JPH03153686A - （６，７―ジヒドロ―５Ｈ―ピロロ［１，２―ｃ］イミダゾリ―５―ル）―および（５，６，７，８―テトラヒドロイミダゾ［１，５―ａ］ピリジニ―５―ル）置換された１Ｈ―ベンゾトリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許番号４，６１７．３０７中には、アロマターゼ
酵素の抑制剤として使用するだめのアリール置換された
イミダゾＮ　、５−ａｌ　−ピリジン類並びに対応する
それらの７．８−ジヒドロ−および５，６．７．８−テ
トラヒドロ−誘導体類が記載されている。

ヨーロッパ特許Ａ−０．２９３，９７８中には、エスト
ロゲン依存性疾病の治療において有用なアロマターゼ抑
制剤としての（ＩＨ−アフリ−１ルメチル）置換された
ベンゾトリアゾール誘導体類が記載されている。

本発明は、式 ［式中、 ｎは０または１であり、 Ｒ１は水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＋
−ｓアルキル）アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒド
ロキシまたはＣＩ−１アルキルオキシであり、 Ｒ２は水素、　Ｃ＋−＋。アルキル：Ｏｌ−＠アルケニ
ル；　Ｃ＋−ａアルキニル；Ｃ１−７７クロアルキル；
ビシクロ［２，２，１］へブタニー２−ル：２．３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−インデニル；１，２゜３．４−テトラヒ
ドロナフタレニル；フェニル：ｅ換されたフェニル：フ
ェニル、置換すれたフェニル、ナフタレニル、チエニル
、フラニル、Ｃ３□アルキル７ラニル、Ｃ３−７シクロ
アルキル、ヒドロキシもしくはＣ１１アルキルオキシで
置換されたｃｌ−１゜アルキル；または式−０Ｒ３の基
であり、 Ｒ３は水素、Ｃ，、。アルキル、Ｃ，−、アルケニル；
フェニルＣ３１アルケニル；Ｃ３−＠アルキニル：ピリ
ミジニル；ジフェニルメチル；Ｉ　　Ｃ＋−＋アルキル
ピペリジニー４−ル；ハロ、ヒドロキン％Ｃ１−１アル
キルオキシミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ＋−ａアルキル
）アミノ、トリフルオロメチル、シアン、アミノカルボ
ニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ，−６アルキルオキシ
カルポニル、フェニル、置換すれたフェニル、チエニル
、フラニル、Ｃ１−、アルキルフラニル、ピリジニル、
ジ（Ｃ＋−。アルキル）インキサゾリル、フェノキン、
フェニルチオ、ｃｘ−ｙシクロアルキル、２，３−ジヒ
ドロ−１．４−ベンゾジオキンニル、ＩＨ−ベンズイミ
ダゾリル、Ｃ，−。

アルキル置換されたＩＨ−ベンズイミダゾリル、（１，
１’−ビフェニル）−４−イルまたは２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾリルで置換された
Ｃ１−１゜アルキルであり、そして それぞれの置換されｌ；フェニルは独立して、ハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ｃ
ｌ−ａアルキル、Ｃ，−、アルキルオキシ、Ｃｌ−６ア
ルキルオキシカルポニＪし、カルボキシル イミノ）メチル、シアン、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ
１１アルキル）アミノ並びにニトロから独立して選択さ
れた１〜３個の置換基で置換されたフェニルである］ を有するベンゾトリアゾール誘導体類、それらの薬学的
に許容可能な酸付加塩類およびそれらの立体化学的異性
体形に関するものである。

本発明を要約すれば、（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロ
ロ［１．２−ｃｌ　イミダゾリ−５−ル）−および（５
，６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌ　
ピリジニー５−ル）置換されたＩＨ−ベンゾトリアゾー
ル誘導体類、それらを含有してる組成物、およびエスト
ロゲン依存性疾病の治療方法である。

上記の定義中で使用されているハロという語はフルオロ
、クロロ、ブロモＢよびアイオドを総称し、’ＣＩ−１
Ｃ１１アルキル語は炭素数が１〜４の直鎖および分枝鎖
状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−メチ
ルエチル、１．１−ジメチルエチル、プロピル、２−メ
チルエチル、ブチルなどを定義しており、ｒｃｌ−４ア
ルキル」という語は上記で定義されている如きＣ１−４
アルキル基並びにそれより高級な炭素数が５または６の
同族体、例えばペンチル、ヘキシルなどを定義しており
、ｒＣ＋−＋５アルキル」という語は上記で定義されて
いる如きＣ　＋ーｓアルキル基並びにそれより高級な炭
素数が７〜ｌＯの同族体、例えばヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどを定義しており、ｒｃｌ−７シクロ
アルキル」という語はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
を定義している。ｒｃｓ−ｉアルケニル」は１個の二重
結合を有している炭素数が３〜６の直ｇ４および分枝鎖
状の炭化水素基、例えば２−プロペニル、２−メチル−
２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル
などを定義しており、ｒＣ３−１アルキニル」は１個の
三重結合を有している炭素数が３〜６の直鎖および分枝
鎖状の炭化水素基、例えば２−プロピニル、２−ブチニ
ル、３−ブチ二ノ呟２ーペンチニル、４−ペンチニルな
どを定義しており、そして０３−、アルケニルまたはＣ
，−。

アルキニルがへテロ原子上で置換されている時には該ヘ
テロ原子に連結している該Ｃ，−６アルケニルまｊ；は
該Ｃ，ー．アルキニルの炭素原子は好ましくは飽和して
いる。

上記で定義されている如き式（Ｉ）の化合物中の式 の５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ［１．５−ａ
コ　ピリジニー５−ル（ｎ−１）または６，７−ジヒド
ロ−５旦−ピロロ［１．２−ｃｌ　イミダゾリ−５−ル
（ｎ＝ｏ）部分は、ベンゾトリアゾール部分の４　、５
　、６または７位置のいずれかで置換されていてもよい
。

本発明における式（Ｉ）の化合物およびある種の中間生
成物はそれらの構造中に非対称性炭素原子を有する。こ
の偏光中心はＲ−およびＳ−配置に存在することができ
、このＲ−およびＳ−記号はピュア・アプライド・ケミ
ストリイ（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ。

Ｃｈｅｍ．）、１９７６、４５、ｌｌ−３０中に記され
ている規則に従っている。

上記の酸付加塩は、式（１）の化合物が生成することの
できる治療上活性な非毒性の酸付加塩形からなることを
意味する。後者は、塩基形を適当な酸類、例えば無機酸
類、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸
など、および硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、
例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）２−ブ
テンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒド
ロキシブタンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−１，２゜３−プロパントリカ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、
４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸類、で処
理することにより簡単に得られる。反対に、アルカリを
遊離塩基形を用いる処理により塩形を転化させることも
できる。酸付加塩という語は、式（１）の化合物が生成
することのできる水和物および溶媒付加形も包括してい
る。そのような形の例は、例えば水和物、アルコレート
などである。

式（Ｉ）の化合物の中の第一の特別な小群は、ｎが１で
ある式（Ｉ）の化合物である。

式（１）の化合物の中の第二の特別な小群は、ｎが０で
ある式（Ｉ）の化合物である。

式（１）の化合物の中の第三の特別な小群は、Ｒ２が水
素；Ｃ１−１゜アルキル；Ｃｓ−５アルケニル：Ｃ１−
、アルキニル、Ｃ，−、シクロアルキル：ビシクロ［２
，２，１］へブタニー２−ル；２，３−ジヒドローＩＨ
−インデニル・１，２，３．４−テトラヒドロす７タレ
ニル：フエニル；置換された７エ二ル；フェニル、Ｒ換
さＦしたフェニル、ナフタレニル、チエニル、７ラニル
、Ｃ１□アルキルフラニル、ｃｓ−ｙシクロアルキル、
ヒドロキシまたはＣＩ−４アルキルオキシで置換された
Ｃ　Ｉ−１゜アルキルである式（ｒ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の中の第四の特別な小群は、Ｒ１が式
−ＯＲ３の基である式（Ｉ）の化合物である。

特５１１な化合物は、５．６，７．８−テトラヒドロイ
ミダゾ−［１，５−ａｌ　ピリジニー５−ルまｔ；は６
．７−ジヒドロ−５旦−ピロロＮ。２−ｃ〕イミダゾリ
−５−層部分がベンゾトリアゾール部分の５または６位
置上のいずれかで置換されている式（Ｉ）の化合物であ
る。

さらに特別な化合物は、ｎが１であり、および／まｔ；
はＲ１が水素であり、および／またはＲ２が水素；ｃ＋
−ｓアルキル；Ｃｓ−５アルケニル；Ｃ，−。

アルキニル；Ｃ３−ｙシクロアルキル；フェニル；置換
されたフェニル；ビシクロ［２，２，１］へブタニー２
−ル；２，３−ジヒドローＩＨ−インデニル；　１，２
．３．４−テトラヒドロナフタレニル：フェニル、ｆｌ
換さＲたフェニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル
、Ｃ，□アルキルフラニル、Ｃ３−７シクロアルキル、
ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシで置換されたＣ　
＋−ａアルキル；または基−０Ｒ３であり、そしてＲ３
が水素；　Ｃ＋−ａアルキル：Ｃ３−＠アルケニル；フ
ェニルＣ１−、アルケニル；Ｃ，−、アルキニル；ピリ
ミジニル；ジフェニルメチル；（ＩｃＩ−４アルキル−
４−ピペリジニル）；ハロ、ヒドロキシ、アミン、七ノ
ーもしくはジ（Ｃｌ−ｉアルキル）アミノ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、アミノカルボニル、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ，、アルキルオキシカルボニル、フェニル、
ｔａされたフェニル、チエニル、７ラニル、Ｃ，−４ア
ルキル７ラニル、ピリジニル、ジ（Ｃ１１アルキル）イ
ソキサゾリル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ３−７シ
クロアルキル、２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシニル、ＩＨ−ベンズイミダゾリル、Ｃ３、アルキル
置換された１）１−ベンズイミダゾリル、（１，１’−
ビフェニル）−４−イルまたは２．３−ジヒドロ−２−
オキソ−ＩＩ（−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ　
Ｉ−１アルキルである上記の特別な化合物である。

他のさらに特別な化合物は、ｎがＯであり、および／ま
たはＲ１が水素であり、および／またはＲ２が水素＋Ｃ
Ｉ−＠Ｃ１１アルキル、シクロアルキル：Ｃ３−１シク
ロアルキルで置換されたＣ３−、アルキル；または基−
ＯＲ”であり、モしてＲ３が水素またはＣｌ−６アルキ
ルである上記の特別な化合物である。

好適な化合物は、ｎが１であり、Ｂよび／またｌｅｔ　
Ｒ”が任意にＣ３−Ｔシクロアルキルで置換されていて
もよいＣ＋−ａアルキル；Ｃｍ−７シクロアルキル：ビ
シクロ［２，２，１］へブタニー２−ル：２゜３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−インデニル；　１，２．３．４−テトラヒ
ドロナフタレニル；または基−○Ｒ３であり、モしてＲ
３が任意にヒドロキシ、シアン、フェニル、置換された
フェニル％Ｃ３−７シクロアルキルで置換されていても
よいＣ３−、アルキル；またはＣ１−。アルケニルであ
る上記のさらに特別な化合物である。

特に好適な化合物は、Ｒ２がＣ３−、アルキルである上
記の好適な化合物である。

本発明内の最も好適な化合物は、ｌ−エチル−６−（５
，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１゜５−ａ〕　
ビリジニー５−ル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−塩酸
塩、遊離塩基、それの他の薬学的に許容可能な酸付加塩
形およびそれの立体化学的異性体形からなる群から選択
される。

Ｒ１がＯＲ３以外の基すなわちＲ２−で表わされる基で
ある式（１）の化合物すなわち式（１−ａ）により表わ
される化合物は、式（ＩＩ）の適当な芳香族ジアミンか
ら適当なジアゾ化試薬を用いる反応により一般的に製造
することができる。

（ｎ） 適当なジアゾ化試薬は、鉱酸および／または有機酸、例
えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など
、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、燐酸、硫酸、硝酸
など；カルボン酸類、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロパン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの
存在下における、亜硝酸アルキル類、例えば亜硝酸１．
１−ジメチルエチル、亜硝酸イソアミルなど；テトラフ
ルオロホウ酸ニトロニウム、水溶液中の亜硝酸、または
特に例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸
銀などの如き亜硝酸塩の水溶液である。

該反応は、式（ＩＩ）の芳香族ジアミンを上記で定義さ
れている如き適当なジアゾ化試薬の存在下で低温におい
て水溶液中で、任意に例えばアルカノール類、例えばメ
タノール、エタノールなどの如き有機共溶媒と混合しな
がら、撹拌することにより簡単に実施できる。

Ｒ３がＯＲ３以外の基すなわちＲ３−で表わされる基で
ある式（Ｉ）の化合物すなわち式（Ｉ−ｂ）により表わ
される化合物は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物す
なわち式（Ｉ−ｃ）により表わされる化合物を式Ｒ”−
”−Ｗ　　（ＩＩＩ）の適当なアルキル化試薬を用いて
Ｏ−アルキル化することにより一般的に製造することが
できる。

（Ｉ−ｃ） 弐（Ｉ［Ｉ）および以下では、Ｗは適当な反応性遊離基
、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、アイオド、また
はスルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタ
レンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキン、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシおよび同様な反応性遊
離基、を表わす。

該且−アルキル化反応は、任意に反応−不活性溶媒、例
えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン
、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシベンゼ
ンなど、Ｃ，、アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｌ−７’タノールなど；ケトン、例えば２−プ
ロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エステル
、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど；エーテ
ル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フラン、１．４−ジオキサンなど；双極性の非プロトン
性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリ
ジン、ｌ、３−ジメチル−３゜４．５．６−テトラヒド
ロー２（ＩＨ）−ピリミジノン、１．３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン、１．１，３．３−テトラメチル尿
素、Ｉ−メチル−２−ピロリジノン、ニトロベンゼン、
アセトニトリルなど；または該溶媒類の混合物、の存在
下で反応物類を混合することにより、簡単に実施するこ
とができる。適当な塩基、例えばアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化
物、カルボン酸塩、アルコキシド、水素化物またはアミ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミドなど、或いは有機塩基、例えばアミン
、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メ
チルエチル チルモルホリン、■．４ージアザビシクロ［２．２。

２］オクタン、ピリジンなどを任意に使用して反応工程
中に生成した酸を吸収することもできる。

さらに、化合物（Ｉ−ｃ）を上記で定義されている如き
適当な塩基と反応させることにより最初にそれの適当な
塩形、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、に転
化させそして次に該塩形を式（ＩＩＩ）のアルキル化試
薬との反応で使用することも有利である。ある場合には
、ヨウ化物塩、好適にはアルカリ金属ヨウ化物、または
クラウンエーテル、例えば１，４，７，１　０．１　３
．１　６−へキサオキサシクロオクタデカンなど、の添
加も適している。撹拌および幾らかの高温は反応速度を
促進させることができ、特に反応を反応混合物の還流温
度において実施することができる。さらに、該Ｏーアル
キル化を例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素ガス
の如き不活性雰囲気下で実施することも有利である。一
方、相転移接触反応の当校術で公知の条件を適用するこ
とにより該Ｏーアルキル化を実施することもできる。該
条件は、反応物類を適当な塩基と共に任意に上記で定義
されている如き不活性雰囲気下で、例えばトリアルキル
フェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニ
ウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホ
スホニウムハライド、水酸化物、硫酸水素塩などの如き
適当な相転移触媒の存在下で、撹拌することからなって
いる。反応速度を促進させるには、幾らかの高温が適し
ている。

式（１−ｃ）の化合物は、Ｗｌが反応性遊離基を表わす
式（ＩＶ）の適当に置換されたニトロベンゼン誘導体を
ヒドラジン、それの水和物またはそれの酸付加塩を用い
て環化することにより、製造することができる。

（ＩＶ） 反応性遊離基Ｗ′は例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ
もしくは好適にはフルオロ、ニトロ、スルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼ
ンスルホニルオキシなど、アリールオキシ、Ｃ１−、ア
ルキルオキシまたはＣ３−、アルキルチオなどの如き基
を表わす。該環化は、反応物類を反応−不活性溶媒、例
えばアルカノール、例えばメタノール、エタノール、２
−７’ロバノール、■−ブタノールなど、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジノチルベンゼ
ンなどまたは該溶媒類の混合物、の中で撹拌することに
より、実施することができる。反応速度を促進させるた
めには幾らかの高温が適しており、そして好適には反応
は反応混合物の還流温度において実施される。

Ｒ２−°が水素である式（Ｉ−ａ）の化合物すなわち式
（ｒ−ａ−１）により表わされる化合物は、当接術で公
知の還元工程に従い式（１−ｃ）の化合物から製造する
こともできる。

（Ｉ−ｃ） 例えば該還元は、水素および例えば白金、ノ（ラジウム
、酸化白金（■）、う不−ｍ＝・メチルなどの如き適当
な水素化触媒の存在下における例えばアルカノール、例
えばメタノール、エタノール、２−プロバノーノ呟ブタ
ノールなどの如き反応不活性有機溶媒の存在下ｌ二おけ
る接触水素化により、実施することができる。

また、出発物質を任意に反応−不活性溶媒の存在下で例
えば塩化チタン（ＩＩＩ）または塩化錫（ＩＩ）の如き
還元剤を用いて還元することによっても、該還元を実施
することができる。好適には、ヒドロキシ基を式Ｗ−Ｃ
Ｈ２−ＺのＯ−アルキル化試薬との反応により易遊離性
の基、例えばＺがシアノ、Ｃ１１アルキルオキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ＋−ｇ
アルキル）アミノカルボニルなどの如き電子吸引基であ
るエーテル−〇−ＣＨ，−Ｚに転化させそしてこのよう
にして得られたエーテル中間生成物を例えばアルカリも
しくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物
、アルコキシドまたはアミドの如き塩基の存在下で例え
ば双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの如き適当な
溶媒中で撹拌しなから０ＨＣ−Ｚを除去しそして希望す
る式（Ｉ−ａ−１）のベンゾトリアゾールを生成するこ
とにより、該還元は実施される。該Ｏ−アルキル化およ
び除去は一容器工程で容易に実施することができる。

Ｒ２が水素およびＯＲ’以外の基すなわちＲ２−５によ
り表わされる基である式（Ｉ）の化合物すなわち式（Ｉ
−ａ−２）により表わされる化合物は、式（１−ａ−１
）の化合物を弐Ｒ２−ｂｗ（ここでＷは上記で定義され
ている如き遊離基である）の試薬を用いてＮ−アルキル
化することにより製造することができる。

（Ｉ−ａ−１） （Ｉ−ａ−１）の該Ｎ−アルキル化反応は、式（■−ｃ
）の化合物からの式（１−ｂ）の化合物の製造に関して
以上で記されている工程に従い簡単に実施することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物は、Ｗが上記で定義されている如くで
ある式（Ｖ）の中間生成物を適当な反応不活性溶媒中で
適当な塩基の存在下で環化することによっても、−収約
に製造することができる。

（Ｖ） 適当な塩基類は例えば、アルカリおよびアルカリ土類金
属水酸化物類および酸化物類、例えば水酸イヒナトリウ
ム、水酸化カリウムなど、水素化ナトリウム、有機アミ
ン類、例えば旦−（１−メチルエチル）−２−プロパン
アミン、Ｎ、Ｎ〜ジエチルエタンアミン、■、８−ジア
ザビシクロ［５゜４．０１ウンデセ−７−ン、第二級ア
ミン類のリチウム塩類、例えばジイソプロピルアミドな
どである。適当な溶媒は例えば、任意に例えばアルゴン
または窒素の如き不活性雰囲気下における、エーテル類
、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、
１．４−ジオキサンなど、双極性の非プロトン性溶媒、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、および該
溶媒類の混合物である。

また、Ｐが水素或いは例えばトリアルキルシリル基、例
えばトリメチルシリル、トリエチルシリルもしくはター
シャリ−ブチルジメチルシリル、アシル基、例えばアセ
チル、プロパノイルなど、カルバモイル基、例えばジメ
チルアミノカルボニル、またはトリフェニルメチル基の
如き保護基でありモしてＷが上記で定義されている如き
遊離基である式（Ｖｌ）の中間生成物を環化することに
よっても、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

（ＶＩ） 該環化反応は、式（Ｖｌ）の中間生成物を反応−不活性
溶媒中で任意に例えば有機アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエ
チルエタンアミンなどの如き塩基の存在下で撹拌しそし
て任意に反応混合物を加熱することにより、簡単に実施
することができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（■）のアルデヒドを塩基の存
在下で高温において縮合させそして次にこのようにして
得られたエナミン（■）を還元することによっても、製
造することができる。

Ｋ″ （■） Ｋ′ 該環化は、中間生成物（■）を塩基、例えばアルカリも
しくはアルカリ土類金属水酸化物まｔ；は酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、有機アミン
、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−ン、ピリジン
などを用いて、反応−不活性溶媒、例えばアルコール、
例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール、ｌ
−ブタノールなど、ケトン、例えばアセトン、４−メチ
ル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えばｌ。

１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４
−ジオキサンなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
メチルベンゼンなど、双極性の非プロトン性溶媒、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシドなど、または該溶媒
類の混合物、の中で反応させることにより、実施するこ
とができる。このようにして得られた中間生成物（■）
を当技術で公知の還元工程に従い、例えば水素および木
炭上のパラジウム、木炭上の白金、ラネーニ（■） エチルなどの如き適当な水素化触媒の存在下における例
えばアルカノール、例えばエタノールまたはエステル、
例えば酢酸エチルなどの如き反応−不活性溶媒中での任
意の高圧および／または高温における接触水素化により
或いは例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化
ナトリウムなどの如き還元剤との反応により、還元する
ことができる。

また、式（Ｉ）の化合物は式（ｆｆ）の中間生成物の還
元的アミン化によっても製造することができる。

（ＩＩ） 該還元的アミノ化は、中間生成物（ｆｆ）を例えば木炭
上のパラジウム、木炭上の白金、う不一ニッケルなどの
如き水素化触媒または例えばシアノホウ水素化ナトリウ
ムおよび同様な還元剤の如き水素化物供与体の存在下で
例えば水素の如き適当な還元剤と反応させることにより
、簡単に実施することができる。該還元は二段階方式で
、最初に中間生皮物（江）から例えばメチルベンゼンス
ルボネートなどの如き適当な酸触媒を用いる処理により
エナミン（■）を生成しそして次に該エナミンを上記の
如くして還元することにより、実施することもできる。

式（Ｉ）の化合物は海技術で公知の官能基交換工程ｔ：
従い互いに転化させることかでさる。多数のそのような
工程を以下でさらに詳細に記載する。

シアノ基を含有している式（Ｉ）の化合物を酸および／
または塩基を用いる処理により加水分解して対応するア
ミノカルボニルまたはヒドロキシカルボニル基を含有し
ている化合物にすることができる。反対に、アミ７カル
ポニル基を含有している該化合物を脱水してシアノ基を
含有している化合物にすることもできる。カルボン酸基
を海技術で公知のエステル化およびアミド化工程に従い
対応するエステルまたはアミド基に転化させることもで
きる。例えば、カルボン酸を例えばアシルハライド、酸
無水物などの如さそれの反応性誘導体に転化させ、それ
を次に適当なアルカノールもしくはアミンと反応させる
こともでき、またはカルボン酸およびアルカノールもし
くはアミンをエステル類およびアミド類を生成可能な適
当な試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイミド、２
−クロロ−１−メチルピリジニウムクロライドおよび同
様な試薬、と反応させることもできる。反対に、エステ
ル基を含有している式（１）の化合物を海技術で公知の
加水分解工程に従い、例えばエステルをアルカリ性また
は酸性水溶液で処理することにより、対応するカルボン
酸類に転化させることもできる。Ｒ２またはＲ３がヒド
ロキシで置換されたＣ　ｌ−１０アルキルである式（Ｉ
）の化合物を、上記の如きＯ−アルキル化工程に従い試
薬Ｃ１−、アルキル−Ｗ（ここでＷは上記で定義されて
いる如き反応性遊離基である）を用いてＯ−アルキル化
することができる。さらに、ヒドロキシで置換されたＣ
　Ｉ−１゜アルキル基を含有している化合物を海技術で
公知のヒドロキシ−ハロ転化反応に従い、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、塩化チオニ
ル、三塩化燐および同様なノ）ロゲン化試薬、を用いる
処理により、該ＣＩ−１゜アルキル基がハロにより置換
されている化合物に転化させることもできる。このよう
にして得られたハロで置換されたＣ　Ｉ−１゜アルキル
基を含有している式（１）の化合物をさらに例えばシア
ニド、アミン、アルカノール、フェノールまたはチオフ
エノールの如き親核基と反応させて、それぞれシアノ、
アミノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フェノキシまた
はフェニルチすで置換されたＣ８−１゜アルキル基を含
有している式（１）の化合物を生成することもできる。

ホルミル基を含有している式（Ｉ）の化合物を当接術で
公知の工程に従い、例えば出発化合物を例えば水、低級
アルカノール、エーテルの如き適当な溶媒中で例えばア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩の如き塩
基の存在下でヒドロキシルアミンまたはそれの酸付加塩
形で処理することにより、対応するオキシムｌこ転化さ
せることができる。アルキニル基を含有している式（Ｉ
）の化合物を、出発化合物を当接術で公知の接触水素化
工程に従い適当な反応−不活性溶媒中で接触水素化する
ことにより、アルケニルまたはアルキル基を有する対応
する化合物に転化させることができる。適当な触媒は例
えば木炭上のパラジウム、木炭上の白金などである。出
発化合物を硝酸の溶液中で例えば硫酸または酢酸と無水
酢酸との混合物の如き適当な酸の存在下で撹拌すること
により、Ｒ１が水素である式ＣＩ）の化合物をＲ１がニ
トロである化合物に転化させることができる。

上記の中間生成物および出発物質の一部は公知であり、
そして当該または同様な中間生成物および出発物質を製
造するための当接術で公知の方法に従い製造することが
でき、そして多くの中間生成物は新規である。多くの該
製造方法を以下でさらに詳細に記載する。

式（ｎ）の中間生成物は、式（Ｘ）の対応するニトロ誘
導体から適当な還元剤との反応により製造することがで
きる。

（Ｘ） 該還元を実施することができる。

ニトロ誘導体（Ｘ）は、中間生成物（ＩＶ）から式（ｎ
）の適当なアミンとの反応により、製造することができ
る。

上記のニトロ−アミン還元で使用するのに適している還
元剤は例えば、ラネー−ニッケルなどの触媒の存在下に
おけるヒドラジン、または例えば木炭上のパラジウム、
木炭上の白金、う不一ニッケルなどの如き適当な水素化
触媒の存在下における水素である。該還元は、反応−不
活性溶媒、例えばアルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、２−プロパツールなどの中で、任意に高圧お
よび／または高温において簡単に実施することができる
。また、ニトロ誘導体（Ｘ）を水中で任意にアルカノー
ル などと混合していてもよい例えばジチオン酸ナトリウム
の如き還元剤と反応させることによっても、（、Ｎ） 該反応は、反応物類を反応−不活性溶媒、例えばアルカ
ノール、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、１．２−エタンジオールなど、エーテル
、例えばｉ，ｔ’−オキシビスエタン、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンなど、双極性の非プロトン性
溶媒、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリルなど、ハロゲン化された溶媒、例えばトリ
クロロメタン、テトラクロロメタンなど、まｔ；は該溶
媒類の混合物、の中で撹拌しそして希望により加熱する
ことにより、簡単に実施することができる。反応中に遊
離する酸を吸収するためには適当な塩基の添加も適して
いるが、過剰量の式（Ｕ）のアミンの使用が特に簡便で
ある。

式（ＩＶ）の中間生成物は、当技術で公知のニトロ化工
程に従い式（ｎ［）のベンゼン誘導体をニトロ化するこ
とにより、藺単に製造することができる。

（Ｘ　Ｕ） 該ニトロ化反応は、中間生成物ＩＪＩ）を濃硫酸の存在
下で低温または周囲温度において硝酸または（ｎ［）の
硝酸塩で処理することにより、簡単に実施される。ある
場合には、反応物類の加熱が適している。該ニトロ化は
追加の溶媒なしで実施することができ、または例えばハ
ロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、テ
トラクロロメタンなど、カルボン酸またはそれの誘導体
、例えば酢酸、無水酢酸などの如き適当な溶媒中で実施
することもできる。

式（ｎ［）の中間生成物は、式（ＸＤＩ）の適当に置換
された１−フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾールから、
ヒドロキシ基を上記で定義されている如き遊離基Ｗに転
化しそしてこのようにして得られた中間生成物（ｘｒｖ
）を適当な塩基を用いる処理により環化することにより
、得られる。

（Ｘｌｌｌ） （ＸＩＩ［） （Ｘ　ｎ） 該環化は、中間生成物（ＸＩＶ）を任意に炭化水素類、
例えばヘキサンなど、またはアミン類、例え＋ｆＮ−（
１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、Ｎ、旦、Ｎ
’、Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタン−ジアミンな
どまたはそれらの混合物と混合されていてもよい反応−
不活性溶媒、例えばエーテノ呟例えば１，１′−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロ７ラン、１．４−ジオキサン
など、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
、および該溶媒類の混合物の中で適当な塩基、例えばア
ルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物または酸化物
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、水素
化ナトリウム、有機アミン類、例え＋ｆＮ−（１−メチ
ルエチル）−２−プロパンアミン、Σ、Ｎ−’；エチル
エタンアミン、Ｉ、８−ジアザビシクロ　［５，４−０
］　ウンデセ−７−ン、第二級アミン類のリチウム塩類
、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムア
ミドおよび同様な塩基類、を用いて処理することにより
、実施することができる。該環化は好適には低温ないし
周囲温度において実施される。

中間生成物（ＸＩＶ）は、Ｗが上記で定義されている如
き反応性遊離基であるメチルベンゼン誘導体（ＸＶ）か
ら、Ｐが例えばトリアルキルシリル基、例えばトリメチ
ルシリル、トリメチルシリル、ターシャリ−ブチルジメ
チルシリルなど、アシル基、例えばアセチル、プロパノ
イルなど、カルバモイル基、例えばジメチルアミノカル
ボニルなど、またはトリフェニルメチル基の如き保護基
である式（ＸＶＩ）の適当に置換されたイミダゾールを
用いて、製造することができる。

（Ｘ’／）　　　　　　　　　　　（ＸＶＩ）本発明の
化合物の純粋に立体化学的異性体形は、当技術で公知の
工程の適用により得られる。ジアステレオ異性体類は例
えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例え
ば向流蒸留、の如き物理的分離方法により分離すること
ができ、そしてエナンチオマー類は光学的に活性な酸類
を用いるそれらのジアステレオマー塩類の選択的結晶化
Ｉこより互いに分離することができる。

純粋に立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に起き
る限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異
性体形から誘導することもできる。

好適には、特定の立体異性体を望む場合には該化合物は
立体特異的分離方法により合成されるであろう。これら
の方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を
使用するであろう。式ＣＩ）の化合物の立体化学的異性
体形は明らかに本発明の範囲に包括される。

式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な酸−付加塩類お
よびそれらの可能な立体化学的異性体形は、哺乳動物に
おいてアンドロゲン性ステロイド類からのエストロゲン
類の生成に触媒作用を与える酵素であるアロマターゼの
活性を抑制する。

アンドロステンジオンおよびテストステロンからのエス
トロゲンの生成抑制は、例えば犬、鼠、ハッカ不ズミお
よび猫の如き哺乳動物における試験管内または生体内試
験により示すことができる。

アロマターゼ活性の試験管内抑制は例えば、人間の胎盤
顆粒体の存在下における［１，２’Ｈ］　−アンドロス
テンジオンまたは［４目Ｃ］　−アンドロステンジオン
からエストロン村よびエストラジオールへの転化に対す
る本発明の化合物の効果を分析することにより示すこと
ができる。アロマターゼ活性の生体内抑制は例えば、雌
鼠における血漿エストロゲン濃度の抑制を測定すること
により示すことができる。以下に記されている「アロマ
ターゼ活性の試験管内抑制」試験および「アロマターゼ
活性の生体内抑制」試験は式（１）の化合物のエストロ
ゲン抑制性質を説明するものでありそして上記の原則に
もとずいている。全く予期せぬことに、本化合物のある
ものは関連のある先行技術化合物より改良された生体内
活性を示す。

エストロゲンの生合成を抑制するそれらの能力に関して
述べると、当該化合物は例えば肺癌、子宮内膜症、子宮
内膜癌、多嚢性卵巣疾病、良性の肺疾病、女性型乳房、
平滑筋腫などの如きエストロゲン依存性疾病の治療にお
いて使用することができる。

これらの疾病における、特に肺癌の治療における、アロ
マターゼ抑制剤および／または抗エストロゲンの有利な
効果は例えばキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅ５ｅａｃｈ）、４２、補８：３２６１ｓ（１９８２）
中に記されている。

特にエストロゲン−依存性腫瘍における式（Ｉ）の本化
合物の抗−Ｍ蕩活性は生体内では例えば雌のスプラグー
ドーリーー鼠におけるＤＭＢＡ誘発性の乳房腫瘍に対す
るそれらの効果により示すことができる。

エストロゲン依存性疾病の治療における当該化合物の有
用性に関して述べると、本発明は該エストロゲン依存性
疾病に罹った哺乳動物の治療方法を提供することが明ら
かである。該方法は、哺乳動物に対してエストロゲン依
存性疾病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物、
薬学的に許容可能な酸−付加塩、またはそれの立体化学
的異性体形を全身的に投与することからなっている。特
に、哺乳動物に対してエストロゲン合成抑制量の、より
持にアロマターゼ抑制量の、式（Ｉ）の化合物を全身的
に投与することからなる哺乳動物に８けるエストロゲン
合成の抑制方法が提供される。

上記の他に、式（Ｉ）のある種の化合物は関連のある先
行技術化合物より小さい肝臓毒性を示す。

本発明の薬学的組成物を製造するためには活性成分とし
ての有効量の塩基または酸付加塩形の特定化合物を薬学
的に許容可能な担体と密に混合して一緒にするが、ここ
で該担体は投与用に望まれる製造形に依存して種々の形
態をとることができる。これらの薬学的組成物は望まし
くは経口的、直腸、皮下または非経口的注射による投与
に好適な単位投与形である。例えば、経口的投与形の組
成物の製造においては、例えば懸濁液、シロップ、エリ
キシルおよび溶液の如き経口的液体調剤の場合には例え
ば水、グリコール類、油類、アルコール類などの如き一
般的な薬学的媒体のいずれでも使用することができ、ま
たは粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には例えば
澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの
如き固体担体を使用することができる。投与の容易さの
理由から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与
単位形であり、この場合にはもちろん固体の薬学的担体
が使用される。非経口的組成物用には、担体の少なくと
も大部分は一般的に殺菌水からなっているが、例えば溶
解を助けるための他の成分類を含むこともできる。担体
が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグル
コース溶液の混合物からなる注射溶液を製造することが
できる。

注射用懸濁液を製造することもでき、この場合には適当
な液体担体、懸濁剤などを使用できる。皮下投与に適し
ている組成物では、担体は任意に透過促進剤および／ま
たは適当な湿潤剤を任意に小部分の適当な性質の添加物
と組み合わせて含むことができ、該添加物は皮膚に対し
て意義ある悪影響を与えないものである。該添加物は皮
膚に対する投与を促進でき、および／または希望する組
成物の製造を助けることもできる。これらの組成物は種
々の方法で、例えば経皮性パッチ状で、適状で、軟膏状
で、投与することができる。

投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上記の
薬学的組成物を投与単位形に調合することが特に有利で
ある。明細書および特許請求の範囲中で使用されている
投与単位形とは、各単位が希望する治療効果を生ずると
計算されているあらかじめ決められた量の活性成分を必
要な薬学的担体と一緒に含有している単位投与に適して
いる物理的に分離している単位を称する。そのような投
与単位形の例は、錠剤（目盛り付き錠剤またはコーティ
ングされた錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウ
ェファ−１注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１
杯分など、およびそれらの線分されている複数分である
。

エストロゲン依存性疾病の治療の専門家は以下に示され
ている試験結果から有効量を容易に決めることができよ
う。−収約に、有効量は０．０００１　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇ　＝　ｌ　Ｏｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの体重、そしてよ
り好適には０．００１ｍｇ／ｋ　ｇ−０，５ｍｇ／ｋｇ
の体重、であろう。

下記の実施例は本発明の詳細な説明するためのものであ
り限定しようとするものではない。断らない限り、そこ
に記されている全ての部数は重量部である。

実験部分 Ａ、中間生成物の製造 実施例１ ａ）２５０部の１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン
、１６８．５部のＮ、Ｎ−ジメチル−４［３−［（トリ
メチルシリル）オキシ１プロピル］−１８−イミダゾー
ル−１−カルボキサミドおよび８６９部のアセトニトリ
ルの溶液を１８時間にわたり還流させた。Ｏ℃Ｉこ冷却
した後に、アンモニアを５分間にわたり反応混合物中に
泡立たせた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を１７００ｍ
Ｑの塩酸中で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽
出した。水層をＮａ、Ｃ０３（飽和）を用いて塩基性と
し、そして酢酸エチル（５Ｘ４５０部）で抽出した。−
緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させて、２１０部（１００％）の１−［（３−ブロ
モフェニル）メチル］　−１，Ｈ−イミダゾール−５−
プロパツール（中間生成物１）を生成した。

ｂ）４４２部の塩化チオニルの２７９３部のジクロロメ
タン中溶液に、２０９部の中間生成物の９３部のジクロ
ロメタン中溶液を滴々添加した。

３時間にわたり還流させそして次に冷却した後に、反応
混合物を蒸発させた。残渣をヘキサンおよび１．１’−
オキシビスエタンを用いて粉砕し、そして次にＮａＨＣ
Ｏ，（飽和）およびジクロロメタンの間に分配させた。

ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発
させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；ＣＨｓ　ＣＯＯＣ２Ｈ＊　／　ＣＨｓ　Ｏ
Ｈ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ２Ｏ：５：５）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させて、８８．３部（３９，
６％）の１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−５−
（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（中間生
成物２）を生成した。

ｃ）４４．４部のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロ
パンの８９０部のテトラヒドロフラン中溶液に、１０８
．８部のｎ、ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン中浴溶
液加えた。ｌ／２時間にわたり撹拌しそして次に一７８
℃に冷却した後に、溶液を６３部の中間生成物２．５１
部のＮ。

Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタンジアミ
ンおよび７８３部のテトラヒドロ７ランからなる冷却さ
れた（−７８℃）溶液に滴々添加した。

７８℃における撹拌を３　ｌ／２時間にわたり統け、そ
して次に過剰のＮＨ４Ｃｌ２（飽和）を加えた。

室温に冷却した後に、有機層を分離しそして濃縮した。

ジクロロメタンを残渣に加え、そして全体を水（３×）
で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をメタノール中で１．１′−オキシ
ビスエタンおよび硝酸の混合物（ｐＨ３）の添加により
硝酸塩に転化させた。溶媒を蒸発させ、モして残渣を１
．１′−オキシビスエタンを用いて粉砕して、６６部（
９７％）の５−（３−ブロモフェニル）　−５，６，７
，８−テトラヒドロイミダゾＮ、５−ａ）ピリジン−硝
酸塩（中間生成物３）を生成した。

ｄ）撹拌されそして冷却されている（−２０”Ｃ）３４
４部の量の硫酸に６６部の中間生成物３を一部分ずつ添
加した。２時間後に、混合物を一７８°Ｃに冷却し、そ
して次に１８７部の水で希釈した。次に温度を３０℃以
下に保ちながら２７２部の５０％ＮａＯＨを一部分ずつ
添加した。ｌＯ％ＮａｘＣＯｓＣ水性）を用いてｐＨ９
まで塩基性とした後に、混合物を濾過した。沈澱をジク
ロロメタンで洗浄した。濾液層を分離し、そして水層を
ジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。−緒にした抽出物
を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させて、４３
部（７０，２％）の５−（３−ブロモ−４−ニトロフェ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾール［
１，５−ａｌピリジン（中間生成物４）を生成した。

ｅ）’４．０部の中間生成物４をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；　ＣＨｓ　ＣＯＯＣ２Ｈａ／ＣＨ３
０Ｈ／ＮＨ，ＯＨ９５：　２．５　：　２．５）により
精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させモして残渣
をジクロロメタン中に溶解させた。

この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させ
た。残渣を２−プロパツール中でｌ、Ｍオキシビスエタ
ンおよび硝酸の混合物（ｐＨ３）の添加により硝酸塩に
転化させた。塩を２−プロパツールおよび水の混合物か
ら再結晶化させて、１．０４部（２１，７％）の５−（
３−ブσモー４ニトロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−イミダゾール［１，５−ａ］　ピリジン−
硝酸塩（中間生成物５）、融点１７５．９°Ｃ１を生成
した。

実施例２ ａ）４．０部の中間生成物４の２０．２５部の１−ブタ
ノール中の撹拌されている溶液中にメタンアミンを５分
間にわたり泡立たせた。溶液を１２０−１２１’Ｏに２
　ｌ／２時間にわたり加熱し、室温に冷却し、そして水
中に注いだ。水層を分離し、そして酢酸エチルで抽出し
た。−緒にした有機層を乾燥し、濾過しそして蒸発させ
た。残渣を１．１′−オキシビスエタンと共に粉砕して
、３゜１部（９１，８％）のＮ−メチル−２−二トロー
５−　（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾール［
１，５−ａ］　ビリジニー５−ル）ベンゼンアミン（中
間生成物６）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された：ｂ）３．０部の
中間生成物６の７９部のメタノール中溶液を３．８　１
０’Ｐａおよび室温において触媒量のラネーニッケルを
用いて２　ｌ／４時間にわたり水素化した。触媒を珪藻
上上で濾別し、モして濾液を蒸発させた。残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ３ＣＯＯＣ＊Ｈ
ｓ／ＣＨ，ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ９０：　５　：　５）によ
り精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させて、１．
６部（６０，０％）（ＩＮＮ”−）’Ｐルー４−　（５
゜６．７．８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ
ｌビリジニー５−ル）−１，２−ベンゼンジアミン（中
間生成物２０）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された：表１ 表２ 実施例３ 冷却され（０°Ｃ）そして撹拌されている９２０部の量
の硫酸に、８８．８部の５−（４−ブロモフェニル）　
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［３，４−ａ
ｌ　ピリジン−硝酸塩を一部分ずつ加えた。０℃で２時
間撹拌した後に、反応混合物を１０００部の砕氷中に注
いだ。温度を３５°Ｃ以下に保ちながら、全体を７４９
部の水酸化ナトリウムの８１０部の水中溶液を用いて中
和した。

Ｎａ５Ｃ○、（水性）を用いてｐＨ８まで塩基性とした
後に、生成物をジクロロメタン（４Ｘ６６５部）で抽出
した。−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し
そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ＣＨｓＣｏ。

Ｃ！　Ｈｓ　／　ＣＨｓ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈａ　ＯＨ９６
：　２　＋　２　）により＄１！ｌな。希望する留分の
溶離液を蒸発させそして残渣をメタノールおよび１．１
′−オキシビスエタンの混合物中に溶解させた。１，１
′−オキシビスエタンおよび硝酸の混合物の添加により
、硝酸塩を生成した。塩を２−プロパツールおよび水の
混合物から再結晶化させて、１９．９６部（２５，９％
）の５−（４〜ブロモ−３−二トロフェニル’）−５，
６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［３゜４−ａ１ピリ
ジン−硝酸塩（中間生成物３３）、融点１７０．８°Ｃ
１を生成した。

実施例４ １．１部の中間生成物１９の１９．７５部のエタノール
中還流溶液に、３゜９部のジチオン酸ナトリウムの２０
部の水中溶液を加えた。還流を２０分間続けた。エタノ
ールを蒸発させ、そして水層をジクロロメタン（４Ｘ６
６．５部）で抽出した。

−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして
蒸発させて、０．７１部（７１゜５％）のＮ２−（２−
プロペニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ（１，５−ａｌ　ビリジニー５−ル）−１，２−
ベンゼンジアミン（中間生成物３４）を生成した。

実施例５ ａ）撹拌されそして冷却された（−１０℃）１８０部の
量の硫酸に、２４．０部の５−（３−クロロフェニル）
−６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロＮ、２−ｃｌ　イミ
ダゾール−硝酸塩（米国特許番号４，６１７，３０７中
に記載されている）を一部分ずつ力口えた。Ｏ〜−１部
°Ｃにおいて撹拌を２時間統けたａ−７８°Ｃに冷却し
た後に、混合物を１００部の水で希釈し、そして次に温
度を２８℃以下に保ちながら１４１部のＮａＯＨの２０
０部の水中溶液を用いて中和した。全体を過剰の１０％
Ｎａ、Ｃｏ、を用いてｐＨ９まで塩基性とし、そして室
温に達した時に濾過した。沈澱をジクロロメタンで洗浄
し、モして濾液層を分離した。水層を１００部の水で希
釈し、そして全体をジクロロメタン（４Ｘ３９９部）で
再抽出した。

−緒にしたジクロロメタン層をＮ　ａ　ＣＱ　（飽和）
で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させて、ｔ　７．
１部（７５，９％）の５−（３−クロロ−４ニトロフエ
ニル）　−６，７−’；ヒドロー５８−ピロロ［１，２
−ｃｌ　イミダゾール（中間生成物３５）を生成した。

ｂ）圧力瓶の中で、７．０部の中間生成物３５の５６．
７部の１−ブタノール中溶液に８．４部のメタンアミン
を泡立たせた。瓶を閉じ、そして撹拌しながら！２０−
１２２°Ｃに６時間加熱した。冷却後に、２７部の酢酸
エチルを加えた。全体を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそ
して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；　ＣＨｉ　ＣＯＯＣ２Ｈｓ　／　
ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ，ＯＨ９５：　２．５　：　２．５）
により精製した。

希望する留分の溶離液を蒸発させて、２．４部（３４，
４％）の５−（６，７−シヒドロー５Ｈ−ピロロＮ、２
−ｃ］　イミダゾリ−５−ル）−旦−）チル−２−二ト
Ｃベンゼンアミン（中間生成物３６）を生成した。

同様な方法で、Ｎ−ブチル−５−（６，７−シヒドロー
５Ｈ−ピロロＮ　、２−ｃ３−イミダゾリ−５−ル）−
２−二トロベンゼンアミン（中間生成物３７）も製造さ
れた。

ｃ）２．３部のヒドラジン−水塩、２３．７部のメタノ
ールおよび少量のラネーニッケルからなる還流溶液に、
２．３部の中間生成物３６の１５゜８部のメタノール中
溶液を加えた。２５分間にわたり還流しそして引き続き
冷却しＩ；後に、反応混合物を珪藻上上で濾過した。濾
液を蒸発させて、１．１部（５４，１％）の４−（６，
７−シヒドロー５８−ピロロ［１，２−ｃ］　イミダゾ
リ−５−ル）−Ｎ！−メチル−１，２−ベンゼンジアミ
ン（中間生成物３８）を生成した。

同様な方法で、Ｎ２−ブチル−４−（６，７−シヒドロ
ー５Ｈ−ピロロＮ、２−ｃｌ　−イミダゾリ−５−ル）
−１，２−ベンゼンジアミン（中間生成物３９）も製造
された。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例６ 撹拌されそして冷却された（０℃）０．１２部の中間生
成物２３の２５部の５Ｎ　ＨＣｃ中溶液溶液０．２９部
の硝酸ナトリウムを撹拌しながら一部分ずつ加えた。０
°Ｃで３０分間撹拌した後に、反応混合物を５０％Ｎａ
ＯＨで中和しそして次にｌＯ％ＮａｚＣＯｘでｐＨ９ま
で塩基性とした。全体をジクロロメタン（５Ｘ３２．５
部）で抽出し、−緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；　ＣＨｓ　ＣＯＯＣ２Ｈｓ　／
　ＣＨｓ　ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ９ｓ　：　２．５　：　２
．５）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発さ
せそして残液をジクロロメタン中に溶解させた。この溶
液を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。

残渣を２−プロパツール中で塩酸塩に転化させた。

塩を１．ビーオキシビスエタン中で粉砕し、そして２−
プロパノールおよびｌ、１′−オキシビスエタンの混合
物から再結晶化させた。生成物を濾別しそして真空中で
６０℃において９時間にわたり乾燥して、０．３７部（
４３，５％）のｌ−エチル−６−（５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［ｌ、５−ａｌ　ビリジニー５−ル
）−１旦−ベンゾトリアゾール−塩酸塩、融点２４５．
５°Ｃ（化合物２６）、を生成した。

実施例７ １０．０部の中間生成物３３．７．３部のヒドラジン水
和物および１２部の１−ブタノールからなる混合物を還
流温度において１８時間撹拌した。

冷却後に混合物を蒸発させ、モして残渣を４０部のメタ
ノール中に加えた。全体を珪藻土上で濾過しモして濾液
を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；　ＣＨｓ　ＣＯＯＣｘ　Ｈｓ／ＣＨ，ＯＨ／Ｎ
Ｈ４ＯＨ７０：　２５　：　５）により精製した。希望
する留分の溶離液を蒸発させモして残渣を２５部の水中
で沸騰させ、熱いメタノール（２×）中で粉砕し、そし
て水およびＮ　Ｈ４０Ｈの混合物中に懸濁させた。全体
を珪藻上上で濾過し、モして濾液を蒸発させた。残渣を
真空中で４８℃において一夜乾燥して、１．１５部（１
６，１％）の６−　（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［３，４−ａｌ　ビリジニー５−ル）＝１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールー１−オール、融点２７９．４°Ｃ（
化合物７）、を生成した。

実施例８ ０．６０部の化合物７および１．９部のＮ、Ｎ−ジメチ
ル−ホルムアミドからなる撹拌されている懸濁液に、０
．５５部の炭酸ナトリウムを一度に加えた。撹拌を５２
℃においてアルゴン下で５時間続けた。冷却後に、０．
３４部の（ブロモメチル）シクロプロパンおよび０．１
９部のＮ、Ｎ−ジメチル−ホルムアミドの溶液を滴々添
加した。全体を４１７２時間撹拌し、ＨＣＱおよび１．
ｌ’−オキシビスエタンで処理し、そして次に蒸発させ
た。

残渣に４５部の水およびＮａ２Ｇｏ、（飽和）を加えた
。生成物を酢酸エチル（４Ｘ３６部）で抽出し、−緒に
した抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
；　ＣＨＣｌ２．／ＣＨ３０Ｈ９５：５）により精製し
た。希望する留分の溶離液を蒸発させモして残渣を１．
１′−オキシビスエタン中で硝酸塩に転化させた。塩を
メタノールおよび１．１’−オキシビスエタンの混合物
から再結晶化させて、０゜６７部（７１，１％）のｌ−
（シクロプロピルメトキシ）−６−（５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌ　　ビリダニ５−
ル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−硝酸塩、融点１６３
．８°Ｃ（化合物８）、を生成した。

実施例９ １．５０部の化合物７の２８部のＮ、Ｎ〜ジメチル−ホ
ルムアミド中の撹拌されている混合物に、１．４４部の
炭酸ナトリウムをアルゴン下で加えた。撹拌を６０°Ｃ
（油浴）で１／２時間続けた。

０．７４部のブロモアセトニトリルの５部のＮ、Σ−ジ
メチルホルムアミド中溶液を嫡々添加した。

６０°Ｃで１／２時間そして室温で３時間撹拌した後に
、反応混合物を蒸発させモして残渣をメタノール中に加
えた。全体を濾過しモして濾液を蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ，Ｃ００
Ｃ，Ｈ１／ＣＨ，ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ７０：２５：５）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させモして
残渣をジクロロメタン中Ｊこ溶解させた。この溶液を水
（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させた。

残渣を１゜１′−オキシビスエタン中で塩酸塩に転化さ
せた。

塩を濾別しそして真空中で７０’Ｏにおいて２４時間乾
燥して、１．０４部（６１９％）の６−（５゜６．７．
８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａｌピリジニー５
−ル）−ｉＨ−ベンゾトリアゾール−塩酸塩、融点２７
８．０°Ｃ（化合物Ｉ７）、を生成した。

実施例６−９に記されているのと同様な製造方法により
表３に挙げられている他の全化合物が得られ、実際の製
造方法は２項（実施例番号）に示されている。

表３ Ｃ３薬学的実施例 式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ活性の有用な抑制を下
記の試験工程で示すことができる。

実施例１Ｏ：アロマターゼ活性試験の試験管内抑制 り、２　［３Ｈ］　アンドロステンジオンからエストロ
ゲンおよびエストラジオールへの転化に関する本発明の
化合物の効果を、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイ
オケミストリイ（Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈａｍ
、）　、７．７８７　（１９７６）に記されているのと
同様な工程に従い人間の胎盤顆粒体の存在下で研究した
。

アンドロゲンからエストロゲンへの約５０％の転化率を
与えるために、人間の胎盤顆粒体を燐酸カリウム緩衝液
（０，１Ｍ５ｐＨ７，４）中で希釈した（蛋白質含有量
：約０．５ｍｇ）。４ｍＱの人間の胎盤顆粒体を５ｍ！
２の最終的量において、０．２μＣｉの１．２　［”Ｈ
）−アンドロステンジオン、２μｇのアンドロステンジ
オンおよび５μａの試験化合物および／またはジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて培養した。その他ｊ
こ培養混合物はＡＴＰ（２，４８ｍＭ）、ＮＡＤＰ（０
，９７ｍＭ）　、グルコース−６−ホスフェート（８，
２２ｍＭ）　、グルコース−６−ホス７エートデヒドロ
ゲナーゼ（０，９８単位）およびＭｇ　ＣＱ　ｘ　（２
，４６ｍ　Ｍ　）からなるＮＡＤＰＨ−再生系も含有し
ていた。反応をアンドロステンジオンの添加により始め
、モして３７°Ｃで３０分間続けた。培養期間中に、混
合物を空気を用いてガス抜ささせた。この検定では、ア
ンドロステンジオンの芳香族化により［３１（］−Ｈ，
Ｏが生じ、試料をクロロポルムで抽出することによりそ
れが単離されて、遊離ステロイドが除去された。試料を
液体シンチレーション分光器中で計測し、そして結果を
抑制剤なしで培養された対照試料と比較することにより
抑制百分率を測定した。本発明の化合物（’）効果を、
エストロゲン合成の５０％抑制率を得るのに必要な化合
物の濃度（μＭ）として表４に示す。

実施例１１：アロマターゼ活性試験の生体内押制御２０
ｇの体重の若い雌のウィスター鼠に２０Ｏｒ、Ｕ、の妊
馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）を皮下注射した。９
０時間後に０．５　ｍＱの２０％ポリエチレングリコー
ル中に溶解された１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口飲料
を介して投与した。

対照用動物には２０％ポリエチレングリコールだけを与
えた。薬または偽薬の投与から２時間後に、鼠を断順に
より殺害しそして体幹血液をヘパリン上で集めた。血漿
エストラジオール濃度を標準的放射免疫工程により測定
した。未処理の対照用に対する回収されたエストラジオ
ールの百分率を表４の最後の項に示す。この表の結果は
本発明を限定するだめのものではなく、式（Ｉ）の範囲
内の全化合物の有用な薬学的性質を例示するだけのもの
である。

表４ Ｄ組成物実施例 下記の調合物は本発明に従う温血動物に対する全身的投
与に適している投与単位形の典型的な薬学的組成物を例
示するものである。

これらの実施例中で使用されている「活性成分」（Ａ、
ｌ）とは、式（Ｉ）の化合物、それの薬学的に許容可能
な酸付ｈａ塩または立体化学的異性体形である。

実施例１２：経口的ドロップ ５００ｇの活性成分をｏ、ｉＩ２の２−ヒドロキシプロ
パン酸および１．５Ｑのポリエチレングリコールの中に
６０−８０’Ｃに８いて溶解させた。

３０−４０℃に冷却した後に、３５Ｑのポリエチレング
リコールを加え、そして混合物を良く撹拌した。次に１
７５０ｇのナトリウムサッカリンの２．５０の精製水中
溶液を加え、そして撹拌しながら２．５ぐのココア香料
および５１量にするのに充分なポリエチレングリコール
を加えて１０ｍｇ／ｍａの活性成分を含有している経口
的ドロップ溶液とした。生じた溶液を適当な容器中に充
填しｔ二。

実施例Ｉ３：経ロ的溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびＩｇの４−
ヒドロキシ安息香酸プロピルを４Ｑの沸騰している精製
水中に溶解させた。３Ｑのこの溶液の中に最初に１０ｇ
の２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそして次に２
０ｇの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液
の残部と一緒にし、モして１２Ｑの１．２．３−プロパ
ントリオールおよび３１２のソルビトール７０％溶液を
それに加えた。４０ｇのナトリウムサッカリンをＱ、５
（２の水中に溶解させ、そして２ｍＱのラズベリーおよ
び２ｍｄのグースベリ−エツセンスを加えＩ；。後者の
溶液を前者と一緒にし、２０Ｑ量にするのに充分な水を
加えて、小匙１杯分（５ｍｆｆ）当たり５ｍｇの活性成
分を含んでいる経口的溶液とした。生じた溶液を適当な
容器中に充填しｊこ。

実施例１４：カプセル ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２ｍｇのステアリン酸マグ
ネシウムを一緒に激しく撹拌した。生じた混合物を次に
１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填した
。それぞれ２．０ｍｇの活性成分を含んでいた。

１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２０
０ｇの澱粉の混合物を良く混合し、そして次に５ｇのド
デシル硫酸ナトリウム、および１０ｇのポリビニルピロ
リドン（コリトン−に９０＠）の約２ＱＯｍρの水中溶
液で湿らせた。

湿っている粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして
再びふるいにかけた。次にｌｏｏｇの微結晶性セルロー
ス（アヴイセル＠）および１５ｇの水素化された植物油
（ステロテックスの）を加えた。全体を良く混合しそし
て錠剤状ｔこ圧縮して、それぞれがｌ　Ｏｍｇの活性成
分を含有しているｉｏ、ｏｏｏ個の錠剤を与えた。

コーティング １９ｇのメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ１３）の
７５ｍ１２の変性エタノール中溶液に、５ｇのエチルセ
ルロース（エトセル２２ｃｐｓ■）の１５０ｍＱのジク
ロロメタン中溶液を加えた。

次に７５ｍＱのジクロロメタンおよび２．５　ｍ（１の
１．２．３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポ
リエチレングリコールを融解させモして７５ｎＱのジク
ロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、
次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポ
リビニルピロリドンおよび３０ｍＱの濃色懸濁液（オバ
スプレーに−１−２１０９０）を加え、そして全体を均
質化した。

コーティング装置中で、錠剤芯をこのようにして得られ
た混合物でコーティングした。

実施例１６：注射溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸および０．２ｇの４
−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５Ｑの注射用沸
騰水中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に、撹拌し
ながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール
および４ｇの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそ
してＩＱ量にするのに充分な量の注射用の水を補充して
、１ｍｇ当たり４ｍｇの活性成分の溶液を与えた。溶液
を濾過（Ｕ、Ｓ、Ｐ、Ｘ■、８１１頁）により殺菌し、
そして殺菌性容器中に充填した。

実施例１７：坐薬 ３ｇの活性成分を３ｇの２．−ジヒドロブタンジオン酸
の２５ｍＱのポリエチレングリコール４００中溶液に溶
解させた。１２ｇの表面活性剤（スパン■）および３０
０ｇにするのに充分な量のトリグリセリド類（ウィトゾ
リル５５５■）を−緒に溶解させた。後者の混合物を前
者の溶液と良く混合した。このようにした得られた混合
物を３７−３８°Ｃの温度において型の中に注いで、そ
れぞれが３０ｍｇの活性成分を含有している１００個の
坐薬を生成した。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１１式 Ｅ式中、 ｎはＯまたは１であり、 Ｒ１は水素、ニトロ、アミン、モノ−もしくはジ（Ｃ＋
−ａアルキル）アミン、ハロ、０１−６アルキル、ヒド
ロキシまたはＣ，−、アルキルオキシであり、 Ｒ２は水素；ｃ、、、アルキル；　Ｃ３−ｓアルケニル
、Ｃ，、アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル：ビシク
ロ［２，２，１］へブタニー２−ル；２．３−ジヒドロ
−１旦−インデニル：１．２゜３．４−テトラヒドロす
７タレニル；７エ二ル；Ｉｔ換すしたフェニル；フェニ
ル、置換すれたフェニル、ナフタレニル、チエ二ノ呟　
フラニル、ＣＩ□アルキル７ラニノペＣ３−、シクロア
ルキル、ヒドロキシもしくはｃｌ−６フルキルオキシで
置換されたＣ　＋−ｔｏアルキル７まｔ；は式−０Ｒ３
の基であり、 Ｒ３は水素ｉｃ、−，。アルキル；Ｃ３−１アルケニル
；フェニルＣ１−、アルケニル；Ｃ，−、アルキニル：
ピリミジニル：ジフェニルメチル；ｌ　　ＣＩ−４アル
キルピペリジニー４−ル；ハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−、
アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（ＣＩ−ａ
アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
ノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ３−、アルキ
ルオキシカルボニル 置換すれたフェニル、チエニル、７ラニル、Ｃ　Ｉ−４
アルキル７ラニル、ピリジニル、ジ（ＣＩ−ｓアルキル
）イソキサゾリル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ３−
１シクロアルキル、２．３−ジヒドロ−１．４−ベンゾ
ジオキシニル、ＩＨ−ベンズイミダゾリル、Ｃ，−４ア
ルキル置換されたＩＨ−ベンズイミダゾリル、（１．１
’−ビフェニル）−４−イルまたは２、３−ジヒドロ−
２−オキソ−ＩＨ−ペンズイミダゾリルで置換されたＣ
　＋−ｔＯアルキルであり、そして それぞれの置換されたフェニルは独立して、ハロ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ，
−、アルキル、Ｃ＋−ａアルキルオキシ、Ｃ１，−、ア
ルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、（
ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ−お
よびジ（Ｃ＋−ａアルキル）アミノ並びにニトロから独
立して選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニ
ルである］ を有する化合物。

２．５，６，７．８−テトラヒドロイミダゾ−［ｌ、５
−ａ］　ビリジニー５−ルまたは６，７−シヒドロー５
Ｈ−ピロロ［１，２−（：）　イミダゾリ−５−山部分
がベンゾトリアゾール部分の５または６位置上のいずれ
かで置換されている、上記ｌの化合物。

３、ｎが１であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素；Ｃ
，−、アルキル：Ｃ３−＠アルケニル；Ｃ３−。アルキ
ニルＩＣ５−７ンクロアルキル：フエニル：置換された
フェニル：ビシクロ［２，２，１１へブタニー２−ル：
２，３−ジヒドローＩＨ−インデニルｉ　１，２，３．
４−テトラヒドロナフタレニル：フェニル、置換された
フェニル、ナフタレニル、チエニル、７ラニル、Ｃ１−
４アルキル７ラニル、Ｃ１−７シクロアルキル、ヒドロ
キシ、ｃｌ−４アルキルオキシで置換されたＣ１−、ア
ルキル；または基−０Ｒ３であり、そしてＲゝが水素；
Ｃ＋−ｓアルキル：Ｃト、アルケニル：フェニルＣ１−
、アルケニル；Ｃｘ−５アルキニル：ピリミジニル；ジ
フェニルメチル；（Ｉ　　Ｃ１−４アルキル−４−ピペ
リジニル）；ハロ、ヒドロキシ、アミハモノーもしくは
ジ（Ｃ＋−ａアルキル）アミン、トリフルオロメチル、
シアン、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボ二ノｌ／
、Ｃ，−，アルキルオキシカルボニル、フェニル、［％
されたフェニル、チエニル、フラニル、Ｃ，−、アルキ
ル７ラニル、ピリジニル、ジ（Ｃ，、アルキル）イソキ
サゾリル、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ，、シクロア
ルキル、２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾジオキシニ
ノ呟　１．！ｌｉｌミーベンズイミダゾリル３□アルキ
ル置換されたＩＨ−ベンズイミダゾリル、（１，１’−
ビフェニル）−４−イルまたは２．３−ジヒドロ−２−
オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾリルで置換されｌ二０１
−。

アルキルである、上記ｌの化合物。

４、ｎが０で゛あり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素；
Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７
シクロアルキルで置換されたＣ　＋−ａアルキル；また
は基−ＯＲ”であり、モしてＲ３が水素またはｃｌ−ｇ
アルキルである、上記ｌの化合物。

５、Ｒ２が任意にＣ３−７シクロアルキルで置換されて
いてもよいＣ、、アルキル、Ｃ，−、シクロアルキル；
ビシクロ［２，２，１］へブタニー２−ル：２．３−ジ
ヒドロ−Ｌ旦−インデニル；１，２．３゜４−テトラヒ
ドロナフタレニル；または基−０Ｒ３であり、モしてＲ
３が任意にヒドロキシ、シアン、フェニル、置換された
フェニル、ｃｌ−７シクａアルキルで置換されていても
よいＣ１−６アルキル；またはＣ１−、アルケニルであ
る、上記３の化金物。

６、Ｒ２がＣ１−４アルキルである、上記５の化合物。

７、化合物が１−エチル−６−（５，６，７，８テトラ
ヒドロイミダゾＮ、５−ａ］　　ビリジニー５−ル）−
１Ｈ−ペンシトリアゾルルー塩酸塩である、上記６の化
合物。

８、不活性担体および活性成分としてのエストロゲンホ
ルモン生合成抑制量の上記１−７のいずれかの化合物を
含有している、薬学的組成物。

９、哺乳動物にエストロゲン依存性疾病を治療するのに
有効な量の上記１−７のいずれかの化合物を全身的（ｓ
ｙｓｔｅｍｉｃ）に投与することからなる、エストロゲ
ン依存性疾病に罹っている哺乳動物の治療方法。

１０、ａ）式 ［式中、 ｎおよびＲ１は式（Ｉ）で定義されている如くであり、
そして Ｒ２−“は○Ｒ３以外の式（Ｉ）で定義されているＲ２
である］ の芳香族ジアミンを反応−不活性溶媒中で適当なジアゾ
化試薬を用いてジアゾ化して、式ｎおよびＲ１は式（Ｉ
）で定義されている如くである］ の化合物を反応−不活性溶媒中で式 ２式％（） ［式中、 Ｗは反応性遊離基であり、そして Ｒ３−“は水素以外の式（１）で定義されているＲ１で
ある］ のアルキル化試薬を用いて○−アルキル化して、式 の化合物を生成すること、 ｂ）式 の化合物を生成すること、 Ｃ）式 ［式中、 ｃ式中、 Ｒ８よびＲ１は式（Ｉ）で定義されている如くであり、
そして Ｗｌは反応性遊離基である］ のニトロベンゼン誘導体を反応−不活性溶媒中でヒドラ
ジン、それの水和物または酸付加塩を用いて環化して、
式 の化合物を生成すること、 ｄ）式 ［式中、 Ｒ１は式（Ｉ）で定義されている如くである］の化合物
を公知の還元工程に従い反応−不活性溶媒中で還元して
、式 ％式％） の化合物を生成すること、 ｅ）式 ％式％） ［式中、 Ｒ８よびＲ′は式（１）で定義されている如くである］ の化合物を反応−不活性溶媒中で式 ％式％ １式中、 Ｗは反応性遊離基であり、そして Ｒ１−ｂは水素またはＯＲ’以外の式（Ｉ）で定義され
ている如きＲ２である］ の試薬を用いてＮ−アルキル化して、式％式％） の化合物を生成すること、 ｆ）式 ｃ式中、 ｎ、Ｒ’およびＲ２は式（Ｉ）で定義されている如くで
あり、そして Ｗは反応性遊離基である］ の中間生成物を適当な塩基の存在下で反応−不活性溶媒
中で環化すること、 ｇ）式 ［式中、 ｎＳＲ’ＨよびＲ２は式（Ｄで定義されている如くであ
り、 Ｐは水素まｊ；は保護基であり、モしてＷは反応性遊離
基である］ の中間生成物を任意に塩基の存在下で反応−不活性溶媒
中で環化すること、 ｈ）式 のエナミンを当技術で公知の還元工程に従い反応−不活
性溶媒中で還元すること、 １）式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびｎは式（Ｉ）で定義されている如くで
ある］ のアルデヒドを塩基の存在下で反応−不活性溶媒中で縮
合させ、そして次にこのようｌこして得られ！二式 ［式中、 ｎ、Ｒ’およびＲ２は式（Ｉ）で定義されている如くで
ある］ の中間生成物を適当な還元剤を用いて反応−不活性溶媒
中で還元的にアミン化すること、および希望により式（
１）の化合物を酸を用いる処理により治療上活性な非毒
性の酸付加塩に転化させるか、または反対に酸塩をアル
カリを用ｌ／１て遊離塩基に転化させるか、および／ま
ｊこ（よそれの立体化学的異性体形を製造することを特
徴とする、上記ｌの式（Ｉ）の化学的化合物の製造方法
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ｎは０または１であり、 Ｒ＾１は水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル、ヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿６アルキルオ
   キシであり、 Ｒ＾２は水素；Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿
   −＿６アルケニル；Ｃ＿３＿−＿６アルキニル；Ｃ＿３
   ＿−＿７シクロアルキル；ビシクロ［２，２，１］ヘプ
   タニ−２−ル；２，３−ジヒドロ−１￥Ｈ￥−インデニ
   ル；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；フェ
   ニル；置換されたフェニル；フェニル、置換されたフェ
   ニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルフラニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル
   、ヒドロキシもしくはＣ＿１＿−＿６アルキルオキシで
   置換されたＣ＿１＿−＿１＿０アルキル；または式−Ｏ
   Ｒ＾３の基であり、 Ｒ＾３は水素；Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿
   −＿６アルケニル；フェニルＣ＿３＿−＿６アルケニル
   ；Ｃ＿３＿−＿６アルキニル；ピリミジニル；ジフェニ
   ルメチル； １−Ｃ＿１＿−＿４アルキルピペリジニ−４−ル；ハロ
   、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、アミノ
   、モノ−もしくはジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）アミノ
   、トリフルオロメチル、シアノ、ア ミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、 Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシカルボニル、フェニル、
   置換されたフェニル、チエニル、フラニル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルフラニル、ピリジニル、ジ（Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキル）イソキサゾリル、フェノキシ、フェニルチ
   オ、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ
   −１，４−ベンゾジオキシニル、１￥Ｈ￥−ベンズイミ
   ダゾリル、Ｃ＿１＿−＿４アルキル置換された１Ｈ−ベ
   ンズイミダゾリル、（１，１′−ビフェニル）−４−イ
   ルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
   イミダゾリルで置換されたＣ＿１＿−＿１＿０アルキル
   であり、そして それぞれの置換されたフェニルは独立して、ハロ、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシ、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルオキシカルボニル、カルボキシ
   ル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、
   アミノ、モノ−およびジ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）ア
   ミノ並びにニトロから独立して選択された１〜３個の置
   換基で置換されたフェニルである］ を有する化合物。 ２、不活性担体および活性成分としてのエストロゲンホ
   ルモン生合成抑制量の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物を含有している、薬学的組成物。 ３、哺乳動物にエストロゲン依存性疾病を治療するのに
   有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を全身的
   に投与することからなる、エストロゲン依存性疾病に罹
   っている哺乳動物の治療方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 ｎおよびＲ＾１は式（ I ）で定義されている如くであ
   り、そして Ｒ＾２＾−＾ａはＯＲ＾３以外の式（ I ）で定義され
   ているＲ＾２である］ の芳香族ジアミンを反応−不活性溶媒中で適当なジアゾ
   化試薬を用いてジアゾ化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成すること、 ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） ［式中、 ｎおよびＲ＾１は式（ I ）で定義されている如くであ
   る］ の化合物を反応−不活性溶媒中で式 Ｒ＾３＾−＾ａ−Ｗ（III） ［式中、 Ｗは反応性脱離基であり、そして Ｒ＾３＾−＾ａは水素以外の式（ I ）で定義されてい
   るＲ＾３である］ のアルキル化剤を用いて￥Ｏ￥−アルキル化して、式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を生成すること、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 ｎおよびＲ＾１は式（ I ）で定義されている如くであ
   り、そして Ｗ＾１は反応性脱離基である］ のニトロベンゼン誘導体を反応−不活性溶媒中でヒドラ
   ジン、それの水和物または酸付加塩を用いて環化して、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） の化合物を生成すること、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） ［式中、 Ｒ＾１は式（ I ）で定義されている如くである］の化
   合物を既知の還元工程に従い反応−不活性溶媒中で還元
   して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I −ａ−１） の化合物を生成すること、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I −ａ−１） ［式中、 ｎおよびＲ＾１は式（ I ）で定義されている如くであ
   る］ の化合物を反応−不活性溶媒中で式 Ｒ＾２＾−＾ｂ−Ｗ ［式中、 Ｗは反応性脱離基であり、そして Ｒ＾２＾−＾ｂは水素またはＯＲ＾３以外の式（ I ）
   で定義されている如きＲ＾２である］ の反応剤を用いて￥Ｎ￥−アルキル化して、式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （ I −ａ−２） の化合物を生成すること、 ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、 ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）で定義されている
   如くであり、そして Ｗは反応性脱離基である］ の中間生成物を適当な塩基の存在下で反応−不活性溶媒
   中で環化すること、 ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）で定義されている
   如くであり、 Ｐは水素または保護基であり、そして Ｗは反応性脱離基である］ の中間生成物を任意に塩基の存在下で反応−不活性溶媒
   中で環化すること、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは式（ I ）で定義されている
   如くである］ のアルデヒドを塩基の存在下で反応−不活性溶媒中で縮
   合させ、そして次にこのようにして得られた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のエナミンを当技術で既知の還元工程に従い反応−不活
   性溶媒中で還元すること、 ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、 ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）で定義されている
   如くである］ の中間生成物を適当な還元剤を用いて反応−不活性溶媒
   中で還元的にアミノ化すること、 および希望により式（ I ）の化合物を酸を用いる処理
   により治療上活性な非毒性の酸付加塩に転化させるか、
   または反対に酸塩をアルカリを用いて遊離塩基に変える
   か、および／またはそれの立体化学的異性体形を製造す
   ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化学的化合物の製造方法。