PL156250B1 - Sposób wytwarzania nowych 1-/1H-imidazolilo-4/alkilobenzamidów PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania now ych 1- ( 1H -im idazolilo-4)- alkilobenzam idów o ogólnym w zorze 1, w którym R 1 i R 2 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja atom w odoru lub grupe alkilow a, R3 oznacza atom w odoru albo grupe alkilow a, hydroksyalkilowa, am inow a lub hydroksy- low a, R4 oznacza atom w odoru lub grupe alkilow a, w zg- lednie R 3 i R 4 razem z atom em azotu, z którym sa zw ia- zane tworza grupe heterocykliczna, taka jak grupa pirolidynow a, piperydynowa lub m orfolinow a, a R5 i R 6 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja atom w odoru albo grupe hydroksylow a, alkilow a lub alkok sylow a, przy czym co najmniej jeden z podstaw ników R 5 i R 6 ma znaczenie inne niz atom w odoru, a wszystkie grupy alki- low e i alkoksylow e maja 1-4 atom y w egla, a takze farm a- kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz- ków z kw asam i, znamienny tym, ze 1- ( 1H -im idazolilo-4)- alkilobenzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2 , w którym R 1, R 2, R 5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a R 7 ozna- cza grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R 4 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie pow staly zw iazek o w zorze 1 w jego farm akologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem . Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-(lH-irmdazoillo-4)alkilobenzamidów oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, użytecznych jako środki lecznicze.

Z europejskiego opisu patentowego nr 24 829 znane są 4-benzylo-lH-imidazole, których ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenylowym różne podstawniki, takie jak atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo grupa metylowa, etylowa, metoksylowa, aminowa, hydroksylowa lub nitrowa. Związki te mają działanie hipotensyjne, przeciwwrzodowe, moczopędne, uśmierzające, przeciwbólowe, przeciwzapalne i uspokajające. W europejskim opisie patentowym nr 58 047 opisano podobne 4-(fenyloalkilo)-lH-imidazole, w których grupa alkilowa ugrupowania

156 250 fenyloalkilowego zawiera 1-6 atomów węgla, przy czym w większości związków pierścień imidazolowy jest ponadto podstawiony grupą alkilową o 1-7 atomach węgla, grupą fenylową lub grupą benzylową ewentualnie podstawioną. Związki te mają działanie przeciwzakrzepowe, hipotensyjne, przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. W europejskim opisie patentowym nr 72615 opisano podobne 4-benzylo-lH-imidazole, w których ugrupowanie benzylowe jest podstawione w pozycji a grupą alkilową. Ugrupowanie benzylowe zawiera w pierścieniu fenylowym podstawniki, takie jak atom wodoru, chlorowca albo grupa metylowa, etylowa, hydroksylowa, metoksylowa lub grupa metylenodioksylowa między dwoma sąsiednimi atomami węgla. Badania farmakologiczne opisane w tym ostatnim opisie patentowym wykazały, że związki te mają działania hipotensyjne, przeciwzakrzepowe i moczopędne.

W opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 269 599 opisano podstawione lH-imidazole, z których najbardziej reprezentatywne są 2-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolilo-4)alkilojfenylometanole. Te ΙΗ-imidazole mają działanie przeciw niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek.

Kontynuując prace badawcze w tej dziedzinie, otrzymano nowe podstawione lH-imidazole, które wykazują nie tylko doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu serca, mózgu i tkanek, lecz również są agonistami receptorów ff2-adrenergicznych.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe l-(lHiimidazoiilo-4)alkilobenzamidy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, hydroksyalkilową, aminową lub hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, względnie R3 i R4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą grupę heterocykliczną, taką jak grupa pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, a R5 i Re są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R5 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a wszystkie grupy alkilowe i alkoksylowe mają 1-4 atomy węgla, a także farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.

Jeśli cząsteczka zawiera asymetryczny atom węgla, to związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci racemicznej albo w postaci jednego z dwóch enancjomerów. Te różne postaci objęte są zakresem wynalazku.

Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami są to przykładowo sole kwasów mineralnych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy itp. oraz kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, maleinowy itp.

Do korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą: 2-hydroksy-3[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamid i jego chlorowodorek, 2-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolilo4)etylo]benzamid i jego chlorowodorek, 2-hydroksy-3-[( 1 H-imidazolilo-4)metylo]-N-metylobenzamid i jego chlorowodorek, 2,6-dihydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamid i jego chlorowodorek, 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]-6-metylobenzamid i jego chlorowodorek, 2-hydroksy-5-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamid, 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzohydrazyd oraz ( + )-2-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolilo-4)etylo]benzamid i jego chlorowodorek.

Sposób wytwarzania nowych l-(lH-imidazolilo-4)alkilobenzamidów o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że l-(lH/-iimdazoillo44)alkilobenzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla poddaje się reakcji z zawierającym azot związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.

Reakcję amidowania prowadzi się zasadniczo pod normalnym ciśnieniem lub pod zwiększonym ciśnieniem w autoklawie, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub etanol, względnie przy dużym nadmiarze związku wyjściowego o wzorze 3, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia i ewentualnie w obecności metanolanu sodowego jako katalizatora.

Związki o wzorze 1, otrzymane w postaci wolnej zasady, można przeprowadzać znanymi metodami w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

156 250

Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę alkilową, występujące w postaci mieszanin racemicznych, można rozdzielić na ich enancjomery optyczne znanymi sposobami, przez frakcjonowaną krystalizację soli diastereoizomerów otrzymanych przez dodanie do mieszaniny racemicznej kwasu optycznie czynnego, względnie poddając chromatografii mieszaninę racemiczną na nośniku chiralnym, takim jak krzemionka na której zaszczepiono w sposób kowalentny surowiczą albuminę bydlęcą (BSA) albo substancję zawierającą α-glikoproteinę lub /3-cyklodekstrynę. Czasem dla polepszenia separacji enancjomerów niezbędne jest kilkakrotne przepuszczenie przez chiralną kolumnę chromatograficzną.

Wyjściowe l-(lH-imidazoiilo-4)alkilobenzoesany alkilu o wzorze 2 można otrzymać jednym z niżej podanych sposobów.

a) Kwas l-(lH-imidazoli!o-4)alkilobenzoesany o wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane zaczenie, a R5 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R5 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, estryfikuje się znanymi metodami alkanolem o wzorze R?OH, w którym R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla.

b) Jeśli R5 oznacza grupę Ci-Cą-alkoksylową, a Re oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4alkilową lub Ci-C4-alkoksylową, to można zastosować metodę obejmującą kilka następujących etapów.

1) W obecności zasady, w acetonie w stanie wrzenia prowadzi się reakcję odpowiednio podstawionego 2-hydroksybenzoesanu alkilu o wzorze 5, z 2,3-dwuchloropropenem o wzorze 6 w celu otrzymania 2-(2-chloro-2-propenyloksy)benzoesanu alkilu o wzorze 7, zgodnie ze schematem

1.

2) Powstały 2-(2-chloropropen-2-yloksy)benzoesan alkilu o wzorze 7 ogrzewa się w temperaturze około 260°C i w wyniku przekształcenia Claisena otrzymuje się 3-(2-chloro-propen-2-ylo)-2hydroksybenzoesan alkilu o wzorze 8, zgodnie ze schematem 2.

3) Powstały 3-(2-chloropropen-2-ylo)-2-hydroksybenzoesan alkilu o wzorze 8 alkiluje się halogenkiem Hal Rs, zgodnie ze schematem 3.

4) Powstały 3-(2-chloropropen-2-ylo)-2-(R₈-oksy)benzoesan alkilu o wzorze 9 utlenia się kwasem m-chloronadbenzoesowym (mCPBA) w chloroformie w temperaturze wrzenia w ciągu kilku godzin, zgodnie ze schematem 4.

5) W obecności zasady i w temperaturze około 60°C prowadzi się reakcję epoksy-estru o wzorze 10 z octanem formamidyny i otrzymuje się l-(lH-imidazoillo-4)alkilobenzoesan alkilu o wzorze 2a, w którym ORe oznacza grupę Ci-C4-alkoksylową (grupa R5 we wzorze 2), a Re oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową lub Ci-C4-alkoksylową, zgodnie ze schematem 5. We wzorach na tym schemacie R1 i R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, Re ma wyżej podane znaczenie, R7 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, korzystnie grupę metylową lub etylową, Re oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu.

c) Jeśli R5 oznacza grupę hydroksylową, a Re atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową lub Ci-C4-alkoksylową, to postępuje się według wariantu b) opisanego powyżej, przeprowadzając etapy 1), 2), 4) i 5) z pominięciem etapu 3), to jest alkilowania halogenkiem Re. Związek o wzorze 8 otrzymany w etapie 2) poddaje się bezpośrednio utlenianiu kwasem m-chloronadbenzoesowym. Takie same estry można otrzymać również z 2-ketocykloheksanokarboksylanu alkilu i 4-(lchloroalkilo)-l I I-imidazolu w sposób kilkuetapowy opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 26^ł9 599 (patrz przykład III. 13. poniżej).

d) Prowadzi się reakcję benzoesanu alkilu o wzorze 11 z (lH-imidazolilo-4)metanolem o wzorze 12 i otrzymuje się związek o wzorze 2b, w którym R9 ewentualnie oznacza atom chlorowca, zgodnie ze schematem e. R1, R2, R5 i Re mają wyżej podane znaczenie, R7 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, taki jak atom bromu. Tę reakcję Friedla-Craftsa na ogół prowadzi się w środowisku kwasu nieorganicznego, takiego jak stężony kwas siarkowy lub kwas polifosforowy, albo w środowisku kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, względnie w mieszaninie wyżej wymienionych kwasów, w temperaturze 20-100°C i w ciągu kilku godzin. Nie zawsze powstaje tylko jeden związek. Czasem otrzymuje się mieszaninę izomerów 3-|J-(lH-imidazoiilo-4)alkilo]benzoesanu alkilu i 5-[l-(lH-imidazo-llo-4)alkilo]benzoesanu alkilu, które to izomery można rozdzielić i oczyścić chromatograficznie. Doświadczenie

156 250 wskazuje jednak, że rozdzielenie chromatograficzne jest czasami łatwiejsze w przypadku kwasów niż estrów. Dlatego, jeśli to konieczne, otrzymaną mieszaninę izomerów estrów poddaje się hydrolizie z wytworzeniem mieszaniny izomerów kwasów, którą następnie rozdziela się chromatograficznie. Powstałe kwasy reestryfikuje się w celu wytworzenia żądanych estrów o wzorze 2. Jeśli w tak otrzymanych l-[(lH-imidazoillo-4)alkilo]benzoesanach alkilu Rg oznacza atom chlorowca, to ten atom chlorowca usuwa się przeprowadzając dodatkowy etap hydrogenolizy z wytworzeniem związku o wzorze 2.

e) Jeśli Ri oznacza atom wodoru, Rs grupę hydroksylową, a Rg atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, to można też zastosować metodę obejmującą kilka następujących etapów.

1) W obecności etanolanu sodowego prowadzi się reakcję 4-(l-chloroalkilo)-lH-imidazolu o wzorze 13 z dwoma równoważnikami 4-hydroksy-3-keto-maślanu alkilu, korzystnie etylu, o wzorze 14, przy czym grupa hydroksylowa tego związku jest zabezpieczona, w celu otrzymania 4-hydroksy-2-[l-(lH-imidazoillo-4)alkilo]-3-keto-maślanu alkilu o wzorze 15, zgodnie z schematem 7.

2) /5-Ketoester o wzorze 15 redukuje się za pomocą borowodorku sodowego do βhydroksyestru o wzorze 16, zgodnie ze schematem 8.

3) W wyniku jednoczesnego usunięcia grupy zabezpieczającej i cyklizacji /3-hydroksyestru o wzorze 16 znanymi metodami otrzymuje się 4-hy<droksy-3-[l-(lHI-imidazolilo-4)alkilo]d-hydro-3H-furanon-2 o wzorze 17, zgodnie ze schematem 9.

4) W wyniku dehydrytacji termicznej 4-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolilo)alkilo]-dihydro-3H-furanonu-2 o wzorze 17 przez ogrzewanie w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 3-[l-(imidazolilo-4)alkilo]-5H-furanon-2 o wzorze 18, zgodnie ze schematem 10. Dehydratację można również przeprowadzić ogrzewając reagent w obojętnym rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia, np. w glikolu etylenowym.

5) W reakcji cyklizacji 3-[l-(lH-iππdazolilo-4)alk-lo]-5H-furanonu-2 o wzorze 18 z akrylem alkilu o wzorze 19 wytwarza się l-(lH-imidazolίlo-4)alkilobenzoesan alkilu o wzorze 2c, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę Cii-^.i-t^ll^il^lDwą, zgodnie ze schematem 11. Tę reakcję DielsaAldera prowadzi się w obecności trójetyloaminy i trójmetylochlorosilanu, przeprowadzając in situ 5H-furanon-2 o wzorze 18 w odpowiedni trójmetylosililoksyfuran (dien). Po zakończeniu reakcji tej sililowej pochodnej z akrylanem alkilu, początkowy produkt dodatkowy (oksanorbornen) hydrolizuje się i aromatyzuje do hydroksybenzoesanu o wzorze 2 przez kilkuminutowe ogrzewanie w stężonym kwasie solnym lub bromowodorowym. We wzorach na schemacie 11 R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową, R6 ma wyżej podane znaczenie, R7 i R10 oznaczają grupę Ci-C4-alkilową, korzystnie grupę metylową lub etylową, a Rn oznacza znaną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak grupa metylowa, Ill-rz.-butylowa, benzylowa lub benzoilowa, korzystnie benzylowa.

4-(l-Chloroalkilo)-lH-imidazole o wzorze 13 można otrzymywać z odpowiednich (1H«iimidazolilo-4)metanoli przez chlorowanie znanymi metodami [J. L. Kelley i inni, J. Med. Chem. 20 (1977), 721-723],

4-Hydroksy-3-keto-maślany alkilu o wzorze 14, w których grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupą Rn, można otrzymywać z odpowiednich 4-chloro-3-keto-maślanów etylu według metody opisanej przez T. Meula i innych, Chimia, 41 (1987), 73-76.

Kwasy l-(lH-imidazoiilo-4)alkilobenzoesowe o wzorze 4, stosowane jako związki wyjściowe do otrzymywania l-(lH-imidazolilo-4)alkilobenzoesanów alkilu o wzorze 2 w sposób opisany powyżej w punkcie a), można otrzymywać jednym z niżej podobnych sposobów.

1) Odpowiednie l-(lH-ίmidazolllo-4)alkilofenylometanole o wzorze 20 utlenia się do związku o wzorze 4 zgodnie ze schematem 12, na którym R1, R2, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie. Reakcję utleniania prowadzi się przez ogrzewanie w ciągu kilku godzin wyjściowego alkoholu w stopionym wodorotlenku potasowym w temperaturze około 170-190°C. Po rozpuszczeniu mieszaniny reakcyjnej w wodzie i zakwaszeniu wodnego roztworu soli potasowej kwasu, wydzielony zostaje kwas. Sposób wytwarzania alkoholi o wzorze 20, stosowanych jako związki wyjściowe w tej reakcji, opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 269 599.

2) Prowadzi się znanymi metodami hydrolizę odpowiednich estrów, otrzymanych w sposób opisany w punkcie d) powyżej. Jeśli związkiem wyjściowym jest mieszanina izomerów estrów,

156 250 otrzymana sposobem opisanym w punkcie d), to powstałą mieszaninę izomerów kwasów poddaje się chromatografii w celu rozdzielenia poszczególnych kwasów.

Jak już wyżej wspomniano, l-(lH-imidazoiilo-4)alkilobenzamidy o wzorze 1, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają cenne działanie farmakologiczne, a w szczególności wykazują doskonałe działanie przeciw niedokrwieniu serca i mózgu, a także są agonistami receptorów awdrenergicznych.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można więc stosować między innymi w zapobieganiu i leczeniu różnych zaburzeń wywołanych niedokrwieniem. Wśród tych zaburzeń dusznica bolesna jest przejawem klinicznym ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego, które jest wynikiem chwilowej nierównowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen a dostarczeniem tlenu przez krężenie wieńcowe. Nierównowaga ta może prowadzić w ciężkich przypadkach do zawału mięśnia sercowego. Zatem nowe związki są szczególnie przydatne w leczeniu dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego. Ze względu na działanie przeciw niedokrwieniu na poziomie mózgu, można te związki stosować w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń czynnościowych i neurologicznych mózgowych powikłań naczyniowych dowolnego pochodzenia (zakrzepów i zawałów), przy czym jednak nie wykazują one działania uśmierzającego.

Różnorodne eksperymenty, takie jak pomiary przemieszczenia klonidyny znaczonej trytem ([³H]klonidyny), wykonane z użyciem preparatów receptorów ff2-adrenergicznych, oraz badania farmakologiczne na wyizolowanych organach, pozwalają stwierdzić, że nowe związki mają silne działanie agonistów receptorów a2-adrenergicznych. Działanie to jest inhibitowane przez alfajohimbinę i na podstawie tego zalicza się te nowe związki do agonistów receptorów «-adreńergicznych. Właściwości te przejawiają się również w korygowaniu wzrostu poziomu katecholaminy plazmatycznej lub moczowej, który to wzrost wywołany jest pewnymi sytuacjami patologicznymi odtworzonymi w modelach farmakologicznych.

Nowe związki dają zatem pomyślne efekty terapeutyczne w leczeniu patologii spowodowanych lub wynikających z nienormalnego wzrostu poziomu katecholamin, takich jak barwiak, przepływ krwi do serca, zmieniona regulacja reaktywności naczyniowej (choroba Raynauda, migrena lub skurcz tętnic wieńcowych), astma i zaburzenia przemieszczone, jaskra, przepływ krwi do nosa, bóle głowy, napięcia^tresy, lęki i inne zaburzenia psychiatryczne, takie jak manie, depresje i zaburzenia pamięci [H. J. Motulsky i P. A. Insel, N. Engl. J. Med. 307 (1982), 18-29); A. Denaro i inni Acta Psychiatr. Scand. 320 (1985, Suppl. 72), 20-25]. Te same właściwości agonistów receptorów ff2-adrenergicznych pozwalają na zastosowanie tych nowych związków w leczeniu patologii związanych z nadmiernym wydzielaniem gastrycznym i jelitowym [J. D. Dijoseph i inni, Life Sci. 35 (1984). 1031-1042], a także w leczeniu odwykowym toksykomanii, jakiego by nie była pochodzenia, czy to alkoholowego czy też wynikająca z nadużywania tytoniu i substancji zawierających opium (G. Lagrue. Rev. Prat. Medicine generale, 1987, nr 9 z 23 listopada, 15-17).

Pomyślnych efektów działania nowych związków związanych z ich właściwościami agonistów receptorów ff2-adrenergicznych należy również spodziewać się w leczeniu zakłóceń metabolizmu lipidów i węglowodanów [M. C. Jouston i inni, Clin. Res. 35 (1987, nr 1), 17A].

Stwierdzono także, że niektóre z tych związków wykazują zauważalne działanie moczopędne, przeciwzapalne i hipotensyjne.

Poniżej opisano badania farmakologiczne dowodzące wyżej opisanego działania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Badaniom farmakologicznym poddano następujące związki:

chlorowodorek 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamidu (produkt A), chlorowodorek 2-hydroksy-3-[l-(lII-imida.zoiilo-4)etylo]benzamidu (produkt B), chlorowodorek 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]-N-metylobenzamidu (produkt C),

2-hydroksy-3-[( 1 HIimidazolilo-4)metylo]Ibenzohydrazyd (produkt D), chlorowodorek 2-hydroksyIN-(2-hydroksyeΐ\'lo)-3-[(lII-imida.zolilo-4)metylo]benzamidU (produkt E), chlorowodorek 3-[(lH-imidazołilo-4)metylo]-2-metoksybenzamidu (produkt F),

2-hydroksy-5-[(lH-imidazolilo-4-)metylo]-benzamid (produkt G),

2Ihydroksy-3-[( l·H-imidazoliloI4)metylo]-N,NIdimetylobenzamid (produkt H),

156 250 chlorowodorek 2,6-dwuhydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamidu (produkt I),

5-III-rz.-butylo-2-hydroksy-3-[( 1 H-imidazolilo-4)metylo]benzamid (produkt J), chlorowodorek 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]-6-metylobenzamid (produkt K), 2-hydroksy-3-[( 1 H-imidazo!iio-4)metylo]-4-metylobenzamid (produkt L), chlorowodorek N,2-dihydroksy-3-[(iH-imidazoiiio-4)metylo]benzamidu (produkt N), chlorowodorek 2,6-dwuhydroksy-3~[l-(iH-imidazoiiio-4)etyio]benzamidu (produkt N), chlorowodorek 6-hydroksy-3-[(iH-imidazolilo-4)metyio]-2-metylobenzamidu (produkt O), chlorowodorek ( + )-2-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolilo-4)etyIo]-benzamidu (produkt P).

1. Działanie przeciw niedokrwieniu serca.

a) Model ostrej niewydolności wieńcowej u psa pobudzonego. U psa podłączonego do aparatury (zacisk pneumatyczny dokoła dolnej zstępującej tętnicy wieńcowej i elektrody dosercowe) i pobudzonego, zamknięto za pomocą zacisku pneumatycznego tętnicę wieńcową na okres 6 minut. Wynikające stąd zmniejszenie dopływu tlenu spowodowało miejscowe niedokrwienie mięśnia sercowego widoczne na elektrokardiogramie jako powtarzający się i mierzalny wzrost odcinka ST. Miarą działania badanego związku przeciw niedokrwieniu jest stopień obniżenia wzrostu odcinka ST [P. R. Maroko i E. Braunwald, Circulation, 53 (1976, Suppl. I), 162-168; S. E. Epstein i inni, Circulation, 53 (1976, Suppl. I), 191-197]. W tabeli 1 podano dawkę badanego związku (DE20 w pmolach/kg), która powoduje średnie obniżenie wzrostu odcinka ST o co najmniej 20% u grupy zwierząt, po dożylnym podaniu badanego związku grupom po 10 zwierząt. Jako substancję porównawczą użyto l-(ize)propyk)ammo)-3-(naftyloksy-1-propanol-2 czyli propranolol).

Tabela 1

Produkt	DFaoOzmole/kg)
A	0,03
B	0,02
C	0,3
D	3
E	<3
F	<3
G	<1
I	0,32
K	0,32
prop^no^l	2

Jak wynika z tabeli 1, związki o wzorze 1 wykazują wyraźne działanie przeciw niedokrwieniu,

b) Próba przy wysiłku na ruchomym chodniku. Próbie t^j poddano grupę co najmniej 4 psów podłączonych do aparatury (elektrody dosercowe), u których występowało zwężenie organiczne na poziomie tętnicy wieńcowej. Zwężenie to powoduje nierównowagę pomiędzy zapotrzebowaniem na tlen a jego dopływem gdy od zwierzęcia wymaga się wysiłku. Nierównowaga uwidacznia się na elektrokardiogramie jako wzrost odcinka ST. Podczas próby pies biegł z prędkością 12km/h po ruchomym chodniku o nachyleniu 15 stopni. Maksymalny wysiłek trwał 1 minutę. Podczas próby rejestrowano wzrost odcinka ST i naturalny wzrost częstotliwości bicia serca. Eksperyment powtarzano co najmniej 4 razy i średnią z otrzymanych wartości przyjęto jako wartość odniesienia (100%) dla grupy zwierząt. Po 24 godzinach odpoczynku zwierzę poddano nowej próbie przy wysiłku, ale pod wpływem badanego związku. Badany związek podawano powoli (w ciągu 1 minuty) drogą dożylną, 5 minut przed wysiłkiem. W czasie próby rejestrowano zmiany tych samych parametrów. W tabeli 2, dla danej dawki (yumole/kg), podano zaobserwowane średnie zmniejszenie dla odcinka ST (w %) i średnie zmniejszenie częstotliwości bicia serca (w uderzeniach/minutę) w stosunku do wartości odniesienia otrzymanych w doświadczeniu początkowym.

156 250

Tabela 2

Produkt	Dawka (umole/kg)	Zmniejszenie odcinka ST %	Zmniejszenie częstotliwości bicia serca (uderzenia/minutę)
A	0,018	74	3
B	0,32	50	1
propranolol	1,0	74	35

Jak wynika z tabeli 2, związki o wzorze 1 wykazują dobre działanie przeciw niedokrwieniu, przejawiające się znacznym zmniejszeniem odcinka ST, co stwierdzono również w przypadku propranololu, ale przy dużo większej dawce. Ponadto, w przeciwieństwie do propranololu, który powoduje jednocześnie silne zmniejszenie rytmu serca w czasie doświadczenia, co jest niepożądane i szkodliwe dla utrzymania wysiłku, związki o wzorze 1 nie przeciwdziałają naturalnemu wzrostowi częstotliwości bicia serca podczas doświadczenia. Związki te pozwalają na właściwe dostosowanie się częstotliwości bicia serca do wysiłku, przeciwdziałając jednocześnie niedokrwieniu.

2. Działanie przeciw niedokrwieniu mózgu.

a) Całkowite i ciągłe niedokrwienie mózgu u szczura. Samce szczurów Wistar (200-250 g) uśpiono podając do wdychania halotan (1-5%) w mieszaninie N2O- O2 (70:30). Obie tętnice szyjne wspólne powiązano jednocześnie w pobliżu skrzyżowania tętnicy szyjnej wewnętrznej z tętnicą szyjną zewnętrzną, jak opisali M. Le Poncin-Lafitte i inni, J. Pharmacol. (Paris), 14 (1983), 99-102. Badany związek podano dootrzewnowo pierwszy raz 30 minut przed podwiązaniem, a następnie 30 minut i 270 minut po podwiązaniu. W 1 dzień i 2 dni później oceniano deficyt neurologiczny u zwierząt które przeżyły, stosując metodę opisaną przez C. Capdeville i innych, J. Pharmacol. (Paris), 15 (1984), 231-237, oraz przez B. Kolba i innych, Neurobehav. Toxicol. Teratol. 7 (1985), 71-78. Przy ocenie uwzględniono takie działania sensomotoryczne jak samoistna ruchliwość, odruch chwytania^eakcje umiejscawiania wzrokowego i przy utracie oparcia, odruch zginania łap, odruch prostowania się oraz test powieszenia za ogon. Zwierzę nie dotknięte niedokrwieniem może uzyskać maksymalnie wynik 17.

W tabeli 3 podano średnią wartość ocen neurologicznych określonych 2 dni po podwiązaniu dla wszystkich zwierząt, które przeżyły z grupy kontrolnej i z grupy zwierząt, którym podano dootrzewnowo związek A w dawce 0,76 pg/kg (3,2 nmola). Istotność statystyczną (P) różnicy między tymi średnimi oceniono według testu Manna-Whiteya.

Tabela 3

Grupa	Ocena neurologiczna
kontrolna (n = 16)	12
leczona A (n= 15)	15
(P)	(0,005)

n — liczba zwierząt które przeżyły.

Jak wynika z tabeli 3, związek A podany w bardzo małej dawce zwierzętom osłabia u nich znacznie deficyt neurologiczny wywołany przez miejscowe niedokrwienie.

b) Jednostronne wieloogniskowe niedokrwienie mózgu u szczura. U samców szczurów Sprague-Dawley SPF pobudzonych, w wieku 8-9 tygodni, wywołano ciągłe jednostronne niedokrwienie mózgu (czyli zamknięcie naczynia krwionośnego) poprzez wprowadzenie do prawego łożyska tętnicy szyjnej 2000 mikrokuleczek (dostarczonych przez 3M, St. Paul, USA, średnica 58±2pm) [A. M. Bralet i inni, Stroke, 10 (1979), 34-38; M. Le Poncin-Lafitte i inni, Pathol. Biol. (Paris), 30 (1982) 289-293] po podwiązaniu ciągłym tętnicy pterygopodniebiennej prawej [Y. Kiyota i inni, Pharmacol. Biochem. Behav. 24 (1986), 687-692], Badany związek podano pierwszy raz 30 minut przed zamknięciem, a drugi raz 30 minut po zamknięciu naczynia krwionośnego,

156 250 9 podczas gdy zwierzęta kontrolne otrzymały tylko serum fizjologiczne. Zwierzęta pozostawiono w spokoju przez 6 dni, a następnie u zwierząt które przeżyły zmierzono:

1) resztkowy deficyt neurologiczny za pomocą testu postawy i chodu zwierząt (Test A, ocena maksymalna: 4 punkty), określając

a) normalne ustawienie tylnych łap [S. Irwin, Psychopharmacologia (Berlin), 13 (1986),

222-257],

b) przeciwległe boczne nachylenie ciała podczas poruszania się,

c) zgięcie wzdłużne na jeden bok ciała i

d) anormalny chód (B- Kolb i inni, patrz powyżej).

2) działania sensomotoryczne (samoistna ruchliwość, odruch chwytania, reakcje umiejscowiania wzrokowego i przy utracie oparcia (Test B, ocena maksymalna: 10 punktów), (C. Capdeville i inni, patrz powyżej).

3) reakcja sensomotoryczna boczna (strona boczna przeciwna). (Test C, ocena maksymalna: 3 punkty), określono ją uwzględniając pomiary odruchu umiejscowienia wzrokowego, odruchu ustawienia głowy w kierunku bocznego bodźca czuciowego oraz odruch skóry podeszwy [C. Capdevilłe i inni, patrz wyżej, J. F. Marshall i inni. Science (Washington), 174 (1971), 523-525].

4) lewostronny zanik czucia przy dotyku (test D, ocena maksymalna: 300 punktów); w przeciwieństwie do innych testów wyżej wymienionych, przy których deficyt jest tym mniejszy im ocena jest wyższa, to tutaj deficyt jest tym wyraźniejszy im ocena jest bliższa 300 [T. Schallert -i inni, Pharmacol. Biochem. Behav. 16 (1982), 455-456)].

W siódmym dniu zmierzono obrzęk w różnych strukturach tej strony mózgu (M. Le PoncinLafitte i inni, patrz wyżej).

W tabeli 4 zamieszczono wyniki testów A-D, po dootrzewnowym podaniu związku A w dawce 0,76//g/kg (3,2 mmola/kg), to jest średnią ocen neurologicznych określonych po 6 dniach dla wszystkich zwierząt, które przeżyły z grupy kontrolnej i z grupy leczonej. Podano również średnią zmianę wagi ciała (w g) zmierzoną 7 dnia. Istotność statystyczną (P) różnicy między średnimi wartościami wyliczonymi dla zwierząt kontrolnych i zwierząt leczonych oceniano według testu Manna-Whitneya. Z tabeli 4 wynika, że związek A łagodzi w znaczący sposób deficyt neurologiczny i zachowaczy wywołany miejscowym niedokrwieniem i poprawia zmianę wagi leczonych zwierząt.

Tabela 4

Grupa	(X) n	Test A	Test B	Test C	Test D	Zmiana wagi (g)
kontrolna	18	1,0	7,3	1,0	243	-5,7
leczona	17	2,0	8,0	2,0	96	+ 0,8
(P)		(<0,01)	(<0,05)	(<0,005)	(<0,05)	(<0,05)

^x’n oznacza liczbę zwierząt, które przeżyły w każdej z grup.

W tabeli 5 podano ilość wody (średnią procentową) zatrzymaną w różnych strukturach tej samej strony mózgu u zwierząt kontrolnych i u zwierząt leczonych, które przeżyły, w 7 dni po zamknięciu naczynia krwionośnego. Otrzymane wyniki wskazują, że leczenie związkiem A zmniejsza w znacznym stopniu obrzęk w różnych badanych strukturach tej samej strony mózgu.

Tabela 5

Grupa	n'x’	Hipokamp	Ciało prążkowane	Międzymózgowie	Kora mózgowa
kontrolna	18	80,20	81,57	77,04	81,33
leczona	17	79,79	80,05	76,32	80,36
(P)		(<0,05)	(<0,005)	(<0,05)	(<0,01)

^xln oznacza liczbę zwierząt, które przeżyły w każdej z grup.

3) Właściwości agonisty fr₂-adrenergicznego.

156 250

a) Wiązanie konkurencyjne względem radioliganda. Próba wiązania konkurenycyjnego ma na celu zmierzenie powinowactwa badanych związków do receptorów «2-adrenergicznych. Znane metody polegają na wykorzystaniu konkurencyjności wiązania z receptorami «2-adrenergicznymi, z jednej strony badanego związku, a z drugiej strony radioliganda, którym w szczególnym przyp^adku receptorów o^-adrenerepcznycty jest [³H]^klon^idyna^, znana jako selekt^ywn^y agomsta «2-adrenergiczny.

Zastosowano metodę D. C. U'Pricharda i innych, Mol. Pharmacol. 14 (1977), 454-473. Krzywe p^rzemieszczema wiązama [³H]klomdyny okre^ślono ^dla ⁹ st^ężeń zw^iązku A w zakresk ^10-4 - W¹⁰ mola/litr i dla 3 różnych preparatów membranowych z mózgu szczura. Próbki inkubowano w ciągu 30 minut, następnie odsączono pod próżnią na sączku Whatmana GF/B. Sączki przemyto trzykrotnie 5 ml buforu Tris-HCl (pH 7,5 w 0°C), potem wysuszono w ciągu 1 minuty. Radioaktywnoró mkrzono w lodowisku Econofluer (-NEN Cor^p.). ^W prótiie stosowano [^3H]klomd^yn^ę (25,5 curie/mmol) dostarczoną przez Amersham. Powinowactwo związku A do receptorów «2adrenergmzriych okre^ono z krzywyc^h przemieszczema [^3H]klonid^yn^y. Je^go miar^ą jest st^ężeme związlu A (IC50 w molach/litr) niezbędne dla inhibitowania w 50-ciu procentach wiązania radioligandu z receptorami. Otrzymane wyniki wskazują, że związek A wykazuje znaczne powinowactwo do receptorów a²-acirener^gicznych: ^IC50 = 8^,90±^0,72 · 1°⁹ mola/htr.

b) Pobudzanie wyizolowanego przedsionka serca świnki morskiej. Uwalnianie noradrenaliny na poziomie zakończeń nerwowych jest regulowane przez mechanizm retrokontroli przez receptory «2-adrenergiczne pre-synaptyczne. Mechanizm ten został przedstawiony przez M. J. Randa i innych, „Central action drugs in blood pressure regulation, 1975,94-132, wyd. D. S. Davies, J. L. Reid, Pitman, Londyn.

Pobudzanie elektryczne wyizolowanego przedsionka serca świnki morskiej powoduje uwalnianie noradrenaliny, którego skutkiem jest wzrost częstotliwości bicia serca (tachykardia). Tachykardię inhibituje «2-agonista, taki jak np. klonidyna, w stopniu zależnym od użytej dawki agonisty. Działanie «2-agonisty może być ograniczone w obecności antagonisty «2-specyficznego, takiego jak «-johimbina. Działanie in vitro związków o wzorze 1 na receptory «2-adrenergiczne pro-synaptyczne zbadane na wyizolowanym przedsionku serca świnki morskiej pobudzanym elektrycznie według metody opisanej przez I. C. Medgetta i innych, NaunymSchmiedeberg^ Arch. Pharmacol., 304 (1978), 215-221. Badany związek testowano dla rosnących stężeń w zakresie 1O^_W -W^-3 mok/litr.

Oznaczono stężenie (IC30 w molach/litr), które powoduje zmnieszenie o 30% maksymalnej tachykardii uzyskanej początkowo podczas pobudzania elektrycznego przedsionka serca bez udziału badanego związku. W tabeli 6 podano wartości stężenia IC30 (w molach/litr) otrzymane dla związków o wzorze 1 oraz klonidyny.

T a b e 1a 6

Produkt	nlx|	IC30 (mole/litr)
A	7	9Χ1Ο-10
B	6	7,5 Χ1Ο'10
C	3	1,3X W7
D	5	2,2 Χ10'7
F	8	7X 10'8
klonidyna	6	3,2 Χ10'9

^lx,n = liczba prób.

Z tabeli 6 wynika, że związki o wzorze 1 przeciwdziałają, przy bardzo słabych stężeniach, ^tac^hykardⁱⁱ w^ywołanej eklitrycznym ^po^bu^dzeniem. ^Prz^y stężemu «-jo^him^bin^y równym lró⁶ mola/lkr uzyshme zmmejszema o ³⁰% tac^hy^kardh wymaga st^ężema zw^iąz^ku A waszego n^{iż 10-7} mola/litr. Dowodzi to, że związki o wzorze 1 działają według specyficznego mechanizmu «2-agonisty.

156 250

c) Pobudzanie jelita krętego świnki morskiej. Fragmenty mięśni podłużnych, przymocowane do wskaźnika siły izometrycznej, zanurzono w roztworze Tyrode'a i naciągnięto z siłą 1 g [G. M. Drew, Brit. J. Pharmacol. 64, (1978), 293-300; M. Andrejak i inni, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 314, (1980) 83-87], Pobudzanie elektryczne mięśni parasympatycznych prowadzących do fragmentów jelita krętego powoduje skurcz mięśnia. Skurcz osłabia obecność ct2-agonisty prosynaptycznego, a osłabienie to zależy od stężenia użytego agonisty. Efektowi temu przeciwdziała jednoczesna obecność ^-antagonisty, takiego jak cr--ohimbina. Badane związki testowane w rosn^ąc^yc^h st^ężemac^h w zakresie IO^-10 - ^{10 3} mola/litr. ^Okre^ślono stężenie (IC50 w molach/litr)^, które zmniejsza o 50% siłę skurczu mięśnia. W tabeli 7 podano wartości stężenia IC50 (w molach/litr) otrzymane dla związków o wzorze 1. Wyniki te wykazują, że związki te są bardzo aktywne przy bardzo małych stężeniach.

Tabela 7

Produkt	n(x)	IC50 (mole/litr)
A	5	7X 10~9
B	6	3Χ10'9
E	3	6Χ105
F	4	7X10^
I	7	3X 10~7
J	4	3X W5
L	6	3X ΚΓ
M	5	4X 10'7
P	6	2X 10'9
klonidyna	4	2X 108

^lx’n = liczba prób ^W o^becⁿo^ścⁱ orjohimbmy o stężeniu W^-6 mola/lⁱtr^, st^ężeme np. zw^iązku A M^b B, mezb^ędne do zmmejszema o ⁵⁰% sdy skurczu mięśnia, jest w^yższe ^{i p}rzekracza ^10-6 mola/litr, co dodatkowo potwierdza, że związki o wzorze 1 działają dobrze na poziomie receptorów cr2-adrenergicznych pro-synaptycznych.

4. Działanie moczopędne. Działanie moczopędne związków o wzorze 1 określone u psa rasy Beagle (6 samców i 6 samic) za pomocą badania krzyżowych permutacji randomizowanych sześciotorowo. Badany związek podawano dootrzewnowe) w rosnących dawkach, 2, 6, 5, 20, 65 i 200/tg/kg. W ciągu trzech pierwszych godzin po wstrzyknięciu mierzono objętość wydalonego moczu. W tabeli 8 podano dla związku A średni wzrost w procentach ilości wydalonego moczu przez grupę zwierząt leczonych w stosunku do grupy zwierząt, które nie otrzymały leku. Wyniki wykazują, że minimalna dawka aktywna, która wywołuje statystycznie istotny wzrost (P<0,05) wydalania moczu, wynosi u samców ^6,5/rg/kg, a u samic ^yg/kg.

Tabela 8

Dawka	Liczba samców (n = 6)	Liczba samic (n = 6)
2	25	74 *
6,5	122 *	291 **
20	383 **	531 *
65	345 **	804 **
200	412 **	988 **

Analiza wariancyjna: * P<0,05; ** P<0,01.

156 250

5. Toksyczność. Toksyczność związków o wzorze 1 określono dla samców myszy NMRI za pomocą testu Irwina [S. Irwin, Psychopharmacologia, 13 (1968), 222-257], Rosnące dawki badanego produktu podawano dootrzewnowo grupom po 3 myszy aż do dawki powodującej śmierć dwóch zwierząt na trzy, w ciągu 48 godzin. W tabeli 9 podano wartości dawki śmiertelnej związków o wzorze 1. Jak wynika z tej tabeli związki o wzorze 1 są bardzo mało toksyczne.

Tabela 9

Produkt	Dawka śmiertelna (mg/kg)
A	760
B	267
C	267
D	232
E	893
F	802
G	651
H	245
I	270
K	268
L	231
M	288
N	284
O	268
P	294

Sro^dki farmaceutyczne zawⁱeraj^ące zwózki w^ytwarzane s^posot>em wedtó^g w^ynahzku mo^żna ^podawa^{ć d}ro^gą doustny ^pozajehtową ^lu^b doo^dbytnicz^ą. Środki farmaceutyczne do stosowania doustnego mogą być stałe lub ciekłe, np. w postaci tabletek (powlekanych lub nie), pigułek, ^dra^żete^k, ka^psu^łek żelatynow^R roztworów s^yro^pów k^p. ^Śro^{dki p}rzeznaczone do ^podawama pozajelitowego mają postać znanych preparatów dla tego rodzaju podawania, np. roztworów, zawiesin lut> emulsji wodnyc^{h bą}dź olejow^yc^h. ^Środ^{ki d}o ^podawama odttytoicznego zawⁱeraj^ące związki o wzorze 1 mają na ogół postać czopków.

Preparaty farmaceutyczne, takie jak roztwory do iniekcji, zawiesiny do iniekcji, tabletki, krople, czopki itp. wytwarza się sposobami znanymi w farmacji. Związki o wzorze 1 lub ich sole miesza się ze stałym lub ciekłym nośnikiem, nietoksycznym i farmaceutycznie dopuszczalnym, oraz ewentualnie ze środkiem dyspergującym, dezintegrującym, stabilizującym itp. W razie potrzeby można dodać środki słodzące, barwiące itp. Procentowa zawartość substancji czynnej w środkach farmaceutycznych, może zmieniać się w szerokich granicach w zależności od pacjenta i sposobu podawania, a w szczególności od częstości podawania. Jeśli chodzi o sposób podawania, to istnieje szeroki zakres dawek jednostkowych, np. można podawać 3-350pg substancji czynnej jeden lub dwa razy dziennie drogą dożylną, lub też 50 pg -5 mg substancji czynnej jeden lub dwa razy dziennie drogą doustną.

Poniżej podano przykłady środków zawierających związek wytworzony sposobem według wynalazku jako substancję czynną.

a) Sterylny roztwór do iniekcji dożylnej

Substancja czynna 250 pg octan sodowy 19,15 mg

156 250 kwas octowy 3,59 mg chlorek sodowy 81 mg woda do iniekcji do 10 mililitrów (po sterylnym przesączeniu roztworu należy przechowywać w ciemnej ampułce o pojemności ml).

b) Tabletka substancja czynna 0,5 mg skrobia kukurydziana 38 mg laktoza 63 mg stearynian magnezowy 1,2 mg poliwinylopirolidon 2,5 mg

Poniżej podano przykłady ilustrujące sposób wytwarzania nowych l-(lH-imidazolilo-4)alkilobenzamidów o wzorze 1, jak również związków wyjściowych. W przykładach tych widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) uzyskano stosując aparat Brukera przy 250 MHz, względem czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Przesunięcia chemiczne <5 podano w ppm. Litery s, d, dd, t, q i m oznaczają odpowiednio singlet, dublet, podwójny dublet, triplet, kwartet i multiplet.

Przykład I. Wytwarzanie wyjściowych l-(lH-imidazolilo-4)alkilobenzoesanów alkilu o wzorze 2.

A. Estryfikacja odpowiednich kwasów [sposób a)].

1. Chlorowodorek 2-hydroksy-5-[(lH-imidazolilo-4)-metylo]benzoesanu etylu. Zawiesinę 3,1 g (12,2 mmola) chlorowodorku kwasu 2-hydroksy -5-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzoesowego (otrzymanego jak opisano poniżej w przykładzie II.B) w 150 ml absolutnego etanolu nasycono strumieniem gazowego chlorowodoru w temperaturze 0°C. Następnie powoli ogrzewano ją do temperatury wrzenia, którą utrzymywano w ciągu 10 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika wytrącił się ester. Po odsączeniu, przemyto go eterem etylowym i potem wysuszono. Otrzymano 2,3 g chlorowodorku 2-hydroksy-5-[(lH-imidazolilo-4)metylo] bezoesanu etylu. Wydajność: 68%. Temperatura topnienia: 195-198°C.

Widmo NMR (DMSO): δ 1,34 (3H, t), 4,03 (2H, s), 4,37 (2H, q), 6,95 (1H, d), 7,40 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 8,70 (1H, d), 9,12 (1H, s), 10,6 (1H, s).

2. 2-hydroksy-3-[l-(lH-imidazolllo-4)etylo]benzoesan etylu. Związek ten otrzymano w sposób opisany w punkcie 1 poniżej, stosując jako związek wyjściowy kwas 2-hydroksy-3-[ll/lHimidazolilo-4/etylo]benzoesowy / otrzymany jak opisano poniżej w przykładzie II. A.2/. Po zakończeniu reakcji zobojętniono mieszaninę reakcyjną dodając stężony roztwór amoniaku, odsączono sole nieorganiczne i pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano przesącz. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym /eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol 8:2 objętościowo/. Otrzymano 2-hydroksy-3.[l-/lH-imidazolilo-4/etylo]benzoesan etylu z wydajnością 35%. Temperatura topnienia tego chlorowodorku wynosi 168°C (elanol-eter).

Analiza elementarna dla C14H16N2O3HCI (%)

Obliczono: C 56,66 H 5,40 N 9,44

Stwierdzono: C 56,58 H 5,50 N 9,21.

3. 2-flydroksy-a-j 1-/1 H-imicla/olHlo-4/pem_vlo|benzoesan etylu. 1,18 g (3,8 mmola) chlorowodorku kwasu 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/pentylo]benzoesowego (otrzymanego jak opisano w przykładzie II.A.3) rozpuszczono w 15 ml ortomrówczanu trójetylowego, roztwór ogrzewano w stanie wrzenia w obecności 1,2 g bezwodnego montmorylonitu K10 w ciągu 9 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na 150 g krzemionki (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 95:5:0,5 objętościowo). Otrzymano 0,213 g 2-hydroksy-3[l/lH-imidazolilo-4/pentylo]-benzoesanu etylu.

Widmo NMR (DMSO): δ 0,81 (3H,t), l,0-l,29(2H,m), l,34(3H,t), l,77-2,0(2H,m), 4,314,41(3H,t + q), 6,77(lH,s), 6,86(lH,t), 7,46-7,50(2H,d + s), 7,63(lH,d).

¹⁴ 156 250

Tak otrzymany produkt, bez oczyszczenia, użyto do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład III. 15).

4. 2-I-Iydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesan metylu. Związek ten otrzymano w sposób opisany w punkcie 2, z chlorowodorku kwasu 2-hydroksy-3-[/lH-imidazoliio-4/metylo]benzoesowego (otrzymanego jak opisano w przykładzie II. A. 1.) i metanolu. Temperatura topnienia: 153-154°C.

Widmo NMR (DMSC): δ 3,87(2H,m), 3,91(3H,s), 6,77(lH,s), 6,87(lH,t), 7,45(lH,dd), 7,58(lH,s), 7,69(łH,dd), 10(lH,s).

B. Przekształcenie Claisena [sposoby b) i c)]

1. 3-[y^/lFI-imic^£^2^olilo-4/^mi^r/k)]-^2^-metoksybenzoesan metylu.

l.a. 2-/2-Chloropropen-2-yloksy/benzoesan metylu Zawiesinę 304 g (2 mole) 2-hydroksybenzoesanu metylu, 25 g jodku potasu, 69 g (0,5 mola) węglanu potasowego i 69 g (0,625 mola) 2,3-dwuchloropropenu w 3 litrach bezwodnego acetonu ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 10 godzin. Po 2,5 godzinie, 5 godzinach i 7,5 godzinie prowadzenia reakcji dodano każdorazowo 69 g węglanu potasowego i 69 g 2,3-dwuchloropropenu. Następnie zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego, wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 394 g 2-/2-chloropropen2- yloksy/benzoesanu metylu. Wydajność: 87%. Temperatura wrzenia: 119°C/130 Pa.

.b. 3-/2-Chloropropen-2-ylo/-2-hydroksybenzoesan metylu. W kolbie o pojemności 2 litrów umieszczono 274,1 g (1,21 mola) 2,/2-chloropropen-2-yloksy/benzoesanu metylu i odgazowano starannie w argonie, po czym najszybciej jak to możliwe ogrzano do 260°C. W tej temperaturze następuje gwałtowna reakcja egzotermiczna. Temperatura wzrosła do 293°C, nastąpiło wrzenie i ściemiała zawartość kolby. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej oddestylowano produkt pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 241,1 g 3-/2-chloropropen-2-ylo/-2-hydroksybenzoesanu metylu. Wydajność: 88%. Temperatura topnienia: 109-110°C/130 Pa.

Widmo NMR (CDCh): <5 3,71(2H,s), 3,95(3H,s), 5,17(lH,m), 5,28(lH,m), 6,90(lH,t), 7,48(lH,dd), 7,85(lH,dd), 1l,22(lH,s).

.c. 3-/2-Chiorcpropen-2-ylc/-2-metoksybenzoesan metylu. Do roztworu 57,7 g (255 mmoli)

3- /2-chlorcιprc)pen-2-yic/-2-hydroksybe’nzoesanu metylu w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano porcjami 8,81 g (306 mmoli) wodorku sodowego nie dopuszczając by temperatura przekroczyła 10°C. Mieszaninę ogrzewano w 40°C w ciągu 15 minut, po czym dodano do niej roztwór 43,45 g (306 mmoli) jodku metylu w 50 ml toluenu i utrzymywano mieszaninę w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin. Po ostrożnym wlaniu mieszaniny do 5 litrów wody wyekstrahowano ją kilkakrotnie octanem etylu. Następnie zatężono fazę organiczną do objętości 500 ml, po czym przemyto wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan-heksan 50/50 objętościowo). Otrzymano 49,2 g 3-/2-chloropropen-2-ylo/-^2^-metok^sybenzoesanu metylu. Wydajność: 60%. Temperatura wrzenia: 107-110°C/50 Pa (olej).

Widmo NMR (CDCh): < 3,73(2H,s), 3,81(3H,s), 3,92(3H,s), 5,14(lH,m), 5,32(lH,m), 7,15(lH,t), 7,47(lH,dd), 7,81(lH,dd).

l.d. 3-[^^H-mih^i^;^olilo-^4/^m(;r/k]]-2-^mel^oksybenzoesan metylu. 45,5 g (189 mmoli) 3-/2chloropropen-2-ylo/-2-metoksybenzoesanu metylu i roztwór 81,5 g (387 mmoli) kwasu mchloronadbenzkesowego w 300 ml bezwodnego chloroformu ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 150 minut. Następnie mieszaninę schłodzono do 0°C i odsączono powstały osad. Przesącz przemyto kolejno wodnym nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego i wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem nie przekraczając 30°C. Pozostałość zdyspergowano w 300 ml bezwodnego metanolu i zmieszano z 111,3 g (1,32 mola) silnie rozdrobnionego wodoru węglanu sodowego i mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia. Dodano do niej porcjami 137,6 g (1,32 mola) octanu formamidyny. Po 5 i pół godzinie ogrzewania w stanie wrzenia usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość rozpuszczono w 500 ml wody i

156 250 wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-etanol-amoniak 92,3:7:0,7 objętościowo). Otrzymano 13,8 g 3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-2-metoksybenzoesanu metylu. Wydajność: 30%.

Widmo NMR (DMSO): δ 3,73(3H,s), 3,83(3H,s/, 3,89(2H,s), 6,78(lH,s), 7,ll(lH,t), 7,24-7,73(3H,m).

Tak otrzymany produkt, bez oczyszczenia, użyto do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład III. 18).

Sposobem opisanym w punkcie B.l otrzymano poniższe związki.

2. 2-Hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesan metylu. Związek ten otrzymano z 3-/2-chloropropen-2-/2-hydroksybenzoesanu metylu z wydajnością 35,4%, pomijając metylowanie jodkiem metylu opisane w punkcie l.c. Temperatura topnienia: 153-154°C. Produkt ten jest identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie I.A.4.

3. 3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-2-n-propoksybenzoesan metylu. Wydajność: 20% (olej).

Otrzymany produkt w stanie surowym użyto do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład III. 19).

B. Reakcja Friedla-Craftsa [sposób d)].

1. Chlorowodorek 5-IIIrz.-butylo-2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu. W temperaturze 20°C w ciągu 21 godzin prowadzono reakcję z użyciem 50 g chlorowodorku /lHiimidazolilo-4/metanolu i 60 g 5-IIIrz.-butylo-2-hydroksybenzoesanu metylu w 150 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie ostrożnie rozdzielono mieszaninę reakcyjną wlewając ją na lód. Uzyskany stały produkt odsączono i oczyszczono drogą chromatografii, a następnie przeprowadzono w jego chlorowodorek. Otrzymano 1,1 g chlorowodorku 5-IIIrz.-butyio-2hvdroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu. Wydajność: 2,8%. Temperatura topnienia: 185-186°C.

Widmo NMR (DMSO): δ l,3(9H,s), 3,45(3H,s), 4,l(2H,s), 7,3(lH,s), 7,75(2H,m), 9,0(lH,s), 10,5-13,0(3H).

2. 2,6-Dwuhydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesan metylu. 95,84 g (0,57 mola)

2.6- dwuhydroksybenzoesanu metylu zmieszano z 190 ml kwasu mrówkowego i 51,14 g (0,38 mola) chlorowodorku (lH-imidazolilo-4/metanolu. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 15 minut i oddestylowano azeotropowo kwas mrówkowy z wodą. Następnie utrzymywano temperaturę wrzenia w ciągu 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Nadmiar 2,6-dwuhydroksybenzoesanu metylu wyekstrahowano toluenem, potem zobojętniono fazę wodną do pH 7-8 dodając nasycony roztwór wodny wodorotlenku sodowego. Po ekstrakcji dwuchlorometanem wysuszono fazy organiczne nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 94:6:0,6 objętościowo). Otrzymano 1,48 g

2.6- dwuhydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu z resztkami rozpuszczalników. Wydajność: 13%.

Widmo NMR (DMSO): δ 3,72(2H,s), 3,81(3H,s), 6,33(lH,d), 6,86(lH,s), 7,06(lH,d), 7,73(lH,s), 9,5-10,2(3H).

Ze względu na nietrwałość produktu użyto go bez oczyszczenia do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład II.9).

Sposobem opisanym w punkcie C.2. otrzymano poniższe związki.

3. 2,6-Dwuhydroksy-3--[-/lH-imidazolilo-4/etylo]benzoesan metylu. Związek ten otrzymano z chlorowodorku ar-metylo--ff-/lH-imidazolilo-4/metanolu. Ogrzewanie w stanie wrzenia utrzymywano w ciągu 19 godzin. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 95:5:0,5 objętościowo). Wydajność 43%.

Widmo NMR (CDC1₃): δ l,52(3H,d), 4,0(3H,s),4,48(lH,q), 6,40(lH,d), 6,79(lH,s), 7,14(1H,

d), 7,47(lH,s), 10,0(3H).

Otrzymany produkt, bez oczyszczania, użyto do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład III. 10).

156 250

4. 6-Hyclroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metyio]-2-metylobenzoesan etylu i 2-hydrok.sy-3-[/lHimidazolilo-4/metylo]-6-metylobenzoesan etylu. Te dwa związki otrzymano jednocześnie z mieszaniny 80,8 g (0,448 mola) 2-hydroksy-6-metylobenzoesanu etylu, 225 ml kwasu mrówkowego i 51,5 g (0,382 mola) chlorowodorku (1 H-imidazolilo-4)metanolu, ogrzewając ją w stanie wrzenia w ciągu 53 godzin. Otrzymane produkty oddzielono i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 94:6:0,5 objętościowo). Otrzymano 7,2 g 6-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-2-metyk)benzoesanu etylu. Wydajność: 7,2%. Temperatura topnienia: 42-45°C.

Widmo NMR (CDCla): δ l,36(3H,t), 2,34(3H,s), 3,83(2H,s), 4,37(2H,q), 6,52(lH,s), 6,70(lH,d), 7,08(1H, d), 7,45(1H, s), 10,0(2H).

Jednocześnie otrzymano 2,8 g 2-hydrkksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-6-metylobenzoesanu etylu. Wydajność: 2,8%. Temperatura topnienia: 101-103°C.

Widmo NMR (CDC1₃): < 1,40(3H,t), 2,47(3H,s), 3,88(2H,s), 4,39(2H,q), 6,62(1H, d), 6,76(1H, s), 7,12(1H, d), 7,43(1H, s), 10,0(2H).

5. Bromowodorek 2-hydroksy-3^[//lHI-imidi^j^oli^c^^4-metylo]-4-metylobenzoesan metylu.

5.a. 5-Bromo-2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-4-metylobenzoesan metylu. Do roztworu 87 g (0,355 mola) 5-bromo-2-hydroksy-4-metylobenzoesanu metylu [T. M. Cresp i inni, J. Chem. Soc. Perkin, I (1973), 340] w 900 ml stężonego kwasu siarkowego dodano porcjami, w temperaturze pokojowej, 95,6g (0,71 mola) chlorowodorku /lH-irmdazolilo-4/metanolu. Utrzymywano mieszanie przez 234 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano ostrożnie na lód i doprowadzono pH do 8 dodając wodny nasycony roztwór wodorotlenku sodowego, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na 1,4 kg krzemionki (eluent: dwuchlorometanmetanol 9:1 objętościowo). Tak uzyskany produkt poddano powtórnie chromatografii na 400 g krzemionki (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 95:5:0,5 objętościowo). Otrzymano 2,4g 5-bromo-2-hydroksy-3-[/lHimidazolilo-4/metylo]-4-metylobenzoesanu metylu dostatecznie czystego by mógł być użyty w następnym etapie.

Widmo NMR (DMSO): δ 2,43 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,87(lH,s).

5.b. Bromowodorek 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-4-metylobenzoesanu metylu. Roztwór 2,38 g (7,2 mmola) 5-bromo-2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/mety)o]-4-metylobenzoesanu metylu w 70 ml metanolu poddano hydrogenolizie pod ciśnieniem wodoru 420 Pa, w temperaturze pokojowej i w obecności 0,7 kg 10% palladu na węglu. Po odsączeniu katalizatora odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,83 g bromo wodorku 2-hydroksy-3-[/lH-imidazoliio-4/metyio]-4-metylkbenzoesanu metylu. Wydajność: 76%.

Widmo NMR (DMSO): δ 2,34(3H,s), 3,91(3H,s), 4,02(2H,s),6,87(lH,s),7,13(lH,s), 7,68(lH,d), 8,86(lH,s).

Tak otrzymany produkt, bez oczyszczenia, użyto do wytworzenia odpowiedniego benzamidu (przykład III. 14).

Przykladll. Wytwarzanie wyjściowych kwasów l-/m-mikłazohk^^4^^ahclh:^t^e^r^zoesowych o wzorze 4.

A. Utlenianie odpowiednich l-/lH-imidakoli)o-4/alki)ofenylometanoli.

1. Kwas 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4-/metyio]benzoesowy (chlorowodorek).

g 2-hydrkksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]fenylometankiu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 6.1 europejskiego zgłoszenia patentowego nr 269 599) energicznie mieszając ogrzewano w 180°C w ciągu 2,5 godziny z 7,5 g wodorotlenku potasu. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono i rozpuszczono w 10 ml wody. Roztwór wodny zakwaszono od pH 3-4 dodając stężony kwas solny. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i wyekstrahowano wrzącym alkoholem izopropylowym. Następnbie usunięto alkohol izopropylowy pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną krystaliczną pozostałość poddano rekrystalizacji z 5 ml ln wodnego roztworu kwasu solnego. Otrzymano 0,74 g chlorowodorku kwasu 2-hydroky-3-[/lH-imidazolilo-4/metylojbenzoesowego. Wydajność: 58%. Temperatura topnienia: 257°C (rozkład).

Widmo NMR (DMSO): < 4,08(2H,s), 6,O9(1H, t), 7,37(lH,d), 7,52(lH,dd), 7,79(lH,dd), 9,05(lH,d).

156 250 17

Analiza elementarna dla C11H10N2O3.HCI (%)

Obliczono: C 51,87 H 4,32 N 11,0

Stwierdzono: C 51,68 H 4,03 N 10,61

Produkt ten użyto jako związek wyjściowy w przykładzie I.A.4. W taki sam sposób otrzymano poniższy związek.

2. Kwas 2-hydroksy-3-[l-/lHiimidazoiilo-4/etylo]benzoesowy. Kwas ten, użyty jako związek wyjściowy w przykładzie I.A.2, otrzymano z 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/etylo] benzenometanolu z wydajnością 50%. Wolny kwas otrzymano przez neutralizację chlorowodorku i rekrystalizację z wody. Temperatura topniania: 278-280°C.

Analiza elementarna dla C12H12N2O- (%)

Obliczono: C ^^0^6 H :5,17 N 12,07

Stwierdzono: C 62,05 H 5,37 N 11,72

2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/etylo]benzenometanol, użyty jako związek wyjściowy, otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 6,5. europejskiego zgłoszenia patentowego nr 269599.

-. Kwas 2-hydroksy-3-[l-/lH-miK^«^:^oiilo^4^/^]^^nyyk»]ł^(^r^ź^oesowy (chlorowodorek). -,86g (14,8 mmola) 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolik:)-4/pentylo]benzenometanolu (otrzymanego sposobem opisanym w przykładzie 6.6 europejskiego zgłoszenia patentowego nr 269 599) ogrzewano w 170°C w ciągu 5 godzin w obecności 22 g wodorotlenku potasowego. Następnie schłodzono mieszaninę reakcyjną i rozpuszczono ją w 100 ml wody. Nierozpuszczalną pozostałość odsączono i przesącz zakwaszono do pH 10 dodając stężony kwas solny. Powstałe sole odsączono, a przesącz zakwaszono do pH 1, wytrącił się chlorowodorek kwasu 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo4/pentylo]benzoesowego. Po rekrystalizacji ze 100ml alkoholu izopropylowego otrzymano l,44g produktu. Temperatura topnienia: 2-9-251°C.

Widmo NMR (DMSO): <5 0,8-(-H,t), l,17-l,32(4H,m), l,94-2,07(2H,m),4,43(lH,t), 6,79(lH,t), 7,-3(lH,d), 7,47(lH,s), 7,69(lH,d), 8,84(lH,s).

Produkt ten użyto jako związek wyjściowy w przykładzie I.A.-.

B. Hydroliza odpowiednich estrów otrzymanych w reakcji Fredla-Craftsa.

Kwas 2-hydroksy---['i^/U I-imida/x)lik)^4/^mi.:tyk)b^t:nzoesowy i kwas 2-hydroksy-5-[/lHimidazolilo-4/metylo]benzoesowy (chloro wodorek).Do mieszaniny 156 ml (1,2 mola) 2-hydroksybenzoesanu metylu i 675 g kwasu polifosforowego w temperaturze 80°C dodano porcjami 181 g (1,-5 mola) chlorowodorku (lH-imidazolilo-4/metanolu. Mieszankę reakcyjną energicznie mieszano w tej temperaturze w ciągu 288 godzin. Następnie wlano mieszaninę na lód i wyekstrahowano dwukrotnie toluenem. Fazę wodną zalkalizowano do pH 9,5 dodając 790 ml wodnego nasyconego roztworu wodorotlenku sodowego. Wytrącone sole nieorganiczne odsączono i przemyto metanolem. Roztwór metanolowy z przemycia dołączono do fazy wodnej i zatężono przez częściowe usunięcie metanolu. Następnie zalkalizowano roztwór do pH 10,- dodając 10η wodny roztwór wodorotlenku sodowego i ogrzewano w 100°C w ciągu 1,5 godziny aby zmydlić estry. Roztwór wodny zobojętniono do pH 7,5 dodając 10η kwas solny, przesączono na norycie i odparowano przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano trzy razy po kolei mieszaniną toluenetanol i wysuszono przez destylację azeotropową.

Następnie pozostałość rozpuszczono częściowo w gorącym metanolu, a nierozpuszczalne sole odsączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości wody i oczyszczono przepuszczając przez kolumnę zawierającą Amberlit IR9(wysokość kolumny: 60 cm; średnica: 8 cm; równowaga: 2,64 mola). Nadmiar (lH-imidazolilo4/metanolu oraz jego polimery wymyto wodą (pH eluatu zmieniało się od 11,2 do 7,-). Elucję kontynuowano stosując 4% wodny roztwór kwasu solnego. Kwaśny eluat /9 litrów) doprowadzono do pH 7,7 dodając wodny nasycony roztwór wodorotlenku sodowego i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponownie wysuszono pozostałość przez destylację azeotropową z mieszaniną toluen-etanol i zadano 1,6 litra acetonitrylu. Odsączoną pozostałość /129 g/ poddano chromatografii na krzemionce (800 g, 15 μτη) po uprzednim osadzeniu na -50 g krzemionki (0,2-0,5 mm) (eluent: mieszanina octan etylu-etanol 75:25 objętościowo). Otrzymano 5,99 g

156 250 kwasu 2-hydroksy3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesowego. Temperatura topnienia: 245252°C (z wody).

Analiza elementarna dla C11H10N2O3 (%)

Obliczono: C 60,56 H 4,59 N 112,04

Stwierdzono: C 50,32 H 4,69 N 112,41.

Jednocześnie otrzymano 31 g kwasu 2-hydroksy-5-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesowego. Jego chlorowodorek, użyty jako związek wyjściowy w przykładzie I.A.l., ma temperaturę topnienia 254-258°C (metanol - eter etylowy).

Analiza elementarna dla C11H10N2O3 (%)

Obliczono: C 51,87 H 4,32 N 11,0 Cl 13,40

Stwierdzono: C 51,55 H 4,24 N 10,55 Cl 13,73

Przykład III. Wytwarzanie l-/HJ-mtk^^zoillc^-^4l.^:^kcik^ł5e^n2^ć^midów o wzorze 1 w reakcji estrów o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 7

1. Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[,/lH-mik^iz^olilc^-^metylo]-benzamidu. Przez roztwór 18,1 g (78 mmoli) 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.B.2. i w przykładzie I.A.4/ w 400 ml bezwodnego metanolu przepuszczano w ciągu nocy strumień gazowego amoniaku wysuszonego nad wodorotlenkiem potasowym, po czym roztwór ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina chwuchlorometan-metanoł-amoniak 85,5:10:0,5 objętościowo).

Otrzymano 15,5 g 2-hydroksy-3-[/lH-imidazołilo-4/metylo]benzamidu. Wydajność: 58%. Temperatura topnienia: 197,5°C.

Analiza elementarna dla C11H11N3O2 (%)

Obliczono: C. 60,80 H 5,77 N

Stwierdzono: C 60,1 1 H 5,00 N 1932

Amid potraktowano w etanolu kwasem solnym w ilości 1,2 równoważnika i otrzymano chlorowodorek z wydajnością 73%.

Temperatura topnienia: 287,8°C.

Analiza elementarna dla C11H11N3O2.HCI (%)

Obliczono: C 52,07 H ,4,30 N 1637 Cl 14,00

Stwierdzono: C 52,04 H 4,76 N 1634 Cl 13,94

2. 2-Hvdroksy-5-[/'ll I-imidazolilo/^nR-tylollrenzamid. Związek ten otrzymano jak opisano w punkcie 1 z chlorowodorku 2-hydroksy-5-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu etylu (otrzymanego w przykładzie I.A.l/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan-metanol 85:15 objętościowo). Temperatura topnienia 180-184°C (alkohol izopropylowy).

Analiza elementarna dla C11H11N3O2 (%)

Obliczono: C 6033 H ^0^7 N 1935

Stwierdzono: C 50,71 H 5,25 N 19,Oh

3. Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metyloj-N-metylobenzamid. W autoklawie, w temperaturze 75°C w ciągu 3 godzin ogrzewano 5,55 g (30 mmoli) 2-hydroksy-3--/lHimidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu /otrzymanego w przykładzie I.B.2./ i roztwór 50 ml metyloaminy w 350 ml etanolu, po czym mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 51,5:8,0:0,5 objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników produkt poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 4,55 g 2-hydroksy-3--/lHimidazolilo-4/metylo]-N-metylobenzamidu. Wydajność: 71%. Amid potraktowano w mieszaninie

156 250 elanol-eter kwasem solnym w ilości 1,2 równoważnika i otrzymano 4,7 g chlorowodorku. Wydajność: 59%. Temperatura topnienia: 233,9°C.

Analiza elementarna dla C12H13N3O2.HCI (%)

Obliczono: C 53,83 H 5,23 N 15,70

Stwierdzono: C 53,74 H 5,17 N 15,55.

4. 2-Hydroksy-3--/lH-imidazolilo-4/metylo]benzohydrazyd. Mieszaninę lOg (43,1 mmola) 2-hydroksy-3-[/l H-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu /otrzymanego w przykładzie I.B.2./ i roztworu 4,31 g (86,2 mmola) wodzianu hydrazyny w 100 ml metanolu ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 13 godzin. Po dodaniu jeszcze 2,15 g (43,1 mmola) wodzianu d hydrazyny mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia przez 24 godziny, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano 100 ml wody (pH =85). Roztwór nasycono chlorkiem sodowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu. Otrzymano 6.1 g 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzohydrazydu, dającego się rekrystalizować z metanolu. Wydajność: 61%. Temperatura topnienia: 189,7°C.

Analiza elementarna dla C11H12N4O2 (%)

Obliczono: C 56,88 H 5^1 N 24J3

Stwierdzono: C 56,91 H 5^4 N 24,00

5. Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[l-/lHiimidazolilo-4/etylo]-benzamidu. W temperaturze pokojowej w ciągu 90 godzin i w obecności katalitycznej ilości 20 mg metanolanu sodowego mieszano roztwór 2 g 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/etylo]benzoesanu etylu /otrzymanego w przykładzie I.A.2./ w 50 ml metanolu przepuszczając strumień gazowego amoniaku. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan-metanol-amoniak 8,5:1:0,5 objętościowo). Uzyskany produkt przeprowadzono w chlorowodorek w etanolowym roztworze kwasu solnego w obecności eteru etylowego. Otrzymano 1,2g chlorowodorku 2-hyidroks:^-;3-[l^,/lTI-min^r^z^olilo-4/^^t\llo]benzamidu. Wydajność: 68%. Temperatura topnienia: 240-243°C.

Analiza elementarna dla C-2Hi3N3O2-HC1 (%)

Obliczono: C 53,83 H 4,86 N 15,70 Cl 13,27

Stwierdzono: C 54,0 H 4,88 N 15,73 Cl 13,17

Otrzymany po oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym amid rozdzielono na dwa enancjomery drogą chromatografii na fazie chiralnej alfa-glikoproteiny (eluent: Alkohol izopropylowy-0,02m buforfosforanowy, pH 7, 1:99 objętościowo/. Następnie każdy z enancjomerów amidu przeprowadzono w odpowiedni chlorowodorek w sposób opisany powyżej. Tak otrzymano w równych w przybliżeniu ilościach poniższe chlorowodorki.

a) Uwodniony chlorowodorek / + /-2-hydroksy-3-[l[/lH-imidazoillo-4/etylo]benzamidu. Tem^peratura to^pniema: 107^0 (wo^da). [ct]²⁵d = +82^,04° /c = 1, metanol/.

Widmo NMR /DMSO/: < 1,57 (3H,d), 3,30(5H, m), 4,56(lH,q), 6,,3(lH,t), 7,23(lH,dd), 7,40(lH,s), 7,,2(lH,dd), 7,92(lH,m), ,,51(lH,m/, ,,98(lH,d), 13,5 - 14,5(2H,m).

b) Uwodniony chlorowodorek /-/-2-hydcokty-3-[--l1H-imidacoliCo44)etyCo]benzamidu. Temperatura topnienia: ¹0'7^,4°C (wo^da). [ct]²⁵d—-⁷⁹,¹³° (c^=l, metanol).

6. 2-Hydroksy-i^-[/^/lTI-^imic]^£^2^c^^ilo-4/^mi^t>ilo]-^N-metylobenzamid. Związek ten otrzymano w sposób opisany powyżej w punkcie 3, z chlorowodorku 2-hydroksy-5-[/lH-imidazolilc-4/[ metylojbenzoesanu etylu /otrzymanego w przykładzie I.A.l/ i metyloaminy. Uprzednio uwolniono zasadę z chlorowodorku dodając mały nadmiar (1,2 równoważnika) metanolanu sodowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-etanol-amoniak 97,5:12:0,5 objętościowo). Wydajność: 67% (po rekrystalizacji z etanolu). Temperatura topnienia: 219,5°C.

Analiza elementarna dla C12H13N3O2 (%)

Obliczono: C 62,32 H 5,67 N 18,17

Stwierdzono: C 62,23 H 5,65 N 180^6

Widmo NMR (DMSO): < 2,,0(311^),, 3,27(lH,s), 3.76(lH,s), 6,67(lH,s), d),

7,23(lH,dd), 7,49(lH,s), 7,,7(1^), ,,,ΟΟΕ,ε), ll,8(lH,s).

156 250

7. l-{2-Hydroksy-5-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoilo}pirolidyna. Roztwór 300mg chlorowodorku 2-hydroksy-5-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu etylu /otrzymanego w przykładzie I. A. 1./ w 5 ml pirolidyny ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 30 minut-pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto nadmiar aminy, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na krzemionce (eluent: mieszanina dwuchlorometan-etanol-amoniak 88,5:11:0,5 objętościowo). Otrzymano 120 mg l-{2-hydroksy-5-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoilo}pi.rolidyny. Temperatura topnienia: 96 - 98°C. Wydajność: 36%.

Widmo NMR (DMSO): <51,8114H,s), 3,35(4H,s), 3,74(2H,s), 6,70(lH,s), 6,78(lH,d), 7,04(lH,d), 7,08(lH,dd), 7,50(lH,s), 9,85(lH,s), 1l,8(lH,s).

8. 5-inrz.-Butylo-2-hydroksy-3[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzamid. Związek ten otrzymano jak opisano powyżej w punkcie 2. z chlorowodorku 5-IIIrz.-butvlo-2-hydroksy-3-[/lHimidazoliio-4/metylo]benzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.C. 1.). Wydajność: 22,7%. Temperatura topnienia: 209 - 211°C (tetrahydrofuran).

Analiza elementarna dla C15H19N-O2 (%)

Obliczono: C 65,9 ł H ^,00 N 15,37

Stwierdzono: C 65,42 H 7,06 N 15,14

9. Chlorowodorek 2,6-dwuhydroksy-3-[/lH-imidazohlo-4/metylo]benzamidu. Związek ten otrzymano jak opisano w punkcie 1. z 2,6-dwuhydroksy-3--/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.C.2.). Przez roztwór utrzymywany w temperaturze pokojowej przepuszczano w ciągu 3 godzin strumień gazowego amoniaku, a potem roztwór odparowano. Pozostałość poddano rekrystalizacji z dioksanu. Wydajność: 81%. Amid potraktowano w alkoholu kwasem solnym w ilości 1,2 równoważnika i otrzymano chlorowodorek z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 290,3°C (rozkład).

Analiza elementarna dla CllHllH-O-.HCI (%)

Obliczono: C 48999 H 4,49 N 15,58 Cl 13,15

Stwierdzono: C 48,79 H 4,43 N 15,44 Cl 134(..

10. Chlorowodorek 2,6-dwuhydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/-etylo]benzamidu. Związek ten otrzymano jak opisano powyżej w punkcie 9. z 2-6-dwuhydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo4/etylo]benzoesanu metylu /otrzymanego w przykładzie I.C.3./. Pozostałość poddano reakrystalizacji z toluenu. Wydajność: 85%. Amid potraktowany w mieszaninie etanol-eter kwasem solnym w ilości 1,1 równoważnika i otrzymano chlorowodorek. Wydajność 77% (po rekrystalizacji z wody). Temperatura topnienia: 288,8°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C12H13N3O3.HCI (%).

Obliczono: C 50,80 H 4,97 N 14,81 Cl 12,50

Stwierdzono: C 50,68 H 4,92 N 14,67 Cl 12,09

11. Chlorowodorek 6-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metyioJ-2-metylobenzamidu. W autoklawie, w temperaturze 60°C, w ciągu 72 godzin ogrzewano roztwór 6,1 g (23,4 mmola) 6-hydroksy3-[//lH-miK^ć^:zoiilo-^4^^m(t^^k]]-2^-^me^t^j^lot^enzoesanu etylu (otrzymanego w przykładzie I.C.4) w 400 ml ciekłego amoniaku. Następnie odparowano mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina octan etylu-etanol-amoniak 80:20:0,5 objętościowo). Otrzymano 3,3 g 6-hydroksy-3-[/lH-imidazkliik4/metylo]-2-metylkbenzamidu. Wydajność: 61%. Amid potraktowano w etanolu kwasem solnym w ilości 1,1 równoważnika i otrzymano chlorowodorek. Wydajność: 66%, (po rekrystalizacji z wody). Temperatura topnienia: 262,8°C.

Analiza elementarna dla C12H13N3O2.HCI (%)

Obliczono: C 53^4 H 5,^7 N 15,70 Cl 13,24

Stwierdzono: C 54,22 H 5,29 N 15/74 Cl 13^^2.

12. Chlorowodorek 2-hydrkksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-6-metylkbenzamidu. Związek ten otrzymano w sposób opisany w punkcie 11. z 2,0g (7,68 mmola) 2-hydroksy-3--/lH-midazkl-lo-4/metylo]-6-metylobenzoesanu etylu (otrzymanego w przykładzie I.C.4./ i 12 ml ciekłego amoniaku. Mieszaninę ogrzewano w 60°C w ciągu 24 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy amid bez oczyszczania zadano w mieszaninie etanol-eter kwasem solnym w ilości 1,1 równoważnika. Chlorowodorek poddano rekrystalizacji z tetrahydrofu156 250 21 ranu. Wydajność: 49%. Temperatura topnienia: 164,8°C (mieszanina produktów amorficznego i krystalicznego).

Analiza elementarna dla C12H13N3O2.HCI (%)

Obliczono: C 53,84 H 5,27 N 15,70 Cl 13,24

Stwierdzono: C 52,55 H 5,30 N 15,65 Cl 13,92.

13. Jednowodzian chlorowodorku N,2-dwuhydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzamidu. Do mieszaniny 4,1 g (25 mmoli) siarczanu hydroksyloaminy i 25 g tłuczonego lodu wkroplonó roztwór 5 g (125 mmoli) wodorotlenku sodowego w 15 ml wody. Gdy temperatura wróciła do 0°C dodano 0,5 g stałego siarczynu sodowego i następnie 6,15 g (25 mmoli) 2-hydroksy-3-[/lHimidazo!iio-4/metylo]benzoesanu etylu. Po całkowitym rozpuszczeniu mieszaninę reakcyjną zobojętniono 20,8 ml 6n wodnego roztworu kwasu solnego. Odsączono powstały biały osad, przemyto go wodą i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-kwas octowy-woda 76:20:2:2 objętościowo/. Octan otrzymany po odparowaniu rozpuszczalników zadano 30 ml wody z dodatkiem 5 ml stężonego kwasu solnego. Wytrącił się chlorowodorek N,2-dwuhydroksy-3--/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoamidu w postaci jednowodzianu. Otrzymano 4,8 g czystego produktu. Wydajność: 55%. Temperatura topnienia: 240°C (rozkład).

Analiza elementarna dla C11H11N3O-.HCl.H2O (%)

Obliczono: C 45,92 H 4,90 N 14,61 Cl 12-32

Stwierdzono: C 46,33 H 4,63 N 14,69 Cl 12,57

Użyty jako związek wyjściowy 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzoesan etylu otrzymano w sposób opisany w przykładzie 7 europejskiego zgłoszenia patentowego nr 269 599.

14. 2-Hydroksy-3-[/lH-imidazoillo-4/metylo]-4-metylobenzamid. Związek ten otrzymano jak to wyżej opisano w punkcie 2 z bromowodorku 2-hydroksy-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-4metylobenzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.C.5.). Produkt reakcji oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan-metanol-amoniak 95:5:0,5 objętościowo). Wydajność: 44%. Temperatura topnienia: 172-178°C (eter etylowy).

Analiza elementarna dla C12H1-N-O2 (%)

Obliczono: C 62,33 H 5,62 N 18,18

Stwierdzono: C 62,42 H 5611 N 18,08.

15. Chlorowodorek 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/pentylo]benzamid. Związek ten otrzymano jak opisano wyżej w punkcie 5 z 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolilo-4/pentylo]benzoesanu etylu /otrzymanego w przykładzie Ι.Α.3./. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszczono w 2,5n roztworze kwasu solnego w etanolu i dodając eter etylowy wytrącono chlorowodorek 2-hydroksy-3-[l-/lH-imidazolill)-4/pentylo]benz.amidu. Wydajność: 50%. '

Widmo NMR (DMSO): <5O,83(3H,t), 1,08-1,34(4H,m), 3,3-3,5(2H,m), 4,44(lH,t), 6,82(lH,t), 7,37-7,40(2H,s + d), 7,82(lH,d), 8,97(lH,s).

Poniżej podane związki otrzymano w taki sam sposób.

16. ^^^Hydroksy-3^[i/l^H-m^k^;^^oiilc^-^4^^n^i^^^k)]-^NiN^-^^w^u^n^ei^^lobenzamid. Temperatura topnienia: 208°C

Analiza elementarna dla C13H16N3O2 (%)

Obliczono: C 63,77 H 6,12 N 17,14

Stwierdzono: C 63,58 H 6,06 N 17,09.

17. Chlorowodorek 2-hydroksy-N-/2-hydroksyetyto/-3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]benzamidu. Temperatura topnienia: 200,6°C

Analiza elementarna dla C13H15H3O3.HCI (%)

Obliczono: C 52,44 H 5,38 N 14,12

Stwierdzono: C 52,49 H 5,36 N 13,98.

18. Chlorowodorek 3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-2-metoksybenzamidu. Związek ten otrzymano jak to wyżek opisano w punkcie 11 z 3-[/łH-imidazolilo-4/metyloJbenzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.B.I.). Amid potraktowano w etanolu kwasem solnym w ilości 1,2 równoważnika i otrzymano chlorowodorek. Temperatura topnienia: 160,5°C (alkohol izopropylowy).

Analiza elementarna dla C12H13N3O2.HCI (%)

Obliczono: C 53,84 H ^>,21 N 15,73

Stwierdzono: C 53,94 H 5,30 N 15,81.

19. 3-[/lH-imidazolilo-4/metylo]-2-n-propoksybenzamid. Związek ten otrzymano jak to wyżej opisano w punkcie 11 z 3-[/lHiimidazolilo-4/metylo]-2-n]propoksybenzoesanu metylu (otrzymanego w przykładzie I.B.3./. Temperatura topnienia: 161°C.

Analiza elementarna dla C14H17N3O- (%)

Obliczono: C 64,66 H 6,56 N 1(5,22

Stwierdzono: C 64,93 H 6,60 |N 16,14.

Schemat 11 ^{Wzór 2c}

Rs

ΗΟΗ^*6

Ri

Wzór 20

OH r₂ r„o

ORio

Wzór 16

Schemat 9 usunięciegrupy zabezpieczającej _ cyklizacja

Η

Wzór 13

R«O C⁰ ' ORw

Wzór K

RO

Wzór 15

R:

.N

NaBH4 r«o c^r‘° \n ^X°Ro H

Wzór 15

Schemat 7

R;

r„o ą^O OR,0

M

H

Schemat 8

Wzór 16

Wzór 11

Wzór 12

Schemat 6

156 250

156 250

Wzór A

156 250

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych l-(lH-imidazolilo-4)alkilobenzamidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R₂ są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, hydroksyalkilową, aminową lub hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, względnie R3 i R4 razem z atomem azotu,z którym są związane tworzą grupę heterocykliczną, taką jak grupa pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, a R5 i Re są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R5 i Re ma znaczenie inne niż atom wodoru, a wszystkie grupy alkilowe i alkoksylowe mają 1-4 atomy węgla, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że l-(lH-imidazolilo4)alkilobenzoesan alkilu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R₂, R5 i Re mają wyżej podane znaczenie, a R7 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-3-[(lHimidazolilo-4)metylo]benzamidu, 2-hydroksy-3-[( 1 H-imidazolilo-4)metylo]benzoesan metylu poddaje się reakcji z amoniakiem.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-3-[l(lH-imidazolilo-4)etylo]benzamidu, 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)etylo]benzoesan etylu poddaje się reakcji z amoniakiem.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-3-[(lHimidazolilo^jmetylobN-metylobenzamidu, 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzoesan metylu poddaje się reakcji z metyloaminą.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2,6-dwuhydroksy-3[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzamidu, 2,6-dwuhydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]-benzoesan metylu poddaje się reakcji z amoniakiem.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-3-[(lHimidazolilo-4)metylo]-6-metylobenzamidu, 2-hydroksy-3-[( 1 H-imidazolilo-4)metylo]-6-metylobenzoesan etylu poddaje się reakcji z amoniakiem.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-5-[(lHimidazolilo-4)metylo]benzamidu, 2-hydroksy-5-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzoesan etylu poddaje się reakcji z amoniakiem.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-hydroksy-3-[(lHimidazolilo-4)metylo]benzohydrazydu, 2-hydroksy-3-[(lH-imidazolilo-4)metylo]benzoesan metylu poddaje się reakcji z hydrazyną.