CS200181B2 - Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů - Google Patents

Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CS200181B2
CS200181B2 CS77404A CS40477A CS200181B2 CS 200181 B2 CS200181 B2 CS 200181B2 CS 77404 A CS77404 A CS 77404A CS 40477 A CS40477 A CS 40477A CS 200181 B2 CS200181 B2 CS 200181B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dihydro
methanoanthracene
alkyl
formula
hydrochloride
Prior art date
Application number
CS77404A
Other languages
English (en)
Inventor
Makoto Sunagawa
Hiromi Sato
Junki Katsube
Hisao Yamamoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP8387175A external-priority patent/JPS5911576B2/ja
Priority claimed from CS853075A external-priority patent/CS200180B2/cs
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Priority to CS77404A priority Critical patent/CS200181B2/cs
Publication of CS200181B2 publication Critical patent/CS200181B2/cs

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí.
Skelet 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu je znám již od roku 1920 a bylo uveřejněno několik chemických studií týkajících se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, nikde však nebyla uveřejněna žádná zpráva o syntéze 9-aminoalkyl-9,10-d''hydro-9,10-methanoanthracenových derivátů ani žádná farmakologické studie týkající se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů.
Nyní se zjistilo, že nové 9-amlnoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli jsou charakteristické tím, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I,
kde
A‘ představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—Cs alkenylenskupinu a každý ze symbolů
Ri a R2 představuje vodík, Ci—Ci alkyl-, C5—C4 alkenyl-, C3—Ci alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl(Ci—C3) alkyl-, ar(Ci—C3) alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4) alkylskupinu nebo
Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom.
Ve shora uvedené definici jednotlivých symbolů Ci—C3 alkylenskupina představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (například methylen-, ethylen-, propylen-, 1-methylethylenskupinu). Označení „C2—C3 alkeny lenskupina“ označuje specificky 1-propenylenskupinu. Pod označením „Ci—C4 alkylskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, isobutylskupina J.
Pod označením C3—C4alkenylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkenylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako propenyl- nebo butenylskupina. Pod označením C3—C4 alkinylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkinylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako je propargylskupina. Pod označením C3—C6 cykloalkyl(Ci až C3) alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která nese cykloalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylmethyl- a cyklobutylmethylskupina. Pod označením (Ci—Cs)alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (například methyl-, ethyl-, propylskupina), která nese arylskupinu, například fenylskupinu. Pod označením polyhalogen(C2—CáJ-alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která nese 2 nebo více halogenových atomů, například trifluorethyl-, trichlorethyl- nebo trifluorpropylskupina. Jako pětiaž sedmičlenný dusíkatý heterocyklický kruh přichází v úvahu například pyrrolidino-, piperidino-, morfolino a trhiomorfolinoskupina.
Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli 9-aminoalkyl-9,10-diliydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce í přicházejí v úvahu adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, oxaláty, citráty, tartráty, sukcináty, fumaráty a laiktáty.
9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-inethanoanthracenové deriváty (dále označované jako „9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty“) obecného vzorce I jsou charakteristické aininoalkylovým postranním řetězcem v poloze 9 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenového skeletu.
Ačkoli bylo známo velké množství dibenzotricyklických sloučenin a některých se používá jako klinických léčiv, zejména jako psychotropických prostředků, žádné dibenzotricyklické sloučeniny obsahující 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenový kruh, jako dibenzotricyklický skelet nebylo k tomuto účelu použito. 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) se nyní staly přístupnými, když se podařilo syntetizovat klíčový meziprodukt, 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthraceň vzorce II.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) jsou nové látky, které jsou charakteristické širokým spektrem cenných farmakologicikých účinků, zejména na centrální a autonomní nervovou soustavu. Zejména 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu, vykazují zesilující účinek na hexabarbitalovou anestezi, hypotermii, ptosi, účinek na svalovou relaxaci a rovněž antitetrabenazlnový účinek. Jsou proto užitečné jako léčiva tlumící podráždění, jako léčiva proti depresím a rovněž jako silné prostředky pro uklidnění.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje methylenskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, vykazují silný antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Rovněž mají antitetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečnými antihistaminickými a antialergickými léčivy.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje C2—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu mají silný antitetrabenazinový účinek. Rovněž potenciují účinek norepinefrlnu a mají antireserpinový, antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Jejich akutní toxicita a akutní kardiotoxicita je přitom malá. Jsou tedy užitečnými antidepressantními a antihistaminickými léčivy.
Všechny 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I mají přitom určitý stupeň antitetrabenazinového, antikollinergického, antihistaminického, antiserotoninového a sedativního účinku.
Jako utišujících prostředků se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, ve kterých Ri představuje Ci—C3 alkylskupinu a R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje přímou vazbu. Jako antihlistaminických nebo antialergických léčiv se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, kde Ri představuje Ci—C2 alkylskupinu, R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje methylenskupinu. Jako antidepresantů se ze sloučenin obecného vzorce I přednostně používá těch látek, kde A‘ představuje alkylen- nebo vinylenskupinu. Obzvláštní přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, kde Ri a R2 představují nezávisle na sobě vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje ethylen- nebo vinylenskupinu. Největší přednost se dává těm sloučeninám, kde A' představuje ethylenskupinu, Ri znamená vodík nebo methylskupinu a R2 znamená methylenskupinu.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, obvykle v dávce I až 500 mg/lidské tělo přednostně 25 až 500 miligramů/lidské tělo (asi 60 mg tělesné hmotnosti za denj ve formě běžných farmaceutických přípravků.
Mohou se podávat například ve formě obvyklých pevných farmaceutických preparátů (například prášků, granulí, tablet, kapslí) nebo ve formě obvyklých kapalných farmaceutických preparátů (například suspenzí, emulzí, roztoků). Tyto preparáty se zís200181 kají běžným zpracováním buď 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I) nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí samotných nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými přísadami (například škrobem, laktózou, mastkem).
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I se mohou vyrobit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu vzorce II účelně přes své vhodné deriváty.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce III,
kde
A‘, Ri a R2 mají shora uvedený význam a výsledná sloučenina se popřípadě převede na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
Na redukci se přednostně používá redukčního činidla, jako alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle, hydridu kovu apod. Rovněž elektrolytické redukce se může použít k tomuto účelu.
Obzvláště výhodné je použití hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, natriumaluminiumdiethyldihydridu a natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu v inertním organickém rozpouštědle, jako v etherech (například v diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru j, alifatických uhlovodících (například benzenu, toluenu) nebo jejich směsích. Reakční teplota může být v tomto případě od teploty odpovídající chladicí lázni s ledem do teploty varu redukčního systému pod zpětným chladičem.
Jako další příklad prakticky použitelného hydridu kovu, jako redukčního činidla, lze uvést natriumborhydrid, zejména když se do používá v přítomnosti soli, jako chloridu hlinitého nebo za aktivace karboxamidové skupiny sloučeniny obecného vzorce III triethyloxoniumfluorborátem apod. Jako další příklad účinného redukčního činidla lze z hvdridů kovů uvést diboran.
Takto vyrobené 9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou oddělit z reakční směsi a běžným způsobem přečistit.
9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I se mohou obvyklými způsoby převést ve své soli, nebo naopak ze solí se mohou běžným způsobem uvolnit volné báze.
Klíčový meziprodukt, tj. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, se může připravit z 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu vzorce A
přesmykem.
Přesmyk derivátů aminů a a-aminoalkoholů kyselinou dusitou je znám jako Demjanovův přesmyk a Tiffeneu-Demjanovův přesmyk [Organic Reactions, sv. 11, str. 157, Jahn Wiley and Sons, lne.). Přesmyků tohoto typu bylo používáno ve většině publikovaných případů při reakcích spojených s rozšířením kruhu a bylo publikováno jen několik případů, kdy byl tento přesmyk aplikován na zmenšení kruhu. Přesmyk derivátu
9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoaníhracen nebyl dosud zveřejněn a představuje proto nový způsob přípravy 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu.
Přesmyk 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se může provádět působením kyseliny dusité. Přitom se na 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen působí kyselinou dusitou nebo dusitanem kovu, jako dusitanem sodným nebo dusitanem draselným v kyselém prostředí, jako v kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině sírové nebo ve směsném roztoku těchto kyselin. Reakce se může popřípadě provádět v inertním rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, acetonu, benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu nebo jejich směsích. Teplota reakce se může v tomto případě měnit od teploty dané ledovou chladicí lázní do teploty varu reakčního systému pod zpětným chladičem.
9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, který se takto získá se může běžným způeobem izolovat z reakční směsi a přečistit.
Sloučenina A (tj. 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen j se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce B,
kde
R představuje vodík nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako acetyl-, benzoylnebo tetrahydropyranylskupinu, přesmykem, jako Curtiovou reakcí nebo Hoffmanovým přesmykem a hydrolýzou. Přesmyk se může provést například obecným postupem Curtiovy reakce (Organic Reactions, sv. 3, str. 337, John Wiley and Sons, lne) a hydrolýza se může provést za běžných podmínek hydrolýzy urethanových nebo isokyanátových derivátů.
Meziprodukty pro syntézu 9-aminoalkylmethanoanthracenových sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z 9-formyl9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu obecného vzorce II za použití běžných reakcí, jako je oxidace, redukce, hydrolýza, reakce spojená s rozšířením uhlíkového řetězce (substituce, Wittigova reakce, Reformatského reakce, Grignardova reakce) atd.
Výchozí látky pro syntézu 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou připravit například tak-
Ts představuje p-toluensulfonyloxyskupinu, tj.
1. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylovou kyselinu působením oxidačního činidla, jako kysličníku chromového nebo kysličníku stříbrného v inertním rozpouštědle,
2. 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením redukčního činidla, jako natriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle.
3. 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen se připraví z 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením p-toluensulfonylchloridu v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle,
4. 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9->karboxylová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla a chlorid kyseliny se převede na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamid běžně prováděnou reakcí s amoniakem,
5. dehydratace 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamidu na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karbonitril se provádí za použití oxychloridu fosforečného, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Výchozí látky pro syntézu 9-/3-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou například připravit z 9-forinyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) nebo jeho derivátů následujícím způsobem:
kde
Ts má shora uvedený význam.
6. Ethylester 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctové kyseliny se získá z 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylové kyseliny běžným postupem Arndt-Eistertovy syntézy,
7. 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctová kyselina se získá z odpovídajícího e: thylesteru běžným postupem hydrolýzy,
8. 9-/3'hydroxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá redukcí ethyl· esteru [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]octové kyseliny pomocí redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumdiethyldihydrid v inerl· ním rozpouštědle.
9. 9-/S'-tosyloxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá způsobem, který je uveden shora,
10. [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl j acetaldehyd se získá z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s raethoxymethyltrifenylfosfoniumchloridem a následující kyselou hydrolýzou,
11. [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljacetonitril se může získat z 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu reakcí s kyanidem kovu v inertním rozpouštědle.
Výchozí látky pro sytnézu 9-y-aminopropyl- a g-á-aminobutyl-g.lO-dihydro-g.lO-methanoanthracenových derivátů se mohou získat například z 9-formyl-9,10-dihydro- -9,10-methanoanthracenu (II) takto:
COOH
C=N kde
Ts má shora uvedený význam, tj.
12. β- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthrylj akrylová kyselina se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s triethylfosfonátem a hydrolýzou esterové funkce,
13. β- [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionová kyselina se připraví z odpovídající kyseliny akrylové běžně prováděnou hydrogenací,
14. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl ] propionové kyseliny působením redukčního činidla jako lithiumaluminiumhydridu nebo natriumaluminiumdiethyldihydridu v inertním rozpouštědle,
15. 9-/-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z odpovídajícího alkoholu shora popsaným postupem,
16. 9-/-hydroxypropyI-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla, jako komplexu kysličníku chromového s pyridinem v inertním rozpouštědle,
17. a 18. /3-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]propionová kyselina se převede na β- [ 9,10-dihydro-9,10-methanoanthryl ] propionitril postupem popsaným shora,
19. aldehyd kyseliny /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl] akrylové se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s formylmethylentrifenylfosforanem.
Deriváty χ- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljmáselné kyseliny se mohou připravit stejným, jako shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny běžným postupem za použití odpovídajícího aminu.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1
K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (3,0 g) v kyselině octové (240 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (6,7 g) ve vodě (120 ml) při 2 až 5 °C a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě a pak 5 hodin při teplotě 95 až 105 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (2,8 g), které se překrystalují, čímž se získají bezbarvé krystaly (2,45 g) o teplotě tání 99 až 100 °C. Po dalším přečištění krystalizací se získá analyticky čistý 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o bodu tání 102,5 °C.
Příklad 2
K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (50 mgj v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) a vodě (2 mlj se přidá roztok dusitanu sodného (112 mg) ve vodě (1,0 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (35 mg).
P ř í k 1 a d 3
Roztok 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karboxylové kyseliny (1,0 g) v benzenu (10,0 ml) a thienylchloridu (4,0 mililitru) se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření přebytku thionylchloridu a benzenu se získá chlorid 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karboxylové kyseliny. Chlorid kyseliny se rozpustí v suchém acetonu (25,0 ml) a za chlazení ledem se k němu přidá roztok natriumazidu (0,63 gj ve vodě (1,3 mlj. Výsledná směs se 2 hodiny míchá za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří do sucha. Získá se 9-isokyanáto-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen.
Isokyanátová sloučenina se rozpustí v ethanolu (12,0 ml) a 20 % vodném hydroxidu sodném (12,0 mlj a výsledný roztok se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se krystalický 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (0,72 g) o teplotě tání 181 až 181,5 °C. Překrystalováním z benzenu se získají analyticky čisté krystaly 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu o teplotě tání 183,5 stupňů Celsia.
Příklad 4
Směs monomethylamidu /3-(9,10-dihydro9,10-methano-9-anthryl)propionové kyseliny (1,0 g) a lithiumaluminiumhydridu (0,5 g) v dioxanu se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přídavkem vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrodochlorid o teplotě tání 247 až 249 °C. Prekrystalováním z isopropylalkoholu se získá200181 jí bezbarvé krystaly o teplotě tání 259 až 260 °C.
Výchozí amid se připraví takto:
Roztok /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionové kyseliny a thionylchloridu v benzenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření přebytku thionylchloridu a benzenu se získá chlorid /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl) propionové kyseliny, který se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Roztok se přidá při 0 až 5 °C k 30% vodnému monomethylaminovému roztoku. Reakční směs se míchá při 0 až 15 °C, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se monomethylamid fi-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)propionové kyseliny o teplotě tání 200 až 201 °C.
Následující sloučeniny se připraví podobnými postupy:
9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání > 300 °C,
9-methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 281,5 až 283 °C,
9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 °C,
9-ethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 283 až 284 °C,
9-ethylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 249,5 až 251 °C,
9-i'sopropylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 103 až 103,5 °C,
9-sek.butylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 234 až 235,5 °C,
9-isobutylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 °C,
9-cyklopropylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 240,5 až 243,5 °C,
9-allylammomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 208 až 209 °C,
9-benzyíaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 94 až 97 °C,
9-piperidinomelb.yl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 114 až 115 °C,
9-morfolinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 160 až 163 °C,
9-/3-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 158 až 160 °C,
9-/í-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen hydrochlorid o teplotě tání 304 až 305 °C,
9Vj-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 239 až 240,5 °C,
9-/3-ethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 297 až 299 °C,
9-/3-diethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen I. Č. spektrum: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010, 765, 745 cm-1,
9-/3-sek.butylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 267 až 268 °C,
9-/3-N,N-dicyklopropylmethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 137 až 140 °C,
9?/3-allylaminoethyl-9,10-dohydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 242 až 243 °C,
9-i/3-benzylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 233 až 235 °C,
9-(S-morfolinoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 263 až 264 °C,
9-y-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 275 °C,
9-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 259 až 260 °C,
9-y-methylamino-a-propenyl-9,10-dihydro9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 246 °C,
9-y-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 247 až 247,5 °C,
9-/-ethylaminopropyl-9,10-dihdro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 184 až 186 °C,
9-y-N-ethyl-N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenoxalát o teplotě tání 168 až 169 °C,
9-y-iisopropylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 255 až 256 °C,
9-j'-i'Sobutylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 248 až 252 °C,
9-y-sek.butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 °C,
9-/-N-benzyl-N-cyklopropylmethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 207 až 211 °C,
9-y-allylaminopropyl-9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 226 až 288 °C,
9-y-benzylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 197 až 201 °C,
9-y-N-methyl-N-propargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 130 až 131 °C,
9-y-N- (2,2,2-trif luorethyl) -N-methy 1aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 170 až 172,5 °C,
9-y-plperidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C,
9-/-pyrrolidinopropyl-9,10-dihydro-9,10--methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 248 °C,
9-y-morfolinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 174 až 177 °C,
9-á-dimethylaminobutyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 201 až 202,5 °C,

Claims (7)

1. Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů kde
A‘ představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkeriylenskupinu a každý ze symbolů
Ri a R2 představuje vodík, Ci—Cd alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—Ci alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl (Ci—C3) alkyl-, ar (Ci—C3] alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4 ] alkylskupinu nebo
Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III, (Hl) kde
A‘, Ri a R2 mají shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se
9-ó'-dimethylamino-a-butenyl-9,10-dihydríj-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 154,5 až 155 °C,
9-propargylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 125 až 128 °C,
9-j3-methyl-/-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 °C,
9-of-methyl-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 °C,
9-Qf-methyNJS-dimethylaminoethyb9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 75 až 78 °C.
YNALEZU popřípadě převede na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí elektrolyticky-nebo za použití redukčního činidla.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako redukčního činidla použije alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle nebo hydridu kovu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí při teplotě od teploty, která se dosáhne chlazením ledem do bodu varu reakční směsi.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A‘ představuje C2—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4-alkyl-, C3—Ci alkenyl-, Cs—C6 cykloalkyl (Ci—Csjalkyl- nebo ar(Ci—C3]-alkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných, solí, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.
7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce.I, kde A‘ představuje přímou vazbu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—Ce cykloalkyl(Ci—Csjalkyl- nebo ar (Ci—G3)alkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.
CS77404A 1973-12-28 1977-01-21 Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů CS200181B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS77404A CS200181B2 (cs) 1973-12-28 1977-01-21 Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29097473 1973-12-28
JP8387175A JPS5911576B2 (ja) 1975-07-07 1975-07-07 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
CS853075A CS200180B2 (cs) 1974-12-27 1975-12-15 Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů
CS77404A CS200181B2 (cs) 1973-12-28 1977-01-21 Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200181B2 true CS200181B2 (cs) 1980-08-29

Family

ID=27179575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77404A CS200181B2 (cs) 1973-12-28 1977-01-21 Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS200181B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6364428B2 (cs)
FR2673427A1 (fr) Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5385931A (en) Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics
FR2630328A1 (fr) Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique
JPH0578292A (ja) 三環系化合物
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
WO2001083487A1 (fr) Derive de froindazole
BE1006419A3 (fr) Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
ES2247107T3 (es) Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica.
CS200181B2 (cs) Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů
JPH1072426A (ja) 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト
US4762839A (en) Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2001258469A1 (en) New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
US3281468A (en) beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines
FI71554C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter.
NO792908L (no) 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat
US3435033A (en) Indolizinone derivatives
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
FR2655044A1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
CS200184B2 (cs) Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů