KR20090015159A - 융합된 감마 세크레타아제의 트리시클릭 술폰아미드 억제제 - Google Patents

융합된 감마 세크레타아제의 트리시클릭 술폰아미드 억제제 Download PDF

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KR20090015159A
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안드레이 더블유. 콘라디
게리 프로브스트
다니엘레 엘. 오벨레
알버트 더블유. 가로팔로
로이 홈
마르틴 엘. 네이첼
크리스토퍼 엠. 셈코
안 피. 트루옹
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엘란 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00247
상기 식에서, R1, R2, 및 A, B 및 C-고리는 본 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 인지 장애, 예를들어 알츠하이머병을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제 조성물, 요망되는 화합물을 제조하는 방법, 알츠하이머와 같은 인지 장애를 치료하는 방법, 및 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염의 이용 방법을 포함한다.

Description

융합된 감마 세크레타아제의 트리시클릭 술폰아미드 억제제 {FUSED, TRICYCLIC SULFONAMIDE INHIBITORS OF GAMMA SECRETASE}
본 출원은 2006년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/810,431호; 2006년 12월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/876,932호; 및 2007년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/922,771호를 우선권으로 청구한다. 상기 참고 문헌 각각은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 감마 세크레타아제, β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 합성을 억제하는 결합된 트리시클릭 술폰아미도 화합물에 관한 것이다. 따라서, 결합된 트리시클릭 술폰아미도 화합물은 알츠하이머병과 같은 인지 장애, 인지 장애에 민감한 환자에서의 예방 및/또는 인지 장애를 지닌 환자의 상태에서의 추가의 황폐를 억제하기 위한 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 혈관형성을 개시하거나 증가시키는데 유용하다.
종래 기술
알츠하이머병(AD)은 기억, 인지, 추리, 판단 및 감정적 안정성을 점진적으로 상실하여 점차 현저한 정신적 황폐가 발생하여 결국에는 사망하는 것을 임상적 특 징으로 하는 퇴행성 뇌 질환이다. AD는 고령의 인간에서 점진적인 정신적 감퇴(치매)의 매우 흔한 원인이며, 미국에서 네번째로 가장 흔한 임상적 사망 원인으로 인정된다. AD는 전세계의 인종 및 민족군에서 관찰되었으며, 현재 및 미래의 주요 공중 보건 문제이다. 상기 질병은 현재 미국에서만 약 200 내지 300만명의 인구가 앓고 있는 것으로 추정된다. AD는 현재 불치이다. AD를 효과적으로 예방하거나 이의 증상 및 진행을 역전시키는 치료 방법이 현재는 공지되어 있지 않다.
AD에 걸린 환자의 뇌는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 혈관병증(혈관 내의 아밀로이드 침착) 및 신경섬유 매듭으로 언급되는 특징적인 병변을 나타낸다. 다수의 상기 병변, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 매듭이 AD에 걸린 환자에서 기억 및 인지 기능에 중요한 인간의 뇌의 여러 영역에서 발견된다. 보다 제한적인 해부학적 분포의 상기 병변의 작은 일원이 또한 임상적 AD를 갖지 않는 대부분의 고령의 인간의 뇌에서 발견된다. 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 혈관병증은 또한 트리소미 21(Trisomy 21)(다운증후군) 및 네덜란드형의 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D)을 앓는 환자의 뇌에서 특징적이다. 현재, AD의 결정적인 진단은 보통 상기 질병으로 사망한 환자의 뇌 조직, 또는 드물게 침습성 신경외과적 과정 중에 수득된 뇌 조직의 작은 생검 샘플 내에서의 상기 언급한 병변의 관찰을 필요로 한다.
AD 및 상기 언급된 기타 질환에 특징적인 아밀로이드 플라크 및 혈관 아밀로이드 침착(아밀로이드 혈관병증)의 주요 화학적 성분은 β-아밀로이드 펩티드(βAP) 또는 때때로 A β, A βP 또는 β/A4로 명명된 약 39-43개의 아미노산의 약 4.2 킬로달톤(kD)의 단백질이다. β-아밀로이드 펩티드는 문헌[Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984)]에서 처음 정제되고, 부분적인 아미노산 서열이 제공되었다. 분리 방법 및 처음 28개의 아미노산에 대한 서열 데이터는 미국 특허 제 4,666,829호에 기재되어 있다.
분자생물학 및 단백질 화학 분석은 β-아밀로이드 펩티드가 인간을 포함하는 다양한 동물의 많은 조직에서 세포에 의해 일반적으로 생성되는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로 언급된 훨씬 큰 전구체 단백질의 작은 단편임을 나타내었다. APP를 엔코딩하는 유전자의 구조에 대한 지식은 β-아밀로이드 펩티드가 프로테아제 효소(들)에 의해 APP로부터 분해된 펩티드 단편으로 발생하는 것을 입증하였다. 일반적으로 베타- 및 감마-세크레타아제로 언급되는 효소에 의한 전구체 단백질의 연속적인 처리가 β-아밀로이드 펩티드 단편을 발생시킨다. 상기 둘 모두의 효소는 분자적으로 클로닝되었고, 다양한 수준으로 특성규명되어 있다.
여러 계통의 증거는 β-아밀로이드 펩티드의 점진적 뇌 침착이 AD의 발병기전에서 발생적 역할을 하고, 수년 또는 수십년에 걸쳐 인지 증상에 선행할 수 있음을 나타낸다. 문헌[Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991)]을 참조하라. 가장 중요한 계통의 증거는 APP의 770개의 아미노산 이소형(isoform)의 아미노산 717에서의 미센스(missense) DNA 돌연변이가 상기 질병에 걸린 환자에서 확인되나, AD의 유전적으로 결정된(가족에 특이한) 형태를 지닌 여러 가족의 상기 질병에 걸리지 않은 일원에서는 확인되지 않는다는 발견이다(A. Goate, et al. Nature, 349:704-706 (1991); M-C. Chartier-Harlin, Nature, 353:844-846, (1991); and Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991)). 리신595-메티오닌596가 아스파라긴595-루신596으로 변경된 이중 돌연변이로 구성된 스웨덴 변형체로 공지된 또 다른 돌연변이(참고로, 695개의 이소형이 스웨덴 가족에서 발견됨)가 1992년에 보고되었다(Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992)). 유전적 연관 분석은 APP 유전자에서의 상기 돌연변이 뿐만 아니라 특정 기타 돌연변이가 상기 가족의 병에 걸린 일원에서 AD의 특정한 분자적 원인임을 입증하였다. 또한, APP의 770개의 아미노산 이소형의 아미노산 693에서의 돌연변이가 β-아밀로이드 펩티드 침착 질병인 HCHWA-D의 원인으로 확인되었고, AD와 유사한 표현형을 야기시키는 것으로 보이는 아미노산 692에서의 알리닌의 글리신으로의 변화가 일부 환자에 존재하였으나, 나머지 HCHWA-D 환자에서는 존재하지 않았다. AD의 유전적 원인에서의 APP의 상기 돌연변이 및 기타 돌연변이의 발견은 APP 물질대사, 및 이후의 이의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 침착이 AD를 야기할 수 있음을 입증한다.
AD 및 기타 β-아밀로이드 펩티드 관련 질병의 근원적인 메커니즘의 이해에서 이루어진 진전에도 불구하고, 상기 질병(들)의 치료를 위한 방법 및 조성물을 개발할 필요가 존재한다. 이상적으로, 치료 방법은 유리하게는 β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 생체내 합성을 억제할 수 있는 약물에 기초할 것이다.
생체내 아밀로이드 펩티드 합성을 억제하는 한 방법은 40 또는 42개의 잔기 길이의 β-아밀로이드 펩티드 단편을 생성시키는 카르복시-말단 분해를 책임지는 효소인 감마 세크레타아제를 억제하는 것이다. 감마 세크레타아제에 대한 직접적 인 기질은 APP의 β-분해 및 α-분해된 카르복시-말단 단편(CTF)이다. β- 및 α-CTF 단편에서의 감마-세크레타아제 분해 부위는 APP의 예측된 막횡단 도메인에서 발생한다. 감마-세크레타아제의 억제제는 트랜스제닉 마우스 모델에서 아밀로이드 병상에 영향을 미치는 것으로 입증되었다(Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76(1): 173-81).
감마 세크레타아제는 프레세닐린(presenilin)(PS1 또는 PS2), 니카스트린(Nicastrin), Aph-1 및 Pen 2로 구성된 다중-서브유닛 복합체로 인지된다(De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). 보다 많은 증거는 PS가 복합체의 촉매 부분을 포함하며, 기타 확인된 서브유닛이 활성 효소 복합체의 적절한 성숙 및 세포하 국소화에 필요한 것을 나타낸다(참조: De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12). 이러한 가설은 PS 녹아웃(knock-out) 마우스에서 β-아밀로이드 생성이 현저하게 감소하고(De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); PS 막횡단 도메인의 추정적인 활성 부위인 아스파테이트 잔기의 점 돌연변이가 우세한 부정적 양상으로 세포 내의 β-아밀로이드 생성을 억제하고(Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); 감마 세크레타아제를 억제하도록 고안된 활성 부위 특이적 기질-기재 전이 상태 동배체가 PS에 직접적으로 컨쥬게이션되고(Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); 최종적으로, 알로스테릭 감마 세크레타아제 억제제가 PS에 직접 결합하는 것이 또한 입증(Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91)되는 것과 일치한다.
현재의 증거는 β-아밀로이드 합성을 발생시키는 APP 처리 외에, 감마-세크레타아제는 또한 기타 유형 I 막횡단 단백질의 막내 분해를 매개하는 것을 나타낸다(참조: Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, 또한 Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36). 감마-세크레타아제의 공지된 기질 중에서 주목할 만한 것은 포유동물 노치1(Notch 1)이다. 노치1 단백질은 성장 동안, 및 성체에서의 조직 항상성에서 세포의 운명을 결정하는데 중요하다. 노치 엑토(ecto)-도메인을 통한 리간드 연동시, 노치는 APP와 유사한 연속적인 세포외 및 막내 과정을 겪는다. 감마 세크레타아제에 의해 매개되는 노치의 막내 과정은 노치 세포내 도메인(NICD)의 방출을 야기시킨다. NICD 단편은 핵으로의 전위를 통해 노치 신호전달을 매개하고, 여기서 이는 성장 동안, 및 성체에서 다수의 조직에서의 세포 분화를 매개하는 유전자의 발현을 조절한다.
유전적 녹아웃(KO)를 통한 노치 신호전달의 분열은 마우스에서 배아 치사 표현형을 발생시킨다(Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). 노치 KO 표현형은 PS1 KO 마우스에서 관찰된 표현형과 매우 유사하고, PS1/PS2 이중 KO 마우스에 의해 정확하게 재현된다(De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). 이러한 기질(Notch) 또는 효소(PS)의 녹아웃 마우스에서 관찰된 표현형의 수렴은 노치 기능을 또한 억제하는 감마 세크레타아제의 억제제가 성체 조직에서 노치 기능의 중요성으로 인해 치료제로서 제한될 수 있음을 암시한다(Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84). 문헌[Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31]에서와 같이 APP 녹아웃 마우스가 명백한 표현형 없이 정상적으로 성장함에 따라, 축적된 증거는, 바람직한 세크레타아제 억제제가 노치의 감마 세크레타아제 과정에 비해 APP의 감마 세크레타아제 과정을 억제하는 선택성을 지님을 암시한다.
생체내 DAPT에 의한 감마 세크레타아제의 급성 억제는 PDAPP 마우스의 뇌에서 A β의 감소를 발생시키는 것으로 입증되었다(Dovey, H. F., John, V., et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76(1): 173-81).
감마-세크레타아제 억제제는 또한 혈관형성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. US 2006/0264380 참조. 이와 같이, 본 발명의 감마 세크레타아제 억제제는 혈관형 성을 촉진하는데 유용하다.
발명의 개요
한 광범위한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00001
상기 식에서,
상기 C-고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6알콕시), C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)OR', -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 아릴-(C1-C6알킬), 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나; 2개의 인접한 치환기는 -O-(CH2)1-3-O-를 형성하고;
상기 A-고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각의 고리는 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', 헤테로아릴, 아릴, 아릴-(C1-C6 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고;
상기 B-고리는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이들 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'SO2R", -NR'SO2NR'R", -NR'SO2-(C1-C6 알킬), -NR'SO2-페닐, -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 페닐, C1-C6 알카노일, 아릴-C1-C6 알카노일 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임), 아릴-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C6 알카노일 (여기서, 헤테로아릴기는 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐임)인 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 z는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NO2, -CN, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -NR'R", -X(CO)Y, -(C(R30)2)1-4X(CO)Y, 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 아릴, 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 또는 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클로알킬, 또는 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서,
각각의 R30 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R50 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C6 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO알킬, -NR60CO아릴, -NR60CO헤테로아릴 또는 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고;
X 는 -O-, -NH- 또는 -N(알킬)-이고;
Y는 -O-(C1-C6 알킬), -O-페닐, -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70으로부터 선택되고;
R60 및 R70 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,
Figure 112008090399899-PCT00002
및
Figure 112008090399899-PCT00003
로부터 선택되거나,
R60 및 R70은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
Figure 112008090399899-PCT00004
여기서,
각각의 R80은 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R90은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 시클로알킬, 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 시클로알킬, 아릴-(C1-C6알킬), 헤테로아릴알킬, -C(O)O-(C1-C6알킬), -C(O)O-아릴, -SOz-(C1-C6알킬), -SOz-아릴, 비치환된 아릴, 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 1개 이상 (예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 r은 0 내지 4이고;
각각의 s는 0 내지 3이거나;
결합된 R1 및 R2는 옥소 또는 =N-OR이고, 여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 상기 탄소중 하나는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 C3-C6 시클로알킬 고리는 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되거나,
R' 및 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있고 1 내지 3개의 R80 또는 R90 기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
단, 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 에틸 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트, 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드 및 에틸 1-메틸-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트는 화학식 I에 포함되지 않는다.
화학식(I)의 화합물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및/또는 이의 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병(AD)에 민감한 환자의 AD를 예방하고/하거나 이러한 환자의 상태에서 추가의 황폐를 억제하기 위한 AD를 앓는 환자의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물, 알츠하이머병을 포함하는 인지 장애의 치료에서 상기 화합물 또는 조성물을 이용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 지니는 환자를 치료하거나 상기 질병 또는 질환으로부터 환자를 보호하고, 알츠하이머병의 발병의 예방 또는 지연을 돕고, 경증 인지 장애(MCI)를 지닌 환자를 치료하고, MCI에서 AD로 진행하는 환자의 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 지연시키고, 다운 증후군을 치료하고, 네덜란드형의 아밀로이드증과 함께 유전성 뇌출혈을 지닌 환자를 치료하고, 대뇌 아밀로이드 맥관병증을 치료하고, 이의 잠재적 결과, 즉 단일 및 회귀성 엽상출혈을 예방하고, 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상마비와 관련된 치매, 피질 기저핵 변성과 관련된 치매, 연령 관련 환반 변성 또는 알츠하이머병의 미만성 루이소체를 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 질병의 치료를 필요로 하는 환자에 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 화학식(I)의 감마-세크레타아제 억제제 또는 감마-세크레타아제 경로 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포, 세포 그룹 또는 유기체에 투여하는 것을 포함하여, 세포, 세포 그룹 또는 유기체의 질병 상태에 영향을 미치는 방법을 추가로 제공하고, 상기 질병은 죽상 동맥 경화증, 혈관종, 혈관내피종, 맥관 기형, 사마귀, 화농성 육아종, 모발 발육, 카포시육종, 반흔 켈로이드, 알레르기성 수종, 신생물, 건선, 와위 또는 울혈궤양, 위장 궤양, 기능부전성 자궁출혈, 난포낭, 난소 과자극, 자궁 내막증, 신생물, 자간전증, 태반의 부전증, 호흡기 병, 복수, 복막 경화증, 접착 생성, 전이성 퍼짐, 관상동맥 질환, 허혈성 심질환, 허혈성 사지 질환, 비만, 류머티스양관절염, 활막염, 골 파괴, 연골 파괴, 골수염, 판누스 발육, 골돌기 생성, 암, 무균성 괴사, 골절 치유 부전, 간염, 폐렴, 사구체신염, 천식, 비폴립, 간재생, 폐고혈압, 전신 고혈압증, 당뇨병, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 장애, 안구내 장애 (예를들어, 연령 관련 황반 변성), 류코마파시아(leukomafacia), 뇌졸중, 맥관 치매, 질환, 갑상선염, 갑상선 확대, 갑상선 가성낭포, 종양 전이, 림프세포증식성질환, 림프부종, AIDS, 및 혈액성 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한 추가로, 본 발명은 하나 이상의 약학적 유효량의 화학식(I)의 감마-세크레타아제 억제제 또는 감마-세크레타아제 경로 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 세포, 세포 그룹 또는 유기체에 투여하는 것을 포함하여, 세포, 세포 그룹 또는 유기체에서 혈관형성 과정을 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약학적 유효량의 화학식(I)의 감마-세크레타아제 억제제 또는 감마-세크레타아제 경로 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 세포, 세포 그룹 또는 유기체에 투여하는 것을 포함하여, 세포, 세포 그룹 또는 유기체의 혈관형성 과정을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 약제 조성물은 죽상 동맥 경화증, 혈관종, 혈관내피종, 맥관 기형, 사마귀, 화농성 육아종, 모발 발육, 카포시육종, 반흔 켈로이드, 알레르기성 수종, 신생물, 건선, 와위 또는 울혈 궤양, 위장 궤양, 기능부전성 자궁출혈, 난포낭, 난소 과자극, 자궁 내막증, 신생물, 자간전증, 태반의 부전증, 호흡기 병, 복수, 복막 경화증, 접착 생성, 전이성 퍼짐, 관상동맥 질환, 허혈성 심질환, 허혈성 사지 질환, 비만, 류머티스양관절염, 활막염, 골 파괴, 연골 파괴, 골수염, 판누스 발육, 골돌기 생성, 암, 무균성 괴사, 골절 치유 부전, 간염, 폐렴, 사구체신염, 천식, 비폴립, 간재생, 폐고혈압, 전신 고혈압증, 당뇨병, 미숙아 망막증, 당뇨병성 망막증, 맥락막 장애, 안구내 장애 (예를들어, 연령 관련 황반 변성), 류코마파시아, 뇌졸중, 맥관 치매, 질환, 갑상선염, 갑상선 확대, 갑상선 가성낭포, 종양 전이, 림프세포증식성질환, 림프부종, AIDS 및 혈액성 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 예방하거나, 치료하거나, 회복시키기 위해 투여된다.
본 발명은 또한 혈관형성을 개시하거나 증가시키는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하고, 이는 적절한 모델의 후보 화합물의 존재하에서 감마-세크레타아제 경로의 활성을 측정하고; 후보 화합물의 부재하에서 감마-세크레타아제 경로의 활성을 측정하고; 후보 화합물의 존재하에서의 상기 활성과 후보 화합물의 부재하에서의 상기 활성을 비교하는 것을 포함하며, 활성의 변화는 상기 후보가 혈관형성을 개시하거나 증가시키는 것을 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 관심 화합물 뿐만 아니라 관심 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 A 베타-관련 질병을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, A 베타-관련 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
발명의 상세한 설명
상기 기재된 바와 같이 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(2)의 화합물, 즉 A-고리가 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(3)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -C(O)OR', -SO2NR'R", -C(O)NR'R", -NR'SO2R", -NR'SO2NR'R", -NR'SO2-(C1-C6 알킬), -NR'SO2-페닐, -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -(C1-C4 알킬)-NR'R", -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R", NO2, CN, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z 페닐, 할로겐, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 페닐, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C4 알카노일), 펜에틸, 벤질, 페닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴-(C1-C4 알카노일)인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴기가 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴기가 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(4)의 화합물, 즉 A-고리가 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, 페닐옥시, 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이고; B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), 할로겐, -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(4-1)의 화합물, 즉 C-고리가 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고, 이들 각각이 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬) 또는 -S(O)Z아릴인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나; C-고리의 2개의 인접한 치환기가 C-O-(CH2)1-3-O-인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(4-2)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), 할로겐, -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ), (4) 또는 (4-1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(4-3)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(Ⅰ), (4) 또는 (4-1)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00005
상기 식에서,
R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고,
R75는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C6 알카노일)-, -C(O)NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z -아릴, -SO2NR'R", 페닐, 페닐-(C1-C6알킬) (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 상기 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐이고, z는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(5)의 화합물, 즉 하기 화학식을 지니는 화학식(Ⅰ), (4), (4-1) 및 (4-2)중 한 화학식에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00006
상기 식에서,
C-고리는 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피리미딜이고;
R3, R3', R4, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시 (예를들어, 페닐옥시), 아릴-(C1-C4알콕시), 예를들어 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬)-, -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)O-R'이고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되거나; R4 및 R3', 또는 R10 및 R3'와 이들이 결합된 탄소는 벤조 고리를 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물, 즉 C-고리가 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고, 이들 각각이 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬) 또는 -S(O)Z아릴인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나; C-고리의 2개의 인접한 치환기가 C-O-(CH2)1-3-O-인 화학식(5)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-1)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 비치환된 화학식(6)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-2)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00007
상기 식에서,
R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고,
R75는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C6 알카노일)-, -C(O)NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z -아릴, -SO2NR'R", 페닐, 페닐-(C1-C6알킬) (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 상기 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-3)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00008
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-4)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00009
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-5)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00010
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-6)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00011
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(6-6a)의 화합물, 즉 R20이 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)Z (C1-C4 알킬) 또는 히드록실이고; R75가 수소, C1-C4 알킬 또는 -S(O)Z-페닐인 화학식(6-2), (6-3), (6-4), (6-5) 또는 (6-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-6b)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸이고, R75가 수소 또는 메틸인 화학식(6-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-6c)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸이고, R75가 수소인 화학식(6-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-6d)의 화합물, 즉 R20이 수소이고, R75가 수소인 화학식(6-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-7)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00012
상기 식에서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR'R", C1-C4 알킬티오, 히드록실, 할로겐, CH2F, CHF2, CF3 또는 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-8)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00013
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-9)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00014
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-10)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00015
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-11)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00016
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(6-11a)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3인 화학식(6-8), (6-9), (6-10) 또는 (6-11)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-11b)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식(6-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-11c)의 화합물, 즉 각각의 R30이 수소인 화학식(6-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-12)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00017
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-13)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00018
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-14)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00019
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(6-15)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(6-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00020
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나, C-고리로부터의 2개의 인접한 치환기가 -O-(CH2)1-3-O-를 형성하는, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-1)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 페닐인 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-1a)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 시클로헥실인 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-2)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 1개 이상의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일하거나 상이한 2개의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일 치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-2a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실인 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이거나, -O-(CH2)1-3-O-를 형성하는 2개의 인접한 치환기를 지니는 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일 치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 위치 8에서 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 기로 위치 7 및 위치 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, 2개의 기는 동일하다. 한 추가 구체예에서, 2개의 기는 동일하고, 할로겐 (예를들어, F 또는 Cl)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3a)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실인 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3c)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3d)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3e)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3f)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3g)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3h)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-3i)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 화학식(7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(7), (7-1), (7-1a), (7-2), (7-2a), (7-3), (7-3a), (7-3b), (7-3c), (7-3d), (7-3e), (7-3f), (7-3g), (7-3h) 또는 (7-3i)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00021
상기 식에서, R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고; R75는 H 또는 C1-C4 알킬 (예를들어, 메틸 또는 에틸)이다. 한 구체예에서, R20은 수소 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R20은 수소이다. 또 다른 구체예에서, R20 및 R75은 둘 모두 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a)의 화합물, 즉 R4가 할로겐, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 수소이고; R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R4는 Cl이고, R3, R3', R10 및 R11는 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4aa)의 화합물, 즉 R4가 Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2 또는 OCF3이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 Cl, F, 메틸 또는 수소이고; R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필인 화학식(7-4a)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a1)의 화합물, 즉 R4가 할로겐 (한 양태에서, 클로로 또는 플루오로), C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 수소이고; R2가 NO2 또는 CN인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a2)의 화합물, 즉 R4가 할로겐 (한 양태에서, 클로로 또는 플루오로), C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 수소이고; R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a3)의 화합물, 즉 R4가 할로겐 (한 양태에서, 클로로 또는 플루오로), C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 수소이고; R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R4는 Cl이고, R3, R3', R10 및 R11는 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a4)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(7-4), (7-4a), (7-4a1), (7-4a2) 또는 (7-4a3)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a5)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a7)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(7-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a9)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(7-4) 또는 (7-4a)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4a10)의 화합물, 즉 R4가 CF3이고; R1이 H이고; R2가 H 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R20이 H 또는 메틸이고; R75가 H 또는 메틸이고; C-고리가 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식(7-4) 또는 (7-4a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4b)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(7), (7-1), (7-1a), (7-2), (7-2a), (7-3), (7-3a), (7-3b), (7-3c), (7-3d), (7-3e), (7-3f), (7-3g), (7-3h), (7-3i) 및 (7-4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4c)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70인 화학식(7-4b)의 화합물을 제공하고;
상기 식에서, R60 및 R70는 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6 알킬)(예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00022
또는
Figure 112008090399899-PCT00023
로부터 독립적으로 선택되거나;
R60 및 R70는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고:
Figure 112008090399899-PCT00024
여기서,
각각의 R80은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
각각의 R90은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬)-, 피리딜-(C1-C4 알킬)-, 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환딘 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서
각각의 R50은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O-(C1-C4 알킬), OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고;
각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 r은 0 내지 4이고;
각각의 s는 0 내지 3이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4c1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(7-4b)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4c2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(7-4b)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4d)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00025
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00026
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00027
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00028
의 기인 화학식(7-4c)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(7-4d1)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(7-4b), (7-4c), (7-4c1), (7-4c2) 또는 (7-4d)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00029
의 화학식의 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬(예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시(예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)N-(C1-C6 알킬)2, -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5a)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00030
의 화학식의 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 한 추가 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -COOH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)N-(C1-C6 알킬)2, -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5b)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00031
의 화학식의 화합물이고, 이러한 화합물이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 양태에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)N(C1-C6 알킬)2, -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5c)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00032
의 화학식의 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5c1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(7-5c)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00033
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5d)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00034
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(7-5d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00035
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-5d2)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(7-5d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00036
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-6)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c) 또는 (7-5d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-7)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH 또는 C(O)CH3인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c) 또는 (7-5d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-8)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F 또는 메틸인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c) 또는 (7-5d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-9)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5), (7-6), (7-7) 또는 (7-8)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00037
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-10)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5), (7-6), (7-7) 또는 (7-8)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00038
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-10a)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5), (7-6), (7-7) 또는 (7-8)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00039
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-11)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5), (7-6), (7-7) 또는 (7-8)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00040
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-11a)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00041
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(7-5), (7-6), (7-7) 또는 (7-8)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00042
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티아졸릴이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(4), (4-1), (4-2), (4-3), (5), 또는 화학식(6), (6-1), (6-2), (6-3), (6-4), (6-5), (6-6), (6-6a), (6-6b), (6-6c), (6-6d), (6-7), (6-8), (6-9), (6-10), (6-11), (6-11a), (6-11b), (6-11c), (6-12), (6-13), (6-14) 또는 (6-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12b)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 벤질인 1개의 기로 치환된 화학식(7-12a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12c)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 알킬로 치환된 화학식(7-12a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12d)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R" 또는 -(C1-C6 알킬)-NR'R"로 치환된 화학식(7-12a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12e)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C2-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-C(O)OR' 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R"로 치환된 화학식(7-12a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-12f)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(7-12a)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00043
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13a)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13b)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13c)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13d)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13e)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e), (7-12f), (7-13), (7-13a), (7-13b), (7-13c) 또는 (7-13d)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13f)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13g)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13h)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13i)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-13j)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e) 또는 (7-12f)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-14)의 화합물, 즉,
X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서, R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, -(C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6 알킬) (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00044
또는
Figure 112008090399899-PCT00045
로부터 선택되거나;
R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
Figure 112008090399899-PCT00046
여기서,
각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬), 피리딜-(C1-C4 알킬), 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서
각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O (C1-C4 알킬), OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고,
각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 r이 0 내지 4이고;
각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(7-13)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-15)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00047
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00048
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00049
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00050
의 기인 화학식(7-14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-16)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(7-13)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(7-17)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(7-13)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(7-18)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(7-14), (7-15), (7-16) 또는 (7-17)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8)의 화합물, 즉 R3 및 R3'가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3 또는 CN이고; R4가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN, -SO2-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화학식(6), 또는 화학식(7), (7-1), (7-1a), (7-2), (7-2a), (7-3), (7-3a), (7-3b), (7-3c), (7-3d), (7-3e), (7-3f), (7-3g), (7-3h), (7-3i), (7-4), (7-4a), (7-4aa), (7-4a1), (7-4a2), (7-4a3), (7-4a4), (7-4a5), (7-4a6), (7-4a7), (7-4a8), (7-4a9), (7-4a10), (7-4b), (7-4c), (7-4c1), (7-4c2), (7-4d), (7-4d1), (7-5), (7-5a), (7-5b), (7-5c), (7-5c1), (7-5d), (7-5d1), (7-5d2), (7-6), (7-7), (7-8), (7-9), (7-10), (7-10a), (7-11), (7-11a), (7-12), (7-12a), (7-12b), (7-12c), (7-12d), (7-12e), (7-12f), (7-13), (7-13a), (7-13b), (7-13c), (7-13d), (7-13e), (7-13f), (7-13g), (7-13h), (7-13i), (7-13j), (7-14), (7-15), (7-16), (7-17) 또는 (7-18)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-1)의 화합물, 즉 R3 및 R3'이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 메틸인 화학식(8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-2)의 화합물, 즉 R4가 수소, F, Cl, C1-C6 알콕시, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F 또는 CN인 화학식(8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-3)의 화합물, 즉 R4가 -SO2-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 화학식(8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-4)의 화합물, 즉 R3, R3', R10 및 R11이 수소인 화학식(8), (8-1), (8-2) 또는 (8-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-5)의 화합물, 즉 R4가 CF3인 화학식(8), (8-1), (8-2) 또는 (8-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-6)의 화합물, 즉 R4가 클로로인 화학식(8), (8-1), (8-2) 또는 (8-4)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R4는 Cl이고, R3, R3', R10 및 R11은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-7)의 화합물, 즉 R4가 플루오로인 화학식(8), (8-1), (8-2) 또는 (8-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-8)의 화합물, 즉 R4가 OCF3인 화학식(8), (8-1), (8-2) 또는 (8-4)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-9)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴 고리이고, C-고리가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, OH 또는 OC(O)N(C1-C6 알킬)2로 치환되거나 비치환된 페닐이고; R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R2는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 할로알킬인 화학식(8-5), (8-6), (8-7) 또는 (8-8)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-10)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴 고리이고, C-고리가 독립적으로 할로겐 (예를들어, F 또는 Cl), C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬 (예를들어, CF3), 할로알콕시 (예를들어, OCF3), OH 또는 OC(O)N(C1-C6 알킬)2인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고; R1 및 R2가 함께 시클로알킬, 옥소 또는 C=N-OR기를 형성하고, 여기서 R이 수소, 알킬 또는 페닐인 화학식(8-5), (8-6), (8-7) 또는 (8-8)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리가 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리가 적어도 위치 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리가 위치 7 및 위치 8 둘 모두에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴 고리이고, C-고리가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, OH 또는 OC(O)N(C1-C6 알킬)2로 치환되거나 비치환된 피리딜 고리 또는 N-옥시드-피리딜 고리이고; R1이 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R2가 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 할로알킬인 화학식(8-5), (8-6), (8-7) 또는 (8-8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11a)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘을 형성하는 화학식(8-11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11b)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘 7-옥시드를 형성하는 화학식(8-11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11c)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘을 형성하는 화학식(8-11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11d)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘 8-옥시드를 형성하는 화학식(8-11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-11e)의 화합물, 즉 R1이 H이고, R2가 시클로알킬인 화학식(8-12), (8-12a), (8-12b), (8-12c) 또는 (8-12d)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또 다른 구체예에서, R2는 시클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-12)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴 고리이고, C-고리가 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, OH 또는 OC(O)N(C1-C6 알킬)2로 치환되거나 비치환된 피리딜 고리 또는 N-옥시드-피리딜 고리이고; R1 및 R2가 함께 시클로알킬, 옥소 또는 C=N-OR기를 형성하고, 여기서 R이 수소, 알킬 또는 페닐인 화학식(8-5), (8-6), (8-7) 또는 (8-8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-12a)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘을 형성하는 화학식(8-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-12b)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘 7-옥시드를 형성하는 화학식(8-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-12c)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘을 형성하는 화학식(8-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-12d)의 화합물, 즉 B-고리 및 C-고리가 피페리딘 고리와 함께 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘 8-옥시드를 형성하는 화학식(8-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-13)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화학식(8-12), (8-12a), (8-12b), (8-12c) 또는 (8-12d)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(8-14)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 함께 옥소인 화학식(8-12), (8-12a), (8-12b), (8-12c) 또는 (8-12d)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(9)의 화합물, 즉 A-고리가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시 (예를들어, 페닐옥시), 아릴-(C1-C4알콕시) (예를들어, 벤질옥시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 NR'C(O)O-페닐로 치환되거나 비치환된 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐 또는 이미다졸리디닐이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10)의 화합물, 즉 하기 화학식을 지니는 화학식(9)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00051
상기 식에서,
시클로알킬기는 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
C-고리는 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, 히드록시, 히드록시-(C1-C4 알킬) 또는 -NR'R"인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-1)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 비치환된 화학식(10)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-2)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니고;
Figure 112008090399899-PCT00052
상기 식에서,
R20이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고,
R75가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C6 알카노일), -C(O)NR'R", -S(O)2(C1-C6 알킬), -S(O)2-아릴, -SO2NR'R", 페닐, 페닐 C1-C6 알킬 (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 여기서 헤테로아릴기가 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐인, 화학식(10)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-3)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00053
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-4)의 화합물, 즉, B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00054
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-5)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00055
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-6)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00056
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(10-6a)의 화합물, 즉 R20이 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)Z (C1-C4 알킬) 또는 히드록실이고; R75가 수소, C1-C4 알킬 또는 -S(O)Z-페닐인 화학식(10-2), (10-3), (10-4), (10-5) 또는 (10-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-6b)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸이고, R75가 수소 또는 메틸인 화학식(10-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-6c)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸이고, R75가 수소인 화학식(10-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-6d)의 화합물, 즉 R20이 수소이고, R75가 수소인 화학식(10-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-7)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00057
상기 식에서, R30은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR'R", C1-C4 알킬티오, 히드록실, 할로겐, CH2F, CHF2, CF3 또는 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-8)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00058
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-9)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00059
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-10)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00060
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-11)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00061
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(10-11a)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3인 화학식(10-8), (10-9), (10-10) 또는 (10-11)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-11b)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식(10-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-11c)의 화합물, 즉 각각의 R30이 수소인 화학식(10-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-12)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00062
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-13)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00063
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-14)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00064
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(10-15)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00065
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식 (10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-1)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 페닐인 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-1a)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 시클로헥실인 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2)의 화합물, 즉 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식(11)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 하나 이상의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일하거나 상이한 2개의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2c)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2d)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2e)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실인 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2f)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2g)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2h)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-2i)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실인 화학식(11)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(11), (11-1), (11-2) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a1)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6-시클로알킬인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a5)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3) 또는 (11-3a4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3a10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i) 또는 (11-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3b)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서 R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6알킬)(예를들어, 벤질 또는 펜에틸) 또는 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00066
또는
Figure 112008090399899-PCT00067
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00068
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록시 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬), 피리딜-(C1-C4 알킬), 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, - C1-C6 할로알킬, -OH, -O (C1-C4 알킬), -OCF3, -CN, - NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고, 각각의 R100 이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(11-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3b1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(11-3a)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3b2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(11-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3c)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00069
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00070
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00071
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00072
의 기인 화학식(11-3b)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(11-3d)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(11-3b), (11-3b1), (11-3b2) 또는 (11-3c)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00073
의 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(11-4)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4a)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00074
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(11-4a)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4b)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00075
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이러한 화합물이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(11-4b)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4c)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00076
의 화학식의 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4c1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(11-4c)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00077
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4d)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00078
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(11-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00079
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-4d2)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(11-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00080
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c) 또는 (11-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH 또는 C(O)CH3인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c) 또는 (11-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5b)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F 또는 메틸인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c) 또는 (11-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5c)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4), (11-5), (11-5a) 또는 (11-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00081
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5d)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4), (11-5), (11-5a) 또는 (11-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00082
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00083
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5e)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4), (11-5), (11-5a) 또는 (11-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00084
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5e1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00085
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(11-4), (11-5), (11-5a) 또는 (11-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00086
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f1)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티아졸릴이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14) 또는 (10-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f2)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 벤질인 1개의 기로 치환된 화학식(11-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f3)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 알킬로 치환된 화학식(11-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f4)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R" 또는 -(C1-C6 알킬)-NR'R"로 치환된 화학식(11-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f5)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C2-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-C(O)OR' 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R"로 치환된 화학식(11-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5f6)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(11-5f1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00087
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g1)의 화합물, 즉 R2가 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로프로필인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g5)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3) 또는 (11-5g4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5g10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5) 또는 (11-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5h)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서 R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6 알킬) (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00088
또는
Figure 112008090399899-PCT00089
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00090
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬)-, 피리딜-(C1-C4 알킬)-, 티에닐-(C1-C4 알킬)-, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬) -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50 기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O C1-C4 알킬, OCF3, -CN, - NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고, 각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(11-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5h1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(11-5g)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5h2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(11-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5i)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00091
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00092
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00093
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00094
의 기인 화학식(11-5h)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(11-5j)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(11-5h), (11-5h1), (11-5h2) 또는 (11-5i)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-6)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)기가 시클로프로필인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-7)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 시클로부틸인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-8)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬기 (화학식(Ｉ)의 화합물의 고리 A)가 시클로펜틸인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-9)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 시클로헥실인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-10)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 시클로헵틸인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(11-11)의 화합물, 즉 C3-C8 시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 시클로옥틸인, 화학식(9), 또는 화학식(10), (10-1), (10-2), (10-3), (10-4), (10-5), (10-6), (10-6a), (10-6b), (10-6c), (10-6d), (10-7), (10-8), (10-9), (10-10), (10-11), (10-11a), (10-11b), (10-11c), (10-12), (10-13), (10-14), (10-15), (11), (11-1), (11-1a), (11-2), (11-2a), (11-2b), (11-2c), (11-2d), (11-2e), (11-2f), (11-2g), (11-2h), (11-2i), (11-3), (11-3a), (11-3a1), (11-3a2), (11-3a3), (11-3a4), (11-3a5), (11-3a6), (11-3a7), (11-3a8), (11-3a9), (11-3a10), (11-3b), (11-3b1), (11-3b2), (11-3c), (11-3d), (11-4), (11-4a), (11-4b), (11-4c), (11-4c1), (11-4d), (11-4d1), (11-4d2), (11-5), (11-5a), (11-5b), (11-5c), (11-5d), (11-5d1), (11-5e), (11-5e1), (11-5f), (11-5f1), (11-5f2), (11-5f3), (11-5f4), (11-5f5), (11-5f6), (11-5g), (11-5g1), (11-5g2), (11-5g3), (11-5g4), (11-5g5), (11-5g6), (11-5g7), (11-5g8), (11-5g9), (11-5g10), (11-5h), (11-5h1), (11-5h2), (11-5i) 또는 (11-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(12)의 화합물, 즉 A-고리가 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴인 헤테로아릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시) (예를들어, 벤질옥시),-SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 헤테로아릴, 아릴, 아릴-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, B-고리는 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13)의 화합물, 즉 하기 화학식을 지니는 화학식(Ⅰ) 또는 (12)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00095
한 구체예에서, 헤테로아릴기는 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 또 다른 구체예에서, 헤테로아릴기는 바로 위에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환되고, C-고리는 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬) 또는 -NR'R"인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-1)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 비치환된 화학식(13)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-2)의 화합물, 즉 B-고리가
Figure 112008090399899-PCT00096
의 화학식을 지니고, 상기 식에서 R20이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 할로겐, 히드록실, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고, R75가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-C1-C6 알카노일, -C(O)NR'R", -S(O)2-(C1-C6 알킬), -S(O)2-아릴, -SO2NR'R", 페닐, 페닐-(C1-C6 알킬) (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 여기서 헤테로아릴기가 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐인, 화학식(13)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-3)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00097
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-4)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00098
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-5)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00099
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-6)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00100
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(13-6a)의 화합물, 즉 R20이 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)Z (C1-C4 알킬) 또는 히드록실인 화학식(13-2), (13-3) 또는 (13-4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-6b)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸인 화학식(13-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-6c)의 화합물, 즉 R75가 수소 또는 메틸인 화학식(13-2), (13-5) 또는 (13-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-6d)의 화합물, 즉 R75가 수소인 화학식(13-2), (13-5) 또는 (13-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R20 및 R75는 둘 모두 수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-7)의 화합물, 즉 B-고리가
Figure 112008090399899-PCT00101
의 화학식을 지니고, 상기 식에서 R30이 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR'R", C1-C4 알킬티오, 할로겐, 히드록시, CH2F, CHF2, CF3 또는 페닐인 화학식(13-2)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-8)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00102
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-9)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00103
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(13-10)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00104
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(13-11)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00105
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(13-11a)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3인 화학식(13-8), (13-9), (13-10) 또는 (13-11)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-11b)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식(13-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-11c)의 화합물, 즉 각각의 R30이 수소인 화학식(13-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-12)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(10)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00106
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-13)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00107
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-14)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00108
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(13-15)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(13-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00109
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (예를들어, 페닐) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-1)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 페닐인 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-1a)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 시클로헥실인 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식(14)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 1개 이상의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일하거나 상이한 2개의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2c)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2d)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2e)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실인 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2f)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2g)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2h)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-2i)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F, 메틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실인 화학식(14)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a1)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로프로필인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a5)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3) 또는 (14-3a4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3a10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i) 또는 (14-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3b)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서, R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00110
또는
Figure 112008090399899-PCT00111
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00112
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬)-, 피리딜-(C1-C4 알킬)-, 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O (C1-C4 알킬), OCF3, -CN, - NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고; 각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(14-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3b1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(14-3a)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3b2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(14-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3c)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00113
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00114
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00115
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00116
의 기인 화학식(14-3b)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(14-3c1)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(14-3b), (14-3b1), (14-3b2) 또는 (14-3c)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00117
의 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(14-4)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-C1-C6 알킬 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4a)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00118
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 알카노일, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14-4a)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4b)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00119
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이러한 화합물이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 화학식(14-4b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(14-4b)의 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4c)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00120
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4c1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-4c)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00121
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4d)의 화합물, C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00122
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00123
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-4d2)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00124
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c) 또는 (14-4d)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH 또는 -C(O)CH3인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c) 또는 (14-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F 또는 메틸인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c) 또는 (14-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5c)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4), (14-5), (14-5a) 또는 (14-4b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00125
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5d)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4), (14-5), (14-5a) 또는 (14-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00126
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00127
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5e)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4), (14-5), (14-5a) 또는 (14-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00128
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5e1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4), (14-5), (14-5a) 또는 (14-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00129
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(14-4)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00130
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f1)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티아졸릴이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(12), 또는 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14) 또는 (13-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f2)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 벤질인 1개의 기로 치환된 화학식(14-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f3)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 알킬로 치환된 화학식(14-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f4)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R" 또는 -(C1-C6 알킬)-NR'R"로 치환된 화학식(14-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f5)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C2-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-C(O)OR' 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R"로 치환된 화학식(14-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5f6)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-5f1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00131
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g1)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g5)의 화합물, 즉 R1이 수소인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (147-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3) 또는 (14-5g4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5g11)의 화합물, 즉 R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; R1이 H 또는 메틸인 화학식(14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5h)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서, R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴(C1-C6 )알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00132
또는
Figure 112008090399899-PCT00133
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00134
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬), 피리딜-(C1-C4 알킬), 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, - C1-C6 할로알킬, -OH, -O C1-C4 알킬, OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고; 각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(14-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5h1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(14-5g)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5h2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(14-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5i)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00135
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00136
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00137
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00138
의 기인, 화학식(14-5h)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(14-5j)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(14-5h), (14-5h1), (14-5h2) 또는 (14-5i)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-6)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3), (14-3a4), (14-3a5), (14-3a6), (14-3a7), (14-3a8), (14-3a9), (14-3a10), (14-3b), (14-3c), (14-3c1), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (14-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3), (14-5g4), (14-5g5), (14-5g6), (14-5g7), (14-5g8), (14-5g9), (14-5g10), (14-5h), (14-5h1), (14-5h2), (14-5i) 또는 (14-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-7)의 화합물, 즉 피리딜이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1개의 기로 치환된 화학식(14-6)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-8)의 화합물, 즉 피리딜이 4-위치에서 치환된 화학식(14-7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-8a)의 화합물, 즉 피리딜이 2-위치, 즉 피리딜 고리 질소 바로 다음에서 치환된 화학식(14-7)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 피리딜 고리는 2-위치, 즉 피리딜 고리 질소 바로 다음에서 치환되고, 피리딜 고리는 5-위치에서 -SO2-기에 결합된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-9)의 화합물, 즉 피리딜이 할로겐 (바람직하게는, 클로로) 또는 C1-C4 할로알킬 (바람직하게는, CF3)인 1개의 기로 치환된 화학식(14-8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-10)의 화합물, 즉 헤테로아릴기가 하기 구조를 지니는 화학식(14-9)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00139
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-10a)의 화합물, 즉 헤테로아릴기가 하기 구조를 지니는 화학식(14-9)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00140
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-10b)의 화합물, 즉 헤테로아릴기가 피리딜 또는 티에닐이고, 이들 각각이 독립적으로 할로, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3), (14-3a4), (14-3a5), (14-3a6), (14-3a7), (14-3a8), (14-3a9), (14-3a10), (14-3b), (14-3c), (14-3c1), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (14-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3), (14-5g4), (14-5g5), (14-5g6), (14-5g7), (14-5g8), (14-5g9), (14-5g10), (14-5h), (14-5h1), (14-5h2), (14-5i) 또는 (14-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-11)의 화합물, 즉 헤테로아릴기가 비치환된 피리딜인, 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3), (14-3a4), (14-3a5), (14-3a6), (14-3a7), (14-3a8), (14-3a9), (14-3a10), (14-3b), (14-3c), (14-3c1), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (14-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3), (14-5g4), (14-5g5), (14-5g6), (14-5g7), (14-5g8), (14-5g9), (14-5g10), (14-5h), (14-5h1), (14-5h2), (14-5i) 또는 (14-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-12)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티에닐인, 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3), (14-3a4), (14-3a5), (14-3a6), (14-3a7), (14-3a8), (14-3a9), (14-3a10), (14-3b), (14-3c), (14-3c1), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (14-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3), (14-5g4), (14-5g5), (14-5g6), (14-5g7), (14-5g8), (14-5g9), (14-5g10), (14-5h), (14-5h1), (14-5h2), (14-5i) 또는 (14-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-13)의 화합물, 즉 티에닐기가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1개의 기로 치환된 화학식(14-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-13a)의 화합물, 즉 티에닐기가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 (예를들어, 피리딜)인 1개의 기로 치환된 화학식(14-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-14)의 화합물, 즉 티에닐기가 1개의 할로겐 (바람직하게는, Cl)로 치환된 화학식(14-13)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-15)의 화합물, 즉 티에닐기가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-14)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00141
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-16)의 화합물, 즉 티에닐기가 비치환된 화학식(14-12)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-17)의 화합물, 즉 티에닐기가 하기 화학식을 지니는 화학식(14-16)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00142
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-18)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴을 포함하는, 화학식(13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-1a), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2d), (14-2c), (14-2d), (14-2e), (14-2f), (14-2g), (14-2h), (14-2i), (14-3), (14-3a), (14-3a1), (14-3a2), (14-3a3), (14-3a4), (14-3a5), (14-3a6), (14-3a7), (14-3a8), (14-3a9), (14-3a10), (14-3b), (14-3c), (14-3c1), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5), (14-5f6), (14-5g), (14-5g1), (14-5g2), (14-5g3), (14-5g4), (14-5g5), (14-5g6), (14-5g7), (14-5g8), (14-5g9), (14-5g10), (14-5h), (14-5h1), (14-5h2), (14-5i) 또는 (14-5j)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-19)의 화합물, 즉 티아졸릴기가 비치환되고 하기 화학식을 지니는 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00143
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-19a)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환된 티아졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-19b)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 하기 화학식을 지니는 티아졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00144
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-20)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 비치환되고 하기 화학식을 지니는 피라졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00145
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-20a)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알킬옥시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-20b)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 하기 화학식을 지니는 피라졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00146
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-21)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 비치환되고 하기 화학식을 지니는 이속사졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00147
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-21a)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환된 이속사졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-21b)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 하기 화학식을 지니는 이속사졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00148
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-22)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 비치환되고 하기 화학식을 지니는 이미다졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00149
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-22a)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노 또는 디(C1-C4 알킬)아미노인 1 또는 2개의 기로 치환된 이미다졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-22b)의 화합물, 즉 헤테로아릴기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 하기 화학식을 지니는 이미다졸릴기인 화학식(14-18)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00150
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-23)의 화합물, 즉 R1이 H이고; R2가 H 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R20이 H 또는 메틸이고; R75가 H 또는 메틸이고; C-고리가 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인, 화학식(12), (13), (13-1), (13-2), (13-3), (13-4), (13-5), (13-6), (13-6a), (13-6b), (13-6c), (13-6d), (13-7), (13-8), (13-9), (13-10), (13-11), (13-11a), (13-11b), (13-11c), (13-12), (13-13), (13-14), (13-15), (14), (14-1), (14-2), (14-2a), (14-2b), (14-2c), (14-2d), (14-3), (14-4), (14-4a), (14-4b), (14-4c), (14-4c1), (14-4d), (14-4d1), (14-4d2), (14-5), (14-5a), (14-5b), (14-5c), (14-5d), (14-5d1), (14-5e), (14-5e1), (14-5f), (14-5f1), (14-5f2), (14-5f3), (14-5f4), (14-5f5) 또는 (14-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R20 및 R75는 둘 모두 수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(14-24)의 화합물, 즉 A-고리가
Figure 112008090399899-PCT00151
의 구조를 지니는 헤테로아릴기이고, 여기서 R1이 수소 또는 메틸이고; R2가 H, 메틸 또는 시클로프로필이고; C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고; B-고리가
Figure 112008090399899-PCT00152
의 화학식을 지니고, 상기 식에서 R20 및 R75가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인, 화학식(13)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 1개 이상의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일하거나 상이한 2개의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일한 2개의 할로겐으로 치환되고, 위치 7 및 8에 결합된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(15)의 화합물, 즉 A-고리가 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), 예를들어 벤질옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 헤테로아릴, 아릴, 아릴 C1-C4 알킬, -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고; B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16)의 화합물, 즉 하기 구조를 지니는 화학식(Ⅰ) 또는 화학식(15)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00153
상기 식에서, 헤테로시클로알킬기는 각각의 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'CO(O)R'로 치환되거나 비치환되고; 여기서, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
C-고리는 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다졸리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬)-, -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬) 또는 -NR'R"인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-1)의 화합물, 즉 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 비치환된, 화학식(16)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-2)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00154
상기 식에서,
R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고,
R75는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C6 알카노일), -C(O)NR'R", -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)2-아릴, -SO2NR'R, 페닐, 페닐-(C1-C6 알킬) (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질임), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 여기서 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-3)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00155
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-4)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00156
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-5)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00157
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-6)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-2)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00158
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(16-6a)의 화합물, 즉 R20이 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -S(O)Z (C1-C4 알킬) 또는 히드록실인, 화학식(16-2), (16-3) 또는 (16-4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-6b)의 화합물, 즉 R20이 수소 또는 메틸인 화학식(16-6a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-6c)의 화합물, 즉 R75가 수소 또는 메틸인 화학식(16-2), (16-5) 또는 (16-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-6d)의 화합물, 즉 R75가 수소인 화학식(16-2), (16-5) 또는 (16-6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-7)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16)의 화합물을 제공하고:
Figure 112008090399899-PCT00159
상기 식에서, R30은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR'R", C1-C4 알킬티오, 히드록실, 할로겐, CH2F, CHF2, CF3 또는 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-8)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00160
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-9)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00161
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-10)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00162
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-11)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-7)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00163
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(16-11a)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, CH2F, CHF2 또는 CF3인 화학식(16-8), (16-9), (16-10) 또는 (16-11)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-11b)의 화합물, 즉 각각의 R30이 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식(16-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-11c)의 화합물, 즉 각각의 R30이 수소인 화학식(16-11a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-12)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00164
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-13)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00165
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-14)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00166
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(16-15)의 화합물, 즉 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(16-12)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00167
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S(O)Z아릴 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-1)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된페닐인 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-1a)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 시클로헥실인 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐인 화학식(17)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 1개 이상의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 동일하거나 상이한 2개의 할로겐으로 비스-치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7 및 8에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 할로겐으로 단일치환된다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 F이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-C1-C6 알킬 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(17)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2b)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(17)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2c)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(17)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2d)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식(17)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 7에서 치환된다. 또 다른 구체예에서, C-고리는 적어도 위치 8에서 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2e)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실인 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2f)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 페닐 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2g)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2h)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-2i)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 시클로헥실이고, 상기 페닐기가 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실인, 화학식(17)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a1)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a5)의 화합물, 즉 R1이 수소인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3) 또는 (17-3a4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는, 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3a10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인 화학식(17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i) 또는 (17-3)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3b)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서, R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6 알킬) (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00168
또는
Figure 112008090399899-PCT00169
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00170
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐기로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬), 피리딜-(C1-C4 알킬), 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, - C1-C6 할로알킬, -OH, -O (C1-C4 알킬), OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고; 각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(17-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3b1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(17-3a)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3b2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(17-3a)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3c)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00171
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00172
의 식이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00173
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00174
의 기인 화학식(17-3b)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(17-3d)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식(17-3b), (17-3b1), (17-3b2) 또는 (17-3c)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00175
의 화학식을 지니는 화합물 또는 이의 N-옥시드 유도체이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4a)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00176
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피리미디닐이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4b)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00177
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이러한 화합물이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 피리딜, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 C-고리가 독립적으로 -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물을 제공한다. 한 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C4 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 구체예에서, C-고리는 독립적으로 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4 알킬), NO2, CN 또는 페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 또 다른 대안적 양태에서, C-고리는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐인 1 또는 2개의 기로 치환된 피라진이고, 상기 페닐기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4c)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00178
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4c1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(17-4c)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00179
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4d)의 화합물, 즉 C-고리가
Figure 112008090399899-PCT00180
의 화학식을 지니는 화합물이고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(17-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00181
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-4d2)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(17-4d)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00182
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5)의 화합물, 즉 C-고리가 비치환된 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c) 또는 (17-4d)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5a)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -C(O)CH3인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c) 또는 (17-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5b)의 화합물, 즉 C-고리가 Cl, F 또는 메틸인 1 또는 2개의 기로 치환된 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c) 또는 (17-4d)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5c)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4), (17-5), (17-5a) 또는 (17-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00183
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5d)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4), (17-5), (17-5a) 또는 (17-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00184
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5d1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4), (17-5), (17-5a) 또는 (17-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00185
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5e)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4), (17-5), (17-5a) 또는 (17-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00186
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5e1)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00187
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f)의 화합물, 즉 C-고리가 하기 구조를 지니는 화학식(17-4), (17-5), (17-5a) 또는 (17-5b)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00188
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f1)의 화합물, 즉 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 (여기서, 아릴기는 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게는 페닐임) 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 티아졸릴이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식(15), 또는 화학식(15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14) 또는 (16-15)중 어느 한 화학식의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f2)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 벤질인 1개의 기로 치환된 화학식(17-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f3)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 알킬로 치환된 화학식(17-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f4)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R" 또는 -(C1-C6 알킬)-NR'R"로 치환된 화학식(17-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f5)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 C2-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-C(O)OR' 또는 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR'R"로 치환된 화학식(17-5f1)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5f6)의 화합물, 즉 티아졸릴 고리가 하기 화학식을 지니는 화학식(17-5f1)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008090399899-PCT00189
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g)의 화합물, 즉 R2가 -X(CO)Y 또는 -(C(R3)2)1-4X(CO)Y인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g1)의 화합물, 즉 R2가 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g2)의 화합물, 즉 R2가 NO2 또는 CN인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g3)의 화합물, 즉 R2가 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g4)의 화합물, 즉 R2가 C1-C4 할로알킬인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g5)의 화합물, 즉 R1이 수소인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3) 또는 (17-5g4)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g6)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 옥소인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g7)의 화합물, 즉 결합된 R1 및 R2가 =N-OR이고, 여기서 R이 수소, C1-C6 알킬, 아릴 (예를들어, 페닐) 또는 아릴알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸)인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g8)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하는, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g9)의 화합물, 즉 R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로프로필기를 형성하는, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5g10)의 화합물, 즉 R1이 수소이고, R2가 시클로프로필인, 화학식(17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5) 또는 (17-5f6)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, 화합물은 라세미체이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 농화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5h)의 화합물, 즉 X가 O이고; Y가 -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70이고; 여기서, R60 및 R70이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, (C3-C8)시클로알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 (예를들어, 벤질 또는 펜에틸), 4-피리딜메틸,
Figure 112008090399899-PCT00190
또는
Figure 112008090399899-PCT00191
로부터 선택되거나; R60 및 R70이 이들이 결합된 질소 원자와 함께
Figure 112008090399899-PCT00192
의 화학식으로부터 선택된 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 상기 식에서 각각의 R80이 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각각의 R90이 독립적으로 수소, 비치환된 C1-C4 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 C3-C8 시클로알킬, 페닐-(C1-C4 알킬), 피리딜-(C1-C4 알킬), 티에닐-(C1-C4 알킬), -C(O)O-(C1-C4 알킬), -C(O)O-페닐, -SO2-(C1-C6 알킬), -SO2-페닐, 비치환된 페닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 피리딜, 1개 이상(예를들어, 1 내지 4개)의 R50기로 치환된 티에닐이고, 여기서 각각의 R50이 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -OH, -O-(C1-C4 알킬), OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-(C1-C4 알킬), -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO-(C1-C4 알킬), -NR60CO-페닐, -NR60CO-피리딜, -NR60CO-티에닐 및 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고, 각각의 R100이 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 각각의 r이 0 내지 4이고; 각각의 s가 0 내지 3인, 화학식(17-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5h1)의 화합물, 즉 Y가 -O-(C1-C6 알킬)인 화학식(17-5g)의 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, Y는 -O-(C1-C4 알킬)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5h2)의 화합물, 즉 Y가 -O-페닐인 화학식(17-5g)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5i)의 화합물, 즉 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00193
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00194
의 기이고; 상기 기
Figure 112008090399899-PCT00195
가 화학식
Figure 112008090399899-PCT00196
의 기인, 화학식(17-5h)의 화합물을 제공한다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 화학식(17-5j)의 화합물, 즉 R1이 H 또는 C1-C4 알킬인, 화학식(17-5h), (17-5h1), (17-5h2) 또는 (17-5i)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-6)의 화합물, 즉 헤테로시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO2-NR'R"인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 모르폴리닐이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14), (16-15), (17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3), (17-3a4), (17-3a5), (17-3a6), (17-3a7), (17-3a8), (17-3a9), (17-3a10), (17-3b), (17-3b1), (17-3b2), (17-3c), (17-3d), (17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3), (17-5g4), (17-5g5), (17-5g6), (17-5g7), (17-5g8), (17-5g9), (17-5g10), (17-5h), (17-5h1), (17-5h2), (17-5i) 또는 (17-5j)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-6a)의 화합물, 즉 모르폴리닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합되지 않은 화학식(17-6)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-6b)의 화합물, 즉 모르폴리닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합된 화학식(17-6)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-7)의 화합물, 즉 헤테로시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO2-NR'R"인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14), (16-15), (17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3), (17-3a4), (17-3a5), (17-3a6), (17-3a7), (17-3a8), (17-3a9), (17-3a10), (17-3b), (17-3b1), (17-3b2), (17-3c), (17-3d), (17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3), (17-5g4), (17-5g5), (17-5g6), (17-5g7), (17-5g8), (17-5g9), (17-5g10), (17-5h), (17-5h1), (17-5h2), (17-5i) 또는 (17-5j)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-7a)의 화합물, 즉 티오모르폴리닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합되지 않은 화학식(17-7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-7b)의 화합물, 즉 티오모르폴리닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합된 화학식(17-7)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-8)의 화합물, 즉 헤테로시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO2-NR'R"인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14), (16-15), (17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3), (17-3a4), (17-3a5), (17-3a6), (17-3a7), (17-3a8), (17-3a9), (17-3a10), (17-3b), (17-3b1), (17-3b2), (17-3c), (17-3d), (17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3), (17-5g4), (17-5g5), (17-5g6), (17-5g7), (17-5g8), (17-5g9), (17-5g10), (17-5h), (17-5h1), (17-5h2), (17-5i) 또는 (17-5j)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-8a)의 화합물, 즉 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합되지 않은 화학식(17-8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-8b)의 화합물, 즉 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합된 화학식(17-8)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-9)의 화합물, 즉 헤테로시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO2-NR'R"인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 피페리디닐이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14), (16-15), (17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3), (17-3a4), (17-3a5), (17-3a6), (17-3a7), (17-3a8), (17-3a9), (17-3a10), (17-3b), (17-3b1), (17-3b2), (17-3c), (17-3d), (17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3), (17-5g4), (17-5g5), (17-5g6), (17-5g7), (17-5g8), (17-5g9), (17-5g10), (17-5h), (17-5h1), (17-5h2), (17-5i) 또는 (17-5j)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-9a)의 화합물, 즉 피페리디닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합되지 않은 화학식(17-9)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-9b)의 화합물, 즉 피페리디닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합된 화학식(17-9)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-10)의 화합물, 즉 헤테로시클로알킬기 (화학식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A)가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, CN, 아릴옥시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐 또는 -SO2-NR'R"인 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환된 피페라지닐이고, 여기서 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (15), (16), (16-1), (16-2), (16-3), (16-4), (16-5), (16-6), (16-6a), (16-6b), (16-6c), (16-6d), (16-7), (16-8), (16-9), (16-10), (16-11), (16-11a), (16-11b), (16-11c), (16-12), (16-13), (16-14), (16-15), (17), (17-1), (17-1a), (17-2), (17-2a), (17-2b), (17-2c), (17-2d), (17-2e), (17-2f), (17-2g), (17-2h), (17-2i), (17-3), (17-3a), (17-3a1), (17-3a2), (17-3a3), (17-3a4), (17-3a5), (17-3a6), (17-3a7), (17-3a8), (17-3a9), (17-3a10), (17-3b), (17-3b1), (17-3b2), (17-3c), (17-3d), (17-4), (17-4a), (17-4b), (17-4c), (17-4c1), (17-4d), (17-4d1), (17-4d2), (17-5), (17-5a), (17-5b), (17-5c), (17-5d), (17-5d1), (17-5e), (17-5e1), (17-5f), (17-5f1), (17-5f2), (17-5f3), (17-5f4), (17-5f5), (17-5f6), (17-5g), (17-5g1), (17-5g2), (17-5g3), (17-5g4), (17-5g5), (17-5g6), (17-5g7), (17-5g8), (17-5g9), (17-5g10), (17-5h), (17-5h1), (17-5h2), (17-5i) 또는 (17-5j)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-10a)의 화합물, 즉 피페라지닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합되지 않은 화학식(17-10)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(17-10b)의 화합물, 즉 피페라지닐기가 고리 질소를 통해 SO2기의 황에 결합된 화학식(17-10)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(18)의 화합물, 즉 R2가 시클로알킬기이고, R2가 시클로프로필기인 상기 화학식중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(19)의 화합물, 즉 R2가 시클로알킬기이고, R2가 시클로부틸기인 상기 화학식중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(20)의 화합물, 즉 R2가 시클로알킬기이고, R2가 시클로펜틸기인 상기 화학식중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(21)의 화합물, 즉 R2가 시클로알킬이 아닌 것으로 특별히 언급되지 않는 한 시클로알킬기인 상기 화학식중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다. 한 구체예에서, R2는 시클로헥실기이다. 한 추가 구체예에서, R2는 시클로펜틸이다. 한 추가 구체예에서, R2는 시클로프로필이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(22)의 화합물, 즉 R1이 수소가 아닌 것으로 특별이 언급되지 않는 한 수소인 화학식(18), (19), (20) 또는 (21)중 어느 한 화학식에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-9-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-9-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
6-(4-클로로페닐술포닐)-4-메톡시-5,6-디히드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-아민;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로-벤젠술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-이속사졸로[4,5-c]퀴놀린;
6-(4-클로로페닐술포닐)-5,6-디히드로벤조[f][1,7]나프티리딘;
에틸 5-[(4-클로로페닐)-술포닐]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트;
에틸 5-[(4-클로로페닐)-술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
8-클로로-5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-올;
{5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-일}메탄올;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7,9-디메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실산;
6-(4-클로로페닐술포닐)-5-에틸-5,6-디히드로피라졸로[1,5-c]퀴나졸린;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르보니트릴;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 9.3분*의 체류 시간을 지님);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 20.5분*의 체류 시간을 지님);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 9.8분*의 체류 시간을 지님);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 27.1분*의 체류 시간을 지님);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체);
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 15.2분*의 체류 시간을 지님);
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 17.2분*의 체류 시간을 지님);
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온;
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]-1,5-나프티리딘;
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 16.3분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 21.4분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올;
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체 및 분리된 거울상 이성질체, 약 7.9분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4-듀테로-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
9-플루오로-6-(4-플루오로페닐술포닐)-5-메틸-5,6-디히드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-아민;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올 (분리된 거울상 이성질체, 약 13.4분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올 (분리된 거울상 이성질체, 약 17.0분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-이소프로필-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
1,5-비스(4-클로로페닐술포닐)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 7.6분*의 체류 시간을 지님);
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 10.1분*의 체류 시간을 지님);
5'-(4-클로로페닐술포닐)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]퀴놀린];
5-(4-클로로페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 6.0분*의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 9.3분*의 체류 시간을 지님);
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일 디메틸카르바메이트;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 6.0분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 9.3분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체);
7-클로로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]티에노[2,3-b]피리딘;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
4-에틸-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 7.0분*의 체류 시간을 지님);
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 9.5분*의 체류 시간을 지님);
4-(4-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)벤조니트릴;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘;
5'-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]퀴놀린];
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1-(메톡시메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
7,8-디플루오로-4-(피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체 및 분리된 거울상 이성질체, 약 8.0분* 및 12.6분의 체류 시간을 지님);
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 10.3분*의 체류 시간을 지님);
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 16.1분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 16.9분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 19.7분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (거울상 이성질체 A);
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (거울상 이성질체 B);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 17.3분*의 체류 시간을 지님);
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (분리된 거울상 이성질체, 약 13.0분*의 체류 시간을 지님);
7,8-디플루오로-4-이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7,8-디올;
5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘 7-옥시드;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-올;
4-(8-플루오로-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)-3,5-디메틸이속사졸;
8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
8-플루오로-4-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-2-3차-부틸-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-1-3차-부틸-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)아닐린;
(R)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-니트로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-클로로-2-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)티아졸;
(R)-4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘;
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7,8-디올;
8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-1-3차-부틸-4-에틸-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
(R)-4-에틸-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5,8,8b-테트라히드로-3aH-이소티아졸로[4,5-b]피라졸로[3,4-d]피리딘;
7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5,5a,7-테트라히드로-1H-옥사졸로[5,4-b]피라졸로[3,4-d]피리딘;
(R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
4-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘; 및
(R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-메톡시페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 알츠하이머병을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 화합물을 포함한다:
5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
7-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
8-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
8-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
에틸 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트,
1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드, 및
에틸 1-메틸-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공하고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 및 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매, 애쥬번트, 부형제, 담체, 결합제 또는 붕괴제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 알츠하이머병을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 화합물을 포함한다:
5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
7-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
8-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
8-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린,
에틸 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트,
1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드; 및
에틸 1-메틸-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 노치(Notch)와 최소 상호작용을 가지거나, 바람직하게는 노치와 상호작용하지 않는다.
정의
하기 정의 및 설명은 명세서와 특허청구범위를 포함하는 본원의 전반에 걸쳐 사용된 용어를 위한 것이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것과 같은, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 해당 내용이 명백히 달리 지적하지 않는한 복수 지시대상물을 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들면, "화합물(a compound)"을 함유하는 조성물에 관한 언급은 2개 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 명확히 달리 명시하지 않는한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 것을 주목하여야 한다.
다수의 치환기들이 임의의 구조에 부착되는 것으로 명시된 경우, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 예를들어 "1, 2, 또는 3개의 Rq 기로 치환되거나 비치환된 Rm"은 Rm이 1, 2, 또는 3개의 Rq 기로 치환됨(여기서, 상기 Rq 기는 동일 또는 상이할 수 있음)을 의미한다. 하나 이상의 치환기들을 포함하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기들은 입체적으로 비실용적이고/이거나 합성적으로 실행불가능한(non-feasable)한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하기 위한 것이 아님을 당업자는 이해할 것이다.
APP(아밀로이드 전구체 단백질)은, 예를들어 미국 특허 제 5,766,846호에 기재된 것과 같은, APP 변이체, 돌연변이, 및 이소형(isoforms)을 포함하는, 임의의 APP 폴리펩티드로서 정의된다. A 베타, 아밀로이드 베타 펩티드는 39, 40, 41, 42 및 43개의 아미노산의 펩티드를 포함하며 베타-세크레타아제 절단 부위로부터 아미노산 39, 40, 41, 42 또는 43까지 신장되는, APP의 베타-세크레타아제 매개 절단의 결과 생성되는 임의의 펩티드로 정의된다.
"약학적으로 허용되는"은 독성학적 및/또는 안정성의 관점에서 환자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
"치료적 유효량"은 치료되는 질병의 증상 중 적어도 하나를 감소 또는 경감시키거나 상기 질병의 하나 이상의 임상적 마커 또는 증상의 발생을 감소 또는 지연시키는데 효과적인 양으로 정의된다.
"A 베타-관련 질병"은 신체의 다양한 기관 및 조직에서 A 베타(아밀로이드)의 세포외 축적과 관련된 질병 또는 장애를 의미하고, 혈관계 또는 실질을 포함하는 기질과 같은 뇌, 예를들어 이의 구성요소, 예를들어 기능적 또는 해부학적 영역, 또는 이의 뉴런의 질병, 장애, 질환, 병리 및 기타 비정상을 포함하며, 이의 원인이 되는 작용제는 A 베타(아밀로이드)이다. 39-43개의 아미노산 단백질인 4 kDa의 베타-아밀로이드 (A 베타) 단백질은 특히 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 경증 인지 장애 (MCI) 및 다운증후군에서 발견되는 플라크와 같은 대뇌 및 뇌혈관 침착물의 주요 성분으로, 이는 여러 아스파르틸 프로테아제에 의한 거대한 막결합 전구체인 A 베타 전구체 단백질(APP)의 단백질 분해성 분해로부터 유래되고, 상기 아스파르틸 프로테아제중 하나가 감마 세크레타아제이다.
용어 "알카노일"은 아실 라디칼 Alk-C(O)-을 의미하는데, 여기서 Alk는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다. 알카노일의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발러릴, 이소발러릴, 2-메틸-부티릴, 2,2-디메틸프로피오닐, 발러릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일 등을 포함한다. 본 발명의 "C1-C6 알카노일"은 아실 라디칼 Alk-C(O)-를 의미하고, 여기서 Alk는 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
본 발명에서의 용어 "알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 의미한다. 치환기(예를들어, 알킬, 알콕시 또는 알케닐 기)의 알킬 쇄가 탄소 6개 보다 짧거나 긴 경우, 이는 제 2의 "C"로 나타내어질 수 있는데, 예를들어 "C1-C10"은 탄소 갯수가 최대 10개임을 의미한다는 것이 이해된다. 알킬기는 모노 또는 디-라디칼일 수 있다. 이의 의미는 당업자에게 명백할 것이다. 상기 용어는 또한 치환된 알킬 기를 포함하며, 1개 이상의 수소 원자들이 하기 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서, 아미노 기는 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 술파모일, 술파닐, 술피닐, 술포닐, 및 술폰산.
"알킬렌"은 디라디칼 알킬 기를 의미하는데, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명에서의 용어 "알콕시" 및 "C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 2가 산소 원자를 통해 부착된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥소시, 및 3-메틸펜톡시를 의미한다.
본 발명에서의 용어 "할로겐"은 플루오르, 브롬, 염소, 및/또는 요오드를 의미한다.
"알케닐" 및 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 이중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼, 예를들어 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 의미한다. 상기 용어는 또한 치환된 알케닐 기를 포함하며, 1개 이상의 수소 원자들이 하기 군에서 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 알케닐 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서, 아미노 기는 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 술파모일, 술파닐, 술피닐, 술포닐, 및 술폰산(예를들어, 1H-피롤-2-일메틸렌).
"알키닐" 및 "C2-C6 알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자 및 1 또는 2개의 3중 결합을 지니는 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 알키닐 기를 포함하며, 이는 1개 이상의 수소 원자들이 하기 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 알키닐 기를 의미한다: 아실, 아실옥시, 알콕시, 아미노(여기서, 아미노 기는 고리 아민일 수 있음), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 카르복실, 옥소, 아미도, 시아노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로겐, 히드록실, 니트로, 술파모일, 술파닐, 술피닐, 술포닐, 및 술폰산.
본원에서 상용되는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자들을 지니는 포화 탄소고리 라디탈을 의미한다. 시클로알킬은 단일고리, 다중고리 결합 시스템, 또는 비 또는 다중고리 브릿지된 시스템, 예를들어 아다만틸 또는 비시클로[2.2.1] 헵틸일 수 있다. 이와 같은 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 바람직한 시클로알킬 기는 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이다. 본원에서 시클로알킬 기는 비치환되거나, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를들어, 이와 같은 시클로알킬 기는, 예를들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 단일 고리(예를들어, 페닐), 또는 1개 이상의 치환가능한 위치에서 치환되거나 비치환된 다수의 축합된 고리(적어도 하나는 방향족임(예를들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸))를 지니는 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 본 발명의 바람직한 아릴 기는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[a]시클로헵테닐이다. 더욱 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 가장 바람직한 아릴기는 페닐이다. 본원에서 아릴 기는 비치환되거나, 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를들어, 이러한 아릴 기는, 예를들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 -알킬렌-아릴, 또는 -알킬-아릴기를 의미하는데, 여기서 알킬렌, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 의미하는데, 상기 용어 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"아릴알킬옥시" 또는 "아랄킬옥시"는 -O-C1-4-알킬렌-아릴 또는 -O-C1-4-알킬-아릴을 의미하는데, 상기 용어 아릴, 알킬 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. 아릴알킬옥시의 예는 벤질옥시(또는 -O-CH2-페닐)이다.
본 발명에서 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 브롬, 염소, 및/또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 상기에서 정의한 바와 같은 의미한다. 이와 같은 할로알킬의 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 5-, 6-, 또는 7-원(membered) 고리의 방향족 고리 시스템을 의미하는데, 상기 시스템은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 최대 4개까지 포함하는 9 내지 11개의 원자로 이루어진 결합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 모노-라디칼 또는 디-라디칼일 수 있다. 예를들어, B-고리가 피라졸릴인 경우, 피라졸릴 고리는 코어 내의 피페리딘 고리에 결합되고, 피라졸릴 고리는 디라디칼이다. 이의 의미는 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피리다지닐, 피라지닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥시드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴 N-옥시드, 피리미디닐 N-옥시드, 피리다지닐 N-옥시드, 피라지닐 N-옥시드, 퀴놀리닐 N-옥시드, 인돌릴 N-옥시드, 인돌리닐 N-옥시드, 이소퀴놀릴 N-옥시드, 퀴나졸리닐 N-옥시드, 퀴녹살리닐 N-옥시드, 프탈라지닐 N-옥시드, 이미다졸릴 N-옥시드, 이속사졸릴 N-옥시드, 옥사졸릴 N-옥시드, 티아졸릴 N-옥시드, 인돌리지닐 N-옥시드, 인다졸릴 N-옥시드, 벤조티아졸릴 N-옥시드, 벤즈이미다졸릴 N-옥시드, 피롤릴 N-옥시드, 옥사디아졸릴 N-옥시드, 티아디아졸릴 N-옥시드, 트리아졸 N-옥시드, 테트라졸릴 N-옥시드, 벤조티오피라닐 S-옥시드, 벤조티오피라닐 S,S-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다. 본원에서 상기 헤테로아릴 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를들어, 이와 같은 헤테로아릴 기가, 예를들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 탄소고리 시스템을 의미하는데, 상기 시스템은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 이상 최대 4개까지 포함하는 9 내지 11개의 원자로 이루어진 결합된 고리 시스템을 포함한다. 본 발명의 바람직한 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리딜, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 S-옥시드, 테트라히드로티에닐 S,S-디옥시드 및 호모티오모르폴리닐 S-옥시드를 포함한다. 본원에서 상기 헤테로사이클 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 예를들어, 이와 같은 헤테로사이클 기는, 예를들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, 니트로, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 또는 옥소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록실, 예를들어 히드록시메틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 3-히드록시에틸, 또는 3-히드록시부틸로 치환된 알킬을 의미한다.
C-고리가 페닐이고, B-고리가 피라졸릴인 경우, 트리시클릭 코어에서의 번호는 다음과 같다:
Figure 112008090399899-PCT00197
대부분의 화합물은 오토넘(Autonom) 2000 4.01.305(콜로라도, 잉글우드 소재, 베일스테인 인포메이션 시스템즈, 인크(Beilstein Information Systems, Inc.)로부터 구매가능) 또는 켐드로우(ChemDraw) 10.0(메사추세스 02140, 캠브리지, 캠브리지 파크 드라이브 100(100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140) 소재, 캠브리지소프트(Cambridgesoft)로부터 구매가능)를 사용하여 명명되었다. 대안적으로, IUPAC 규칙에 근거하여 화합물 명칭을 명명하였다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함하여, 상기 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를들어 라세미체, 키랄 비라세미 화합물 또는 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 상황에서, 단일 거울상 이성질체, 즉 광학적으로 활성있는 형태는 라세미체의 비대칭적 합성 또는 분리(resolution)로 획득될 수 있다. 라세미체의 분리는 예를들어, 하기와 같은 관용적인 방법으로 수행될 수 있다: 분리제(resolving agent)의 존재 하의 결정화; 예를들어, 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피; 또는 부분입체이성질체를 생성하기 위해 분해제를 이용하는 라세믹 혼합물의 유도체화(derivatizing), 크로마토그래피를 통한 부분입체이성질체 분리, 및 거울상 이성질체적으로 농화된 형태로 본래 화합물을 생산하기 위한 상기 분리제의 제거. 상기 절차들 중 임의의 절차가 화합물의 거울상 이성질체 순도를 증가시키기 위해 반복될 수 있다.
약학적으로 허용되는 비독성 염은 무기산, 예를들어 염산, 황산, 인산, 디인산, 브롬화수소산 및 질산의 염, 또는 유기산, 예를들어 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 살리실산, 베실레이트산(besylate) 및 스테아르산의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 약학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 매우 다양한 약학적으로 허용되는 비독성 염을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전구약물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 당업자는 화학식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 약학적으로 허용되는 비독성 전구약물을 제조하는데 이용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다. 당업자는 광범위한 약학적으로 허용되는 비독성 용매화물, 예를들어 물, 에탄올, 광유, 식물성 오일 및 디메틸술폭시드 등을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 아실화된 전구약물을 포함한다. 당업자는 화학식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 약학적으로 허용되는 비독성 염 및 아실화된 전구약물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
용어 "산 전구약물 기"는 화학식(Ⅰ)의 활성 카르복실산 화합물로 생체내에서 전환되는 부분(moiety)를 나타낸다. 이와 같은 전구약물 기가 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며 에스테르 전구약물을 형성하기 위한 에스테르 형성기, 예를들어 벤질옥시, 디(C1-C6)알킬아미노에틸옥시, 아세톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 프탈리도일, 에톡시카보닐옥시에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸, 및 N-모르폴리노 및 아미드-형성기, 예를들어 디(C1-C6)알킬아미노로 치환되거나 비치환된(C1-C6)알콕시를 포함한다. 바람직한 전구약물 기는 C1-C6 알콕시 형성 에스테르, 및 O-M+를 포함하는데, 여기서 M+는 산의 염을 형성하는 양이온을 의미한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 및 암모늄을 포함한다. 기타 양이온은 마그네슘 및 칼슘을 포함한다. 추가의 바람직한 전구약물 기는 O=M++를 포함하는데, 여기서 M++는 2가 양이온, 예를들어 마그네슘 또는 칼슘이다.
비대칭 탄소를 함유하는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 정의가 하기 논의되는 활성을 지니는 모든 가능한 입체이성질체, 이의 혼합물 및 위치이성질체를 포함함을 당업자는 이해한다. 상기 위치이성질체는 당업자에게 공지된 표준 분리 방법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 상기 정의는 하기 논의되는 활성을 지니는 임의의 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 라세미체 및 분리된 거울상 이성질체적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체, 및 R 및 S 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 기타 혼합물을 포함한다. 광학 이성질체는 표준 분리 기술 또는 거울상 이성질체 특이적 합성에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 모든 결정 형태를 포함하는 것이 이해된다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하고, 달리 명시된 바가 없는 경우, 이는 상기 화합물이 시스, 트랜스, Z- 및 E-배열을 포함한다는 것을 의도한 것이다. 유사하게, 모든 호변이성질체 형태도 포함되도록 의도된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약학적으로 허용되는 통상의 비독성 담체, 애쥬번트 및 비히클을 포함하는 투여 단위 제형으로 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 또는 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 경피(percutaneous), 피하, 혈관내(예를들어, 정맥내), 근육내, 또는 척수강내(intrathecal) 주사 또는 주입(infusion) 기술 등을 포함한다. 또한, 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 제형이 제공된다. 하나 이상의 일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트, 요망되는 경우, 기타 활성 성분과 함께 제공될 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 경구 용도에 적합한 형태일 수 있는데, 예를들어 정제, 트로키(troches), 로젠지(lozenges), 수용성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로 사용될 수 있다.
경구 용도로 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며 이와 같은 조성물은 약학적으로 아취가 있고 풍미가 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제들은, 예를들어 불활성 희석제, 예를들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제(disintegrating agents), 예를들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 공지의 기술로 코팅될 수 있다. 몇몇 경우에서, 이와 같은 코팅은 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 그에 따라 길어진 기간 동안 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지의 기술로 제조될 수 있다. 예를들어, 시간 지연 물질, 예를들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서(여기서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린(kaolin)과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐로서(여기서 활성 성분은 수분 또는 유성 매질, 예를들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨) 제공될 수 있다.
경구 용도를 위한 제형은 로젠지로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 활성 물질을 포함한다. 이와 같은 부형제는 현탁제, 예를들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검(gum tragacanth) 및 아카시아 검; 천연적으로 생성되는 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제(wetting agents), 예를들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물(예를들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물(예를들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀(heptadecaethyleneoxycetanol)), 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물(예를들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물(예를들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를들어 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 중에서 또는 광유, 예를들어 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 비후제(thickening agent), 예를들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 착향제는 풍미가 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항-산화제, 예를들어 아스코브산의 첨가로 방부될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 제조에 적합한 분산가능 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제는 이미 위에서 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성 오일 또는 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 천연적으로 생성되는 검, 예를들어 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연적으로 생성되는 포스파티드, 예를들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물(예를들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코오스 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이와 같은 제형은 또한 점활제(demulcent), 보존제, 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제 조성물은 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성(oleaginous) 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 종래기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액(예를들어, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유(fixed oils)은 용매 또는 분산매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 독하지 않은 고정유가 사용될 수 있는데, 합성 모노- 또는 디글리세리드가 포함된다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 제제로 사용된다.
일반 화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 좌약의 형태, 예를들어 직장 투여용 약물로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 보통의 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체가 되어 그에 따라 직장 내에서 용해되어 약물을 방출시키게 될 적당한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일반 화학식(Ⅰ)의 화합물은 멸균 매질로 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 좌우되는, 약물은 상기 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유익하게는, 애쥬번트, 예를들어 국소 마취제, 보존제, 및 완충제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를들어 구강 및 피부의 장애에 있어서, 제형은 활성 성분을, 예를들어 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는, 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 총량으로 함유하는, 국소 겔, 스프레이, 연고 또는 크림, 또는 좌약으로 제공되는 것이 바람직하다. 연고로 제형화 될 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 연고 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 이용하여 크림으로 제형화될 수 있다. 요망되는 경우, 크림 베이스의 수성상은, 예를들어 30% w/w 이상의 다가 알코올, 예를들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 감염 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 투과를 강화시키는 화합물을 포함하는 것이 요망된다. 이와 같은 피부 투과 강화제의 예는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 경피 기구로 투여될 수도 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장기(reservoir) 및 다공성 막 유형의 패치 또는 다양한 고체 매트릭스의 패치를 사용하여 이루어질 것이다. 어느 한 경우, 활성제는 막을 통과하여 저장기 또는 미세캡슐로부터 활성 작용제 투과성 접착제로 연속적으로 전달되는데, 상기 접착제는 수용자의 피부 또는 점막에 접촉된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 조절되고 사전결정된 흐름으로 상기 활성제는 수용자에게 투여된다. 미세캡슐의 경우, 캡슐화 작용제(encapsulating agent)가 또한 막으로서 역할할 수 있다. 경피 패치는 아크릴 에멀젼과 같은 접착 시스템을 지니는 적당한 용매 시스템 중의 화합물, 및 폴리에스테르 패치를 포함할 수 있다. 본 발명의 유성상 에멀젼은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 만들어질 수 있다. 상기 상은 단순히 유화제를 포함할 수 있으나, 상기 상은 지방 또는 오일 또는 상기 지방 및 오일 둘 모두와 함께 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 친지성 유화제와 함께 포함되는데, 상기 유화제는 안정화제로서 역할한다. 또한 상기 유화제는 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)과 함께 또는 상기 안정화제 없이 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방을 모두 함께 지니는 왁스는 소위 유화 연고 베이스를 구성하는데, 이는 크림 제형의 유성, 분산된 상을 형성한다. 본 발명의 제형에서 사용하기에 적당한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 여러 가지들 중에서, Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 제형을 위한 적당한 오일 또는 지방의 선택은 요망되는 삼투압 특성을 획득하는 것에 기반하는데, 이는 약제학적 에멀젼 제형에 사용되기 쉬운 대부분의 오일 중에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적당한 밀도(consistency)를 지니면서 번들거리지 않아야 하고(non-greasy), 얼룩지지 않아야 하며(non-staining), 세척가능한 제품이 되어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1가- 또는 2가염기성(dibasic) 알킬 에스테르, 예를들어 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 요망되는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 높은 녹는점, 예를들어 흰색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적당한 제형은 또한 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 성분은 적당한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수용성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 항-염증 활성 성분은 바람직하게는 그러한 제형에서 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 치료적 목적을 위해, 이 조합 발명의 활성 화합물은 명시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 애쥬번트와 대게 조합된다. 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합되고, 그후 간편한 투여를 위하여 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 이와 같은 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있는 조절-방출 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제형에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 지니는 멸균 분말 또는 과립으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액 중에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 양상은 약제 분야에 널리 그리고 잘 알려져 있다.
체중 킬로그램 당 1일 약 0.1㎎으로부터 약 140㎎의 차수(order)의 투여 레벨이 상기 명시된 병태의 치료에 유용하다(환자 당 1일 약 0.5㎎ 내지 약 7g). 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처치받는 숙주 및 특별한 투여 양상에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1㎎ 내지 약 500㎎ 사이로 함유할 것이다. 1일 투여량은 1일 당 1 내지 4회 분량으로 투여될 수 있다. 피부 질환의 경우, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 감염된 부위에 1일 2 내지 4회 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특이 수준의 투여량은 사용된 특이 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 분비 속도, 약물 조합 및 요법이 진행중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임은 이해될 것이다..
인간이 아닌 동물에 투여를 위하여, 조성물은 또한 동물 사료 또는 식수에 첨가될 수도 있다. 동물이 식사와 함께 치료학적으로 적절한 양의 조성물을 섭취하게 할 수 있도록 동물 사료 및 식수 조성물을 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 또한 조성물을 사료 또는 식수에 첨가하기 위한 프리믹스(premix)로 제공하는 것이 편리할 수 있다.
특허문헌을 포함한, 모든 논문과 참고문헌의 문서 내의 교시내용은 이의 전체내용이 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예로 설명되는데, 이는 기재된 특정 과정에 본 발명의 영역 또는 정신을 국한하기 위한 것으로 해석되어서는 아니된다.
출발 물질과 다양한 중간생성물은 상업적 공급원으로부터 획득되고, 상업적으로 이용할 수 있는 화합물로부터 제조되고/되거나, 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를들어, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 모든 중간생성물은 하기에 제시된 바와 같이, 용액 또는 고형상 기술 중 어느 하나를 사용하여 공지된 과정에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 절차는 하기 반응식에 개관되어 있다.
추가적으로, 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이지만, 요망되지 않는 반응을 겪지 않도록 특정 작용기를 보호하는데 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 뿐만 아니라 다양한 작용기를 위한 적당한 보호기뿐만 아니라, 특정 작용기의 보호 및 탈보호를 위한 적당한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New york, 1991] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
반응식 1:
실시예 A
Figure 112008090399899-PCT00198
화합물(V)는 적절한 용매, 예를들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 클로로포름, 및 산 공급원, 예를들어 아세트산, 프로피온산, 포름산, 염산 또는 트리플루오로아세트산, 및 히드라이드 공급원, 예를들어 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 데카보란 또는 디부틸 클로라이드 히드라이드 복합체 중에서 적절한 아닐린 및 β-케토 에스테르(U)의 환원적 아민화에 의해 제조될 수 있다. 반응 완료후, 과량의 히드라이드는 염기, 예를들어 포화 수성 NaHCO3 또는 포화 수성 Na2CO3 또는 포화 수성 K2CO3를 이용하여 켄칭될 수 있고, 생성된 용액 또는 2상 혼합물은 이후 생성물(V)를 분리하기 위해 표준 추출 방법에 의해 처리된다.
화합물(W)는 적절한 용매, 예를들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 피리딘, 및 적절한 염기, 예를들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노 피리딘 중에서 화합물(V)와 술포닐 클로라이드를 반응시켜 제조될 수 있다. 이후, 반응 혼합물은 농축될 수 있고, 잔여물은 수성 추출에 적합한 용매, 예를들어 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 디클로로메탄에 용해되고, 이후 생성물(W)를 분리하기 위해 표준 추출 방법에 의해 처리될 수 있다.
화합물(X)는 표준 산 또는 염기 촉매된 에스테르 가수분해 방법, 또는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' third edition by Greene and Wuts, Wiley interscience, 1999]에 기술된 기타 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물(Y)는 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리플루오로아세트산 (3:1 혼합물)에서의 가열 후, 물의 첨가 및 표준 수성 작업, 또는 문헌[W.S. Johnson and H.J. Glenn, JACS, 71, 1092 (1949)]에 기재된 인버스 프리델-크래프츠(Inverse Friedel-Crafts) 방법에 의한 화합물(X)의 고리화에 의해 제조될 수 있다.
화합물(Z)는 요망되는 고리인 B-고리의 제조를 위한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. B-고리가 피라졸릴인 화합물(Z)는 아실화제, 예를들어 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, 에틸 포르메이트 또는 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈을 이용한 화합물(Y)의 처리 후, 화합물(Z)를 수득하기 위한 적절한 용매, 예를들어 아세트산 중에서의 히드라진을 이용한 고리화에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식에서, 각각의 변수는 독립적으로 상기 기재된 바와 같은 정의를 포함하고, P는 보호기이다. 당업자는 상기 반응식이 단일한 부분입체 이성질체 및/또는 단일한 거울상 이성질체를 선택적으로 생성시키기 위해 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
화합물은 문헌[Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp.]에 기재된 바와 같이 사용된 보호의 유형에 적절한 표준 방법(트리메틸실릴 요오다이드, 촉매 수소화, 나트륨 알콕시드 등)에 의해 탈보호될 수 있다.
실험 절차
본 발명의 특정 화합물은 공지된 반응 및 작용기 전환을 통해 본 발명의 기타 화합물로부터 제조된다. 상기 전환의 예는 에스테르 가수분해, 아미드 형성 및 환원성 알킬화를 포함하고; 이의 예는 하기 제법에 기재되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 본 발명의 범위 내의 유사한 구조 및 대안적 합성 경로는 당업자에게 명백할 것이다.
하기의 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되고, 이는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨이다.
달리 언급하지 않는 한, 시판 업체로부터 수득된 시약 및 용매는 추가 정제 없이 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 미리 코팅된 0.25 mm 실리카 겔 플레이트(E. Merck, silica gel 60, F254)에서 수행하였다. 시각화는 UV 조명 또는 인몰리브덴산, 닌히드린 또는 기타 통상적인 염색 시약을 이용한 염색을 이용하여 달성하였다. 플래시 크로마토그래피는 바이오티지 플래시 40 시스템 (Biotage Flash 40 system) 및 미리패킹된 실리카 겔 컬럼 또는 핸드 패킹된 컬럼 (E. Merck silica gel 60, 230-400 mesh)을 이용하여 수행하였다. 제조용 HPLC는 버라이언 프렙스타(Varian Prepstar) 고성능 액체 크로마토그래피로 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 버라이언 제미니(Varian Gemini) 300 MHz 분광계 또는 브루커 어밴스(Bruker Avance) 300 MHz 분광계로 기록하였다. 화학적 이동은 ppm(δ)로 보고하고, 내부 표준으로서 중수소화되지 않은 용매의 공명을 이용하여 교정하였다. 질량 스펙트럼을 애질런트 시리즈(Agilent series) 1100 HPLC에 연결된 애질런트 시리즈 1100 질량 분광계로 기록하였다.
하기 실시예에서, 하기의 약어는 하기의 의미를 지닌다. 약어가 정의되지 않은 경우, 이는 이의 일반적으로 수용되는 의미를 지닌다.
BSA = 우태아 혈청
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE = 1,2-디클로로에탄
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO = 디메틸술폭시드
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
EDTA = 에틸렌디아민 테트라아세트산
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
Et3N = 트리에틸아민
HBSS = 행크 평형염액(Hank's balanced salt solution)
HEPES = 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HOAc = 아세트산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOH = 이소-프로판올
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광법
MTBE = 메틸 3차-부틸에테르
PBS = 인산완충염수
PBS++ = 칼슘 및 마그네슘을 지닌 PBS
Rf = 체류 인자 (물질에 의해 이동된 거리/용매선에 의해 이동된 거리의 비)
Rt = 체류 시간
SEM = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박막 크로마토그래피
예시적 HPLC 방법
화합물의 순도를 다양한 분석 방법을 이용하는 HPLC/MS 분석에 의해 결정하였다:
방법 1 = 1.75분의 20% [B]: 80% [A] 내지 70% [B]: 30% [A] 구배 후, 2 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬 럼, 3 마이크론 패킹(packing), 210 nm 검출, 35℃.
방법 2 = 2.5분의 50% [B]: 50% [A] 내지 95% [B] : 5% [A] 구배 후, 2 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 3 = 2.5분의 5% [B]: 95% [A] 내지 20% [B]: 80% [A] 구배 후, 2 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 4 = 2.33분의 20% [B]: 80% [A] 내지 70% [B]: 30% [A] 구배 후, 1.5 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 5 = 3.33분의 50% [B]: 50% [A] 내지 95% [B]: 5% [A] 구배 후, 1.5 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 6 = 3.33분의 5% [B]: 95% [A] 내지 20% [B]: 80% [A] 구배 후, 1.5 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 30-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 7= 10.0분의 20% [B]: 80% [A] 내지 70% [B]: 30% [A] 구배 후, 1.5 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 3-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 8= 10.0분의 10% [B]: 90% [A] 내지 40% [B]: 60% [A] 구배 후, 1.5 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 페노메넥스 루나 C18 (2) 4.6-mm X 3-cm 컬럼, 3 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 35℃.
방법 9 = 15.0분의 23% [B]: 77% [A] 내지 30% [B]: 70% [A] 구배 후, 1.0 mL/분에서 유지, [A]=수중 0.1% 트리플루오로아세트산; [B]=아세토니트릴중 0.1% 트리플루오로아세트산, 조르벡스(Zorbex) SB-페닐 C18 2.1-mm X 5-cm 컬럼, 5 마이크론 패킹, 210 nm 검출, 30℃.
방법 10 = 5%[A]: 95% [B] 이소크랫(isocrat), 1.0 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) AD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 11 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 AD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 12 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 0.8 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키 랄 테크놀로지스 IA 컬럼 (4.6 x 250 mm), 5 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 13 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 IA 컬럼 (4.6 x 250 mm), 5 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 14 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 IB 컬럼 (4.6 x 250 mm), 5 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 15 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 16 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 17 = 15%[A]: 85% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 18 = 5%[A]: 95%[B] 이소크랫, 55 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 AD 컬럼 (5 x 50 cm), 20 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nM 검출.
방법 19 = 10%[A]: 90%[B] 이소크랫, 0.8 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 IB 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 20 = 10%[A]: 90% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD-H 컬럼 (4.6 x 250 mm), 5 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 21 = 20%[A]: 80% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=에탄올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
방법 22 = 20%[A]: 80% [B] 이소크랫, 1.0 mL/분, [A]=이소프로판올; [B]=헥산; 키랄 테크놀로지스 OD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10 마이크론 패킹, 주위 온도에서 220 nm 검출.
실시예 1
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(7).
Figure 112008090399899-PCT00199
3-(페닐아미노)프로파노산(2).
NaOH(120 mL)의 10% 수용액에 3-아닐리노프로피오니트릴(1)(10.3 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 6시간 동안 가열 환류시키고, 생성된 균일한 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용액을 에테르(3 x 50 mL)로 세척한 후, 수성상의 pH를 농축된 HCl을 이용하여 약 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 고형물로서 화합물(2)(11.6 g, 100%)를 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (2 H, t, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.46, (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 178.5, 147.1, 129.4, 118.5, 113.6, 39.4, 33.5; MS m/z: 166 (M+H)+.
3-(4-클로로- N -페닐페닐술폰아미도)프로파노산(4).
0℃에서 피리딘(70 mL) 중의 화합물(2)(2.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(2.6 g, 12.3 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(100 mL)에 용해시켰다. 유기상을 1N HCl(5 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황갈색 고형물로서 화합물(4)(3.2g, 77%)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.58-7.54 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.38-7.36 (3H, m), 7.08-7.06 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz); MS m/z 340 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(5).
트리플루오로아세트산(5 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2 mL)을 화합물(4)(1.64 g, 4.83 mmol)에 첨가하였다. 균일한 용액을 3.5시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 생성물을 EtOAc(1 x 50 mL, 2 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물(1 x 20 mL), 포화 수성 NaHCO3(5 x 50 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황갈 색 고형물로서 화합물(5)(1.48 g, 95%)를 생성시켰다. TLC: Rf = 0.30 (3:1 헥산/EtOAc, 실리카 겔). 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.61 (3H, m), 7.45-7.42 (2 H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.6 Hz); MS m/z 322 (M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(7).
화합물(5)(151 mg, 0.470 mmol)의 DMF(800 ㎕) 용액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(62 ㎕, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 110℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 그대로 두었다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(6)이 존재하는 것을 결정하고, (M+H)+ = 377, 화합물(5)가 잔류하지 않는 것을 결정하였다. 휘발성 물질을 질소 스트림 하에서 제거하고, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 미정제 생성물(6)(177 mg, 0.470 mmol)의 EtOH/빙냉 HOAc 용액(25:1, 2 mL)에 히드라진 히드레이트(73 ㎕, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔여물을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3( 3 x 20 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 황색 TFA 염으로서 화합물(7)(26 mg, 화합물(5)로부터의 12%)을 생성시켰다. TLC: Rf = 0.35 (1:1 헥산/EtOAc, 실리카 겔). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68-7.62 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, s); 13C NMR (DMSO-d6) δ 138.9, 137.1, 135.0, 129.6, 129.5, 129.3, 128.9, 128.6, 123.3, 112.3, 44.2; MS m/z 346 (M+H)+.
실시예 2
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(14).
Figure 112008090399899-PCT00200
3-(4-플루오로페닐아미노)프로파노산(10).
아크릴로니트릴(7.89 mL, 120 mmol)을 4-플루오로아닐린(8)(11.1 g, 100 mmol) 및 H2O(80 mL)에 첨가하였다. 2상 혼합물을 가열 환류시키고, 밤새 교반하였 다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(9)가 존재하는 것을 확인하였다, (M+H)+ = 165.1. NaOH(12 g, 300 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(10)이 존재하는 것을 확인하고, 화합물(9)가 잔류하지 않는 것을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 3N 수성 HCl을 이용하여 pH를 약 3으로 조정한 후, 수성층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이후, 수성층을 1N NaOH를 이용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc(1 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 갈색 고형물로서 화합물(10)을 생성시켰다(16 g, 87.6 mmol, 87%) MS m/z 184.1 (M+H)+.
3-(4-클로로- N -(4-플루오로페닐)페닐술폰아미도)프로파노산(11).
신속하게 교반하는 실온의 화합물(10)(15.19 g, 83 mmol)의 피리딘(0.5 M, 166 mL) 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(17.5 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 피리딘을 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물(5 x 50 mL), 염수(2 x 50 mL) 및 1M HCl(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황갈색 고형물로서 화합물(11)을 생성시켰다(22.2 g, 62.3 mmol, 75 %). MS m/z 357.9 (M+H)+, 379.9 (M+Na)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-6-플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(12).
트리플루오로아세트산(10 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(3.2 mL)을 화합물(11)(3.3 g, 9.2 mmol)에 첨가하였다. 균일한 용액을 6시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3 x 25 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄시킨 후, EtOAc로 크로마토그래피하여, 화합물(12)(0.8 g, 26%)을 생성시켰다. MS m/z 339.9 (M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (14).
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2 mL)을 화합물(12)(454 mg, 1.34 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 103℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(13)이 존재하는 것을 결정하였고, (M+H)+ = 394.9, 화합물(12)가 잔류하지 않는 것을 결정하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다. 미정제 생성물(13)(1.34 mmol)의 HOAc 용액(4 mL)에 히드라진 히드레이트(78 ㎕, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 1:1의 헥산/EtOAc로 크로마토그래피하여, 화합물(14)(432 mg, 89%)을 생성시켰다. MS m/z 364 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.77-7.74 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36-7.33 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 5H), 4.95 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 163.6, 160.3, 138.8, 136.0, 130.8, 130.7, 128.6, 128.1, 114.6, 114.3, 112.2, 108.7, 108.4, 43.0.
실시예 3
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7-플루오로-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(23) 및 5-[(4-클로로페닐)술포닐]-9-플루오로-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(24).
Figure 112008090399899-PCT00201
에틸 3-(3-플루오로페닐아미노)프로파노에이트(16).
3-플루오로아닐린(15)(10 g, 90 mmol), 에틸 아크릴레이트(9.9 g, 10.8 mL, 95 mmmol) 및 HOAc(400 ㎕)의 혼합물을 17시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 증류(0.25 토르에서 b.p 120-130℃)시켜, 화합물(16), 12.35 g (65%)을 생성시켰다.
에틸 3-(4-클로로- N -(3-플루오로페닐)페닐술폰아미도)프로파노에이트(17).
에틸 3-(3'-플루오로아닐리닐)프로피오네이트(16)(12.3 g, 58.2 mmol)를 피리딘(125 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰(bath)에서 냉각시켰다. 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(13.5 g, 64 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 주위 온도로 가온되도록 두었다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔여물을 물(200 mL)로 희석시킨 후, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N 수성 HCl(2 x 100)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜, 23.2 g의 화합물(17)(정량적)을 생성시켰다.
3-(4-클로로- N -(3-플루오로페닐)페닐술폰아미도)프로파노산(18).
에틸 에스테르(17)(23.2 g, 58 mmol)를 MeOH(200 mL)에 용해시키고, 물(75 mL) 중 수산화칼륨(4.10 g, 73 mmol)의 용액을 적가하였다. 이후, 혼합물을, TLC 분석이 출발 물질이 소모된 것을 나타낼때까지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물(200 mL)로 희석시킨 후, 6N 수성 HCl을 이용하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 물(2 x 100 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 화학물(18)의 잔여물을 생성시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜, 2개의 작은 수확물의 결정(2.35g, 1.21 g)을 발생시켰으나, 잔여 모 액(mother liquor)을 진공하에서 농축시켜, 잔여물(16 g)을 생성시켰고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
1-(4-클로로페닐술포닐)-7-플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(19) 및 1-(4-클로로페닐술포닐)-5-플루오로-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(20).
카르복실산(18)(16 g)을 트리플루오로아세트산(75 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여, 잔여물을 생성시키고, 이를 2개의 이전의 반응물과 조합시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(2회, 4:1 헥산/EtOAc으로 용리)하여, 화합물(19)(5.5 g) 및 화합물(20)(1.05 g)을 생성시켰다.
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (23).
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2 mL)을 화합물(19)(518 mg, 1.53 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 103℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(21)이 존재하는 것을 결정하였고, (M+H)+ = 394.9, 화합물(19)가 잔류하지 않는 것을 결정하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 미정제 화합물(21)(1.53 mmol)의 아세트산 용액(4 mL)에 히드라진 히드레이트(74 ㎕, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC로 크로마토그래피하여 화합물(23)(272 mg, 0.75 mmol)을 생성시켰다. MS m/z 363.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.63 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.53-7.49(dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 5H), 4.96 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 163.4, 160.2, 139.0, 136.6, 136.4.8, 136.2, 128.5, 128.2, 123.7, 123.6, 115.7, 115.4, 114.8, 114.5, 43.1.
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (24).
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2 mL)을 화합물(20)(530 mg, 1.56 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 103℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(22)가 존재하는 것을 결정하였고, (M+H)+ = 394.9, 화합물(20)이 잔류하지 않는 것을 결정하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 미정제 화합물(22)(1.56 mmol)의 아세트산 용액(4 mL)에 히드라진 히드레이트(76 ㎕, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC로 크로마토그래피하여, 화합물(24)(253 mg, 45%)를 생성시켰다. MS m/z 364.0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.64-7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 5H), 4.96 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 159.2, 155.9, 139.0, 136.2, 128.5, 128.3, 128.2, 127.7, 124.5, 124.4, 114.8, 114.5, 112.7, 43.0.
실시예 4
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (31).
Figure 112008090399899-PCT00202
3차-부틸 3-(페닐아미노)부타노에이트(26).
아닐린 (2.52 g, 27.1 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(100 mL)에 t-부틸 아세토아세테이트(25)(4.49 mL, 27.1 mmol) 및 빙냉 아세트산(2.0 mL, 35.2 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(8.60 g, 40.6 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(200 mL)를 천천히 첨가하고, 2상 용액을 45분 동안 충분히 교반하였다. 수용액을 디클로로에탄(1 x 30 mL)으로 추출하고, 결합된 유기 부분을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에 서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 방치시 고형화되는 오일로서 화합물(26)(5.2, 81%)을 생성시켰다. MS m/z 236.2 (M+H)+.
3차-부틸 3-(4-클로로- N -페닐페닐술폰아미도)부타노에이트(27).
0℃에서 피리딘(25 mL) 중의 화합물(26)(2.34 g, 9.94 mmol)의 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(6.29 g, 29.8 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 5시간 동안 70℃에서 가열하고, 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(150 mL)에 용해시켰다. 유기상을 저온의 1N HCl(5 x 100 mL), 물(1 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 50 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 1H NMR은 미반응된 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드의 존재를 나타내었고, 따라서 생성물을 피리딘(25 mL)에 용해시키고, 디메틸아미노프로필아민(35 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, 저온 1N HCl(6 x 60 mL), 물(1 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 60 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 담황색 오일로서 화합물(27)(3.7 g, 91%)을 생성시켰다. MS m/z: 432.1 (M+Na)+.
3-(4-클로로- N -페닐페닐술폰아미도)부탄산(28).
0℃에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 화합물(27)(3.35 g, 8.17 mmol)의 용액에 TFA(45 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 72시간의 교반 후, 반응 혼합물을 농축시켜, 방치시 고형화되는 담황색 오일로서 화합물(28)(2.63 g, 91%)을 생성시켰다. MS m/z 354.1(M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(31).
TFA(3 mL) 중의 화합물(28)(1.02 g, 2.89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하고, 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다. 생성물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 결합된 유기 부분을 물(1 x 20 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 40 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 점성의 황색 고형물로 농축시켰다. 미정제 생성물을 6:1의 헥산/EtOAc으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 담황색의 포말로서 순수하지 않은 화합물(29) (351 mg)을 생성시켰다. MS m/z: 336.1 (M+H)+.
화합물(29)(263 mg, 0.782 mmol)의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.5 mL) 용액을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 출발 물질이 잔류하지 않는 것을 결정하였고, 따라서 실온으로 냉각시켰다. 농축 후, 미정제 생성물(30)을 다음 반응에 직접 사용하였다. 화합물(30)(306 mg, 0.782 mmol)의 EtOH/빙냉 아세트산 용액(25:1 v/v, 2 mL)에 히드라진 히드레이 트(189 ㎕, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3 x 20 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 반고형물로 농축시켰다. 미정제 생성물을 10:1의 헥산/EtOAc 및 이후 2:1의 헥산/EtOAc으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 금색의 고형물로서 화합물(31)을 생성시켰다. MS m/z 360.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.44-7.33 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.12-7.02 (4H, m), 5.62 (1H, q), 1.30 (3H, d) 13C NMR (CDCl3) δ 138.9, 136.0, 132.4, 129.8, 128.6, 128.4, 128.3, 127.8, 124.8, 122.4, 118.0, 49.8, 23.1.
실시예 5
1-(4-클로로페닐술포닐)-7-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(35) 및 1-(4-클로로페닐술포닐)-5-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(36).
Figure 112008090399899-PCT00203
3차-부틸 3-(3-메톡시페닐아미노)부타노에이트(32).
CH2Cl2(10 mL) 중의 m-아니시딘(1.00 g, 8.12 mmol)의 용액에 3차-부틸 아세토아세테이트(25)(1.28 g, 8.12 mmol)를 첨가한 후, HOAc(0.47 mL, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.41 g, 11.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 수용액을 CH2Cl2(10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 화합물(32)(1.09 g, 51%)를 생성시켰다. MS m/z 266.1 (M+H)+.
3차-부틸 3-(4-클로로- N -(3-메톡시페닐)페닐술폰아미도)부타노에이트(33).
피리딘(10 mL) 중의 화합물(32)(1.00 g, 3.76 mmol)의 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(0.79 g, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2(15 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물(10 mL) 및 포화 수성 NaCl(10 mL)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 화합물(33)(1.32 g, 80%)을 생성시켰다. MS m/z 462.1 (M+Na)+.
3-(4-클로로- N -(3-메톡시페닐)페닐술폰아미도)부탄산(34).
CH2Cl2(10 mL) 중의 화합물(33)(1.25 g, 2.86 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 방치시 고형화되는 화합물(34)(0.93g, 85%)를 생성시켰다. MS m/z 384.1 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-7-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온 (35) 및 1-(4-클로로페닐술포닐)-5-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(36) .
트리플루오로아세트산(5 mL) 중의 화합물(34)(0.93 g, 2.43 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 및 분쇄된 얼음에 부었다. 생성물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(3 x 15mL) 및 포화 수성 NaCl(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 2개의 위치이성질체 화합물(35)(0.66 g, 69%) MS m/z 366.0 (M+H)+, 및 화합물(36)(0.06 g, 6%) MS m/z 366.0 (M+H)+를 생성시켰다.
실시예 6
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(38).
Figure 112008090399899-PCT00204
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(38).
화합물(35)(0.25 g, 0.68 mmol)에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물(37)의 잔여물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MeOH(5 mL) 중의 화합물(37)의 용액에 HOAc(0.12 mL, 2.05 mmol)를 첨가한 후, 무수 히드라진(0.06 g, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에 서 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 포화 수성 NaCl(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물(38)(0.16 g, 61%)을 생성시켰다; 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 139.0, 136.1, 133.9, 128.5, 128.3, 123.3, 117.7, 116.9, 114.6, 114.4, 60.5, 55.7, 50.1, 23.2, 14.2; MS m/z 389.0 (M+H)+.
실시예 7
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(40).
Figure 112008090399899-PCT00205
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(40).
화합물(36)(0.06 g, 0.15 mmol)에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제 화합물(39)의 잔여물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MeOH(2 mL) 중의 화합물(39)의 용액에 HOAc(0.02 mL, 0.45 mmol)를 첨가한 후, 무수 히드라진(0.02 g, 045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 포화 수성 NaCl(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물(40)(0.03 g, 59%)을 생성시켰다; 1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (dd, J, 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.4, 139.0, 136.1, 134.0, 132.7, 129.5, 128.7, 122.3, 117.5, 111.3, 109.5, 60.5, 56.1, 50.5, 23.0, 14.3; MS m/z 390.0 (M+H)+.
실시예 8
5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린 (42).
Figure 112008090399899-PCT00206
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (42).
케톤(5)(357 mg, 1.11 mmol)을 순수한 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(1.63 mL, 11.11 mmol)에 가온 용해시키고, 30분 동안 103℃에서 질소하에서 교반하였다. 황갈색 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 회전 증발을 통해 건조시켜, 화합물(41)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 391.0 (M+H)+.
중간체(41)(156 mg, 0.4 mmol) 및 빙냉 HOAc(8 mL)의 현탁액에 히드라진 히드레이트(82.4 ㎕, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소하에서 교반하고, 18시간 동안 95℃에서 가열하였다. 이후, 추가 히드라진 히드레이트(82.4 ㎕, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 화합물(41)이 완전히 소모(0.3시간 내지 22시간 LC-MS)된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 회전 증발에 의한 농축 후, 잔여물을 MeOH(6 mL)에 용해시키고, 역상 제조용 HPLC에 의해 정제시켜, 33 mg의 화합물(42)를 생성시켰다. MS (ES) m/z 359.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.78 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 1H), 7.66-7.63 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.3, 156.2, 143.7, 138.9, 136.5, 135.2, 134.8, 128.7, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 125.7, 122.4, 109.9, 43.0, 9.6.
실시예 9
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(49).
Figure 112008090399899-PCT00207
3-(4-클로로페닐아미노)프로판니트릴(44).
아크릴로니트릴(10.3 mL, 157 mmol)을 4-플루오로아닐린(43)(10 g, 78 mmol) 및 H2O(62 mL)에 첨가하였다. 2상 혼합물을 가열 환류시키고, 4일 동안 교반하였 다. 추가 10 mL의 아크릴로니트릴을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 환류를 지속시켰다. 냉각된 반응물을 CH2Cl2(100 mL)로 추출하고, 유기상을 0.1M 수성 시트르산(25 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜, 화합물(44)(12.7 g, 90%)를 수득하였다. MS m/z 181(M+H)+.
3-(4-클로로페닐아미노)프로파노산(45).
화합물(44)(12.7 g, 70.8 mmol)에 1M 수성 NaOH(71 mL)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(45)가 존재하는 것을 확인하고, 화합물(44)가 잔류하지 않는 것을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 37% HCl을 이용하여 pH를 약 5로 조정하고, 생성물을 여과하여, 백색 고형물로서 화합물(45)(10.0 g, 72%)를 생성시켰다. MS m/z 200(M+H)+.
3-(4-클로로- N -(4-클로로페닐)페닐술폰아미도)프로파노산(46).
0℃에서 신속하게 교반하는 화합물(45)(15.19 g, 83 mmol)의 피리딘(0.5 M, 166 mL) 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(17.5 g, 83 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 피리딘을 제거하고, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 샘플을 1:1의 헥산:EtOAc로 결정화시키고, 화합물(46)(1.6 g, 46 %)을 수득하였다. MS m/z 395.9 (M+Na)+.
6-클로로-1-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(47).
트리플루오로아세트산(10 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(3.2 mL)을 화합물(46)(0.8 g, 2.14 mmol)에 첨가하였다. 균일한 용액을 7시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 HPLC로 크로마토그래피하여 화합물(47)(0.192 g, 25%)을 생성시켰다. MS m/z 355.9 (M+H)+.
8-클로로-5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(49).
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1 mL)을 화합물(47)(192 mg, 0.54 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 103℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 화합물(48)이 존재하는 것을 확인하였고, (M+H)+ = 394.9, 화합물(47)이 잔류하지 않는 것을 확인하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 미정제 화합물(48)의 아세트산 용액(1.35 mL)에 히드라진 히드레이트(26 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 95℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC 상에서 크로마토그래피하여 화합물(49)(153 mg, 75 %)를 생성시켰다. MS m/z 379.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.75-7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.63(d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.44-7.40 (m 2H), 7.19-7.18 (m, 4H), 4.95 (s, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 138.9, 136.1, 133.5, 133.4, 130.1, 128.5, 128.2, 127.6, 121.9, 112.3, 43.0.
실시예 10
4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (55).
Figure 112008090399899-PCT00208
3차-부틸 3-( N -페닐피리딘-2-술폰아미도)부타노에이트(51).
0℃에서 피리딘(46 mL) 중의 화합물(26)(2.74 g, 11.6 mmol)의 용액에 2-피리딜술포닐 클로라이드(50)(5 g, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르(150 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물(1 x 200 mL), 3N HCl(1 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(1 x 50 mL), 물(1 x 50mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 담황색 오일로서 화합물(51)(4.192 g, 96%)을 생성시켰다. MS m/z 377.1 (M+H)+.
3-( N -페닐피리딘-2-술폰아미도)부탄산(52).
실온에서 화합물(51)(4.19 g, 11.1 mmol)에 TFA(8.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 초음파 처리하여 균일한 용액을 형성시켰다. 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(4 x 100 mL)로 추출하였다. 수거된 수성 추출물을 CH2Cl2로 추출한 후, pH를 1로 조정하였다. 이후, 수성층을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 수거된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물(52)(3.26 g, 92%)를 생성시켰다. MS m/z 321.0 (M+H)+.
2-메틸-1-(피리딘-2-일술포닐)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(53).
CH2Cl2(30 mL) 중의 화합물(52)(1.32 g, 4.11 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(0.45 mL, 6.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 AlCl3(1.36 g, 10.27 mmol)의 CH2Cl2(40 mL) 용액에 15분에 걸쳐 옮겼다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 아침에, 0℃에서 반응 혼합물에 6N HCl(30 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 1.5시간 동안 신속하게 교반한 후, 층을 분리시켰다. 유기상을 물(1 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(1 x 50 mL), 물(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물(53)(1.22 g, 98%)을 생성시켰다. MS m/z 303.0 (M+H)+.
4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(55).
화합물(53)(1.46 g, 4.83 mmol)의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(6.5 mL) 용액을 2.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 출발 물질이 잔류하지 않는 것을 결정하였고, 이에 따라 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 미정제 생성물(54)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물(54)의 빙냉 아세트산 용액(12 mL)에 히드라진 히드레이트(257 ㎕, 5.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 80℃로 가열하고, 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물(1 x 25 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 x 20 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고형물로서 화합물(55)를 수득하였다. MS m/z 327.0 : (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.45-8.43 (m, 2H), 7.86-7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.63 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 155.7, 149.3, 137.0, 132.5, 129.3, 128.4, 127.3, 126.4, 124.6, 122.6, 122.1, 118.7, 50.2, 23.1.
실시예 11
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘(62).
Figure 112008090399899-PCT00209
N -(2-브로모피리딘-3-일)-4-클로로벤젠술폰아미드(57).
피리딘(10 mL) 중의 3-아미노-2-브로모피리딘(56)(2.00 g, 11.6 mmol)의 용액에 p-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(2.44 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH3CN(10 mL)에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물(57)(0.59 g, 25%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 348.8 (M+H)+.
N -(3-브로모피리딘-2-일)-4-클로로- N -(펜트-4-엔-2-일)벤젠술폰아미드(58).
THF(10 mL) 중의 화합물(57)(1.71 g, 4.93 mmol)의 용액에 4-펜텐-2-올(0.51 mL, 4.93 mmol)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀(1.55 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(1.08 mL, 5.92 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 화합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH3CN(10 mL)에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물(58)(0.68 g, 33%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 416.9 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-2-메틸-4-메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘(59).
DMA(5 mL) 중의 화합물(58)(0.68 g, 1.64 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(0.03 g, 0.16 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀(0.16 g, 0.54 mmol) 및 트리에틸아민(0.41 mL, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 150℃로 가열하 였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL)로 희석시키고, H2O(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 화합물(59)(0.31 g, 57%)를 생성시켰다. MS (ES) m/z 335.0 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1,5-나프티리딘-4(1 H )-온(60).
0℃에서 3차-부탄올(3 mL)과 H2O(3 mL)의 1:1 혼합물 중의 화합물(59)(0.21 g, 0.63 mmol)의 용액에 AD-믹스(mix)-α 0.88 g, 1.4 g/mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키면서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 온도를 0℃로 감소시키고, 나트륨 술파이트(1.51 g, 1.5 g/mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 얼음 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 디옥산(2 mL)과 H2O(2 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 나트륨 페리오데이트(0.13 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농 축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 70% EtOAc)로 정제하여 화합물(60)(0.13 g, 61%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 337.0 (M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘(62).
디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1 mL) 및 화합물(60)(0.09 g, 0.28 mmol)을 결합시키고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고, H2O(10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물(61)을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 온도를 0℃로 감소시켯다. 무수 히드라진(0.02 mL, 0.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, HOAc(0.03 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(15 mL)에 용해시키고, H2O(15 mL), 포화 수성 NaHCO3(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5% MeOH)로 정제하여, 화합물(62)(0.03 g, 32%)를 생성시켰다; 1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147.7, 141.6, 139.6, 137.0, 136.0, 135.3, 129.2, 128.8, 128.3, 123.2, 121.0, 50.7, 23.8. MS (ES) m/z 361.0 (M+H)+.
실시예 12
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(76).
Figure 112008090399899-PCT00210
에틸 3-요오도-1 H -피라졸-4-카르복실레이트(64).
이소아밀니트라이트(400 mL, 2.98 mol)를 30분에 걸쳐 -10 ℃에서 디요오도메탄(800 mL) 중의 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트(63)(47.69 g, 307 mmol)의 불균일 혼합물에 첨가하였다. 불균일한 혼합물을 2시간 동안 100 ℃의 미리 가열된 배쓰에 두었다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 나트륨 술파이트로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1, 7:3, 3:2 및 1:1의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 담황색 고형물로서 53.85 g(66%)의 화합물(64)를 생성시켰다.
방법 1: HPLC에 의한 체류 시간 1.26분. MS m/z 267 (M+H)+.
에틸 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르복실레이트(65) 및 에틸 5-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르복실레이트(66).
광유 중의 60% 분산액으로서 나트륨 히드라이드(6.00 g, 150 mmol)를 테트라히드로푸란(400 mL) 중의 에틸 3-요오도-1H-피라졸-4-카르복실레이트(64)(28.21 g, 106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(25.0 mL, 142 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 불균일 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 및 4:1의 헥산:EtOAc로 플래시 크로마토그래피하여, 담황색 액체로서 22.50 g(54%)의 화합물(65) 및 담황색 액체로서 18.00 g(43%)의 화합물(66)을 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J=8.4 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르복실산(67).
디옥산(200 mL) 중의 에틸 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(65)(22.50 g, 56.8 mmol) 및 3N 수성 수산화나트륨(50.0 mL, 150 mmol)를 4일 동안 교반하였다. 용액을 pH 3으로 만들고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 담황색 고형물로서 20.91 g(100%)의 화합물(67)을 생성시켰다.
방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 6.22 분. MS m/z 369 (M+H)+, 391 (M+Na)+.
3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)메탄올(68).
순수한 보란 디메틸술파이드 약 10M(25 mL, 250 mmol)을 0℃에서 THF(250 mL) 중의 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(67)(20.91 g, 56.8 mmol)에 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 용액을 50℃로 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 18시간 동안 교반 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜, 담황색 액체로서 19.50 g(97%)의 화합물(68)을 생성시켰다.
방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 5.72 분. MS m/z 355 (M+H)+.
3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르브알데히드(69).
데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(13.80 g, 32.5 mmol)을 CH2Cl2(200 mL) 중의 (3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(68)(7.19 g, 20.3 mmol) 및 NaHCO3(17.44 g, 208 mmol)의 불균일 혼합물에 첨가하였다. 24시간 동안 교반 후, 불균일 혼합물을 포화 수성 나트륨 술파이트 및 물로 희석시킨 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 99:1, 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 및 4:1의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 백색 고형물로서 7.15 g(100%)의 화합물(69)를 생성시켰다.
방법 1: HPLC에 의한 체류 시간 2.43 분. MS m/z 353, 375(M+Na)+.
1H NMR (CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.35 0.90 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
3-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르브알데히드(71).
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.29 g, 1.12 mmol), 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(69)(3.53 g, 10.0 mmol), 2-브로모-4,5-디플루오로페닐보론산(70)(10.17 g, 42.9 mmol) 및 K2CO3(15.91 g, 115 mmol)를 플라스크에 두고, 이후 배기시키고, 질소로 3회 재충전시켰다. 물(40 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(40 mL)을 첨가하고, 용액을 80℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 18시간 동안의 교반 후, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 및 4:1의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 오렌지색 오일로서 2.10 g의 순수한(50%) 형태 및 1.00 g의 약간 불순한(<24%) 형태의 화합물(71)을 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.04 분. MS m/z 359 및 361(M+H)+.
N -((3-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(74).
티타늄(IV) 이소프로폭시드(3.0 mL, 10.2 mmol)를 THF(10 mL) 중의 3-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(71)(1.00 g, 2.40 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(72)(970 mg, 4.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 용액을 CH2Cl2, 이후 물로 희석시킨 후, 불균일한 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 화합물(73)을 함유하는 생성물의 혼합물을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.58 분 (M+=624 및 626).
THF(20.0 mL, 20.0 mmol) 중의 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1.0M 용액을 -78℃에서 THF(20 mL) 중의 화합물(73)의 용액에 플라스크의 벽을 따라 천천히 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 드라이아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 포화 수성 NH4Cl를 첨가한 후, 불균일 혼합물이 균일해질때까지 물을 첨가하였다. 2상 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 황색 오일로서 1.13 g(>60%, 2 단계)의 화합물(74)를 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.55 분. MS m/z 666 and 668(M+H)+
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(75).
세슘 아세테이트(2.71g, 14.1 mmol), 요오드화 구리(797 mg, 4.19 mmol) 및 N-((3-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(74)(1.13 g, 1.69 mmol)를 플라스크에 두고, 이후 배기시키고, 질소를 재충전시켰다. 탈기된 DMSO(1.7 mL)를 첨가하고, 불균일 혼합물을 120℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 2시간 동안 교반 후, 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 형성된 고형물을 CH2Cl2로 세척하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 용리제로서 19:1, 9:1, 17:3 및 4:1의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 황색 오일로서 645 mg(65%)의 화합물(75)를 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.82 분. MS m/z 586 (M+H)+ 608, (M+Na)+.
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(76).
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린(75)(645 mg, 1.10 mmol)을 18시간 동안 디옥산(10 mL) 및 10% 수성 HCl(2 mL) 중의 4N HCl 중에서 교반하였다. 용액을 농축시켜, 담황색 고형물로서 화합물(76)을 생성시켰다. 방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 8.34 분. MS m/z 456.0(M+H)+, 478(M+Na)+.
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.95f (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 1H).
실시예 13
( R )-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(86).
Figure 112008090399899-PCT00211
3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-카르브알데히드(78).
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(224 mg, 194 μmol), 3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(69)(1.71 g, 10.0 mmol), 2-브로모-5-플루오로페닐보론산(77)(1.36 g, 6.23 mmol) 및 K2CO3(2.86 g, 20.7 mmol)을 플라스크에 두고, 이후 배기시키고, 질소로 3회 재충전시켰다. 물(5 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(5 mL)을 첨가하고, 용액을 80℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 18시간 동안 교반 후, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 49:1, 24:1, 23:2, 22:3, 21:4 및 4:1의 헥산:EtOAc을 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 590 mg(73%)의 화합물(78)을 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 1.92 분. MS m/z 399 및 401 (M+H)+.
( S )-( E )- N -((3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(80).
티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.1 mL, 3.75 mmol)를 THF(10 mL) 중의 3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드(78)(590 mg, 1.48 mmol) 및 (S)-(-)-3차-부탄술핀아미드(79)(254 mg, 2.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 용액을 60℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 2시간 동안 교반 후, 용액을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2, 이후 물로 희석하고, 불균일 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 오일로서 화합물(80)을 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.28 분. MS m/z 502 및 504(M+H)+.
( S )- N -(( R )-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(81).
THF(15.0 mL, 15.0 mmol) 중의 시클로프로필 마그네슘 브로마이드의 1.0M 용액을 -78℃에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 (S)-(E)-N-((3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(80)의 용액에 천천히 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 드라이아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가한 후, 불균일 혼합물이 균일해질때까지 물을 첨가하였다. 2상 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 갈색 오일로서 화합물(81)을 생성시켰다.
방법 7: 보다 많은 부분입체 이성질체에 대해서는, HPLC에 의한 체류 시간 9.63분, MS m/z 544 및 546 (M+H)+, 및 보다 적은 부분입체 이성질체에 대해서는, HPLC에 의한 체류 시간 10.03분, MS m/z 544 및 546(M+H)+.
( R )-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메탄아민(82).
디옥산(1 mL) 중의 4N HCl을 MeOH(20 mL) 중의 (S)-N-((R)-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(81)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 용액을 농축시켰다. 잔여물을 1N 수성 NaOH로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 추가 정제 없이 사용되는 갈색 오일로서 화합물(82)를 생성시켰다.
방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 5.57 분. HPLC MS m/z 423 및 425 (M-NH2)+ 및 MS m/z 440 및 442(M+H)+.
( R )- N -((3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드(84).
4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드(83)(835 mg, 3.40 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 및 트리에틸아민(1 mL) 중의 (R)-(3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)(시클로프로필)메탄아민(82) 및 DMAP(120 mg, 982 μmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 용액을 농축시키고, 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2의 헥산:EtOAc을 이용하여 실 리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 오일로서 525 mg(55%, 4 단계)의 화합물(84)를 생성시켰다.
방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 11.00 분. MS m/z 649 및 651(M+H)+.
( R )-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린(85).
세슘 아세테이트(1.46 g, 7.61 mmol), 요오드화구리(446 mg, 2.34 mmol) 및 (R)-N-((3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술폰아미드(84)(613 mg, 944 μmol)를 플라스크에 두고, 배기시키고, 질로소 재충전시켰다. 탈기된 DMSO(1.0 mL)를 첨가하고, 불균일 혼합물을 160℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 30분 동안 교반 후, 용액을 주위 온도로 냉각시키고; 형성된 고형물을 CH2Cl2로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 용리제로서 19:1, 9:1, 17:3, 4:1 및 3:1의 헥산: EtOAc를 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 황색 오일로서 405 mg(75%)의 화합물(85)를 생성시켰다.
방법 2: HPLC에 의한 체류 시간 2.66 분. MS m/z 569 (M+H)+, 591(M+Na)+.
( R )-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(86).
디옥산(10 mL) 중의 4N HCl을 MeOH(20 mL) 중의 (R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메 틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린(85)(1.30 g, 2.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 50℃의 미리 가열된 오일 배쓰에 두었다. 1.5시간 동안 교반 후, 용액을 농축시켰다. 잔여물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1, 7:3 및 3:2의 헥산:EtOAc를 이용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 1.00 g의 화합물(86)을 생성시켰다.
방법 7: HPLC에 의한 체류 시간 7.04 분. HPLC MS m/z 439 (M+H)+; 461(M+Na)+.
1H NMR (CDCl3) δ 10.13 (브로드(broad) s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (dd, J=12.0 및 6.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (dt, J=3.0 및 8.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.09 (m, 1H).
보다 많은 거울상 이성질체 및 보다 적은 거울상 이성질체의 분리를 HPLC 방법 18을 이용하여 수행하였다.
실시예 14
2-브로모-5-플루오로페닐보론산(88).
Figure 112008090399899-PCT00212
2-브로모-5-플루오로페닐보론산(88).
이소프로필마그네슘 클로라이드(36.5 mmol, THF중 2.0M)를 -42℃에서 N2 하에서 1-브로모-4-플루오로-2-요오도벤젠(87)(10 g, 33.2 mmol)의 THF(2.0 M) 용액에 천천히 첨가하였다. 트리이소프로필보레이트(11.4 mL, 49.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 1N NaOH(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. pH를 3N HCl을 이용하여 3으로 조정하고, 샘플을 EtOAc를 이용하여 추출(2 x 20 mL)하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 제거하여, 백색 고형물로서 2-브로모-5-플루오로페닐보론산(88)(5.75 g, 26.39 mmol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.68-7.64 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.54-7.49 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.08-7.01 (1H, m), 5.76 (2H, s).
실시예 15
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(94).
Figure 112008090399899-PCT00213
2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(90).
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린(89)(5.48 g, 23.66 mmol), NaOAc(3.88 g, 47.32 mmol) 및 10% Pd/C(500 mg)의 에탄올 용액(70 mL)을 1일 동안 45 psi의 H2 하에 두었다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물(3 x 50 ml) 및 염수(1 x 10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 방치시 고형화되고 추가 정제 없이 사용되는 투명한 오일로서 화합물(90)(4.43 g, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.07-7.02 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H); MS m/z 202.1 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(91).
-78℃에서 화합물(90)(271 mg, 1.34 mmol)의 THF 용액(5.5 mL)에 n-BuLi(헥 산중 2.5M , 566 ㎕, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(341 mg, 1.62 mmol)의 THF 용액(2mL)을 5분에 걸쳐 첨가하여, 흑색 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에 두고, 이후 -30℃로 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 부분을 0.2N 시트르산(3 x 15 mL), 물(1 x 15 mL), 포화 NaHCO3(3 x 15 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 25:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(91)(178mg, 35%)을 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.00, (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H); MS m/z 376.0 (M+H)+.
1-(4-클로로페닐술포닐)-2-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(92).
CH3CN(3 mL) 중의 H5IO6(594 mg, 2.61mmol)의 용액에 CrO3(7 mg, 70.1 μmol)를 첨가하였다. 수분 동안 교반 후, 화합물(91)(178 mg, 0.47 mmol)을 불그스레한 용액에 첨가하여, 불균일 반응 혼합물 용액을 생성시켰다. 6시간 후 TLC 분석(10:1의 헥산/EtOAc)으로 출발 물질이 잔류하지 않는 것을 결정하고, 반응 혼합 물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물(2 x 10 mL), 5% NaHSO3(2 x 10 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 제조용 TLC(2:1의 헥산/EtOAc)에 의한 정제로 화합물(92) (37.6 mg, 20%)를 생성시켰다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 3H), 5.28-5.23 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 19.9, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 18.7, 7.70 Hz, 1H); MS m/z 390.0 (M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(94).
1시간 동안 100℃에서 화합물(92)(34 mg, 87 μmol)의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(173 μL) 용액을 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 출발 물질이 잔류하지 않는 것을 결정하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5 mL)로 희석시켰다. 유기상을 물(3 x 10 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 화합물(93)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물(93)(39 mg, 90 μmol)의 EtOH/빙냉 HOAc 용액(25:1 v/v, 400 ㎕)에 히드라진 히드레이트(21 ㎕, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 이를 밀봉된 튜브로 옮기고, 5일 동안 75℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 (3 x 20 mL) 및 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 백색 분말로서 화합물(94)(6.7 mg, 2단계에 걸쳐 19%)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 7.70, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H); MS m/z 414.0 (M+H)+.
실시예 16
6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드(83).
Figure 112008090399899-PCT00214
6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-술포닐 클로라이드(83).
티오닐 클로라이드(31 mL, 0.43 mol)를 0℃에서 175 mL의 물에 천천히 첨가하였다. 첨가 동안, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 첨가 후, 용액을 15℃로 가온시키고, 0.47 g(4.8 mmol)의 CuCl을 첨가하였다. 용액을 100 mL의 물로 희석시키고, 0℃로 다시 냉각시켰다.
100 mL의 물 중의 7.21 g(0.10 mol)의 NaNO2의 용액을 0℃에서 125 mL의 농축된 HCl 중의 15.39 g(0.10 mol)의 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘(95) 용 액에 천천히 첨가하였다. 첨가 동안, 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 이후, 이러한 혼합물을 상기 제조된 용액에 천천히 첨가하고 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 많은 침전물이 형성되었다. 혼합물을 첨가 후 추가 30분 동안 교반한 후, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 고형물을 물로 세척하고, CHCl3 중에 용해시켰다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여, 황갈색 고형물로서 18.03 g(77%)의 술포닐 클로라이드(83)를 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 17
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘(104).
Figure 112008090399899-PCT00215
1-(3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)에탄올(96).
실온에서 N2 하에서 건식 CH2Cl2(25 mL) 중의 1-(2-히드록시에틸)피페리딘(149 mg, 1.09 mmol)의 교반하는 혼합물에 Ti(iOPr)4를 첨가하였다. 교반 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 톨루엔(17 mL, 33 mmol) 중의 디메틸 아연의 2.0M 용액을 첨가하였다. 30분 후, CH2Cl2(2 mL) 중의 알데히드(69)(1.45 g, 5.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 9:1, 4:1 및 3:1의 헥산:EtOAc로 플래시 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 1.3 g(85%)의 화합물(96)을 생성시켰다. 생성물을 방법 1을 이용하여 HPLC/MS에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 2.199 분. MS m/z 369.0 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.79 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
4-(1-아지도에틸)-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸(97).
실온에서 THF(0.5 M, 6.5 mL) 중의 알코올(96)(1.2 g, 3.26 mmol)의 교반하는 혼합물에 DBU(843 mg, 5.54 mmol)를 첨가한 후, DPPA(1.5 g, 5.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물이 천천히 암갈색으로 변하였고, 이를 45℃로 천천히 가온 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 켄칭시켰다. 층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 10:1 및 9:1의 헥산:EtOAc로 플래시 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1.1 g의 화합물(97)을 생성시켰다. 생성물을 방법 1을 이용하여 HPLC/MS에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 2.076 분. MS m/z 394.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 8.2 Hz, 2H), -2.0 (s, 9H).
1-(3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)에탄아민(98).
THF/물 중의 아지드(97)(270 mg, 0.7 mmol)의 교반하는 혼합물에 PPh3(545 mg, 2.08 mmol) 및 Et3N(0.58 mL, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 2:1 및 1:1의 헥산/EtOAc 및 10:1:0.1의 EtOAc/MeOH/NH4OH로 플래시 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 240 mg의 화합물(98)을 생성시켰다. 생성물을 방법 1을 이용하여 HPLC/MS에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 1.576 분. MS m/z 368.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), -1.3 (s, 9H).
4-클로로-N-(1-(3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)에틸)벤젠술폰아미드(99).
실온에서 CH2Cl2(1.0 mL) 중의 아민(98)(100 mg, 0.27 mmol)의 교반하는 혼합물에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(111 mg, 0.55 mmol), Et3N 및 DMAP(4 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 또는 모든 출발 물질이 소모될때까지 반응시켰다. 생성된 혼합물을 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 잔여물을 2:1, 1:1 및 1:2의 헥산/EtOAc로 플래시 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 70 mg의 화합물(99)를 생성시켰다. 생성물을 방법 1을 이용하여 HPLC/MS에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 2.906 분. MS m/z 564.0 (M+Na)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘(100).
탈산소된 디옥산(0.5 M) 중의 술폰아미드(99)(110 mg, 0.2 mmol)의 교반하는 혼합물에 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(114 mg, 0.812 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), CsCO3(263 mg, 0.81 mmol) 및 2-브로모-1H-이미다졸(38 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 신속히 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩시키고, 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 78 mg(80%)의 화합물(100)을 생성시켰다. 생성물을 방법 2를 이용하여 HPLC/MS에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 1.429 분. MS m/z 480.1 (M+H)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘(101).
피리미딘(100)을 18시간 동안 디옥산(10 mL) 중의 4N HCl 및 6N 수성 HCl(2 mL)에서 교반하였다. 용액을 농축시켜, 황색 고형물로서 화합물(101)을 생성시켰다. 요망되는 생성물을 특정 컬럼 유형을 이용하여 제조용 HPLC에 의해 추가로 정제하고, 방법 1을 이용하여 분석하여, 백색 고형물을 생성시켰다. MS(ESI) m/z 350.0 (M+H)+. 체류 시간 = 1.139 분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 5.78 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 18
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘(108).
Figure 112008090399899-PCT00216
3-(2-브로모피리딘-3-일)-1-(메톡시메틸)-1 H -피라졸-4-카르브알데히드(104).
1:1의 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(10 mL) 및 H2O(10 mL) 혼합물 중의 인산칼륨(4.78 g, 22.5 mmol)의 용액에 2-브로모피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르(102)(2.13 g, 7.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고, 알데히드(103)(1.00 g, 3.75 mmol) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.43 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 125℃에서 마이크로파 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 NaCl(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물(104)(0.68 g, 61%)를 생성시켰다. MS (ES) m/z 295.9, 297.9 (M+H)+.
N -((3-(2-브로모피리딘-3-일)-1-(메톡시메틸)-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(106).
THF(10 mL) 중의 화합물(104)(0.68 g, 2.30 mmol)의 용액에 술폰아미드(72)(0.77 g, 3.45 mmol)를 첨가한 후, 티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.30 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석시킨 후, 포화 수성 NaCl(3 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 이민(105)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. -78℃에서 THF 중의 화합물(105)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드(THF중 0.5M, 9.20 mL, 4.60 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 NaCl(15mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물(106)(0.66 g, 2단계에 걸쳐 53%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 544.8 및 546.8 (M+H)+.
4-시클로프로필-2-(메톡시메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘(107).
술폰아미드(106)(0.30 g, 0.55 mmol)를 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 1시간 동 안 용액을 통해 질소를 버블링(bubbling)시켰다. 별개의 화염 건조된 플라스크에서, 요오드화구리(0.42 g, 2.20 mmol) 및 세슘 아세테이트(1.05 g, 5.50 mmol)를 조합시켰다. 반응 플라스크를 배기시킨 후, 질소로 재충전시켰다. 이러한 펌프/퍼지(purge) 과정을 3회 반복하였다. 술폰아미드(106)의 DMSO 용액을 반응 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 미리 가열된 80℃의 오일 배쓰에 담궜다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O(15 mL)로 희석시키고, H2O(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물(107)(0.16 g, 62%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 464.9 (M+H)+.
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘(108).
디옥산(5 mL) 중의 4N HCl 중의 피라졸로나프티리딘(107)(0.21 g, 0.45 mmol)의 용액에 12% HCl(0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석한 후, 온도를 0℃로 감소시켰다. 반응 혼합물을 pH가 7이 될때까지 1M NaOH를 첨가하여 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(20 mL, 3x)로 세척하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물(108)(0.14 g, 42%)을 생성 시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.38 (m, 1H), 0.21 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.9, 148.5, 148.1, 144.7, 141.2, 134.6, 134.2, 131.4, 128.9, 126.3, 125.8, 125.7, 121.5, 120.9, 116.0, 57.7, 18.0, 5.07, 2.67. MS (ES) m/z 420.9 (M+H)+.
실시예 19
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘(115).
Figure 112008090399899-PCT00217
에틸 3-(3-브로모피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트(110).
THF(10 mL) 중의 3-브로모-2-피리딘-카르복실산(109)(2.00 g, 9.90 mmol)의 현탁액에 카르보닐 디이미다졸(1.61 g, 9.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 별개의 화염 건조된 플라스크에서, 칼륨 에틸말로네이트(3.37 g, 19.8 mmol)를 CH3CN(40 mL) 중에 현탁시키고, Et3N(3.00 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 온도를 0℃로 감소시켰다. 마그네슘 클로라이드(2.35 g, 24.7 mmol)를 두번으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 온도를 0℃로 감소시키고, 화합물(109)의 THF 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔여물을 톨루엔(70 mL) 중에 현탁시켰다. 온도를 0℃로 감소시키고, 12% HCl(50 mL)을 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(50 mL, 3x)로 세척하였다. 결합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물(110)(2.09 g, 78%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 271.9, 273.9 (M+H)+.
에틸 5-(3-브로모피리딘-2-일)-1-3차-부틸-1 H -피라졸-4-카르복실레이트(111).
β-케토에스테르(110)(0.90 g, 3.31 mmol)를 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(3 mL)에 용해시키고, 15분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 EtOH(15 mL)에 용해시키고, 3차-부틸히드라진 히드로클로라이드(0.49 g, 4.97 mmol)를 첨가한 후, 농축된 HCl을 3 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 25분 동안 150℃에서 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔여물을 EtOAc(25 mL)에 용해시키고, H2O(10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 화합물(111)(1.47 g, 60%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 351.9, 353.9 (M+H)+.
5-(3-브로모피리딘-4-일)-1-3차-부틸-1 H -피라졸-4-카르브알데히드(112).
-78℃에서 Et2O(10 mL) 중의 화합물(111)(1.00 g, 2.83 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드(톨루엔중 1M, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 셀라이트와 Na2S2O3·5H2O (2.5 g)의 1:1 혼합물로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 혼합한 후, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, MnO2(2.46 g, 28.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물(112)(0.27 g, 32%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 307.9, 309.9 (M+H)+.
N -((5-(3-브로모피리딘-2-일)-1-3차-부틸-1 H -피라졸-4-일)(시클로프로필)메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(113).
THF(5 mL) 중의 화합물(112)(0.25 g, 0.81 mmol)의 용액에 술폰아미드(72)(0.27 g, 1.21 mmol)를 첨가한 후, 티타늄(IV) 이소프로폭시드(0.46 g, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시킨 후, 포화 수성 NaCl(3 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. -78℃에서 생성된 잔여물 THF(5 mL)의 용액에 시클로프로필마그네슘 브로마이드(THF중 0.5M, 16.2 mL, 8.11 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl(aq)(10 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 NaCl(15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)로 정제하여, 화합물(113)(0.17 g, 2단계에 걸쳐 45%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 556.9 및 558.9 (M+H)+.
1-3차-부틸-4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘(114).
술폰아미드(113)(0.82 g, 0.15 mmol)를 DMSO(1 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 질소로 버블링시켰다. 별개의 화염 건조된 플라스크에서, 요오드화구리(0.11 g, 0.59 mmol) 및 세슘 아세테이트(0.28 g, 1.48 mmol)를 조합시켰다. 반응 플라스크를 배기시킨 후, 질소로 재충전시켰다. 펌프/퍼지 과정을 3회 반복하였다. 술폰아미드(113)의 DMSO 용액을 반응 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 미리가열된 80℃의 오일 배쓰에 담궜다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Et2O(15 mL)로 희석시키고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 30% EtOAc)에 의해 정제하여, 화합물(114)(0.05 g, 66%)를 생성시켰다. MS (ES) m/z 477.0 (M+H)+.
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘(115).
포름산(1 mL) 중의 화합물(114)(0.05 g, 0.09 mmol)의 용액을 미리 가열된 80℃의 오일 배쓰에 담궜다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔여물을 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제하여, 화합물(115)(0.03 g, 63%)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 6H), 5.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.19 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 147.7, 141.6, 141.0, 136.7, 135.6, 133.5, 129.9, 127.3, 125.5, 125.4, 123.2, 117.7, 58.7, 30.3, 17.0, 3.32, 2.82; MS (ES) m/z 420.9 (M+H)+.
실시예 20
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-술폰아미드(117).
Figure 112008090399899-PCT00218
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-티온(116)(10.0g, 55.8 mmol)을 100 mL의 물 및 50 mL의 아세트산을 함유하는 플라스크에 두었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염소 가스를 45-60분 동안 혼합물에 버블링시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 이러한 고형물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 별개의 플라스크에서, 100 mL의 농축된 NH4OH를 또한 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 10분 후, 냉각된 NH4OH 용액을 고형물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 Et2O(100 mL)로 추출하였다. 수성층을 수거하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 EtOAc/헥산 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 오프-화이트(off-white) 고형물로서 1.30 g의 화합물(117)(10%)을 생성시켰다.
실시예 21
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올(119).
Figure 112008090399899-PCT00219
0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 화합물(118)(0.37 g, 0.78 mmol)의 용액에 에탄 티올(1 mL) 및 BF3·Et2O(0.39 mL, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. 두번째 분취량의 BF3·Et2O(0.39 mL, 3.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 포화 수성 NaCl(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물(119)(0.21 g, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (CD3CN) δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3CN) δ 158.1, 139.5, 137.0, 134.8, 129.6, 129.2, 127.2, 124.6, 118.2, 117.8, 117.2, 116.0, 55.2, 50.9, 23.3; MS (ES) m/z 375.9 (M+H)+.
실시예 22
9-플루오로-6-(4-플루오로페닐술포닐)-5-메틸-5,6-디히드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-아민(121).
Figure 112008090399899-PCT00220
구아니딘 히드로클로라이드(0.49 mmol) 및 NaOEt(EtOH중 21% wt, 1.34 mmol)의 용액을 EtOH(1.5 ml) 중의 화합물(120)(0.45 mmol)을 함유하는 반응 바이얼에 첨가하였다. 바이얼을 마이크로파에서 100℃에서 5분 동안 가열한 후, 여과시키고, 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물(121)(27%)을 생성시켰다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.76-6.69 (m, 1H), 5.57-5.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H). MS m/z 388.9 (M+H)+.
실시예 23
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c]퀴놀린(123)
Figure 112008090399899-PCT00221
1-(4-클로로페닐술포닐)-3-(2,2-디플루오로아세틸)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(122).
케톤(5)(481 mg, 1.5 mmol)을 에틸 디플루오로아세테이트(3.15 mL, 30 mmol), THF(1 mL) 및 건식 에탄올(1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 에탄올(1.68 mL, 4.5 mmol) 중의 21% 나트륨 에톡시드를 첨가하였다. 이후, 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 4시간 후, LC-MS 분석은 부분적인 전환을 나타내었고, 반응을 추가 14 시간 동안 실온에서 지속시켰다. 질소 스트림 하에서의 황갈색 반응 혼합물의 증발로 중간체(122)를 생성시켰다, MS (ES) m/z 422.0 (M+Na)+.
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-(디플루오로메틸)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(123).
중간체(122)(239 mg, 0.6 mmol) 및 빙냉 아세트산(3 mL)의 현탁액에 무수 히드라진(30 ㎕, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소하에서 교반하고, 3시간 동안 90℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. LC-MS에 의한 화합물(87)의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 증발시켰다. 생성된 잔여물을 아세토니 트릴(5 mL)에 용해시키고, 역상 제조용 HPLC에 의해 정제시켜, 172 mg의 화합물(123)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 396.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90-7.83 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H), 5.05 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 139.2, 138.8, 135.8, 134.4, 129.5, 129.4, 128.4, 128.3, 128.0, 122.1, 121.7, 113.9, 110.8, 110.7, 107.7, 50.6, 42.8.
실시예 24
에틸 5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트(125)
Figure 112008090399899-PCT00222
에틸 2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-2-옥소아세테이트(124).
케톤(5)(963 mg, 3.0 mmol)을 디에틸 옥살레이트(4.1 mL, 30 mmol), THF(2 mL) 및 건식 에탄올(2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 에탄올(3.36 mL, 9.0 mmol) 중의 1% 나트륨 에톡시드를 첨가하였다. 용액을 질소 하에 두고, 1시간 동 안 주위 온도에서 교반하고, 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, MeOH(14 mL)에 용해시키고, 역상 제조용 HPLC로 정제시켜, 260 mg의 화합물(124)를 생성시켰다. MS (ES) m/z 421.9 (M+H)+.
에틸 5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트(125).
중간체(124)(260 mg, 0.62 mmol) 및 빙냉 아세트산(2 mL)의 현탁액에 무수 히드라진(35 ㎕, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에서 교반하고, 6시간 동안 90℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. LC-MS에 의한 화합물(124)의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올(6 mL)에 용해시키고, 역상 제조용 HPLC로 정제시켜, 107 mg의 화합물(125)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 417.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84-7.80 (dd, 2H), 7.74-7.74 (dd, 2H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.54-4.47 (q, 2H), 1.53-1.48 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.0, 145.2, 139.4, 136.0, 134.9, 129.9, 129.7, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 124.3, 122.7, 115.6, 62.0, 43.1, 14.4.
실시예 25
에틸 5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트(127) .
Figure 112008090399899-PCT00223
에틸 2-(1-(4-클로로페닐술포닐)-6-플루오로-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-2-옥소아세테이트(126).
케톤(12)(1017 mg, 3.0 mmol)을 디에틸 옥살레이트(4.1 mL, 30 mmol), THF(2 mL) 및 건식 에탄올(2 mL) 중에 가열 용해시켰다. 반응 혼합물에 에탄올(3.36 mL, 9.0 mmol) 중의 21% 나트륨 에톡시드를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 질소 하에서 교반한 후, 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시키고, 미정제 화합물(126)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 440.0 (M+H)+.
에틸 5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트(127).
중간체(126)(3.0 mmol) 및 빙냉 아세트산(10 mL)의 현탁액에 무수 히드라진(168 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에서 교반하고, 5시간 동안 90℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. LC-MS에 의한 화합물(126)의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 증발시켰다. 생성된 잔여물을 메탄올(12 mL)에 용해시키고, 역상 제조용 HPLC로 정제시켜, 379 mg의 화합물(127)을 생성시켰다. MS (ES) m/z 435.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.76 (dd, 2H), 7.47-7.43 (dd, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.54-4.46 (q, 2H), 1.53-1.48 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 160.2, 159.0, 139.4, 135.8, 131.0, 130.9, 130.7, 128.4, 128.3, 116.0, 115.7, 115.6, 109.7, 109.4, 61.9, 50.8, 43.1, 14.4.
실시예 26
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(131).
Figure 112008090399899-PCT00224
3-(비스(메틸티오)메틸)-1-(4-클로로페닐술포닐)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1 H )-온(128)
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 화합물(5)(506 mg, 1.57 mmol) 및 탄소 디술피드(239 mg, 0.189 mL, 3.15 mmol)의 용액에 칼륨 3차-부톡시드(441 mg, 3.93 mmol)를 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물에 요오도메탄(1.12g, 0.49 mL, 7.9 mmol)을 처리하고, 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(25 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시켜, 황색 오일로서 화합물(128)(645 mg, 92% 미정제)을 생성시켰다.
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-(메틸티오)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(129)
케톤 디티오아세탈(128)(615 mg, 1.44 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 히드라진 히드레이트(87 mg, 0.084 mL, 1.73 mmol)를 처리하였다. 테트라히드로푸란(2 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 생성시키고, 이를 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 X 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물(25 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜, 미정제 잔여물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(2:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제시켜, 황갈색 고형물로서 화합물(129)(373 mg, 66%)를 생성시켰다. 질량 스펙트럼: MS (ES) m/z 392.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 139.2, 136.3, 134.9, 129.1, 128.9, 128.4, 128.0, 122.4, 42.7.
5-(4-클로로페닐술포닐)-3-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(131)
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 화합물(129)(307 mg, 0.78 mmol)의 용액에 mCPBA(분석: 77%, 527 mg, 2.35 mmol)를 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 희석된 수성 중탄산나트륨(2 x 25 mL)으로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 백색 고형물로서 화합물(131)(290 mg, 87%)을 생성시켰다. 질량 스펙트럼: MS (ES) m/z 424.0 (M+H)+. 1H NMR (DMSO d 6) δ 7.75 (m, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.33 (s, 3H). 13C NMR (DMSO d 6) δ 133.7, 130.7, 128.7, 128.1, 124.8, 124.1, 124.1, 123.8, 123.7, 123.3, 117.9, 38.6, 37.6.
6-(4-클로로페닐술포닐)-4-메톡시-5,6-디히드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-아민(130)
케톤 디티오아세탈(128)(0.58g, 1.36 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 구아니딘 히드로클로라이드(0.260 g, 2.77 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, TLC 분석은 축합이 발생하지 않은 것을 나타내었다. 중탄산나트륨(300 mg)을 첨가하고, 혼합물을 21시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 잔여물을 생성시키고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 190 mg의 화합물(130)을 생성시켰다. MS m/z 403.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.76 (s,2H), 3.92 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 162.9, 156.6, 139.5, 137.8, 136.5, 131.1, 128.9, 128.6, 128.2, 128.0, 127.7, 125.3, 99.9, 53, 7, 42.4.
실시예 27
5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-올.
THF 중의 NaH 및 트리에틸 포스포노포르메이트를 이용하여 화합물(5)로부터 제조된 에틸 1-(4-클로로페닐술포닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트에 AcOH 중의 히드라진을 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 361.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.82 (s, 4H).
실시예 28
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
실시예 4에서 화합물(26)에 대해 기술된 바와 같이 화합물(25) 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조된 3차-부틸 3-(4-플루오로페닐아미노)부타노에이트 및 3-피리딘술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 10에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 345.0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.52-8.50 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 8.30-8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.77 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.33 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 5.76-5.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29-1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 29
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린(149).
Figure 112008090399899-PCT00225
3차-부틸 3-(4-플루오로페닐아미노)부타노에이트(132).
4-플루오로아닐린(4.06 g, 36.5 mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액(146 mL)에 3차-부틸 아세토아세테이트(25)(6.05 mL, 36.5 mmol) 및 빙냉 아세트산(3.0 mL, 47.5 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(11.6 g, 54.8 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(250 mL)를 천천히 첨가하고, 2상 용액을 충분히 교반하였다. 분리된 유기 부분을 포화 수성 NaHCO3(1 x 100 mL), 물(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 화합물(132)(9.03 g, 98%)를 생성시켰다. MS m/z: (M+H)+ = 254.1.
3차-부틸 3-(4-클로로- N -(4-플루오로페닐)페닐술폰아미도)부타노에이트(133).
0℃에서 피리딘(35 mL) 중의 화합물(132)(3.08 g, 12.2 mmol)의 용액에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드(3)(8.98 g, 42.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 5.5시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아미노프로필아민(~ 40 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(120 mL)에 용해시켰다. 유기상을 저온 1N HCl(6 x 100 mL), 물(1 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 오일로서 에스테르(133)(5.2 g, 99%)을 생성시켰다. MS m/z: (M+Na)+ = 450.1.
3-(4-클로로- N -(4-플루오로페닐)페닐술폰아미도)부탄산(134).
0℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 에스테르(133)(5.19 g, 12.13 mmol)의 용액에 TFA(35 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 밤새 교반한 후, 농축시켜, 오일로서 화합물(134)(4.7 g, 105%)을 생성시켰다. MS m/z: (M+H)+ = 372.1.
1-(4-클로로페닐술포닐)-6-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온(135).
CH2Cl2(45 mL) 및 DMF(4 점적) 중의 화합물(134)(3.91 g, 10.52 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 옥살릴 클로라이드(3.67 mL, 42.10 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 -5℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였 다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 글래스 울(glass wool) 마개를 통해 여과시키고, 농축시켜, 산 클로라이드(4.09, 99%)를 생성시켰다. 산 클로라이드의 CH2Cl2(20 mL) 용액을 20분에 걸쳐 CH2Cl2(20 mL) 중의 AlCl3(1.81 g, 13.6 mmol)의 냉각된(-5 ℃) 용액에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 15분에 걸쳐 10% HCl(15 mL)을 적가하였다. 유기 부분을 10% HCl(2 x 50 ml), 물(1 x 20 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 50 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 미정제 생성물을 THF(40 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(40 mL)를 첨가하였다. 이러한 혼합물을 7시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔여물을 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하고, 결합된 EtOAc 추출물을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 8:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(135)(980 mg, 26%)를 생성시켰다. MS m/z: (M+H)+ = 354.2.
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린(137).
화합물(135)(922 mg, 2.61 mmol)의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5.2 mL) 용액을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC/MS 분석으로 출발 물질이 잔류하지 않는 것을 결정하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)에 부었다. 유기 부분을 물(3 x 50 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 적색 포말로서 화합물(136)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물(136)(982 mg, 2.40 mmol)의 EtOH/빙냉 HOAc 용액(25:1 v/v, 12 mL)에 히드라진 히드레이트(582 mL, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔여물을 EtOAc(20 mL)에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3 x 25 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 2:1의 헥산/EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물로서 화합물(137)을 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 5H), 5.60 (q, J = 6.6 Hz), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS: (M+H)+ = 378.0.
실시예 30
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
실시예 4의 화합물(26)에 대해 기재된 바와 같이 화합물(25) 및 4-플루오로 아닐린으로부터 제조된 3차-부틸 3-(4-플루오로페닐아미노)부타노에이트를 이용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 345 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.25-8.24 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.22-7.10 (m, 2H), 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28-1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 31
5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
특정 컬럼 유형을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의해 4-플루오로아닐린을 이용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고, 방법 16을 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 9.8 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 27.1 분. MS m/z 378.0 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 5H), 5.60 (q, J = 6.6 Hz), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 32
4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(50) 대신에 3-피리딘술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 10개 기재 된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 327.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.45-8.43 (m, 2H), 7.86-7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66-7.63 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.03-6.99 (m, 1H), 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 33
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
실시예 4의 화합물(26)에 대해 기재된 바와 같이 화합물(25) 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조된 3차-부틸 3(4-플루오로페닐아미노)부타노에이트 및 3-피리딜술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 15.2 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 17.5 분. MS m/z 345 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.48-8.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.83-7.79 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 2H), 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34-1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 34
5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(3) 대신 3-피리딘술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.47 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.99 (s, 2H).
실시예 35
8-플루오로-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(3) 대신 3-피리딘술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.50-8.49 (1H, d), 8.27 (1H, s), 7.82-7.77 (1H, dd), 7.56-7.53 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.35-7.32 (1H, d), 7.24-7.17 (2H, m), 5.00 (2H, s).
실시예 36
8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
실시예 4의 화합물(26)에 대해 기재된 바와 같이 화합물(25) 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조된 3차-부틸 3-(4-플루오로페닐아미노)부타노에이트를 이용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 거울상 이성질체를 분리하고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 16.3 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 21.4 분. MS m/z 345.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.31-8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.60-7.55 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.10-7.04 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.83-5.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34-1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 37
4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
화합물(50) 대신 3-피리딘술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 10에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 13.5 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 14.6 분. MS m/z 326.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.48-8.43 (m, 2H), 7.86-7.83 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.64-7.61 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.04-7.00 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 5.75-5.68 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9, 3H).
실시예 38
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
4-플루오로아닐린 및 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 4 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 361.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84-7.79 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15-7.08 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.67-5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.33-1.30 (d, J = 6.8, 3H).
실시예 39
4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
실시예 10에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 21을 이용하여 분석하였다. 체류 시간 = 7.9. MS m/z 373.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.31-8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.57-7.51 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.85-5.78 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 40
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(70) 대신 2-브로모페닐보론산을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 386 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (s, 4H), 4.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.44 (브로드 m, 3H), 0.14 (m, 1H).
실시예 41
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-이소프로필-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모페닐보론산 및 이소프로필마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 388.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (s, 4H), 4.94 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.51 (m, 1H) 1.09 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 42
8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B)
4-플루오로아닐린 및 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 17을 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 7.6 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 10.1 분. MS m/z 361.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.83-7.78 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 5.67-5.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32-1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 43
5-(4-클로로페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
메틸마그네슘 브로마이드 및 4-클로로페닐술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 396.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (브로드 m, 5H), 5.62 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.31 (q, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 44
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 430.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (브로드 s, 1H), 7.74 (dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 45
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
5-클로로티오펜-2-술폰아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 402.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (dd, J=11.4, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 6.14 (브로드 s, 1H), 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 46
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 7.0 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 9.5 분. MS m/z 430.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (브로드 s, 1H), 7.74 (dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.63 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.32 (q, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 47
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디 히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 16을 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 6.0 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 9.3 분. MS m/z 456.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.95f (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 1H).
실시예 48
4-(4-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4 H )-일술포닐)벤조니트릴.
2-브로모페닐보론산 및 4-시아노벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 377.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.91-7.88 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 1H), 0.51-0.39 (m, 2H), 0.17-0.09 (m, 1H).
실시예 49
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모페닐보론산 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 420.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.06-1.033 (m, 1H), 0.52-0.34 (m, 3H), 0.15-0.05 (m, 1H).
실시예 50
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.97 (브로드 s, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (m, 1H).
실시예 51
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
4-플루오로페닐술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 406.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (브로드 s, 1H), 7.77 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 6.80(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.09 (m, 1H).
실시예 52
4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모페닐보론산 및 4-플루오로페닐술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 371.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14-0.08 (m, 1H), 0.58-0.32 (m, 3H), 0.20-0.11, 1H).
실시예 53
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 22를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 10.3 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 16.1 분. MS m/z 428.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.97 (브로드 s, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (m, 1H).
실시예 54
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
4-플루오로페닐술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 13을 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 16.9. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 19.7. MS m/z 406.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (브로드 s, 1H), 7.77 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 6.80(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.01 (m, 1H), 0.52 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.09 (m, 1H).
실시예 55
5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-8-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
5-클로로-2-피리딘술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표 제 화합물을 제조하였다. MS m/z 404.9 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36-8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95-7.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.38-7.34 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.19 (dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.90-4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.28-0.15 (m, 3H).
실시예 56
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
메틸 3-옥소펜타노에이트를 이용하여 화합물(27)에 대해 기재된 바와 같이 제조된 3-(4-클로로-N-페닐페닐술폰아미도)펜탄산의 고리화 후, 화합물(55)에 대해 기재된 방식으로 NaOH로 가수분해시킨 후, 실시예 10에 기재된 바와 같이 피라졸 형성시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 373.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 - 7.87 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (dd, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 7.14 - 7.11 (m, 4H), 5.39 - 5.34 (ABq, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 57
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-메틸옥타히드로퀴놀린-4(1H)-온의 술포닐화 후, 실시예 1에 기재된 바와 같은 피라졸 형성에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 365.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.15-3.06 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 2.95-2.88 (dt, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.56-1.55 (m, 1H), 1.51-1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.28 (m, 3H).
실시예 58
5-(4-클로로페닐술포닐)-9-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
3-플루오로아닐린을 이용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 378.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 5H), 5.70 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.93 Hz, 3H).
실시예 59
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
3-플루오로아닐린을 이용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 378.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 3H), 5.65 (q, J = 6.90 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.90 Hz, 3H).
실시예 60
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(70) 대신 2-브로모페닐보론산을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 386.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.06 (s, 4H), 4.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.44 (브로드 m, 3H), 0.14 (m, 1H).
실시예 61
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올(거울상 이성질체 A 및 B).
실시예 21에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한 후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 크로마토그래피 분리하고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 13.4 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 17.0 분. MS m/z 375.9(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 62
5-(4-클로로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘.
실시예 4의 화합물(26)에 대해 기재된 바와 같이 4-클로로벤젠술폰아미드를 이용한 알데히드(69)의 환원성 아민화에 의해 4-클로로-N-((3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤젠술폰아미드를 생성시켰다. 이후, 이를 2-브로모-1H-이미다졸에 커플링시키고, 실시예 17의 화합물(100)에 대해 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 336.0(M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.66 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H).
실시예 63
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
메틸 3-옥소펜타노에이트를 이용하여 화합물(27)에 대해 기재된 바와 같이 제조된 3-(4-클로로-N-페닐페닐술폰아미도)펜탄산의 고리화 후, 화합물(53)에 대해 기재된 방식으로 NaOH를 이용하여 가수분해시킨 후, 실시예 10에 기재된 바와 같이 피라졸 형성시켜 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 거울상 이성질체를 분리하고, 방법 17을 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 6.0 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 9.3 분. MS m/z 373.9(M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.77-7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) 7.44-7.35 (m, 3H), 7.14 (s, 4H), 5.36-5.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.02-0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 64
5-(4-클로로페닐술포닐)-7-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘 및 5-(4-클로로페닐술포닐)-8-메틸-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘.
실시예 4의 화합물(26)에 대해 기재된 바와 같이 4-클로로벤젠술폰아미드를 이용한 알데히드(69)의 환원성 아민화에 의해 4-클로로-N-((3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤젠술폰아미드를 생성시켰다. 이후, 이를 2-브로모-4-메틸-1H-이미다졸에 커플링시키고, 실시예 18의 화합물(100)에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 위치이성질체의 혼합물을 생성시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 350.0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.39-7.31 (m, 10H), 7.13-7.11 (s, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.41-2.40 (m, 3H), 2.67-2.50 (m, 3H).
실시예 65
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피 라졸로[4,3-e]피리미딘.
실시예 12의 화합물(73)에 대해 기재된 바와 같이 알데히드(69) 및 4-클로로벤젠술폰아미드를 이용한 이민 형성에 의해 4-클로로-N-((3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)벤젠술폰아미드를 생성시켰다. 이후, 이를 실시예 12의 화합물(74)에 대해 기재된 바와 같이 이소프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 4-클로로-N-(시클로프로필(3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤젠술폰아미드를 생성시킨 후, 이를 2-브로모-1H-이미다졸에 커플링시키고, 실시예 17에 기재된 바와 같이 탈보호시켜, 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 376.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, J = 6.90 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 1H), 0.21 - 0.13 (m, 1H).
실시예 66
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘.
3-브로모피리딘-4-일보론산, 4-클로로벤젠술폰아미드 및 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 362.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 5.73 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 67
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
알데히드(103) 및 술폰아미드(117)를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 18.6, 11.3, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 18.6, 10.0, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.20 (m, 1H).
실시예 68
5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 428.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.97 (브로드 s, 1H), 7.70 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (m, 1H).
실시예 69
4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘.
4-플루오로벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 371.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.46 (m, 3H), 0.21 (m, 1H).
실시예 70
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘.
실시예 12의 화합물(73)에 대해 기재된 바와 같이 알데히드(69) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 이용한 이민 형성에 의해 4-클로로-N-((3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸렌)벤젠술폰아미드를 생성시켰다. 이후, 이를 실시예 12의 화합물(74)에 대해 기재된 바와 같이 이소프로필마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 4-클로로-N-(시클로프로필(3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)벤젠술폰아미드를 생성시킨 후, 이를 2-브로모-1H-이미다졸에 커플링시키고, 실시예 17에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 410.0 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 13.0, 2.6 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 1H), 0.31-0.24 (m, 1H), 0.21-0.13 (m, 1H), 0.54-0.14 (m, 1H).
실시예 71
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
알데히드(103) 및 술폰아미드(83)을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.76 (m, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.56 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).
실시예 72
5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘.
시클로프로피마그네슘 브로마이드 대신 메틸 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 399.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.58 (q, J = 7.4 Hz, 1H).
실시예 73
7,8-디플루오로-4-(피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(73)에 3-리티오피리딘(Ota, T.; Terashima, M. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24(2), 377)을 첨가한 후, 실시예 12에 기재된 바와 같이 피라졸 형성시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 493.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72-7.48 (m, 7H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.71 (s, 1H).
실시예 74
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(70) 대신 2-브로모-5-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 437.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.85-7.80 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H) 7.40-7.34 (m, 4H), 7.22-7.16 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.07-5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 1H).
실시예 75
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
보론산(70) 및 술포닐 클로라이드(83)을 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 방법 19의 HPLC를 이용하여 거울상 이성질체를 분리시켰다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 17.3 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 13.0 분. MS m/z 457.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 10.03 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.76 (dd, J=11.0, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.03 (d, J=7.6 Hz), 1.04 (m, 1H), 0.56 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).
실시예 76
7,8-디플루오로-4-이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
이소프로필마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 방법 7을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 체류 시간 = 8.77 분. MS m/z 458.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (브로드 m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48 (브로드 s, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 77
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(72) 대신 4-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 472.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.13-0.06 (m, 1H).
실시예 78
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
화합물(70) 대신 2-브로모-5-플루오로페닐보론산을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 거울상 이성질체를 분리시키고, 방법 15를 이용하여 분석하였다. 거울상 이성질체 A 체류 시간 = 8.0 분. 거울상 이성질체 B 체류 시간 = 12.6 분. MS m/z 437.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.85-7.80 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H) 7.40-7.34 (m, 4H), 7.22-7.16 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.07-5.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 1H).
실시예 79
5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-8-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
5-클로로-2-피리딘술폰아미드를 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 405 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-D6) δ 8.36-8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95-7.92 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.38-7.34 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.19 (dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.90-4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 1H), 0.28-0.15 (m, 3H).
실시예 80
4-시클로프로필-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모보론산 및 술포닐 클로라이드(83)을 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 거울상 이성질체를 분리하고, 방법 17을 이용하여 분석하였다. MS m/z 421.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.7, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.26 (m, 5H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.56-0.31 (m, 3H), 0.17-0.08 (m, 1H).
실시예 81
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-올.
실시예 21의 화합물(119)에 대해 기재된 바와 같이 8-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 376 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 82
( R )-4-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4 H )-일술포닐)아닐린.
보론산(70) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조한 후, MeOH 중의 Pt2O상 수소를 이용하여 니트로 기를 환원시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 403.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 1H), 0.44-0.33 (m, 2H), 0.13-0.04 (m, 1H).
실시예 83
( R )-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-니트로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
보론산(70) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 432.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 4.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 1H), 0.45-0.31 (m, 2H), 0.129-0.05 (m, 1H).
실시예 84
5-클로로-2-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4 H )-일술포닐)티아졸.
보론산(70), 알데히드(103) 및 5-클로로티아졸-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 429 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.56-0.32 (m, 2H), 0.21-0.08 (m, 1H).
실시예 85
( R )-4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
보론산(70) 및 4-(디플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 454.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.15-0.06 (m, 1H).
실시예 86
4-시클로프로필-8-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린(거울상 이성질체 A 및 B).
보론산(77) 및 술폰아미드(117)을 이용하여 실시예 12에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이후, 특정 컬럼 유형을 이용하여 거울상 이성질체를 분리하고, 방법 20을 이용하여 분석하였다.
거울상 이성질체 A 체류 시간 = 7.6 분.
거울상 이성질체 B 체류 시간 = 13.7 분.
MS m/z 439.1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (br s, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.86 (dd, J=9.3 Hz 및 5.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5 Hz 및 3.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.10 (m, J=7.8 Hz, 1H), 1.06 (m, 1H), .48 (m, 3H), .16 (m, 1H).
실시예 87
4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
화합물(83) 대신 4-(디플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 436.1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.13 - 0.11 (m, 1H).
실시예 88
7-(벤질옥시)-5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3 -c]퀴놀린.
3-벤질옥시아닐린을 이용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 467.8 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (m, 5H), 5.62 (q, J = 6.87 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.93 Hz, 3H).
실시예 89
5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-메틸옥타히드로퀴놀린-4(1H)-온의 술포닐화 후, 실시예 1에 기재된 바와 같은 피라졸 형성에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 350 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.16-5.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.65-1.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 1H).
하기 화합물들을 본질적으로 상기 방법 및 상기 기재된 반응식에 따라 제조하였다.
실시예 90
5'-(4-(트리플루오로메틸)-페닐술포닐)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판- 1,4'-피라졸로[4,3-c]퀴놀린].
MS m/z 439.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H).
실시예 91
5'-(4-클로로페닐술포닐)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]퀴놀린].
MS m/z 372.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.56 - 0.52 (m, 1H).
실시예 92
7,8-디플루오로-4-메틸-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
MS m/z 368 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (dd, J=10.8, 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=9.9, 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.98 (dd, J=3.9, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=4.8, 3.9 Hz, 1H), 5.84 (브로드 s, 1H), 5.69 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.32 (q, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 93
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘.
시클로프로필마그네슘 브로마이드 대신 메틸마그네슘 브로마이드를 이용하여 실시예 18에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 368 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H).
실시예 94
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일 디메틸카르바메이트.
MS m/z 447(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.64 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 95
7-클로로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라 졸로[3,4-d]티에노[2,3-b]피리딘.
MS m/z 434.0(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.66 (q, J=6.3 Hz, 1H), 1.43 (q, 6.3 Hz, 3H).
실시예 96
4-에틸-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
MS m/z 445.0(M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 18.6, 11.3, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 18.6, 10.0, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 97
4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
MS m/z 394.0 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.08 (브로드 s, 1H), 6.96 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).
실시예 98
7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
MS m/z 416 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (dd, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=10.2, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, 11.4 Hz, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.69 (브로드 s, 1H).
실시예 99
4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 506.1 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 1H), 0.45-0.34 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 1H).
실시예 100
( R )-4-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘- 3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 술포닐 클로라이드(83)을 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 488.9 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H) 7.68-7.65 (m, 1H), 7.50-7.28 (m, 3H), 5.08-5.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.09-0.93 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.50-0.36 (m, 2H), 0.18-0.13 (m, 1H).
실시예 101
( R )-4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 520.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H) 6.99-6.96 (m, 2H), 5.02-4.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.55-0.40 (m, 2H), 0.23-0.16 (m, 1H).
실시예 102
( R )-4-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘- 3-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z 489.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.91 (s, 1H) 7.82-7.79 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 3H), 5.08-5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.55-0.44 (m, 2H), 0.23-0.17 (m, 1H).
실시예 103
4-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로- 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘(149).
Figure 112008090399899-PCT00226
1-시클로프로필프로프-2-인-1-올 (140).
0℃에서 THF(50 mL) 중의 알데히드(138)(5.00 g, 71.3 mmol)의 용액에 압력 평형 첨가 깔때기를 통해 에티닐마그네슘 브로마이드(139)(THF중 0.5M, 178 mL, 89.2 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(100 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 수성 NaCl(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여 6.15 g의 알코올(140)(90%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.20 (bd, J = 5.6 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.90 (bs, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.52 (m, 2H).
3차-부틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)아세테이트(142).
0℃에서 CH2Cl2(150 mL) 중의 글리신 3차-부틸 에스테르(10.0 g, 76.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민(12.7 mL, 91.5 mmol)을 첨가한 후, 술포닐 클로라이드(141)(18.6 g, 76.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 18시간 동안 교반하였다. H2O(100 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 25.9 g의 화합물(142)(100%)를 생성시켰다. MS (ES) m/z: 340.0 (M+H)+.
3차-부틸 2-( N -(1-시클로프로필프로프-2-이닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)아세테이트(143).
0℃에서 THF(150 mL) 중의 화합물(142)의 용액에 트리부틸포스핀(29.1 g, 143.6 mmol) 및 알코올(140)(5.06 g, 52.6 mmol)을 첨가하였다. 이후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(27.8 mL, 143.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 10% EtOAc 및 10% CH2Cl2)로 정제시켜, 9.84 g의 화합물(143)(45%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z: 440.2 (M+Na)+.
2-( N -(1-시클로프로필프로프-2-이닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도) 아세트산(144).
화합물(143)(8.34 g, 20.0 mmol)을 포름산에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 방치시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 분리시켰다. 고형물을 저온의 EtOAc(10 mL)로 세척하여, 5.08 g의 화합물(144)(69%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z: 362.0 (M+H)+.
N -(1-시클로프로필프로프-2-이닐)- N -(3-디아조-2-옥소프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드(145).
티오닐 클로라이드(2 mL)에 화합물(144)(0.50 g, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 Et2O(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 새로이 제조된 Et2O(30 mL) 중의 디아조메탄의 용액에 첨가하였다. 디아조메탄을 다음과 같은 방식으로 제조하였다; 0℃에서 40% KOH(aq)(15 mL) 및 Et2O(30 mL)의 용액에 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아나딘(1.01 g, 6.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 방치시켰다. 온도를 -40℃로 감소시키고, 수성층을 동결시켰다. 유기층을 0℃에서 고형 KOH(2.50 g)를 함유하는 새로운 바이얼로 옮겼다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에 방치시켰다. 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 깨끗한 바이얼로 옮기고, 이 시점에서 산 클로라이드의 Et2O 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 방치시킨 후, 아세트산(2 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼 합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc(25 mL) 및 H2O(25 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3(2x 30 mL) 및 포화 수성 NaCl(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc)로 정제하여, 0.37 g의 화합물(145)(70%)를 생성시켰다. MS (ES) m/z: 408.1 (M+Na)+.
4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-5,6-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘-7(4 H )-온(146).
EtOH(5 mL) 중의 화합물(145)(0.37 g, 0.96 mmol)의 용액에 은(I) 옥시드(0.02 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 40% EtOAc)로 정제하여, 0.19 g의 화합물(146)(51%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z: 386.1 (M+H)+.
1-(3차-부틸디메틸실릴)-7-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]피리딘(147).
0℃에서 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 화합물(146)(0.33 g, 0.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.14 mL, 1.04 mmol)을 첨가한 후, 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.21 mL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, H2O(1 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 10% EtOAc)로 정제시켜, 0.38 g의 화합물(147)(72%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z: 500.1 (M-TBS)+.
4-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5,5a,8a-테트라히드로-1 H -피라졸로[3,4- d ]티아졸로[5,4- b ]피리딘-8a-올(148).
CH3CN(1 mL) 중의 화합물(147)(0.05 g, 0.08 mmol)의 용액에 크세논 디플루오라이드(0.05 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 티오아세트아미드(0.03 g, 0.41 mmol)를 그대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(1 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제시켜, 0.03 g의 화합물(148)(80%)을 생성시켰다. MS (ES) m/z: 459.0 (M+H)+.
4-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- d ]티아졸로[5,4- b ]피리딘(149).
0℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중의 화합물(148)(0.03 g, 0.06 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.04 mL, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 피리딘(0.05 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3(1 mL)로 켄칭시키고, CH2Cl2(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시켰다. 유기층을 H2O(2 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산중 50% EtOAc)로 정제시켜, 0.03 g의 화합물(149)(79%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3Cl3) δ 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 4H), 5.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.46 (m, 3H), 0.22 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CD3Cl3) δ 163.7, 140.9, 137.6, 136.8, 135.0, 134.6, 130.4, 127.4, 126.0, 121.8, 113.4, 61.0, 21.2, 17.6, 3.47, 2.92; MS (ES) m/z: 441.1 (M+H)+.
실시예 104
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7,8-디올.
MS m/z: 391.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3CN) δ 7.28 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s 4H), 7.00 (s, 1H), 5.54 (q, J = 6.8Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H)
실시예 105
5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린-8-올.
실시예 21의 화합물(119)에 대해 기재된 바와 같이 8-(벤질옥시)-5-(4-클로 로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 375.9 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 106
4-(8-플루오로-4-메틸-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린-5(4 H )-일술포닐)-3,5-디메틸이속사졸.
3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 11.09 (s, 1H) 7.79-7.74 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.53-7.49 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.09 (dt, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 5.64-5.57 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.35-1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 107
8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린.
1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.79-7.74 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 5.70-5.63 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.33-1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 108
8-플루오로-4-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린.
5-피리드-2-일티오펜-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 29에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 10.25 (s, 1H) 8.51-8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 5H), 6.82-6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.73-5.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.36-1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 109
8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린.
MS m/z: 348.1 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.67-7.63 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.40-7.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.10 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.58-5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.14-1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 110
( R )-4-에틸-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드 로-1 H -피라졸로[4,3- c ]퀴놀린.
2-브로모-4,5-디플루오로페닐보론산, 에틸마그네슘 브로마이드 및 술폰아미드(72)를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 444.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (dd, 1H, J=7.5, 11.1 Hz), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 5.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.64-1.54(m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 0.97(t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 111
(R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 454.0. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 9.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.7, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H) 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.07-1.0 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 3H), 0.15-0.12 (m, 1H).
실시예 112
(R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-메톡시페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 400.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 5.0 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.20-0.92 (m, 1H), 0.60-0.35 (m, 3H), 0.19-0.14 (m, 1H).
CHIRALCEL #ODH0CE-EF074에 대해 1 mL/분으로 등용매 10:90의 에탄올:헥산 용리액으로 키랄 크로마토그래피를 수행하였다.
생물학적 실시예
감마-세크레타아제 분석
Aβ40 부위에서 APP 기질(MBP-C125 Swe 융합 단백질)의 특정 단백질 분해를 측정하기 위한 감마-세크레타아제 APP 효소 분석을 고안하였다. 이러한 분석은 감마-세크레타아제 효소 제조물로서 IMR-32 세포막의 부분적으로 정제된 추출물 및 기질로서 APP (MBP-C125swe)의 스웨덴의 변형체의 C-말단의 125개의 아미노산을 함유하는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이러한 분석은 neo-에피토프 Aβ40 부위에 대해 특이적인 고정된 항체로 포획되는 분해 생성물을 생성시키는 효소 반응으로 시작하는 2개의 단계를 포함하였다. 이후, 포획된 분해 생성물을 Aβ(17-28)에 특이적인 비오티닐화된 리포터 항체를 이용하는 샌드위치 ELISA 분석으로 검출하였다. 이후, 분해 생성물의 양에 비례하는 형광 신호를 발생시키는 스트렙타비딘-연결된 알칼리성 포스파타아제를 첨가하였다. 감마-세크레타아제의 소분자 억 제제를 발견하기 위해 본 분석을 이용하였다.
재료 및 방법:
간단히, 42℃에서 물을 이용하여 149 mg/ml의 BIGCHAP 세제 용액을 제조한 후, 동일 온도에서 30분 동안 회전시켰다. 이러한 BigCHAPS (N,N-비스(3-D-글루콘아미도프로필)콜아미드)세제의 가온된 용액을 시그마사(Sigma)(St. Louis, Mo.)의 뇌 추출물 타입-V(최소 40% 포스파티딜에탄올아민을 함유하는 지질)를 8 mg/ml의 농도로 용해시키기 위해 사용하였다. 이러한 BigCHAPS 및 지질을 8mg/ml로 함유하는 용액을 미리 가온된 Hepes 및 염화나트륨의 용액을 이용하여 0.53 mg/ml의 지질로 희석시켰다. 이러한 Hepes 완충제, 염화나트륨, BigCHAPS 세제 및 지질을 함유하는 최종 용액을 감마-세크레타아제(25 유닛) 및 MBP-C125 기질(0.05 mg/ml) 둘 모두의 작업 용액을 생성하기 위해 사용하였다.
이후, 96-웰 미세역가 플레이트에 감마-세크레타아제를 첨가한 후, 37℃에서 30분 동안 다양한 농도의 억제제와 함께 인큐베이션시켰다. 이후, 37℃에서 2시간 동안 진행되는 반응을 개시하기 위해 MBPC125 기질을 첨가하였다. 0.1%의 최종 농도로 SDS를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 100 ㎕의 반응 혼합물을 포획 ELISA 플레이트에 옮기고, 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 표준 샌드위치 ELISA 분석을 이용하여 분해 생성물의 검출을 수행하고, 6개 지점의 표준 곡선을 이용하여 정량하였다.
결과
하기 화합물을 본질적으로 상기 방법 및 반응식에 따라 제조하였고, 이들은 하기 표에 기재된 바와 같은 IC50을 이용한 감마 세크레타아제 분석에서 억제를 나타내었고, 여기서 “A”는 0.1 내지 100 nm의 IC50을 나타내고, “B”는 101 내지 500 nm의 IC50을 나타내고, “C”는 501 내지 1000 nm의 IC50 값을 나타내고, “D” 는 1000 내지 10,000의 IC50 값을 나타낸다.
표 A
Figure 112008090399899-PCT00227
Figure 112008090399899-PCT00228
Figure 112008090399899-PCT00229
Figure 112008090399899-PCT00230
Figure 112008090399899-PCT00231
Figure 112008090399899-PCT00232
Figure 112008090399899-PCT00233
Figure 112008090399899-PCT00234
Figure 112008090399899-PCT00235
Figure 112008090399899-PCT00236
감마 세크레타아제의 선택적 억제제에 대한 노치(Notch) 신호전달 분석.
증거의 수렴은 프레세닐린(presenilin) 서브유닛으로 구성된 감마 세크레타아제 복합체가 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 및 노치 단백질 족의 막내 분해를 매개하는 것을 나타낸다(De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391 (6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398 (6727): 518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notch1." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). 감마 세크레타아제에 의한 APP의 분해는 베타-아밀로이드 합성을 발생시킨다. 감마 세크레타아제에 의한 노치1(Notch1)의 분해는 핵으로 전위되어, 유전자 발현을 활성화시키는 노치 세포내 도메인(NICD)의 방출을 발생시킨다(Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger and R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6). 특히, 노치 신호전달은 드로소필라(Drosophila) 전사 인자인 스플릿의 헤어리-인핸서(hairy-enhancer of split)(Hes)의 포유동물 동족체의 전사를 활성화시킨다. Hes1의 전사 활성화는 핵에서 NICD에 의한 결합시 CBF1/RBPJk의 탈억제에 의해 매개된다. 이러한 사실은 문헌[Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux (1996). "Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7)]에서 노치 신호전달에 대한 리포터 유전자 분석을 개발함으로써 연구되었다.
감마 세크레타아제 억제제는 NICD 형성을 차단하고, 노치 신호전달을 억제하는 것으로 관찰되었다(De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22). 세포 운명 결정에서의 노치 신호전달, 및 성장 동안 및 성체에서 조직 분화에서의 중요성으로 인해, 감마 세크레타아제 억제제에 의한 노치 신호전달의 억제는 상기 억제제의 치료적 유용성에 있어서 제한적인 인자로 간주된다. 선택적 감마 세크레타아제 억제제를 확인하기 위해, 본 발명자들은 문헌[Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9]의 CBF1 억제성 루시퍼라아제 리포터 유전자 4xwtCBF1Luc와 함께, 로스앤젤레스의 캘리포니아의 대학(UCLA)의 게리 웨인마스터(Gerry Weinmaster) 박사에 의해 제공된 문헌[Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development 122(12): 3765-73]에 기재된 바와 같은 항시적으로 활성인 래트 노치1 작제물(ZEDN1)을 이용하는 노치 신호전달 분석 기재 리포터 유전자를 이용하였다.
4xwtCBF1 루시퍼라아제가 NotchδE (ZEDN1)과 함께 트랜스펙션되는 경우, NotchδE의 감마-세크레타아제 분해는 핵으로 전위되어 CBF1 매개 전사 억제를 탈억제시켜, 루시퍼라아제 리포터 유전자의 전사를 발생시키는 노치 세포내 도메인(NICD)을 방출시킨다. 루시퍼라아제 활성은 시판되는 키트를 이용하여 세포 추출물에서 용이하게 분석된다. 리포터 유전자의 활성은 NotchδE의 감마 세크레타아제와 직접적으로 연관되고, 이에 따라, 루시퍼라아제 활성의 감소는 NotchδE의 감마 세크레타아제 분해의 억제의 편리한 척도를 제공한다. 293sw 세포에서의 노치 신호전달 억제 대 베타-아밀로이드 생성의 억제에 대한 화합물의 IC50 값의 비교는 노치 신호전달의 최소 억제를 이용한 베타-아밀로이드 합성의 효능있는 억제의 요망되는 특성을 지니는 화합물의 선택의 지침에 사용된다.
본 발명 및 이를 이용하고 제조하는 방식 및 방법은 당업자가 이를 이용하고 제조하는 것을 가능케 하기 위해 완전하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 기술되었다. 상술한 내용은 본 발명의 바람직한 구체예를 기재한 것으로, 이러한 구체예는 청구의 범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명으로 간주되는 주제를 특히 지적하고 명백히 청구하기 위해, 하기의 청구의 범위로 본 발명을 결론내린 다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008090399899-PCT00237
    상기 식에서,
    상기 C-고리는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6알콕시), C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C6 알킬)-NR'R", -NR'C(O)OR', -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R"; -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 아릴-(C1-C6알킬), 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z아릴 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나;
    2개의 인접한 치환기는 -O-(CH2)1-3-O-를 형성하고;
    상기 A-고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각의 고리는 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C6 알콕시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', 헤테로아릴, 아릴, 아릴-(C1-C6 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)OR'로 치환되거나 비치환되고;
    상기 B-고리는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리이고, 이들 각각은 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'SO2R", -NR'SO2NR'R", -NR'SO2-(C1-C6 알킬), -NR'SO2-페닐, -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, -S(O)Z(C1-C6 알킬), 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 페닐, C1-C6 알카노일, 아릴-C1-C6 알카노일, 아릴-(C1-C6 알킬), 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C6 알카노일인 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되고, 각각의 z는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NO2, -CN, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -NR'R", -X(CO)Y, -(C(R30)2)1-4X(CO)Y, 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 1 내지 4개의 R50 기로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 4개의 R50 기로 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 R50 기로 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시 클로알킬, 또는 1 내지 4개의 R50 기로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    여기서,
    각각의 R30 은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R50 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, -O-(C1-C6 알킬), -OCF3, -CN, -NR60R70, -C(O)O-C1-C6 알킬, -CONR60R70, -(C1-C6 알킬)-NR60R70, -NR60CO알킬, -NR60CO아릴, -NR60CO헤테로아릴 또는 -NR60CONR60R70으로부터 선택되고;
    X 는 -O-, -NH- 또는 -N(알킬)-이고;
    Y는 -O-(C1-C6 알킬), -O-페닐, -NR60R70 또는 -N(R30)(CH2)2-6NR60R70으로부터 선택되고;
    R60 및 R70 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,
    Figure 112008090399899-PCT00238
    또는
    Figure 112008090399899-PCT00239
    로부터 선택되거나,
    R60 및 R70은 이들이 결합된 질소와 함께 하기로부터 선택된 헤테로시클로알 킬기를 형성하고;
    Figure 112008090399899-PCT00240
    여기서,
    각각의 R80은 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R90은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C6 알킬, 히드록실 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 시클로알킬, 1 내지 4개의 R50기로 치환된 시클로알킬, 아릴-(C1-C6알킬), 헤테로아릴알킬, -C(O)O-(C1-C6알킬), -C(O)O-아릴, -SO2-(C1-C6알킬), -SO2-아릴, 비치환된 아릴, 1 내지 4개의 R50기로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 1 내지 4개의 R50 기로 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R100은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 r은 0 내지 4이고;
    각각의 s는 0 내지 3이거나;
    결합된 R1 및 R2는 옥소 또는 =N-OR이고, 여기서 R은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬기를 형성하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 C3-C6 시클로알킬 고리는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되거나,
    R' 및 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 지닐 수 있고 1 내지 3개의 R80 또는 R90 기로 치환되거나 비치환될 수 있는, 3 내지 7원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    단, 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 에틸 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트, 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드 및 에틸 1-메틸-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트는 화학식 I에 포함되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 B-고리가 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미딜 또는 이속사졸릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, NO2, CN, -C(O)OR', 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), 할로겐, -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z아릴, 할로겐, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, 벤질 또는 페닐인 기로 치환되거나 비치환된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 C-고리가 시클로헥실, 시클로펜틸, 페닐, 나프틸, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 푸라닐, 티아졸릴 또는 피리딜이고, 이들 각각이 각각의 치환가능한 위치에서 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4알콕시), C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬) 또는 -S(O)Z아릴인 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환되거나;
    상기 C-고리의 2개의 인접한 치환기가 C-O-(CH2)1-3-O-인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008090399899-PCT00241
    상기 식에서,
    R20은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), 히드록실, 할로겐, CN, NO2, CH2F, CHF2, CF3, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R" 또는 페닐이고,
    R75는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐-(C1-C6 알카노일)-, -C(O)NR'R", -S(O)Z(C1-C6 알킬), -S(O)Z -아릴, -SO2NR'R", 페닐, 페닐-(C1-C6알킬) (바람직하게는, 펜에틸 또는 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질), 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐이고, 상기 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸라닐이다.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으 로 허용되는 염:
    Figure 112008090399899-PCT00242
    상기 식에서,
    R3, R3', R4, R10 또는 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시 (예를들어, 페닐옥시), 아릴-(C1-C4알콕시) (예를들어, 벤질옥시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 피리딜, 페닐, 페닐-(C1-C4 알킬)-, -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R" 또는 -NR'C(O)O-R'이고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알카노일, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1 내지 5개의 기로 치환되거나 비치환되거나;
    R4 및 R3', 또는 R10 및 R3'와 이들이 결합된 탄소는 벤조 고리를 형성한다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008090399899-PCT00243
    상기 식에서, R20 및 R75는 둘 모두 수소이다.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬 (또 다른 양태에서, CF3), C1-C4 할로알콕시 (또 다른 양태에서, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 옥소, 벤질, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸 릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록시, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬 (예를들어, CF3), C1-C6 할로알콕시 (예를들어, OCF3), 히드록실, 히드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 치로 치환되거나 비치환되거나; 상기 C-고리의 2개의 인접한 치환기가 -O-(CH2)1-3-O-를 형성하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7항에 있어서, R4가 Cl, F, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2 또는 OCF3이고; R3, R3', R10 및 R11이 독립적으로 Cl, F, 메틸 또는 수소이고; R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; R1이 H 또는 메틸인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질 체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환되거나, -O-(CH2)1-3-O-를 형성하는 2개의 인접한 치환기를 지니는 페닐이고, 상기 C-고리가 적어도 위치 8에서 치환되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 6항에 있어서, R4가 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R1이 H이고; R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기 C-고리가 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 6항에 있어서, R4가 F, Cl 또는 CF3이고; R2가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; 상기 C-고리가 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 4항에 있어서, 상기 A-고리가 피리딜, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리 닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴인 헤테로아릴이고, 이들 각각이 치환가능한 위치에서 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), CN, NO2, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시) (예를들어, 벤질옥시), -SO2-(C1-C6 알킬), -NR'R", C1-C6 알카노일, -C(O)OR', -(C1-C4 알킬)-C(O)OR', 헤테로아릴, 아릴, 아릴-(C1-C4 알킬), -SO2-NR'R", -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'C(O)O-페닐로 치환되거나 비치환되고, 각각의 R' 및 R"가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 B-고리가 하기 화학식을 지니는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008090399899-PCT00244
    상기 식에서, R20 및 R75는 둘 모두 수소이다.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 C-고리가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4 알콕시), C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 히드록실, 히드록시-(C1-C4 알킬), -NR'R", -(C1-C4 알킬)-NR'R", -NR'C(O)O-(C1-C6 알킬), -NR'C(O)O-페닐, -COR', -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'C(O)NR'R", -(C1-C6 알킬)-C(O)OR', -(C1-C6 알킬)-C(O)NR'R", -NR'C(O)R", NO2, CN, 페닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -NR'SO2R", -SO2-NR'R", -S(O)Z 페닐 또는 -S(O)Z(C1-C6 알킬)인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 상기 치환기의 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분이 독립적으로 할로겐, 히드록실, -NR'R" 또는 C1-C6 알콕시인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, 히 드록시-(C1-C6 알킬) 또는 -NR'R"인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14항에 있어서, R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; R1이 H 또는 메틸인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 C-고리가 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, CF3, OCF3, OH 또는 -OC(O)N(CH3)2인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고, 상기 C-고리가 적어도 위치 8에서 치환된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 13항에 있어서, R4가 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R1이 H이고; R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; 상기 C-고리가 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또 는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 13항에 있어서, R4가 F, Cl 또는 CF3이고; R2가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; 상기 C-고리가 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 A-고리가 피리딜 또는 티에닐인 헤테로아릴이고, 상기 피리딜 또는 티에닐 각각이 독립적으로 할로, 메틸, 메톡시, CF3 또는 OCF3인 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 12항에 있어서, 상기 A-고리가
    Figure 112008090399899-PCT00245
    의 구조를 지니는 헤테로아릴기이고; 상기 C-고리가 독립적으로 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, OH, CH2OH, NH2, NH(CH3) 또는 N(CH3)2 인 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이고; 상기 B-고리가
    Figure 112008090399899-PCT00246
    의 화학식을 지니고, 상기 식에서, R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, R20 및 R75가 둘 모두 수소인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1항에 있어서, 하기 화학식을 지니는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-9-플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체);
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-7-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-9-메톡시-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 ;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-3-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    8-클로로-5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-올;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린; (약 9.3분*의 체류 시간을 지니는 분리된 거울상 이성질체);
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (약 20.5분*의 체류 시간을 지니는 분리된 거울상 이성질체);
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (라세미체);
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-8-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (약 9.8분*의 체류 시간을 지니는 분리된 거울상 이성질체);
    8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c] 퀴놀린 (라세미체);
    8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-(4-시클로프로필-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)벤조니트릴;
    4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (약 15.2분*의 체류 시간을 지니는 분리된 거울상 이성질체);
    8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린 (약 17.2분*의 체류 시간을 지니는 분리된 거울상 이성질체);
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4-온;
    5-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]-1,5-나프티리딘;
    8-플루오로-4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-8-플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피라졸로[ 4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-9-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-7-플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-메틸-5-(피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-올;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-이소프로필-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    1,5-비스(4-클로로페닐술포닐)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온;
    8-플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5'-(4-클로로페닐술포닐)-2',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸 로[4,3-c]퀴놀린];
    5'-(4-클로로페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린];
    7,8-디플루오로-4-메틸-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-7,8-디플루오로-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7-일 디메틸카르바메이트;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    7-클로로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]티에노[2,3-b]피리딘;
    4-에틸-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    7,8-디플루오로-4-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로- 1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘;
    5'-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-1',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,4'-피라졸로[4,3-c]퀴놀린];
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
    4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
    4-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1-(메톡시메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피 리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-플루오로페닐술포닐)-4-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,8]나프티리딘;
    7,8-디플루오로-4-(피리딘-3-일)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(5-클로로티오펜-2-일술포닐)-4-시클로프로필-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-플루오로페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H- 피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-8-플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    7,8-디플루오로-4-이소프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7,8-디올;
    5-(5-클로로피리딘-2-일술포닐)-4-시클로프로필-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라 졸로[4,3-c][1,7]나프티리딘 7-옥시드;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-8-올;
    4-(8-플루오로-4-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)-3,5-디메틸이속사졸;
    8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    8-플루오로-4-메틸-5-(5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7-(트리플루오로메톡시)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-5(4H)-일술포닐)아닐린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(4-니트로페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-8-(트리플루오로메틸)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-클로로-2-(4-시클로프로필-7,8-디플루오로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린- 5(4H)-일술포닐)티아졸;
    4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-7,8-디플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c][1,5]나프티리딘;
    4-시클로프로필-8-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-8-플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-5-(4-(디플루오로메톡시)페닐술포닐)-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7,8-디플루오로-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    5-(4-클로로페닐술포닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-7,8-디올;
    8-플루오로-4-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    (R)-4-에틸-7,8-디플루오로-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    (R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)-4,5- 디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린;
    4-시클로프로필-7-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]티아졸로[5,4-b]피리딘; 또는
    (R)-4-시클로프로필-8-플루오로-5-(4-메톡시페닐술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린.
  22. 제 1항의 화합물, 제 1항의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제 1항의 화합물과 약학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하고, 하나 이상의 용매, 부형제, 애쥬번트 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 약제 조성물.
  23. 치료적 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 베타-관련 질병을 치료할 필요가 있는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 베타-관련 질병을 치료하는 방법.
  24. 치료적 유효량의 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 알츠하이머병, 경증 인지장애, 치매 또는 다운증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지장애, 치매 또는 다운증후군을 치료하는 방법.
  25. 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 8-메 톡시-2-페닐-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 3-(메틸티오)-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 7-메톡시-5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 5-토실-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린, 에틸 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트, 1-(4-술파모일페닐)-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복사미드, 에틸 1-메틸-5-토실-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-카르복실레이트, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물과 약학적으로 허용되는 염의 조합물을 추가로 포함하는 제 1항의 화합물 또는 이의 염을 치료적 유효량으로 알츠하이머병, 경증 인지장애, 치매 또는 다운증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지장애, 치매 또는 다운증후군을 치료하는 방법.
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