FI105183B - Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105183B FI105183B FI932618A FI932618A FI105183B FI 105183 B FI105183 B FI 105183B FI 932618 A FI932618 A FI 932618A FI 932618 A FI932618 A FI 932618A FI 105183 B FI105183 B FI 105183B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- tetrahydro
- oxo
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 105183
Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä (-)-[[4-(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-5 6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin (I), jonka optinen puhtaus on yli 99%, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
ch3
/C= N N J^ /=0 I
NC H *=* N- NH
Kaavan (I) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen kardiotonisena ainee-10 na, verenpainetta alentavana aineena ja vasodilaattorina sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sono]propaanidinitriilin (I) raseeminen seos (sp. 258 -263 °C) on kuvattu aikaisemmin hakijan patenttihakemuksessa GB 2228004. Siinä osoitettiin, että 15 yhdiste (I) on tehokas sydämen vajaatoiminnan hoidossa ja että sillä on huomattava kalsiumista riippuva sitoutumiskyky troponiiniin. Tutkimuksemme ovat nyt yllättävästi osoittaneet, että yhdisteen (I) karditoninen teho johtuu ::: pääasiassa sen optisesti aktiivisesta (-) enantiomeerista. Lisäksi on havaittu, ': : että (-) enantiomeerin liukoisuus veteen on yli 30-kertainen rasemaattiin : 20 verrattuna. (-) enantiomeerin biologinen hyväksikäytettävyys osoittautui myös ylivertaiseksi rasemaattiin verrattuna. Siksi puhdas (-) enantiomeeri on rase- • · maattiin verrattuna erityisen sopiva käytettäväksi lääkeaineena sydämen vajaatoiminnan hoitoon.
» * · * [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat- ··* ’ v : 25 sonojpropaanidinitriilin (+) ja (-) enantiomeerit voidaan erottaa ajamalla rasee-minen seos kiraalisen faasin sisältävän kromatografiakolonnin läpi. Tällainen menetelmä on kuitenkin työläs, jos halutaan erottaa suurempia määriä ainetta.
: Toinen tapa valmistaa yhdisteen (I) puhtaita enantiomeereja on käyttää 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin vastaavia optisesti aktiivisia 2 105183 enantiomeereja välituotteena. Raseeminen 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyri-datsin-3(2H)oni (II) ch3 (±)- h2n—$ p—^ y=o u
N- NH
5 voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (J. Med. Chem., 17, 273-281 (1974)). Raseemisen yhdisteen (II) resoluutio on kuitenkin osoittautunut hyvin vaikeaksi, koska 4-amino -ryhmä yhdisteessä on heikosti emäksinen. 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ja optisesti aktiivisten happojen väliset suolat hydrolysoituvat kiteytyksessä helposti takaisin yhdisteeksi (II) 10 ja resoluutioyhdisteeksi, mikä häiritsee resoluutioprosessia tai tekee sen täysin mahdottomaksi.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 208518 on kuvattu yhdisteen (II) puhtaiden enantiomeerien erotus kiraalisen HPLC-kolonnin avulla.
Tällainen menetelmä ei kuitenkaan ole käyttökelpoinen teollisessa mittakaa-15 vassa. Kirjallisuudessa on myös kuvattu (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyri-datsin-3(2H)onin enantioselektiivinen seitsemänvaiheinen synteesi, jossa lähtöaineena on (+)-2-kloropropionihappo (J. Org. Chem., 56,1963 (1991)).
Tämän menetelmän kokonaissaanto on vain 12 %, ja saatavan (-)-6-(4-ami-nofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin optinen puhtaus on 97.2 %.
20 Nyt on havaittu, että yhdisteen (II) enantiomeerit voidaan helposti erottaa : V: käyttämällä yhdisteen (II) kanssa ylimäärin L- tai D-viinihappoa, edullisesti : · S kahdesta kolmeen ekvivalenttia, 2-propanolissa. (-)-6-(4-amino-fenyyli)-5- ; ; metyylipyridatsin-3(2H)onin ja L-viinihappo 2-propanolisolvaatin hapan suola (Illb) tai vastaava (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ja D- :·.·*. 25 viinihappo 2-propanolisolvaatin hapan suola (lila) kiteytyy hyvällä saannolla ja • · \.!t käyttökelpoisessa optisessa puhtaudessa.
• » t ch3 V : r /-\ 1 (+) [Η2Ν—v p— \\ >= O * D-viinihappo * 2-propanoli solvaatti J lila
N - NH
« < 4 I < (-) [H2N—\ /-\ \=:o · L-viinihappo * 2-propanoli solvaatti] nib \==/ N— nh 105183 CH,
Edelleen on havaittu, että osittain rikastuneen enantiomeeriseoksen vähäisem-5 pi komponentti voidaan kiteyttää ulos raseemisena yhdisteenä (II) dioksaanista, jolloin pääkomponentti jää liuokseen. Näin ollen edellä mainitusta kiteytyspro-sessista saadut suolat (lila) ja (llllb) suodatetaan, vapaa emäs vapautetaan kaliumkarbonaattiliuoksella ja tuote käsitellään dioksaanilla. Yhdisteen (II) molemmat enantiomeerit voidaan erottaa tällä kaksivaihekiteytyksellä, jolloin 10 optinen puhtaus on korkea, yli 99 %. Prosessin saanto on myös erittäin hyvä, koska raseeminen yhdiste (II) saadaan dioksaanista kidemuodossa ja voidaan näin kierrättää. Sekä L- tai D-viinihappoa voidaan käyttää vaihtoehtoisesti edellä mainitussa menetelmässä, mutta luonnollinen L-viinihappo on halvempana suositeltavampi.
15 Yhdisteen (I) (-) enantiomeeri, jonka optinen puhtaus on yli 99 %, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan tämän jälkeen valmistaa korkealla puhtaudella ja lähes kvantitatiivisella saannolla vastaavasta yhdisteen (II) (-) enantiomeerista, jonka optinen puhtaus on yli 90 %, saattamalla se reagoimaan natriumnitriitin ja malononitriilin kanssa, ja muuttamalla haluttaessa saatu 20 yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Tämä yleinen menetelmä on kuvattu hakijan patenttihakemuksessa GB 2228004, jossa yhdiste (I) valmiste-V·’ taan käsittelemällä yhdistettä (II) natriumnitriitillä ja malononitriilillä happamissa olosuhteissa.
• · · • · ·
Yhdisteen (I) (-) enantiomeerin suoloja voidaan valmistaa tunnetuilla Λ/, 25 menetelmillä. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia aktii-visina lääkeaineina, suositeltavia suoloja ovat kuitenkin alkali- tai maa-alkali- • · · metallien suolat.
• · · • · · ' 1 · · · · • · · « · 4
Liukoisuus 105183 TAULUKKO 1.
[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sono]propaanidinitriilin (I) raseemisen muodon ja (-) enantiomeerin 5 vesiliukoisuus 67 mM fosfaattipuskurissa (pH 2).
Yhdiste Liukoisuus (mg/ml) (-) enantiomeeri 0.029 10 raseeminen 0.0007
Kardiotoninen vaikutus 15 [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyIi)fenyyli]hydrat- sonojpropaanidinitriilin (-) ja (+) enantiomeerien kardiotonista vaikutusta tutkittiin marsun eristetyssä, sähköisesti asennetussa, oikean kammion papillaarili-haksessa. Kokeet suoritettiin normaalissa Tyrode'n liuoksessa, kuten on kuvattu julkaisussa Otani et ai., Japan. J. Pharmacol., 45,1987.
20 Tulokset on esitetty taulukossa 2. Ne osoittavat, että (-) enantiomeeri on 47 kertaa tehokkaampi kuin (+) enantiomeeri.
« · TAULUKKO 2.
* • « · • ·#· [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydrat-sonojpropaanidinitriilin (I) (+) ja (-) enantiomeerin kardiotoninen • · \.\m 25 vaikutus marsun papillaarilihaksessa.
♦ ♦ ·
Enantiomeeri ^C50’ MM
• · · • · · • · · — « '/·! (-) 0.06 30 (+) 2.8 105183
Biologinen hyväksikäytettävyys
Kuvassa 1 on esitetty [[4-(1 ,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridat-sinyyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin (I) kokonaispitoisuus koiran plas-5 massa, kun oraalisesti oli annettu yksikköannos rasemaattia (1 mg/kg) ja (-) enantiomeeria (0,5 mg/kg). Käyrä A on (-) enantiomeerille ja käyrä B raseemi-selle [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratso-nojpropaaninitriilille. Kuva osoittaa, että käytettäessä (-) enantiomeeria rase-maatin sijasta tarvitaan alle puolet annoksesta tuottamaan sama kokonais-10 lääkeainepitoisuus plasmassa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti aktiivinen enantiomeeri formuloidaan annosmuotoihin alalla tunnettujen periaatteiden mukaan. Se annetaan nisäkkäälle, kuten ihmiselle, potilaalle sellaisenaan tai yhdessä sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa tabletteina, rakeina, kapseleina, 15 peräpuikkoina, emulsioina, suspensioina tai liuoksina. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiivisen enantiomeerin koostumus sisältää terapeuttisesti vaikuttavan määrän keksinnönmukaista farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä. Aktiivisen yhdisteen määrä koostumuksessa on noin 0,5 -100 % koostumuksen painosta. Yleisesti keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa ihmiselle oraalisesti 20 niinkin pieninä annoksina kuin noin 1 - 50 mg päivässä. Formulaatioon sopivien apuaineiden valinta on rutiininomaista alan ammattimiehelle. On selvää, että sopivia kantaja-aineita, liuottimia, geelinmuodostajia, dispersionmuodostajia, antioksidantteja, väriaineita, makeutusaineita, kosteutusaineita ja muita alalla : V: normaalisti käytettyjä apuaineita voidaan myös käyttää. (-) enantiomeerin ....: 25 LDöo-arvo suonensisäisesti annettuna rotalle on 57 mg/kg.
’"·* Koostumukset formuloidaan lääkkeen tarkoituksesta riippuen, normaa- * · **· lien päällystämättömien tablettien ollessa usein tyydyttäviä. Joissakin tapauk- i sissa on suositeltavaa käyttää päällystettyjä tabletteja, n.k. enterotabletteja, • « · v '· varmistamaan lääkkeen pääsy haluttuun paikkaan ruoansulatuskanavassa.
30 Rakeita ja kapseleita voidaan myös käyttää.
• · · ♦ · · • · ·
Esimerkki 1 • · · » · 9 9 9 · 9 ' *j Raseemisen 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin resoluutio L-35 viinihapolla.
9 • I Γ • « « ft· f • « f f f f e 105183 203 g (±)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia (1 mol) liuotettiin 2-propanoliin (40 dm3) samalla lämmittäen. Tähän liuokseen lisättiin vähitellen 300 g (2 moolia) L-viinihappoa. Seosta sekoitettiin lämmittäen kunnes saatiin kirkas liuos. Liuos jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan samalla 5 sekoittaen. Liuosta sekoitettiin yön yli 20 °C:ssa ja kiteinen tuote (IlIb) suodatettiin. Kostea suola liuotettiin veteen (1,5 dm3), ja kaliumkarbonaattiliuos (190 g K2CO3 0,75 dm3;ssä vettä) lisättiin samalla sekoittaen. Vapaa emäs suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuote (104.6 g) liuotettiin dioksaaniin (0,6 dm3) samalla sekoittaen ja annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Raseeminen 6-(4-10 aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni suodatettiin (74,6 g) ja suodatusliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni kiteisenä sakkana (23,8 g) optisen puhtauden ollessa 99,5 %, sp. 207-210 °C, [ab25 = -383° (etanoli-vesi-kons. HC117:2:1).
2-propanoliliuos, joka sisälsi yhdisteen (II) (+) enantiomeeria sekä rase-15 maattia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jännöstä käsiteltiin kaliumkarbonaat-tiliuoksella kuten edellä, jolloin saatiin (+) enantiomeerin ja rasemaatin seos (87,3 g), joka liuotettiin dioksaaniin (0,48 dm3) samalla lämmittäen. Rasemaatti suodatettiin jäähdytyksen jälkeen (48,0 g), ja suodatinliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)oni 20 kiteisenä sakkana (26,1 g) optisen puhtauden ollessa 99,5 %, sp. 206-209 °C, [ab25 = +391° (etanoli-vesi-kons. HC117:2:1). Yhteensä rasemaattia saatiin 122,6 g. Yhdisteen (II) (-) enantiomeerin saanto oli täten 59,2 % ja (+) enantiomeerin saanto 64,9 %.
• t v·’ 25 Esimerkki 2 (+H[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyIi-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratso- :*’·· nojpropaanidinitriili ·· · • · •
\.*e Otsikon yhdiste valmistettiin kuten on kuvattu patenttihakemuksessa GB
'·’ 30 2228004 käyttämällä lähtöaineena (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin- 3(2H)onia. Saanto 98 %, sp. 210-214 °C, [afo2^ 568° (tetrahydrofuraani- * metanoli 1:1).
• ti V ♦ · • ♦ · * i t « rl r
i I
c 4 € « 105183
Esimerkki 3 (-M[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsipyyli)fenyyli]hydratso- no]propaanidinitriili 5 Otsikon yhdiste valmistettiin kuten edellä käyttämällä lähtöaineena (-)-6- (4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia. Saanto 97 %, sp. 210-214 °C, [ajo25 = -566° (tetrahydrofuraani-metanoli 1:1).
Esimerkki 4 10
Puhtaan diastereomeerisuolan (lila) valmistus 508 mg (2,5 mmol) esimerkissä 1 saatua puhdasta (+)-6-(4-aminofe-nyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia liuotettiin 100 ml.aan 2-propanolia. 750 mg (5,0 mmol) D-viinihappoa lisättiin, ja seos kuumennettiin kiehumispisteeseen.
15 Jäähdytettäessä saatiin 800 mg kiteistä (+)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni D-tartraatti mono 2-propanolisolvaattia, sp. 97-105 °C.
Esimerkki 5 20 Puhtaan diastereomeerisuolan (lllb) valmistus
Edellä kuvattu prosessi toistettiin käyttämällä (-)-6-(4-amino-fenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia ja L-viinihappoa. Sp. 98-106 °C.
< < I
I (
Esimerkki 6 «se • · * · · .·. j 25 (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin valmistus tekemällä :·.·*. vastaavan rasemaatin resoluutio L-viinihapolla.
• · • ♦ • ·· v ; 203 g (1 mooli) (±)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onia liuotettiin 2-propanoliin (10 dm3) samalla kuumentaen. Tähän liuokseen lisättiin :T: vähitellen L-viinihappoa (300 g, 2 mol). Seosta sekoitetiin samalla lämmittäen 30 kunnes saatiin kirkas liuos. Seos jäähdytettiin hitaasti 3 tunnin aikana 50°C:een 7 .* . ja sekoitettiin yön yli 50 °C:ssa. Kiteinen tuote suodatettiin ja esimerkissä 1 • · • " kuvattu vaihe toistettiin. (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin ” ’ saanto oli 30,3 g (97,4 % teoreettisesta). Optinen puhtaus oli 99,7 %. Yhteensä 140,8 g rasemaattia kerättiin talteen.
I · I
• · 1
I I
β 105183
Yhdisteiden optinen puhtaus määritettiin HPLC-kromatografialla (high performance liquid chromatography). Laite oli Waters 600 E gradienttipumppu, jossa Waters 991 fotodiodisarjadetektori ja Waters 700 Satellite Wisp injektori (Millipore Co.), jota ohjaa NEC Powermate SX Plus tietokone. 6-(4-aminofenyy-5 li)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin enantiomeerit erotettiin selluloosatyyppisellä kiraalisella kolonnilla (Chiracel =OJ, 4,6x250 mm, Daicel Chemical Industries LTD). Liikkuva faasi koostui 2-propanolista (97 %) ja heksaanista (3 %). Virtausnopeus oli 0,3 ml/min. [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsi-nyyli)fenyyli]hydratsono]propaaninitriilin enantiomeerit erotettiin käyttämällä 6-10 syklodekstriinikolonnia (Cyclobond Ib, 4,6x250 mm, Advance Separation
Technologies Inc.). Liikkuva faasi koostui 41 % metanolista vedessä puskuroitu pH 4,0 trietyyliammonium asetaatilla (1 %). Virtausnopeus oli 0,3 ml/min.
• » • · · I I · • · * • · · • * · ♦ ·· • » • · * • ·· • · «« I • · · • · • · · · « · · « · · • · · • · · « · · ··· • · · • ♦ · < « < « « « « ·
Claims (1)
105183 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[14-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyIi-6-okso-3-pyridatsinyyli)fenyyli]hydratsono]-propaanidinitriilin, jonka optinen puhtaus on yli 99 %, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (-)-6-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-pyridatsin-3(2H)oni, jonka optinen puhtaus on yli 90 %, saatetaan reagoimaan natriumnitriitin ja malononitriilin kanssa, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · • · · I I · « · • •19· • · 9 • · · • •I • · • · · • · · • 9 • 9 I • · · • · • 9 • · · • 9 · • · · • 9 · • · · • 9 9 9 9· • 9 9 • 9 · “ « < < ' I « ( 10 105183 Analogiförfarande för framställning av (-)-[[4-(1 AS.e-tetrahydro^-metyl-e-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril( vars optiska renhet är över 99 %, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav användbar i terapi av hjärtinsufficiens, kännetecknat därav, att man bringer (-)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-pyridazin-3(2H)on, vars optiska renhet är över 90 %, att reagera med natriumnitrit och malononitril, och eventuellt omvandlar den erhällna föreningen tili ett farmaceutiskt godtagbart sait. • » • · · I I » « · • · « • · · I ( I • · · • * . « · · • · · • · M · I · · • « « · • · · • · · • · · • · · • · · » » · • · » • · · • · · f • · • I · I « « f I II ( < % t < * i < ' I 1 I « f · I < II·
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI972077A FI109902B (fi) | 1991-01-03 | 1997-05-15 | Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9100049 | 1991-01-03 | ||
GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
GB9118947 | 1991-09-05 | ||
GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI932618A FI932618A (fi) | 1993-06-09 |
FI932618A0 FI932618A0 (fi) | 1993-06-09 |
FI105183B true FI105183B (fi) | 2000-06-30 |
Family
ID=26298204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI932618A FI105183B (fi) | 1991-01-03 | 1993-06-09 | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5424428A (fi) |
EP (1) | EP0565546B1 (fi) |
JP (2) | JP2635445B2 (fi) |
KR (1) | KR100207145B1 (fi) |
AT (1) | ATE119525T1 (fi) |
AU (1) | AU645399B2 (fi) |
BG (1) | BG62002B1 (fi) |
BR (1) | BR1100737A (fi) |
CA (2) | CA2314115C (fi) |
CY (1) | CY1878A (fi) |
DE (1) | DE69201640T2 (fi) |
DK (1) | DK0565546T3 (fi) |
EE (1) | EE02946B1 (fi) |
ES (1) | ES2070627T3 (fi) |
FI (1) | FI105183B (fi) |
GB (1) | GB2251615B (fi) |
GE (1) | GEP19991868B (fi) |
HK (1) | HK117395A (fi) |
HR (1) | HRP921251B1 (fi) |
HU (1) | HU218659B (fi) |
IE (1) | IE72101B1 (fi) |
IL (2) | IL100553A (fi) |
LU (1) | LU90920I2 (fi) |
LV (1) | LV11174B (fi) |
NO (2) | NO300682B1 (fi) |
NZ (1) | NZ241194A (fi) |
PL (2) | PL169415B1 (fi) |
RO (1) | RO111847B1 (fi) |
RU (1) | RU2118317C1 (fi) |
SI (1) | SI9112003A (fi) |
WO (1) | WO1992012135A1 (fi) |
YU (1) | YU48767B (fi) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
EP0791584A4 (en) * | 1994-11-11 | 1997-11-19 | Nippon Soda Co | OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS |
GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
FI973804A (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
FI974578A (fi) * | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
FI981473A (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
FI109659B (fi) | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
US6911209B1 (en) | 1999-10-22 | 2005-06-28 | Orion Corporation | Method of treating sick sinus syndrome with levosimendan |
FI20001542A (fi) | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
FI20002526A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
FI20002525A (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
FI20002755A0 (fi) | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
FI20011464A0 (fi) | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
CA2521056A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrazone derivative |
DE102004011512B4 (de) * | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
EP1758584A1 (en) * | 2004-05-28 | 2007-03-07 | Abbott Laboratories | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
EP1858518A1 (en) | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Orion Corporation | A combination treatment for enhancing diuresis |
HUE033546T2 (hu) | 2005-11-14 | 2017-12-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pimobendán alkalmazása aszimptómás (rejtett) szívelégtelenség kezelésére |
EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
US20100286150A1 (en) * | 2007-01-17 | 2010-11-11 | Fia Westerholm | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
MX2011005444A (es) | 2008-11-25 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica. |
CA2767946A1 (en) * | 2009-07-14 | 2011-01-20 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
US9890127B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
CN105377235A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
ES2883448T3 (es) | 2013-12-04 | 2021-12-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán |
CN114699528A (zh) | 2015-08-13 | 2022-07-05 | 布罗德研究所股份有限公司 | 用于表达pde3a或slfn12的癌症的组合物和方法 |
CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI105183B (fi) | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoidossa käyttökelpoisen (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyli)-fenyyli]hydratsono]propaanidinitriilin valmistamiseksi | |
JP7473642B2 (ja) | Btk阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用 | |
US5244901A (en) | 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
CA1310966C (en) | Substituted 1-(h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides | |
EP2143715B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
SK5782001A3 (en) | Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
EP0201988B1 (en) | Dihydropyridazinone derivatives | |
EP0412814A2 (en) | Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity | |
KR920003892B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 및 약제학적 용도 | |
EP0661273B1 (en) | Indane derivatives and processes for preparing the same | |
FI109902B (fi) | Menetelmä 6-(4-aminofenyyli)-5-metyylipyridatsin-3(2H)onin puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi | |
JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20010019 |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ORION CORPORATION Free format text: ORION CORPORATION |
|
SPCL | Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate |
Free format text: SPC L20010019 Spc suppl protection certif: L20010019 |