PT90368B - Processo para a preparacao de 1-(1h-imidazol-4-il)alquil-benzamidas substituidas - Google Patents

Description

presente invento refere-se às novas 1-(1H-imidazo 1-4-i 1) a 1 qui1-benzamidas substituídas,aos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, a processos para os preparar e à sua utilização no domínio terapêutico.

Ele diz igualmente respeito às composições terapêuticas encerrando os ditos compostos.

Segundo a patente europeia

No.24.829, conhece-se os 4-benzi1 - 1H-imidazois cujo grupo benzilo tem sobre o núcleo fenilo diversos substituintes escolhidos entre o hidrogénio e os grupos c1 oro,bromo,f1uor, metilo, etilo, metoxi, amino, hidroxilo e nitro. Estes compostos possuem propriedades anti-hipertensivas,antiu1cerosas, diuréticas, sedativas, analgésicas, anti-inf1amatórias e tranquilizantes. Na patente europeia No.58.047, descreve-se as 4-(feni1 a 1qui1)- 1H-imidazois similares mas nos quais o radical alquilo do grupo fenilalquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono; na maioria dos compostos, o núcleo imidazol está além disso substituido por um radical alquilo contendo 1 a 7 átomos de carbono, um grupo fenilo ou um radical benzilo substituido ou não. Estes compostos possuem actividades antitrombóticas, antihipertensivas , antimicrobiana e antifúngica. Na patente europeia No.72.515, descreve-se também as 4-benzi 1 - 1H-imidazois similares mas nas quais o grupo benzilo está substituido na posição alfa por um radical alquilo. 0 grupo benzilo transporta sobre o núcleo fenilo vários substituintes escolhidos entre o hidrogénio, um halogéneo, os radicais metilo, etilo, hidroxilo,metoxi e o radical meti1enedioxi entre dois átomos de carbono adjacentes. Os ensaios farmacológicos descritos neste última patente demonstra para estes compostos propriedades antihipertensiva , antitrombótica e diurética.

No pedido da patente europeia

No.269.599 em nome da interrogadora, descreve-se as lH-imidazois substituídas em que os mais representativos são os 2-hidroxi-3-Z~l-(lH-imidazol-4-il)alquil./-benzenemetanois. Estes lH-imidazois possuem propriedades antiisquémicas cardíacas , cerebra i s e tecidulares.

Prosseguindo os seus trabalhos de pesquisa no dominio, a interrogadora sintetizou agora os novos ΙΗ-imidazois substituídos que apresentam não só excelentes propriedades antiisquémicas cardiaca,cerebrais e tecidu1 ar,mas igualmente as propriedades agonistas dos receptores ^-adrenérg i cos .

Estes novos compostos podem então ser utilizados entre outras a prevenção e o tratamento dos problemas induzidos pelas isquémias em geral. Entre estes problemas, o angor é a expressão clinica de uma isquémia miocardia aguda que é o resultado de um desequilíbrio momêntaneo entre o pedido em oxigénio e o fornecimento em oxigénio para a circulação coronária, desequilíbrio podendo conduzir em casos graves ao enfarte do miocardio. E por isso, que estes compostos convêm particularmente para o tratamento do angor e do enfarto do miocardio.As propriedades anti-isquémicas ao nível cerebral, permitem, a utilização destes compostos na prevenção e tratanento dos problemas funcionais e neurológicos dos acidentes vasculares cerebrais de toda a origem (trombose e infarto), sem contudo apresentar propriedades sedativas.

Além disso, várias observações experimentais tais como as medidas do deslocamento da clonidina marcada pelo tritium (^H/clonidina) efectuadas com preparações de receptores<%.-adrenérgicos, e os ensaios farmacológicos sobre orgãos isolados, permitindo concluir que

os novos compostos apresentam uma poderosa actividade agonista dos receptores o<2^-ad^renérgicos. Esta actividade é inibida pela a 1fa-ioimbina o que classifica os compostos do invento entre os agonistas dos receptores o<₂ ^-acirenérgicos. Estas propriedades são igualmente postas em evidência pela correcção do aumento das taxas de cateco1aminas plasmáticas ou urinárias devido a certas situações patológicas reproduzidas nos modelos farmacológicos.

Pela via da consequência, os novos compostos têm efeitos terapêuticos benéficos no tratamento das patologias induzindo ou resultando de um aumento anormal das taxas de cateco1aminas, tais como feocromocitona, congestão card1aca,regu1 ação alterada da reactividade vascular (doença de Raynaud, enxaqueca ou espasmo das artérias coronárias), asma e outras desordens atópicas, glaucoma, congestão nasal, dores de cabeça, tensão, stress, ansiedade e outras desordens psiquiátricas tais como as manias, as depressões e os problemas de memória (H.J. MOTULSKY e P.A. INSEL, N. Engl. J. Med. 307,(1982),18-29;A. DENARO e col., Acta Psychiatr. Scand 320, ( 1985 , Supp 1. 72 ) , 20-25). Estas mesmas propriedades agonistas dos receptores o^-adrenérgicos levam à utilização destes compostos no tratamento das patologias associadas às hipersecreções gástricas e intestinais (J.D. DIJOSEPH e col., Life Sc i.35,( 1984 ), 1031-1042) assim como no tratamento do síndroma de ablactação ao longo das toxicomanias, quer estas sejam de origem alcoolica ou resultam do abuso do tabaco e das substâncias opiáceas (G. LAGRUE, Rev. Prat. Medecine generale, 1987,

No. 9 de Novembro, 15-17).

Os efeitos benéficos dos compostos do invento, ligados a estas propriedades agonistas dos receptores ot^-adrenérg i cos , podem igualmente ser esperados no tratamento dos problemas do metabolismo dos lipidos e dos glucidos (M.C. HOUSTON e col., C1in.Res. 35, ( 1987,No.1), 1 7A).

Além disso, encontrou-se que alguns destes compostos apresentam actividades diuréticas, anti-inf 1 amatórias e hipotensiva não negl igenciável.

Os novos compostos do presente invento são as 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1-benzamidas substituídas respondendo à fórmula geral

(D na qual

Rj e R£> que podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo,

R^ representa um átomo de hidrogénio,um radical alquilo ou hidroxia 1qui1 o , um grupo amino ou hidroxilo,

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou

R^ e R^ tarados em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual eles estão agarrados representam um radical heterocicli co escolhido entre os radicais, pirro1idino,piperidino e morf01i no , e

Rg e Rg, que podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxj_ lo, um radical alquilo ou alcoxi, pelo menos um dos símbolos Rg e Rg tendo um significado além do hidrogénio, todos os radicais alquilo e alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, assim como os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos.

Desde que a molécula comporte um átomo de carbono assimétrico, os compostos de fórmula I podem apresentar-se sob a forma racémica, quer sob a forma de um ou outro enantiómero. Estas diversas formas entram igualmente no quadro do presente invento.

Os compostos preferidos consoante o invento são:

- o 2-hidroxi-3 — Λ 1H-imidazo1-4-i1)metilj-benzamida e seu cloridrato;

- o 2-hidroxi-3-Λ1 -(1H-imidazo1-4-i1)eti17-benzamida e seu c1or i drato;

- o 2-h i drox i -3-Λ( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i 17-N-met i 1 benzam ida e seu cloridrato;

- o 2,6-dihidroxi-3-1H-imidazo1-4-i1)metil/-benzamida e seu cloridrato;

- o 2-h i drox i - 3-Z~( 1 H - im i da zo 1-4-i 1 ) met i 1J-6-met i 1 benzam i da e seu cloridrato;

- o 2-hidroxi-5-Z7lH-imidazol-4-il)metil7-benzamida;

- o 2-h idrox i -3-/( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i lj-benzoh idraz ida ;

- o ( + )-2-hidroxi-3-7'l-( lH-imidazol-4-i 1 )eti l7-benzamida e seu cloridrato;

Ο presente invento diz respeito igualmente aos sais de adição de ácidos não tóxicos farmaceutica_ mente aceitáveis das 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1 benzamidas de fórmula I. Como exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar os ácidos minerais como os ácidos c 1 oridrico,bromidrico,su1furico,nitrico,fosfórico , etc. e os ácidos orgânicos como os ácidos acético,citrico,tartrico, benzoico,salicilico,maleico, etc.

processo geral de preparação das 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1benzamidas substituidas de fórmula I consiste em fazer reagir um 1 -(1H-imidazo 1-4-i 1 ) a 1 qui 1 -benzoato de alquilo de fórmula

/ (II) na qual Rp R^, Rg e Rg têm o significado dado mais em cima e R? representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, com um composto azotado de fórmula

R,

HN (III)

R..

na qual R^ e R^ têm o significado dado mais em cima.

Esta reacção é geralmente efectuada à pressão vulgar ou a pressão mais elevada em autoclave, quer num solvente alcoólico como por exemplo o metanol ou o etanol, quer num grande excesso do composto azotado utilizado como produto de arranque, a uma temperatura em geral compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo e eventualmente em presença de metilato de sódio coma catalizador.

Seguindo uma forma de realização particular, reservada à preparação de 1 -(1H-imidazo 1-4-i 1 ) a 1qui1 - benzamidas substituidas de fórmula I na qual Rg e Rg representam cada um o hidrogénio, um radical alquilo ou alcoxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, pelo rnenos um dos simbolos Rg e Rg tendo um significado além do hidrogénio, faz-se reagir um ácido 1 -(1H-imid azo1-4-i1)a 1qui1 - benzoico de fórmula

x\ /

(IV) na qual Rj e R<> representam cada um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e Rg e Rg têm o significado dado aqui em cima, com um composto azotado de fórmula

Ra

HN

R4 (III)

I na qual Rg e têm o significado dado mais em cima.

Para realizar esta reacção, o ácido de arranque de fórmula IV é préviamente activado,de modo conhecido em si, por meio de um reagente convencional tal como por exemplo um ha 1ogenoformiato de alquilo, de preferência o c1oroformiato de etilo. Esta reacção é geralmente efectuada a uma temperatura vizinha de 0°C, num solvente inerte tal como por exemplo o diclorometano ou o acetonitrilc e em presença de uma base auxiliar tal como por exemplo a trietilamina.

Seguindo ainda uma outra forma de realização, reservada à preparação de 1 -(1H-imidazo 1 -4-i 1 )a 1 qui1-benzamidas substituídas de formula I, na qual R^, Rg e R₄ representam o hidrogénio, Rg representa um grupo hidroxilo e Rg representa o hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, hidroliza-se em meio ácido um 2-hidroxi-3-£l-(1H-imidazol-4-i1)alqui12-benzonitrilo de fórmula

x\ /

(V) na qual Rg e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono.

Esta hidrólise é geralmente efectuada, por melo de uma solução aquosa de ácido sulfúrico a cerca de 80% em volume, a uma temperatura compreendida entre 60 e 75°C durante algumas horas.

Segundo uma variante, esta hidrólise pode também ser efectuada em álcool metilico anidro ao qual se adicionou um traço de água e no qual se faz passar uma corrente de ácido clorídrico gasoso. 0 imidato interme diário que se forma no local não é isolado e é directamente transformado em amida por aquecimento.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos podem ser preparados a partir das 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1 benzamidas de fórmula I por métodos conhecidos em si.

Os compostos de formula I na qual é um radical alquilo e que, por este facto se apresentam sob a forma de uma mistura racémica,podem ser separados nos seus enantiómeros ópticos por métodos convencionais, quer por cristalização fraccionada dos sais diastereoisómeros obtidos por adição à mistura racémica de um ácido ópticamente activo, quer por cromatografia da mistura racémica sobre um suporte quiral tal como por exemplo uma silica sobre a qual está enxertada a albumina sérica bovina de modo covalente (ASB) ou uma fase contendo a a 1fa-g 1 icoproteina ou a beta-ciclodextrina.Várias passagens sucessivas sobre coluna cromatográfica quiral são por vezes necessárias para melho rar a separação dos enantiómeros.

-13Os l-(lH-imidazol-4-il)alquil-benzoatos de alquilo de arranque de fórmula II podem ser preparados por um ou outro dos processos seguintes:

(a) esterifica-se segundo os métodos clássicos um ácido

-(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1-benzoico de fórmula IV na qual Rj, R₂, Rg e Rg têm o significado dado mais em cima, com um alcanol de formula R^OH na qual R? repre-. Senta um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono.

(b) Logo que Rg representa um radical alcoxi em Cj-C₄e Rg um átomo de hidrogénio, um radicai alquilo em C^-C^ ou alcoxi em C^-C^, pode-se igualmente utilizar um processo em vários estádios:

(1) reacção em presença de uma base, em acetona ao refluxo, de um 2-hidroxibenzoato de alquilo de fórmula VI, convenientemente substituido, com um 2,3-dicloropropeno de fórmula VII para obter um 2-(2-c 1 oro-2-propeni1oxi ) -benzoato de alquilo de fórmula VIII, segundo a equação

(2) aquecimento a urna temperatura vizinha de 260°C do

2- (2-c1oro-2-propeni1oxi)-benzoato de alquilo de fórmula VIII, o que conduz por uma transformação de Claisen ao

3- (2-c1 oro-2-propeni1)-2-hidroxi-benzoato de alquilo de formula IX, segundo a equação

(VIII) (3 ) a 1 qu i 1 ação do de alquilo de do a equação

3-(2-cloro-2-propeni1)-2-hidroxibenzoato fórmula IX por um halogeneto de Rg, segun-

(4) oxidação pelo ácido m-c 1 oroperbenzoico (mCPBA) no clorofórmio à temperatura de refluxo durante várias horas, do 3-(2-c1 oro-2-propeni1)-2-(Rg-οχ 1)-benzoato de alquilo de fórmula X, segundo a equação

(X)

(xi)

(5) reacção em presença de uma base e a uma temperatura vizi nha de 50°C , do epoxi-éster de fórmula XI com o acetato de formamidina, o que conduz ao 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1 qui1-benzoato de alquilo de fórmula II, segundo a equação

(II) com Ra “ OR» - Ci-C*- al rnyi

R« - H, Ci-Cx.- alquilo ou

Οι-Ο^-alcoxi nestas fórmulas, Rj e R£ representam cada um um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo em C-C, Rg tem o significado dado aqui em cima, R? representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia o radical metilo ou etilo, Rg representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e Hal é um átomo de halogéneo, de preferencia o cloro ou o bromo.

(c) desde que Rg represente um grupo hidroxilo e Rg um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C^-C^ ou alcoxi em Ci-C₄;opera-se seguindo uma variante do processo (b) aqui em cima;segundo esta variante,1imita - se a executar unicamente os estádios (1),(2),(4) e (5) do processo (b) omitindo a alquilação com um halogeneto de Rg do estádio (3). Submete-se então o composto de formula IX que é obtido no estádio (2) â oxidação pelo ácido mcloroperbenzoico.

Estes mesmos ésteres podem igualmente ser preparados a partir de um 2-oxo-cic1ohexanecarboxilato de alquilo e de um 4-(1-c1oroa1qui1)- 1H-imidazo1 pelo processo em vários estádios descrito no pedido da patente europeia No. 269.599 no nome da interrogadora (ver exemplo 4.13. aqui a seguir).

(d) faz-se reagir um benzoato de alquilo de formula XII com um 1H-imidazo1-4-metano 1 de fórmula XIII segundo a equação

(II) eventuaimente halogenado em R_g.

nestas fórmulas Rj, R_2> Rg e Rg têm o significado dado mais em cima, R? representa um radical tendo 1 a 4 átomos de carbono, e R_g representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, tal como o bromo.

Esta reacção de Friedel e Crafts é geralmente efectuada num ácido inorgânico tal como o ácido sulfúrico concentrado ou o ácido polifosfórico ou um ácido orgânico tal como o ácido fórmico, ou numa mistura dos ácidos precipitados, durante várias horas a uma tempera_

tura compreendida entre 20 e 100°C.

Este processo não fornece sempre senão um único composto. Com efeito, obtêm-se por vezes uma mistura dos isómeros de posição 3 - ZTl - ( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 ) a 1 qu i 17-benzoato de alquilo e 5-Z3 - ( 1H-im i dazo 1 -4-i 1 ) a 1 qu i 1_7 -benzoato de alquilo a partir do qual os dois isómeros podem ser separados e purificados por cromatografia.

A experiência mostra por vezes que a separação cromatográfica é mais fácilmente realizável ao nivel dos ácidos que ao dos ésteres. E por isso,que se necessário, a mistura dos ésteres isómeros obtidos é então submetida a uma hidrólise que conduz à mistura dos ácidos isómeros correspondentes, os quais são então separados por cromatografia.Estes ácidos são em seguida reesterificados para fornecer os desejados esteres de fórmula II. Desde que os 1 - £( 1H-im i dazo 1-4-i 1 ) a 1 qu i 1/-benzoa tos de alcpilo assim obtidos Rg representa um átomo de ha 1 ogéneo,e1imina - se este átomo de halogéneo ao longo de uma etapa suplementar de hidrogenó1ise afim de obter os compostos correspondentes de fórmula II.

(e) desde que Rj represente um átomo de hidrogénio, Rg um grupo hidroxilo e Rg o hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, pode-se também utilizar um processo com vários estádios:

(1) reacção em presença de etilato de sódio de um 4-(lc 1 oroa1qui1)- 1H-imidazo1 de formula XIV com dois equivalentes de um 4-hidroxi-3-oxo-butanoato de alquilo, de preferencia de etilo de formula XV e cuja função hidroxilo está protegida, para obter um 4 - h idro x i - 2 - Z.T - i m i d a ζ o 1 - 4 - i 1 ) a 1 q u i 1/ -3-oxo-butanoato de alquilo de fórmula XVI segundo a equação

-18Ra

N

H (XIV)

(2) redução do beta-cetoéster de fórmula XVI em beta-hidroxiester de formula XVII por meio de borohidreto de sódio segundo a equação

(XVI)

(3) desprotecção e ciclização simultânea do beta-hidroxiester de fórmula XVII por métodos conhecidos em si para obter uma 4-h i d rox i - 3-£l - ( 1 H-i m i d a zo 1-4-i 1 ) aiq u i 1/-d i h i dro-2(3H)-furanona de fórmula XVIII segundo a equação

RuO c

Ra l

ORxo

H desprotecção^ eiclizaçao

(XVIII) (XVII)

(4) desidratação térmica da 4-h idrox i-3-/1 - ( 1 H-im icbzo 1-4-i 1 ) a 1quil/-dihidro-2(3H)-furanona de formula XVIII por aquecimento à temperatura elevada e sob vácuo, para obter uma 3-fl-(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui 17-2-(5H)-furanona de fórmula XIX segundo a equação

Esta desidratação pode também ser efectuada por aquecimento num solvente inerte a ponto de ebulição elevado, como por exemplo o etileno glicol.

(5) reacção de cicloadição de 3-/1 - (1 H-im i dazo 1 -4-i 1 ) a 1 qu i 1_7 2(5H)-furanona de fórmula XIX com um acrilato de alquilo de fórmula XX, o que conduz ao 1-( 1H-imidazo1-4-i1 ) alquil-benzoato de alquilo de fórmula II segundo a equação

OH

+ R_e-CH-CH-COOR

H

R.OOC \\ (XIX) (XX) (II) avec Rx - H R₃ - OH

Re “ H ou Cx—Ca— alquilo

Esta reacção de Diels-Alder é primeiramente efectuada em presença de trietilamina e de trimeti1c1orosi1 ano que transforma no local a 2-(5H)-furanona de fórmula XIX em 2-trimeti1si 1 i 1 oxifurano (dieno ) correspondente. Desde que a reacção deste intermediário silado com o acrilato de alquilo esteja terminada, o produto de adição primário (um oxonorborneno) é hidrolizado e aromatizado em hidroxibenzoato de fórmula II por aquecimento durante alguns minutos em ácido clorídrico ou brimidrico concentrado.

Nestas fórmulas, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, Rg tem o significado dado aqui em cima, R? e Rjq representam cada um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferênci o radical metilo ou etilo e Rjj representa um grupo protector clássico da função hidroxilo escolhido entre os radicais metilo, tert-butilo, benzilo e benzoilo, de preferencia o radical benzilo.

Os 4-(l-cloroalquil)-lH-imidazois de formula XIV podem ser preparados a partir dos lH-imidazol -4-metanois correspondentes por cloriração segundo os métodos conhecidos em si(J.L. KELLEY e col., J. Med. Chem.20, (1977), 721-723).

Os 4-hidroxi-3-oxo-butanoatos de alquilo de formula XV cuja função hidroxilo está protegida pelo radica ^{1 R}11 podem ser preparadas a partir dos 4-cloro-3-oxo-butanoatos de etilo correspondentes segundo o método descrito por T, MEUL e col., Chimia, 41 , ( 1987), 73-76.

Os ácidos 1-(1H-imidazo1-4-i1)alqui 1-benzo i cos de formula IV utilizados como produtos de arranque, quer para a preparação dos 1 -(IH-imidazo1-4-i 1)

a 1 qui 1-benzoatos de alquilo de formula II segundo o processo (2) aqui em cima, quer para a preparação dos compostos de formula I, podem ser obtidos por um ou outro dos processos seguintes:

(1) oxidação dos 1-(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1 -benzenemetanois correspondentes de formula XXI, segundo a equação

N \\ /

N

H nestas fórmulas, Rp R^, Rg e Rg tem o significado dado mais em cima.

Esta reacção de oxidação é efectuada por aquecimento do álcool de arranque para 170-190°C, durante várias horas, em hidróxido de potássio em fusão. 0 ácido é isolado após dissolução da mistura reaecional em água e acidificação da solução aquosa do sal de potássio do ácido. A preparação dos álcoois de fórmula XXI utilizados como matérias primeiras nesta reacção é descrita no pedido da patente europeia No. 269.599 em nome da interrogadora.

(2) hidrólise segundo os métodos convencionais dos correspondentes esteres preparados por um dos processos (b), (c) , (d) ou (e) descritos mais em cima.

Desde que se parta de uma mistura de esteres isómeros,pre-22-

parada segundo o processo (d), a mistura de ácidos isómeros obtidos é submetida a uma cromatografia para separar os ácidos individuais. Os 2-h i drox i-3-Z1 -( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 ) alqui l_7-benzonitri los de arranque de formula V podem ser preparados começando pelos estádios (1) a (4) do processo (e) da preparação dos esteres de fórmula II descrito aqui em cima para preparar a 3 - £l - ( 1H - i m i d a z o 1 - 4 - i 1) a 1 q u i 1_7 - 2 ( 5 H ) furanona de formula XIX, que se faz reagir em seguida com um acri1onitri1 o de formula XXII,

(XIX) (XXII) (V)

As condições nas quais esta reacção de cicloadição é realizada são as mesmas que as que são descritas mais em cima para o estádio (5) do processo(e).

Nestas fórmulas, Rg e Rg representam cada um um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono.

Como foi indicado em cima, as 1-(IH-imidazo 1-4-i 1 ) a 1 qui 1-benzamidas substituídas de formula I, assim como os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, são dotados de propriedades farmaco 1 ógicas de valor; ern particular, descobriu-se que elas possuem excelentes propriedades anti-isquémicas cardíaca e cerebral assim como propriedades agonistas dos receptores<X.g-adrenérgicos.

Os ensaios fanracológicos descritos aqui a seguir poêm em evidência estas várias propriedades.

Os seguintes produtos do presente invento foram submetidos a ensaios farmaco1ogicos:

-clorohidrato de 2-hidroxi-3-/?( 1 H-imidazo 1 -4-i 1 )meti lj-benzamida (produto A).

-clorohidrato de 2-h i drox i-3-/Ί - ( 1H-im i dazo 1 -4-i 1) et i l_/-benzamida (produto B).

-clorohidrato de 2-hidroxi-3-/?(lH-imidazol-4-il)metilJ-Nmeti1 benzam ida (produto C).

-2-hidroxi-3-£(lH-imidazol-4-il)Tetil7-benzohidrazida(produto D).

-clorohidrato de 2-hidroxi-N-(2-hidroxieti1)-3-£( 1H-imidazo 1-4-i1 )meti12-benzamida (produto E).

-clorohidrato de 3-£( 1H-imidazo1-4-i1)meti l£-2-metoxibenzamida (produto F).

-2-hidroxi-5-£( lH-imidazol-4-il )meti l_/-benzamida(produto G).

-2-hidroxi-3-Zr(lH-imidazol-4-il)metil_7-N,N-dimetilbenzamida(produto H).

-c 1 oroh idrato de 2,6-d i h idrox i-3-/?( 1H-im i dazo 1-4-i 1 )met i 1_7-benzamicfe (produto I).

-5-ter-butil-2-hidroxi-3-Z7(lH-imidazol-4-il)rnetil7-benzamida (produto J).

-clorohidrato de 2-h idrox i-3-/5( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i l.Z-6meti1 benzamida (produto K).

-2-hidroxi-3-£(lH-imidazol-4-il)metil_7-4-metilbenz amida (produto L).

- c 1 oroh i d ra to de N , 2-d i h i drox i-3-£( 1 H-im ida zo 1 -4-i 1 )met i 1_7-tenzamida (produto M).

-c1orohidrato de 2,6-dihidroxi-3-/Ί-(1H-imidazo1-4-i1)eti lj-benzamida (produto N).

-c 1 oroh idrato de 6-hidroxi-3-f(1H-imidazo1-4-i1)metiU-2meti1 benzamida(produto 0).

-( + )- 2-hidroxi-3-£l-(lH-imidazol-4-il)et ilj-benzamida (produto F ).

1. Actividade anti-isquémica cardíaca.

a) Modelo de insuficiência coronária no Cão estimulado.

No cão emparelhado (punho pneumático à volta da artéria coronária inferior descendente e electrodos intracardiacos) a estimulado, uma oclusão da artéria coronária, com uma duração de 6 minutos, realiza-se por meio de um punho pneumático. Devido à redução do transporte de oxigénio que daí resulta, esta oclusão provoca uma isquémia miocardia que se traduz no electrocardiograma por um aumento reprodutível e quantificáve 1 , do segmento ST. A acção anti-isquémica de um composto manifesta-se por uma diminuição do aumento do segmento ST(P.P. MAROKO e E. BRAUNWALD, Circulation, 53,( 1 976,Supp 1 . I ) , 162-168; S.E. EPSTEIN e col., Circulation, 53,(1976,

Supp 1. I) , 1 9 1 - 197). 0 quadro 1 mestra para os produtos sibnetidos ao ensaio a dose ( D E ₂ g e m /umole/kg) que, administrado por via intravenosa a grupos de 10 animais, produz uma diminuição média de pelo menos 20% de elevação do segmento ST no conjunto dos animais.Como substância de referência, utiliza-se o 1 -(isopropi1amino )-3-( 1 -nafti 1 oxi)-2-propano 1 (ou proprano 1 o 1).

-25Produtos

QUADRO I

DE 2o(em umo 1 e/kg)

0,03

0,02

0,3 <1

0,32

0,32 proprano1 o 1

Neste quadro, ressalta que os compostos do invento apresentam uma actividade anti-isquémica notável.

b) Prova de esforço sobre tapete rolante.

Neste ensaio, utiliza-se um grupo de pelo menos 4 cães emparelhados (electrodos intracardiacos) que apresentam ao nível de uma artéria coronária uma estenose orgânica. Esta provoca o desequilíbrio entre a chamada e o transporte do oxigénio logo que se peça ao animal para fornecer um esforço. Este desequilíbrio traduz-se no electrocardiograma por aumento do segmento ST. Na prova, o cão corre a uma velocidade de 12 Km/h sobre um tapete rolante apresentando uma inclinação de 15 degraus. Este esforço máximo é pedido durante 1 minuto. Durante a prova, regista-se o aumento do segmento ST e o aumento natural da frequência cardíaca. A experiência é repetida pelo menos 4 vezes e a média dos valores obtidos é tomada como referencia (100%) para o grupo de animais. 0 animal é em seguida posto em repouso durante um minimo de 24 ho-26-

ras antes de ser submetido a uma nova prova de esforço sobre influência do composto a estudar. 0 composto a estudar é administrado lentamente (em 1 minuto) por via intravenosa 5 minutos antes da nova prova de esforço.Ao longo desta, regista-se as variações dos mesmos parâmetros. No quadro II, dá-se para a dose indicada (/umole/kg) a diminuição média observada para o segmento ST (em %) e para a frequência cardíaca (em batimentos/nin.)em relação aos valores de referencia obtidos na prova inicial.

QUADRO II

Esforço máximo a 12 Km/h durante 1 minuto

Produtos	Doses Qumole/kg)	diminuição do segmento ST (em %)	diminuição da frequência cardíaca (em batimento/min.)
A	0,018	74	3
C	0,32	50	1
propranolol	1,0	74	35
Neste quadro, ressalta	que os compostos	do invento têm uma

boa actividade anti-isquémica demonstrada por uma forte diminuição do segmento ST, o que também é constado com o propranolol, mas sômente a uma dose muito mais elevada. Além disso, contráriamente ao propranolol, que provoca ao mesmo tempo uma forte diminuição do ritmo cardíaco durante a prova, o que não é desejável e que é prejudicial à manutenção do esforço, os compostos do invento não se opõem ao aumento natural da frequência cardíaca durante a prova. Eles permitem então uma adaptação correcta da frequência cardíaca ao esforço que se opõe à isquémia.

2. Actividade anti-isquêmica cerebral.

Isquémia cerebral global e permanente no rato.

Os ratos Wistar machos (200 a 250 g) são anestesiados por inalação de halotano (1 a 5%) contido numa mistura N₂0-0₂(70:30).As duas artérias carótidas comuns são ligadas simultaneamente na proximidade da encruzilhada entre carõtida interna e carõtida externa segundo a técnica descrita por M. LE PONC IN-LAFITTE e col.,

d. PHARMACOL. (paris ) ,H, ( 1983 ) , 99- 102.

produto a testar é administrado por via intraper itoneal uma primeira vez 30 minutos antes das ligaduras e em seguida 30 minutos e 270 minutos após estas.

No dia seguinte e dois dias depois, aprecia-se o déficit neurológico dos animais sobreviventes pelo método descrito por C. CAPDEVILLE e col., J. PHARMACOL.(Paris);

15,(1984),231-237,e por B. KOLB e col., Neurobehav.

Toxico1.Terato 1 ./, ( 1985 ),71 -78.

As funções senso-motrizes tomadas em consideração aquando desta apreciação são a mobilidade espontânea,o reflexo de agarrar, as reacções de colocação visual e pela perda de apoio, e reflexo de flexão das patas, o reflexo de endireitar e o teste de enforcamento pela cauda.A relação máxima possível para um animal não submetido a uma isquémia é de 17.

No quadro III, dá-se para o composto A, administrado por via i nt raper i tonea 1 na dose de 0,76 /jg/kg ( 3,2 πηο 1 e ) a média dos números neurológicos determinados sobre o conjunto dos animais sobreviventes do grupo testemunha e do grupo tratado, registados 2 dias depois das ligaduras.0 significado estatístico (P) da diferença observada entre estas médias é determinada pelo teste de Mann-Wh i tney.

QUADRO III

Números neurológicos após 2 dias.

testemunha (n =16) (n =15) (P) (0,005) n = número de animais sobreviventes.

Ressalta deste quadro que o composto A, em doses muito fracas atenua significativamente nos animais tratados o déficit neurológico provocado pela isquémia.

b) Isquémia cerebral multifocal unilateral no rato.

Nos machos ratos Sprague-Daw1ey SPF estimu1ados , com idades de 8 a 9 semanas, provoca-se uma isquémia cerebral unilateral permanente (ou embolização) por introdução no fluxo carotidiano direito 2000 microsferas (fornecido por 3M,

St. Paul, Estados Unidos;diametro 58+ 2 um) (A.M.BRALET e col., Stroke, 10, (.1979 ), 34-38 ; M. LE PONCIN-LAFITTE e col., Pathol.Biol. (Paris),3£,( 1 982 ),289-293 ) após ligadura permanente da artéria pterigopa 1 atina direita (Y. KIYOTA e col., Pharmacol. Biochem. Behav . 24, ( 1986 ), 687-692 ).

composto a estudar é administrado uma primeira vez 30 minutos antes e uma segunda vez 30 minutos após embolização, enquanto que os animais testemunhas não recebem senão soro fisio 1ógico.Em seguida, deixa-se os animais em repouso.Após 6 dias de recuperação mede-se nos animais sobreviventes:

1) o déficit neurologico residual no meio do teste da postura e da marcha dos animais (Teste A, número máximo:4 pontos).Este teste determina

-29a) o posicionamento anormal das patas posteriores (S. IRWIN, Psicofarmacologia(Berlim),13,( 1968) ,222-257) ,

b) a inclinação contra-1 atera1 do corpo aquando da locomoção;

c) a flexão longitudinal homolateral do corpo,e

d) a marcha anormal (B.KOLB e col., loc.cit.).

2) as funções senso-motrizes (mobilidade espontânea.reflexo de agarrar, reacções de colocação yisual e por perda de apoio (Teste B, número máximo:10 pontos):(C.CAPDEV I LLE e col . , loc.cit. ).

3) a resposta senso-motriz 1atera1izada(1ado contra-1atera 1). (Teste C, numero maximo:3 pontosJ. Ela é determinada combinando as medidas do reflexo da colocação visual,do reflexo de orientação de cabeça para um estimulo sensorial lateral e do reflexo cutâneo plantar (C. CAPDEV ILLE e co 1. , 1 oc. c i t. ) ; J.F. MARSHALL e col., Sc i ence(Washington),

74, ( 1 971 ) , 523-525 ).

4) a extinção táctil do lado esquerdo (teste D, número máximo:300 pontos) .Contrãriamente aos outros testes citados aqui em cima para os quais o déficit é tanto mais atenuado quanto o número é mais elevado, o déficit é aqui tanto mais pronunciado quanto o núiero é mais proximo de 300 (T. SCHALLERT e col., Pharmaco 1 . B i ochem . Beha v .]_6, ( 1982 ) , 455-462).

7^? dia de recuperação mede-se ainda o edema presente nas diversas estruturas cerebrais ipsilaterais (M.LE PONCIN-LAFITTE e col.,loc.cit.).

No quadro IV dá-se para o composto A, administrado por via intraperitonea1 na dose de

0,76 ug/kg (3,2 nmole/kg), os resultados obtidos nos testes A a D, quer dizer a média dos números neurológicos determina dos no cjunto dos animais sobreviventes do grupo testemunha e do grupo tratado, após 6 dias de recuperação. Indicou-se igualmente a variação média (em g) do peso corpora1,medido ao 1- dia de recuperação. 0 significado estatístico (P) da diferença entre os valores médios calculados para os animais testemunhas e os animais tratados é calculada pelo teste de Mann-Whitney.

Estes quadro mostra que o composto A atenua significativamente o déficit neurologico e comportamenta1 induzido pela isquémia e melhora a evolução ponderai dos animais tratados.

QUADRO IV

Números neurologicos médios 6 dias após a embolização.

grupo	n(*)	teste	A	teste B	teste C	teste D	Variação do peso(em g)
testemunha	18	1,0		7,3	1,0	243	-5,7
tratada	17	2,0		8,0	2,0	96	+0,8
(P)		( <0,01)		( <0,05)	(< 0,005)	(<0,05)	«0,05)
(*)'· n indica o grupo.	número	de	animais sobreviventes em	cada
No quadro	V i nd i ca-se	a	quantidade	de água	(média	cb s per-

centagens ) retidas nas várias estruturas cerebrais ipsi laterais nos animais testemunhas e nos animais tratados sobreviventes ao 7⁹ dia após a embolização. Os resultados obtidos mostram que o tratamento pelo composto A diminue significati

vamente o edema ipsilateral nas diferentes estruturas cerebrais estudadas.

QUADRO V

Quantidade de ãgua nas diversas estruturas cerebrais ipsilaterais (¾ médias)

Grupo	n(*)	Hipocampo
testemunha	18	80,20
tratada	17	79,79
(P)		( <0,05)

Corpo estriado

Diencefalo Córtex (*) n significa

81,57

80,05 ( <0,005)

77,04

76,32 (<0,05)

81,33 80 ,36 ( <0,01) o número de animais sobreviventes em cada grupo.

3. Propriedade agonista ^ad renérg i ca .

a) Fixação competitiva com um radio 1igando.

As experiências de fixação competitiva têm por fim medir a afinidade que os compostos do invento têm para os receptores icos. Estas experiências clássicas poêm em jogo a competição da fixação sobre os receptores ^-adrenérgicos por um lado, do composto a estudar e por outro lado, de um radioligando que, neste caso particular dos erceptores °<₉-adrenérg icos , é a C H/clonidina conhecida por ser uma agonista ot -adrenérgica selectiva.

método utilizado é aquele de D.C. U'PRICHARD e col., Mol . Pharmacol.1 3, ( 1977),454-473.

As curvas de deslocação da fixação da / H/clonidina foram determinadas com nove concentrações do composto

A, compreendidas entre 10^ e 10”^θ mole/1 e três preparações membranares diferentes de cérebro de rato. As amostras foram incubadas durante 30 minutos,depois

filtradas sob vácuo em filtro Whatman GF/B. Os filtros são lavados três vezes com 5 ml de tampão Tris-Hcl (pH 7,5 a 0°C) depois secos durante um minuto.A radioactividade é medida num meio Econofluor (-NEN Corp). A f H/clonidina (25,5 Ci/mole) utilizada é fornecida por Amersham. A afinidade do composto A para os recepetores ^-adrenêrg i cos foi calculada a partir das curvas de deslocação da Z^Hjclonidina. Ela é expressa pela concentração (CIg_Q em mole/1) do composto A necessário para obter uma inibição de 50% da fixação do radioligando sobre os receptores. Os resultados obtidos mostram que o composto A apresenta uma importante afinidade para os.receptores t^-adrenérgicos:

CI₅₀ = 8,90 + 0,72 χ 10⁹ mole/1

b) Estimulação da aurícula isolada do cobaio.

A libertação da noradrena1ina ao nivel das terminações nervosas é regulada por um mecanismo de retrocontro1e pelos receptores ^-adrenérgicos pré-sinápticos . Este macanismo foi demonstrado sobre a aurícula de cobaio por M.J. RAND e col., Central action drugs in blood pressure regulation, 1975, 94-132, Ed. D.S. DAVIES, J.L. REID, Pitman, Londres. A estimulação elêctrica da aurícula isolada do cobaio induz uma libertação de noradrena1ina que se traduz por um aumento da frequência de batimento do coração (taquicardia ). Esta taquicardia ê inibida por um oc^-a gon i sta, tal como por exemplo a clonidina, numa proporção que depende da dose de agonista utilizada. A acção da '^x-2^-a9°ⁿista pode ser limitada em presença de um antagonista ^-especifico, tal como a a 1fa-ioimbina. A actividade in vitro dos compostos do invento em face dos receptores A^-adrenergicos pré-sinapticos foi estudada sobre a aurícula isolada de cobaio estimulado electricamente segundo o método descrito por I.C. MEDGETT e col., Naunyn-Schmiedeberg¹ s Arch. Pharmacol., 304, (1978),

215-221. 0 composto a estudar é testado em concentrações cre/ -10 -3 centes compreendidas entre 10 e 10 mole/1. Determina-se a concentração (Cl^em mole/1) que provoca uma redução de 30% da taquicardia máxima obtida inicialmente aquando da estimulação electrica da aurícula na ausência do composto a testar. 0 quadro VI mostra as concentrações CI^q( em mole/1) obtidas para os compostos do invento assim como para a c1on i d i na.

QUADRO VI

Redução da taquicardia produtos n (*) C I (em mole/1)

A	7	9 χ 10’10
B	6	7,5 x 10_1°
C	3	1 ,3 χ 107
D	5	2,2 χ 107
F	8	7 x 10~8
clonidina	6	3,2 x IO-9

(*) n = número de ensaios.

Ressalta deste quadro que os compostos do invento se opõem à taquicardia induzida pela estimulação electrica, em concentrações muito fracas. Deste modo, em presença de uma concentração de 10⁴ mole/1 de a 1fa-ioimbina a concentração do composto A necessária para obter uma redução de 30% da taquicardia é superior a 10“⁷mole/l. Os resultados provam bem que os compostos do invento actuam por um mecanismo especifico por uma acção J^-agonista.

c) Estimulação do ileon de cobaio.

Os fragmentos de musculos longitudinais agarrados a um indicador de força isométrica, são mergulhados numa solução de Tirode e são estendidos com uma força de 1 g (G.M. DREW, Brit. J. Pharmacol. 64,(1978), 293-300; M. ANDREJAK e col. Naunyn-Schní edeberg ^{* 1 * * *} s Arch. Pharmacol. 314, ( 1980) 83-87). A estimulação eléctrica dos nervos parasimpáticos aferentes aos segmentos do ileon provoca uma contracção do musculo. Esta contracção é reduzida em presença de um oi^-agonista pré-s inâpt ico e a redução depende da concentração do agonista utilizado. Este efeito é antagonizado pela presença simultânea de um composto^-antagonista tal como a a 1fa-ioimbina. Os compostos a estudar foram testados em concentrações crescentes compreendidas entre 10 e 10 mole/1. Determina-se a concentração (CI_5Q em mole/1) que reduz 50% da intensidade da contracção do musculo. No quadro VII, dá-se as concentrações CI (emnole/1) obtidas para os compostos do i n vento. Estes resultados mostram que estes compostos são muito activos a muito fraca concentração.

QUADRO VII.

Inibição da contracção do ileon do cobaio

Produtos n(*)

A 5

B 6

E 3

F 4

I 7

J 4

L 6

M 5

P 6

Clo n i d i n a 4

C I 50(em mole/1) x 10^ χ 10⁹ x IO^-5 χ 10’^{5 *} 3 x IO’⁷ 3 χ 10'⁵ x 10⁸ χ 10⁷ 2 x 10“⁹ 2 x 10“⁸ (*) n = número de ensaios

θ

Em presença da a 1 fa-ioimbina, à concentração de 10’ mole/1, a concentração dos compostos A ou B por exemplo, que é necessária para reduzir em 50% a intensidade da contracção do musculo, é mais elevada e torna-se superior a 10’⁶ mole/1, o que trz uma confimação suplementar que os compostos do invento actuam bem ao nível dos receptores o/g-adrenérgicos pré-sinápticos.

4.Actividade diurética.

A actividade diurética dos compostos do invento foi determinada no cão Beagle (5 machos e 6 fêmeas)por meio de um estudo por permutações cruzadas ramificadas em 6 vias. 0 composto a estudar é administrado por via intravenosa em doses crescentes; 2, 6,5, 20, 65 e 200 /ug/kg. Durante as três primeiras horas que se seguem à injecção mede-se o volume das urinas excretadas.

quadro VIII dá para o composto A, o aumento relativo médio em % do volume de urina excretada em relação ao grupo dos animais que não receberam o produto.

Os resultados mostram que a dose minima activa que provoca um aumento estatisticamente significativo (R<0,05) da excreção urinária é <6,5 μg/kg nos machos, enquanto nas fêmeas, esta dose é <2 /jg/kg.

QUADRO VIII

Aumento médio relativo da excreção urinária (em %)

dose	machos	fêmeas
(ai g / kg)	( n = 6 )	(n = 5 )
2	25	74 *
5,5	122 *	22 j **
20	383 **	531 **
55	345**	804 **
200	412**	988 **
Análise da	variância:* P^-0,05

**P<0,01 n= número de animais

5. Toxicidade

A toxicidade dos compostos do invento foi determinada no rato macho NMRI por meio do teste de Irwin (S. IRWIN, Psychopharmaco 1 og i a , I 3, ( 1958 ), 222-257 ). As doses progressivas do produto estudado são administradas por via intraperitonea 1 em grupos de três ratos atê que se atinja a dose mortal (dose provocando a morte de dois animais sobre três em 48 horas). No quadro IX aqui em baixo, dá-se a dose mortal observada para os colpostos do invento. Sobressai deste quadro que os compostos do invento são muito pouco tóx icos.

QUADRO IX

Tox i cidade

Produtos

A

B

C

D

E

F

G

H

I

K

L

M

N

P

Dose mortal (em mg/kg)

760

267

267

232

893

802

651

245 >270 >268

231 >288

284 >268

294

As composições farmacêuticas encerrando os produtos do invento podem ser administrados por via oral, parenteral ou recta 1.

As composições farmacêuticas utilizáveis para administração oral podem ser sólidas ou liquidas, por exemplo sob forma de comprimidos (envolvidos ou não),pi1u1 as,drageias , cápsulas em gelatina, so1uções,xaropes, etc. Do mesmo modo

as composições utilizáveis para administração por via parenteral, são as formas farmaceuticamente conhecidas para este género de administração, por exemplo soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas. Para administração por via rectal, as composições contendo os produtos do invento apresentam-se geralmente sob forma de supositórios.

As formas farmacêuticas tais como soluções injectáveis, suspensões injecáveis, comprimidos,gotas,supositórios , etc. são preparadas segundo os métodos correntemente utilizados pelos farmacêuticos. Mistura-se os compostos do invento com um veiculo solido ou liquido, não tóxico,farmaceut i camente aceitável, e eventualmente com um agente dispersante, um agente desintegrante, um agente estabil izante, etc. Pode-se adicionar, caso excepciona1,agentes edu1 corantes, agentes corantes, etc. A percentagem de produto activo nas composições farmacêuticas pode variar em limites muito largos, segundo o doente e o modo de administração, em particular segundo a frequência de administração. Quanto à posologia, podevariar numa gama muito larga de doses unitárias, por exemplo de 3 a 350 ug de produto activo uma ou duas vezes por dia por via intravenosa, ou ainda de 50 ug a 5 mg de produto activo uma ou duas vezes por dia por via oral.

A titulo de exemplo não limitativo de uma composição contendo um composto do invento, dá-se aqui a seguir

a) um exemplo de uma solução estéril para injecção por via intravenosa :

compostoact i vo acetato de sódio ácido acético cloreto de sódio

250 jug 19,15 mg

3,59 mg 81 mg água para injecção ad 10 ml (a conservar em ampola castanha de 10 ml, após filtração estéril da solução).

b) um exemplo de fórmula para comprimido:

composto activo	0,5	mg
amido de milho	38	mg
lactose	63	mg
estearato de magnésio	1,2	mg
po 1 i ν i n i1p i rro1ídona	2,5	mg

Aqui, a seguir, dá-se exemplos,não limitativos, da preparação das 1 -(1H-imidazo1-4-i1 ) a 1qui 1 -benzamidas substituídas consoante o invento assim como dos seus compostos intermediários.Nestes exemplos, os espectros de ressonância nuclear magnética (RNM) foram revelados com um aparelho Bruker a 250 MHz utilizando o tetrameti 1 silano como padrão interno. Os deslocamentos químicos são indicados em delta (ppm). As letras, s, d, dd, t, q e m indicam respectivamente um siogiete.um doblete,um duplo doblete, um triplete,um quadruplete e um multiplete.

Exemplo 1. Preparação das 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1 -benzoatos de alquilo de arranque de formula II.

A. por esterificação dos correspondentes ácidos(processo(a)).

1. cloridrato de 2-hidroxi-5- 1H-imidaζo 1 -4-i1)meti lj-benzoato de etilo.

Satura-se a 0°C, por corrente de ácido clorídrico gasoso, uma suspensão de 3,1 g (12,2 mmoles) de cloridrato do ácido 2-hidroxi-5-f( 1H-imidazo1 -4-i1) meti17-benzoico (preparado como descrito aqui a seguir no exemplo 2.C) em 150 ml de etanol absoluto. Em seguida aquece-se lentamente até à temperatura de refluxo que se mantém durante 10 horas.Em seguida, evapora-se o solvente

até à precipitação do ester. Este ê fi1 trado,1 avado com o éter dietílico, depois seco. Obtém-se 2,3 g de cloridrato de 2-hidroxi-5-Π1H-imidazo1-4-i1)metil/-benzoato de etilo.

Rendimento: 68%. P.F. 195-198°C.

Espectro RNM (DMSO): delta 1,34 (3H,t), 4,03 (2H,s),4,37 (2H,q), 6,95 ( lH,d), 7,40 (lH,s), 7,49(lH,dd), 8,70 ( lH,d), 9,12 (1 Η , S ) , 10,6 (lH,s).

2. 2-h i drox i-3-/71 - im i dazo 1 -4-i 1 ) et i lj-benzoato de etilo.

Este composto foi preparado como indicado no ponto 1. aqui em cima, mas a partir do ácido

2- hidroxi-3-/'l-( l-imidazol-4-i 1 ) e t i l7~benzoico(preparado como descrito aqui a seguir no exemplo 2.A.2). No fim da reacção, neutra 1iza-se o meio reaccional por adição de uma solução concentrada de amoníaco, filtra-se os sais minerais e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre silica gel (eluente: mistura d i c 1 orometano-metano 1 8:2 v/v). Obtém-se o2-hidroxi3- /Ί-(1H-imidazo1-4-i1)eti-benzoato de etilo com um rendimento de 35%. 0 cloridrato correspondente funde a 168°C (etanol -éter).

Análise para C j j^Og . HC 1 em %:

Calculado: C 56,66 H 5,40 N 9,44

Encontrado: 56,58 5,50 9,21

3. 2-hidroxi-3-Ci-(1H-imidazo1-4-i1)penti IJ -benzoato de eti lo.

Aquece-se ao refluxo durante 9 horas, 1,18 g (3,8 mmoles) de cloridrato do ácido 2-hidroxi-3-ΖΊ-(lH-imidazol-4-i1)penti lj-benzoico (preparado como descrito aqui a seguir no exemplo 2.A.3.)em solução em 15 ml de

ortoformiato de trietilo, em presença de 1,2g de montmorilonite K10 anidro. Em seguida, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida. 0 residuo obtido é purificado por cromatografia sobre 150 g de silica (e1uente:mistura diclorometano-metano1-amoniaco 95:5:0,5 v/v/v).

Obtém-se 0,213 g de 2-hidroxi-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1)penti1 benzoato de etilo.

Espectro RNM (DMSO): delta 0,81 (3H,t), 1,0-1,29(2H,m) ,

1,34 (3H,t). 1,77-2,0 (2H,m), 4,31-4,41 (3H,t+q), 6,77 (1H, s), 6,86 (lH,t), 7,46-7,50 (2H, d+s),7,63 (lH,d).

produto assim obtido foi utilizado tal e qual, sem outra purificação, para preparar a benzamida correspondente (exemplo 4.15).

4. 2-hidroxi-3-f( 1H-imidazo1-4-i1)meti lj-benzoato de metilo.

Este compos-to foi preparado como indicado no ponto 2. aqui em cima, mas a partir de cloridrato do ácido 2-hidroxi-3-/( 1H-imidazo1-4-i1)meti 17-benzoico (preparado como descrito aqui a seguir no exemplo

2.A.1.) e de metanol.

P.F: 153-154°C.

Espectro RNM (DMSO): delta 3,87 (2H,m ), 3,91 (3H,s ) ,6,7 7 (lH,s), 6,87 (lH,t), 7,45 (lH,dd), 7,58 (lH,s), 7,69(lH,dd), 10(1 Η,s).

B. via transformação de Ciai sen (processos (b) e (c)).

1. 3-/( 1 H-imidazo1-4-i1)meti17-2-metoxibenzoato de metilo.

l.a. 2-(2-c1oro-2-propeni1oxi)-benzoato de metilo.

Aquece-se ao refluxo durante 10 horas uma suspensão de 304 g (2 moles) de 2-hidroxibenzoato de metilo, 25 g de iodeto de potássio, 69 g (0,5 mole) de carbonato de potássio e 69 g (0,625 mole) de 2,3-dic1oropro-42-

peno em 3 litros de acetona seca. Após 2'/2 horas, 5 horas e 7’/2 horas de reacção, adiciona-se de cada vez 69 g de carbonato de potássio e 69 g de 2,3-dicloropropeno. Em seguida, filtra-se a suspensão e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 residuo é retomado pelo acetato de etilo e a solução é lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de tiosulfato de sódio, com água e finalmente com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e destila-se sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 394 g de 2-(2-c1oro-2-propeni1oxi)-benzoato de metilo.

Rendimento :87% P.Eb.: 119°C/1,3 mbar.

l.b. 3-(2-c1oro-2-propeni1)-2-hidroxibenzoato de metilo.

Desgaseifica-se cuidadosamente com árgon, 274,1 g (1,21 mole) de 2-(2-cloro-2-propeniloxi)-benzoato de metilo colocados num balão de 2 litros. Aquece-se em seguida o mais rapidamente possivel a 260°C. A esta temperatura, uma reacção exotérmica desencadeia-se brutalmente: a própria temperatura sobe até 293°C e à refluxo e enegrecimento do meio reaccional. Após arrefecimento â temperatura ambiente, destila-se o produto sob pressão reduzida. Obtém-se 241,1 g de 3-(2-c1 oro-2-propeni1)-2-hidroxibenzoato de metilo.

Rendimento: 88%. P.Eb.: 109 - 110°C/1 , 3 mbar.

Espectro RNM (CDC1₃ ) : de 1 ta 3,71 (2H,s), 3,95 (3H,s), , 1 7(1H,m ) ,

5,28( lH,m) ,6,90( lH,t) , 7,48 (1 Η, d d) , 7,8 5 (1H ,dd), 1 1 ,22(lH,s).

l.c. 3-(2-c1 oro-2-propeni1)-2-metoxibenzoato de metilo.

Sem ultrapassar a temperatura de 10°C, adiciona-se em porções 8,81 g (306 mmoles) de hidreto de sódio a uma solução de 57,7 g(225 moles) de 3-(2-c1oro-2-propeni1)-2-hidroxibenzoato de metilo em 500 ml de dimetil-43formamida anidra. Aquece-se a mistura a 40°C durante 15 minutos. Adiciona-se então 43,45 g (306 moles) de iodeto de metilo em solução em 50 ml de tolueno, depois mantém-se a temperatura da mistura a 40°C durante 3 horas. Derrama-se cuidadosamente a mistura reaccional em 5 litros de água e extrai-se várias vezes pelo acetato de etilo. Concentra-se a fase orgânica até um volume de 500 ml, depois lava-se sucessivamente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.Seca-se a solução sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia sobre silica gel (eluente:diclorometano-hexano 50/50 v/v). Obtém-se assim 49,2 g de 3-(2-c1oro-2-propeni1)-2-metoxibenzoato de metilo. Rendimento: 60%. P.Eb.: 107-110°C/0,5 mbar (óleo).

Espectro RNM (CDC1g ):de 1 ta 3,73 (2H,s),3,82 (3H,s),

3,92(3H,s), 5,14(lH,m), 5,32 (1 Η,m) , 7,15(1 Η,t), 7,47( lH,dd), 7,81 ( lH,dd).

l.d. 3-/( 1H-im i dazol-4-i 1 )met i lJ-2-metox i benzoato de metilo.

Aquece-se ao refluxo durante 150 minutos 45,5 g (189 mmoles) de 3-(2-cloro-2-propeni1)-2-metoxibenzoato de metilo e 81,5 g d(378 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico em solução em 300 ml de clorofórmio seco. Arrefece-se a 0°C e elimina-se o precipitado formado por filtração.Lava-se o filtrado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. SEca-se a solução sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida sem ultrapassar 30°C. 0 residuo obtido é posto em suspensão em 300 ml de metanol anidro e misturado com 111,3 g (1,32 mole) de bicarbonato de sódio finamente triturado. Aquece-se a mistura ao refluxo. Adiciona-se por porções, de hora a hora, 137,6 g (1,32 mole) de acetato de •formamidina. Após 5 horas e meia de aquecimento ao refluxo, e elimina-se o metanol sob pressão reduzida. Retoma-se o

resíduo com 500 ml de água e extrai-se mm acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio e evapora-se sob vácuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel (e1uente;mistura de dic1orometano-etano1-amon 1 aco 92:3:7:0,7 v/v/v). Obtêm-se 13,8 g de 3-/(lH-imidazol-4-i 1 )meti lJ-2-metoxibenzoato de metilo.

Rendimento:30%.

Espectro RNM(DMSO):delta 3,73(3H,s),3,83(3H,s),3,89(2H,s ) , 5,78(lH,s), 7,ll(lH,t) , 7,24 a 7,73 (3H,m).

produto assim obtido foi utilizado tal e qual,sem outra purificação, para preparar o correspondente ácido (exemplo

2.B. 1 ).

Os compostos seguintes foram preparados pelo método descrito no ponto B.l.aqui em cima.

2. 2-hidroxi-3-/( 1H-imidazo1-4-i1 )meti lj-benzoato de metilo.

Este composto foi preparado a partir de 3-(2-c 1 oro-2-propeni1)-2-hidroxibenzoato de metilo com um rendimento de 35,4%,omitindo bem entendido a metilação com iodeto de metilo descrito no ponto 1.c.P.F.:I53-154°C.

produto obtido é idêntico àquele preparado no exemplo .A.4.

3. 3-/( 1 H-imidazo1-4-i1)metil/-2-n-propoxibenzoato de metilo. Rendimento: 20% (óleo).

produto, obtido no estado bruto, foi utilizado tal e qual para preparar o correspondente ácido (exemplo 2 . B.2 ).

C. por reacção de Friedel e Crafts (processo(d)).

1. cloridrato de 5-tert-but i 1 -2-h idrox i-3-/.( 1 H-im idazo 1 -4-- i 1-met i 1_7 - benzoato de metilo.

Faz-se reagir50 g de cloridrato de 1H-imidazo1-4-metanol com 60 g de 5-tert-buti1-2-hidroxibenzoato de metilo em 150 ml de ácido sulfurico concentrado a 20°C durante 21 horas.Decompõe-se lentamente a mistura reaccional sobre gelo. 0 produto sólido obtido é filtrado e purificado por cromatografia, depois transformado no seu cloridrato. Obtém-se assim 1,1 g de cloridrato de 5-ter-butil-2-hidroxi-3-/( 1H-imidazo1-4-i1)metiIj-benzoato de metilo. Rendimento; 2,8%.P.F. 185-186°C.

Espectro RNM (DMSO):delta 1,3 (9H,s) , 3,45 (3H,s),4,I(2H,s), 7,3(lH,s), 7,75 (2H,m), 9,0(1 Η,s ) , 10,5-1 3,0(3H ).

2. 2,6-dihidroxi-3-ZÃ1H-imidazo1-4-i1)metilj-benzoato de meti lo.

Mistura-se 95,84 g (0,57 mole) de

2.6- dihidroxibenzoato de metilo, 190 ml de ácido fórmico e 51,14 g (0,38 mole) de cloridrato de 1H-imidazo1-4-metano 1. Aquece-se a mistura ao refluxo e durante 15 minutos destila-se o azeotropo ácido f órm i co-água . Em segu ida ,mantén-se o aquecimento ao refluxo durante 17 horas. A mistura reaccional deita-se em água.Extrai-se o 2,6 - dih1droxibenzoato de metilo em excesso pelo tolueno, depois neutraliza-se a fase aquosa a pH 7-8 por adição de uma solução aquosa saturada de hidróxido db sódio . Extrai-se pelo diclorometano , seca-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo ê purificado por cromatografia sobre silica gel (e1uente : mistura diclorometano-metano 1-amoniaco 94:6:0,6 v/v/v). Obtém-se 14,8 g de

2.6- dihidroxi-3-£( 1H-imidazo1-4-i1)metiIJ-benzoato de metilo sujo com traços de solventes residuais.Rendimento 13%.

Espectro RNM (DMS0):delta 3,72(2H,s),3,81(3H,s),6,33(1Η,d) , 6,86(lH,s) , 7,06 (lH,d),7,73 (lH,s),9,5 a 10,2(3H).

Devido ã sua instabilidade, o produto assim obtido foi utilizado tal e qual, sem outra purificação, para preparar a correspondente benzamida (exemplo 4.9.).

Os seguintes compostos foram preparados pelo método descrito no ponto C.2. aqui em cima.

3.2,6-dihidroxi-3-Z7l-(lH-imidazol-4-il)eti 1_7-benzoato de meti lo.

Este composto foi preparado a partir do cloridrato de c<-net i 1 - 1 H—im i da zo 1-4-meta no 1. Ma ntém-se o aquecimento ao refluxo durante 19 horas. 0 resíduo finalmente obtido é purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente :mistura diclorometano-metanol-amoniaco 95:5:0,5 v/v/v).Rendimento: 43%.

Espectro RNM(CDC1₃):de 1 ta 1,52 (3H,d),4,0(3Η,s),4,48(1 Η,q), 6,40(lH,d), 6,79(!H,s),7,14 (1 Η,d),7,47(1 Η,s),

10,0(3H0).

produto obtido foi utilizado tal e qual, sem outra purificação, para preparar a correspondente benzamid a(exemp1 o 4.10).

4.6-hidroxi-3-Z( lH-imidazol-4-i 1 )meti l_7-2-metilbenzoato de etilo e 2-hidroxi-3-f( 1H-imidazo1-4-i1)meti l/-6-meti1benzoato de etilo.

Estes dois compostos foram preparados simultaneamente a partir de uma mistura de 80,8 g (0,448 mole) de 2-hidroxi-6-meti1benzoato de etilo,225ml de ácido fórmico e 51,5 g (0,382 mole) de cloridrato de lH-imidazol-4-metanol, mantido ao refluxo durante 53 horas. Separa-se e purifica-se os produtos obtidos por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente:mistura dic1orometano-me-Μ -

tanol-amoníaco 94:6:0,5 v/v/v).

Obtêm-se assim 7,2 g de 6-hidroxi-3-/( 1H-imidazo 1 -4-i 1)meti \J-2-meti 1 benzoato de eti lo.Rendimento:7,2% P.F. : 42-45°C. Espectro RNM (CDC1₃):de 1 ta 1 ,36(3H,t), 2,34(3Η,s),3,83 (2H,s), 4,37(2H,q), 6,52 (lH,s), 6,70(1 Η,d ) ,7,08 (lH,d), 7,45(lH,s), 10,0 (2H).

obtém-se ao mesmo tempo 2,8 g de 2-hidroxi-3-f( 1H-imidazo1-4il )met i l_7-6-met i 1 benzoato de et i 1 o. Rend imento : 2,8%. P. F.

101 -103°C.

Espectro RMN(CDC1₃):de 1 ta: 1,40 (3H,t), 2,47(3H,s ) ,3,88 (2H,s), 4,39(2H,q), 6,62 (lH,d), 6,76 (lH,s),7,12 (lH,d), 7,43(lH,s), 10,0(2H).

5. bromidrato de 2-hidroxi1H-imidazo1-4-i1)meti17-4meti 1 benzoato de metilo.

5.a. 5-bromo-2-hidroxi-3-Z”(lH-imidazol-4-il)metil7-4meti1benzoato de metilo.

A temperatura ambiente, adiciona-se por porções 95,6 g(0,71 mole) de cloridrato de 1H-imidazo1-4-metanol a uma solução de 87 g (0,355 mole) de 5-bromo-2-hidroxi-4-meti 1 benzoato de metilo(T.M. CRESP e col., J.Chem. Soc. Perkin, I, (1973),340) em 900 ml de ácido sulfúrico concentrado.Mantém-se a agitação durante 234 horas. Deita-se em seguida orneio reaccional prudentemente sobre gelo e leva-se o pH a 8 por adição de uma solução aquosa saturada de hidroxido de sódio. Extrai-se pelo acetato de etilo.A fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida e o residuo é purificado por cromatografia sobre 1,4 kg de si1ica(e 1 uente : diclorometano-metanol 9:1 v/v). 0 produto assim obtido é cromatografado uma segunda vez sobre 400 g de sílica (eluente: mistura dic1orometano-metano1-amoniaco 95:5:0,5 v/v/v). Obtém-se 2,4 g de 5-bromo-2-h idrox i-3-/( 1 H-im idazol-4-i 1 )me-48-

tilJ-4-meti 1 benzoato de metilo suficientemente puro para ser utilizado tal e qual na etapa seguinte.

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 2,43 (3H,s), 3,90 (3H,s) 3,96(2H,s), 6,62 ( 1 Η , s). 7,51 (1 Η , s), 7,87 (lH,s).

5.b. bromidrato de 2-h idrox i-3-/( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i 17-4meti1benzoato de metilo.

Faz-se a hidrogenó1ise de 2,38 g (7,2 mmoles) de 5-bromo-2-hidroxi-3-/(lH-imidazol-4-il)meti17-4-meti 1 benzoato de metilo dissolvidos em 70 ml de metanol, sob pressão de hidrogénio de 4,2 bares, à temperatura ambiente e em presença de 0,7 g de carbono com paladio a 10%. Filtra-se o catalizador e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 1,83 g de bromidrato de 2-hidroxi-3-/(1H-imidazol-4-i 1 )meti l/-4-meti lbenzoato de metilo. Rendimento: 76%. Espectro de RNM (DMSO):delta 2,34 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,02(2H,s), 6,87(lH,s), 7,13 (lH,s), 7,68 (lH,d), 8,86(lH,s).

produto assim obtido foi utilizado tal e qual, sem outra purificação, para preparar a correspondente benzamida (exemplo 4.14).

Exemplo 2. Preparação dos ácidos 1 -(1H-imidazo 1-4-i 1) a 1 qui 1 benzoicos de arranque deíormula IV.

A. por oxidação dos correspondentes 1 -(1H-imidazo 1-4-i 1 ) a 1 quil benzenemetanois .

1. Acido 2-hidroxi-3-/(lH-riidazol-4-il)meti ij- benzoico (cloridrato).

Aquece-se a 180°C, durante duas horas e meia, sob boa agitação, 1 g de 2-hidr0xi-3-/( 1H-imidazol-4-i1)meti17-benzenemetanol(preparado segundo 0 método descrito no exemplo 6.1 a pedido da patente europeia

Νο. 269.599 a pedido da interrogadora) em presença de 7,5 g de hidróxido de potássio. Em seguida, arrefece-se o meio reaccional e dissolve-se em 10 ml de água.Acidifica-se a solução aquosa a pH 3 a 4 por adição de ácido clorídrico concentrado. Filtra-se o precipitado que se formou,seca - se e extrai-se pelo álcool isopropílico em ebulição.0 álcool isopropílico é em seguida eliminado sob pressão reduzida e o residuo cristalino obtido é recristalizado em 5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Obtém-se 0,74g do cloridrato do ácido 2-hidroxi-3-f( 1H-imidazol-4-i1)met ilj-benzoico.

Rendimento: 58%.P.F.: 257°C(decomp ) .

Espectro RNM (DMSO):delta 4,08(2H,s), 5,09(1 Η,t),7,37(1 Η,d ) , 7,52 ( 1Η , cd) , 7,79 (lH.dd), 9,05 (lH,d).

Análise por CjΗθΝ^Ο^.HC1 em %

Calculado: C 51,87 H 4,32 N 11,o Encontrado: 51,68 4,03 10,61

Este composto é utilizado como produto de arranque no exemplo l.A.4. Prepara-se do mesmo modo o composto seguinte:

2. Acido 2-hidroxi-3-/Ί-(IH-imidazo1 - 4-i1)eti17-benzoico.

Este composto, usado como produto de arranque no exemplo I.A.2., foi preparado no arranque de 2-hidroxi-3-/Ί-(1H-imidazo1-4-i1)etiljbenzenemetano1 com um rendimento de 50%. 0 ácido livre é obtido por neutralização do cloridrato e recrista1ização em água.P.F.:278-280°C. Análise para ^em %'

Calculado:

Encontrado:

C 62,06 H 5, 17 N 12,07

62,05 H 5,37 11,72

2 - h i d r o x i - 3 - L1 - ( 1H - i m i d a z o 1 - 4 - i 1 ) e t i lj -benzenemetano 1 utilizado como produto de arranque foi preparado segundo o método descrito no exemplo 6.5. do pedido da patente europeia No. 269.599 em nome da interrogador a .

3. Acido 2-h i drox i-3-Z~1 - (1H-im i dazo 1 - 4-i 1 ) pent i 17-benzo i co (cloridrato).

Aquece-se a 170°C durante 5 horas 3,86 g (14,8 mmoles) de 2-hidroxi-3-ΖΊ-(1H-imidazo1-4-i1) penti\J-benzenemetano 1 (preparado segundo o método descrito no exemplo 6.6. do pedido da patente europeia No.269.599 em nome da interrogadora)em presença de 22 g de hidróxido de potássio. Em seguida, arrefece-se o meio reaccional e dissolve-se em 100 ml de água. Filtra-se o insolúvel e acidifica-se o filtrado a pH 10 por adição de ácido clorídrico concentrado. Elimina-se os sais que se formaram por filtração e acidifica-se finalmente o filtrado até pH 1. 0 cloridrato do ácido 2-hidroxi-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1 )pentil/benzoico precipita. Recrista1iza-se em 100 ml de álcool isopropi1ico. Obtém-se 1,44 g do produto.P . F ..: 239251°C.

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 0,83 (3H,t), 1,17 a 1,32 (4H,m), 1,94 a 2,07(2H,m), 4,43(lH,t), 6,79(1 Η,t),7,33 (lH,d),

7,47(lH,s), 7,69(1H,d), 8,84 (1H , S ).

Este composto é utilizado como produto de arranque no exemplo 1. A. 3 .

8. por hidrólise dos ésteres correspondentes preparados via transformação de Claisen.

1. Acido 3-/( 1H-imidazo1-4-i1)meti \J-2-metoxibenzoico.

Aquece-se ao refluxo durante 3 horas 4,3 g (17,5 mmoles) de 3-/(1H-im i dazo 1 -4-i 1 )met i 17-2-meto-51xibenzoato de meti1 o(preparado no exemplo 1.Β. 1)em solução em 20 ml de metanol e 21 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Evapora-se o metanol sob pressão reduzida e acidifica-se a solução aquosa até pH 5 por adição de 21 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN.Filtra-se o precipitado, concentra-se o filtrado a metade do seu volume e filtra-se o novo precipitado que apareceu. Os dois jacto: são lavados com hexano e secos sob vácuo.Obtém-se 3,16 g de ácido 3-/“( 1H-imidazo 1 -4-i 1 )meti lJ-2-metoxibenzoico práticamente puro. Rendimento:78%.

Espectro RNM (DMSO + CFgCOOH ) :de 1 ta 3,78(3H , s),4,07(2H,s),

6,96 a 7,82 (4H,m),8,91(1 Η,s).

produto obtido foi utilizado tal e qual para preparar a correspondente benzamida (exemplo 5.1).

Preparou-se do mesmo modo o composto seguinte:

2. Acido 3-/7 1 H-im i dazo 1-4-i 1 )met i l_7-2-n-propox i benzo i co.

E obtido a partir do 3-/7 1H-imidazo1-4-i1) meti l/-2-n-propoxibenzoato de meti1 o(preparado no exemplo l.B.3.).0 produto obtido foi utilizado tal e qual para preparar a correspondente benzamida (exemplo 5.2).

C. por hidrólise dos correspondentes esteres preparados por reacção Friedel e Crafts.

Acido 2-h idrox i-3-/7 1H-im idazo 1-4-i 1 )met i l_7-benzo ico e ácido 2-hidroxi-5-/'(lH-imidazol-4-il)metíl7-benzoico(cloridrato).

Adiciona-se por porções 181 g (1,35 mole) de cloridrato de 1H-imidazo1-4-metano1 a uma mistura de 156 ml (1,2 mole) de 2-h i drox i benzoato- de metilo e de 675g de ácido po1ifosfórico aquecido a 80°C.

Mantém-se o meio reaecional sob boa agitação a esta temperatura durante 288 horas.Em seguida, de-52I ί¹' li

compõe-se a rn i st u ra sobre gelo e extrai-se 2 vezes com tolueno.

A fase aquosa ê alcalinizada até pH 9,5 por adição de 790 ml de uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio.Os sais minerais que precipitam são eliminados por filtração e lavados com metanol. Esta solução metanólica de lavagem é reunida na fase aquosa e a mistura ê concentrada por eliminação parcial do metanol. Em seguida, a 1 ca 1 iniza-se a solução até pH 10,3 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e aquece-se a 100°C durante 1 hora e meia para saponificar os esteres. Neutraliza-se a solução aquosa até pH 7,5 por adição de ácido clorídrico 10N, filtra-se sobre norite e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 residuo é retomado três vezes de seguida por uma mistura to 1ueno-etano 1 e seco por destilação azeotrópica. Em seguida é parcialmente dissolvido em metanol quente e desobstruído dos sais insolúveis por filtração. Evapora-se o filtrado sob pressão reduzida,redissolve-se o residuo num minimo de água e purifica-se por passagem sobre uma coluna de Amberlite IR93(altura da coluna: 50 cm; diâmetro: 8 cm; equiva1ência:2,64 mole). 0 lH-imidazo1-4-metano 1 em excesso assim como os seus polímeros são eluidos com água (o pH do eluido varia de 11,2 a 7,3). Em seguida a eluição segue com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 4%.

Leva-se o eluido ácido (9 litros) a pH 7,7 por adição de uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio, depois evapora-se sob pressão reduzida. Seca-se de novo o residuo obtido por destilação azeotropica com uma mistura to 1 ueno-etano 1 e retoma-se com 1,5 litros de aceton/ trilo,cfepois,filtra-se. 0 residuo sobre o filtro (129 g) é cromatografado sobre silica (800 g, 15 yum), após ter sido, préviamente, depositado sobre 300 g de silica (0,2 a 0,5 mm) (eluente :mistura acetato de etilo-etanol 75:25 v/v). Obtém-se

assim 5,99 g de ácido 2-hidroxi-3-Z’( lH-imidazol-4-i 1 )meti 17benzoico.P.F.: 245-252°C(água).

Análise para em %

Calculado:	C 60,56	H	4,59	N 12,04
Encontrado:	60,32		4,69	12,41
Obtém-se ao	mesio tempo 31	g de	ácido	2-hidroxi-5-/’( lH-imi

dazo 1 -4-i 1 )metiIJ-benzoico.0 seu cIoridrayo,uti1izado como prodto de arranque no exemplo Ι.Α.Ι., funde a 254-258°C (metano 1-eter etílico).

Análise para Ο^Η^θΝ^Ο^. HCI em %:

Calculado: C 51,87 H 4,32 N 11,0 Cl 13,40

Encontrado: 51,65 4,24 10,45 13,73

Exemplo 3. Preparação dos 2 - h i d r o x i - 3 -/71 - (1H - i m i d a z o 1 - 4 - i 1) -alqui1/benzonitrilos de arranque de formula V.

1. 2-hidroxi-3-/( lH-imidazol-4-i1)met i 17-benzonitri lo.

.a. 4-benziloxi-2-/(lH-imidazol-4-i1)met il/-3-oxo-butanoato de etilo.

A temperatura de 10°C, adiciona-se numa vez 182 g (0,77 mole) de 4-benzi 1 oxi-3-oxo-buta noato de etilo a uma solução de 16,9 g (0,735 mole) de sódio em 590 ml de etanol absoluto. Agita-se a mistura durante 45 minutos à temperatura ambiente, depois arrefece-se a -45°C e adiciona-se de uma vez uma solução de 53,6 g (0,35 mole) de cloridrato de 4-c 1 orometi 1 - 1H-imid azo 1 em 300 ml de etanol absoluto. Deixa-se a mistura voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora.Em seguida, evapora-se a suspensão a seco. Retoma-se o residuo por uma solução de 35 ml de ácido clorídrico concentrado em

900 ml de água e extrai-se várias vezes com êter dietilico. Neutraliza-se a fase aquosa por uma solução de 18 g de hidróxido de sódio em 200 ml de água e extrai-se várias vezes com o acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob pressão reduzida. Obtém-se 107 g de 4-benziloxi-2-£(1H-imidazo1-4-i1 )meti17-3-oxo-butanoato de etilo praticamente puro.Rendimento:97%. Espectro RNM (DMS0):delta l,ll(3H,t), 2,98(2H ,m) , 4,05(2H,q),

4,08 (lH,m), 4,25(2H,dd), 4,47 (2H,s), 6,75(lH,s), 7,25 a 7,39 (5H,m), 7,47 (lH,d) .

l.b. 4-benziloxi-3-hidroxi-2-Z?(lH-imidazol-4-il )meti 17-buta noato de etilo.

A uma solução de 101,2 g(0,32 mole) de 4-benziloxi-2-/T( lH-imidazol-4-il )metil7-3-oxo-butanoato de etilo em 500 ml de etanol, arrefecida a -20°C, adiciona-se numa vez uma solução gelada de 6,03 g (0,16 mole) de borohidreto de sódio em 25 ml de água. Leva-se a mistura à temperatura ambiente e agita-se durante uma hora. Em seguida, adiciona-se 25 ml de acetona. Evapora-se a solução a seco e retoma-se o residuo com 500 ml de água. Extrai-se várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 residuo ê purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente:mistura dic1orometano-metano1 -amoniaco : 93,5:6:0,5 v/v/v). Obtém-se 95,8 g de 4-benziloxi- 3-hidroxi-2-7(1H-imidazo1-4-i1)metilj-buta noa to de etilo (mistura de diastereoisomeros).

Rendimento: 94%.

Espectro RNM(CDC1?):de 1 ta 1,15 e 1,16 (3H,2t), 2,90 a

3,05(3H,m) ,3,51 a 3,58(2H,m), 3,96 a 4,ll(3H,2q + Im), 4,51 e 4,53 (2H,2s), 6,73 e 6,75 (lH,2s),7,25 a 7,36(5H , m ).

l.c. cloridrato de 4-h i drox i-3-£( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 )met i l_7-d i hidro-2(3H)-furanona.

Faz-se a hidrogenó1ise 93,9g (0,295 mole) de 4-benziloxi-3-hidroxi-2-/'(lH-imidazol-4-il)metil7-butanoato de etilo em solução em 500 ml de etanol absoluto e 65 ml de uma solução de ácido clorídrico 6,8N em etanol, em presença de 5 g de carvão com paladio a 10% e sob pressão de hidrogénio de 3,5 bares. Depois, filtra-se o catalizador e elimina-se o solvente a 65°C sob pressão reduzida.Obtém-se 67,1 g de cloridrato de 4-h idrox i-3-/( 1H-im i dazo 1 -4-i 1 )met i 17 -dihidro-2(3H )-furanona(mistura de diastereoisomeros ).Rendimento práticamente quantitativo. 0 produto foi utilizado tal como na etapa seguinte.

l.d. 3-/'(lH-imidazol-4-il)metil7-2(5H)-furanona.

Aquece-se durante 75 minutos a 160 C sob uma pressão de 0,0013 mbar, 67,1 g (0,295 mole) de cloridrato de 4-h idrox i-3-7( 1H-im idazo 1-4-i 1 )met i 17-d i h i dro-2 ( 3H ) -furanona. Arrefece-se e retoma-se com 125 ml de etanol absoluto . Neutra 1 i za -se por adição de 70 ml de uma solução de amoniaco 5N em etanol. Filtra-se a suspensão e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel (e1uente:mistura diclorometano-meta no 1 -amoniaco 91,5;8:0,5 v/v/v). Após recristalização em acetonitrilo, obtém-se 27,5 g de 3-f( 1H-imidazo1-4-i1 ) meti17-2-(5H)-furanona. Rendimento: 53% (calculado sobre as etapas l.c. e l.d. reunidas).P.F. 123°C. Espectro RNM (CDCl^) delta 3,63 (2H,q),4,79 (2H,q) , 6,90(lH,d) , 7,25(1 Η,quintuρ1 βίο) ,7,52 (1Η , d ) .

l.e. 2-h idrox i - 3-£( 1H- im idazol - 4- i 1 )iet i 12-benzon i tr i lo.

A uma suspensão de 24,6 g (0,15 mole) de 3-£( 1H-imidazo1-4-i 1 )meti12-2(5H)-furanona em 225 ml de aceto nitrilo anidro, adiciona-se sucessivamente 63 ml (0,45 mole) detrieti1amina anidra e 57 ml (0,45 mole) de trimeti1c1orosilano. Aquece-se a mistura ao refluxo (72-74°C) durante quatro horas. Em seguida, evapora-se sob pressão reduzida.

residuo é tratado numa vez com 75 ml de ácido bromidrico concentrado e é mantido a 80°C durante dois minutos, A solução é em seguida deitada sobre gelo, diluída por adição de 300 ml de acetato de etilo e 300 ml efe água, depois neutraliza-se pelo bicarbonato de sódio sói ido.Filtra-se sobre celite e o filtrado é extraído várias vezes pelo acetato de etilo.

As fases orgânicas são lavadas com água e por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 residuo obtido é triturado no éter dietílico. Obtém-se 22,8 g de 2-hidroxi-3-2( lH-imidazol-4-i 1 )meti 17-benzonitri lo.Rendimento: 76%.

Espectro RNM(DM50):de 1 ta 3,90 (2H,s), 6,88(1Η,t),7,06(1 Η , s ) ,

7,41 (1 Η , d d ) , 7,47(1 Η , dd ) , 7,99(lH,d).

Seu cloridrato funde a 245°C.

2. 2-hidroxi-3-/l-(lH-imidazol-4-i1)eti 17-3-oxo-butanoato de etilo.

Este composto foi preparado amo indicado em l.a. mais em cima a partir de 4-benzi1oxi-3-oxo-butanoato de etilo e de 4-(1-c1oroeti1)-iH-imidazo1.

Rendimento:68% (mistura de diastereoisomeros ) .

Espectro RNM(CDC1₃):de 1 ta 1,10 e 1,22 (3H,2t),l,33 e 1,36(3H,2d) , 3,60 a 3 , 72(1 Η,m ) ,3 , 93 a 4,20(3H,m),4,47 e 4,55(lH,2s) ,6,70 e 6,74(lH,2s), 7,26 a 7,35(5H,m),7,41 e 7,45(lH,s+d).

2.b. 4-benziloxi-3-hidroxi-2-/7-(lH-imidazcl-4-il )eti 17-butanoato de etilo.

Este compostos foi preparado como indicado em l.b. mais em cima por redução do 4-benziloxi-2-/7-(1H-imidazol-4-i 1 ) eti17-3-oxo-butanoato de etilo.Rendimento 91% (mistura de diastereoisomeros).

Espectro de massa:332(M+)> 314, 287, 211, 181, 135, 95,91.

2.c. cloridrato de 4 - h i d r o x i - 3 - /1 - ( 1H - i m i d a ζ o 1 - 4 - i 1 ) e t i IJ -dihidro-2(3H)-furanona.

Este composto foi preparado como indicado em l.c. mais em cima por hidrogenó1ise do 4-benziloxi -3-hidroxi-2-/7-(1H-imidazo1-4-i1)etilj-butanoato de etilo. Rendimento práticamente quantitativo.Obtém-se uma mistura de diastereoisomeros que é utilizada tal e qual como na etapa seguinte.

2.d. 3-/7-( lH-imidazol-4-il )etil7-2(5H)-furanona.

Aquece-se durante uma hora a 170°C sob uma pressão de 13,3 mbares, 75,1 g (0,32 mole) de cloridrato de 4-h idrox i-3-/7 - ( 1H-im idazo 1-4-i 1) et i ljd i h i dro-2 ( 3H) -furanona em 30 ml de etileno giicol. Elimina-se em seguida o solvente sob uma pressão de 0,0013 mbar.Retoma-se o residuo em 300 ml de etanol absoluto e neutraliza-se por adição deô3,2 ml de uma solução de amoníaco 5N em etanol. Filtra-se a suspensão e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente :mistura dic1orometano-metano 1 -amoniaco 91,5:8:0,5 v/v/v).Após recristalização em acetonitrilo, obtém-se 41,9 g de 3-/7-(1H-imidazo1-4-i 1) eti 1J-2(5H )-furanona . Rend imento : 74% (calculado nas etapas 2.c. e 2.d. reunidas).P.F.: 127-129°C.

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 1,40(3Η,d,,3,72(1Η,q ),4,84(2Η , t), 6,80(lH,t), 7,35 ( 1 Η , q ) , 7, 51 ( 1H, s) .

2. e . 2-hidroxi-3-Z’l-(lH-imidazol-4-il)etil7-benzonitrilo.

A uma suspensão de 17,8 g (0,Imole) de 3-£l - (1 H-im idazo 1-4-i 1) et i 17-2 ( 5H)-f ura nona em 150 ml de acrilonitrilo anidro, adiciona-se sucessivamente 56 ml (0,4 mole) de trietilamina anidra e 50,7ml(0,4 mole) de trimetilclorosilano. Aquece-se a mistura ao refluxo durante três horas e meia. Em seguida,evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. 0 residuo é tartado uma vez com 50 ml de ácido cloridrico concentrado e é mantido a 80°C durante dois minutos. A solução é em seguida deitada sobre gelo, neutralizada por ura solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraida várias vezes pelo acetato de etilo.As fases orgânicas são lavadas com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio e evaporada sobre pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia sobre silica gel(eluente: mistura dic 1 orometano-metano1 -amoniaco 93,5:6:0,5 v/v/v). Obtém-se 17,6 g de 2-h i d rox i - 3-ΖΊ - ( 1 H-im i da zo 1-4-i 1 ) et i 17 -benzonitri 1 o praticamente puro.

Rendimento :83%.P.F.: 172°C.

Espectro RNM (DMSO):delta l,52(3H,d), 4,21(lH,q), 6,86(lH,tJ, 7,02(lH,s), 7,4 1 ( 1Η , d d ), 7,44(lH,dd), 7,85(lH,s).

Exemplo 4. Preparação das 1 -(1H-imidazo 1-4-i 1)a 1qui1-benzamidas de formula I por reacção dos esteres de formula II com um composto azotado de formula III.

1. cloridrato de 2-hidroxi-3-/’( lH-imidazol-4-il)meti 17- benzam ida.

Faz-se passar uma corrente de gSs amoníaco, seco sobre hidróxido de potássio, numa solução de 18,1 g (78 mmoles) de 2-hidroxi-3-7( 1H-imidazol-4-i1)met i 17-benzoato de metilo (preparado no exemplo l.B.2. e no exemplo l.A.4.) em 400 ml de metanol anidro, durante uma noite. Em seguida, aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel (eluente:mistura diclorometano-metanol-amoniaco 89,5:10:0,5 v/v/v).

Obtém-se 16,5 g de 2-hidroxi-3-/( lH-imidazol-4-il )metil7-benzamida.Rendimento:98%.P.F. : 197,6°C.

Análise para ^C11^H11^N ₂0₂ em %:

calculado:	C 60,83	H 5,07 N 19,35
encontrado:	: 60,91	5,06 19,32
equivalente	de ácido	A amida tratada em etanol com 1,2 clorídrico, forma um cloridrato com

um rendimento de 7 3%.

P.F.: 287,8°C.

Análise para C Η N ₃ 0 ₂ - H C1 em %:

calculado:	S 52,07	H 4,73	N 16,57	C 1 1 4,00
encontrado:	52,04	4,76	16,54	13,94

-602. 2-hidroxi-5-7(lH-imidazol-4-il)metil7-benzamida

Este composto foi preparado como indicado em 1. mais em cima a partir do cloridrato de 2-hidrox i - 5 -/7 1H-i m i d a ζ o 1 - 4 - i 1 ) me t i 1/-ben z oa to de etilo (preparado no exemplo l.A.l). 0 meio reaccional é agitado durante 3 dias a temperatura ambiente. 0 produto de reacção é purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente : dic1orometano-metanol 85:15 v/v)

P.F.: 180-185°C(a 1 coo 1 isopropílico).

Análise para jH^NgC^ em %:

calculado: C 60,83 H 5,07 N 19,35 encontrado: 60,71 5,25 19,01

3. Cloridrato de 2-hidroxi-3-/71H-imidazo1-4-i1)meti 17-Nmet i 1 benzam ida.

Aquece-se em autoclave a 75°C durante 3 horas 6,96 g (30 mmoles) de 2-hidroxi-3-/7lH-imidazol-4-i1)meti lj-benzoato de metilo (preparado no exemplo 1.B.2:) e 60 ml de metilamina em solução em 350 ml de etanol. Evapora-se a mistura sob pressão reduzida. Retoma-se 0 resíduo pela água e extrai-se 3 vezes pelo acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se 0 solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente : mistura diclorometano-metano1-amoniaco 91,5:8,0:0,5 v/v/v).

Após evaporação dos solventes,0 produto obtido cristaliza em acetato de eti 10.Obtêm-se 4,95 g de 2-hidroxi-3-/71H-imidazo1-4-i1)meti17-N-meti 1 benzamida.Rendimento:71%.

A amida tratada numa mistura etanol-éter com 1,2 equivalente de ácido cloridrico .fornece

4,7 g de cloridrato.
Rendimento:59%. P.F.:	233,9°C.
Análise para cj2Hl3N3	Og.HCl em %
calculado: C 53,83	H 5,23	N 15,70
encontrado: 53,74	5,17	15,55

4. 2-hídroxi-3-Z7(lH-imidazol-4-il)metil_?-benzohidrazida.

Aquece-se ao refluxo durante 13 horas uma mistura de 10 g (43,1 mmoles) de 2-hidroxi-3-/(lH-imidazo 1-4-i1)metilj-benzoato de metilo (preparado no exemplo l.B.2. ) e de 4,31 g (86,2 mmoles) de hidrato de hidrazina em solução em 100 ml de metanol. Adiciona-se ainda 2,15 g (43,1 mmoles) de hidrato de hidrazina e mantém -se o aquecimento ao refluxo ainda durante 24 horas. Depois, evapora-se a mistura sob pressão reduzida. Retoma-se o residuo com 100 ml de ãgua (pH =8). Satura-se a solução com cloreto de sódio e extrai-se com acetato de etilo.Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se o solvente sobre pressão reduzida. 0 residuo cristaliza em etanol.Obtém-se 6,1 g de 2-hidroxi-3-/(lH-imidazol-4-il)metí lj-benzohidrazida, recristaIizáve 1 no metanol.

Rendimento: 61%. P.F.: 189,7°C.

Análise para ^em % calculado: C 56,88 H 5,21 N 24,13 encontrado

56,91

5,24

24,00

5. Cloridrato de 2-hidroxi-3-/Ί-(1H-imidazo1 -4-i1)eti 1/-benzam i da .

Agita-se durante 90 horas à temperatura ambiente e em presença de uma quantidade catalitica de 20 mg de metilato de sódio, uma solução de 2 g de 2-hidroxi-3-/Í-(1H-imidazo1-4-i1)eti l/-benzoato de etilo(preparado no exemplo l.A.2.) em 50 ml de metanol, na qual se faz passar uma corrente gasosa de amoníaco. Em seguida, evapora-se o metanol e o residuo é purificado por cromatografia sobre silica gel (e1uente:dic1orometano.metano 1,amoniaco 8,5:1:0,5 v/v/v). 0 produto obtido é transformado em cloridrato numa solução etanóliea de ácido clorídrico em presença de éter dietilico. Obtém-se 1,2 g de cloridrato de 2-h i drox i-3-/1 -(lH-imidazol-4-il)etil/-benzamida.

Rendimento: 68%. P.F.: 240-243°C.

Análise para Cjj3N3O2·HC1 em %:

calculado: C 53,83 H 4,86 N 15,70 Cl' 13,27 encontrado: 54,0 4,88 15,73 13,17

A amida obtida após purificação por cromatografia sobre gel de silica é ressolvida em dois enantiómeros por cromatografia sobre uma fase quiral de a 1 fa-g 1 icoproteina (e 1 uente:a 1 coo 1 isopropi 1 ico-tampão fosfato 0,02 M, pH 7; 1:99 v/v). Transforma-se em seguida cada um dos enantiómeros da amida em cloridrato correspondente da maneira indicada mais em cima. Obtém-se assim em quantidades quase iguais:

a) 0 cloridrato de (2)-2-hidroxi-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1)eti 1/ benzamida hidratado:P.F.: 107,8°C(água ).

/k/25₌₊ Q2,04°(c - 1,metanol).

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 1,57(3H,d),3,30(5H,m),4,56(1Η,q),

6,83(lH,t),7,23(lH,dd), 7,40(1Η,s),7,82(1 Η,dd ) ,7,92 (lH,m). 8,51(lH,m), 8,98(lH,d), 13,5 a 14,5(2H,m).

-63b) o cloridrato de (-)-2-hidroxi-3-ΖΊ-(1H-imidazo1-4-i1)eti1/ benzamida hidratado : P.F.: 107,4°C(água ).

£<7²⁵ = -79,13°(c= 1, metanol).

D

Espectro RNM: idêntico ao precedente.

6. 2-hidroxi-5<( lH-imidazol-4-il )meti lJ-N-metilbenzamida.

Este composto foi preparado segundo o processo descrito no ponto 3, mais em cima a partir do cloridrato de 2-hidroxi-5-£( 1H-imidazo1-4-i1 )metilj-benzoato de eti lo(preparado no exemplo l.A.l.) e de metilamina. Préviamente, liberta-se a base a partir do cloridrato com um ligeiro excesso (1,2 equivalente) de metilato de sódio.0 produto após evaporação do solvente, é purificado por cromatografia sobre silica gel (e 1 uente:mistura diclorometano-etanol-aroniaco 97,5:12:0,5 v/v/v).

Rendimento:67% (após recristalização em etano 1 ) . P . F . :

219,5°C.

%:

5,67 Ν 18,17

5,65 18,06

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 2,80(3H,d),3,27(1 Η,s),3,76(2H,s), 6,67(lH,s), 6,80(1H,d),7,23(lH,dd), 7,49(lH,s),

7,87(1H,d) , 8,80(lH,s), 11,8(lH,s) .

Análise para ^|₂ ^Η}3^Ν3θ2 ^em calculado: C 62,32 H encontrado: 62,23

7. 1-f2-hidro xi-5-f( lH-imidazol-4-il)nieti 1J benzoilj-pirro1id ina .

Aquece-se ao refluxo durante 30 minutos 300 mg de cloridrato cb 2-hidrοχi-5-7( IH-imid azo 1-4-i1 )meti17-benzoato de eti1 o(preparado no exemplo l.A.l) em solução em 5 ml de pirrolidina. Elimina-se o excesso de amina sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silica (e 1 uente ;mistura diclorometano-etanol-amoniaco 88,5:11:0,5 v/v/v). Obtém-se 120 mg de 1-72-hidroxi-5-7(lH-imidazol-4-il)meti 17 benzoi 17-pirrolidina. P.F. 96-98°C.

Rendimento:36%.

Espectro RNM(DMSO):de 1 ta l,81(4H,s), 3,35(4H,s ) , 3,74(2H , s ) , 6,70(lH,s), 6,78(lH,d), 7,04(lH,d), 7,08(lH,dd), 7,50(lH,s), 9,85(1H,s), 11,8(1Η , s ).

8. 5-tert-butil-2-hidroxi-3-/( lH-imidazol-4-il)meti 17- benzam i da .

Este composto foi preparado como indica em 2. mais em cima a partir de cloridrato de 5-tert-butil-2-hidroxi-3-7( lH-imidazol-4-il)met i lj-benzoato de meti 10(preparado no exemplo l.C.l.).

Rendimento:22,7%.P.F.:209-21l°C(tetrahidrofurano). Análise para CjgH^gNgOg em %

Calculado: C 65,91

65,42

Encontrado:

H 7,00 N 15,37 7,06 15,14

9. cloridrato de 2,6-d i h idrox i-3-/7( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i 17-benzamida.

Este composto foi preparado como indicado em 1. mais em cima a partir do 2,6-dihidroxi-3-/7( 1H-im idazol-4-i 1 )met i 17-benzoato de metilo (preparado no exemplo I.C.2.). Faz-se passar a corrente de gás amoníaco durante três horas em solução mantida à temperatura ambiente, depois evapora-se. 0 resíduo é recrista1izado no dioxano .Rendimento:81 %. A amida, tratada no etanol com 1,2 equivalente de acido clorídrico,forma um cloridrato com um rendimento de 73%.P.F. : 290,3°C(decomp. ) .

Análise para Cj HjN303.HC1	em %:
Calculado:	C 48,99	H 4,49	N 15,58	Cl' 13,15
Encontrado:	48,79	4,43	15,44	13,16

Analise para C₂ ^H i 3^N3⁰3-^HC1 em

Calculado: C 50,80 H 4,97 N

Encontrado: 50,68 H 4,92

10. cloridrato de 2,6-dihidroxi-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1)eti1Jbenzamida.

Este composto foi preparado como indicado em 9. mais em cima a partir de 2,6-d i h i drox i-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1)eti17-benzoato de metilo (preparado no exemplo I.C.3.). 0 resíduo é recrista1izado em tolueno. Rendimento.-85%. A amida tratada numa mistura etanol-éter com 1,1 equivalente de ácido c1oridrico , forma um cloridrato. Rendimento:77% (após recrista 1ização em água),P.F.:288,8°C (decomp. ).

%:

14,81 Cl” 12,50 14,67 12,09

11. cloridrato de 6 - h i d r o x i - 3 - /( 1H - i m i d a ζ o 1 - 4 - i 1 ) m e t i 17 - 2 metilbenzamida.

Aquece-se na autoclave, a 60°C durante 72 horas, uma solução de 6,1 g (23,4 mmoles) de 6-hidroxi-3-Z*(lH-imidazol-4-il)metil7-2-metilbenzoato de etilo(preparado no exemplo l.C.4. ). em 400 ml de amoníaco liquido.Em seguida, evapora-se a mistura sob pressão reduzida e purifica-se o residuo obtido por cromatografia sobre silica gel (eluente :mistura acetato de etilo-etanol-amoníaco 80:20:0,5 v/v/v). Obtém-se 3,3 g de 6-hidroxi-3-á(lH-imidazol-4-il)metilJ-2-meti1 benzamida.Rendimento:61 %. A amida,tratada em etanol com 1,1 equivalente de ácido c1oridrico,forma um c1oridrato.Rendimento : 66%(após recrista 1ização em água).

P.F.: 262,8°C.

Análise para Cj^H30₂.HC1 em %:

Calculado: C 53,84 H 5,27 N 15,70 Cl 13,24

Encontrado: 54,22 5,29 15,74 13,12

12. cloridrato de 2-hidroxi-3-Z'(lH-imidazol-4-il)metil_7-6metilbenzamida.

Este composto foi preparado como indicado em 11. mais em cima a partir de 2,0 g(7,68 mmoles) de 2-hidroxi-3-/?(lH-imidazol-4-il)metil7-6-metilbenzoato de etilo (preparado no exemplo l.C.4) e 12 ml de amoníaco liquido. Aquece-se a 60°C durante 24 horas, depois evapora-se a mistura sob pressão reduzida. A amida bruta é tratada, sem purificação prévia, com 1,1 equivalente de ácido clorídrico numa mistura etanol-éter dietilico. 0 cloridrato é recr i sta 1 i zado em tetrah idrofurano.Rend imento : 49%.

P.F.: 164,8°C(mistura de produtos amorfo e cristalino).

Análise para CβΝ^Ο^.HC1 em %: Calculado: C 53,84 H 5,27 N 15,70	Cl' 13,24
Encontrado:	52,55 5,30	15,65	13,92

13. cloridrato-monohidrato de Ν,2-dihidroxi-3-Γ( 1H-imidazol -4-il)metil7-benzamida.

A uma mistura de 4,1 g (25 mmoles) de sulfato de hidroxi lamina e de 25 g de gelo esragado , adiciona-se gota a gota uma solução de 5 g (125 mmoles) de hidróxido de sódio em 15 ml de água. Logo que a temperatura volte a 0°C, adiclona-se 0,5 g de sulfato de sódio sólido, cfepois 6,15 g (25 mmoles) de 2-h idrox i-3- Z”( 1 H- im idazo 1 -4-i 1 ) meti 17-benzoato de etilo.Após dissalução completa, o meio reaccional é neutralizado com 20,8 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N. Filtra-se o precipitado branco obtido, lava-se com água e purifica-se por cromatografia sobre silica gel (eluente :mistura dic 1 orometano-metano1-ácido acético-água 76:20:2:2 v/v/v/v). 0 acetato obtido após evaporação dos solventes ê retomado por 30 ml de água aos quais se adiciona 5 ml de ácido clorídrico concentrado.0 cloridrato de N,2-dihidroxi-3-/7(lH-imidazol-4-il)metil7-benzamida precipita sob forma de monohidrato.Obtém-se 4,8g de produto puro.Rendimento:55%.P.F. 240°C (decomp.).

Análise para HCl.l^O em %:

Calculado: C 45,92 H 4,90 N 14,61 Cl' 12,32

Encontrado: 46,33 4,63 14,69 12,57

2-h i drox i-3-/7( 1 H-im idazol-4-i 1 )met i 17-benzoato de etilo, utilizado como produto de arranque, foi preparado como o processo descreve no exemplo 7 do pedido da patente europeia No. 269.599 em nome da interrogadora.

Analise para ^cj2^H13^N3^2 ^em Calculado: C 62,33

Encontrado: 62,42

14. 2-hidroxi-3-/( lH-imidazol-4-il)metil_/-4-metilbenzamida.

Este composto foi preparado como indicado em 2. mais em cima a partir do bromidrato de 2-hidroxi-3-/71H-imidazo1-4-i1)meti1-4-meti1benzoato de metilo (preparado no exemplo I.C.5.). 0 produto de reacção é purificado por cromatografia sobre silica ge1(e1uente:mistura diclorometano-metanol-amoniaco 95:5:0,5 v/v/v).

Rendiiento: 44%.P.F.: 172-178°C (éter dietílico).

%:

H 5,62 N 18, 18

5,61 18,08

15. C1oridrato de 2-hidroxi-3-/7-(1H-imidazo1-4-i 1)penti 1/-benzamida.

Este composto foi preparado como indicado em 5. mais em cima a partir de 2-hidroxi-3-/7-(1H-imidazo 1-4-i 1)penti l/-benzoato de etilo(preparado do exemplo

I.A.3.). 0 residuo obtido após evaporação do solvente é dissolvido numa solução de ácido clorídrico 2,5N em etanol e o cloridrato de 2-hidroxi-3-£l-(1H-imidazo1-4-i1)penti17benzamida precipita por adição de éter dietílico.Rendimento: 50%.Espectro RNM(DMSO):de 1 ta 0,83 (3H,t), 1,08 a l,34(4H,m), 3,3 a 3,5(2H,m), 4,44(lH,t), 6,82(lH,t), 7,37 a 7,40(2H , s+d), 7,82 (1 Η,d ), 8,97(1 Η,s).

Os seguintes compostos são preparados do mesmo modo.

16. 2-hidroxi-3-/'( lH-imidazol-4-il )metil7-N,N-dimetilbenzam ida .

P.F. : 208°C.

Analise: para Cj^HjgN^O^ em %:

Calculado: C 63,67 H 6,12 N 17,14

Encontrado: 63,58 6,06 17,09 . c 1 or i drato de 2-h i drox i-N-(2-h i drox iet i 1)-3-Z( 1 H-im idazol-4 -11 )metily-benzamida.

P.F.: 200,6°C.

Análise para C j ?H^N?O?. HC 1 em

Calculado: C 52, 44 H 5,38

Encontrado: 52,49 5,36 %:

N 14,12

13,98

Exemplo 5. Preparação das 1 -(1H-imid azo 1-4-i1)a 1qui1 - benza midas de formula 1 por reacção dos ácidos de formula IV com um composto azotado de formula III.

1. cloridrato de 3-7( 1H-imidazo1-4-i1)meti lJ-2-metoxibenzam i da .

Arrefece-se a 0°C uma suspensão de 3,1 g (13,4 mmoles) de ácido 3-£( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 )met i 1_7 -2-metoxibenzoico(preparado no exemplo 2.B.I.) e de 4,06g (40,2 mmoles) de trietilamina em 30 ml de diclorometano seco . Ad i c i ona-se 4,36g (40,2 mmoles) de c1oroformiato de etilo em solução em 10 ml de diclorometano seco. Após adi-70-

ção, agita-se ainda durante uma meia hora a 0°C e em seguida durante uma meia hora à temperatura ambiente.Faz-se então passar no meio reaccional, durante uma noite, irma corrente de gaz amoniaco seco sobre hidróxido de potássio. Em seguida, aquece-se a mistura ao refluxo durante uma meia hora, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silica gel (e1uente :mistura diclorometano-metanol-amoniaco 89:10:1 v/v/v). Ootém-se 2,9 g de 3-Z“(lH-imidazol-4-il)metil_7-2-metoxibenzamida,que cristaliza em acetonitri1 o.Rendimento: 95%. A amida, tratada com 1,2 equivalente de ácido clorídrico em etanol, forma um c1oridrato.P.F . : 160,5°C(a 1 coo 1 isopropílico).

Análise para C j 2H13Ν3θ2 * em %:
Calculado:	C 53,84	H 5,27	N 15,73
Encont rado:	53,94	5,30	15,81
0 composto	seguinte foi	preparado da	mesma maneira

2. 3-/7( lH-imidazol-4-i 1 )meti 17-2-n-propoxibenzamida.

Este composto foi preparado a partir do ácido 3-/7( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 )met i 17-2-n-propox i benzo i co (preparado no exemplo 2.B.2.).com um rendimento de 52%. P.F.: 161°C .

Análise para ^ΐ4^Ηΐ7^Ν3θ2 em %:

Calculado: C 64,86 H 6,56 N 16,22

Encontrado:

64,93

6,60

16,14

Exemplo 6. Preparação das 1 -(1H-imidazo1-4-i1) a 1qui1-benza midas de formula I por hidrólise dos 2-hidroxi-3-Z’l-(lH-imidazol-4-il)alquil7-benzonitrilos de formula V.

1. 2-hidroxi-3-/(lH-imidazol-4-il )met ilj -benzamida

Agita-se atê completa dissolução,

13,1 g (66 mmoles) de 2-h i d rox i-3-/( 1 H-im i dazo 1-4-i 1 )meti17-benzonitrilo(preparado no exemplo 3.1.) em 50 ml de uma solução aquosa de ácido sulfurico a 80% em volume. Aquece-se em seguida a 65°C durante três horas.A mistura reaccional deita-se sobre gelo e neutraliza-se com bicarbonato de sódio. Filtra-se e extrai-se o filtrado várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio,secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sobre pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia sobre silica gel (eluente: mistura diclorometano-metanol-amoniaco 84:15:1 v/v/v).Obtém-se 9,8 g de 2-hidroxi-3-/( 1H-imidazol-4-il)meti17-benzamida, idêntica ao produto obtido no exemplo 4.1.Rendimento:68% .

2. 2-hidroxl-3-£l-(lH-imidazol-4-il)etil/-benzamida.

Agita-se a 65°C durante três horas uma suspensão de 1,07 g(5 mmoles) de 2-h idroxi-3-/1 -( 1 H-imidazo1-4-i 1 )eti17-benzonitri1 o(preparado no exemplo 3.2.) em 4 ml de uma solução aquosa de ácido sulfurico a 80% em volume. A mistura reaccional é em seguida deitada sobre gelo e neutralizada com bicarbonato de sódio. Extrai-se várias vezes pelo acetato de etilo. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.Retoma-se o residuo com 50 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6N e neutra1iza-se

em seguida por meio de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. 0 precipitado que se formou é filtrado, lavado com ãgua e éter dietílico e seco sobre vazio. Obtém-se 0,7g de 2-h i d rox i-3-71-7l H-im idazo 1-4-i 1 ) et i 17-benzam i da práticamente puro.Rendimento:70%. 0 cloridrato do produto obtido é idêntico àquele preparado no exemplo 4.5.

3.cloridrato de 2-h idrox i-3-7( 1 H-im idazo 1-4-i 1 )met i 17-benzam i da.

Adiciona-se 2 g de 2-hidroxi-3-7(1H-imidazo1-4-i1)meti lj-benzonitrilo(preparado no exemplo 3.1.) e 4 ml de água em 40 ml de metanol préviamente saturado a ~10°C por uma corrente de ácido cloridrico gasoso.Agita-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se em seguida a solução sob pressão reduzida e aquece-se o residuo a 75°C durante 3 horas. Este último é em seguida recristalizado duas vezes em ãgua. Obtêm-se 1 , 5g de cloridrato de 2-hidroxi-3-7( 1H-imidazo1-4-i 1 )meti17-benzam ida,idêntica ao produto obtido no exemplo 4 . 1. Rendimento: 59%.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇOES

   Η. - Processo para a preparação de 1-(1H-imidazo1-4-i1)-alqui1-benzamidas substituídas, seus isómeros ópticos e suas misturas racémicas , correspondendo à fórmula geral (I):

   na qual Rj e B₂, que podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, Rg representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ou hidroxia 1qui1 o, um grupo amino ou hidroxilo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, ou Rg e R^ tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam um radical heterociclico escolhido entre so radicais pirrolidino, piperidino e morfolino, e Rg e Rg, podem ser idênticos ou diferentes, representam cada um átomos de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um radical alquilo ou alcoxi, tendo pelo menos um dos símbolos Rg e Rg um significado diferente de hidrogénio, tendo todos os radicais alquilo e alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, assim como dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, caracterizado por:

   a) se fazer reagir um 1-(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1-benzoato de alquilo de fórmula (II):

   na qual Rj, R_2> Rg e Rg têm o significado dado na reivindicação 1 e Ry representa um radical alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, com um composto azotado de fórmula

   HN (III)

   R<.

   na qual Rg e R^ têm o significado dado na reivindicação 1, ou

   b) para preparar as 1 -( 1 H-imidazo 1 - 4-i 1 )a 1qui1-benzamidas correspondendo â fórmula geral I na qual Rg e Rg representam cada um hidrogénio, um radical alquilo ou alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tendo pelo menos um dos símbolos Rg e Rg um significado diferente de hidrogénio, se fazer reagir um ácido 1 -( 1 H-im i dazo 1 -4-i 1 )al q u i 1 - benzo i co de fórmula

   -1S- na qual Rj e Rg têm o significado dado na reivindicação 1 e Rg e Rg têm o significado dado anteriormente, com um composto azotado de fórmula (III):

   X

   HN

   Ra

   Ra (III) na qual Rg e R^ têm o significado dado na reivindicação 1; ou

   c) para preparar as 1-(1 H-imidazo 1-4-i 1 ) a 1 qui 1-benzamidas respondendo à fórmula geral I na qual Rj, Rg e R^ representam o hidrogénio, Rg representa um grupo hidroxilo e Rg representa o hidrogénio ou um radial alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, se hidrolizar em meio ácido um 2-hidroxi-3-/l-(lH-imidazol-4-il)alquil/-benzonitrilo de fórmula (IV):

   (V) na qual tem o significado dado na reivindicação 1 e βθ tem o significado dado anteriormente; e

   d) eventualmente, se converter as 1-(1H-imidazol-4-i 1) a 1 qui 1-benzamidas de fórmula I assim obtidas nos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
2. 2^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-hidroxi-3-Z'(lH-imidazol-4-il)meti 17- benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
3. 3¹. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-hidroxi-3-í!-(lH-imidazol-4-il)etil7- benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.

   V
4. 4^?. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por se preparar a 2-hidroxi- 3-f( 1 H-im i dazo 1-4-i 1 )met i 17-N-met i 1 benzam i da e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
5. 5³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2,6-di-hidroxi-3-Z?( 1H-imidazol-4-i 1 )meti lj-benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
6. 6³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-hidroxi-3-/(1H-imidazo1-4-i1 )meti17-6-meti1 benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos .
7. 7³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-hidroxi-5-/(1H-imidazo1-4-i1)meti 17-benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
8. 8³. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 2-hidroxi- 3-/( 1H-imidazo1-4-i1)meti17-benzohidrazida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
9. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (+)-2-hidroxi-3-/1 -(1H-imidazo1-4-i1)-eti17-benzamida e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos .
10. 10³. - Método para a utilização de 1 -(1H-imidazo1-4-i 1 )-alqui 1 -benzamidas , obtidas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de um dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, em terapia como agentes anti-isquêmicos,caracterizado por se administrar a um paciente de 3 /jg a 10 mg de composto activo, por dia.

    -7811^a. - Método para a utilização de 1 -(1H-imidazo1 - 4-i 1)-a 1qui1 - benzamidas obtidas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de um dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, no tratamento ou na prevenção das patologias associadas a uma elevação anormal das taxas de cateco 1 aminas , caracter izado por se administrar a um paciente de 3ju a 10 mg de composto activo, por dia.
11. 12^a. - Processo para a preparação de composições terapêuticas caracterizado por se incluir nas referidas composições, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma 1 -(1H-imidazo1-4-i1)a 1qui1-benzamida obtida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou de um dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, em associação com excipientes farmacêuticos sólidos ou liquidos.