FI105183B - Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI105183B
FI105183B FI932618A FI932618A FI105183B FI 105183 B FI105183 B FI 105183B FI 932618 A FI932618 A FI 932618A FI 932618 A FI932618 A FI 932618A FI 105183 B FI105183 B FI 105183B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
methyl
tetrahydro
oxo
pyridazinyl
Prior art date
Application number
FI932618A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932618A (fi
FI932618A0 (fi
Inventor
Pentti Nore
Erkki Honkanen
Reijo Baeckstroem
Tom Wikberg
Heimo Haikala
Jorma Haarala
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919100049A external-priority patent/GB9100049D0/en
Priority claimed from GB919118947A external-priority patent/GB9118947D0/en
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of FI932618A publication Critical patent/FI932618A/fi
Publication of FI932618A0 publication Critical patent/FI932618A0/fi
Priority to FI972077A priority Critical patent/FI109902B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105183B publication Critical patent/FI105183B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

1 105183
Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä (-)-[[4-(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-5 6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin (I), jonka optinen puhtaus on yli 99%, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
ch3
/C= N N J^ /=0 I
NC H *=* N- NH
Kaavan (I) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen kardiotonisena ainee-10 na, verenpainetta alentavana aineena ja vasodilaattorina sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sono]propaanidinitriilin (I) raseeminen seos (sp. 258 -263 °C) on kuvattu aikaisemmin hakijan patenttihakemuksessa GB 2228004. Siinä osoitettiin, että 15 yhdiste (I) on tehokas sydämen vajaatoiminnan hoidossa ja että sillä on huomattava kalsiumista riippuva sitoutumiskyky troponiiniin. Tutkimuksemme ovat nyt yllättävästi osoittaneet, että yhdisteen (I) karditoninen teho johtuu ::: pääasiassa sen optisesti aktiivisesta (-) enantiomeerista. Lisäksi on havaittu, ': : että (-) enantiomeerin liukoisuus veteen on yli 30-kertainen rasemaattiin : 20 verrattuna. (-) enantiomeerin biologinen hyväksikäytettävyys osoittautui myös ylivertaiseksi rasemaattiin verrattuna. Siksi puhdas (-) enantiomeeri on rase- • · maattiin verrattuna erityisen sopiva käytettäväksi lääkeaineena sydämen vajaatoiminnan hoitoon.
» * · * [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat- ··* ’ v : 25 sonojpropaanidinitriilin (+) ja (-) enantiomeerit voidaan erottaa ajamalla rasee-minen seos kiraalisen faasin sisältävän kromatografiakolonnin läpi. Tällainen menetelmä on kuitenkin työläs, jos halutaan erottaa suurempia määriä ainetta.
: Toinen tapa valmistaa yhdisteen (I) puhtaita enantiomeereja on käyttää 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin vastaavia optisesti aktiivisia 2 105183 enantiomeereja välituotteena. Raseeminen 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyri-datsin-3(2H)oni (II) ch3 (±)- h2n—$ p—^ y=o u
N- NH
5 voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Raseemisen yhdisteen (II) resoluutio on kuitenkin osoittautunut hyvin vaikeaksi, koska 4-amino -ryhmä yhdisteessä on heikosti emäksinen. 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ja optisesti aktiivisten happojen väliset suolat hydrolysoituvat kiteytyksessä helposti takaisin yhdisteeksi (II) 10 ja resoluutioyhdisteeksi, mikä häiritsee resoluutioprosessia tai tekee sen täysin mahdottomaksi.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 208518 on kuvattu yhdisteen (II) puhtaiden enantiomeerien erotus kiraalisen HPLC-kolonnin avulla.
Tällainen menetelmä ei kuitenkaan ole käyttökelpoinen teollisessa mittakaa-15 vassa. Kirjallisuudessa on myös kuvattu (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyri-datsin-3(2H)onin enantioselektiivinen seitsemänvaiheinen synteesi, jossa lähtöaineena on (+)-2-kloropropionihappo (J. Org. Chem., 56,1963 (1991)).
Tämän menetelmän kokonaissaanto on vain 12 %, ja saatavan (-)-6-(4-ami-nofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin optinen puhtaus on 97.2 %.
20 Nyt on havaittu, että yhdisteen (II) enantiomeerit voidaan helposti erottaa : V: käyttämällä yhdisteen (II) kanssa ylimäärin L- tai D-viinihappoa, edullisesti : · S kahdesta kolmeen ekvivalenttia, 2-propanolissa. (-)-6-(4-amino-fenyyli)-5- ; ; metyylipyridatsin-3(2H)onin ja L-viinihappo 2-propanolisolvaatin hapan suola (Illb) tai vastaava (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ja D- :·.·*. 25 viinihappo 2-propanolisolvaatin hapan suola (lila) kiteytyy hyvällä saannolla ja • · \.!t käyttökelpoisessa optisessa puhtaudessa.
• » t ch3 V : r /-\ 1 (+) [Η2Ν—v p— \\ >= O * D-viinihappo * 2-propanoli solvaatti J lila
N - NH
« < 4 I < (-) [H2N—\ /-\ \=:o · L-viinihappo * 2-propanoli solvaatti] nib \==/ N— nh 105183 CH,
Edelleen on havaittu, että osittain rikastuneen enantiomeeriseoksen vähäisem-5 pi komponentti voidaan kiteyttää ulos raseemisena yhdisteenä (II) dioksaanista, jolloin pääkomponentti jää liuokseen. Näin ollen edellä mainitusta kiteytyspro-sessista saadut suolat (lila) ja (llllb) suodatetaan, vapaa emäs vapautetaan kaliumkarbonaattiliuoksella ja tuote käsitellään dioksaanilla. Yhdisteen (II) molemmat enantiomeerit voidaan erottaa tällä kaksivaihekiteytyksellä, jolloin 10 optinen puhtaus on korkea, yli 99 %. Prosessin saanto on myös erittäin hyvä, koska raseeminen yhdiste (II) saadaan dioksaanista kidemuodossa ja voidaan näin kierrättää. Sekä L- tai D-viinihappoa voidaan käyttää vaihtoehtoisesti edellä mainitussa menetelmässä, mutta luonnollinen L-viinihappo on halvempana suositeltavampi.
15 Yhdisteen (I) (-) enantiomeeri, jonka optinen puhtaus on yli 99 %, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan tämän jälkeen valmistaa korkealla puhtaudella ja lähes kvantitatiivisella saannolla vastaavasta yhdisteen (II) (-) enantiomeerista, jonka optinen puhtaus on yli 90 %, saattamalla se reagoimaan natriumnitriitin ja malononitriilin kanssa, ja muuttamalla haluttaessa saatu 20 yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Tämä yleinen menetelmä on kuvattu hakijan patenttihakemuksessa GB 2228004, jossa yhdiste (I) valmiste-V·’ taan käsittelemällä yhdistettä (II) natriumnitriitillä ja malononitriilillä happamissa olosuhteissa.
• · · • · ·
Yhdisteen (I) (-) enantiomeerin suoloja voidaan valmistaa tunnetuilla Λ/, 25 menetelmillä. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia aktii-visina lääkeaineina, suositeltavia suoloja ovat kuitenkin alkali- tai maa-alkali- • · · metallien suolat.
• · · • · · ' 1 · · · · • · · « · 4
Liukoisuus 105183 TAULUKKO 1.
[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sono]propaanidinitriilin (I) raseemisen muodon ja (-) enantiomeerin 5 vesiliukoisuus 67 mM fosfaattipuskurissa (pH 2).
Yhdiste Liukoisuus (mg/ml) (-) enantiomeeri 0.029 10 raseeminen 0.0007
Kardiotoninen vaikutus 15 [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyIi)fenyyli]hydrat- sonojpropaanidinitriilin (-) ja (+) enantiomeerien kardiotonista vaikutusta tutkittiin marsun eristetyssä, sähköisesti asennetussa, oikean kammion papillaarili-haksessa. Kokeet suoritettiin normaalissa Tyrode'n liuoksessa, kuten on kuvattu julkaisussa Otani et ai., Japan. J. Pharmacol., 45,1987.
20 Tulokset on esitetty taulukossa 2. Ne osoittavat, että (-) enantiomeeri on 47 kertaa tehokkaampi kuin (+) enantiomeeri.
« · TAULUKKO 2.
* • « · • ·#· [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sonojpropaanidinitriilin (I) (+) ja (-) enantiomeerin kardiotoninen • · \.\m 25 vaikutus marsun papillaarilihaksessa.
♦ ♦ ·
Enantiomeeri ^C50’ MM
• · · • · · • · · — « '/·! (-) 0.06 30 (+) 2.8 105183
Biologinen hyväksikäytettävyys
Kuvassa 1 on esitetty [[4-(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridat-sinyyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin (I) kokonaispitoisuus koiran plas-5 massa, kun oraalisesti oli annettu yksikköannos rasemaattia (1 mg/kg) ja (-) enantiomeeria (0,5 mg/kg). Käyrä A on (-) enantiomeerille ja käyrä B raseemi-selle [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratso-nojpropaaninitriilille. Kuva osoittaa, että käytettäessä (-) enantiomeeria rase-maatin sijasta tarvitaan alle puolet annoksesta tuottamaan sama kokonais-10 lääkeainepitoisuus plasmassa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti aktiivinen enantiomeeri formuloidaan annosmuotoihin alalla tunnettujen periaatteiden mukaan. Se annetaan nisäkkäälle, kuten ihmiselle, potilaalle sellaisenaan tai yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tabletteina, rakeina, kapseleina, 15 peräpuikkoina, emulsioina, suspensioina tai liuoksina. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiivisen enantiomeerin koostumus sisältää terapeuttisesti vaikuttavan määrän keksinnönmukaista farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä. Aktiivisen yhdisteen määrä koostumuksessa on noin 0,5 -100 % koostumuksen painosta. Yleisesti keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa ihmiselle oraalisesti 20 niinkin pieninä annoksina kuin noin 1 - 50 mg päivässä. Formulaatioon sopivien apuaineiden valinta on rutiininomaista alan ammattimiehelle. On selvää, että sopivia kantaja-aineita, liuottimia, geelinmuodostajia, dispersionmuodostajia, antioksidantteja, väriaineita, makeutusaineita, kosteutusaineita ja muita alalla : V: normaalisti käytettyjä apuaineita voidaan myös käyttää. (-) enantiomeerin ....: 25 LDöo-arvo suonensisäisesti annettuna rotalle on 57 mg/kg.
’"·* Koostumukset formuloidaan lääkkeen tarkoituksesta riippuen, normaa- * · **· lien päällystämättömien tablettien ollessa usein tyydyttäviä. Joissakin tapauk- i sissa on suositeltavaa käyttää päällystettyjä tabletteja, n.k. enterotabletteja, • « · v '· varmistamaan lääkkeen pääsy haluttuun paikkaan ruoansulatuskanavassa.
30 Rakeita ja kapseleita voidaan myös käyttää.
• · · ♦ · · • · ·
Esimerkki 1 • · · » · 9 9 9 · 9 ' *j Raseemisen 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin resoluutio L-35 viinihapolla.
9 • I Γ • « « ft· f • « f f f f e 105183 203 g (±)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia (1 mol) liuotettiin 2-propanoliin (40 dm3) samalla lämmittäen. Tähän liuokseen lisättiin vähitellen 300 g (2 moolia) L-viinihappoa. Seosta sekoitettiin lämmittäen kunnes saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan samalla 5 sekoittaen. Liuosta sekoitettiin yön yli 20 °C:ssa ja kiteinen tuote (IlIb) suodatettiin. Kostea suola liuotettiin veteen (1,5 dm3), ja kaliumkarbonaattiliuos (190 g K2CO3 0,75 dm3;ssä vettä) lisättiin samalla sekoittaen. Vapaa emäs suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuote (104.6 g) liuotettiin dioksaaniin (0,6 dm3) samalla sekoittaen ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Raseeminen 6-(4-10 aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni suodatettiin (74,6 g) ja suodatusliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni kiteisenä sakkana (23,8 g) optisen puhtauden ollessa 99,5 %, sp. 207-210 °C, [ab25 = -383° (etanoli-vesi-kons. HC117:2:1).
2-propanoliliuos, joka sisälsi yhdisteen (II) (+) enantiomeeria sekä rase-15 maattia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jännöstä käsiteltiin kaliumkarbonaat-tiliuoksella kuten edellä, jolloin saatiin (+) enantiomeerin ja rasemaatin seos (87,3 g), joka liuotettiin dioksaaniin (0,48 dm3) samalla lämmittäen. Rasemaatti suodatettiin jäähdytyksen jälkeen (48,0 g), ja suodatinliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 20 kiteisenä sakkana (26,1 g) optisen puhtauden ollessa 99,5 %, sp. 206-209 °C, [ab25 = +391° (etanoli-vesi-kons. HC117:2:1). Yhteensä rasemaattia saatiin 122,6 g. Yhdisteen (II) (-) enantiomeerin saanto oli täten 59,2 % ja (+) enantiomeerin saanto 64,9 %.
• t v·’ 25 Esimerkki 2 (+H[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyIi-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratso- :*’·· nojpropaanidinitriili ·· · • · •
\.*e Otsikon yhdiste valmistettiin kuten on kuvattu patenttihakemuksessa GB
'·’ 30 2228004 käyttämällä lähtöaineena (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin- 3(2H)onia. Saanto 98 %, sp. 210-214 °C, [afo2^ 568° (tetrahydrofuraani- * metanoli 1:1).
• ti V ♦ · • ♦ · * i t « rl r
i I
c 4 € « 105183
Esimerkki 3 (-M[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsipyyli)fenyyli]hydratso- no]propaanidinitriili 5 Otsikon yhdiste valmistettiin kuten edellä käyttämällä lähtöaineena (-)-6- (4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia. Saanto 97 %, sp. 210-214 °C, [ajo25 = -566° (tetrahydrofuraani-metanoli 1:1).
Esimerkki 4 10
Puhtaan diastereomeerisuolan (lila) valmistus 508 mg (2,5 mmol) esimerkissä 1 saatua puhdasta (+)-6-(4-aminofe-nyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia liuotettiin 100 ml.aan 2-propanolia. 750 mg (5,0 mmol) D-viinihappoa lisättiin, ja seos kuumennettiin kiehumispisteeseen.
15 Jäähdytettäessä saatiin 800 mg kiteistä (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni D-tartraatti mono 2-propanolisolvaattia, sp. 97-105 °C.
Esimerkki 5 20 Puhtaan diastereomeerisuolan (lllb) valmistus
Edellä kuvattu prosessi toistettiin käyttämällä (-)-6-(4-amino-fenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia ja L-viinihappoa. Sp. 98-106 °C.
< < I
I (
Esimerkki 6 «se • · * · · .·. j 25 (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin valmistus tekemällä :·.·*. vastaavan rasemaatin resoluutio L-viinihapolla.
• · • ♦ • ·· v ; 203 g (1 mooli) (±)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia liuotettiin 2-propanoliin (10 dm3) samalla kuumentaen. Tähän liuokseen lisättiin :T: vähitellen L-viinihappoa (300 g, 2 mol). Seosta sekoitetiin samalla lämmittäen 30 kunnes saatiin kirkas liuos. Seos jäähdytettiin hitaasti 3 tunnin aikana 50°C:een 7 .* . ja sekoitettiin yön yli 50 °C:ssa. Kiteinen tuote suodatettiin ja esimerkissä 1 • · • " kuvattu vaihe toistettiin. (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ” ’ saanto oli 30,3 g (97,4 % teoreettisesta). Optinen puhtaus oli 99,7 %. Yhteensä 140,8 g rasemaattia kerättiin talteen.
I · I
• · 1
I I
β 105183
Yhdisteiden optinen puhtaus määritettiin HPLC-kromatografialla (high performance liquid chromatography). Laite oli Waters 600 E gradienttipumppu, jossa Waters 991 fotodiodisarjadetektori ja Waters 700 Satellite Wisp injektori (Millipore Co.), jota ohjaa NEC Powermate SX Plus tietokone. 6-(4-aminofenyy-5 li)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin enantiomeerit erotettiin selluloosatyyppisellä kiraalisella kolonnilla (Chiracel =OJ, 4,6x250 mm, Daicel Chemical Industries LTD). Liikkuva faasi koostui 2-propanolista (97 %) ja heksaanista (3 %). Virtausnopeus oli 0,3 ml/min. [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsi-nyyli)fenyyli]hydratsono]propaaninitriilin enantiomeerit erotettiin käyttämällä 6-10 syklodekstriinikolonnia (Cyclobond Ib, 4,6x250 mm, Advance Separation
Technologies Inc.). Liikkuva faasi koostui 41 % metanolista vedessä puskuroitu pH 4,0 trietyyliammonium asetaatilla (1 %). Virtausnopeus oli 0,3 ml/min.
• » • · · I I · • · * • · · • * · ♦ ·· • » • · * • ·· • · «« I • · · • · • · · · « · · « · · • · · • · · « · · ··· • · · • ♦ · < « < « « « « ·

Claims (1)

105183 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[14-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyIi-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratsono]-propaanidinitriilin, jonka optinen puhtaus on yli 99 %, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni, jonka optinen puhtaus on yli 90 %, saatetaan reagoimaan natriumnitriitin ja malononitriilin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · • · · I I · « · • •19· • · 9 • · · • •I • · • · · • · · • 9 • 9 I • · · • · • 9 • · · • 9 · • · · • 9 · • · · • 9 9 9 9· • 9 9 • 9 · “ « < < ' I « ( 10 105183 Analogiförfarande för framställning av (-)-[[4-(1 AS.e-tetrahydro^-metyl-e-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril( vars optiska renhet är över 99 %, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav användbar i terapi av hjärtinsufficiens, kännetecknat därav, att man bringer (-)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-pyridazin-3(2H)on, vars optiska renhet är över 90 %, att reagera med natriumnitrit och malononitril, och eventuellt omvandlar den erhällna föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart sait. • » • · · I I » « · • · « • · · I ( I • · · • * . « · · • · · • · M · I · · • « « · • · · • · · • · · • · · • · · » » · • · » • · · • · · f • · • I · I « « f I II ( < % t < * i < ' I 1 I « f · I < II·
FI932618A 1991-01-03 1993-06-09 Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi FI105183B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI972077A FI109902B (fi) 1991-01-03 1997-05-15 Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9100049 1991-01-03
GB919100049A GB9100049D0 (en) 1991-01-03 1991-01-03 (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one
GB9118947 1991-09-05
GB919118947A GB9118947D0 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932618A FI932618A (fi) 1993-06-09
FI932618A0 FI932618A0 (fi) 1993-06-09
FI105183B true FI105183B (fi) 2000-06-30

Family

ID=26298204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932618A FI105183B (fi) 1991-01-03 1993-06-09 Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5424428A (fi)
EP (1) EP0565546B1 (fi)
JP (2) JP2635445B2 (fi)
KR (1) KR100207145B1 (fi)
AT (1) ATE119525T1 (fi)
AU (1) AU645399B2 (fi)
BG (1) BG62002B1 (fi)
BR (1) BR1100737A (fi)
CA (2) CA2314115C (fi)
CY (1) CY1878A (fi)
DE (1) DE69201640T2 (fi)
DK (1) DK0565546T3 (fi)
EE (1) EE02946B1 (fi)
ES (1) ES2070627T3 (fi)
FI (1) FI105183B (fi)
GB (1) GB2251615B (fi)
GE (1) GEP19991868B (fi)
HK (1) HK117395A (fi)
HR (1) HRP921251B1 (fi)
HU (1) HU218659B (fi)
IE (1) IE72101B1 (fi)
IL (2) IL100553A (fi)
LU (1) LU90920I2 (fi)
LV (1) LV11174B (fi)
NO (2) NO300682B1 (fi)
NZ (1) NZ241194A (fi)
PL (2) PL169415B1 (fi)
RO (1) RO111847B1 (fi)
RU (1) RU2118317C1 (fi)
SI (1) SI9112003A (fi)
WO (1) WO1992012135A1 (fi)
YU (1) YU48767B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
EP0791584A4 (en) * 1994-11-11 1997-11-19 Nippon Soda Co OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
FI973804A (fi) * 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
FI974578A (fi) * 1997-12-19 1999-06-20 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä levosimendaanin antamiseksi
FI980902A (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI980901A (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI104718B (fi) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä
US5905078A (en) * 1998-06-19 1999-05-18 Orion Corporation Use of a pyridazinone derivative
FI981473A (fi) * 1998-06-25 1999-12-26 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi
GB9915179D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Orion Corp A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm
FI109659B (fi) 1999-09-10 2002-09-30 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia
US6911209B1 (en) 1999-10-22 2005-06-28 Orion Corporation Method of treating sick sinus syndrome with levosimendan
FI20001542A (fi) 2000-06-29 2001-12-30 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi
FI20002526A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö
FI20002525A (fi) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Tulehduksenvastaisia aineita
FI20002755A0 (fi) 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen
FI20010233A0 (fi) 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011464A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20030015A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi
CA2521056A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivative
DE102004011512B4 (de) * 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
FI20040675A0 (fi) * 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
FI20040674A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon
EP1758584A1 (en) * 2004-05-28 2007-03-07 Abbott Laboratories Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
EP1858518A1 (en) 2005-03-14 2007-11-28 Orion Corporation A combination treatment for enhancing diuresis
HUE033546T2 (hu) 2005-11-14 2017-12-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendán alkalmazása aszimptómás (rejtett) szívelégtelenség kezelésére
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20100286150A1 (en) * 2007-01-17 2010-11-11 Fia Westerholm Levosimendan for use in treating chronic valvular disease
MX2011005444A (es) 2008-11-25 2011-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica.
CA2767946A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
US9890127B2 (en) 2013-03-11 2018-02-13 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
CN103554033A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
CN114699528A (zh) 2015-08-13 2022-07-05 布罗德研究所股份有限公司 用于表达pde3a或slfn12的癌症的组合物和方法
CN105784895B (zh) * 2015-10-30 2018-05-22 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
US9962384B1 (en) * 2017-09-07 2018-05-08 Korea Institute Of Science And Technology Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB228004A (en) * 1924-01-24 1925-01-29 Daimler Co Ltd Improvements in locking devices for sliding windows
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile

Also Published As

Publication number Publication date
GB9127145D0 (en) 1992-02-19
HK117395A (en) 1995-07-28
CA2099262C (en) 2002-03-12
HRP921251B1 (en) 2000-06-30
JP3015748B2 (ja) 2000-03-06
GB2251615A (en) 1992-07-15
IE920002A1 (en) 1992-07-15
GB2251615B (en) 1995-02-08
CY1878A (en) 1996-04-05
HU9301911D0 (en) 1993-09-28
ATE119525T1 (de) 1995-03-15
BG97915A (bg) 1994-04-29
YU48767B (sh) 1999-12-27
CA2314115A1 (en) 1992-07-04
LV11174A (lv) 1996-04-20
NO932367D0 (no) 1993-06-28
BG62002B1 (bg) 1998-12-30
HUT64754A (en) 1994-02-28
US5512571A (en) 1996-04-30
PL169435B1 (pl) 1996-07-31
NZ241194A (en) 1993-06-25
DE69201640T2 (de) 1995-08-10
HU218659B (hu) 2000-10-28
CA2099262A1 (en) 1992-07-04
IL100553A0 (en) 1992-09-06
IE72101B1 (en) 1997-03-12
RO111847B1 (ro) 1997-02-28
JPH09183767A (ja) 1997-07-15
NO2001021I1 (no) 2001-12-03
YU200391A (sh) 1994-05-10
ES2070627T3 (es) 1995-06-01
IL114028A0 (en) 1995-10-31
SI9112003A (sl) 1998-10-31
US5569657A (en) 1996-10-29
EP0565546B1 (en) 1995-03-08
LV11174B (en) 1996-12-20
DK0565546T3 (da) 1995-05-22
WO1992012135A1 (en) 1992-07-23
FI932618A (fi) 1993-06-09
EE02946B1 (et) 1996-12-16
AU645399B2 (en) 1994-01-13
AU1153592A (en) 1992-08-17
CA2314115C (en) 2004-03-30
EP0565546A1 (en) 1993-10-20
GEP19991868B (en) 1999-12-06
NO300682B1 (no) 1997-07-07
LU90920I2 (en) 2002-07-17
DE69201640D1 (de) 1995-04-13
US5424428A (en) 1995-06-13
JPH06504275A (ja) 1994-05-19
RU2118317C1 (ru) 1998-08-27
IL100553A (en) 1995-12-31
KR100207145B1 (ko) 1999-07-15
IL114028A (en) 1996-09-12
HRP921251A2 (en) 1995-08-31
JP2635445B2 (ja) 1997-07-30
BR1100737A (pt) 2000-03-21
NO932367L (no) 1993-06-28
PL169415B1 (pl) 1996-07-31
FI932618A0 (fi) 1993-06-09
KR930703266A (ko) 1993-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105183B (fi) Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi
JP7473642B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CA1310966C (en) Substituted 1-(h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
EP2143715B1 (en) Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
SK5782001A3 (en) Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
EP0201988B1 (en) Dihydropyridazinone derivatives
EP0412814A2 (en) Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
KR920003892B1 (ko) 피롤리딘 화합물 및 약제학적 용도
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
FI109902B (fi) Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi
JPH06100541A (ja) ピラゾリノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20010019

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ORION CORPORATION

Free format text: ORION CORPORATION

SPCL Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate

Free format text: SPC L20010019

Spc suppl protection certif: L20010019