RU1814647C - 1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил-бензамиды, их хлоргидраты и оптические изомеры, обладающие антиишемическими и агонистическими свойствами @ -адренергических рецепторов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности 1-(1Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов общей ф-лы N CH-N-CH C-CHR2-С СН Ri (0)NR3R4 CR5, где 1) Ri-R4 и Re-H; Rs-OH; 2) Ri, R3, R4, R2-CH3; Rs-OH; 3) Ri. R2, R4, Re-H; R3-CH3; Rs-OH; 4) Ri, R2,R4, Re-H, Rs-NHj; Rs-OH; 5) Ri, R2, Ri, Re-H; R3 - гидроксиэтил; Rs-OH; 6) Ri-R4 и Re-H; Rs-OCH3; 7) Ri, Ri- OH; 8) R1-R4-H; Rs, Re-QH; 9) R2-R4 и Re-H; Rl-t-C4Hg; Rs-OH; 10) R5-OH; Re- CH3; 11) R2-R4 и Re-H, Rs-OH; 12) Ri, R2, R4, Re-H; R3, Rs-OH; 13) Ri, R3, R4, Re-H; R2- CH3; Rs-OH (соединени  Ms 1, 2, 3, 5, 6, 8,10, 12 и 13 в виде хлоргидратов, а № 13 - оптический изомер), обладающих антиишемиче- скими и агонистическими свойствами О2-адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией С1-4-алкил-1 1Н-имидазол-4-ил ал- килбензоата с соответствующим амином. Новые вещества малотоксичны и активны в указанном спектре, причем в случае электрической стимул ции сердца не возникает тахикардии. 9 табл. 00 Ј Ј

Description

непосредственно превращаетс  в амид путем нагрева.

П р и м е р 1. Получение исходных алкил- 1 -(1 Н-имидазол-4-ил)алкил-бензоатов формулы (II).

А. Этерификаци  соответствующих кислот (способ а).

1. Хлоргидрат этил-2-гидрокси-5-(1Н- имидазол-4-ил)метил -бензоата.

Током газообразной хлористоводород- ной кислоты при 0°С насыщают суспензию 3,1 г (12,2 моль) хлоргидрата-2-гидрокси-5- (1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензойной кислоты (приготовлена, как описано ниже в примере 2.С) в 150 мл абсолютного этанола. Затем медленно нагревают до температуры рефлекса и поддерживают так в течение 10 ч. Затем растворитель испар ют до осаждени  эфира. Эфир фильтруют, промывают ди- этиловым эфиром и затем высушивают. Получают 2,3 г хлоргидрата этил-2-гидро- кси-5-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата. Выход: 68%. Температура плавлени  195- 198°С. Спектр ЯМР: (ДМСО) Дельта 1,34 (ЗНд), 4,03 (2Н, S), 4,37 (2Н, q), 6,95 (1Н, d), 7,40 (1Y, S), 7,49 (1Н, dd), 8.70 (1Н, d), 9,12 (1H.S), 10,6 (1H.S).

2. Этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол- 4-ил)этил -бензоат.

Это соединение получают так же, как описано выше в п. 1, но из 2-гидрокси-3- 1- (1Н-имидазол-4-ил)этил -бензойной кислоты (ее получение-описано ниже в примере 2.А.2). В конце реакции реакционную среду нейтрализуют путем добавлени  концент- рированного раствора аммиака, минеральные соли фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматогра- фически на силикагеле (элюант: смесь дих- лорметан-метанол-8:2 об). Получают этил-2-гидрркси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)эт ил -бензоат с выходом 35%. Соответствующий хлоргидрат плавитс  при 168°С (эта- нол-эфир).

Анализ дл  С-иНш Оз-НС, %;

Рассчитано: С 56,66 Н 5,40 N 9,44

Определено: 56,58 5,40 9,21

3. Этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидаэол- 4-ил)пентил -бензоат.

Нагревают обратным холодильником в течение 9 ч 1,18 г (3,8 ммоль) хлоргидрата 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)пентил бензойной кислоты (приготовл етс , как описано ниже в примере 2.А.З) в растворе 15 мл триэтил ортоформиата в присутствии 1,2 г безводного монтмориллонита К 10. Затем фильтруют и выпаривают при понижен- ном давлении. Полученный остаток хроматографически очищают на 150 г окиси

кремни  (элюант: смесь дихлорметан-мета- нол-аммиак.95:5:0,5 об.). Получают 0,213 г этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил)пе- нтил -бензоата.

Спектр ЯМР (ДМСО): Дельта 0,81 (ЗН, т), 1,0-1,29(2Н,м), 1.34(ЗН,т), 1,77-2,0(2Н, м), 4,31-4,41 (ЗН, т+р), 6,77 (1Н, с), 6,86 (1Н, т), 7,46-7,50 (2Н, д+с), 7,63 (1Н, д).

Полученный таким образом продукт используют как он есть без очистки дл  получени  соответствующего бензамида (пример 4,15).

4. Метил-2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4- ил)метил -бензоат. Это соединение получают так, как описано выше в п. 2, но исход  из хлоргидрата 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензойной кислоты (получаетс , как описано ниже в примере 2.А.1) и метанола.

Температура плавлени : 153-154°С.

Спектр ЯСР (ДМСО): дельта 3,87 (2Н, м,), 3,91 (1 Н, с), 6,77 (1 Н, с), 6,87 (1Н, т), 7,45 (1 Н, дд), 7,58 (1Н, с), 7,69(1 Н, дд), 10 (1Н, с).

В. Путем превращени  Клайзена.

1. Метил-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -2- метоксибензоат.

1 .а. Метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси)- бензоат.

В течение 10 ч нагревают с обратным холодильником суспензию из 304 г (2 моль) метил-2-гидроксибензоата, 25 г иодида кали , 69 г (0,5 моль) карбоната кали  и 69 г (0,625 моль) 2,3-дихлорпропена в 3 л сухого ацетона. Через 2,5 , 5 и 7,5 ч реакции каждый раз добавл ют 69 г карбоната кали  и 69 г 2,3-дихлорпропена. Затем суспензию фильтруют и выпаривают фильтрат под пониженным давлением. Остаток разбавл ют этилацетатом и раствор промывают последовательно в насыщенном водном растворе тиосульфата натри , в воде и окончательно в водном насыщенном растворе хлористого натри . Органическую фазу высушивают над сульфатом натри  ,и затем перегон ют при пониженном давлении. Таким образом получают 394 г метил-2-(2-хлор-2-пропени- локси)-бензоат. Выход: 87%. Температура кипени : 119°С/1,3 мбар.

1.6. Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гид- роксибензоат, Тщательно дегазируют в аргоне 274,1 г (1,21 моль) метил-2-(2-хлор-2-пропенилокси}-бензоата, наход щегос  в двухлитровой колбе, Затем нагревают как можно быстрее до 260°С. При этой температуре резко начинаетс  экзотермическа  реакци : температура сама возрастает до 293°С, происходит рефлекс смеси и почернение реакционной смеси. После охлаждени  до комнатной температуры отгон ют продукт при пониженном давлении , Получают 241,1 г метил-3-(2-хлор-2- пропенил)-2-гидроксибензоата.

Выход: 88%. Температура кипени : 109-110°С/1,Змбар.

Спектр ЯМР (СДС13): дельта 3,71 (2Н, с), 3.95 (ЗН, с,), 5,17 (1Н, м), 5,28 (1Н, м), 6,90 (1Н, т). 7,48 (1Н, дд), 7.85 (1Н, дд), 11,22 (1Н,

с).

1. с. Метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-ме- токсибензоат.

Не превыша  температуру 10°С, добавл ют порци ми по 8,81 г (306 ммоль) гидрида натри  к раствору 57,7 г (255 ммоль) метил-3-(2-хлор-2-пропенил)-2-гидроксибе- нзоата в 500 мл безводного диметилформэ- мида. Смесь нагревают при 40°С в течение 15 мин. Затем добавл ют 43,45 г (306 ммоль) метил иодида в растворе 50 мл толуола, затем смесь выдерживают при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь осторожно выливают в 5 л воды и производ т многократное экстрагирование этилэцетатом. Затем органическую фазу концентрируют до объема 500 мл, промывают ее водой и последовательно насыщенным водным раствором хлористого натри . Раствор высушивают над сульфатом натри  и растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: дихлорметан:гексан 50:50 об). Таким образом получают 49,2 г метил-3-(2- хлор-2-пропенил}-2-метоксибензоата.

Выход: 60%. Температура кипени : 107-110°С/0,5 мбар (масло). Спектр ЯМР (): дельта 3,73 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 5,14 (1Н, м), 5,32 (1Н, м), 7,15 (1Н, т), 7,47 (1Н.дд), 7,81(1 Н.дд).

1. д. Метил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -2-метоксибензоат.

Нагревают с обратным холодильником в течение 150 мин 45,5 г (189 ммоль) метил- 3-(2-хлор-2-пропенил)-2-метоксибензоата и 81,5 г (387 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты в растворе сухого 300 мл хлороформа. Охлаждают до 0°С и удал ют полученный осадок фильтрованием. Последовательно промывают фильтрат в водном насыщенном растворе тиосульфата натри  и в водном насыщенном растворе бикарбоната натри . Раствор высушивают над сульфатом натри , растворитель отгон ют при пониженном давлении при температуре не выше 30°С.

Суспензируют полученный остаток с 300 мл безводного метанола и смешивают с 111,3 г (1,32 моль) мелкодисперсного бикарбоната натри . Смесь нагревают с обратным холодильником. Затем част ми каждый час добавл ют 137,6 г (1,32 моль) ацетата формамидина. Через 5,5 ч нагревани  с обратным холодильником удал ют метанол

при пониженном давлении. Остаток разбавл ют в 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу высушивают над сульфатом натри  и выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант; смесь дихлорметан:эта- нол:аммиак 92,3:7:0,7 об.). Получают 13,8 г метил-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-меток- сибензоата.

Выход: 30%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,73 (ЗН, с), 3,83 (ЗН, с), 3,89 (2Н, с), 6,78 (1Н, с), 7,11 (1Н, т), 7,24-7,73 (ЗН, м). Полученный продукт используетс  как он есть без дополнитель5 ной очистки дл  приготовлени  соответствующей кислоты (например, 2.В. 1).

Следующие соединени  были получены методом, описанном ниже в В. 1.

2. Метил-2-гидрокси 3-(1 Н-имидазол-4- 0 ил)метил -бензоат.

Это соединение получают из метил-3-{2- хлор-2-лропенил)-2-гидроксибензоата с выходом 35,4%, естественно, пропустив метилирование метилиодидом, которое 5 описано в п. 1. с. Температура плавлени : 153-154°С. Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1.А.4.

3. Метил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2- н-пропоксибензоат. Выход: 20% (масло). 0 Полученный продукт в неочищенном виде используетс  как есть дл  получени  соответствующей кислоты (пример 2.В.2),

С. Реакци  Фридел -Крафта.

1. Хлоргидрат метил-5-трет-бутил-2-гид5 рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоа - та.

Провод т реакцию 50 г хлоргидрата 1Н- имидазол-4-метанола с 60 г метил -5-трет- бутил-2-гидроксибензоатомл в 150 мл

0 концентрированной серной кислоты при 20°С в течение 21 ч. Осторожно разлагают реакционную смесь на льду. Твердый полученный продукт фильтруют и хроматографически очищают, затем перевод т его в

5. хлоргидрат.

Таким образом получают 1,1 г хлоргидрата метил-5-трет-бутил-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -бензоата. Выход: 2,8%. Температура плавлени : 185-186°С.

О Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,3 (9Н, с), 3,45 (ЗН, с), 4,1 (2Н, с), 7,3 (1Н, с), 7,75 (2Н, м), 9,0 (1Н, с), 10,5-13,0 (ЗН).

2. Метил-2,6-дигидрокси-3(1Н-имида- зол-4-ил)метил -бензоат.

5 Смешивают 95,84 г (0,57 моль) Метил- 2,6-дигидроксибензоата, 190 мл муравьиной кислоты и 51,14 г (0,38 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола. Нагревают смесь с обратным холодильником и в течение 15 мин отгон ют азеотроп муравьина  кислота-вода. Затем в течение 17 ч нагревают смесь с обратным холодильником . Реакционную смесь выливают в воду. Экстрагируют избыток метил-2,6-дигидрок- сибензоата толуолом, затем водную фазу при рН 7-8 нейтрализуют путем добавлени  насыщенного водного раствора гидроксида натри . Экстрагируют дихлорметаном, сушат органические фазы над сульфатом натри  и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элю- анксмесь дихлорметан-метанол-амми- ак 94:6:0,6 об). Получают 14,8 г метил-2,6-дигидрокси-3-(1Н-имидазол-4-и- л)метил -бензоата, загр зненного следами остаточных растворителей. Выход: 13%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,72 (2Н, с), 3,81 (ЗН, с), 6,33 (1Н, д), 6,86 (1Н, с), 7,06 (1Н, д), 7,73 (1Н. с), 9,5 до 10,2(3Н).

Из-за нестабильности полученный продукт используетс  как он сеть без другой очистки дл  получени  соответствующего бензамида (пример 4.9).

Следующие соединени  были получены по методике, описанной выше в п. С2.

3. Метил-2,6-дигидрокси-3- 1-(1 Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензоат.

Это соединение получают их хлоргидрата оме,тил-1Н-имидазол-4-метанола. Нагревание с обратным холодильником провод т в течение 19 ч. Окончательно полученный остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-мета- нол-аммиак 95:5:0,5 об.). Выход: 43%.

Спектр ЯМР (): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,0 (ЗН, с), 4,48 (1Н, q), 6,40 (1Н, д), 6.79 (1Н, с), 7,14(1Н,д), 7,47(1Н,с). 10,0(ЗН).

Полученный продукт используетс  как он есть без дополнительной очистки дл  получени  соответствующего бензамида (пример 4.10),

4. Этил-6-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4- ил)метил -2-метилбензоат и зтил-2-гидро- кси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -6-метилб ензоат.

Эти два соединени  приготовл ют одновременно из смеси 80 г (0,448 моль) этил- 2-гидрокси-6-метилбензоата, 225 мл муравьиной кислоты и 51,5 г (0,382 моль) хлоргидрата 1Н-имидазол-4-метанола, которую нагревают с обратным холодильником в течение 53 ч. Затем раздел ют и очищают хроматографическими методами на силикагеле полученные продукты (элю- ент: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак 94:6:0,5 об.). Получают 7,2 г

этил-6-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)-мет ил -2-метилбензоата.

Выход: 7,2%. Температура плавлени : 42- 45°С.

5 Спектр ЯМР (): дельта 1,36 (ЗН, т), 2,34

(ЗН, с), 3,83 (2Н, с), 4,37 (2Н, q), 6,52 (1Н, с),

6,70(1Н,д), 7,08(1Н,д), 7,45(1Н, с), 10,0(2Н).

Одновременно получают 2,8 г этил-2гидрокси-3-{ (1 Н-имидазол-4-ил)метил}-6-ме0 тилбензоата.

Выход 2,8%. Температура плавлени : 101103°С .

Спектр ЯМР (): дельта 1,40 (ЗН, т), 2,47

(ЗН, с), 3,88 (2Н, с), 4,39 (2Н, q), 6,62 (1Н, д),

5 6,76(1Н,с),7,12(1Н,д),7,43(1Н,с), 10,0(2Н). 5. Бромгидрат метил-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -4-метилбензоата.

5а. Метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)-метил -4-метилбензоат.

0 При комнатной температуре част ми добавл ют 95,6 г (0,71 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-4-метанола к раствору 87 г (0,355 моль) метил-5-бром-2-гидрокси-4-ме- тилбенаоата в 900 мл концентрированной

5 серной кислоты. Помешивают смесь в течение 234 ч. Затем осторожно выливают реакционную смесь на лед и довод т рН до 8 путем добавлени  водного насыщенного раствора гидроксида натри ,

0 Провод т экстрагирование этилацета- том. Органическую фазу испар ют при пониженном давлении, остаток хроматографически очищают на 1,4 кг окиси кремни  (э юент: смесь дихлорметан-метанол 9:1

5 об). Полученный таким образом продукт хроматографически очищают второй раз на 400 г окиси кремни  (элюент: смесь дихлор- метан-метано  95:5:05 об.). Получают 2,4 г метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1Н-имидазол

0 -4-ил)метил -4-метил-бензоата, достаточного чистого, чтобы использовать как он есть на следующем этапе.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,43 (ЗН. с), 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2Н, с), 6,62 (1Н, с), 7,51 (1Н, с),

5 7,87 (1Н, с).

5,6. Бромгидрат метил-2-гидрокси-З- (1Н-имидазол-4-ил)метил -4-метилбензо- ата.

Производ т гидрогенолиз 2,38 г (7,2

0 ммоль) метил-5-бром-2-гидрокси-3-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -4-метилбензоата, растворенного в 70 мл метанола, при давлении водорода 4,2 бар, при комнатной температуре и в присутствии 0,7 г паллади  на

5 угле (10%-го). Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,83 г бромгидрата метил-2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил )метил}-4 метилбензоата. Выход: 76%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,34 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, с), 4,02 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,13 (1Н, с), 7,68 (1Н, д), 8,86(1 Н, с).

Полученный таким образом продукт используетс  как он есть без дополнительной очистки дл  получени  соответствующего бензамида (см. пример 4.14).

П р и м е р 2. Получение исходных 1-(1 Н-. имидазол-4-ил)алкил-бензойных кислот формулы (IV).

А. Путем окислени  соответствующих 1- (1 Н-имидазол-4-ил)-алкил-бензолметаноло

.В.: . .. ..-...

1.2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)мет- ил -бензойна  кислота (хлоргидрат).

В течение 2,5 ч нагревают при 180°С при хорошем перемешивании 1 г 2-гидро- кси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-бензолме - танола (получаетс  по методике, описанной в примере 1 з-ки на европейский патент № 269.599 от имени фирмы за вительницы) в присутствии 7,5 г гидроксида кали . Затем реакционную смесь охлаждают и ее раствор ют в 10 мл воды. Водный раствор подкис- л ют до рН 3-4 путем добавлени  концентрированной сол ной кислоты. Образующийс  осадок фильтруют, сушат и экстрагируют в кип щем йэопропи овом спирте. Затем изопропиловый спирт удал ют при пониженном давлении, полученный кристаллический осадок перекристаллизо- вывают в 5 мл 1 н. водного раствора сол ной кислоты. Получают 0,74 г хлоргидрата 2-гид- рокси-ЗЧО Н-ймидэзол-4-ил)метил}-6ензоЙ - ной кислоты.

Выход: 58%. Температура плавлени : 257°С (разл).

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 4,08(2Н, с), 6,09 (1 Н, т), 7.37(1 Н, д), 7.52 (1 Н, дд), 7,79 (1 Н. дд). 9,05 (1Н. д). Анализ дл  СиЖо№Оз На

(%); .. : -- . Л.,-. : : . Рассчитано: С 51,87 Н 4,32 N 1.1,0 ; Получено: 51,68 4.03 10,61

Это соединение используетс  как исходное в примере 1.А.4. ;

Точно таким же способом получают следующее соединение:;

2. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имйдазЬл-4г ил)этил -бензойна  кислота. Это соедиНб: ние используетс  как исходное в примере. . 1.А.2. получено из 2-гидрокси-3-{1-ОН- имидазол-4-ил)этил бензолметанола с выходом 50%.

Свободную кислоту получают путем нейтрализации хлоргидрата и перекристаллизации в воде. Температура плавлени : 278-280°С. Анализ Ci2Hi2N203(B %). Рассчитано: С 62,06 Н 5,17 N 12.07 Получено: 62,05 5,37 11,72

Используемый в качестве исходного продукта 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- ил)этил -бензолметанол был получен по методике , описанной в примере 6,5 за вки на

патент европейский № 269599 на им  фирмы за вительницы.

3. 2-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)пентил бензойна  кислота (хлоргидрат). В течение 5 ч нагревают при 170°С 3,86

г (14,8 ммоль)2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол- 4-ил)пентил бензолметанола (получаетс  по методике, описанной в примере 6.6 за вки на европейский патент № 269599 от имени фирмы-за вительницы) в присутствии 22 г

гидроксида кали . Затем реакционную смесь охлаждают и раствор ют в 100 мл воды. Нерастворимый осадок отфильтровывают , фильтрат подкисл ют до рН 10 путем добавлени  концентрированной сол ной

кислоты. Образующиес  соли фильтруют, а фильтрат окончательно подкисл ют до рН 1.

Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидазол- 4-ил)пентйп бензойной кислоты выпадает в осадок. Его лерекристаллизовывают из 100

мл изопропилового спирта. Получают 1,44 г продукта. Температура плавлени : 239- 251°С. Спектр ЯМР ЩМСО): дельта 0,83 (ЗН, т), 1,17-1,32 (4Н,м), 1,94-2,07 (2Н, м), 4.43 (1Н, т), 6,79 (Ш, т). 7,33 (ТН. Д), 7,47 (1Н, с),

7.,д),8.84(1Н1с).

Это Соединение используетс  как исходное в примере 1 .А.З.

В. Путем шдропиза содтветствующих зфиров, полученных превращением (Спайзена .- .;- ;:-: л:- - -;.:..: ;у . : ; - - . .. :.: .

1,3i(1 Н-иМидазол-4-ил)метил}-2-меток- сибензойнай кислота. ;

ч / -8 течение 3 ч с обратнрым холодильником нагревают 4,3 г (17,5 ммоль} метил-3{ (1 Н-ийиД1Э -щ)мети  -2Ч1етЙксибензоа- та (как получено в Нримере 1.6.1), растворённого в 20 мл метанола и 21 мл водного раствора (1н) гидроксида натри . Метанол испар ют при пониженном давлении вод5i нцйpact вор подкисл ютдо рН 5 путём добавл ют 21 мл водного раствора (1 н), сол ной кислоты. Осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют наполовину его объема и фильтруют новый осадок, который

0 образуетс . Два octaTKa промывают гекса- номи высушивают в вакууме. ПолучаютЗ,16 г 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-метокси- бензойной кислоты, практически чистой. Выход: 78%.

5 Спектр ЯМР (ДМСО+СРзСООН):дельта 3,78 (ЗН, с), 4,07 (2Н, с), 6.96-7,82 (4Н,м), 8,91 (1Н, с)..-:. :.-. ; . ;;:. .Полученный продукт используетс  как он есть дл  получени  соответствующего бекзамида (пример 5,1).

Точно таким же способом получают следующее соединение.

2. 3-{(1Н-имидазол-4-ил)метил -2-н-про- поксибензойна  кислота.

Она получаетс  из метил-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -2-н-пропоксибензола, полученного в примере 1.В,3. Полученный продукт используетс  как он есть дл  получени  соответствующего бензамида (пример S.2).

С. Путем гидролиза соответствующих зфиров, полученных по реакции Фридел - Крафта,

2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил бензойна  кислота и 2-гидрокси-5-{(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил бензойна  кислота (хлор- гидрат). Част ми добавл ют 181 г(Т,35 моль) хлоргидрата 1 Н-имизадол-4-метанола к смеси 156 мл (1.2 моль) 2-гидроксибензоата метила и 675 г полифосфорной кислоты, нагретой до 80°С. При этой температуре при хорошем перемешивании смесь выдерживают в течение 288 ч. Затем смесь разлагают на льду и экстрагируют 2 раза толуолом.

Жидкую фазу подщелачивают до рН 9,5 путем добавлени  790 мл водного насыщенного раствора гидроксида натри . Осаждаемые минеральные соли отдел ют фильтрованием и промывают метанолом. Этот метаноловый промывной раствор соедин ют с водной фазой и смесь концентрируют путем частичного удалени  метанола. Затем раствор подщелачивают до рН 10,3 путем добавлени  10 н. водного раствора гидроксида натри , далее производ т нагревание при 100°С в течение 1,5 ч дл  омы-, лени  , .эфир бв. Водный раствор нейтрализуют до рН 7,5 путем добавлени  10н. сол ной кислоты, фильтруют на н орите и фильтрат испар ют при пониженном давлении . Остаток трижды разбавл ют послед довательно в смери толуолэтанол и сушат азеотропной дистилл цией. Затем его частично раствор ют в гор чем метаноле, нерастворимые минеральные соли отдел ют фильтрованием. Фильтрат испар ют при пониженном давлении, остаток вновь раствор ют в минимальном количестве воды и производ т очистку путем пропускани  через колонку с Амберлитом 1R 93 (высота колонки 60 см, диаметр 8 см, эквивалент: 2,64 моль). Избыток 1 Н-имидазол-4-метано- ла, а также его полимеры элюируют водой (рН элюата мен етс  от 11,2 до 7,3), Затем элюирование продолжают водным раствором сол ной кислоты (4%).

Кислый элюат (9 л) довод т до рН 7,7 путем добавлени  водного насыщенного раствора гидроксида натри , затем его выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток вновь высушивают путем азеотропной дистилл ции и смесью толуолэтанол , затем его разбавл ют в 1,6 л ацето- нитрила. После этого фильтруют. Остаток на фильтре (129 г) хроматографируют на окиси кремни  (800 г, 15 мкм), после предварительного нанесени  на 300 г окиси кремни  (0,2-0,5 мм) элюант: смесь этилацетат-эта- нол 75:25 об..

Таким образом получают 5,99 г 2-гидро- кси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензойной кислоты.

Температура плавлени : 245-252°С (вода). Анализ CnHioNaOa (в %): Рассчитано: С 60,56 Н 4,59 N 12,04 Получено: 60,32 4,69 12,41

Одновременно получают 31 г 2-гидро- кси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бёнзойной кислоты. Его хлоргидрат используетс  как исходный продукт в примере 1.А.1, он плавитс  при 254-258°С (метанол-этиловый эфир).

Анализ CnHioNaOa HCI (в %): Рассчитано: С 51,87 Н 4,32 N11,0 СГ 13,40 Получено: 51,65 4,24 10,45 13,73.

ПримерЗ. Получение исходных 2-гид- рокси-3-{1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкил бензо- нитрилов формулы (У).

1. 2-гидрокси-3-{(1Н-имидазол-4-ил)ме- тил -бензонитрил,

1а. Этил-4-бензилокси 2-(1 Н-имидазол- 4-ил)метил -3-оксобутаноат.

При 10°С добавл ют за один раз 182 г (0,77 моль) этил-4-бензилокси-З-оксо-бута- ноата к раствору 16,9 г (0,735 моль) натри  в 590 мл абсолютного этанола.

При комнатной температуре смесь перемешивают в течение 45 мин; затем охлаждают до -45°С и добавл ют туда за один раз раствор 53,6 г (0,35 моль) хлоргидрата 4- хлорметил-1Н-имидазола в 300 мл абсолютного этанола. Смесь довод т до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение 1 ч. После этого суспензию выпаривают досуха. Далее остаток разбавл ют раствором 35 мл концентрированной сол ной кислоты в 900 мл воды и производ т несколько раз экстрагирование диэтиловым эфиром.

Водную фазу нейтрализуют раствором 18 г гидроксида натри  в 200 мл воды и осуществл ют многократное экстрагирование эти- лацетатом. Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором

хлорида натри /Затем производ т сушку над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Получают 107 г этил- 4-бензилокси-2-(1 Н-имидазол-4-ил)метил - -3-оксо-бутаноата практически чистого. Выход; 97%.

Спектр ЯМР (ДМСО):дельта 1,11 (ЗН, т), 2,98 (2Н, м), 4,05 (2Н, q), 4,08 (1Н, м), 4,25 (2Н, дд), 4,47(2Н, с), 6,75(1 Н, с), 7,25-7,39(5Н, м), 7,47 (1Н,д).

1.6. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2- (1Н-имидазол-4-ил)метил -бутаноат.

К раствору 101,2 г (0,32 моль) этил-4- бензилокси-2-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -3- -оксо-бутаноата в 600 мл этанола, охлажденному до -20°С, добавл ют за один раз лед ной раствор 6,03 г (0,16 моль) боргидрида натри  в 25 мл воды. Смесь довод т до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем добавл ют 25 мл ацетона. Раствор выпаривают досуха и остаток раз-, бавл ют в 500 мл воды. Производ т многократное экстрагирование этилацетатом. Органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натри . Высушивают над сульфатом натри  и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант. смесь дихлор- метан-метэнол-аммиак 93,5:6:0,5 об.). Получают 95,8 г этил-4-бензилокси-З-гидрО;- кси-2-(1Н-имидазол-4-ил)метилЗ-бутаноата (смесь диастереоизомеров). Выход: 94%.

Спектр ЯМР(): дельта 1,15 и 1,16(ЗН, 2т), 2.90-3,05 (ЗН. м), 3.51-3,58 (2Н,м), 3,96- 4.11 (ЗН, 2д+1м), 4,51 и 4,53 (2Н, 2с), 6,73 и 6,75 (1 Н, 2с), 7,25-7,36 (5Н, м).

1. с. Хлоргидрат 4-гидрокси-3-{(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил -дигидро-2- (ЗН)-фурано- на.

Производ т гидрогенолиз 93,9 г (0,295 моль) этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-(1 Н- имидазол-4-ил)метил -бутаноата, растворенного в 500 мл абсолютного этанола и 65 мл 6,8 н. раствора сол ной кислоты в этано- ле, в присутствии 5 г паллади  на угле (10%- го), при давлении водорода 3,5 бар. Затем катализатор отфильтровывают, а растворитель удал ют при 65°С при пониженном давлении. Получают 67,1 г хлоргидрата 4- гидрокси-3-{(1Н-имидэзрл-4-ил)метил -диг- идро-2(ЗН)-фуранона (смесь диастереоизомеров ). Выход практически количественный ..

Полученный продукт используетс  как он есть на следующем этапе.

1. д. 3-(1Н-имидазол-4-ил)метил)-2(5Н)- фуранон.

В течение 75 мин нагревают при 160°С при давлении 0,0013 мбар 67,1 г(0.295 моль) хлоргидрата 4-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4- ил)метил -дигидро-2(ЗН)-фуранона. Охлаждают и разбавл ют 125 мл абсолютного этанола. Производ т нейтрализацию путем добавлени  70 мл 5 н. раствора аммиака в

этаноле. Суспензию отфильтровывают и удал ют растворитель при пониженном давлении . Остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь

дихлорметан-метанол-аммиак 91,5:8:0,5 об.), После перекристаллизации из ацето- нитрила получают 27,5 г 3-(1 Н-имидазол-4- ил)метил -2(5Н)-фуранона. Выход: 53% (рассчитан на этапах 1. с и 1.д

вместе).

Температура плавлени : 123°С. Спектр ЯМР (): дельта 3,63 (2H,q), 4,79 (2Н, q), 6,90 (1Н, д), 7,25 (1Н, квинтиплет), 7,52 (1Н,д).

1,е. 2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4- ил)метил}-бензонитрил.

К суспензии 24,6 г (0,15 моль) 3-(1Н- имидазол-4-ил)метил -2(5Н)-фуранона в 225 мл безводного акрилонитрила добавл ют

последовательно 63 мл (0,45 моль) безводного триэтиламина и 57 мл (0,45 моль) три- метилхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником (72-74°С) в течение 4 ч. Затем испар ют при пониженном

давлении. Остаток обрабатывают за один раз, 75 мл концентрированной бромистово- дородной кислоты и выдерживают при 80°С в течение 2 мин. Затем раствор выливают на лед, разбавл ют путем добавлени  300 мл

этилацетата и 300 мл воды, потом нейтрализуетс  твердым бикарбонатом натри . Затем фильтруют на целите и фильтрат многократно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, водным насыщенным раствором хлорида натри , потом высушивают над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении . Полученный остаток растираетс  в порошок в диэтиловом эфире. Получают

22,8 г 2-гидрокси-3-(1Н-имида:ЗЬл-4-ил)ме- тил -бензонитрила. Выход: 76%.

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 3,90 (2Н, с), 6,88(1Н,т),7,06(1Н,с),7,41(1Н.дд),7,47(1Н,

дд), 7,99 (1Н, д). Его хлоргидрат платитс  при 245°С.

2. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- и л)эти л -бензо н итрил,

2.а. Этил-4-бензилокси-2- 1-(1Н-имидазол-4-ил )этил -3-оксо-бута ноат.

Это соединение получают, как указано выше в п. 1. а., из этил-4-бензилокси-З-оксо- бутаноата и 4-{1-хлорэтил)-1Н-имидазола. Выход: 68% (смесь диастереоизомеров).

Спектр ЯМР (СДС1з): дельта 1,10 и 1,22 (ЗН, 2т), 1,33 и 1,36 (ЗН. 2д), 3,60-3,72 (1Н, м), 3,93-4,20 (ЗН, м), 4,47 и 4,55 (Ж, 2с), 6.70 и 6,74 (1Н. 2с), 7,26-7,35 (5Н, м). 7,41 и 7,45 (1Н.с+д).

2.6. Этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2- 1- (1 Н-имидазол-4-ил)этил -бутаноат.

Это соединение получаетс , как указано выше в п. 1. б., путем восстановлени  этил-4-бензилокси-2- 1-(1Н-имидазол-4-ил)- этил -3-оксо-бутаноата. Выход: 91% (смесь диастереоизомеров). Масс-спектр: 332 (М+), 314, 287, 211, 181, 135,95,91.

2.с. Хлоргидрат 4-гидрокси-3- 1-(1Н- имидазол-4-ил)этил -дигидро-2(ЗН)-фурано- на.

Это соединение получаетс , как указано выше в п. 1, с., путем гидрогенолиза этил-4-бензилокси-3-гидрокси-2-{1-(1Н-им идазол-4-ил)этил -бутаноата. Выход практически количественный, Получают смесь диастереоизомеров , котора  используетс  как она есть на следующем этапе.

2. д. 3- 1-1Н-имидазол-4-ил)(5Н)- фуранон.

В течение часа при 170°С при давлении 13,3 м бар нагревают 75,1 г, (0,32 моль}хлор- гидрата 4-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)этил -дигидро-2(ЗН)-фуранона в 30 мл этиленгликол . Затем растворитель удал ют при давлении 0,0013 мбар. Остаток разбавл ют в 300 мл абсолютного этанола и нейтрализуют путем добавлени  63,2 мл 5 н. раствора аммиака в этаноле. Суспензию фильтруют, растворитель испар ют при пониженном давлении. Остаток хроматогра- фически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ,5:8:0,5 обьем). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 41,9 г

(1Н-имидазол-4-ил)этил -2{5Н)-фуранона .

Выход: 74% (рассчитан совместно на этапах

2.с и 2.д).

Температура плавлени : 127-129°С.

Спектр ЯМР(ДМСО): дельта 1.40 (ЗН,д). 3,72

(1Н, q), 4,84 (2Н. т). 6,80 (1Н, т). 7,35 (1Н, q),

7,51 (1Н, с).

2.е. 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4- ил)этил -бензонитрил.

К суспензии 17,8 г (0,1 моль) (1Н- имидазол-4-ил)этил}-2(5Н)-фуранонз в 150 мл безводного акрилонитрилз добавл ют последовательно 56 мл (0,4 моль) безводного триэтиламина и 50.7 мл (0,4 моль) триме- тилхлорсилана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь испар ют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают за один раз 50 мл концентрированной сол ной кислоты и выдерживают при 80°С в течение 2 мин. Потом раствор выливают на лед, нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натри  и многократно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и водным насыщенным раствором хлорида натри , затем высушивают над сульфатом натри  и испар ют при пониженном давлении, Остаток хроматографически очищают на силикэ- геле (элюант: смесь дихлорметан-метанол- аммиак 93,5:6:0,5об). Получают 17,6 г2-гид- рокси-3- 1-{1Н-имидазол-4-ил)этил -бензо0 нитрила, практически чистого. Выход: 83%,

Температура плавлени : 172°С. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,21 (1Н, q), 6,86 (1Н, т), 7,02 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд),

5 7,44(1Н, дд). 7.85(1 Н, с),

П р им е р4. Получение 1-(1Н-имидэзол- 4-ил)-алкил-бензамидов формулы (путем реакции эфиров формулы (II) с азотосодер- жащим соединением формулы (III).

01. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил бензамида (А).

Газообразный аммиак, осушенный над гидроксидом кали , пропускают через раствор 18,1 г (78 ммоль) метил-2-гидрокси-З5 (1 Н-имидазол-4-ил)метил бензоата, полученного как в примерах 1.В.2 и 1.А.4, в 400 мл безводного метанола в течение ночи. Затем в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь испа0 р ют при пониженном давлении и остаток хроматографически очищзкзт на силикагеле (элюант:смесь дихлорметан-метанол-амми- ,5:10:0,5 об). Получают 1б,6г2-гидрокси- 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил}-бензамйда.

5 Выход: 98%.

Температура плавлени : 197,6 °С. Анализ СпНцМз02( %):

Рассчитано: С 60,83 Н 5,07 N 19,35 Получено: 60,91 5,06 19,32

0 Амид, обработанный в этаноле,с 1,2 эквивалентом сол ной кислоты образуют хлоргидрат с выходом 73%. Температура плавлени : 287,8°С. Анализ CiiHnN302-HCI (в %):

5 Рассчитано: С 52,07 Н 4,73 N 16,57 СГ 14,00 Получено: 52,04 4,76 16,54 13,94 2. 2-гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-бензамид (G).

Это соединение получают, как описано

0 выше в п. 1. из хлоргидрата этил-2-гидрокси- 5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата (пол- ученного, как в примере 1.А.1). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при температуре окружающей

5 среды. Продукт реакции очищают хроматографически на силикагеле (элюант: дихлор- метан-метанол 85:15 об). Температура плавлени : 180-185°С (изо- пропиловый спирт). Анализ: СцНцМз02 (в %):

Рассчитано: С 60,83 Н 5,07 N 19,35 Получено: 60,71 5,25 19,01

3. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -Ы-метилбензамида (с).

В автоклаве при 75°С в течение 3 ч нагревают 6,96 (30 ммоль) метил-2-гидрокси-З- (1Н-имидазол-4-ил)метил -бензоата (полученного в примере 1.В.2) и 60 мл метиламина в растворе в 350 мл этанола.

Смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавл ют водой и провод т экстрагирование 3 раза этилацета- том. Органическую фазу сушат над сульфатом натри  и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографически очищают на силйкагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак-91,5:8:0,5 об). После испарени  растворителей полученный продукт кристаллизуют в этилацётате. Получают 4,95 г 2-гидрб- кси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -Ы-метилб- ензамида. Выход: 71%.

Амид, обработанный в смеси э танол-про- Стой эфир,с 1,2 эквивалентами сол ной кислоты дает 4,7 г хлоргидрата. Выход: 59%.

Температура плавлени : 233.9°С. Анализ Ci2Hi3Ns02-HC1 (в %): Рассчитано: С 53,83 Н 5,23 N15,70 Получено: 53,74 5,П 15,55

4. 2-гидрокси-3(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-бензогидразид (D).

В течение 13 ч с обратным холодильником нагревают 10 г (43,1 ммоль) метил-2-гид- рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензЬа- та (получен, как в примере 1.В.2) и 4,31 г (86,2 ммоль) гидрата гидразина, растворенного в 100 мл метанола. Добавл ют 2,15 г (43,1 ммоль) гидрата гидразина, нагревание продолжают в течение 24 ч с обратным холодильником . Затем смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавл ют в 100 мл воды (рН 8). Этот раствор насыщают хлоридом натри  и провод т экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натри  и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют в этано- ле. Получают 6,1 г 2-гидрокси-3-{(1Н-имида- зол-4-ил)метил -бензогидразида, который рекристаллизуют из метанола. Выход: 61%.

Температура плавлени : 189.7°С. Анализ CnHi2N402 в %: Рассчитано: С 56,88 Н 5,21 N24,13 Получено: 56,91 5,24 24,00

5. Хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензамида (В).

В течение 90 ч перемешивают при комнатной температуре и в присутствии каталитического количества 20 мг метилата натри , раствор 2 г этил-2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил )этил -бензоата (полученного, как в примере 1.А.2) в 50 мл метанола, через который пропускают ток газообразного аммиака . Затем метанол испар ют, а остаток очищают хроматографически на силйкагеле

(элюант: дихлорметан-метанол-амми- ,5:1:0,5 об).

Полученный продукт перевод т в хлор- гидрат в этанольном растворе хлороводородной кислоты, в присутствии диэтилового

простого эфира. Получают 1,2 г хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имидазол-4-ил) ензамида. Выход: 68%. Температура плавлени : 240-243°С.

Анализ Ci2Hi3N302-HCI (в %):

Рассчитано: С 53,83 Н 4,86 N 15,70 СГ 13,27

Получено: 54,0 4,88 15,73 13,17

После хроматографической очистки на

силйкагеле полученный амид раздел ют на

два энантиомера при помощи хроматогра- фии на хиральной фазе альфа-гликопротеи- на (элюант: изопропиловый спирт - буферный фосфатный раствор 0.02М, рН 7, 1: 99 об.). Затем каждый из энантиомеров

амида превращают в соответствующий хлоргидрат указанным способом. Таким образомполучают почти равные количества:

а) хлоргидрата гидратированного (+)-2- гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4-ил)этил -бен- замида (р). Температура плавлени : 107,8°С (вода).

I а ,04°(, метанол). Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,57 (ЗН, д), 3,30{5Н, м), 4,56 (1 Н, q), 6,83 (1 Н, т), 7,23 (1 Н, дд),7,40(1 Н,с),7,82(1 Н,дд),7,92tlН, м), 8,51 (1 Н, м), 8,98 (1 Н, Д), 13,5-14,5 (1 Н, м);

б) хлбргйдрат гидратированного Н-2- гидроксй-341-1 Н-имидазол-4-ил)этил1-бен- эамида. Температура плавлени : 107,4°С (вода). ..

а Ь25 -79,13° (, метанол). Спектр ЯМР, идентичен указанному. 6. 2-гидрокси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -М-метилбензамид,

Это соединение получают по методике,

описанной в п. 3, из хлоргидрата этил-2-гидрокси-5 (1Н-имидазол-4-ил)-метил -бензоата (получен по примеру 1.А. 1) и метиламина.

Предварительно выдел ют основание

Из хлоргидрата небольшим избытком (1,2

эквивалента) метилата натри . Полученный

продукт после выпаривани  растворител 

хроматографически очищают на силйкагеле

(элюант: смесь дихлорметан-этанол-аммиак 97,5:12:0,5 объем). Выход: 67% (после перекристаллизации в этаноле).

Температуре плавлени : 219,5°С.

Анализ Ci2Hi3N30a (в %):

Рассчитано: С 62.32 Н 5,67 N 18,17

Получено:62,23 5,65 18.06

Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 2,80 (ЗН, д), 3,27 (1Н, с). 3,76 (2Н, с), 6,67(1 Н, с). 6,80(1 Н, д), 7,23 (1Н, дд), 7,49 (Ж, с), 7,87 (1Н,д), 8,80 (1Н,с), 11,8 (1Н, с).

7. 1- 2-гидрокси-5-(1 Н-имидэзол-4- ил)метил -бензоил -пиролидин,

В течение 30 мин нагревают с обратным холодильником 300 мг хлоргидрата этил-2- гидрокси-5-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бен- зоата (полученного по примеру 1.А.1), растворенного в 5 мл пиролидина, Избыток амина удал ют при пониженном давлений, остаток хроматографически очищают на окиси кремни  (элюант: смесь дихлорметан- этанол-аммиак 88,5:11:0,5 об.). Получают 120 мг 1- 2-гидрокси-5-(1Н-имидазол-4- ил)метил -бензоил -пиролидина. Температура плавлени ; 9б-98°С. Выход: 36%. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 1,81 (4Н, с), 3,35 (1Н, с), 3,74 (2Н, с), 6,7 (1Н, с), 6,78 (1Н, д), 7,04(1 Н,д),7.08(1Н, дд), 7,50(1 Н,с),9,85(1Н, с), 11,8(1 Н, с). ;

8. 5-трет-бутил-2-гидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)метил -бензамид(з).

Это соединение получают, как указано в а, 2, из хлоргидрата метил-5-трет-бутил-2- гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бен- зоата(как получено в примере 1 ,С. 1). Выход: 22,7%. Температура плавлени : 209-211°С (тетрагидрофуран)л Анализ CisHigNsCte (в %}: Рассчитано: С 65,91 Н 7,00 N 15,37 Получено: 65,42 7,06 15,14

9. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-(1Н- имидазол-4-и )метил -бензамид (I).

Это соединение получают, как описано в п. 1, из метил-2,6-дйгидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)мётил -бензоата (который пол- учаетс , как в примере 1 .С.2). Газообразный аммиак пропускают в течение 3 ч через раствор , наход щийс  при комнатной температуре , затем раствор испар ют, остаток перекристаллизовывают в диокеане. Выход: 81%.

Амид, обработанный в этаноле с 1,2 эквивалентами сол ной кислоты, образует хлор- гидрат с выходом 73%. Температура плавлени  290,3°С (разл.) Анализ СпНцЫзОз -HCI (в %): Рассчитано: С 48,99 Н 4,49 N15,58 СГ13.15 Получено: 48,79 4,43 15,44 13,16

10. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3- 1-(1М- имидазол-4-ил) за мид,

Это соединение получают, как описано в п. 9, из метил-2,6-дигидрокси-3- 1-(1Н- имидазол-4-ил)этил}-бензоата (получаетс  по примеру 1.С.З). Остаток перекристаллизовывают в толуоле, Выход: 85%.

Амид обрабатываетс  в смеси этанол- простой эфир с 1,1 эквивалентом сол ной кислоты и образуют хлоргидрат. Выход: 77% (после пзрекристаллизации в воде). Температура плавлени : 288,8°С (разл). Анализ С12Н1з№Оз- НС (в %): Рассчитано: С 50,80 Н 4,97 N 14,81 СГ 12,50 Получено: 50,68 4,92 14,67 12,09

11, Хлоргидрат б-гидрокси-3-(1 Н-мми- дазол-4-ил)метюл -2-метилбензамида,

В автоклаве в течение.72 ч при 60°С нагревают раствор 6,1 г (23,4 ммоль) этил-б- гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -2-ме- тилбензоата (получаетс  в примере 1.С.4). в 400 мл жидкого аммиака. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь эти- лацетат-этанол-аммиак 80:20:0,5 об). Пол-, учают 3,3 г 6-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4- мл)метил -2-метилбензамида. Выход: 61%.

Амид, обработанный в этаноле с 1,1 эквивалентом сол ной кислоты, образует хлоргидрат. Выход: 66% (после перекристаллизации в воде). Температура плавлени : 262,8°С.

Анализ Ci2Hi3N302 -HCf (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5.27 N 15,70 СГ 13,24 Получено: 54,22 5,29 15,74 13,12 , 12, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-ими- дазол-4-ил)метил -6-метилбензамида(К).

Это соединение получают, как описано в п. 11, из 2 т (7,68 ммоль) этил-2-гидрокси- 3-(1Н-имидазо -4-ил)метил -6-метилбензо- ата (получаетс  по примеру 1.С.4) и 12 мл жидкого аммиака, Затем нагревают при 60°С в течение 24 ч, далее смесь выпаривают при пониженном давлении. Сырой амид обрабатывают без предварительной очистки 1,1 эквивалентом сол ной кислоты в смеси этанол-диэтиловый эфир. Хлоргидрат перекристзллизовывают в тетрагидрофура- не. Выход: 49%. Температура плавлени : 164,8°С (смесь аморфного и кристаллического продуктов). Анализ С12Н1зМз02 HCI (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5,27 N15,70 СГ 13,24 Получено; 52,55 5,30 15,35 13,92

13. Хлоргидрат-моногидрат Ы,2-дигид- рокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил}-бензам ида (м).

К смеси 4,1 г (25 ммоль) сульфата гидро- ксиламина и 25 г кускового льда добавл ют капл ми раствор 5 г (125 ммоль) гидроксида натри  в 15 мл воды. Когда температуру доведут до 0°С, добавл ют 0,5 г твердого сульфита натри , затем 6,15 г(25 ммоль) этил-2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4-ил)мет- ил -бензоата, после полного растворени  реакционную смесь нейтрализуют 20,8 мл водного 6 н. раствора сол ной кислоты. Пол- ученный белый осадок фильтруют, промывают водой и хроматографически очищают на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-ме- танол-уксусна  кислота-вода 76:20:2:2 об). Полученный ацетат после выпаривани  рас- творителей разбавл ют в 30 мл воды, к которой добавл ют 5 мл концентрированной сол ной кислоты. Хлоргидрат М,2-дигидрок- си-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензамида осаждаетс  в виде моногидрата. Получают 4,8 г чистого продукта. Выход: 55%. Температура плавлени : 240°С (разлож). Анализ СцНцМзОз -HCI -НаО (в %): Рассчитано: С 45,92 Н 4,90 N 14,61 СГ 12,32 Получено: 46,33 4,63 14,69 12,57

Этил-2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил) метил -бензоат, используемый как исходное вещество, получаетс  по методу, описанному в примере 7 за вки на европейский патент № 269.599 от имени фирмы-за ви- тельницы.

14. 2-гидрокси-3-(1Н-имидазол-4- ил)метил -4-метилбензамид (L).

Это соединение получают, как описано в п. 2, из бромгидрата метил-2-гидрокси-З- (1 Н-ими да зол-4-и л)метил -4-мети лбен зоата (полученного по примеру 1 .С.5). Продукт реакции очищают хроматографически на силикагеле (элюант; смесь дихлорметан-метэ- нол-аммони  95:5:0,5 об.). Выход: 44%.

Температура плавлени : 172-178°С (диэти- ловый эфир).

Анализ С12Н1з№02 (в %): Рассчитано: С 62,33 Н 5,62 N 18,18 Получено: 62,42 5,61 18,08

15. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1(1Н-ими- дазол-4-ил)пентил -бензамида.

Это соединение получают, как описано в п. 5, из этил-2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидэ- зол-4-ил)пентил -бензоата (полученного по примеру 1.А.З). Полученный остаток после испарени  растворител  раствор етс  в 2,5 н. растворе сол ной кислоты в этаноле, Хлоргидрат 2-гидрокси-3-{1-(1Н-имидазол-4- ил)пентил -бензамида осаждаетс  при добавлении диэтилового эфира. Выход: 50%. Спектр ЯМР (ДМСО): дельта 0,83 (ЗН, т). 1,08-1,34(4Н,м). 3,3-3,5 (2Н,м). 4.44(1 Н, т).

6,82 (1Н, т), 7,37-7,40 (2Н, с+д), 7,82 (1Н, д), 8,97 (1Н, с).

Точно таким же способом получают следующие соединени .

16.2-гидрокси-3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-М,Ы-диметилбензамид, Температура плавлени : 208°С. Анализ CiaH leNaOz (в %): Рассчитано: С 63,67 Н 6,12 N 17,14 Получено: 63,58 6,06 17,09 17. Хлоргидрат 2-гидрокси-М-(2-гидроксиэ- тил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -бензами- да(Е).

Температура плавлени : 200,6°С. Анализ дл  СизНшМзОз HCI (в %.): Рассчитано: С 52,44 Н 5,38 N14,12 Получено: 52,49 5,36 13,98

П р и м е р 5. Получение 1-(1 Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов формулы (I) путем реакции кислот формулы (IV) с азотосодер- жащим соединением формулы (III).

1. Хлоргидрат 3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -2-метоксибензамида (F).

Охлаждают при 0°С суспензию 3,1 г (13,4 ммоль) 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2- метоксибензойной кислоты (полученной по примеру 2.В.1) и 4,06 г (40,2 ммоль) триэти- ламина в 30 мл сухого дихлорметана. Добавл ют 4,36 г (40,2 ммоль) этилхлорформиата и растворенного в 10 мл сухого дихлорметана . После добавлени  перемешивают при 0°С ещё в течение получаса, а затем - в течение получаса при комнатной температуре . После этого через реакционную смесь в течение ночи пропускают газообразный аммиак , просушенный над гидроксидом кали . Затем смесь нагревают в течение получаса с обратным холодильником, испар ют растворитель при пониженном давлении и остаток хроматографически очищают на силикагеле (элюангсмесь дихлорметан-ме- танол-аммони  89 .10:1 об). Получают 2,9 г 3-{(1Н-имидазол-4-ил)метил1-2-метоксибен- замида, который кристаллизуетс  в ацето- нитриле. Выход: 95%.

Амид, обработанный с 1,2 эквивалента сол ной кислоты в этаноле, образует хлор- гидрат. Температура плавлени : 160,5°С (изопропиловый спирт). Анализ дл  С1.Н1зМз02 HCI (в %): Рассчитано: С 53,84 Н 5,27 N15,73 Получено: 53,94 5,30 15,81

Точно таким же способом получают следующее соединение. ,

2. 3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-н-про- поксибензамид.

Это соединение получают из 3-(1 Н-ими- дазол-4-ил)метил -2-н-пропоксибензойной

кислоты (полученной по примеру 2.В.2) с

выходом 52%. Температура плавлени :

161°С.

Анализ дл  Ci4Hi N302 (в %):

Рассчитано: С 64,86 Н 6,56 N16,22

Получено: 64,93 6,60 16,14

П р и м е р 6. Получение 1-{1 Н-имидазол- 4-ил)алкил-бензамидов формулы (1) путем гидролиза 2-гидрокси-3- Н1Н-имидазол-4ил )алкил -бензонитрилов формулы (V).

1. 2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -бензамид.

Перемешивают до полного растворени  13,1 г (66 ммоль) 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- Эол-4-ил)метил -бензонитрила (получен по примеру 3.1) в 50 мл водного раствора серной кислоты (80 об.%). Затем нагревают в течение 3 ч при 65°С. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют бикарбонатом натри . Фильтруют и многократно экстрагируют фильтрат этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлений. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюант: смесь дихлорметан-метанол-амми- ак 84:15:1 об), Получают 9,8 г 2-гидрокси-З- (1 Н-имидазол-4-ил)метил -бензамида, идентичного продукту, полученному в примере 4,1.

Выход: 68%.

2. 2-гидрокси-3- 1-(1 Н-имидазол-4- ил)этил -бензамид..

8 течение 3 ч при 65°С перемешивают суспензию 1,07 г (5 ммоль) 2-гидрокси-3-{1- (1Н-имидазол-4-ил)этил -бензонитрила (получен по примеру 3.2) в 4 мл водного раствора серной кислоты (80 об. %). Реакционную смесь затем выливают на лед и нейтрализуют бикарбонатом натри . Провод т многократное экстрагирование этилацетатом . Органические фазы сушатс  над сульфатом натри , растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавл ют в 50 мл 6 н. водного раствора сол ной кислоты, а затем нейтрализуют при помощи 1 н. водного раствора гидроксида натри . Образуемый осадок фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат в вакууме . Получают 0,7 г 2-гидрокси-3-{1-(1 Н-ими- дазол-4-ил)этил -бензамида, практически чистого. Выход 70%. Хлоргидрат этого продукта идентичен продукту, полученному в примере 4.5.

3. Хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензамида.

Добавл ют 2 г 2-гидрокси-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -бензонитрилз (получают по примеру 3.1) и 4 мл воды в 40 мл метанола.

который был предварительно насыщен газообразной сол ной кислотой при -10°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем концентри- 5 руют раствор при помощи пониженного давлени  и нагревают остаток при 75°С в течение 3 ч. Далее производ т дважды перекристаллизацию остатка в воде. Получают 1,5 г хлоргидрата 2-гидрокси-3-{1(Н-имида- 0 зод-4-ил)метил -бензамида, идентичного продукту, полученному в примере 4,1, Выход: 59%.

Дл  фармакологических испытаний были вз ты следующие соединени  в соответ- 5 ствии с насто щим изобретением:

хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -беизамидэ (соединение А),

хлоргидрат 2-гидрокси-3- 1-(1Н-имида- )этил -бензамида (соединение В), 0 хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил -М-метилбензамида (соединение С),

2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил

-бензогидразид (соединение D). 5 хлоргидрат 2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэ- тил)-3-(1Н-имидазол-4-мл}метил}-бензами- да (соединение Е),

хлоргидрат -3-(1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил}-2-метоксибензамида (соединение F), 0 2-гидрокси-5-(1 Н-имидазол-4-ил)метил

-бензамид (соединение G),

хлоргидрат 2,6-дигидрокси-3-(1Н-имидэ- зол-4-ил)метил -бензамида (соединение I),

5-трет-бутил-2-гидрокси-3-{(1Н-имидаз 5 ол-4-ил)метил -бензамид (соединение J),

хлоргидрат 2-гидрокси-3-(1Н-имида- зол-4-ил)метил)-6-метил-бензэмида (соединение К),

2-гидрокси-3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил - 0 -4-метилбензамид (соединение L),

хлоргидрат-моногидрат N, 2-дигидрок- си-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил}-бензамида (соединением),

хлоргидрат (+)-2-гидрокси-3-{1-(1Н-ими- 5 дазол-4-ил)этил}-бензамид (соединение Р).

Т. Антиишемическа  сердечна  активность,

а). Модель острой сердечной недостаточности у живой собаки.

У живой и подключенной к аппарату со- 0 баки (пневматический манжет вокруг отхо- д щей нижней коронарной артерии, внутрисердечные электроды) в течение 6 мин, при помощи пневматических манжетов осуществл лась закупорка коронарной ар- 5 терии. Вследствие уменьшени  поступлени  кислорода это закупоривание вызывает миокардическую ишемию, котора  выражена на кардиограмме воспроизводимым и количественным увеличением сегмента ST. Антиишемическое действие исследуемого

соединени  выражаетс  в уменьшении величины сегмента ST.

В табл. 1 показана доза ОЕзомкмоль/кг дл  исследованных соединений, котора  при внутривенном введении группе из 10 животных вызывает уменьшение в среднем на 20% роста сегмента ST дл  всех животных . В качестве эталонного вещества использовалс  1-(изопропиламино)-3-(1- нафтилокси)-2-пропанол (или пропанолол).

Из этой таблицы следует, что соединени  в соответствии с изобретением имеют хорошую антиишемическую активность.

б). Тест нагрузками на бегущей дорожке . . ; . :.: ..:. - : V .-.. ..-.. :.:-.: .

В этих испытани х бралась группа из не менее 4 собак, подключенных к аппаратуре (внутри сердечные электроды), у которых на уровне коронарной артерии имеетс  органический стеноз. Этот стеноз провоцирует дисбаланс между потребностью в кислороде и его получением, когда животное получает нагрузку. Этот дисбаланс про вл етс  на электрокардиограмме возрастанием сегмента ST. При испытани х собака бежит со скоростью 12 км/ч по бегущей дорожке, котора  имеет наклон 15°. Эта максимальна  нагрузка длитс  в течение 1 мин. При испытани х регистрируют возрастание сегмента ST и естественный рост частоты сердечных сокращений. Опыт повтор ют не менее 4 раз и среднее из полученных величин берут как реп&р (100%) дл  группы животных. Затем животных оставл ют в покое в течение минимум 24 ч, после чего провод т исследование с нагрузкой при воздействии исследуемого соединений.

Исследуемое соединение ввод т медленно внутривенно (в течение Гмин) за 5 мин перед новым исследованием с нагрузкой . В ходе исследований регистрируют изменени  тех же параметров. В табл. 2 приведены дл  указанной дозы (мкмоль/кг) среднее наблюдаемое уменьшение сегмента ST (в %) и частота сердечных сокращений (ударов/мин) по сравнению с величинами, полученными при начальных измерени х.

Из этой таблицы следует, что соединени  в соответствии с изобретением имеют хорошую антиишемическую активность, это видно по сильному уменьшению сегмента ST, то же наблюдалось и дл  пропранолола, но при более высокой дозе. Кроме того, в отличие от пропранолола, который одновременно вызывает сильное уменьшение сердечного ритма в ходе опыта и  вл етс  нежелательным и даже вредным дл  еыдер- жани  нагрузки, соединени  о соответствии с изобретением не преп тствуют естественному возрастанию частоты сердечных сокращений в ходе опыта. Следовательно, эти вещества способствуют правильной адаптации частоты сердечных сокращений к нагрузке и преп тствуют ишемии.

5 2. Антиишемическа  церебральна  активность .

а). Обща  посто нна  церебральна  ишеми  у крыс.

Мужские особи крыс Вистора (200-250

0 г) анестезируют путём ингал ции (от 1 до 5%), наход щегос  в смеси NaO-02 (70:30). Две общие сонные артерии одновременно перев зывают вблизи соединени  внутренней сонной и наружной сонной артерий.

5 Испытуемое соединение ввод т интраперитонально , первый раз за 30 мин перед

перев зыванием и затем от 30 до 270 мин

после перев зывани . На следующий день

и через день определ ют невралогический

0 дефицит выживших животных.

В этих опытах принимают во внимание сенсорно-двигательные функции: спонтанна  подвижность, рефлексы хватани , реакции на визуальную установку и при потере

5 опоры, рефлексы на изгиб лап, рефлекс распр млени  и тест на подвешивание за хвост. Максимальный возможный показатель дл  животного, не имеющего ишемии,

. равен 17;; .;,-.; - .;,;- .,;.:- ;

0 В табл. 3 даны результаты дл  соединени  А, введенного интраперитонально при дозе 0,7бмкг/кг (3,2 наномольНредних значени х дл  неврологических показателей, определенных дл  оставшихс  в живых жи5 вотных из контрольной группы и дл  обработанной группы; эти показатели регистрируют через 2 дн  после перев зы- вани . Статистическое значение (Р) наблюдаемой разницы между этими величинами

0 определ ют по месту Ман-Витне .

Из этой таблицы следует, что соединение А при очень малой дозе у обработанных животных значительно уменьшает неврологический дефицит, вызванный ишемией.

5 б). Односторонн   многоочагова  церебральна  ишемий у крыс.

Y мужских крыс Справа-Доуле  SPF возрастом от 8 до9 недель вызывают посто нную одностороннюю церебральную

0 ишемию (или эмбрлизацию) путем введени  в правую сонную артерию 2000 микросфер. Исследуемое соединение ввод т в первый раз за 30 мин до и второй раз через 30 мин после эмболизации, а контрольной

5 группе животных ввод т только физиологическую сыворотку. Затем крыс оставл ют в покое. Через 6 дней после восстановлени  измер ют у выживших животных:

1) остаточный неврологический дефицит - при помощи теста на позу и на передвижение животных (тест А, максимальный показатель 4). Этот тест оценивают:

а) ненормальное положение задних ног,

б) боковой наклон тела при движении,

с) продольный изгиб тела, относ щийс  к той же стороне,

д) ненормальна  походка.

2} сенсорно-двигательные функции (спонтанна  подвижность, хватательный рефлекс , реакции на визуальную установку, потер  опоры). Тест В, максимальный показатель 10.

3) боковую сенсорно-двигательную реакцию (относитс  к противоположной стороне ), Тест С, максимальный показатель 3. Ее определ ют путем комбинировани  измерений рефлекса визуальной установки, рефлекса ориентировани  головы к боковому звуковому раздражителю и кожного подошвенного рефлекса.

4) Тактильное ослабление левой стороны (тест D, максимальный показатель: 300). В противоположность другим указанным тестам , дл  которых дефицит будет тем  рко выражен, чем выше показатель, в данном тесте дефицит будет тем больше про вл тьс , чем ближе показатель к 300.

На 7 день восстановлени  наблюдаетс  отек в различных, относ щихс  к той же стороне церебральных структурах.

В табл. 4 дл  соединени  А, вводимого итраперитонально при дозе 0,76 мкг/кг (3,2 наномрль/кг), привод тс  результаты дл  тестов А, В, С, D, т.е. среднее из неврологических показателей, определенных дл  выживших животных из контрольной группы и обработанной группы, через 6 дней после восстановлени . В таблице также указываетс  среднее изменение (в г) веса тела на 7 день после восстановлени ,

Статистическое значение (Р) разницы между средними расчетными величинами дл  контрольных животных и обработанных животных оценивают по тесту Ман-Витне .

Из таблицы следует, что соединение А значительно ослабл ет неврологический и поведенческий дефицит, созданный ишемий , и улучшает вес обработанных ЖИВОТНЫХ . -- .:;. . ;- ; : :: :У $ : , :-

В табл. 5 приведены данные по количеству воды (среднее в процентах), содержащейс  в различных церебральных структурах, относ щихс  к одной стороне, у контрольных животных и обработанных животных , выживших на 7 дней после эмболи- зации. Полученные данные показывают, что лечение соединением А значительно уменьшает отек в различных церебральных структурах , относ щихс  к одной стороне.

3. Агонистические од-адренергические свойства.

а). Конкурентное св зывание с радиоактивным лигандом.

5Опыты по соревновательному фиксированию имеют целью измерить средство, которое имеет соединение в соответствии с данным изобретением, по отношению к оа- адренергическим рецепторам. Эти класси0 ческие эксперименты определ ют соревновательность фиксировани  на оь - адренергических рецепторах исследуемого соединени  радиолиганда, которым в данном случае  вл етс  (3Н) клонидин, который

5 известен как селективный са-адренергиче- ский агонист.

Кривые смещени  фиксировани  (3Н) клонидина определ ют дл  9 концентраций соединени  А в пределах от 10 до

0 (моль/л) и дл  трех различных мембранных препаратов мозга крыс. Образцы инкубируют в течение 30 мин, затем фильтруют под вакуумом на фильтре Whatman GF/B. Фильтры трижды промывают 5 мл буферного рас5 твора трис-Н CI (рН 7,5 при 0°С), затем сушат в течение минуты. Радиоактивность измер ют в среде Econofluor(-NEN Corp.) H) клонидин (25,5 С1/ммоль).

Поставл етс  фирмой AMERSAAM.

0 Сродство соединени  А к 2-адренерги- ческим рецепторам рассчитывают по кривой смещени  (3Н) клонидина. Оно выражаетс  в концентраци х (fCso в моль/л) соединени  А, которые необходимы, чтобы

5 получить торможение 50% фиксировани 

радиолигаида на рецепторе. Полученные

данные показывают, что соединение А име . ет значительное сродство к о -адренергичес кнм рецепторам:

0 1С г8.90 ± 0,72 10 моль/л

б) Стимулирование изолированного предсерди  морской свинки.

Выделение норадреналина на уровне нервных окончаний регулируетс  механиз5 мом ретроконтрол  л ресинаптическими %- адренергическими рецепторами. Этот механизм был доказан на предсердии морской свинки. Электрическа  стимул ци  изолированного предсерди  морской свин0 ки приводит к выделению норадреналина, что про вл етс  в возрастании частоты сокращений сердца (тахикарди ). Эта тахикарди  тормозитс  оа-агонйстом, например клонидином, в пропорции, котора  зависит

5 от дозы используемого агониста. Действие 2-агониста может быть ограничено в присутствии 2-специфического антагониста, например альфаиохимбина. Активность in vitro соединений в соответствии с данным

3) Ri, Ra, R4 - каждый означает водород; Ra метил; RS - гидроксильна  группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата;

4) Ri, , R4, Re - каждый означает водород; Rg - аминогруппа; RS - гидроксильна  группа;

5) Ri, R2, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксиэтил; Rs - гидроксильна  группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата;

6) Ri, Ra, Rs, R4 - каждый означает водород; RS - метоксигруппа; Re атом водорода в форме хлоргидрата,

7) Ri, R2, Ra, R4, RS каждый означает водород; Re - гидроксильна  группа;

8) Ri, R2, Ra, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильна  группа; Re - гидроксильна  группа в форме хлоргидрата;

. 9) RI - третбутил; R2, Ra, R4, Re - каждый означает водород, RS - гидроксильна  группа.

0

5

0

10) Ri, R2, R3, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильна  группа; Re - метил в форме хлоргидрата;

11) Ri - метил; R2, Rs, R4, Re - каждый означает водород; RS - гидроксильна  группа;

12) Ri, R2, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильна  группа; RS - гидроксильна  группа; Re .- атом водорода в форме хлоргидрата;

13) RI, РЗ, R4 - каждый означает водород; RS - гидроксильна  группа; Re - атом водорода в форме хлоргидрата и оптического изомера,

обладающие антиишемическими и агони- стическими свойствами CQ-адренергических рецепторов.

Таблица 1

Максимальна  нагрузка при скорости 12 км/ч в течение

1 мин

ТаблицаЗ Неврологические показатели через 2 суток

Контроль() А(п 15) /Р/

(п - число выживших животных)

Таблица 2

12

15

/0,005/

Средние неврологические показатели 6 дней после эмболизации

п - указывает число выживших живтных в каждой группе :

Количество воды в различных церебральных структурах, относ щихс  к одной стороне (средний процент)

n ; - указывает число выживших животных в каждой группе.

Уменьшение тахикардии

п - число опытов.

Уменьшение сокращени  тонкой кишки морской свинки

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

п - число опытов

Среднее относительное увеличение выделени  мочи( в %)

п - число животных

Продолжение табл.7

Таблица 8

Таблица 9

Токсичность