CS200181B2 - Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů - Google Patents
Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200181B2 CS200181B2 CS77404A CS40477A CS200181B2 CS 200181 B2 CS200181 B2 CS 200181B2 CS 77404 A CS77404 A CS 77404A CS 40477 A CS40477 A CS 40477A CS 200181 B2 CS200181 B2 CS 200181B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- methanoanthracene
- alkyl
- formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YQAKAZDEGLTKAO-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)prop-2-yn-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNCC#C)C3=CC=CC=C3C1C2 YQAKAZDEGLTKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N ctk2f1535 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C=O)C3=CC=CC=C3C1C2 ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KMQFIAHMFOCATJ-UHFFFAOYSA-N 1-aminotetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2,4,6,9,11,13-hexaen-15-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(N)C3=CC=CC=C3C1CC2O KMQFIAHMFOCATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- YEMCWAQXCZYBBW-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaene Chemical class C12=CC=CC=C2C2CC1C1=CC=CC=C12 YEMCWAQXCZYBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJYLVBYLUYEPNY-UHFFFAOYSA-N 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1(C2=CC=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 UJYLVBYLUYEPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFBJPYFKURISGC-UHFFFAOYSA-N β-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)propionic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 IFBJPYFKURISGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYUARCMLAXIYFP-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C1C2 IYUARCMLAXIYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSCXNFMVBPYYDL-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CO)C3=CC=CC=C3C1C2 QSCXNFMVBPYYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MRXQGJKCSBGHHW-UHFFFAOYSA-N (1-isocyanato-15-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl) acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(N=C=O)C1=CC=CC=C12 MRXQGJKCSBGHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGUDLURWSWXGM-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acetaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC=O)C3=CC=CC=C3C1C2 OUGUDLURWSWXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJSLFHKTAUDPL-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC#N)C3=CC=CC=C3C1C2 NAJSLFHKTAUDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNEJVZBVWJYDCF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CN1CCCCC1 VNEJVZBVWJYDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVXIXNISNBMLO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CNCC1CC1 AHVXIXNISNBMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITRPDJVCCIMBS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)methanamine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CNCC1=CC=CC=C1 QITRPDJVCCIMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OMZSLCKDQDDLDI-UHFFFAOYSA-N 1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CN)C3=CC=CC=C3C1C2 OMZSLCKDQDDLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFWGWXNKDTHQE-UHFFFAOYSA-N 15-acetyloxytetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2,4,6,9,11,13-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C(O)=O)C1=CC=CC=C12 ZKFWGWXNKDTHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCRAJPPCIYQIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNCC(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 CVCRAJPPCIYQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BPRIZLHYESGIKL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCN)C3=CC=CC=C3C1C2 BPRIZLHYESGIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDUGEYLCATURC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2C(C=CC=C3CCC#N)=C3C1C2 UDDUGEYLCATURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUXWPADJWGRLY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)morpholine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CN1CCOCC1 AMUXWPADJWGRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEZKOQYZFBAEE-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene-9-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C#N)C3=CC=CC=C3C1C2 JNEZKOQYZFBAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUFWQBEJCIXMX-UHFFFAOYSA-N 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical class C12=CC=CC=C2C2(CN)C3=CC=CC=C3C1C2 IZUFWQBEJCIXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHIINJTLUFUOA-UHFFFAOYSA-N 9-γ-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCCO)C3=CC=CC=C3C1C2 ONHIINJTLUFUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- RORZPMFTONYUBB-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C12 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C12 RORZPMFTONYUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAJAWYXQRCEHN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)C(NCCC1=CC=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C12)C3)C3CC3 Chemical compound Cl.C1(CC1)C(NCCC1=CC=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C12)C3)C3CC3 AAAJAWYXQRCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BMXFTPUKGWSDKG-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-(4-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)ethanamine Chemical compound C(C)N(CC)CCC=1C=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C=2C=1)C3 BMXFTPUKGWSDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTQHZTJFUBYWLY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CN(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 VTQHZTJFUBYWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIQWVCTSISLNL-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)butan-2-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNC(C)CC)C3=CC=CC=C3C1C2 XWIQWVCTSISLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRULJVYIDWSNL-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNCC)C3=CC=CC=C3C1C2 XHRULJVYIDWSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTBNUGGVYAAIP-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 NBTBNUGGVYAAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLYSASQRPSMZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1C2 RDVLYSASQRPSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHNXSNWLXBUCP-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propanamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCC(=O)NC)C3=CC=CC=C3C1C2 IUHNXSNWLXBUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100001259 acute cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KXTIBXNAPDIXQE-UHFFFAOYSA-N ctk1j0466 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(=O)OCC)C3=CC=CC=C3C1C2 KXTIBXNAPDIXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBZAVSJTILQFW-UHFFFAOYSA-N ctk2f1533 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C=CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 WXBZAVSJTILQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- JIBANCVXZLAPEG-UHFFFAOYSA-N id-9206 hcl Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1C2 JIBANCVXZLAPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=C(C=CC=C3)C3=C1CC2 VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí.
Skelet 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu je znám již od roku 1920 a bylo uveřejněno několik chemických studií týkajících se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, nikde však nebyla uveřejněna žádná zpráva o syntéze 9-aminoalkyl-9,10-d''hydro-9,10-methanoanthracenových derivátů ani žádná farmakologické studie týkající se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů.
Nyní se zjistilo, že nové 9-amlnoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli jsou charakteristické tím, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I,
kde
A‘ představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—Cs alkenylenskupinu a každý ze symbolů
Ri a R2 představuje vodík, Ci—Ci alkyl-, C5—C4 alkenyl-, C3—Ci alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl(Ci—C3) alkyl-, ar(Ci—C3) alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4) alkylskupinu nebo
Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom.
Ve shora uvedené definici jednotlivých symbolů Ci—C3 alkylenskupina představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (například methylen-, ethylen-, propylen-, 1-methylethylenskupinu). Označení „C2—C3 alkeny lenskupina“ označuje specificky 1-propenylenskupinu. Pod označením „Ci—C4 alkylskupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, isobutylskupina J.
Pod označením C3—C4alkenylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkenylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako propenyl- nebo butenylskupina. Pod označením C3—C4 alkinylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkinylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako je propargylskupina. Pod označením C3—C6 cykloalkyl(Ci až C3) alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která nese cykloalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylmethyl- a cyklobutylmethylskupina. Pod označením (Ci—Cs)alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (například methyl-, ethyl-, propylskupina), která nese arylskupinu, například fenylskupinu. Pod označením polyhalogen(C2—CáJ-alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která nese 2 nebo více halogenových atomů, například trifluorethyl-, trichlorethyl- nebo trifluorpropylskupina. Jako pětiaž sedmičlenný dusíkatý heterocyklický kruh přichází v úvahu například pyrrolidino-, piperidino-, morfolino a trhiomorfolinoskupina.
Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli 9-aminoalkyl-9,10-diliydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce í přicházejí v úvahu adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, oxaláty, citráty, tartráty, sukcináty, fumaráty a laiktáty.
9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-inethanoanthracenové deriváty (dále označované jako „9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty“) obecného vzorce I jsou charakteristické aininoalkylovým postranním řetězcem v poloze 9 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenového skeletu.
Ačkoli bylo známo velké množství dibenzotricyklických sloučenin a některých se používá jako klinických léčiv, zejména jako psychotropických prostředků, žádné dibenzotricyklické sloučeniny obsahující 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenový kruh, jako dibenzotricyklický skelet nebylo k tomuto účelu použito. 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) se nyní staly přístupnými, když se podařilo syntetizovat klíčový meziprodukt, 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthraceň vzorce II.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) jsou nové látky, které jsou charakteristické širokým spektrem cenných farmakologicikých účinků, zejména na centrální a autonomní nervovou soustavu. Zejména 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu, vykazují zesilující účinek na hexabarbitalovou anestezi, hypotermii, ptosi, účinek na svalovou relaxaci a rovněž antitetrabenazlnový účinek. Jsou proto užitečné jako léčiva tlumící podráždění, jako léčiva proti depresím a rovněž jako silné prostředky pro uklidnění.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje methylenskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, vykazují silný antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Rovněž mají antitetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečnými antihistaminickými a antialergickými léčivy.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje C2—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu mají silný antitetrabenazinový účinek. Rovněž potenciují účinek norepinefrlnu a mají antireserpinový, antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Jejich akutní toxicita a akutní kardiotoxicita je přitom malá. Jsou tedy užitečnými antidepressantními a antihistaminickými léčivy.
Všechny 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I mají přitom určitý stupeň antitetrabenazinového, antikollinergického, antihistaminického, antiserotoninového a sedativního účinku.
Jako utišujících prostředků se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, ve kterých Ri představuje Ci—C3 alkylskupinu a R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje přímou vazbu. Jako antihlistaminických nebo antialergických léčiv se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, kde Ri představuje Ci—C2 alkylskupinu, R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje methylenskupinu. Jako antidepresantů se ze sloučenin obecného vzorce I přednostně používá těch látek, kde A‘ představuje alkylen- nebo vinylenskupinu. Obzvláštní přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, kde Ri a R2 představují nezávisle na sobě vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje ethylen- nebo vinylenskupinu. Největší přednost se dává těm sloučeninám, kde A' představuje ethylenskupinu, Ri znamená vodík nebo methylskupinu a R2 znamená methylenskupinu.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, obvykle v dávce I až 500 mg/lidské tělo přednostně 25 až 500 miligramů/lidské tělo (asi 60 mg tělesné hmotnosti za denj ve formě běžných farmaceutických přípravků.
Mohou se podávat například ve formě obvyklých pevných farmaceutických preparátů (například prášků, granulí, tablet, kapslí) nebo ve formě obvyklých kapalných farmaceutických preparátů (například suspenzí, emulzí, roztoků). Tyto preparáty se zís200181 kají běžným zpracováním buď 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I) nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí samotných nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými přísadami (například škrobem, laktózou, mastkem).
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I se mohou vyrobit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu vzorce II účelně přes své vhodné deriváty.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce III,
kde
A‘, Ri a R2 mají shora uvedený význam a výsledná sloučenina se popřípadě převede na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
Na redukci se přednostně používá redukčního činidla, jako alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle, hydridu kovu apod. Rovněž elektrolytické redukce se může použít k tomuto účelu.
Obzvláště výhodné je použití hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, natriumaluminiumdiethyldihydridu a natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu v inertním organickém rozpouštědle, jako v etherech (například v diethyletheru, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru j, alifatických uhlovodících (například benzenu, toluenu) nebo jejich směsích. Reakční teplota může být v tomto případě od teploty odpovídající chladicí lázni s ledem do teploty varu redukčního systému pod zpětným chladičem.
Jako další příklad prakticky použitelného hydridu kovu, jako redukčního činidla, lze uvést natriumborhydrid, zejména když se do používá v přítomnosti soli, jako chloridu hlinitého nebo za aktivace karboxamidové skupiny sloučeniny obecného vzorce III triethyloxoniumfluorborátem apod. Jako další příklad účinného redukčního činidla lze z hvdridů kovů uvést diboran.
Takto vyrobené 9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou oddělit z reakční směsi a běžným způsobem přečistit.
9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I se mohou obvyklými způsoby převést ve své soli, nebo naopak ze solí se mohou běžným způsobem uvolnit volné báze.
Klíčový meziprodukt, tj. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, se může připravit z 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu vzorce A
přesmykem.
Přesmyk derivátů aminů a a-aminoalkoholů kyselinou dusitou je znám jako Demjanovův přesmyk a Tiffeneu-Demjanovův přesmyk [Organic Reactions, sv. 11, str. 157, Jahn Wiley and Sons, lne.). Přesmyků tohoto typu bylo používáno ve většině publikovaných případů při reakcích spojených s rozšířením kruhu a bylo publikováno jen několik případů, kdy byl tento přesmyk aplikován na zmenšení kruhu. Přesmyk derivátu
9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoaníhracen nebyl dosud zveřejněn a představuje proto nový způsob přípravy 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu.
Přesmyk 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se může provádět působením kyseliny dusité. Přitom se na 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen působí kyselinou dusitou nebo dusitanem kovu, jako dusitanem sodným nebo dusitanem draselným v kyselém prostředí, jako v kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině sírové nebo ve směsném roztoku těchto kyselin. Reakce se může popřípadě provádět v inertním rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, acetonu, benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu nebo jejich směsích. Teplota reakce se může v tomto případě měnit od teploty dané ledovou chladicí lázní do teploty varu reakčního systému pod zpětným chladičem.
9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, který se takto získá se může běžným způeobem izolovat z reakční směsi a přečistit.
Sloučenina A (tj. 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen j se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce B,
kde
R představuje vodík nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako acetyl-, benzoylnebo tetrahydropyranylskupinu, přesmykem, jako Curtiovou reakcí nebo Hoffmanovým přesmykem a hydrolýzou. Přesmyk se může provést například obecným postupem Curtiovy reakce (Organic Reactions, sv. 3, str. 337, John Wiley and Sons, lne) a hydrolýza se může provést za běžných podmínek hydrolýzy urethanových nebo isokyanátových derivátů.
Meziprodukty pro syntézu 9-aminoalkylmethanoanthracenových sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z 9-formyl9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu obecného vzorce II za použití běžných reakcí, jako je oxidace, redukce, hydrolýza, reakce spojená s rozšířením uhlíkového řetězce (substituce, Wittigova reakce, Reformatského reakce, Grignardova reakce) atd.
Výchozí látky pro syntézu 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou připravit například tak-
Ts představuje p-toluensulfonyloxyskupinu, tj.
1. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylovou kyselinu působením oxidačního činidla, jako kysličníku chromového nebo kysličníku stříbrného v inertním rozpouštědle,
2. 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením redukčního činidla, jako natriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle.
3. 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen se připraví z 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením p-toluensulfonylchloridu v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle,
4. 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9->karboxylová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla a chlorid kyseliny se převede na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamid běžně prováděnou reakcí s amoniakem,
5. dehydratace 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamidu na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karbonitril se provádí za použití oxychloridu fosforečného, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Výchozí látky pro syntézu 9-/3-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou například připravit z 9-forinyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) nebo jeho derivátů následujícím způsobem:
kde
Ts má shora uvedený význam.
6. Ethylester 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctové kyseliny se získá z 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylové kyseliny běžným postupem Arndt-Eistertovy syntézy,
7. 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctová kyselina se získá z odpovídajícího e: thylesteru běžným postupem hydrolýzy,
8. 9-/3'hydroxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá redukcí ethyl· esteru [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]octové kyseliny pomocí redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumdiethyldihydrid v inerl· ním rozpouštědle.
9. 9-/S'-tosyloxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá způsobem, který je uveden shora,
10. [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl j acetaldehyd se získá z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s raethoxymethyltrifenylfosfoniumchloridem a následující kyselou hydrolýzou,
11. [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljacetonitril se může získat z 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu reakcí s kyanidem kovu v inertním rozpouštědle.
Výchozí látky pro sytnézu 9-y-aminopropyl- a g-á-aminobutyl-g.lO-dihydro-g.lO-methanoanthracenových derivátů se mohou získat například z 9-formyl-9,10-dihydro- -9,10-methanoanthracenu (II) takto:
COOH
C=N kde
Ts má shora uvedený význam, tj.
12. β- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthrylj akrylová kyselina se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s triethylfosfonátem a hydrolýzou esterové funkce,
13. β- [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionová kyselina se připraví z odpovídající kyseliny akrylové běžně prováděnou hydrogenací,
14. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl ] propionové kyseliny působením redukčního činidla jako lithiumaluminiumhydridu nebo natriumaluminiumdiethyldihydridu v inertním rozpouštědle,
15. 9-/-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z odpovídajícího alkoholu shora popsaným postupem,
16. 9-/-hydroxypropyI-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla, jako komplexu kysličníku chromového s pyridinem v inertním rozpouštědle,
17. a 18. /3-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]propionová kyselina se převede na β- [ 9,10-dihydro-9,10-methanoanthryl ] propionitril postupem popsaným shora,
19. aldehyd kyseliny /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl] akrylové se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s formylmethylentrifenylfosforanem.
Deriváty χ- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljmáselné kyseliny se mohou připravit stejným, jako shora popsaným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny běžným postupem za použití odpovídajícího aminu.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1
K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (3,0 g) v kyselině octové (240 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (6,7 g) ve vodě (120 ml) při 2 až 5 °C a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě a pak 5 hodin při teplotě 95 až 105 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (2,8 g), které se překrystalují, čímž se získají bezbarvé krystaly (2,45 g) o teplotě tání 99 až 100 °C. Po dalším přečištění krystalizací se získá analyticky čistý 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o bodu tání 102,5 °C.
Příklad 2
K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (50 mgj v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) a vodě (2 mlj se přidá roztok dusitanu sodného (112 mg) ve vodě (1,0 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (35 mg).
P ř í k 1 a d 3
Roztok 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karboxylové kyseliny (1,0 g) v benzenu (10,0 ml) a thienylchloridu (4,0 mililitru) se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření přebytku thionylchloridu a benzenu se získá chlorid 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-karboxylové kyseliny. Chlorid kyseliny se rozpustí v suchém acetonu (25,0 ml) a za chlazení ledem se k němu přidá roztok natriumazidu (0,63 gj ve vodě (1,3 mlj. Výsledná směs se 2 hodiny míchá za chlazení ledem. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak odpaří do sucha. Získá se 9-isokyanáto-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen.
Isokyanátová sloučenina se rozpustí v ethanolu (12,0 ml) a 20 % vodném hydroxidu sodném (12,0 mlj a výsledný roztok se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se reakční směs zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se krystalický 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (0,72 g) o teplotě tání 181 až 181,5 °C. Překrystalováním z benzenu se získají analyticky čisté krystaly 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu o teplotě tání 183,5 stupňů Celsia.
Příklad 4
Směs monomethylamidu /3-(9,10-dihydro9,10-methano-9-anthryl)propionové kyseliny (1,0 g) a lithiumaluminiumhydridu (0,5 g) v dioxanu se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Přebytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přídavkem vody. Reakční směs se zředí ethylacetátem, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrodochlorid o teplotě tání 247 až 249 °C. Prekrystalováním z isopropylalkoholu se získá200181 jí bezbarvé krystaly o teplotě tání 259 až 260 °C.
Výchozí amid se připraví takto:
Roztok /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionové kyseliny a thionylchloridu v benzenu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po odpaření přebytku thionylchloridu a benzenu se získá chlorid /3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl) propionové kyseliny, který se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu. Roztok se přidá při 0 až 5 °C k 30% vodnému monomethylaminovému roztoku. Reakční směs se míchá při 0 až 15 °C, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se monomethylamid fi-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)propionové kyseliny o teplotě tání 200 až 201 °C.
Následující sloučeniny se připraví podobnými postupy:
9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání > 300 °C,
9-methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 281,5 až 283 °C,
9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 °C,
9-ethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 283 až 284 °C,
9-ethylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 249,5 až 251 °C,
9-i'sopropylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 103 až 103,5 °C,
9-sek.butylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 234 až 235,5 °C,
9-isobutylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 °C,
9-cyklopropylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 240,5 až 243,5 °C,
9-allylammomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 208 až 209 °C,
9-benzyíaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 94 až 97 °C,
9-piperidinomelb.yl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 114 až 115 °C,
9-morfolinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 160 až 163 °C,
9-/3-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 158 až 160 °C,
9-/í-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen hydrochlorid o teplotě tání 304 až 305 °C,
9Vj-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 239 až 240,5 °C,
9-/3-ethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 297 až 299 °C,
9-/3-diethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen I. Č. spektrum: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010, 765, 745 cm-1,
9-/3-sek.butylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 267 až 268 °C,
9-/3-N,N-dicyklopropylmethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 137 až 140 °C,
9?/3-allylaminoethyl-9,10-dohydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 242 až 243 °C,
9-i/3-benzylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 233 až 235 °C,
9-(S-morfolinoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 263 až 264 °C,
9-y-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 275 °C,
9-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 259 až 260 °C,
9-y-methylamino-a-propenyl-9,10-dihydro9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 246 °C,
9-y-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 247 až 247,5 °C,
9-/-ethylaminopropyl-9,10-dihdro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 184 až 186 °C,
9-y-N-ethyl-N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenoxalát o teplotě tání 168 až 169 °C,
9-y-iisopropylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 255 až 256 °C,
9-j'-i'Sobutylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 248 až 252 °C,
9-y-sek.butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 °C,
9-/-N-benzyl-N-cyklopropylmethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 207 až 211 °C,
9-y-allylaminopropyl-9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 226 až 288 °C,
9-y-benzylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 197 až 201 °C,
9-y-N-methyl-N-propargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 130 až 131 °C,
9-y-N- (2,2,2-trif luorethyl) -N-methy 1aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 170 až 172,5 °C,
9-y-plperidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C,
9-/-pyrrolidinopropyl-9,10-dihydro-9,10--methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 248 °C,
9-y-morfolinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 174 až 177 °C,
9-á-dimethylaminobutyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 201 až 202,5 °C,
Claims (7)
1. Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů kde
A‘ představuje přímou vazbu, Ci—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkeriylenskupinu a každý ze symbolů
Ri a R2 představuje vodík, Ci—Cd alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—Ci alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl (Ci—C3) alkyl-, ar (Ci—C3] alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4 ] alkylskupinu nebo
Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III, (Hl) kde
A‘, Ri a R2 mají shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se
9-ó'-dimethylamino-a-butenyl-9,10-dihydríj-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 154,5 až 155 °C,
9-propargylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 125 až 128 °C,
9-j3-methyl-/-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 °C,
9-of-methyl-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 °C,
9-Qf-methyNJS-dimethylaminoethyb9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 75 až 78 °C.
YNALEZU popřípadě převede na netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí elektrolyticky-nebo za použití redukčního činidla.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako redukčního činidla použije alkalického kovu v alkoholickém rozpouštědle nebo hydridu kovu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí v inertním organickém rozpouštědle.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se redukce provádí při teplotě od teploty, která se dosáhne chlazením ledem do bodu varu reakční směsi.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A‘ představuje C2—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4-alkyl-, C3—Ci alkenyl-, Cs—C6 cykloalkyl (Ci—Csjalkyl- nebo ar(Ci—C3]-alkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných, solí, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.
7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce.I, kde A‘ představuje přímou vazbu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—Ce cykloalkyl(Ci—Csjalkyl- nebo ar (Ci—G3)alkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce III použije sloučeniny, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS77404A CS200181B2 (cs) | 1973-12-28 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29097473 | 1973-12-28 | ||
| JP8387175A JPS5911576B2 (ja) | 1975-07-07 | 1975-07-07 | 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法 |
| CS853075A CS200180B2 (cs) | 1974-12-27 | 1975-12-15 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů |
| CS77404A CS200181B2 (cs) | 1973-12-28 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200181B2 true CS200181B2 (cs) | 1980-08-29 |
Family
ID=27179575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77404A CS200181B2 (cs) | 1973-12-28 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200181B2 (cs) |
-
1977
- 1977-01-21 CS CS77404A patent/CS200181B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6364428B2 (cs) | ||
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| US5385931A (en) | Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| JPH0578292A (ja) | 三環系化合物 | |
| WO2001083487A1 (fr) | Derive de froindazole | |
| BE1006419A3 (fr) | Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. | |
| JPH1072426A (ja) | 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| ES2247107T3 (es) | Nuevos indanilimidazoles policiclicos con actividad adrenergica. | |
| CS200181B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů | |
| EP1339719B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4762839A (en) | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications | |
| AU2001258469A1 (en) | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
| FI71554C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-r,s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h -cyklohept/c,d/indol-6-olderivat och av deras syraadditionssalter. | |
| NO792908L (no) | 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat | |
| JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
| US3435033A (en) | Indolizinone derivatives | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| FR2655044A1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |