros oleos minerais podem ser utilizados.
Formulações adequadas para administração tópica ao olho também inclui colírios em que os ingredientes ativos são dissolvidos ou suspensos em veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para os ingredientes ativos. Os ingredientes ativos anti-inflamatórios estão preferivelmente presents em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, 30 vantajosamente 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% peso/peso. Para os propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção de combinação são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes apropria- dos para a rotina indicada de administração. Os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres de alquilcelulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, oxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e ácidos sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou polivinil álcool, e em seguida comprimidos ou encapsulados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimido podem conter uma formulação de liberação controlada, assim como podem ser fornecidos em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose. Formulações para administração parenteral podem ser na forma de suspensões ou soluções injetáveis estéreis isotônicas aquosas ou não-aquosas. Estas soluções e suspensãoes podem ser preparadas de pós estéreis ou grânulos tendo um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio cloreto, e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.
Níveis de dosage da ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 20 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). A quantiade do ingredient ativo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosage única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. As formas de unidade de dosage geralmente conteriam entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. No caso de condições da pele, pode ser preferível aplicar-se uma preparação tópica de compostos desta invenção à area afetada duas a quarto vezes ao dia.
Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção, combinação de fármaco e a severidade da doença particular que está submetida à terapia.
Para administração a animais não-humanos, a composição pode também ser adicionada à alimentação animal ou água de beber. Pode ser conveniente para formular a alimentação animal e água de beber, composições de modo que o animal tome uma quantidade terapeuticamente apropriada da composição juntamente com sua dieta. Pode também ser conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição à alimentação ou água de beber.
As descrições neste documento de todos os artigos e referências, incluindo patentes, são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
A invenção é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como Iimitantes da invenção em escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos neles.
O material de partida e vários intermediários podem ser obtidos de fontes comerciais, preparados de compostos comercialmente disponíveis, e/ou preparados utilizando métodos sintéticos conhecidos. Procedimentos Sintéticos Gerais
Os compostos da invenção podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, os compostos da invenção, bem comotodos os intermediaries, podem ser sintetizados por processos conhecidos utilizando técnicas de solução ou fase sólida como mostrado abaixo. Procedimentos representativos para preparar compostos da invenção são delineados nos seguintes esquemas.
Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessaries para prevenir certos grupos funcionais de sofrer reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais , bem como condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulars são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em Τ. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Grupos in Organic Syn- thesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referências citadas a-qui.
Esquema 1: Exemplo A
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Legenda: Ciclização Heterociclo Formação
Hidrólise de éster Alquila Hidreto Ácido Base
Compostos V podem ser preparados por aminação redutiva de uma anilina apropriada e um *-ceto éster U em um solvente apropriado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano, ou clorofórmio, uma fonte de ácido tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido fórmico, ácido hidroclórico, ou ácido trifluoroacético, e uma fonte de hidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxibo-roidreto de sódio, decaborano, ou complexo de hidreto de cloreto de dibutila. Após conclusão da reação, o excesso de hidreto pode ser saciado com uma base tal como NaHC03 aquoso saturado ou Na2CO3 aquoso saturado, ou K2CO3 aquoso saturado, e uma solução resultante ou mistura bifásica é em seguida tratado por procedimentos de extração padrão para isolar os produtos V.
Compostos W podem ser preparados reagindo-se compostos V com um cloreto de sulfonila em um solvente adequado tal como diclorome-tano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano, clorofórmio, ou pi-ridina e uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridi-na, ou dimetilamino piridina. A mistura reacional pode em seguida ser concentrada e o resíduo absorvido em um solvente adequado para extração aquosa tal como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, ou diclorometano e em seguida tratado por procedimentos de extração padrão para isolar o produto W.
Compostos X podem ser preparados por métodos de hidrólise de éster catalisado por ácido ou base padrão ou por outros métodos como delineado na terceira edição de 'Protective Grupos in Organic Synthesis' por Greene e Wuts, Wiley interscience, 1999.
Compostos Y podem ser preparados por ciclização de compostos X por aquecimento em anidrido trifluoroacético e ácido trifluoroacético (mistura de 3:1) seguido por adição de água e preparação aquosa padrão, ou pelo Método Inverse Friedel-Crafts descrito em W.S. Johnson e H.J. Glenn, JACS, 71, 1092 (1949).
Compostos Z podem ser preparados por uma variedade de métodos para construção do anel B do anel desejado. Os compostos Z onde o anel B é pirazolil pode ser feito por tratamento de compostos Y com agentes de acilação tais como dimetil acetal de dimetilformamida, formiato de etila, ou dimetil acetal de dimetilacetamida seguido por ciclização com hidrazinas em um solvente adequado tal como acético ácido para obter compostos Z. No esquema acima, cada das variáveis independentemente contém as definições como acima descrito, enquanto P é um grupo de proteção. Alguém versado na técnica apreciará que o esquema acima possa ser utilizado para seletivamente produzir um único diastereômero e/ou um único enantiômero.
Compostos podem ser desprotegidos por métodos padrão apropriados para o tipo de proteção utilizada como descrito no Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Grupos in Organic Synthesis. 2a Edição, (1991), 473 pp. (tratamento com iodeto de trimetilsilila, hidrogenação catalíti-ca, alcóxido de sódio, etc.)
Procedimentos Experimentais
Certos compostos desta inenção são preparados de outros compostos desta invenção por meio de reações conhecidas e transformações de grupo funcional. Exemplos de tais transformações incluem hidrólise de éster, formação de amida, e alquilação redutiva; exemplos destes são descritos nas preparações abaixo. Materiais de partida são obtidos de fontes comerciais ou preparados por métodos conhecidos como descrito nos e-xemplos abaixo.
Compostos incluídos nesta invenção são exemplificados pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como Iimitantes do escopo desta descrição. Estruturas análogas e rotinas sintéticas alternativas dentro do escopo da invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Exemplos
Os seguintes exemplos sintéticos e biológicos são oferecidos para ilustrar esta invenção e não devem ser construídosde modo algum como Iimitantes do escopo desta invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as temperaturas são em graus Célsius.
Reagentes e solventes obtidos de fornecedores comerciais foram utilizados sem outra purificação, a menos que de outro modo estabelecido. Cromatografia de camada fina foi realizada em placas de sílica gel pré-revestidas, de 0,25 mm (E. Merck, sílica gel 60, F254).
A visualização foi obti- da utilizando iluminação UV ou manchamento com ácido fosfomolibdico, ni-nhidrina ou outros reagentes de manchamento comuns. Cromatografias /7a-sh foi realizada utilizando ou um sistema Biotage Flash 40 e colun as de sílica gel pré-empacotadas ou colunas empacotadas manualmente (E. Merck sílica gel 60, malha 230-400). HPLC preparatória foi realizada em uma cro-matografia líquida de alto desempenho Varian Prepstar. Espectros de 1H NMR foram registrados em um espectrômetro Varian Gemini 300 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance 300 MHz. Deslocamentos químicos são reportados em ppm (δ) e foram calibrados utilizando ressonância de solvente não deuterado como padrão interno. Espectros de massa foram registrados em um espetrômetro de massa Agilent série 1100 conectado a um Agilent série 1100 HPLC.
Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações têm os seguin- tes significados. Se uma abreviação não for definida, ela tem seu significado geralmente aceito.
BSA = albumina de soro bovino
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCE = 1,2-dieloroetario
DEAD = azodicarboxilato de dietila
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = dimetilformamida
DMF-DMA = N,N-dimetil acetal de dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido
DPPA = difeniifosforil azida
EDTA = ácido etilenodiaminatetraacético
EtOAC = acetato de etila
EtOH = etanol
Et3N = trietilamina
HBSS = Solução de sal balanceado de Hank
HEPES = Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico HOAc = Ácido acético HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
i-PrOH = iso- propanol
LC/MS cromatografia líquida / espectroscopia de massa
MTBE = terc-butiléter metílico
PBS = salina tamponada por fosfato
PBS++ = PBS com cálcio e magnésio
Rf = fator de retenção (relação de distância percorrida pela
substância /distância percorrida por solvente frontal)
Rt = tempo de retenção
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetila
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrofurano
TLC = cromatografia de camada fina
Procedimentos de HPLC Exemplares
Pureza de compostos foram determinadas por análise de H-
PLC/MS empregando uma variedade de métodos analíticos:
Método 1 = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 1,75 min, em seguida retido em 2 mUmin, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35 °C.
Método 2 = 50% [B]: 50% [A] a 95% [B] : 5% [A] gradiente em 2,5 min, em seguida retido, a 2 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35 °C.
Método 3 = 5% [B]: 95% [A] a 20% [B]: 80% [A] gradiente em 2,5 min, em seguida retido, a 2 mUmin, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35 °C.
Método 4 = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 2,33 min, em seguida retido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoro-acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35°C.
Método 5 = 50% [B]: 50% [A] a 95% [B] : 5% [A] gradiente em 3,33 min, em seguida retido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35°C.
Método 6 = 5% [B]: 95% [A] a 20% [B] : 80% [A] gradiente em 3,33 min, em seguida retido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 30-cm, pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35°C.
Método 7= 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] gradiente em 10,0 min, em seguida retido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 3-cm , pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35°C.
Método 8= 10% [B]: 90% [A] a 40% [B]: 60% [A] gradiente em 10,0 min, em seguida retido, a 1,5 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) 4,6-mm X 3-cm , pacote de 3 mícrons, 210 nm de detecção, a 35°C.
Método 9 = 23% [B]: 77% [A] a 30% [B]: 70% [A] gradiente em 15,0 min, em seguida retido, at 1,0 mL/min, onde [A]=0,1% de ácido trifluoroacético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo em uma coluna Zorbex SB-fenil C18 2,1-mm X 5-cm , pacote de 5 mícrons, 210 nm de detecção, a 30°C.
Método 10 = 5%[A]: 95% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=isopropanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies AD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambi- ente.
Método 11 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies AD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 12 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 0,8 mUmin, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies IA (4,6 χ 250 mm), pacote de 5 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 13 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=isopropanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies IA (4,6 χ 250 mm), pacote de 5 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 14 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=isopropanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies IB (4,6 χ 250 mm), pacote de 5 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambi-15 ente.
Método 15 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 16 = 10%[A]: 90% [B] isocrático, 1,0 mUmin, onde 20 [A]=isopropanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 17 = 15%[A]: 85% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD (4,6 χ 250 25 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 18 = 5%[A]: 95%[B] isocrático, 55 mUmin, onde [A]=isopropanol; [B]=hexanos em uma coluna Chiral Technologies AD (5 χ 50 cm), pacote de 20 mícrons, 220 nM de detecção em temperatura ambiente
Método 19 = 10%[A]: 90%[B] isocrático, 0,8 mL/min, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies IB (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente. Método 20 = 10%[A]: 90% [Β] isocrático, 1,0 mUmin, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD-H (4,6 χ 250 mm), pacote de 5 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 21 = 20%[A]: 80% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=etanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Método 22 = 20%[A]: 80% [B] isocrático, 1,0 mL/min, onde [A]=isopropanol; [B]=hexanos; em uma coluna Chiral Technologies OD (4,6 χ 250 mm), pacote de 10 mícrons, 220 nm de detecção em temperatura ambiente.
Exemplo 1
5-[(4-Clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina
<formula>formula see original document page 174</formula>
Legendas:
Refluxo
Piridina
ácido 3-(Fenilamino)propanóico (2).
A uma solução aquosa a 10 % de NaOH (120 mL) foi adicionado 3-anilinopropionitrilo (1) (10,3 g, 10,7 mmol). A suspensão foi aquecida refluxo durante 6 horas e a solução homogênea resultante resfriada para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi lavada com éter (3 χ 50 mL) e o pH da fase aquosa foi em seguida ajustado para aproximadamente 3 com HCI concentrado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 χ 100 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com água (1 χ 50 mL), salmoura (1 χ 50 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir (2) (11,6 g, 100%) como um sólido marrom. 1H NMR (CDCl3) δ 7,20 (2 H11, J = 8,2 Hz), 6,77 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,46, (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,6 Hz); 13C NMR (CDCI3) δ178,5, 147,1, 129,4, 118,5, 113,6, 39,4, 33,5; MS m/z. 166 (M+H)+.
ácido 3-(4-Cloro-N-fenilfenilsulfonamido)propanóico (4).
A uma solução de (2) (2,0 g, 12,3 mmol) em piridina (70 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3) (2,6 g, 12,3 mmol) em porções. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com 1N de HCl (5 χ 100 mL), água (1 χ 100 mL), salmoura (1 χ 50 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para produzir (4) (3,2g, 77%) como um sólido castanho. 1H NMR (CDCI3) δ 7,58-7,54 (2H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 7,38-7,36 (3H, m), 7,08-7,06 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz); MS m/z 340 (M+H)+.
1-(4-Clorofenilsulfonil)-2,3-diidroquinolin-4(1 H)-ona (5).
Ácido trifluoroacético (5 mL) e anidrido trifluoroacético (2 mL) foram adicionados ao (4) (1,64 g, 4,83 mmol). A solução homogênea foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas, resfriada e vertida em água gelada e o produto extraído com EtOAc (1 χ 50 mL, 2x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (1 χ 20 mL), NaHC03 aquoso saturado (5 χ 50 mL), salmoura (1 χ 10 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para produzir (5) (1,48 g, 95%) como um sólido castanho. TLC: Rf = 0,30 (3:1 he-30 xanos/EtOAc, sílica gel). 1H NMR (CDCl3) δ 7,98 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,45-7,42 (2 H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,6 Hz); MS m/z 322 (Μ+Η)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-Dirazolor4,3-c1auinolina (7).
A uma solução de DMF (800 μL) de (5) (151 mg, 0,470 mmol) foi adicionado dimetil acetal de dimetilformamida (62 μL, 0,470 mmol). A reação foi aquecida a 110°C durante 4 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente e posta a parte durante a noite. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou composto (6) estar presente, (M+H)+ = 377, com nenhum (5) restante. Voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o produto cru foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de EtOH/HOAc glacial (25:1, 2 mL) de (6) cru (177 mg, 0,470 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (73 pL, 2,34 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada comNaHC03 aquo-so saturado( 3 χ 20 mL), salmoura (1x10 mL), secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer (7) (26 mg, 12% de (5)) como um sal de TFA amarelo. TLC: Rf = 0,35 (1:1 hexanos/EtOAc, sílica gel). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,68-7,62 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,93 (2H, s); 13C NMR (DMSOd6) δ 138,9, 137,1, 135,0, 129,6, 129,5, 129,3, 20 128,9, 128,6, 123,3, 112,3, 44,2; MS m/z 346 (M+H)+
Exemplo 2
5-[(4-Clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (14). <formula>formula see original document page 177</formula>
ácido 3-(4-Fluorofenilamino)propanóico (10).
Acrilonitrilo (7,89 mL, 120 mmol) foi adicionado a 4-fluoroanilina (8), (11,1 g, 100 mmol), e H2O (80 mL). A mistura bifásica foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente. Análise de HPLC/MS da mistura reacional confirmou composto (9) estar presente, (M+H)+ = 165,1. NaOH (12 g, 300 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. Análise de HPLC/MS da mistura reacional confirmou composto (10). estar presente com nenhum (9) restante. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e extraída com éter dietílico (3 χ 50 mL). O pH foi a-justado para aproximadamente 3 com 3N de HCI aquoso e em seguida a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). A camada aquosa foi em seguida ajustada para pH 5 com 1 N de NaOH e extraída com EtOAc (1 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para produzir (10) como um sólido marrom, (16 g, 87,6 mmol, 87%) MS m/z 184,1 (M+H)+.
ácido 3-(4-Cloro-N-(4-fluorofenila)fenilsulfonamido)propanóico (11).
A uma solução de piridina em temperatura ambiente em rápida agitação (0,5 M, 166 mL) de (10) (15,19 g, 83 mmol) foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), (17,5 g, 83 mmol). Após 30 minutos, piridina foi removida e o resíduo foi absorvido em EtOAc1 e lavado com água (5 χ 50 mL), salmoura (2 χ 50 mL), e 1M de HCl(3 χ 50 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada, e concentrada para produzir (11) como um sólido castanho (22,2 g, 62,3 mmol, 75 %). MS m/z 357,9 (M+H)+, 379,9 (M+Na)+.
1 -(4-Clorofenilsulfonil)-6-fluoro-2,3-diidroauinolin-4(1 H)-ona (12).
Ácido trifluoroacético (10 mL) e anidrido trifluoroacético (3,2 mL) foram adicionados a CLQ (3,3 g, 9,2 mmol). A solução homogênea foi aquecida para 80C durante 6 horas, resfriada e vertida em água gelada. O produto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquo-10 so saturado(3 χ 25 mL), e concentrada. O resíduo foi triturado com éter dietí-lico, e em seguida cromatografado com EtOAc para fornecer (12) (0,8 g, 26%). MS m/z 339,9 (M+H)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-clquinolina (14).
Dimetil acetal de dimetilformamida (2 mL) foi adicionado a (12) (454 mg, 1,34 mmol). A reação foi aquecida a 103°C durante minutos e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou composto (13) estava presente, (M+H)+ = 394,9, com nenhum (12) restante. Voláteis foram removidos e o produto cru foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de HOAc (4 mL) de (13) cru (1,34 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (78 DL1 1,61 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 95°C durante 1 hora. Solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado com 1:1 hexano/EtOAc para fornecer (14) (432 mg, 89%). MS m/z 364 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,77-7,74 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 7,40(s, 1H), 7,36-7,33 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 5H), 4,95 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) 5163,6, 160,3, 138,8, 136,0, 130,8, 130,7, 128,6, 128,1, 114,6, 114,3, 112,2, 108,7, 108,4, 43,0.
Exemplo 3
5-[(4-Clorofenila)sulfonil]-7-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (23) e 5-[(4-Clorofenila)sulfonil]-9-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (24). <formula>formula see original document page 179</formula>
Legenda: Acrilato de etila Refluxo Piridina
3-(3-fluorofenilamino)propanoato de etila (16).
Uma mistura de 3-fluoroanilina (15), 10 g, 90 mmol), acrilato de etila (9,9 g, 10,8 mL, 95 mmmol) e HOAc (400 ^L) foi aquecida ao refluxo durante 17 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente em seguida destilada (ponto de ebulição 120-130°C a 0,25 Torr) para fornecer (16), 12,35 g (65%).
3-(4-cloro-N-(3-fluorofenila)fenilsulfonamido)propanoato de etila (17).
3-(3'-Fluoroanilinil)propionato de etila (16), (12,3 g, 58,2 mmol) foi dissolvido em piridina (125 mL) e resfriada em um banho de gelo. Cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), (13,5 g, 64 mmol) foi adicionado em porções durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora em um banho de gelo e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi diluído com á- gua (200 mL) e em seguida extraído com EtOAc (2 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N de HCI aquoso (2 χ 100 ), em seguida secados (Na2SO4)1 filtrados e evaporados em vácuo para fornecer 23,2 g de (17) (quantitativo). ácido 3-(4-Cloro-N-(3-fluorofenila)fenilsulfonamido)propanóico (18).
O éster etílico (171 (23,2 g, 58 mmol) foi absorvido em MeOH (200 mL) e tratado em gotas com uma solução de hidróxido de potássio (4,10 g, 73 mmol) em água (75 mL). A mistura foi em seguida agitada durante 1 hora até análise de TLC indicar o consumo de material de partida. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com água (200 mL), em seguida tornada acídica com 6 N de HCl aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 200 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 χ 100 mL), em seguida secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo de (18). O resíduo foi recristalizado de EtO Ac/hexanos para fornecer duas pequenas colheitas de cristais (2,35g, 1,21 g), porém os líquidos mãe restantes foram concentrados em vácuo para fornecer um resíduo (16 g), que foi levado para a próxima etapa. 1-(4-Clorofenilsulfonil)-7-fluoro-2,3-diidroquinolin-4(1 H)-ona (19) e 1 -(4-Clorofenilsulfonil)-5-fluoro-2,3-diidroquinolin-4(1 H)-ona (20).
O ácido carboxílico (18) (16 g) foi absorvido em ácido trifluoroa- cético (75 mL) e tratado com anidrido trifluoroacético (30 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas antes resfriando para temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo para fornecer um resíduo que foi combinado com duas reações anteriores e purificado por cromatografia em sílica gel (duas vezes, eluído 4:1 hexanos/EtOAc) para fornecer (19) (5,5 g)e(20) (1,05 g).
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3]-c1auinolina (23).
Dimetil acetal de dimetilformamida (2 mL) foi adicionado a (19) (518 mg, 1,53 mmol). A reação foi aquecida a 103 °C durante 20 minutos e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou composto (21) presente, (M+H)+ = 394,9, com nenhum (19) restante. Voláteis foram removidos e o produto cru foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de ácido acético (4 mL) de
(21) cru (1,53 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (74 DL, 1,53 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 95 0C durante 1 hora. Solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado com HPLC para fornecer (23) (272 mg, 0,75 mmol). MS m/z 363,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,68-7,63 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 7,53-7,49(dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22-7,14 (m, 5H), 4,96 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) $163,4, 160,2, 139,0, 136,6, 136,4,8, 136,2, 128,5, 128,2, 123,7, 123,6, 115,7, 115,4, 114,8, 114,5, 43,1. 5-(4-Clorofenilsulfonil)-9-fluoro-4,5-diidro-1/-/-pirazolof4,3-c1quinolina (24).
Dimetil acetal de dimetilformamida (2 mL) foi adicionado a (20) (530 mg, 1,56 mmol). A reação foi aquecida a 103 °C durante 20 minutos e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou composto (22) presente, (M+H)+ = 394,9, com nenhum (20) restante. Voláteis foram removidos e o produto cru foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de ácido acético (4 mL) de
(22) cru (1,56 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (76 mL, 1,56 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 95 0C durante 1 hora. Solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado com HPLC para fornecer (24) (253 mg, 45 %). MS m/z 364,0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,64-7,61 (d, J = 7,7
20 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 5H), 4,96 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 159,2, 155,9, 139,0, 136,2, 128,5, 128,3, 128,2, 127,7, 124,5, 124,4, 114,8, 114,5, 112,7, 43,0.
Exemplo 4
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (31). <formula>formula see original document page 182</formula>
Legenda:
Anilina
Piridina
3-(Fenilamino)butanoato de te/c-butila (26).
A uma solução de 1,2-dicloroetano (100 mL) de anilina (2,52 g, 27,1 mmol) foi adicionado acetoacetato de í-butila (25), 4,49 mL, 27,1 mmol) e ácido acético glacial (2,0 mL, 35,2 mmol). Triacetoxiboroidreto de sódio (8,60 g, 40,6 mmol) foi adicionado em porções e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) foi 10 lentamente adicionado e a solução bifásica foi bem agitada durante 45 minutos. A solução aquosa foi extraída com dicloroetano (1 χ 30 mL) e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 20 mL), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir (26) (5,2, 81%) como um óleo que solidificou-se em repouso. MS m/z 236,2 (M+H)+. 15 3-(4-Cloro-/V-fenilfenilsulfonamido)butanoato de terc-butila (27).
A uma solução de (26) (2,34 g, 9,94 mmol) em piridina (25 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), (6,29 g, 29,8 mmol) em porções. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e em seguida aquecida a 70°C durante 5 horas, resfriada, e agitada durante a 20 noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida concen- trada e o resíduo absorvido em EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi lavada com 1N de HCI gelado (5 χ 100 mL), água (1 χ 50 mL), NaHC03 aquoso sa-turado(3 χ 50 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em um óleo. 1H NMR revelou a presença de cloreto de 4-5 clorobenzenossulfonila não reagido, então o produto foi dissolvido em piridina (25 mL) e dimetilaminopropilamina (35 mL) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc (150 mL) e lavado com 1N de HCI gelado (6 χ 60 mL), água (1 χ 50 mL), NaHC03 aquoso saturado(3 χ 60 mL), salmoura 10 (1 χ 20 mL), secado (MgSO4)1 filtrado, e concentrado para produzir (27) (3,7 g, 91%) como um óleo amarelo claro. MS m/z. 432,1 (M+Na)+. ácido 3-(4-Cloro-/V-fenilfenilsulfonamido)butanóico (28).
A uma solução de (27) (3,35 g, 8,17 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a 0°C foi adicionado TFA (45 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer 15 para temperatura ambiente. Após agitar durante 72 horas a mistura reacional foi concentrada para fornecer (28) (2,63 g, 91%) como um óleo amarelo claro que solidificou-se em repouso. MS m/z354,1(M+H)+. 5-(4-ClorofenilsulfoniO-4-metil-4.5-diidro-1H-pirazolor4.3-c1quinolina (31).
A uma solução de (28) (1,02 g, 2,89 mmol) em TFA (3 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (1,2 mL, 8,8 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80 0C durante uma hora, resfriada e vertida sobre gelo quebrado. O produto foi extraído com EtOAc (3x15 mL) e a porção orgânica combinada foi lavada com água (1 χ 20 mL), NaHC03 aquoso saturado(3 χ 40 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em 25 um sólido amarelo pegajoso. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 6:1 hexanos/EtOAc para fornecer (29) impuro (351 mg) como uma espuma amarelo claro. MS m/z. 336,1 (M+H)+.
Uma solução de dimetil acetal de dimetilformamida (1,5 mL) de (29) (263 mg, 0,782 mmol) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Análise de 30 HPLC/MS da mistura reacional determinou nenhum material de partida restante, então a reação foi resfriada para temperatura ambiente. Seguindo a concentração, o produto cru (30) foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de EtOH/ácido acético glacial (25:1 v/v, 2 mL) de (30) (306 mg, 0,782 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (189 DL, 3,91 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo absorvido em EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado( 3 χ 20 mL), salmoura (1x10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em um semi-sólido. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 10:1 hexanos/EtOAc e em seguida 2:1 hexanos/EtOAc para fornecer (31) como um sólido ouro claro. MS m/z 360,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,82 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,44-7,33 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,12-7,02 (4H, m), 5,62 (1H, q), 1,30 (3H, d) 13C NMR (CDCI3) δ 138,9, 136,0, 132,4, 129,8, 128,6, 128,4, 128,3, 127,8, 124,8, 122,4, 118,0, 49,8, 23,1.
Exemplo 5
1-(4-Clorofenilsulfonil)-7-metóxi-2-metil-2,3-diidroquinolin-4(1H)-ona (35) e 1-(4-Clorofenilsulfonil)-5-metóxi-2-metil-2,3-diidroquinolin-4(1H)-ona (36).
<formula>formula see original document page 184</formula>
Legenda:
anisidina
3-(3-metoxifenilamino)butanoato de terc-butila (32).
A uma solução de m-anisidina (1,00 g, 8,12 mmol) em CH2CI2 20 (10 mL) foi adicionado acetoacetato de terc-butila (25), (1,28 g, 8,12 mmol), seguido por HOAc (0,47 mL, 8,12 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (2,41 g, 11,3 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada pela lenta adição de NaHC03 a-5 quoso saturado. As duas camadas foram separadas. A solução aquosa foi extraída com CH2CI2 (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso saturado, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer (32) (1,09 g, 51%) MS m/z 266,1 10 (M+H)+.
3-(4-cloro-N-(3-metoxifenila)fenilsulfonamido)butanoato de terc-Butila (33).
A uma solução de (32) (1,00 g, 3,76 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), (0,79 g, 3,76 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A 15 mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL). A fase orgânica foi lavada com água (10 mL), e NaCI aquoso saturado (10 mL), em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtO-Ac em hexanos) para fornecer (33) (1,32 g, 80%) MS m/z462,1 (M+Na)+. ácido 3-(4-Cloro-N-(3-metoxifenila)fenilsulfonamido)butanóico (34).
A uma solução de (33) (1,25 g, 2,86 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e lavado com água (5 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer (34) (0,93g, 85%), que solidificou-se em repouso. MS m/z384,1 (M+H)+. 1-(4-Clorofenilsulfonin-7-metóxi-2-metil-2,3-diidroquinolin-4(1 H)-ona (35) e 1 -(4-Clorofenilsulfonil)-5-metóxi-2-metil-2,3-diidroquinolin-4(1 HVona (36).
A uma solução de (34) (O-93 9. 2>43 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (2 mL). A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 3 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e gelo esmagado. O produto foi extraído com EtOAc (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (3 χ 15mL), NaCI a-quoso saturado (15 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em 5 hexanos) para produzir os dois regioisômeros (35) (0,66 g, 69%) MS m/z 366,0 (M+H)+, e (36) (0,06 g, 6%) MS m/z 366,0 (M+H)+.
Exemplo 6
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7-metóxi-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina(38).
<formula>formula see original document page 186</formula>
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7-metóxi-4-metil-4.5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (38)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Ao (35) (0,25 g, 0,68 mmol) foi adicionado dimetilacetal de dime-tilformamida (5 mL). A mistura reacional foi aquecida para 100 0C durante 3 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante de (37) cru foi utilizado sem purificação na próxima reação. A uma solução de (37) em MeOH (5 mL) foi adicionado HOAc (0,12 mL, 2,05 mmol), seguido por hidrazina anidrosa (0,06 g, 2,05 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (15 mL), lavado com NaHC03 aquoso saturado (10 mL) e NaCl aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (30% de EtOAc em hexanos) para produzir (38) (0,16 g, 61%); 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 25 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159,7, 139,0, 136,1, 133,9, 128,5, 128,3, 123,3, 117,7, 116,9, 114,6, 114,4, 60,5, 55,7, 50,1, 23,2, 14,2; MS m/z 389,0 (M+H)+.
Exemplo 7
5-(4-Clorofenilsulfonil)-9-metóxi-4-metil-4,5-diidro-2H^irazolo[4,3-c]quinolina 5 (40).
<formula>formula see original document page 187</formula>
5-(4-Clorofenilsulfonil)-9-metóxi-4-metil-4.5-diidro-2H-pirazolor4,3-c1quinolina (40)
Ao (36) (0,06 g, 0,15 mmol) foi adicionado dimetilacetal de dime-tilformamida (2 mL). A mistura reacional foi aquecida para 100 0C durante 3 10 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante de (39) cru foi utilizado sem purificação na próxima reação. A uma solução de (39) em MeOH (2 mL) foi adicionado HOAc (0,02 mL, 0,45 mmol), seguido por hidrazina anidrosa (0,02 g, 045 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida 15 concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (15 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e NaCl aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (30% de EtOAc em hexanos) para produzir (40) (0,03 g, 59%); 1H NMR (CDCl3) δ 7,52 (dd, J, 8,1, 0,8 Hz, 20 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,92 (dd, J = 8,3, 0,5 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154,4, 139,0, 136,1, 134,0, 132,7, 129,5, 128,7, 122,3, 117,5, 111,3, 109,5, 60,5, 56,1, 50,5, 23,0, 14,3; MS m/z 390,0 (M+H)+.
Exemplo 8
5-[(4-Clorofenila)sulfonil]-3-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina (42). <formula>formula see original document page 188</formula>
5-(4-Clorofenilsulfonil)-3-metil-4.5-diidro-1H-pirazolof4,3-c1auinolina (42).
Cetona (5) (357 mgs, 1,11 mmol) foi aquecida para dissolução em dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida puro(1,63 mL, 11,11 mmol) e agitada sob nitrogênio a 103°C durante 30 minutos. A solução âmbar foi resfri-5 ada para temperatura ambiente e subseqüentemente secada por meio de evaporação rotatória para fornecer composto (41) MS (ES) m/z 391,0 (M+H)+.
A uma suspensao de intermediario (41) (156 mgs, 0,4 mmol) e HOAc glacial (8 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (82,4 μL, 1,0 mmol). A solução foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 95 0C durante 18 horas. Mais hidrato de hidrazina foi em seguida adicionado (82,4 μL, 1,0 mmol) e a reação agitada durante mais 4 horas a 95 °C. Em completo consumo de (41) (0,3h-22h LC-MS), a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação rotatória. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL), lavado com água (2 χ 20 mL) e secado sobre MgSO4. Após filtração e concentração por evaporação rotatória, o resíduo foi dissolvido em MeOH (6 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase reversa, resultando em 33 mgs de (42). MS (ES) m/z 359,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81-7,78 (dd, J = 6,2, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,63 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,16-7,07 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158,3, 156,2, 143,7, 138,9, 136,5, 135,2, 134,8, 128,7, 128,3, 128,2, 128,1, 127,8, 125,7, 122,4, 109,9, 43,0, 9,6.
Exemplo 9
5-(4-Clorofenilsulfonil)-9-metóxi-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina(49) <formula>formula see original document page 189</formula>
Legendas: acrilonitrilo
3-(4-Clorofenilamino)propanonitrilo (44).
Acrilonitrilo (10,3 mL, 157 mmol) foi adicionado a 4-fluoroanilina (43), (10 g, 78 mmol), e H2O (62 mL). A mistura bifásica foi aquecida ao re-fluxo e agitada durante 4 dias. Mais 10 mL de acrilonitrilo foram adicionados à mistura reacional e refluxo continuado durante a noite. Reação resfriada foi extraída com CH2Cl2 (100 mL) e fase orgânica foi lavada com 0,1 M de ácido cítrico aquoso (25 mL) e secada sobre MgSO4 para obter composto (44) (12,7 g, 90%) MS m/z 181 (M+H)+. ácido 3-(4-Clorofenilamino)propanóico (45).
Ao (44) (12,7 g, 70,8 mmol) foi adicionado 1M de NaOH aquoso (71 mL), e a reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Análise de H-PLC/MS de mistura reacional confirmou composto (45), estar presente com nenhum (44) restante. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O pH foi ajustado para aproximadamente 5 com 37% de HCI e o produto foi filtrado produzindo (45) como um sólido branco, (10,0 g, 72%) MS m/z 200(M+H)+.
ácido 3-(4-Cloro-/V-(4-clorofenila)fenilsulfonamido)propanóico (46). A uma solução de piridina a 0°C em rápida agitação (0,5 M, 166 mL) de (45) (15,19 g, 83 mmol) foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), 17,5 g, 83 mmol). Após 1 hora, piridina foi removida e o resíduo foi absorvido em EtOAc, lavado com água (2 χ 50 mL) e se-5 cado (MgSO4), filtrado, e concentrado. A amostra foi cristalizada com 1:1 hexano:EtOAc e (46) (1,6 g, 46 %) foi obtido MS m/z 395,9 (M+Na)+.
6-Cloro-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,3-diidroquinolin-4(1H)-ona (47).
Ácido trifluoroacético (10 mL) e anidrido trifluoroacético (3,2 mL) foram adicionados ao (46) (0,8 g, 2,14 mmol). A solução homogênea foi aquecida ao refluxo durante 7 horas, resfriada e vertida em água gelada. O produto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (3 χ 25 mL), secada sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi cromatografado com HPLC para fornecer (47) (0,192 g, 25%). MS m/z 355,9 (M+H)+.
8-Cloro-5-(4-clorofenilsulfonil)-4.5-diidro-1H-pirazoloí4.3-c1auinolina (49).
Dimetil acetal de dimetilformamida (1 mL) foi adicionado ao (£7) (192 mg, 0,54 mmol). A reação foi aquecida a 103°C durante minutos e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou composto (48) presente, (M+H)+ = 394,9, com 20 nenhum (47) restante. Voláteis foram removidos e o produto cru foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de ácido acético (1,35 mL) de (48) cru foi adicionado hidrato de hidrazina (26 GL, 0,54 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 95 0C durante 1 hora. Solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado em HPLC para fornecer (49) (153 mg, 75 %). MS m/z 379,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,75-7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,63(d, J = 2,4 Hz1 1H) 7,44-7,40(m 2H), 7,19-7,18 (m, 4H), 4,95 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 138,9, 136,1, 133,5, 133,4, 130,1, 128,5, 128,2, 127,6, 121,9, 112,3, 43,0.
Exemplo 10
4-Metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (55). <formula>formula see original document page 191</formula>
3-(N-fenilpiridina-2-sulfonamido)butanoato de terc-butila (51).
A uma solução de (26) (2,74 g, 11,6 mmol) em piridina (46 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 2-piridilsulfonila (50), (5 g, 23,4 mmol). A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A 5 mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo absorvido em éter dietílico (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água (1 χ 200 mL), 3N de HCl (1 χ 50 mL), NaHC03 aquoso saturado (1 χ 50 mL), água (1 χ 50mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para produzir (51) (4,192 g, 96%) como um óleo amarelo claro. MS m/z 377,1 (M+H)+.
ácido 3-(N-Fenilpiridina-2-sulfonamido)butanóico (52).
Ao (51) (4,19 g, 11,1 mmol) foi adicionado TFA (8,5 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi sonicada para formar uma solução homogênea. Após agitar durante 1,5 horas a mistura reacional foi concentrada, em seguida dissolvida em CH2Cl2 (200 mL) e extraída com NaHC03 aquoso saturado (4 χ 100 mL). Extratos aquosos coletados foram extraídos com CH2CI2 e em seguida o pH foi ajustado para 1. A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (4 χ 100 mL). Extratos orgânicos coletados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer (52) (3,26 g, 92%). MS m/z 321,0 (M+H)+. 2-Metil-1-(piridin-2-ilsulfonin-2.3-diidroauinolin-4(1H)-ona (53).
A uma solução de (52) (1,32 g, 4,11 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado tionilcloreto (0,45 mL, 6,16 mmol). Após 20 minutos em temperatura ambiente, a mistura reacional foi transferida durante 15 minutos para uma solução de CH2Cl2 a 0°C (40 mL) de AlCl3 (1,36 g, 10,27 mmol). A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Pela manhã, 6N de HCl (30 mL) foram Ientamente adicionados à mistura reacional a 0 °C. A mistura bifásica resultante foi rapidamente agitada durante 1,5 horas, e em seguida as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (1 χ 50 mL), NaHC03 a-quoso saturado (1 χ 50 mL), água (1 χ 50 mL), salmoura (1 χ 50 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para obter (53) (1,22 g, 98%) MS m/z 303,0 15 (M+H)+.
4-Metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c1quinolina (55).
Uma solução de dimetil acetal de dimetilformamida (6,5 mL) de (53) (1,46 g, 4,83 mmol) foi aquecida a 100°C durante 2,5 horas. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou nenhum material de partida restante, em seguida a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada para obter o produto cru (54), que foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de ácido acético glacial (12 mL) de (54) foi adicionado hidrato de hidrazina (257 GL, 5,31 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 45 minutos, concentrada, e o resíduo absorvido em éter dietílico (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (1 χ 25 mL), NaHCO3 aquoso saturado (1 χ 20 mL), salmoura (1 χ 25 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de HPLC preparativa para obter (55) como um sólido amarelo claro. MS m/z 327,0 : (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,45-8,43 (m, 2H), 7,86-7,83 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,66-7,63 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47-7,28 (m, 4H), 7,03-6,99 (m, 1H), 5,75-5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35-1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 155,7, 149,3, 137,0, 132,5, 129,3, 128,4, 127,3, 126,4, 124,6, 122,6, 122,1, 118,7, 50,2, 23,1.
Exemplo 11
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H^irazolo[4,3-c][1,5]naftiridina (62)·
<formula>formula see original document page 193</formula>
Legendas:
Dioxano Alfa
N-(2-Bromopiridin-3-il)-4-clorobenzenossulfonamida (57).
A uma solução de 3-amino-2-bromopiridina (56), (2,00 g, 11,6 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de p-clorobenzenossulfonila (3), 2,44 g, 11,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, e em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH3CN (10 mL) e purificado por HPLC de fase reversa. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 30 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer (57) (0,59 g, 25%). MS (ES) m/z 348,8 (M+H)+. N-(3-Bromopiridin-2-il)-4-cloro-N-(Dent-4-en-2-il)benzenossulfonamida (58).
A uma solução de (57) (1,71 g, 4,93 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 4-penten-2-ol (0,51 mL, 4,93 mmol), seguido por trifenilfosfina (1,55 g, 5,92 mmol). Azodicarboxilato de dietila (1,08 mL, 5,92 mmol) foi adicionado em gotas à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH3CN (10 mL) e purificado por HPLC de fase reversa. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e lavado com NaHC03 aquoso saturado (2 χ 30 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer (58) (0,68 g, 33%). MS (ES) m/z 416,9 (M+H)+.
1-(4-Clorofenilsulfonil)-2-metil-4-metileno-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridina (59).
A uma solução de (58) (0,68 g, 1,64 mmol) em DMA (5 mL) foi adicionado acetato de paládio (0,03 g, 0,16 mmol), tri(o-tolil)fosfina (0,16 g, 15 0,54 mmol), e trietilamina (0,41 mL, 2,95 mmol). A mistura reacional foi a-quecida para 150 0C durante 8 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 (10 mL), e lavada com H2O (15 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por croma-20 tografia flash (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer (59) (0,31 g, 57%). MS (ES) m/z 335,0 (M+H)+.
1-(4-Clorofenilsulfonil)-2-metil-2,3-diidro-1,5-naftiridin-4(1 H)-ona (60).
A uma solução de (59) (0,21 g, 0,63 mmol) em uma mistura de 1:1 de terc-butanol (3 mL) e H2O (3 mL) a 0°C foi adicionado AD-mix-a (0,88 25 g, 1,4 g/mmol). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas enquanto lentamente aquecendo para temperatura ambiente. A temperatura foi em seguida diminuída para 0°C e sulfito de sódio (1,51 g, 1,5 g/mmol) foi adicionado. Após 10 minutos a 0°C, o banho gelado foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistu-30 ra reacional foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e H2O (10 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissol- vido em uma mistura de 1:1 de dioxano (2 mL) e H2O (2 mL), e periodato de sódio (0,13 g, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e H2O (10 mL) e as duas camadas foram separadas. A 5 camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (70% de EtOAc em hexanos) para fornecer (601 (0,13 g, 61%). MS (ES) m/z 337,0 (M+H)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridina (62)
Dimetilacetal de dimetilformamida (1 mL) e (60) (0,09 g, 0,28 mmol) foram combinados e aquecidos a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (15 mL) e lavado com H2O (10 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante (61) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e a temperatura foi diminuída para 0°C. Hidrazina anidrosa (0,02 mL, 0,55 mmol) foi adicionado à mistura reacional, seguido por HOAc (0,03 mL, 0,55 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas ao mesmo tempo que aquecendo para temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e lavado com H2O (15 mL), NaHC03 aquoso saturado (15 mL), e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em alumina (5% de MeOH em CH2Cl2) para fornecer (62) (0,03 g, 32%); 1H NMR (CDCl3) δ 8,64 (dd, J 25 = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,67 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,7, 141,6, 139,6, 137,0, 136,0, 135,3, 129,2, 128,8, 128,3, 123,2, 121,0, 50,7, 23,8. MS (ES) m/z 361,0 (M+H)+. 30 Exemplo 12
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (76). <formula>formula see original document page 196</formula>
Legendas:
Isoamilnitrito
Ciclopropil
3-iodo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (64).
Isoamilnitrito (400 mL, 2,98 mol) foi adicionado a uma mistura heterogênea de 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (63), 47,69 g, 307 mmol) em diiodometano (800 mL) a -10°C durante um período de 30 minutos. A mistura heterogênea foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100°C durante 2 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com sulfito de sódio aquoso saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado por cromatografia fla-sh em sílica utilizando 9:1, 4:1, 7:3, 3:2, e 1:1 hexanos:EtOAc como o eluen-te para produzir 53,85 g (66%) de (64) como um sólido amarelo claro. Método 1: Tempo de retenção de de 1,26 minutos por HPLC. MS m/z 267 (M+H)+.
3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (65) e 5-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (66).
Hidreto de sódio (6,00 g, 150 mmol) como uma dispersão a 60% em óleo mineral foi adicionado a uma solução de 3-iodo-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (64), (28,21 g, 106 mmol) em tetraidrofurano (400 mL). Após agitar durante 1 hora, (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (25,0 mL, 142 mmol) foi adicionado. Após agitar durante 18 horas, a mistura heterogênea foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado por cromatografia flash com 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 e 4:1 hexanos:EtOAc como o eluente para produzir 22,50 g (54%) de (65) como um líquido amarelo claro e 18,00 15g (43%) de (66) como um líquido amarelo claro.
1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,33 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J=8,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J=8,1 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H). 1H NMR (CDCI3) δ 7,97 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J=8,4 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H). 20 ácido 3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxílico (67).
3-lodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (65), (22,50 g, 56,8 mmol) e 3N de hidróxido de sódio aquoso (50,0 mL, 150 mmol) em dioxano (200 mL) foram agitados durante quatro dias. A solução foi trazida para pH=3 e extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para produzir 20,91 g (100%) de (67) como um sólido amarelo claro.
Método 7: Tempo de retenção de de 6,22 min por HPLC. MS m/z 369 (M+H)+, 391 (M+Na)+.
3-lodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)metanol (68).
Dimetilsulfeto de borano puro, aproximadamente 10M (25 mL, 250 mmol) foi lentamente adicionado a ácido 3-iodo-1-{(2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carboxílico (67), (20,91 g, 56,8 mmol) em THF (250 mL) a 0°C. Após agitar durante 30 minutos, a solução foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 50 °C. Após agitar durante 18 horas, a solução foi resfriada para 0°C e gelo foi adicionado. Após agitar durante 30 minutos, NH4CI aquoso saturado foi adicionado e agitado por mais 30 minutos. A solução foi extraída com CH2Cfe e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para produzir 19,50 g (97%) de (68) como um líquido amarelo claro.
Método 7: Tempo de retenção de de 5,72 min por HPLC MS m/z 355 (M+H)+.
3-lodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-4-carbaldeído (69).
Periodinano Dess-Martin (13,80 g, 32,5 mmol) foi adicionado a uma mistura heterogênea de (3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-15 4-il)metanol (68), 7,19 g, 20,3 mmol) e NaHCO3 (17,44 g, 208 mmol) em CH2CI2 (200 mL). Após agitar durante 24 horas, a mistura heterogênea foi diluída com sulfito de sódio aquoso saturado e água, e em seguida extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi tratado por cromatografia 20 flash em sílica utilizando 99:1 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, e 4:1 hexa-nos:EtOAc como o eluente para produzir 7,15 g (100%) de (69) como um sólido branco.
Método 1: Tempo de retenção de de 2,43 min por HPLC. MS m/z 353, 375(M+Na)+.
1H NMR (CDCI3) δ 9,71 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 1,35 0,90 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). 3-(2-Bromo-4.5-difluorofenila)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 /-/-pirazol-4-carbaldeído (71).
Tetracis(trifenilfosfina)palàdio(0) (1,29 g, 1,12 mmol), 3-iodo-1-30 ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (69), 3,53 g, 10,0 mmol), ácido 2-bromo-4,5-difluorofenilborônico (70), (10,17 g, 42,9 mmol), e K2CO3 (15,91 g, 115 mmol) foram colocados em um frasco que foi em seguida eva- cuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Água (40 mL) e 1,2-dimetoxietano (40 mL) foram adicionados e a solução colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80 °C. Após agitar durante 18 horas, a solução foi extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados, e concentrados. O resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, e 4:1 hexanos:EtOAc como o eluente para produzir 2,10 g puro (50%) e 1,00 g ligeiramente impuro (<24%) de (71) como um óleo laranja. Método 2: Tempo de retenção de de 2,04 min por HPLC MS m/z 359 e 10 361(M+H)+.
N-((3-(2-Bromo-4.5-difluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (74).
Isopropóxido de titânio(IV) (3,0 mL, 10,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-bromo-4,5-difluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (71). (1.00 g, 2,40 mmol) e 4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (72), (970 mg, 4,31 mmol) em THF (10 mL). Após agitar durante 18 horas, a solução foi diluída com CH2Cl2, em seguida água, e a solução heterogênea foi filtrada através de celita. O filtrado foi extraído com CH2CI2, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 hexanos:EtOAc como o eluente para fornecer uma mistura de produtos contendo (73), que foi utilizado sem outra purificação.
Método 2: Tempo de retenção de de 2,58 min por HPLC 25 (M+=624 e 626).
Uma solução a 1,0M de brometo de ciclopropil magnésio em THF (20,0 mL, 20,0 mmol) foi lentamente adicionada ao longo das paredes do frasco a uma solução de (73) em THF (20 mL) a -78 °C. Após agitar durante 30 minutos, o banho de gelo/acetona seco foi removido e NH4CI aquo-30 so saturado foi adicionado seguido por água até a mistura heterogênea tornar-se homogênea. A solução bifásica foi extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentra- dos. O resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 hexanos:EtOAc como o eluente para produzir 1,13 g (>60%, duas etapas) de (74) como um óleo amarelo.
Método 2: Tempo de retenção de de 2,55 min por HPLC. MS m/z 5 666 e 668(M+H)+
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometinfenilsulfonil)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c1quinolina (75).
Acetato de césio (2,71 g, 14,1 mmol), iodeto cuproso (797 mg, 4,19 mmol), e N-((3-(2-bromo-4,5-difluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (74), 1,13 g, 1,69 mmol) foram colocados em um frasco que foi em seguida evacuado e recarregado com nitrogênio. DMSO desgaseificado (1,7 mL) foi adicionado e a mistura heterogênea foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 120 °C. Após agitar durante 2 horas, a solução foi resfriada para 15 temperatura ambiente. O sólido que formou-se foi lavado com CH2C^, e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 19:1, 9:1, 17:3, e 4:1 hexanos:EtOAc como o eluente para produzir 645 mg (65%) de (75) como um óleo amarelo. Método 2: Tempo de retenção de de 2,82 min por HPLC MS m/z 586 (M+H)+ 20 608, (M+Na)+.
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4.5-diidro-2H-pirazolof4,3-c1quinolina (76). 4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (75). 645 mg, 25 1,10 mmol) foi agitada em 4N de HCI em dioxano (10 mL) e 10% de HCI a-quoso (2 mL) durante 18 horas. A solução foi concentrada para produzir (76) como um sólido amarelo claro.
Método 7: Tempo de retenção de de 8,34 min por HPLC. MS m/z 456,0(M+H)+, 478(M+Na)+.
1H NMR (CDCI3) δ 7,76 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, J =
10,2, 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,95f (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 1Η). Exemplo 13
(R)-4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2 pirazolo[4,3-c]quinolina (86).
<formula>formula see original document page 201</formula>
3-(2-Bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilinetóxi)metil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (78).
Tetracis(trifenílfosfina)paládio(0) (224 mg, 194 □mol), 3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (69), (1,71 g, 10,0 mmol), ácido 2-bromo-5-fluorofenilborônico (77), 1,36 g, 6,23 mmol), e 10 K2CO3 (2,86 g, 20,7 mmol) foram colocados em um frasco que foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. Água (5 mL) e 1,2-dimetoxietano (5 mL) foram adicionados e a solução colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80 °C. Após agitar durante 18 horas, a solução foi extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Mg- SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4, e 4:1 hexanos:EtOAc como eluente para produzir 590 mg (73%) de (78) como um óleo marrom. Método 2: Tempo de retenção de de 1,92 min por HPLC MS m/z 399 e 401 5 (M+H)+.
(S)-(E)-N-H 3-(2-Bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (80).
Isopropóxido de titânio(IV) (1,1 ml_, 3,75 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-carbaldeído (78), 590 mg, 1,48 mmol) e (S)-(-)-terc-butanossulfinamida (79), 254 mg, 2,10 mmol) em THF (10 ml_). Após agitar durante 18 horas, a solução foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 60 0C. Após agitar durante 2 horas, a solução foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com CH2CI2, em seguida água, e a solução heterogênea 15 foi filtrada através de celita. O filtrado foi extraído com CH2CI2, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para produzir (80) como um óleo que foi utilizado sem outra purificação. Método 2: Tempo de retenção de 2,28 min por HPLC. MS m/z 502 e 504(M+H)+.
(S)-N-((fí)-(3-(2-Bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (81).
Uma solução a 1,0M de brometo de ciclopropil magnésio em THF (15,0 mL, 15,0 mmol) foi lentamente adicionada em gotas a uma solução de (S)-(£)-N-((3-(2-bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (80) em CH2Cl2 (15 mL) a -78 °C. Após agitar durante 30 minutos, o banho de gelo/acetona seco foi removido e NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado seguido por água até a mistura heterogênea tornar-se homogênea. A solução bifásica foi extraída com CH2Cl2, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para produzir (81) como um óleo marrom que foi utilizado sem outra purificação.
Método 7: Tempo de retenção de 9,63 min por HPLC, MS m/z 544 e 546 (Μ+Η)+ , para ο diastereômero maior e 10,03 min por HPLC, MS m/z 544 e 546(M+H)+, para o diastereômero menor.
(R)-(3-(2-Bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metanamina (82). 4 N de HCI em dioxano (1 mL) foram adicionados a uma solução
de (S)-N-((R)-(3-(2-bromo-5-fluorofenila)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (81) em MeOH (20 mL). Após agitar durante 1 hora, a solução foi concentrada. O resíduo foi diluído com 1 N de NaOH aquoso, extraído com CH2CI2, os extratos orgâni-10 cos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para produzir (82) como um óleo marrom que foi utilizado sem outra purificação. Método 7: Tempo de retenção de 5,57 min por HPLC MS m/z 423 e 425 (M-NH2)+ e MS m/z 440 e 442(M+H)+.
(R)-N-((3-(2-Bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilinetóxi)metil)-1H-pirazol-4-15 il)(ciclopropil)metil)-6-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida (84).
Cloreto de 4-(trifluorometil)benzeno-1-sulfonila (83), (835 mg, 3,40 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-(3-(2-bromo-5-fluorofenila)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metanamina (82) e DMAP (120 mg, 982 ^mol) em CH2CI2 (5 mL) e trietilamina (1 mL). Após agitar durante 18 horas, a solução foi concentrada, e o resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 hexanos:EtOAc como eluente para produzir 525 mg (55%, 4 etapas) de (84) como um óleo.
Método 7: Tempo de retenção de 11,00 min por HPLC MS m/z 649 e 651(M+H)+.
(R)-4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-diidro-2H-pirazol-4,3-c1auinolina (85).
Acetato de césio (1,46 g, 7,61 mmol), iodeto cuproso (446 mg, 2,34 mmol), e (R)-N-((3-(2-bromo-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-6-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida (84), 30 613 mg, 944 Cmol) foram colocados em um frasco que foi evacuado e recarregado com nitrogênio. DMSO desgaseificado (1,0 mL) foi adicionado e a mistura heterogênea foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 160 °C. Após agitar durante 30 minutos, a solução foi resfriada para temperatura ambiente; o sólido que formou-se foi lavado com CH2Cl2, e filtrado através de celita. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 19:1, 9:1, 17:3, 4:1, e 3:1 hexanos: EtOAc como eluente para produzir 405 mg (75%) de (85) como um óleo amarelo.
Método 2: Tempo de retenção de 2,66 min por HPLC MS m/z 569 (M+H)+, 591(M+Na)+.
(R)-4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometinpiridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolol"4,3-c1auinolina (86). 4N de HCl em dioxano (10 mL) foram adicionados a uma solu-
ção de (f?)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (85), (1,30 g, 2,29 mmol) em MeOH (20 mL) que foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 50°C. Após agitar durante 1,5 horas, a solução foi concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado, extraído com CH2Cl2, os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi tratado por cromatografia flash em sílica utilizando 9:1, 4:1, 7:3, e 3:2 hexanos:EtOAc como eluente para produzir 1,00 g de (86) como um óleo amarelo claro.
Método 7: Tempo de retenção de 7,04 min por HPLC MS m/z 439 (M+H)+; 461(M+Na)+.
1H NMR (CDCI3) δ 10,13 (amplo s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,85 (dd, J=12,0 e 6,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dt, J=3,0 e 8,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,09 (m,1H).
Separação dos maiores e menores enantiômeros foi obtida utilizando HPLC Método 18.
Exemplo 14
ácido 2-Bromo-5-fluorofenilborônico (88).
<formula>formula see original document page 204</formula> ácido 2-Bromo-5-fluorofenilborônico (88).
Cloreto de Isopropilmagnésio (36,5 mmol, 2,0 M em THF) foi lentamente adicionado a uma solução de THF a -42°C (2,0 M) de 1-bromo-4-fluoro-2-iodobenzeno (87), (10 g, 33,2 mmol) sob N2, e agitada a -42°C durante 2 horas. Triisopropilborato (11,4 mL, 49,8 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite.
1N de NaOH (20 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 1 hora. O pH foi ajustado para 3 com 3N de HCI, e a amostra foi extraída (2 χ 20 mL) com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Mg-SO4, filtrados através de celita, e o solvente foi removido para obter (5,75 g, 26,39 mmol) de ácido 2-bromo-5-fluorofenilborônico (88) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3) δ 7,68-7,64 (1H, dd, J = 9,1, 3,2 Hz), 7,54-7,49 (1H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 7,08-7,01 (1H, m), 5,76 (2H, s).
Exemplo
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (§4).
<formula>formula see original document page 205</formula>
2-(Trifluorometil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina (90).
Uma solução de etanol (70 mL) de 4-cloro-2-trifluorometil)quinolina (89) (5,48 g, 23,66 mmol), NaOAc (3,88 g, 47,32 mmol) e 10% de Pd/C (500 mg) foi colocada sob 3,16 Kg/cm2 de H2 durante um dia. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com água (3 χ 50 ml), salmoura (1x10 ml), secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir (90) (4,43 g, 93%) como um óleo claro que solidificou-se em repouso e foi utilizado sem outra purificação. 1H NMR (CDCl3) δ 7,07-7,02 (m, 2H), 6,75-6,70 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H); MS m/z 202,1 (M+H)+.
1 -(4-ClorofenilsulfoniD-2-(trifluorometil)-1.2.3.4-tetraidroauinolina (91).
A uma solução de THF (5,5 mL) de (90) (271 mg, 1,34 mmol) a -78°C foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexanos, 566 üL, 1,41 mmol). Após 10 minutos uma solução de THF (2mL) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (341 mg, 1,62 mmol) foi adicionada durante um período de 5 minutos para fornecer uma solução preta. A mistura reacional foi mantida a -78°C uma hora e em seguida aquecida para -30°C. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada para -78 °C, saciada com a adição de NH4CI saturado, aquecida para temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. A porção orgânica foi lavada com 0,2 N de ácido cítrico (3x15 mL), água (1 χ 15 mL), NaHC03 saturado (3x15 mL), salmoura (1x10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto cru que foi purificado por cromatografia flash eluindo com 25:1 hexanos/EtOAc para fornecer (91) (178mg, 35%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,00, (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H); MS m/z 376,0(M+H)+.
1-(4-Clorofenilsulfonin-2-(trifluorometil)-2.3-diidroquinolin-4(1 H)-ona (92).
A uma solução de H5IO6 (594 mg, 2,61 mmol) em CH3CN (3 mL) foi adicionado CrO3 (7 mg, 70,1 Dmol). Após agitar durante poucos minutos (91) (178 mg, 0,47 mmol) foi adicionado à solução avermelhada para fornecer uma solução de mistura reacional heterogênea. Análise de TLC (10:1 hexano/EtOAc) após 6 horas não determinou nenhum material de partida restante, em seguida a mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (2x10 mL), 5% de NaHSO3 (2x10 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto cru. Purificação por TLC preparativa (2:1 hexanos/EtOAc) forneceu 92 (37,6 mg, 20%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,95-7,92 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,45-7,32 (m, 3H), 5,28-5,23 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 19,9, 1,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 18,7, 7,70 Hz, 1H); MS m/z 390,0 (M+H)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4.5-diidro-2H-pirazolo[4,3]-c]quinolina(94)
Uma solução de dimetil acetal de dimetilformamida (173 DL) de (.92) (34 mg, 87 ~mol) foi aquecida a 100°C durante 1 hora. Análise de H-PLC/MS da mistura reacional não determinou nenhum material de partida restante, em seguida a reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (5 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3x10 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer (93) que foi utilizado diretamente na próxima reação. A uma solução de EtOH/ HOAc glacial (25:1 v/v, 400 üL) de (93) (39 mg, 90 Lmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (21 uL, 0,45 mmol). A mistura reacional foi agitada 5 dias em temperatura ambiente, transferida para um tubo selado e a-quecida a 75 0C durante 5 dias. A mistura reacional foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo absorvido em EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHC03 saturado (3 χ 20 mL), salmoura (1x10 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (94) (6,7 mg, 19% durante duas etapas) como um pó branco. 1H NMR (CDCI3) δ 7,88 (dd, J = 7,70, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 4H), 6,03 (q, J = 7,1 Hz, 1H); MS m/z414,0 (M+H)+.
Exemplo 16
cloreto de 6-(Trifluorometil)piridina-3-sulfonila (83).
<formula>formula see original document page 207</formula>
cloreto de 6-(Trifluorometil)piridina-3-sulfonila (83).
Cloreto de tionila (31 mL, 0,43 mol) foi lentamente adicionado a 175 mLde água a 0°C. Durante a adição a temperatura foi mantida entre 0-5 °C. Após adição a solução foi aquecida para 15°C e 0,47 g (4,8 mmol) de CuCl foi adicionado. A solução foi diluída com 100 mL de água e resfriada novamente para 0°C.
Uma solução de 7,21 g (0,10 mol) de NaNO2 em 100 mL de á-gua foi lentamente adicionada a uma solução de 15,39 g (0,10 mol) de 5-amino-2-(trifluorometil)piridina (95) em 125 mL de HCI concentrado a 0°C. Durante adição a temperatura foi mantida entre 0-5°C. Esta mistura foi em seguida lentamente adicionada à solução preparada acima, a fim de manter a temperature entre 0 - 5°C. Um precipitado volumoso formou-se. A mistura foi agitada por mais 30 minutos após adição e o sólido foi em seguida coletado por filtração. O sólido foi lavado com água e dissolvido em CHCI3. A solução foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi removido para fornecer 18,03 g (77%) de cloreto de sulfonila (83) como um sólido castanho. 1H NMR (CDCI3) δ 9,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz1 1H).
Exemplo 17
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3- e]pirimidina
<formula>formula see original document page 208</formula> Legendas: Imidazol Diamina
Dimetilcicloexano Dioxano Água Hidroxietil Piperidina
1 -(3-lodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-inetanol (96).
A uma mistura agitada de 1-(2-hidroxietil)piperidina (149 mg, 1,09 mmol) em CH2Cl2 seco (25 mL) sob N2 em temperatura ambiente foi adicionado Ti(iOPr)4. Após 1 hora de agitação, a mistura reacional foi resfri-ada para 0°C e uma solução a 2,0 M de dimetil zinco em tolueno (17 mL, 33 15 mmol) foi adicionada. Após 30 minutos, uma solução de aldeído (69) (1,45 g, 5,45 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi saciada com 1N de HCI e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado por cromatografia fla-sh com 9:1, 4:1, e 3:1 hexanos:EtOAc como o eluente para produzir 1,3 g (85%) de (96) como um óleo incolor. O produto foi analizado por HPLC/MS utilizando Método 1. Tempo de retenção de = 2,199 min. MS m/z 369,0 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz1 CDCl3),7,45 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,79 (q, J = 25 6,1 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 7,7 Hz1 2H), 1,53 (d, J= 6,1 Hz1 3H), 0,91 (t, J= 8,2 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
4-(1 -Azidoetil)-3-iodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol (97).
A uma mistura agitada do álcool (96) (1,2 g, 3,26 mmol) em THF (0,5 M, 6,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (843 mg, 5,54 30 mmol), seguido por DPPA (1,5 g, 5,54 mmol). A mistura resultante lentamente tornou-se marrom escuro, e foi lentamente aquecida para 45 °C. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida diluída com CH2Cl2 e saciada com salmoura. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado por cromatografia flash com 10:1 e 9:1 hexa-5 nos:EtOAc como eluente para produzir 1,1 g de (97) como um óleo incolor. O produto foi analizado por HPLC/MS utilizando Método 1. Tempo de retenção de = 2,076 min. MS m/z 394,0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ 7,47 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,58 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,2 Hz, 2H), -2,0 (s, 9H).
1 -(3-lodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol-4-il)etanamina (98).
A uma mistura agitada da azida (97) (270 mg, 0,7 mmol) em THF/água foram adicionados PPh3 (545 mg, 2,08 mmol) e Et3N (0,58 mL, 4,15 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 50°C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi saciada com água e extraída com EtOAc. As 15 camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado por cromatografia flash com 2:1,1:1 hexanos/EtOAc e 10:1:0,1 EtOAc/MeOH/NH4OH para fornecer 240 mg do composto (98) como um óleo incolor. O produto foi analizado por HPLC/MS utilizando Método 1. Tempo de retenção de = 1,576 min. 20 MS m/z 368,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,66 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,17 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 3,59 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 1,56 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,91 (d, J= 8,2 Hz, 2H), -1,3 (s, 9H). 4-Cloro-N-(1 -(3-iodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóx0metil)-1 H-pirazol-4-ihetiDbenzenossulfonamida (99).
A uma mistura agitada de amina (98) (100 mg, 0,27 mmol) em CH2Cl2 (1,0 mL) em temperatura ambiente foram adicionados cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3), (111 mg, 0,55 mmol), Et3N, e DMAP (4 mg). A mistura reacional foi reagida durante 4 horas ou até todo o material de partida ser consumido. A mistura resultante foi diluída com NaHCO3 e extraída com EtOAc. O resíduo foi tratado por cromatografia flash com 2:1, 1:1 e 1:2 hexanos/EtOAc para fornecer 70 mg de (99) como um óleo incolor. O produto foi analizado por HPLC/MS utilizando Método 1. Tempo de retenção de = 2,906 min. MS m/z 564,0 (M+Na)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metin-4.5-dn imidazoM .2-a1pirazolor4,3-e1pirimidina (100).
A uma mistura agitada de sulfonamida (99) (110 mg, 0,2 mmol) em dioxano deoxigenado (0,5 M) foram adicionados trans-N,N-dimetilcicloexano-1,2-diamina (114 mg, 0,812 mmol), Cul (38 mg, 0,2 mmol), CsCO3 (263 mg, 0,81 mmol), e 2-bromo-1H-imidazol (38 mg, 0,24 mmol). A mistura reacional foi rapidamente aquecida para 110°C e agitada durante 1 hora. A mistura crua foi diretamente carregada sobre uma coluna de sílica 10 gel e cromatografada para fornecer 78 mg (80%) de (100) como um óleo incolor. O produto foi analizado por HPLC/MS utilizando Método 2. Tempo de retenção de = 1,429 min. MS m/z 480,1 (M+H)+. 5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4.5-diidro-1H-imidazof1.2-alpirazolor4.3-elpirimidina (101).
Pirimidina (100) foi agitada em 4N de HCI em dioxano (10 mL) e
6 N de HCl aquoso (2 mL) durante 18 horas. A solução foi concentrada para produzir composto (101) como um sólido amarelo. O produto desejado foi novamente purificado por HPLC preparativa utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 1 para fornecer um sólido branco. 20 MS(ESI) m/z 350,0 (M+H)+. Tempo de retenção de = 1,139 min. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 7,74-7,72 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,08-7,07 (m, 1H), 5,78 (q, J = 5,7 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 18
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c] [1,8]naftiridina (108). <formula>formula see original document page 212</formula>
Legendas:
Dioxano
Etapas
Cidopropil Microonda
3-(2-Bromopiridin-3-in-1-(metoximetil)-1H-Dirazol-4-carbaldeído (104).
A uma solução de fosfato de potássio (4,78 g, 22,5 mmol) em uma mistura de 1:1 de dimetiléter de etileno glicol (10 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado éster de pinacol de ácido 2-bromopiridina-3-borônico (102) (2,13 g, 7,52 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, antes aldeído (103) (1,00 g, 3,75 mmol) e tetracistrifenilfos-fina de paládio (0,43 g, 0,37 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi tratada por microondas a 125°C durante 25 minutos. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (25 mL) e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCI aquoso saturado (15 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (104) (0,68 g, 61%). MS (ES) m/z 295,9, 297,9 (M+H)+.
N-((3-(2-Bromopiridin-3-il)-1-(metoximetil)-1H-Dirazol-4-il)(ciclopropil)metil)-4- (trifluorometil)benzenossulfonamida (106).
A uma solução de (104) (0,68 g, 2,30 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado sulfonamida (72) (0,77 g, 3,45 mmol), seguido por isopropóxido de titânio (IV) (1,30 g, 4,6 mmol). A mistura reacional foi agitada em tempe-5 ratura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (15 mL), e em seguida saciada com NaCI aquoso saturado (3 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida foi filtrada através de uma almofada de celita. As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A imina resultante (105), foi utilizada na próxima reação sem purificação. A uma solução de (105) em THF a -78°C foi adicionado lentamente brometo de ciclo-propilmagnésio (0,5M em THF, 9,20 mL, 4,60 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a -78 °C, em seguida diluída com EtOAc (20 mL) e saciada com NH4CI aquoso saturado (10 mL). A mistura foi aquecida para 15 temperatura ambiente e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCI aquoso saturado (15mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (106) (0,66 g, 53% durante duas etapas). MS (ES) m/z 544,8 e 546,8 (M+H)+.
4-Ciclopropil-2-(metoximetil)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina (107).
Sulfonamida (106) (0,30g, 0,55 mmol) foi dissolvida em DMSO (1 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 1 hora. Em um frasco secado por chama separado, iodeto de cobre (0,42 g, 2,20 mmol) e acetato de césio (1,05 g, 5,50 mmol) foram combinados.
O frasco de reação foi evacuado, em seguida recarregado com nitrogênio. Este processo de bomba/purga foi repetido três vezes. A solução de DMSO de sulfonamida (106) foi adicionada ao frasco de reação e o frasco foi mergulhado em um banho de óleo a 80°C, pré-aquecido. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 80°C, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi diluída com Et2O (15 mL) e lavada com H2O (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (107) (0,16 g, 62%). MS (ES) m/z 464,9 (M+H)+. 4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-Dirazolor4,3-clH .81naftiridina (108).
A uma solução de pirazolonaftiridina (107) (0,21 g, 0,45 mmol) em 4N de HCI em dioxano (5 mL) foram adicionados 12% de HCI (0,15 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (15 mL), e a temperatura foi diminuída para 0°C. A mistura reacional foi saciada com a adição de 1M de NaOH até pH 7. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (20 mL, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (108) (0,14 g, 42%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,32 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (dd, J= 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,45 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 1,15 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,38 (m, 1H), 0,21 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 159,9, 148,5, 148,1, 144,7, 141,2, 134,6, 134,2, 131,4, 128,9, 126,3, 125,8, 125,7, 121,5, 120,9, 116,0, 57,7, 18,0, 5,07, 2,67. MS (ES) m/z420,9 (M+H)+.
Exemplo 19
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridina (115). <formula>formula see original document page 215</formula>
3-(3-bromopiridin-2-il)-3-oxopropanoato de etila (110).
A uma suspensão de ácido 3-bromo-2-piridina-carboxílico (109) (2,00 g, 9,90 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado carbonil diimidazol (1,61 g, 9,90 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Em um frasco secado por chama separado, etilmalonato de potássio (3,37 g, 19,8 mmol) foi suspenso em CH3CN (40 mL) e Et3N (3,00 g, 29,7 mmol) foi adicionado. A temperatura foi diminuída para 0°C. Cloreto de magnésio (2,35 g, 24,7 mmol) foi adicionado em duas porções e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A temperatura foi em seguida diminuída para 0°C e a solução de THF de (109) foi 15 adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi suspenso em tolueno (70 mL). A temperatura foi diminuída para 0°C e a mistura reacional foi saciada pela lenta adição de 12% de HCl (50 mL). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 30 mi- nutos. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (50 mL), secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash 5 (30% de EtOAc em hexanos) para fornecer (110) (2,09 g, 78%). MS (ES) m/z 271,9, 273,9 (M+H)+.
5-(3-bromopiridin-2-il)-1-terc-butil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (111).
O β-cetoéster (110) (0,90 g, 3,31 mmol) foi dissolvido em dimeti-Iacetal de dimetilformamida (3 mL), e foi aquecido para 50°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (15 mL) e hidrocloreto de terc-butilhidrazina (0,49 g, 4,97 mmol) foi adicionado seguido por três gotas de HCI concentrado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida foi tratada por microondas a 150°C 15 durante 25 minutos. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e foi lavado com H2O (10 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada com MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer (111) (1,47 g, 60%). MS (ES) m/z 351,9, 353,9 (M+H)+.
5-(3-Bromopiridin-4-il)-1-terc-butil-1H-pirazol-4-carbaldeído (112).
A uma solução de (111) (1,00 g, 2,83 mmol) em Et2O (10 mL) a -78°C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (1M em tolueno, 7,09 mmol). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1,5 horas, e em seguida foi saciada com uma mistura de 1:1 de Celita e Na2S2O3eSH2O (2,5 g). A mistura reacional foi agitada enquanto aquecendo para temperatura ambiente e em seguida foi filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL) e MnO2 (2,46 g, 28,3 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita e foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (112) (0,27 g, 32%). MS (ES) m/z 307,9, 309,9 (Μ+Η)+.
N-((5-(3-Bromopiridin-2-il)-1-terc-butil-1H(trifluorometil)benzenossulfonamida (113).
A uma solução de (112)(0,25 g, 0,81 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado sulfonamida (72) (0,27 g, 1,21 mmol), seguido por isopropóxido de titânio (IV) (0,46 g, 1,62 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (10 mL), e em seguida saciada com NaCl aquoso saturado (3 mL). A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, e em seguida foi filtrada através de uma almofada de celita. As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. A uma solução do resíduo de THF resultante (5 mL) a -78 0C foi adicionado lentamente brometo de ciclopropilmagnésio (0,5M em THF1 16,2 mL, 8,11 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a -78 °C, em seguida diluída com EtOAc (20 mL) e foi saciada com NH4CI saturado(aq) (10 mL). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCI aquoso saturado (15 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (30% de EtOAc em hexanos) para fornecer (113) 20 (0,17 g, 45% durante duas etapas). MS (ES) m/z 556,9 e 558,9 (M+H)+. 1-terc-Butil-4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4.5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridina (114).
Sulfonamida (113) (0,82 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em DMSO (1 mL) e nitrogênio foi borbulhado através, durante 1 hora. Em um frasco secado por chama separado, iodeto de cobre (0,11 g, 0,59 mmol) e acetato de césio (0,28 g, 1,48 mmol) foram combinados. O frasco de reação foi evacuado, e em seguida recarregado com nitrogênio. O processo de bomba/purga foi repetido três vezes. A solução de DMSO de sulfonamida (113) foi adicionada ao frasco de reação e o frasco foi mergulhado em um banho 30 de óleo a 80°C pré-aquecido. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 80°C, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com Et2O (15 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (30% de EtOAc em hexanos) para fornecer (114) (0,05 g, 66%). MS (ES) m/z 477,0 (M+H)+.
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometinfenilsulfonil)-4,5-diidro-2-H-Dirazolo[4,3-5 c][1,5]naftiridina (115).
Uma solução de (114) (0,05 g, 0,09 mmol) em ácido fórmico (1 mL) foi mergulhada em um banho de óleo a 80°C pré-aquecido. A mistura reacional agitada durante 2 horas a 80°C e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e lavado com água (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer (115) (0,03 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (dd, J= 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 5,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,19 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 147,7, 141,6, 141,0, 136,7, 135,6, 133,5, 129,9, 127,3, 125,5, 125,4, 123,2, 117,7, 58,7, 30,3, 17,0, 3,32, 2,82; MS (ES) m/z420,9 (M+H)+. Exemplo 20
5-(Trifluorometil)piridina-2-sulfonamida (117).
<formula>formula see original document page 218</formula>
5-(Trifluorometil)piridina-2(1H)-tiona (116). 10,Og, 55,8 mmol) foi colocado em um frasco contendo 100 mL de água e 50 mL de ácido acético. A mistura foi resfriada para 0°C e gás de cloro foi borbulhado na mistura durante 45 - 60 minutos. Água (100 mL) foi adicionada e um precipitado formou-se, o qual foi coletado por filtração. Este sólido foi resfriado em um ba-25 nho de gelo e em um frasco separado de 100 mL de NH4OH concentrado foi também resfriado em um banho de gelo. Após 10 minutos, a solução de NH40H resfriada foi adicionada ao sólido e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extraída com Et2O (100 mL). A camada aquosa foi coletada e concentrada para fornecer produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando gradientes de EtOAc/hexanos para fornecer 1,30 g de (117) (10%) como um sólido não totalmente branco.
Exemplo 21
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol (119).
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma solução de (118) (0,37 g, 0,78 mmol) em CH2CI2 (5 mL) a 0°C foram adicionados etano tiol (1mL) e BF3-Et2O (0,39 mL, 3,15 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas enquanto aquecendo para temperatura ambiente. Uma segunda alíquota de BF3-Et2O (0,39 mL, 3,15 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 3 horas. A mistura foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (10 mL), e lavada com água (10 mL) e NaCl aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 15 O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (119) (0,21 g, 72%). 1H NMR (CD3CN) δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 4H), 6,83 (dd, J= 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,38 (bs, 1H), 5,57 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3CN) δ 158,1, 139,5, 137,0, 134,8, 129,6, 129,2, 127,2, 124,6, 118,2, 117,8, 117,2, 20 116,0, 55,2, 50,9, 23,3; MS (ES) m/z 375,9 (M+H)+. Exemplo 22
9-Fluoro-6-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metil-5,6-diidropirimido[5,4-c]quinolin-2- amina (121). <formula>formula see original document page 220</formula>
Uma solução de hidrocloreto de guanidina (0,49 mmol) e NaOEt (21% em peso em EtOH, 1,34 mmol) foi adicionada a um frasconete de reação contendo composto (120) (0,45 mmol) em EtOH (1,5 ml). O frasconete foi aquecido durante 5 minutos a 100°C em um microondas e foi subseqüentemente filtrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer composto (121) (27%). 1H NMR (CD3OD) □ 8,13 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,76-6,69 (m, 1H), 5,57-5,50 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,31-1,28 (m, 3H). MS m/z 388,9 (M+H)+.
Exemplo 23
5-(4-Clorofenilsulfonil)-3-(difluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (123)
<formula>formula see original document page 220</formula>
1-(4-Clorofenilsulfonil)-3-(2.2-difluoroacetil)-2,3-diidroauinolin-4(1H)-ona (122).
<formula>formula see original document page 220</formula>
Cetona (5) (481 mgs, 1,5 mmol) foi dissolvida em difluoroacetato de etila (3,15 mL, 30 mmol), THF (1 mL) e etanol seco (1 mL). À mistura rea-cional foram adicionados 21% de etóxido de sódio em etanol (1,68 mL, 4,5 mmol). A solução foi em seguida agitada em temperatura ambiente. Após 4 horas, análise de LC-MS mostrou conversão parcial e a reação continuada em temperatura ambiente por mais 14 horas. Evaporação da mistura reacio-nal âmbar sob uma corrente de nitrogênio resultou em intermediário (122), MS (ES) m/z 422,0 (M+Na)+.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-3-(difluorometin-4.5-diidro-2H-pirazolor4.3-c1auinolina Π 23).
A uma suspensão de intermediário (122) (239 mgs, 0,6 mmol) e 5 ácido acético glacial (3 ml_) foi adicionada hidrazina anidrosa (30 μL, 0,6 mmol). A solução foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 90°C durante 3 horas, seguida por resfriamento para temperatura ambiente. Em completo consumo de (87) por LC-MS, a mistura reacional foi evaporada por evaporação rotatória. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (5 mL) e puri-10 ficado por HPLC preparativa de fase reversa, resultando em 172 mgs do composto (123). MS (ES) m/z 396,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,90-7,83 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,19-7,04 (m, 3H), 5,05 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 139,2, 138,8, 135,8, 134,4, 129,5, 129,4, 128,4, 128,3, 128,0, 122,1, 121,7, 113,9, 110,8, 110,7, 107,7, 50,6, 15 42,8.
Exemplo 24
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila (125)
<formula>formula see original document page 221</formula>
2-( 1 -(4-clorofenilsulfonil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroauinolin-3-il)-2-oxoacetato de etila (124).
A cetona (5) (963 mgs, 3,0 mmol) foi dissolvida em oxalato de dietila (4,1 mL, 30 mmol), THF (2 mL) e etanol seco (2 mL). À mistura rea- cional foi adicionado 1% de etóxido de sódio em etanol (3,36 mL, 9,0 mmol).
A solução foi colocada sob nitrogênio e deixada agitar em temperatura am- biente durante 1 hora, seguida por aquecimento a 60°C durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada por evaporação rotatória, dissolvida em MeOH (14 mL) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 260 mgs do composto (124). MS (ES) m/z 421,9 (M+H)+. 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3]-c1auinolina-3-carboxilato de etila (125).
A uma suspensão de intermediário (124) (260 mgs, 0,62 mmol) e ácido acético glacial (2 mL) foi adicionada hidrazina anidrosa (35 μί, 0,62 mmol). A solução foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 90°C durante 6 horas, seguida por resfriamento para temperatura ambiente. Em completo consumo de (124) por LC-MS, a mistura reacional foi evaporada por evaporação rotatória. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (6 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase reversa, resultando em 107 mgs do composto (125). MS (ES) m/z 417,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,84-7,80 (dd, 2H), 7,74-7,74 (dd, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,17-7,04 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,54-4,47 (q, 2H), 1,53-1,48 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 159,0, 145,2, 139,4, 136,0, 134,9, 129,9, 129,7, 129,3, 129,0, 128,4, 128,3, 128,2, 128,1, 124,3, 122,7, 115,6, 62,0, 43,1, 14,4.
Exemplo 25
5-(4-clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila (127).
<formula>formula see original document page 222</formula>
2-(1-(4-clorofenilsulfonil)-6-fluoro-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-3-il)-2-oxoacetato de etila (126).
A cetona (12) (1017 mgs, 3,0 mmol) foi aquecida para dissolução em oxalato de dietila (4,1 mL, 30 mmol), THF (2 mL) e etanol seco (2 mL). À mistura reacional foram adicionados 21% de etóxido de sódio em etanol (3,36 mL, 9,0 mmol). A solução foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por aquecimento a 60 0C durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada por evaporação rotatória e levada adiante crua. Composto (126) MS (ES) m/z 440,0 (M+H)+. 5-(4-clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4.5-diidro-2H-pirazolo[4,3-clauinolina-3-carboxilato de etila (127). A uma suspensão de intermediário (126) (3,0 mmol) e ácido acé- tico glacial (10 mL) foi adicionada hidrazina anidrosa (168 μL, 3,0 mmol). A solução foi agitada sob nitrogênio e aquecida a 90 0C durante 5 horas, seguida por resfriamento para temperatura ambiente. Em completo consumo de (126) por LC-MS, a mistura reacional foi evaporada por evaporação rotatória. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (12 mL) e purificado por HPLC preparativa de fase reversa, resultando em 379 mgs do composto (127). MS (ES) m/z 435,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81-7,76 (dd, 2H), 7,47-7,43 (dd, 2H), 7,16-7,06 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,54-4,46 (q, 2H), 1,53-1,48 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 163,5, 160,2, 159,0, 139,4, 135,8, 131,0, 130,9, 130,7, 128,4, 128,3, 116,0, 115,7, 115,6, 109,7, 109,4, 61,9, 50,8, 43,1, 14,4.
Exemplo 26
5-(4-Clorofenilsulfonil)-3-(metilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (131) <formula>formula see original document page 224</formula>
Legendas:
etanol
guanidina
3-(Bis(metiltio)metil)-1-(4-clorofenilsulfonil)-2.3-diidroquinolin-4(1H)-ona (128) Uma solução de (5) (506 mg, 1,57 mmol) e dissulfeto de carbono (239 mg, 0,189 mL, 3,15 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com terc-butóxido de potássio (441 mg, 3,93 mmol) e agitada durante 45 minutos. A mistura foi em seguida tratada com iodometano (1,12g, 0,49 mL), 7,9 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado(25 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (10 mL), em seguida secados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer (128) como um óleo amarelo (645 mg, 92% cru).
5-(4-ClorofenilsulfoniB-3-(metiltio)-4,5-diidro-1 H-pirazoloí4.3-c1auinolina (129) O ditioacetal de ceteno (128) (615 mg, 1,44 mmol) foi absorvido em etanol (10 mL) e tratado com hidrato de hidrazina (87 mg, 0,084 mL, 1,73 mmol). Tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado para fornecer uma solução homogênea, que foi agitada durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (10 mL), em se-5 guida secados (sulfato de sódio), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer um resíduo cru que foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluído 2:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer (129) (373 mg, 66%) como um sólido castanho. Espectro de massa: MS (ES) m/z 392,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) □ 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 10 7,16 (d, J = 8,2 Hz1 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) □ 139,2, 136,3, 134,9, 129,1, 128,9, 128,4, 128,0, 122,4, 42,7.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-3-(metilsulfonil)-4.5-diidro-2/-/-pirazolor4.3-c1quinolina (131)
Uma solução de (129) (307 mg, 0,78 mmol) em cloreto de meti- leno (10 mL) foi tratada com mCPBA (ensaio: 77%, 527 mg, 2,35 mmol) e agitada durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído (2 χ 25 mL). Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica gel (eluído 1:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer (131) como um sólido branco (290 mg, 87%) Espectro de massa: MS (ES) m/z 424,0 (M+H)+. 1H NMR (DMSO d6) - 7,75 (m, 1H), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). 13C NMR (DMSO Gf6) □ 133,7,130,7, 128,7, 128,1, 124,8, 124,1, 124,1, 123,8, 123,7, 123,3,117,9,38,6,37,6.
6-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metóxi-5,6-diidropirimido[5,4-clquinolin-2-amina (130)
O ditioacetal de ceteno (128) (0,58g, 1,36 mmol) foi absorvido em metanol (10 mL) e tratado com hidrocloreto de guanidina (0,260 g, 2,77 30 mmol), a mistura foi agitada durante 16 horas depois do que análise de TLC não indicou que nenhuma condensação ocorreu. Bicarbonato de sódio (300 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 21 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água (15 mL); em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 25 mL). Os extratos foram secados (sulfato de sódio), filtrados e concentrados em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluído 1:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer 190 mg do (130) . MS m/z 403,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) □ 7,98 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 4,87 (br s, 2H), 4,76 (s,2H), 3,92 (s, 3H). 13C NMR (CDCI3) □ 166,0, 162,9, 156,6, 139,5, 137,8, 136,5, 131,1, 128,9, 128,6, 128,2, 128,0, 127,7,125,3,99,9,53,7,42,4. Exemplo 27
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ol.
Preparado por tratamento de 1-(4-clorofenilsulfonil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolina-3-carboxilato de etila, que foi preparado do composto (5) utilizando fosfonoformiato de trietila e NaH em THF, com hidrazina em AcOH. MS m/z 361,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,74 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,25-7,16 (m, 4H), 4,82 (s, 4H).
Exemplo 28
8-Fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando cloreto de 3- piridinassulfonila e 3-(4-fluorofenilamino)butanoato de terc-butila, que foi preparado do composto (25) e 4-fluoroanilina como descrito para composto (26) no Exemplo 4. MS m/z 345,0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,52 - 8,50 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 8,30 - 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 -7,77 (dd, J = 25 8,9, 4,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 - 7,33 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz1 1H),7,27 - 7,17 (m, 2H), 5,76 - 5,73 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 - 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 29
5-(4-Clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (149). <formula>formula see original document page 227</formula>
Legendas:
Cloreto de oxalila
Piridina
fluoroanilina
3-(4-fluorofenilamino)butanoato de terc-butila (132).
A uma solução de 1,2-dicloroetano (146 mL) de 4-fluoroanilina (4,06 g, 36,5 mmol) foi adicionado acetoacetato de terc-butila (25) (6,05 mL,
36.5 mmol) e ácido acético glacial (3,0 mL, 47,5 mmol). Triacetoxiboroidreto de sódio (11,6 g, 54,8 mmol) foi adicionado em porções e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso saturado (250 mL) foi lentamente adicionado e a solução de fase dois foi bem agitada. A porção orgânica separada foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (1 χ 100 mL), água (1 χ 100 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 132 (9,03 g, 98%) como um óleo. MS m/z.
(M+H)+ = 254,1.
3-(4-cloro-N-(4-fluorofenila)fenilsulfonamido)butanoato de terc-butila (133).
A uma solução de composto 132 (3,08 g, 12,2 mmol) em piridina (35 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (3) (8,98 g, 42.6 mmol) em porções. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e em seguida aquecida a 70°C durante 5,5 horas, então resfriada para temperatura ambiente. Dimetilaminopropilamina (~ 40 mL) foi adicionado à mistura reacional que foi em seguida agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc (120 mL). A fase orgânica foi lavada com 1N de HCI gelado (6 χ 100 mL), água (1 χ 100 mL), NaHC03 aquoso saturado (3 χ 100 mL), salmoura (1 χ 100 mL), secada (MgSO4)1 filtrada, e concentrada para produzir éster 133 (5,2 g, 99%) como um óleo. MS m/z. (M+Na)+ = 450,1.
ácido 3-(4-Cloro-A/-(4-fluorofenila)fenilsulfonamido)butanóico (134).
A uma solução de éster 133 (5,19 g, 12,13 mmol) em CH2CI2 (10
mL) a 0°C foi adicionado TFA (35 mL). A mistura reacional foi deixada a-quecer para temperatura ambiente, agitada durante a noite e em seguida concentrada para fornecer 134 (4,7 g, 105%) como um óleo.
MS m/z·. (M+H)+ = 372,1.
1-(4-Clorofenilsulfonil)-6-fluoro-2-metil-2,3-diidroguinolin-4(1H)-ona (135).
A uma solução gelada de 134 (3,91 g, 10,52 mmol) em CH2CL2 (45 mL) e DMF (4 gotas) foi adicionado cloreto de oxalila (3,67 mL, 42,10 mmol) em gotas. A solução resultante foi agitada a -5C durante 15 minutos e em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 ho-20 ras. A mistura reacional foi em seguida concentrada e o resíduo absorvido em éter dietílico, filtrado através de um plug de lã de vidro, e concentrado para fornecer o cloreto de ácido (4,09, 99%). Uma solução de CH2Cl2 (20 mL) do cloreto de ácido foi adicionada em gotas durante um período de 20 minutos a uma suspensão gelada (-5°C) de AICI3 (1,81 g, 13,6 mmol) em CH2Cl2 (20 mL). Após agitar durante 0°C durante uma hora a reação foi a-quecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida gelada em um banho de gelo ao qual foram adicionados 10% de HCI (15 mL) em gotas durante 15 minutos. A porção orgânica foi lavada com 10% de HCl (2 χ 50 ml), água (1 χ 20 mL), NaHC03 aquoso sa-30 turado (3 χ 50 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O produto cru foi em seguida dissolvido em THF (40 mL) ao qual foi adicionado NaHC03 aquoso saturado (40 mL). Esta mistura foi agitada durante 7 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi absorvido em água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 χ 30 mL) e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (1 χ 20 mL), secados (MgS04), filtrados, e concentrados para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia flash eluindo com 8:1 hexanos/EtOAc para fornecer 135 (980 mg, 26%). MS m/z (M+H)+ = 354,2.
5-(4-Clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina(137)
Uma solução de dimetil acetal de dimetilformamida (5,2 mL) de 135 (922 mg, 2,61 mmol) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Análise de HPLC/MS da mistura reacional determinou que nenhum material de partida restou, em seguida a reação foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A porção orgânica foi lavada com á-gua (3 χ 50 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4), filtrada e concen-15 trada para fornecer 136 como uma espuma vermelha que foi utilizada diretamente na próxima reação. A uma solução de EtOH/HOAc glacial (25:1 v/v, 12 mL) de 136 (982 mg, 2,40 mmol) foi adicionado hidrato de hidrazina (582 mL, 12,0 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo absorvido em EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (3 χ 25 mL), salmoura (1 χ 20 mL), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com 2:1 hexanos/EtOAc para fornecer 137 como um sólido amarelo. 1H NMR (CDCI3) □ 7,81-7,76 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13-7,04 (m, 5H), 5,60 (q, J = 6,6 Hz), 1,28 (d, J= 7,1 Hz, 3H); MS: (M+H)+ = 378,0.
Exemplo 30
8-Fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando 3-(4-fluorofenilamino)butanoato de terc-butila, que foi preparado do composto 30 (25) e 4-fluoroanilina como descrito para composto (26) no Exemplo 4. MS m/z 345 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,25-8,24 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 2H), 5,75-5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,28-1,26 (d,J = 6,9 Hz1 3H). Exemplo 31
5-(4-Clorofenilsulfonil)-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 16. Enantiômero A Tempo de retenção de = 9,8 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 27,1 min. MS m/z 378,0 (M+H)+. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,81-7,76 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,7 10 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 5H), 5,60 (q, J = 6,6 Hz), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 32
4-Metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando 3-15 piridinacloreto de sulfonila em lugar do composto (50). MS m/z 327,0 (M+H)\ 1H NMR (CDCl3) δ 8,45 - 8,43 (m, 2H), 7,86 - 7,83 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 5,75 - 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35 - 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 33
8-Fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros A e B)
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando 3-piridinacloreto de sulfonila e 3-(4-fluorofenilamino)butanoato de terc-butila, que foi preparado do composto (25) e 4-fluoroanilina como descrito para composto (26) no Exemplo 4 seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 15,2 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 17,5 min. MS m/z 345 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 8,48 - 8,45 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,83 - 7,79 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 7,36 , 7,28 (m, 3H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 5,75 -5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,34 - 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 34 5-(Piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 1 utilizando 3-piridinacloreto de sulfonila em lugar do composto (3). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,47 (br s, 2H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 5 2H), 7,31 - 7,28 (m, 3H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 4,99 (s, 2H).
Exemplo 35
8-Fluoro-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 2 utilizando 3-10 piridinacloreto de sulfonila em lugar do composto (3). 1H NMR (CD3OD) δ 8,50 - 8,49 (1 Η, d), 8,27 (1H, s), 7,82 - 7,77 (1H, dd), 7,56 - 7,53 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,35 - 7,32 (1H, d), 7,24 - 7,17 (2H, m), 5,00 (2H, s).
Exemplo 36
8-Fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiomeros A e B)
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando 3-(4-fluorofenilamino)butanoato de íerc-butila, que foi preparado do composto (25) e 4-fluoroanilina como descrito para composto (26) no Exemplo 4. Enantiômeros foram em seguida separados utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 16,3 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 21,4 min. MS m/z 345,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,31 - 8,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,83 - 5,76 (q, J 25 = 6,9 Hz, 1H), 1,34 - 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 37
4-Metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 10 utilizando 3-piridinacloreto de sulfonila em lugar do composto (50) seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 13,5 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 14,6 min. MS m/z 326,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9,44 (s, 1H) 8,48 - 8,43 (m, 2H), 7,86 - 7,83 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,64 -7,61 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 4H), 7,04 - 7,00 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 5,75 - 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35 - 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 38
8-Fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina e 4-fIuorofenilcloreto de sulfonila. MS m/z 361,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,84 - 7,79 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (dd, J = 5,5, 2,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (dt, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 6,80 -6,75 (m, 2H), 5,67 - 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,33 - 1,30 (d, J = 6,8, 3H).
Exemplo 39
4-Metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 10 seguido por separação
cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 21. Tempo de retenção de = 7,9. MS m/z 373,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,31 - 8,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,81 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,62 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 2H), 7,57 - 7,51 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H),7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 5,85 - 5,78 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,35 -1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 40
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina. Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-
25 bromofenilborônico em lugar do composto (70). MS m/z 386 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,88 (s, 1H), 7,91 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (s, 4H), 4,95 (d, J=8,4 Hz1 1H), 1,02 (m, 1H), 0,44 (amplo m, 3H), 0,14 (m, 1H).
Exemplo 41
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-isopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2- bromofenilborônico e brometo de isopropilmagnésio. MS m/z 388,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) 5 7,86 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,5, 1,5 Hz1 1H), 7,48 (dt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (s, 4H), 4,94 (d, J=9,6 Hz, 1H), 1,51 (m, 1H) 1,09 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,83 (d, 5 J=6,3 Hz, 3H).
Exemplo 42
8-Fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros A e B)
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 4-fluoroanilina 10 e 4-fluorofenilcloreto de sulfonila seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 17. Enan-tiômero A Tempo de retenção de = 7,6 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 10,1 min. MS m/z 361,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,83 - 7,78 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (dd, J = 5,5, 2,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 -15 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,79 - 6,73 (m, 2H), 5,67 - 5,61 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,32 - 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 43
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando brometo de metilmagnésio e 4-clorofenilsulfonamida. MS m/z 396,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (dd, J=11,1, 7,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=10,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (amplo m, 5H), 5,62 (q, J=6,9 Hz, 1H), 1,31 (q, J=6,9 Hz, 3H).
Exemplo 44
7,8-Difluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando brometo de metilmagnésio. MS m/z 430,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,84 (amplo s, 1H), 7,74 (dd, J=11,1, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,63 (q, J=6,9 Hz, 1H), 1,32 (q, J=6,9 Hz, 3H).
Exemplo 45
5-(5-Clorotiofen-2-ilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-clorotiofeno-2-sulfonamida e brometo de metilmagnésio . MS m/z 402,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,66 (dd, J=11,4, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=10,5, 5 8,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,73 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,14 (amplo s, 1H), 5,63 (q, J=6,9 Hz, 1H), 1,32 (q, J=6,9 Hz, 3H).
Exemplo 46
7,8-Difluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina. (Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando brometo de metilmagnésio seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 7,0 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 9,5 min. MS m/z 430,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,84 (amplo s, 1H), 7,74 (dd, J=11,1, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,63 (q, J=6,9 Hz, 1H), 1,32 (q, J=6,9 Hz, 3H).
Exemplo 47
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros A e B)
Preparado como descrito em Exemplo 12 seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 16. Enantiômero A Tempo de retenção de = 6,0 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 9,3 min. MS m/z 456,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 25 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,95f (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 1H).
Exemplo 48
4-(4-Ciclopropil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)benzonitrilo.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborônico e 4-cianobenzenossulfonamida.
MS m/z 377,2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,50 -7,33 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2Η), 4,95 (d, J = 8,3 Hz, 1Η), 1,07 - 0,98 (m, 1H), 0,57 - 0,54 (m, 1H), 0,51 - 0,39 (m, 2H), 0,17 - 0,09 (m, 1H).
Exemplo 49
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-5 c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-bromofenilborônico e 4-(trifluorometil)benzenossulfonamida. MS m/z 420,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,90 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 4H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,95 (d, J 10 =7,8 Hz, 1H), 1,06 -1,033 (m, 1H), 0,52 -0,34 (m, 3H), 0,15 -0,05 (m, 1H).
Exemplo 50
5-(5-Clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-15 clorotiofeno-2-sulfonamida. MS m/z 457,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 9,97 (amplo s, 1H), 7,70 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,10 (m, 1H). Exemplo 51
20 4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 4-fluorofenilsulfonamida. MS m/z 406,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9,73 (amplo s, 1H), 7,77 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,9, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 25 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 6,80(t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,09 (m, 1H).
Exemplo 52
4-Ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-30 bromofenilborônico e 4-fluorofenilsulfonamida. MS m/z 371,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9,1, 7,2 Hz, 2Η), 4,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 1,14 - 0,08 (m, 1H), 0,58 - 0,32 (m, 3H), 0,20 -0,11, 1 Η).
Exemplo 53
5-(5-Clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H-5 pirazolo[4,3-c]quinolina. (Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-clorotiofeno-2-sulfonamida seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 22. Enantiômero A Tempo de retenção de = 10,3 min. Enantiômero B Tempo de retenção de 10 = 16,1 min. MS m/z 428,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9,97 (amplo s, 1H), 7,70 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
I,03(m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,10 (m, 1H).
Exemplo 54
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina. (Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 4-fluorofenilsulfonamida seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 13. Enantiômero A
Tempo de retenção de = 16,9. Enantiômero B Tempo de retenção de = 19,7. MS m/z 406,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 9,73 (amplo s, 1H), 7,77 (dd, J =
II,1, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,9, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 6,80(t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,09 (m, 1H).
Exemplo 55
5-(5-Cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-cloro-2-piridinasulfonamida.
MS m/z 404,9 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 - 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,92 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 3H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (dt, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,88 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 0,93 - 0,87 (m, 1 Η), 0,45 - 0,40 (m, 1 Η), 0,28 - 0,15 (m, 3H).
Exemplo 56
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado por ciclização de ácido 3-(4-cloro-N-fenilfenilsulfonamido)pentanóico, que foi preparado como descrito para composto (27) utilizando 3-oxopentanoato de metila seguido por hidrólise com NaOH, na maneira descrita para composto 55 seguido por formação de pira-zol como mostrado no Exemplo 10. MS m/z 373,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) 10 δ 7,90-7,87 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (dd, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,56
-7,39 (m, 3H), 7,14 - 7,11 (m, 4H), 5,39 - 5,34 (ABq, J = 8,5, 6,8 Hz, 1H), 1,67 - 1,43 (m, 2H), 1,02 - 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 57
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octaidro-1H-pirazolo[4,3-15c]quinolina.
Preparado por sulfonilação de 2-metiloctaidroquinolin-4(1H)-ona seguido por formação de pirazol como descrito no Exemplo 1. MS m/z 365,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,80-7,76 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (dt, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,88 (dt, 20 J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 3H), 1,56 - 1,55 (m, 1H), 1,51 - 1,48 (d, J = 7,0 Hz1 3H), 1,40 - 1,28 (m, 3H). Exemplo 58
5-(4-Clorofenilsulfonil)-9-fluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 3-25 fluoroanilina. MS m/z 378,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16-7,04 (m, 5H), 5,70 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,93 Hz, 3H). Exemplo 59
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7-fluoro-4-metil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 3-fluoroanilina. MS m/z 378,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10,40 (br s, 1H), 7,58 -7,69 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,11 - 7,05 (m, 3H), 5,65 (q, J = 6,90 Hz, 1Η), 1,33 (d, J = 6,90 Hz,3Η).
Exemplo 60
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-5 bromofenilborônico em lugar do composto (70). MS m/z 386,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 7,91 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,06 (s, 4H), 4,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,44 (amplo m, 3H), 0,14 (m, 1H).
Exemplo 61
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol. (Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 21 seguido por separação cromatografica utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 13,4 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 17,0 min. MS m/z375,9(M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 7,14 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 62
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina.
Preparado por aminação redutiva de aldeído (69) com 4-clorobenzenossulfonamida como descrito para composto (26) no Exemplo 4 25 para fornecer 4-cloro-N-((3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)benzenossulfonamida. Isto foi em seguida acoplado a 2-bromo-1H-imidazol e desprotegido como descrito para composto (100) no Exemplo 17. MS m/z 336,0(M+H)+. 1H NMR (CD30D) δ 7,66 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H),7,46 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H).
Exemplo 63 5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros AeB)
Preparado por ciclização de ácido 3-(4-cloro-N-fenilfenilsulfonamido)pentanóico, que foi preparado como descrito para composto (27) utilizando 3-oxopentanoato de metila seguido por hidrólise com NaOH1 na maneira descrita para composto (53) seguido por formação de pirazol como mostrado no Exemplo 10. Enantiômeros foram em seguida separados utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 17. Enantiômero A Tempo de retenção de = 6,0 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 9,3 min. MS m/z 373,9(M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,77 - 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H) 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,14 (s, 4H), 5,36 - 5,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,02 - 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 64
5-(4-Clorofenilsulfonil)-7-metil-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-
e]pirimidina e 5-(4-clorofenilsulfonil)-8-metil-4,5-diidro-1H- imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina.
Preparado por aminação redutiva de aldeído (69) com A-clorobenzenossulfonamida como descrito para composto 26 no Exemplo 420 para fornecer 4-cloro-N-((3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)benzenossulfonamida. Isto foi em seguida acoplado a 2-bromo-4-metil-1 H-imidazol e desprotegido como descrito para composto (100) no E-xemplo 18 para fornecer uma mistura de regioisômeros. MS m/z 350,0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,39 - 7,31 (m, 10H), 7,13 - 7,11 (s, 1H), 6,75 -25 6,73 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,41 - 2,40 (m, 3H), 2,67 - 2,50 (m, 3H).
Exemplo 65
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina.
Preparado por formação de imina utilizando aldeído 69 e A- clorobenzenossulfonamida como descrito para composto 73 no Exemplo 12 para fornecer 4-cloro-N-((3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4- il)metileno)benzenossulfonamida. Isto foi em seguida reagido com brometo de isopropilmagnésio como descrito para composto 74 no Exemplo 12 para fornecer 4-cloro-N-(ciclopropil(3-iodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)benzenossulfonamida que foi em seguida acoplado a 2-bromo-1 H-5 imidazol e desprotegido como descrito no Exemplo 17. MS m/z 376,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,82 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 1H), 0,59 - 0,51 (m, 2H), 0,48- 0,41 (m, 1H), 0,21 - 0,13 (m, 1H).
Exemplo 66
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina.
Preparado como descrito em Exemplo 18 utilizando ácido 3-bromopiridin-4-ilborônico, 4-clorobenzenossulfonamida e brometo de metil-magnésio . MS m/z 362,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,99 (bs, 1H), 8,62 (bs, 1H), 8,03 (bs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 5,73 (q, J = 15 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 67
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando aldeído 20 (103) e sulfonamida (117). MS m/z 457,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 10,6, 8,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 18,6, 11,3, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,45 (dd, J = 18,6, 10,0, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,11 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,20 (m, 1H).
Exemplo 68
5-(5-Clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-clorotiofeno-2-sulfonamida. MS m/z 428,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9,97 (amplo s, 1H), 7,70 (dd, J = 11,4, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H),7,31 (s, 1H), 6,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,10 (m, 1H).
Exemplo 69 4-Ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina.
Preparado como descrito em Exemplo 18 utilizando 4-fluorobenzenossulfonamida. MS m/z 371,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,42 5 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,42 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 1,14 (m, 1H), 0,46 (m, 3H), 0,21 (m, 1H). Exemplo 70
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina.
Preparado por formação de imina utilizando aldeído (69) e 4-(trifluorometil)benzenossulfonamida como descrito para composto (73) no Exemplo 12 para fornecer 4-cloro-N-((3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metileno)benzenossulfonamida. Isto foi em seguida reagido 15 com brometo de isopropilmagnésio como descrito para composto (74) no Exemplo 12 para fornecer 4-cloro-N-(ciclopropil(3-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)metil)benzenossulfonamida que foi em seguida acoplado a 2-bromo-1 H-imidazol e desprotegido como descrito no Exemplo 17. . MS m/z 410,0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,05 - 1,03 (m, 1H), 0,42 - 0,37 (m, 1H), 0,31 - 0,24 (m, 1H), 0,21 - 0,13 (m, 1H), 0,54- 0,14 (m, 1H).
Exemplo 71
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando aldeído (103) e sulfonamida (83). MS m/z 457,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 7,76 (m, J = 11,0, 7,6 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,56 (m, 1H), 0,42 (m,2H), 0,11 (m, 1H).
Exemplo 72
5-(4-Fluorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c][1,8]naftiridina.
Preparado como descrito em Exemplo 18 utilizando trifluorome-tanossulfonat de metila em lugar do brometo de ciclopropimagnésio. MS m/z 399,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,30 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz1 1H), 8,15 (dd, J = 5 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,22 (m,3H), 6,58 (q, J = 7,4 Hz, 1H).
Exemplo 73
7,8-Difluoro-4-(piridin-3-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado por adição de 3-litiopiridina (Ota, T.; Terashima, M. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24(2), 377) ao composto (73) seguido por formação de pirazol como descrito no Exemplo 12. MS m/z 493,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,52 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,72 - 7,48 (m, 7H), 7,40 -7,33 (m,2H), 6,71 (s, 1H).
Exemplo 74
4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-bromo-5-fluorofenilborônico em lugar do composto (70). MS m/z 437,9 20 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85 - 7,80 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H) 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,22 - 7,16 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,07 - 5,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,02 - 0,94 (m, 1H), 0,54 - 0,47 (m, 1H), 0,41 - 0,31 (m, 2H), 0,17-0,12 (m, 1H).
Exemplo 75
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina. (Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido borô-nico (70) e cloreto de sulfonila (83). Enantiômeros foram em seguida separados utilizando HPLC Método 19. Enantiômero A Tempo de retenção de = 30 17,3 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 13,0 min. MS m/z 457,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10,03 (br s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,76 (dd, J=11,0, 7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,03 (d, J=7,6 Hz), 1,04 (m, 1H), 0,56 (m, 1 Η), 0,41 (m, 2Η), 0,11 (m, 1 Η).
Exemplo 76
7,8-Difluoro-4-isopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando brometo de isopropilmagnésio . O produto foi analizado por HPLC utilizando Método 7. Tempo de retenção de = 8,77 min. MS m/z 458,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,73 (dd, J = 11,1, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (amplo m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,48 (amplo s, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 77
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 4-15 trifluorometoxibenzensulfonamida em lugar do composto (72). MS m/z 472,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,78 (dd, J = 10,8, 6,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,8, 8,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 1H), 0,47 - 0,37 (m, 2H), 0,13-0,06 (m, 1H).
Exemplo 78
4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
(Enantiômeros AeB)
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido 2-bromo-5-fluorofenilborônico em lugar do composto (70). Enantiômeros foram 25 em seguida separados utilizando o tipo de coluna especificado e analizado utilizando Método 15. Enantiômero A Tempo de retenção de = 8,0 min. E-nantiômero B Tempo de retenção de = 12,6 min. MS m/z 437,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,85-7,80 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H) 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,22 - 7,16 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,07 - 5,04 (d, J = 7,5 Hz, 30 1H), 1,02 - 0,94 (m, 1H), 0,54 - 0,47 (m, 1H), 0,41 - 0,31 (m, 2H), 0,17 - 0,12 (m, 1H).
Exemplo 79 5-(5-Cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando 5-cloro-2-piridinasulfonamida. MS m/z 405 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,36 - 8,35 5 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,92 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 3H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (dt, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 0,93 - 0,87 (m, 1H), 0,45 -0,40 (m, 1H), 0,28 - 0,15 (m, 3H).
Exemplo 80
4-Ciclopropil-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido de 2-bromoborônico e cloreto de sulfonila (83). Enantiômeros foram em seguida separados utilizando o tipo de coluna especificado e analizados utilizando 15 Método 17. MS m/z 421,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,7, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 5,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,07- 1,00 (m, 1H), 0,56-0,31 (m, 3H), 0,17-0,08 (m, 1H).
Exemplo 81
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-ol.
Preparado de 8-(benzilóxi)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5- diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina como descrito para composto 119 no E-xemplo 21. MS m/z 376 (M+H)+. 1H NMR (CD30D) δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 25
Exemplo 82
(R)-4-(4-Ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)anilina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido borô-nico (70) e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila seguido por redução do grupo nitro utilizando hidrogênio sobre Pt2O em MeOH. MS m/z 403,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,77 (dd, J = 11,2, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 7,7 Hz1 1 Η), 1,05 - 0,96 (m, 1Η), 0,54 - 0,48 (m, 1Η), 0,44 - 0,33 (m, 2Η), 0,13-0,04 (m, 1 Η).
Exemplo 83
(fí)-4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-nitrofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-5 c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido borô-nico (70) e cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila . MS m/z 432,2 (M+H)\ 1H NMR (CDCl3) δ 7,78 (dd, J = 11,0, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,7, 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 4,97 (d, J = 7,1 10 Hz, 1H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,57 - 0,47 (m, 1H), 0,45 - 0,31 (m, 2H), 0,129-0,05 (m, 1H). Exemplo 84
5-Cloro-2-(4-ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)tiazol.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido borô- nico (70), aldeído (103), e cloreto de 5-clorotiazol-2-sulfonila. MS m/z 429 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,71 (dd, J = 11,2, 7,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,09 -1,02 (m, 1H), 0,56 - 0,32 (m, 2H), 0,21 - 0,08 (m, 1H).
Exemplo 85
(R)-4-Ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido borô-nico (70) e cloreto de 4-(difluorometóxi)benzenossulfonila . MS m/z 454,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,78 (dd, J = 7,9, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,9, 8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,45 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,05 - 0,96 (m, 1H), 0,60 -0,49 (m, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,15 - 0,06 (m, 1H). Exemplo 86
4-Ciclopropil-8-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
( Enantiômeros A e B)
Preparado como descrito em Exemplo 12 utilizando ácido borô- nico (77) e sulfonamida (117). Enantiômeros foram em seguida separados utilizando o tipo de coluna especificado e analizados utilizando Método 20. Enantiômero A Tempo de retenção de = 7,6 min. Enantiômero B Tempo de retenção de = 13,7 min. MS m/z 439,1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,14 (br s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,86 (dd, J=9,3 Hz e 5,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,5 Hz e 3,2 Hz1 1H), 7,10 (m, 1H), 5,10 (m, J=7,8 Hz, 1H), 1,06 (m, 1H), ,48 (m, 3H), ,16 (m, 1H).
Exemplo 87
4-Ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando cloreto de 4-(difluorometóxi)benzenossulfonila em lugar do composto 83. MS m/z 436,1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (d,J = 8,5 Hz, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,44 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,02 -0,99 (m, 1H), 0,54-0,51 (m, 1H), 0,46-0,37 (m, 2H), 0,13-0,11 (m, 1H).
Exemplo 88
7-(Benzilóxi)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 4 utilizando 3-benziloxianilina. MS m/z 467,8 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,47 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (m, 5H), 5,62 (q, J = 6,87 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 1,30 (d, J = 6,93 Hz, 3H).
Exemplo 89
5-(4-Fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado por sulfonilação de 2-metiloctaidroquinolin-4(1H)-ona seguido por formação de pirazol como descrito no Exemplo 1. MS m/z 350(M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,88-7,83 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 5,16 - 5,09 (q, J = 6,8 Hz1 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,40 -2,35 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,70 - 1,69 (m, 2H), 1,65 - 1,63 (d, J = 6,0 Hz, 3Η), 1,55 - 1,52 (m, 1 Η), 1,44 -1,27 (m, 2Η), 1,08 - 0,99 (m, 1Η).
Os seguintes compostos foram preparados essencialmente de acordo com os métodos acima e esquemas descritos acima. Exemplo 90 5'-(4-(Trifluorometil)-fenilsulfonil)-1 ',5'-diidrospiro[ciclopropano-1,4'-pirazolo[4,3-c]quinolina].
MS m/z 439,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 1H), 0,58 - 0,51 10 (m, 1H).
Exemplo 91
5'-(4-Clorofenilsulfonil)-1',5'-diidrospiro[ciclopropano-1,4,-pirazolo[4,3-c]quinolina].
MS m/z 372,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,72 - 7,69 (m, 1H), 15 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 1H), 0,56-0,52 (m, 1H).
Exemplo 92
7,8-Difluoro-4-metil-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
MS m/z 368 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,72 (dd, J=10,8, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=9,9, 8,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,98 (dd, J=3,9, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J=4,8, 3,9 Hz, 1H), 5,84 (amplo s, 1H), 5,69 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,32 (q, J=7,2 Hz, 3H).
Exemplo 93
5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina.
Preparado como descrito em Exemplo 18 utilizando brometo de metilmagnésio em lugar do brometo de ciclopropilmagnésio. MS m/z 368 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 8,30 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H).
Exemplo 94 5-(4-Clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-il dime-tilcarbamato.
MS m/z 447(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, J=11,7 Hz1 1H), 7,64 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 1H) 7,17 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,06 5 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,64 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3H).
Exemplo 95
7-Cloro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]tieno[2,3-b]piridina.
MS m/z 434,0(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=9,0 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,66 (q, J=6,3 Hz, 1H), 1,43 (q, 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 96
4-Etil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
MS m/z 445,0(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 10,6, 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 18,6, 11,3, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 18,6, 10,0, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,45 (dd, J = 15,3, 8,5 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,00 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Exemplo 97
4-Ciclopropil-7,8-difluoro-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
MS m/z 394,0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (dd, J = 11,4, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 10,5, 8,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,08 (amplo s, 1H), 25 6,96 (dd, J = 3,9, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,53 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,11 (m, 1H).
Exemplo 98
7,8-Difluoro-5-(4-(trifluorometil)-fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
MS m/z 416 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (dd, J=11,1, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=10,2, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, 11,4 Hz, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,69 (amplos, 1H). Exemplo 99
4-Ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido 2-5 bromo-4-(trifluorometóxi)fenilborônico. MS m/z 506,1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 3H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 5,18 - 5,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 1H), 0,60 - 0,52 (m, 1H), 0,45 - 0,34 (m, 2H), 0,23 - 0,14 (m, 1H).
Exemplo 100
(R)-4-ciclopropil-7-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)fenilborônico e cloreto de sulfonila 83. MS m/z 488,9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H) 7,68-7,65 (m, 1H), 7,50 - 7,28 (m, 3H), 5,08 - 5,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,09-0,93 (m, 1H), 0,64-0,55 (m, 1H), 0,50-0,36 (m, 2H), 0,18 - 0,13 (m, 1H).
Exemplo 101
(R)-4-Ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4-(trifluorometóxi)fenilborônico e cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzenossulfonila . MS m/z 520,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 3H) 6,99 - 6,96 (m, 2H), 5,02 - 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,09 - 1,00 (m, 1H), 0,66 - 0,57 (m, 25 1H), 0,55 - 0,40 (m, 2H), 0,23 - 0,16 (m, 1H).
Exemplo 102
(R)-4-ciclopropil-8-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)fenilborônico. MS m/z 489,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,11 -8,08 (m, 1H), 7,91 (s, 1H) 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 5,08 - 5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 1H), 0,67 - 0,58 (m, 1Η), 0,55 - 0,44 (m, 2Η), 0,23 - 0,17 (m, 1 Η).
Exemplo 103
4-Ciclopropil-7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H- pirazolo[3,4-d]tiazolo[5,4-b]piridina (149).
<formula>formula see original document page 250</formula>
1 -Ciclopropilprop-2-in-1 -ol (140).
A uma solução de aldeído 138 (5,00 g, 71,3 mmol) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado brometo de etinilmagnésio (139) (0,5M em THF, 178 mL, 89,2 mmol), em gotas por meio de um funil de adição de equilíbrio de pressão. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 0°C, e em seguida saciada com NH4CI aquoso saturado (100 mL) e aquecida para temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi diluído com EtOAc (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado (100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 6,15 g de álcool 140 (90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,20 (bd, J = 5,6 Hz, 1H), 2,44 (d, J =2,1 Hz, 1H), 1,90 (bs, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,57 (m, 2Η), 0,52 (m, 2Η).
2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)acetato de terc-butila (142).
A uma solução de éster de terc-butila de glicina (10,0 g, 76,2 mmol) em CH2CI2 (150 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (12,7 mL, 91,5 mmol) seguido por cloreto de sulfonila 141 (18,6 g, 76,2 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas enquanto aquecendo para temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com a adição de H2O (100 mL), e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 25,9 g de 142 (100%). MS (ES) m/z: 340,0 (M+H)+.
2-(N-(1-ciclopropilprop-2-inil)-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)acetato de terc-butila (143).
A uma solução de 142 em THF (150 mL) a 0°C foram adicionados tributilfosfina (29,1 g, 143,6 mmol) e álcool 140 (5,06 g, 52,6 mmol). A-15 zodicarboxilato de diisopropila (27,8 mL, 143,6 mmol) foi em seguida adicionado de uma maneira em gotas. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2 horas, e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc e 10% de CH2Cl2 em hexanos) para fornecer 9,84 g de 143 (45%). MS (ES) m/z: 440,2 (M+Na)+.
ácido 2-(N-(1-ciclopropilprop-2-inil)-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)acético (144).
Composto 143 (8,34 g, 20,0 mmol) foi dissolvido em ácido fórmi-co e deixado descansar durante 24 horas em temperatura ambiente. Um precipitado branco formou-se, que foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com EtOAc frio (10 mL) para fornecer 5,08 g de 144 (69%). MS (ES) m/z: 362,0 (M+H)+.
N-(1-Ciclopropilprop-2-inin-N-(3-diazo-2-oxopropil)-4-(trifluorometil)benzenossulfonamida (145).
Ao cloreto de tionila (2 mL) foi adicionado composto 144 (0,50 g, 1,38 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 70 0C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em Et2O (5 mL) e adicionado a uma solução de recentemente preparada de diazometano em Et2O (30 mL) a 0°C. O dia-zometano foi preparado da seguinte maneira; a uma solução de 40% de KOH(aq) (15 mL) e Et2O (30 mL) a 0°C foi adicionado 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanadina (1,01 g, 6,91 mmol). A mistura reacional foi deixada descansar a 0°C durante 45 minutos. A temperatura foi diminuída para -40°C, e a camada aquosa foi congelada. A camada orgânica foi decantada em um frasconete fresco a 0°C contendo KOH sólido (2,50 g). A mistura reacional foi deixada descansar a 0°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi em seguida decantada em um frasconete limpo a 0°C, tempo no qual a solução de Et2O de cloreto de ácido foi adicionada. A mistura reacional foi deixada descansar durante 30 minutos a 0°C, e em seguida saciada com ácido acé-tico (2 mL). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (25 mL) e H2O (25 mL). As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2x 30 mL) e NaCl aquoso saturado (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,37 g de 145 (70%). MS (ES) m/z: 408,1 (M+Na)+.
4-Ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona (146).
A uma solução de composto 145 (0,37 g, 0,96 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado oxido de prata (I) (0,02 g, 0,09 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 18 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (40% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,19 g de 146 (51%). MS (ES) m/z: 386,1 (M+H)+.
1-(terc-Butildimetilsilil)-7-(terc-butildimetilsililóxi)-4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (147).
A uma solução de composto 146 (0,33 g, 0,87 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,14 mL, 1,04 mmol) seguida por trifluorometanossulfonato de terc-butildimetisilila (0,21 mL, 0,87 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 0C durante 1,5 horas, e em seguida saciada com H2O (1 mL). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre Mg-SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,38 g de 147 (72%). MS (ES) m/z: 500,1 (M-TBS)+.
4-Ciclopropil-7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,5a,8a-tetraidro-1H-pirazolof3,4-cyitiazoloí5.4-dlpirídin-8a-ol (148).
A uma solução de composto 147 (0,05 g, 0,08 mmol) em CH3CN 10 (1 mL) foi adicionado difluoreto de xenônio (0,05 g, 0,28 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e em seguida tioacetamida (0,03 g, 0,41 mmol) foi adicionada a granel. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e em seguida saciada com NaHC03 aquoso saturado (1 mL). A mistura reacional foi diluída com 15 EtOAc (5 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,03 g de 148 (80%). MS (ES) m/z: 459,0 (M+H)+.
4-Ciclopropil-7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4.5-diidro-1H- pirazolor3,4-Gf|tiazolor5.4-ò1piridina (149).
A uma solução de composto 148 (0,03 g, 0,06 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a 0 0C foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,04 mL, 0,32 mmol) seguido por piridina (0,05 mL, 0,65 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C, e em seguida saciada com NaHC03 aquoso saturado (1 mL) e diluída com CH2Cl2 (5 mL). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O (2 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,03 g de 149 (79%). 1H NMR (300 MHz, CD3Cl3) δ 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 4H), 5,06 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,46 (m, 3H), 0,22 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz1 CD3Cl3) δ 163,7, 140,9, 137,6, 136,8, 135,0, 134,6, 130,4, 127,4, 126,0, 121,8, 113,4, 61,0, 21,2, 17,6, 3,47, 2,92; MS (ES) m/z: 441,1 (Μ+Η)+. Exemplo 104
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-7,8-diol.
MS m/z: 391,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3CN) δ 7,28 (s, 1H), 7,18 (s,1H), 7,13 (s 4H), 7,00 (s, 1H), 5,54 (q, J = 6,8Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz1 1H)
Exemplo 105
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-ol.
Preparado de 8-(benzilóxi)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina como descrito para composto 119 no E-xemplo 21. MS m/z: 375,9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,84 (dd, J= 8,7, 2,8 Hz1 1H), 5,60 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 106
4-(8-fluoro-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)-3,5-dimetilisoxazol.
Preparado como descrito em Exemplo 29 utilizando cloreto de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonila. 1H NMR (CDCl3) δ 11,09 (s, 1H) 7,79 - 7,74 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 - 7,09 (dt, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 5,64 - 5,57 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,35 - 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo 107
8-fluoro-4-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 29 utilizando cloreto de 1- metil-1H-pirazol-4-sulfonila. 1H NMR (CDCl3) δ 7,79 - 7,74 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,70 - 5,63 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,33 - 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 30 Exemplo 108
8-fluoro-4-metil-5-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina. Preparado como descrito em Exemplo 29 utilizando cloreto de 5-pirid-2-iltiofeno-2- sulfonila. 1H NMR (CDCI3) δ 10,25 (s, 1H) 8,51 - 8,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,49 -7,41 (m, 2H), 7,28 - 7,11 (m, 5H), 6,82 - 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,73 - 5,68 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,36 - 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 109
8-fluoro-4-metil-5-(1 -metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
MS m/z: 348,1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H), 7,67 10 - 7,63 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (td, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,58 - 5,51 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,14-1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo 110
(R)-4-etil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando ácido 2-bromo-4,5-difluorofenilborônico, brometo de etilmagnésio, e sulfonamida 72. MS m/z: 444,1 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3) δ 7,70 (dd, 1H, J=7,5, 11,1 Hz), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 5,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,64 - 1,54(m, 1H), 1,47 -1,38 (m, 1H), 0,97(t, J = 7,2Hz, 3H)
Exemplo 111
(R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando cloreto de A-(trifluorometóxi)benzenossulfonila . MS m/z: 454,0. 1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (dd, J = 9,5 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (d, J= 8,7, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H) 6,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,95 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 1,07-1,0 (m, 1H), 0,58-0,42 (m, 3H), 0,15-0,12 (m, 1H).
Exemplo 112
(R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
Preparado como descrito em Exemplo 13 utilizando cloreto de 4- metoxibenzenossulfonila . MS m/z: 400,1 (M+H)\ 1H NMR (CDCl3) δ 7,69 (dd, J = 4,0, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 -7,12 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,60 - 6,55 (m, 2H), 5,0 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,20 - 0,92 (m, 1H), 0,60 - 0,35 (m, 3H), 0,19-0,14 (m, 1H).
Cromatografia quiral foi realizada com um eluente isocrático de 10:90 etanohhexanos a 1 mUmin em uma CHIRALCEL #ODH0CE-EF074.
Exemplos Biológicos Ensaio de Gama-Secretase
O ensaio de enzima gama-secretase APP foi designado para avaliar a clivagem proteolítica específica de um Substrato APP (proteína de fusão MBP-C125 Swe) no sítio a Αβ40. O ensaio utilizou um extrato parcialmente purificado de membranas celulares IMR-32 como a preparação de enzima gama-secretase e uma proteína de fusão recombinante contendo os amonoácidos de terminal C da variante Sueca do APP (MBP-C125swe) como o substrato. Este ensaio envolveu duas etapas começando com a reação enzimática gerando um produto de clivagem que foi capturado com um anticorpo imobilizado específico para o sítio Αβ40 de não-epitopo. O produto de clivagem capturado foi em seguida detectado em um ensaio ELISA sanduíche com um um anticorpo repórter biotinilado que é específico para Αβ (17-20 28). Fosfatase alcalina ligada a Estreptavidina foi em seguida adicionada que geraria um sinal fluorescente proporcional à quantidade de produto de clivagem. Este ensaio foi utilizado para descobrir inibidores de pequenas moléculas de gama-secretase. Materiais e
Métodos:
Em síntese, uma solução de 149 mg/ml de detergente BIGCHAP foi preparada com água a 42°C e em seguida centrifugada durante 30 minutos na mesma temperatura. Esta solução aquecida de detergente BigCHAPS (N,N-Bis(3-D-gluconamidopropil)cholamida) foi utilizada para dissolver Extrato de cérebro tipo V (lipídio contendo um mínimo de 40% de fosatidiIetano-30 lamina) de Sigma (St. Louis, Mo.) em uma concentração de 8 mg/ml. Esta solução contendo BigCHAPS e lipídio a 8mg/ml é em seguida diluída em 0,53 mg/ml de lipídio com uma solução pré-aquecida de Hepes e cloreto de sódio. Esta solução final contendo tampão de Hepes, cloreto de sódio, detergente BigCHAPS e lipídio é utilizada para criar soluções de trabalho de ambas gama-secretase (25 Unidades) e o substrato MBP-C125 (0,05 mg/ml).
Gama-secretase foi em seguida adicionada a uma placa de mi- cro título de 96 cavidades e em seguida incubada com várias concentrações de inibidor durante 30 minutos a 37° C. Substrato MBPC125 foi em seguida adicionado para iniciar a reação que ocorreria durante duas horas a 37° C. A reação foi saciada com a adição de SDS a uma concentração final de 0,1% 10 e em seguida 100 μl da mistura reacional foram transferidos para uma placa ELISA de captura e incubados durante a noite a 4o C. A detecção do produto de clivagem foi realizada utilizando um ensaio ELISA sanduíche padrão e quantificada utilizando uma curva padrão de seis pontos. Resultados
Os seguintes compostos preparados essencialmente de acordo com os métodos e esquemas acima, quando testados como inibição exibida descrita acima no ensaio de gama secretase com um IC50 como descrito na tabela abaixo, onde "A" refere-se a um IC50 de 0,1 a 100 nm; "B" refere-se a um IC50 de 101 a 500 nm, "C" refere-se a um valor de IC50 de 501 a 1000 20 nm, e "D" refere-se a uma valor de IC50 de 1000 a 10.000. Tabela A
<table>table see original document page 257</column></row><table> <table>table see original document page 258</column></row><table> <table>table see original document page 259</column></row><table> <table>table see original document page 260</column></row><table> <table>table see original document page 261</column></row><table> <table>table see original document page 262</column></row><table> <table>table see original document page 263</column></row><table> <table>table see original document page 264</column></row><table> <table>table see original document page 265</column></row><table>
Ensaio de sinalização Notch para inibidores seletivos de gama secretase.
Uma convergência de evidência indica que o complex de gama secretase, compreendido das subunidades de presenilina, media a clivagem intra-membrana proteína precursora de amilóide (APP), e a família de Notch de proteínas (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura e F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of proteína precursora de amilóide." Nature 391 (6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, Ε. H. Scroeter, V. Scrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray e outro (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like pro-tease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398 (6727): 518-22; Mumm, J. S., Ε. H. Scroeter, Μ. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan1 W. J. Ray e R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notchl." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song1 D. Donoviel1 M. Yuan, A. Bernstein e B. A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP e transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). Clevagem de APP por gama secretase induz à síntese de beta-amilóide. Clevagem de Notchl por gama secretase resulta na liberação do domínio intracelular de Notch (NICD)1 que transloca-se para o núcleo e ativa a expressão de gene (Jarriault, S., C. Brou, F. Lo-geat, Ε. H. Scroeter, R. Kopan e A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., Ε. H. Scroeter, H. Weintraub e J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Scroeter, E. H., J. A. Kisslinger e R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6). Em particular, a sinalização de Notch ativa a transcrição do homólogo mamífero do realçador piloso de divisão (Hes) do fator de transcrição de Drosophila. A ativação transcricional de Hesl é mediada pela desrepressão do CBF1 /RBPJk em ligação por NICD no núcleo. Estes atos foram explorados para desenvolver um ensaio de gene repórter para Sinalização de Notch 25 Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson e S. D. Hay-ward (1996). "Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu1 F. M. e S. E. Lux (1996). "Constitu-tively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 e stimulates transcription through a promoter contendo a CBF1-responsive ele-ment." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7).
Os inibidores de gama secretase foram observados bloquear a formação de NICD, e inibem a sinalização de Notch (De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers1 P. Saftig1 K. Craessaerts, J. S. Mumm1 Ε. H. Scroeter1 V. Scrijvers1 M. S. Wolfe1 W. J. Ray e outro (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-seeretase-like protease mediates release of Noteh intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22). Devido à importância de sinalização de Noteh em determinação de destino celular, e diferenciação de tecido tanto durante o desenvolvimento quanto no adulto, a inibição de sinalização de Notch por inibidores de gama secretase é postulada ser um fator limitante em sua utilidade terapêutica. A fim de identificar os inibidores de gama secretase seletivos, empregados um gene repórter com base no ensaio de sinalização de Notch utilizando uma construção de Notchl de rato constituti-vamente ativo (ZEDN1) fornecida por Dr Gerry Weinmaster, que está na U-niversity of Califórnia em Los Angeles (UCLA) como descrito no Shawber, C., D. Nofziger1 J. J. Hsieh1 C. Lindsell1 O. Bogler1 D. Hayward e G. Wein-master (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development 122(12): 3765-73 em combinação com o gene 4xwtCBF1Luc repórter de Luciferase repressível de CBF1 (Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon1 E. Robey, M. G. Peterson e S. D. Hay-ward (1996). "Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJkrepressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).
Quando 4xwtCBF1 Luciferase é co-transfectada com NotchôE (ZEDN1), a clivagem de gama-secretase de NotchôE libera o domínio intracelular de Notch (NICD)1 que transloca-se para o núcleo e desreprime a repressão transcricional mediada por CBF1, induzindo à transcrição do gene repórter de luciferase. A atividade de luciferase é facilmente ensaiada nos extratos celulares utilizando kits comercialmente disponíveis. A atividade do gene repórter está diretamente correlacionada com a clivagem de gama secretase de NotchôE, e com tal, uma redução em atividade de Luciferase fornece uma medida conveniente de inibição de clivagem de gama secretase de NotchôE. Uma comparação dos valores de IC50 de compostos paa inibição de sinalização de Notch versus a inibição de produção de beta-amilóide em células 293sw é empregada para orientar na seleção de compostos que têm a propriedade desejada de inibição potente de síntese beta-amilóide com inibição minima de Sinalização de Notch.
A invenção e a maneira e processo de preparar e utilizá-la, são agora descritos em tais termos completos, claros, concisos e exatos como para possibilitar qualquer pessoa versada na técnica à qual ela pretence, para preparer e utilizar a mesma. Deve ser entendido que os anteriores descrevem modalidades preferidas da invenção e que modificações podem ser feitas sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção como mencionado nas reivindicações. Para particularmente mostrar e distintivamente reivindicar a material objeto considerada como invenção, as seguintes reivindicações concluem está especificação.

Claims (25)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 269</formula> estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde no anel -C é cicloalquila, 5 arila, heterocicloalquila, ou heteroarila, cada do que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 al-quila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C6alcóxi), C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloal-cóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), -NR'R", -(C1-C6 alquila)-NR'R", -NRO(O)OR', -COR', -C(O)OR', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', -(C1-C6 alquila)-C(0)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN1 oxo, aril-(C1-C6alquila), arila, heteroarila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -SO2-NR'R", -S(O)z arila ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, - NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R"; ou onde dois substituintes adjacentes formam -O-(CH2)1-3-O-; O anel-A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, onde cada anel é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), CN, NO2, arilóxi, aril-(C1-C6 alcóxi), -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(0)0R', heteroarila, arila, aril-(C1-C6 alquila), -S02-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'RM, ou -NRO(O)OR'; O anel-B é anel heteroarila ou heterocicloalquila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -NR'SO2R", -NR1SO2NR1R", -NR1SOHC1-C6 alquila), -NR'S02-fenila, -NRO(O)R", -NR1C(O)NR1R", -NR1C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(0)0R\ -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", NO2, CN, -C(O)OR1, hidroxila, NdroxKC1-C6 alquila), -S(O)z arila, -S(0)z (C1-C6 alquila), halogê-nio, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, fenila, C1-C6 alcanoíla, aril-C1-C6 al-canoíla, aril-(C1-C6 alquila), arilcarbonila, heteroarilcarbonila, ou heteroaril-C1-C6 alcanoíla, onde os grupos arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, CN ou NO2; e onde cada z é independentemente O, 1, ou 2; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C4 haloalquila, hidroxila, hidró-xi-(CrC4 alquila), -NO2, -CN1 C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcanoíla, -C(O)OR11 -NR'R", -X(CO)Y, -(C(R30)2)I^X(CO)Y1 C3-C6 cicloalquila não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído com um a quatro grupos R50, arila 20 não substituída, arila substituída com um a quatro grupos R5o, heteroarila não substituída; ou heteroarila substituída com um a quatro grupos R50, heterocicloalquila não substituída; ou heterocicloalquila substituída com um a quatro grupos R50; onde cada R30 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; cada R5O é independentemente selecionado de: halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, -OH, -0-(C1-C6 alquila), -OCF3, -CN, -NR60R7O, -C(O)O-C1-C6 alquila, -CONR60R7o, -(C1-C6 alquila)-NR60R70l NR60COaIquiIa1 -NR60COariIa, -NR60COheteroarila, -NR60CONR60R70, X é: -O-, -NH-, ou -N(alquila)-; Y é selecionado de -0-(C1-C6 alquila), -O- fenila, -NR60R70, ou N(R30)(CH2)2.6NR60R70; R60 e R70 são opcionalmente selecionados de: hidrogênio, C1-C6 <formula>formula see original document page 271</formula> alquila, cicloalquila, arilalquila; heteroarilalquila; <formula>formula see original document page 271</formula> R60 e R70 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila selecionado de: <formula>formula see original document page 271</formula> C1-C6 alquila substituída com hidroxila ou halogênio; cada R90 é independentemente H; C1-C6 alquila não substituída; C1-C6 alquila substituída com hidroxila ou halogênio; cicloalquila não substituída; cicloalquila substituída com um a quatro grupos R50; aril-(C1-C6alquila); heteroarilalquila; -C(O)O-(C1-C6alquila); -C(O)O-arila; -SO2-(C1-CeaIquiIa); -SO2-arila; arila não substituída;arila substituída com um a quatro grupos R50; he-teroarila; ou heteroarila substituída com um a quatro grupos R50; cada s é O a 3; ou R1 e R2 combinados são oxo ou =N-OR onde R é hidrogênio, C1-C6 alquila, arila ou arilalquila; ou R1 e R2 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um grupo C3-C6 cicloalquila em que um dos carbonos pode ser substituído com um heteroátomo selecionado de ?, O ou S e onde no referido anel C3-C6 cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com C1-C6 alquila; e cada Rioo é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila; cada R é O a 4; R' e R" são opcionalmente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou fenila, onde a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, Ci-C4 haloalquila, CrC4 haloalcóxi, CN ou NO2, ou R' e R" tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 3 a 7 membros que pode ter um heteroátomo adicional selecionado de N, O ou S e que pode ser opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R80 ou R90; contanto que 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-2-fenil--5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3- c]quinolina, 8-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 1 -(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila, 1-(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxamida e 1-metil-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila, não são abrangidos pela fórmula I.
2. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, em que o anel-B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila,imidazolidinila, piridila, pirimidila, ou isoxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR1R", -SO2-NR'R", -C(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, NO2, CN, -C(O)OR', hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), halogênio, -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z arila, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ben-zila, ou fenila.
3. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, onde no anel -C é cicloexila, ciclopentila, fenila, naftila, tienila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, furanila, tiazolila, ou piridila, cada dos quais é opcionalmente subs- tituído em cada posição substituível com grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi), C1-C6 haloalquila, (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1- C6 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(0)0-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR'C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR'S02R", -S02-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), ou -S(O)z arila, onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R"; ou onde dois subs-tituintes adjacentes do anel-C C -O-(CH2)1-S-O-.
4. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 3, onde no anel B tem a fórmula : <formula>formula see original document page 273</formula> em que R20 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -NR'R", -(C1-C4 al-quila)-NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), hidroxila, halogênio, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(0)NR'R", -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", ou fenila, e R75 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcanoíla, fenil-(C1-C6 al-canoíla)-, -C(O)NR'R", -S(O)z (C1-C6 alquila), -S(O)z -arila, -SO2NR'R", fenila, fenil-(C1-C6alquila) (preferivelmente fenetila ou benzila, mais preferivel-mente, benzila), fenilcarbonila, benzilcarbonila, ou heteroarilcarbonila, onde o grupo heteroarila é piridila, pirimidila, tienila ou furanila.
5. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 4, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 274</formula> em que R3, R3', R4, R10 ou R11 são opcionalmente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6haloalqui-la, C1-C6haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN, NO2, arilóxi (tais como fenilóxi), aril-(C1-C4alcóxi) tais como benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(O)OR', piridila, fenila, fenil-(Ci-C4 alquila)-, -S02-NR'R", -C(O)NR1R", -OC(O)NR1R", -NRO(O)R", -NR'C(0)NR'R", ou -NRO(O)O-R', onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila, ou fenila, onde a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, C1-C6alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2; ou R4 e R3', ou R10 e R3· e os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel benzo.
6. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 5, onde no anel B tem a fórmula : <formula>formula see original document page 274</formula> em que R20 e R75 são ambos hidrogênio.
7. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 6, onde no anel -C é fenila, que é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila (em outro aspecto, CF3), C1-C4 haloalcóxi (em outro aspecto, OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alqui- la)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, oxo, benzila, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1, 2 ou 3 grupos que são opcionalmente halogênio, hidróxi, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,halogênio, C1-C6 haloalquila (tais como CF3), C1-C6 haloalcóxi (tais como OCF3), hidroxila, hidróxi-(C1-C6 alquila), ou -NR'R" ou onde dois substituintes adjacentes do anel -C formam -O-(CH2)-3-O-.
8. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 7, em que R4 é Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, ou OCF3; R3, R3., R1O e Rn são opcionalmente Cl, F, metila ou hidrogênio; R2 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou Ciclopropila; e Ri é H ou metila.
9. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 8, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, CF3, OCF3, OH1 -OC(O)N(CH3)2 ou com dois substituintes adjacentes formando -O-(CH2)i-3-O-, onde o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
10. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 6, em que R4 é halogênio ou C1-C4 alquila; Ri é H; R2 é H, C1-C4 alquila, ou C3-C6 ci-cloalquila; e o anel -C é fenila substituída com um ou dois halogênios.
11. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 6, em que R4 é F, Cl, ou CF3; R2 é H, metila, etila, isopropila, ou Ciclopropila; e o anel -C é fenila substituída com um ou dois halogênios.
12. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 4, onde no anel-A é heteroarila, que é piridila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila,tienila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, ou oxazolila, cada do qual é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1C6 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), CN1 NO2, arilóxi, aril-(C1-C4alcóxi) (tais como benzilóxi),-SO2-(C1-C6 alquila), -NR'R", CrC6 alcanoíla, -C(O)OR', -(C1-C4 alquila)-C(O)OR\ heteroarila, arila, aril-(C1-C4 alquila), -SO2-NR'R", -C(O)NR1R", -OC(O)NR1Rm, -NRO(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila) ou -NR'C(O)O-fenila, onde cada R' e R" é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila.
13. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 12, onde no anel B tem a fórmula : em que R2O e R75 são ambos hidrogênio.
14. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 13, em que anel-C é fenila, que é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, arilóxi, aril-(C1-C4 alcóxi), C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, hidroxila, hidróxi-(C1-C4 alquila), -NR'R", -(C1-C4 alquila)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 alquila), -NR'C(O)O-fenila, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR1R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 alquila)-C(O)OR', -(C1-C6 alquila)-C(O)NR'R", -NRO(O)R", NO2, CN, fenila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, piridila, furanila, tienila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, -NR1SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)z fenila, ou -S(O)z (C1-C6 alquila), onde as porções alquila, alquenila e alquinila dos acima são não substituídas ou substituídas com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halogênio, hidroxila, -NR'R" ou C1-C6 alcóxi, e onde as porções arila ou heteroarila dos acima são opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, ou 4 grupos que são opcionalmente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, NdroxHC1-C6 alquila), ou -NR'R".
15. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou Ciclopropila; e R1 é H ou metila.
16. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 15, onde no anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são Cl, F, metila, etila, isopro-pila, metóxi, CF3, OCF3, OH, ou -OC(O)N(CH3)2, onde o anel -C é substituído pelo menos na posição 8.
17. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 13, em que R4 é halogênio ou C1-C4 alquila; R1 é H; R2 é H, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalqui-la; e o anel -C é fenila substituída com um ou dois halogênios.
18. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 13, onde no R4 é F, Cl, ou CF3; R2 é H, metila, etila, isopropila, ou Ciclopropila; e o anel -C é fenila substituída com um ou dois halogênios.
19. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 13, onde no anel- A é heteroarila, que é piridila, ou tienila, cada dos quais é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente halo, metila, metóxi, CF3, ou OCF3.
20. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 12, onde no anel-A é um grupo heteroarila, que tem as seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 277</formula R1 é hidrogênio ou metila; R2 é H, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalqui-la; o anel -C é fenila substituída com 1 ou 2 grupos que são opcionalmente Cl, F, metila, etila, isopropila, metóxi, etóxi, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), ou N(CH3)2; e o anel-B tem a fórmula : <formula>formula see original document page 277</formula> onde R20 e R75 são ambos hidrogênio.
21. Compostos, estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoi-sômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, de reivindicação 1 que são 5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 5-[(4-clorofenila)sulfonil]-7-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-9-fluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (racêmico); -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-7-metóxi-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-9-metóxi-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-3-metil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -8-cloro-5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3-ol; -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (e-nantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,3 min.* -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (e-nantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 20,5 min.*); -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (racêmico); -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-8-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 9,8 min.*); -8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina (racêmico); -8-fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 4-(4-ciclopropil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)benzonitrilo; -4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 15,2 min.*); -8-fluoro-4-metil-5-(piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina (enantiômero resolvido, com um Tempo de retenção de cerca de 17,2 min.*); -5-[(4-clorofenila)sulfonil]-1,5-diidro-4H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4-ona; 5-[(4-clorofenila)sulfonil]-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]-1,5-naftiridina; 8-fluoro-4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; 5-(4-clorofenilsulfonil)--4-etil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-8-fluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octaidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-9-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-7-fluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -8-fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-metil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-ciclopropil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-isopropil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -1,5-bis(4-clorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-4(5AV)-ona; -8-fluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5'-(4-clorofenilsulfonil)-2,,5'-diidrospiro[ciclopropano-1,4'-pirazolo[4,3-c]quinolina]; -5-(4-clorofenilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7,8-difluoro-4-metil-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-7,8-difluoro-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]quinolina; Dimetilcarbamato de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-7-ila; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7-cloro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4- d]tieno[2,3-b]piridina; -4-etil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7,8-difluoro-4-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina; -5'-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-1',5,-diidrospiro[ciclopropano-1,4'-pirazolo[4,3-c]quinolina]; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina; -4-ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina; -4-ciclopropil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-1-(metoximetil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-fluorofenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,8]naftiridina; -7,8-difluoro-4-(piridin-3-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-[1,3]dioxolo[4,5-g]pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(5-cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-7,8-difluoro-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-8-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7,8-difluoro-4-isopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-73-difluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-7,8-diol; -5-(5-cloropiridin-2-ilsulfonil)-4-ciclopropil-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsu!fonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -7-óxido de 4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,7]naftiridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-8-ol; -4-(8-fluoro-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)-3,5-dimetilisoxazol; -8-fluoro-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-cjquinolina; -8-fluoro-4-metil-5-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7-(trifluorometóxi)-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-(4-ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)anilina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(4-nitrofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-8-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-cloro-2-(4-ciclopropil-7,8-difluoro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolin-5(4H)-ilsulfonil)tiazol; -4-ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-7,8-difluoro-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c][1,5]naftiridina; -4-ciclopropil-8-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-8-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-5-(4-(difluorometóxi)fenilsulfonil)-8-fluoro-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7,8-difluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-metil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-7,8-diol; -8-fluoro-4-metil-5-(1 -metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (/=0-4-etil-7,8-difluoro-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; (R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina; -4-ciclopropil-7-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[3,4-d]tiazolo[5,4-b]piridina; ou (R)-4-ciclopropil-8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina.
22. Composição farmacêutica compreendendo um composto de reivindicação 1, um sal farmaceuticamente aceitável de reivindicação 1, ou uma combinação de um composto e um sal farmaceuticamente aceitável de reivindicação 1, também compreendendo pelo mnos um solvente, excipiente, adjuvante, ou uma mistura destes.
23. Método de tratar uma doença A beta relacionada compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de reivindicação 1 para um paciente em necessidade de tal tratamento.
24. Método de tratar Doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, demência, ou Síndrome de Down, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de reivindicação 1 para um paciente em necessidade de tal tratamento.
25. Método de tratar Doença de Alzheimer, dano cognitivo brando, demência, ou Síndrome de Down, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal de reivindicação 1, onde reivindicação 1 também compreende 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 8-metóxi-2-fenil-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 3-(metiltio)-5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 7-metóxi-5-tosil-4,5- diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, 5-tosil-4,5-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]quinolina, etila 1-(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato, 1 -(4-sulfamoilfenila)-5-tosil-4,5-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxamida, 1 -metil-5-tosil-4,5-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]quinolina-3-carboxilato de etila, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ou uma combinação de um composto e um sal farmaceuticamente aceitável, para um paciente em necessidade de tal tratamento.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007207481B2 (en) 2006-01-20 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
EP2152713B1 (en) 2007-05-25 2011-09-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyrazolopyrrolidines as inhibitors of gamma secretase
KR20100044197A (ko) 2007-07-05 2010-04-29 쉐링 코포레이션 테트라하이드로피라노크로멘 감마 세크레타제 억제제
CN101970445A (zh) 2007-07-17 2011-02-09 先灵公司 苯磺酰基-色满、硫代色满、四氢萘和相关γ分泌酶抑制剂
AR073497A1 (es) 2008-09-05 2010-11-10 Elan Pharm Inc Compuestos de pirazolilo policiclicos de n-sulfonamido
WO2010111418A2 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of fused, tricyclic sulfonamides
US8293744B2 (en) 2009-04-20 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline M1 receptor positive allosteric modulators
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
WO2012033831A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for gamma-secretase assay
US10319527B2 (en) * 2017-04-04 2019-06-11 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Multilayer capacitor
CN110526913B (zh) * 2019-08-30 2022-04-29 中国药科大学 一种抗凝药物阿哌沙班相关物质的制备方法
CN114853707B (zh) * 2022-06-13 2024-01-26 上饶师范学院 一种合成二氟氢甲基化2,3-二氢苯并吡喃-4-酮衍生物的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
JPH0977752A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Kao Corp Ｎ−無置換イソオキサゾリジンの製造法
GB9720899D0 (en) 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
CA2455863C (en) * 2001-08-03 2010-10-12 Schering Corporation Tetrahydroquinoline derivatives as gamma secretase inhibitors
WO2003024936A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
JP2006151810A (ja) * 2002-12-26 2006-06-15 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd ジヒドロチエノキノリン誘導体及びそれを含む細胞接着阻害剤
US20060264380A1 (en) 2003-07-21 2006-11-23 Mats Hellstrom Compounds and Methods for Promoting Angiogenesis
JP2007538106A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド γセクレターゼのＮ−環式スルホンアミド阻害剤
WO2006068928A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Wyeth Pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-5-(4h)-yl)sulfonyls and carbonyls and their use as estrogenic agents

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