CS200180B2 - Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů - Google Patents
Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200180B2 CS200180B2 CS853075A CS853075A CS200180B2 CS 200180 B2 CS200180 B2 CS 200180B2 CS 853075 A CS853075 A CS 853075A CS 853075 A CS853075 A CS 853075A CS 200180 B2 CS200180 B2 CS 200180B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- methanoanthracene
- formula
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 methylene, ethylene, propylene, butylene, 1-methylethylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene Chemical group 0.000 description 25
- ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N ctk2f1535 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C=O)C3=CC=CC=C3C1C2 ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YEMCWAQXCZYBBW-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaene Chemical class C12=CC=CC=C2C2CC1C1=CC=CC=C12 YEMCWAQXCZYBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONHIINJTLUFUOA-UHFFFAOYSA-N 9-γ-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCCO)C3=CC=CC=C3C1C2 ONHIINJTLUFUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMQFIAHMFOCATJ-UHFFFAOYSA-N 1-aminotetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2,4,6,9,11,13-hexaen-15-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(N)C3=CC=CC=C3C1CC2O KMQFIAHMFOCATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVCRAJPPCIYQIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNCC(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 CVCRAJPPCIYQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYUARCMLAXIYFP-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene-9-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C1C2 IYUARCMLAXIYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSCXNFMVBPYYDL-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CO)C3=CC=CC=C3C1C2 QSCXNFMVBPYYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJYLVBYLUYEPNY-UHFFFAOYSA-N 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1(C2=CC=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 UJYLVBYLUYEPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJKMTIBVFWGMK-UHFFFAOYSA-N 9-γ-chloropropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCCCl)C3=CC=CC=C3C1C2 GJJKMTIBVFWGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001193100 Idolothrips spectrum Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTQHZTJFUBYWLY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CN(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 VTQHZTJFUBYWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUGUDLURWSWXGM-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)-acetaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC=O)C3=CC=CC=C3C1C2 OUGUDLURWSWXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJSLFHKTAUDPL-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC#N)C3=CC=CC=C3C1C2 NAJSLFHKTAUDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMKGUBWPYMNHA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethyl-3-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)-N-methylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC(CNC)=C2C2(CC)C3=CC=CC=C3C1C2 PJMKGUBWPYMNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNEJVZBVWJYDCF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CN1CCCCC1 VNEJVZBVWJYDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPZODGMUZHJSH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propyl]pyrrolidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CCCN1CCCC1 ZOPZODGMUZHJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVXIXNISNBMLO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CNCC1CC1 AHVXIXNISNBMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITRPDJVCCIMBS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)methanamine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CNCC1=CC=CC=C1 QITRPDJVCCIMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMZSLCKDQDDLDI-UHFFFAOYSA-N 1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CN)C3=CC=CC=C3C1C2 OMZSLCKDQDDLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXUYNVUYUKYAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)ethanamine Chemical class C12=CC=CC=C2C2(CCN)C3=CC=CC=C3C1C2 NMXUYNVUYUKYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BPRIZLHYESGIKL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCN)C3=CC=CC=C3C1C2 BPRIZLHYESGIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDDUGEYLCATURC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propanenitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2C(C=CC=C3CCC#N)=C3C1C2 UDDUGEYLCATURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMUXWPADJWGRLY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)morpholine Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CN1CCOCC1 AMUXWPADJWGRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEZKOQYZFBAEE-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene-9-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C#N)C3=CC=CC=C3C1C2 JNEZKOQYZFBAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUFWQBEJCIXMX-UHFFFAOYSA-N 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical class C12=CC=CC=C2C2(CN)C3=CC=CC=C3C1C2 IZUFWQBEJCIXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZBJYGEZCZWSY-UHFFFAOYSA-N 9-γ-piperidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C13CCCN1CCCCC1 BNZBJYGEZCZWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAJAWYXQRCEHN-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)C(NCCC1=CC=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C12)C3)C3CC3 Chemical compound Cl.C1(CC1)C(NCCC1=CC=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C12)C3)C3CC3 AAAJAWYXQRCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CWXMFZMRHUWVHH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)propan-1-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 CWXMFZMRHUWVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHRULJVYIDWSNL-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)ethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNCC)C3=CC=CC=C3C1C2 XHRULJVYIDWSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAKAZDEGLTKAO-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)prop-2-yn-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNCC#C)C3=CC=CC=C3C1C2 YQAKAZDEGLTKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTBNUGGVYAAIP-UHFFFAOYSA-N N-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC(C)C)C3=CC=CC=C3C1C2 NBTBNUGGVYAAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVLYSASQRPSMZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenyl)methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1C2 RDVLYSASQRPSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100001259 acute cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- KXTIBXNAPDIXQE-UHFFFAOYSA-N ctk1j0466 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(=O)OCC)C3=CC=CC=C3C1C2 KXTIBXNAPDIXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVYGFGNOAYLLS-UHFFFAOYSA-N ctk5e2088 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCO)C3=CC=CC=C3C1C2 HWVYGFGNOAYLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- JIBANCVXZLAPEG-UHFFFAOYSA-N id-9206 hcl Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1C2 JIBANCVXZLAPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical class C12=CC=CC=C2C2=C(C=CC=C3)C3=C1CC2 VNVBAPKOJGLIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005950 trichloromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- IFBJPYFKURISGC-UHFFFAOYSA-N β-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl)propionic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 IFBJPYFKURISGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových organických tricyklických sloučenin. Týká se zejména derivátů 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu a jejich netoxických farímaceuticky vhodných solí, farmaceutických preparátů, obsahujících jako účinnou složku alespoň jeden derivát 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu nebo jeho netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl, způsobu přípravy derivátů 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu a jejich solí a použití derivátů 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu a jejich solí. Týká se rovněž 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu, který je klíčovým meziproduktem při přípravě 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, a způsobu jeho přípravy.
Skelet 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu je znám již o'd roku 1920 a bylo uveřejněno několik chemických studií týkajících se
9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, nikde však nebyla uveřejněna žádná zpráva o syntéze 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů ani žádná farmakologické studie týkající se
9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů.
Nyní se zjistilo, že nové 9-aminoalkyl-9,102
-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli jsou charakteristické tím, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I,
(I) kde
A představuje Ci—Ci alkylen- nebo Cs—Cd alkenylemskupinu a každý ze symbolů
Ri a R2 představuje atom vodíku, Ci—Ci alkyl-, Cs—C4 alkenyl-, Cs—C4 alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl (C1—C3) alkyl-, fenyl(Ci—C3) alkylskupinu nebo (C2—C4)alkylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi atomy halogenu na terminálním atomu uhlíku nebo
Ri a R2 dohromady s přilehlým atomem
0 9 18 0 dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, obecného vzorce kde
Z představuje přímou vazbu, methylenskupinu, kyslík nebo síru a m představuje celé číslo 2 nebo 3.
Ve shora uvedené definici jednotlivých symbolů Ci—Ci alkylenskupina představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methylen-, ethylen-, propylen-, butylen-, 1-methylethylen-, 1-methylpropylen-, 2-methylpropylenskupinu), C3—C4 alkenylenskupina představuje specificky 1-propenylen-, 1-butenylen-, 2-butenylen-, 1-methyl-l-propenylen- a 2-imethyl-l-propenylenskupinu, přičemž číslování atomů uhlíku se začíná od atomu uhlíku vázaného k 9,10-dihydro-9,10-methanoathracenovému skeletu. Pod označením Ci—C4 alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, isobutylskupinaj. Pod označením C3 až C4 alkenylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkyenylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako propenyl- nebo butenylskupina. Pod označením C3—C4 alkinylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkynylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako je propargylskupina. Pod 0značením C3—Ce cykloalkyl (C1—C3J alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která nese cykloalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylmethyl- a cyklobutylmethylskupina. Pod označením fenyl (Ci—C3) alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (například methyl-, ethyl-, propylskupina], která nese fenylskupinu. Pod označením (C2—Cd) alkylskupina substituovaná dvěma nebo třemi atomy halogenu na terminálním atomu uhlíku se rozumí například trifluormethyl-, trichiorethyl- nebo trifluorpropylskupina. Jako pěti- až sedmičlenný dusíkatý heterocyklický kruh přichází v úvahu například pyrrolidlno-, piperidlno-, morfolino- a thiomorfollnoskupina.
Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I přicházejí v úvahu adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, oxaláty, citráty, tartráty, sukcináty, fumaráty a laktáty.
9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty (dále označované jako „9-aiminoalkylmethanoanthracenové deriváty“) obecného vzorce I jsou charakteristické aminoallkylovým postranním řetězcem v poloze 9 9,10-dihydro-9,10-metbanoanthracenového skelenu.
Ačkoli bylo známo velké množství dibenzotricyklických sloučenin a některých se používá jako klinických léčiv, zejména jako psychotropických prostředků, žádné dibenzotricyklické sloučeniny obsahující 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenový kruh, jako dibenzotricyklický skelet nebylo k tomuto účelu použito. 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) se nyní staly přístupnými, když se podařilo syntetizovat klíčový meziprodukt, 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoainthracen vzorce II
CHO (tl)
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) jsou nové látky, které jsou charakteristické širokým spektrem cenných farmakologických účinků, zejména na centrální a autonomní nervovou soustavu. Zejména 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty 0becného vzorce I, kde A představuje methylenskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vykazují zesilující účinek na hexakarbitalovou anesthesi, hypothermii, ptosi, účinek na svalovou relaxaci a rovněž antitetrabenzinový účinek. Jsou proto užitečné jako léčiva tlumící podráždění, jako léčiva proti depresím a rovněž jako silné prostředky pro uklidnění,
9-aminoalkylmelhanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A představuje ethylenskupinu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, vykazují silný antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Rovněž mají antitetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečnými antihistaminickými a antialergickými léčivy.
g-aminoalkylmethanoantracenové deriváty obecného vzorce I, kde A představuje C3 až C4 alkylen- nebo C3—C4 alkenylenskupinu mají silný antitetrabenazinový účinek. Rovněž potencují účinek norepinefrinu a mají antlreserpinový, antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Jejich akutní toxicita a akutní kardiotoxlcita je přitom malá. Jsou tedy užitečnými antidepressantními a antihistaminickými léčivy.
Všechny 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I mají přitom určitý stupeň antitetrabenazinového, antikollinergického, antihistaminického, antiseirotoninového a sedativního účinku.
Jako utišujících prostředků se ze slouče200180 nin obecného vzorce I používá přednostně těch, ve kterých Ri představuje Ci—C2 alkylskupinu a R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A představuje methylenskupinu. Jako antihistaminických nebo antialergických léčiv se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch sloučenin, kde Ri představuje Ci—C2 alkylskupinu a R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A představuje ethylenskupinu. Jako antidepressantů se ze sloučenin obecného vzorce I přednostně používá těch sloučenin, kde A představuje propylenovou nebo propenylenovou skupinu. Zvláštní přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, kde každý ze symbolů Ri a R2, nezávisle jeden na druhém, představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A představuje propylenovou nebo propenylenovou skupinu. Největší přednost se dává těm sloučeninám, kde A představuje propylenskupinu, Rt představuje vodík nebo methylskupinu a R2 představuje methylskupinu.
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, obvykle v dávce 5 až 500 mg/lidské tělo přednostně 25 až 500 mg/lidské tělo (asi 00 kg tělesné hmotnosti za denj ve formě běžných farmaceutických přípravků.
Mohou se podávat například ve formě obvyklých pevných farmaceutických preparátů (například prášků, granulí, tablet, kapslí) nebo ve formě obvyklých kapalných farmaceutických preparátů (například suspenzí, emulzí, roztoků). Tyto preparáty se získají běžným zpracováním buď 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I) nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí samotných nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými přísadami (například škrobem, lalktózou, mastkem).
9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I se mohou vyrobit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu vzorce II účelně přes své vhodné deriváty.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IV,
kde
A má shora uvedený význam a X představuje běžnou odštěpitelnou skupinu, jako halogen (například chlor, brom, jod) nebo sulfonyloxyskupinu (například methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy-, trichlormethánsulf onyloxyskupinu) nechá reagovat s aminem obecného vzorce V,
Rl /
Η—N \
Rz (Vj kde
Ri a R2 mají shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako etheru (například diethyletheru, diisopropyleitheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru), alkoholu (například methanolu, ethanolu, isopropanolu), aromatického uhlovodíku (například benzenu, toluenu), dimethylsulf oxidu, dimethylformamidu nebo pyridinu popřípadě v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla. Jako příklady zásaditých kondenzačních činidel lze uvést aminy (například pyridin, pikolin, triethylamin, dimethylainilin), hydridy kovů (například natriumhydridj, alkoxidy kovů (například methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný), uhličitany kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany kovů (například hydrogenuhličitan sodný), natriumamid, atd. Teplota reakce se může měnit od chlazení ledem do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem a to jak v uzavřeném, tak v otevřeném systému.
Takto vyrobené 9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou oddělit z reakční směsi a běžným způsobem přečistit.
9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I se mohou obvyklými způsoby převést ve své soli, nebo naopak ze solí se mohou běžným způsobem uvolnit volné báze.
Klíčový meziprodukt, tj. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, se může připravit z 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu vzorce A
(A) přesmykem.
Přesmyk derivátů aminů a a-aminoalkoholů kyselinou dusitou je znám jako Demjanovův přesmyk a Tiffeneu-Demjanovův přesmyk [Organic Reactions, sv. 11, str. 157, John Wiley and Sons, lne.]. Přesmyků tohoto typu bylo používáno ve většině publikovaných případů při reakcích spojených s rozšířením kruhu a bylo publikováno jen několik případů, kdy byl tento přesmyk aplikován na zmenšení kruhu. Přesmyk derivátu 9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen nebyl dosud zveřejněn a představuje proto nový způsob přípravy 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu.
Přesmyk 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanhracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se může provádět působením kyseliny dusité. Přitom se na 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen působí kyselinou dusitou nebo dusitanem kovu, jako dusitanem sodným nebo dusitanem draselným v kyselém prostředí, jako v kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině sírové nebo ve směsném roztoku těchto kyselin. Reakce se může popřípadě provádět v inertním rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, acetonu, benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu nebo jejich směsích. Teplota reakce se může v tomto případě měnit od teploty dané ledovou chladicí lázní do teploty varu reakčního systému pod zpětným chladičem.
9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, který se takto získá, se může běžným způsobem izolovat z reakční směsi a přečistit.
Sloučenina A (tj. 9-amino-12-hydroxy-9,lD-dihydro-9,10-ethanoanthracen) se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce B,
kde
R představuje vodík nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako acetyl-, benzoylnebo tetrahydropyranylskupinu, přesmykem, jako Curtiovou reakcí nebo Hoffmanovým přesmykem a hydrolýzou. Přesmyk se může provést například obecným postupem Curtiovy reakce (Organic Reactions, sv. 3, str. 337, John Wlley and Sons, lne.) a hydrolýza se může provést za běžných podmínek hydrolýzy urethanových nebo isokyanátových derivátů.
Meziprodukty pro syntézu 9-aminoalkylmethanoanthracenových sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu obecného vzorce II za použití běžných reakcí, jako je oxidace, redukce, hydrolýza, reakce spojená s rozšířením uhlíkového řetězce (substituce, Wittigova reakce, Reformatského reakce, Grignardova reakce] atd.
Výchozí látky pro syntézu 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou připravit například takto:
CHO | 0)
CHgTs
COOH (4)
kde
Ts představuje p-toluensulfonyloxyskupinu, tj.
1. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylovou kyselinu působením oxidačního činidla, jako kysličníku chromového nebo kysličníku stříbrného v inertním rozpouštědle,
2. 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením redukčního činidla, jako natriumborhydrldu nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle,
3. 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-hydroxymethyl-9,10-di'hydro-9,10-methanoanthracenu působením p-toluensulfonylchloridu v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle,
4. 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla a chlorid kyseliny se převede na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamid běžně prováděnou reakcí s amoniakem,
5. dehydratace 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamidu na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karbonitril se provádí za použití oxychloridu fosforečného, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.
Výchozí látky pro syntézu 9-j3-aminoethyl·· -9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou například připravit z 9-fonmyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) nebo jeho derivátů následujícím způsobem:
COOH (6)
C00C,H5 μ*
COOH
(9)
OH
OTs
CHO (10)
(11)
OTs
kde
Ts má shora uvedený význam, β. Ethylester 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctové kyseliny se získá z 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylové kyseliny běžným postupem Arndt-Eistertovy syntézy.
7. 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryloctová kyselina se získá z odpovídajícího ethylesteru běžným postupem hydrolýzy,
8. 9-j3-hydroxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá redukcí ethylesteru [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl ] octové kyseliny pomocí redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumdiethyldlhydrid, v inertním rozpouštědle,
9. 9-(S-tosyloxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá způsobem, který je uveden shora,
10. [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]acetaldehyd se získá z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s methoxyímethyltrifenylfosfoniumchloridem a následující kyselou hydrolýzou,
11. [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]acetonitril se může získat z 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu reakcí s kyanidem kovu v inertním rozpouštědle.
Výchozí látky pro syntézu 9-y-aminopropyl- a 9-á-aminobutyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou získat například z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-mothanoanthracenu (II) takto:
kde
Ts má shora uvedený význam,
12. ó-(9,10-dihydro-9,lÓ-methano-9-anthryl]akrylová kyselina se připraví z 9-formyí-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s triethylfosfonoacetátem a hydrolýzou esterové funkce,
13. (3'-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljpropionová kyselina se připraví z odpovídající kyseliny akrylové běžně prováděnou hydrogenací,
14. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z /3-[ 9,10-dih.ydro-9,10-methano-9-anthryl] propionové kyseliny působením redukčního činidla jako lithiumaluminiumhydridu nebo natriumaluminiumdiethyldihydridu v inertním rozpouštědle,
15. 9-y-toSyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z odpovídajícího alkoholu shora popsaným postupem,
16. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla, jako komplexu kysličníku chromového s pyridinem v inertním rozpouštědle,
17. a 18. j3-[9,10-dlhydro-9,10-methano-9-anthryljpropionová kyselina se převede na β- [ 9,10-dihydro-9,10-methanoanthryl ] propionitril postupem popsaným shora.
19. aldehyd kyseliny jS-[9,10-díhydro-9,10-methano-9-anthryl] akrylové se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s formylmethylentrifenylfosf oraném.
Deriváty y-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljmáselné kyseliny se mohou připravit stejným, jako shora popsaným způsobem.
Následující příklady slouží pouze pro Ilustraci, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.
Příklad 1
Směs 9-y-chlorpropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (50 mg) a piperidinu (0,1 ml) se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-piperidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C.
Výchozí 9-y-chlorpropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví reakcí 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu s thionylchloridem v benzenu.
Příklad 2
Směs 9-y-methylaminopropyl-9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenu (40 mg), propargylbromidu (22 mg) a natriumamidu (15 miligramů) v suchém benzenu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí benzenem, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se 9-y-N-methyl-N-propargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, teplota tání 130 až 131 °C.
Následující sloučeniny se připraví podobnými postupy:
9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání > 300 °C,
9-methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 281,5 až 283 °C,
9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 °C,
9-ethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 283 až 284 °C,
9-ethylmethylaminomethyl-9,10-dihydro9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 249,5 až 251 °C,
9-isopropylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 103 až 103,5 °C,
9-isek.butylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 234 až 235,5 °C,
9-isobutylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 °C,
9-cyklopropylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 240,5 až 243,5 °C,
9-allylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 208 až 209 °C,
9-benzylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 94 až 97 °C,
9-piperidinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, o teplotě tání 114 až 115 °C,
9-morfolinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 160 až 163 °C,
9-^-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 158 až 160 °C,
9-/l-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantracenhydrochlorid o teplotě tání 304 až 305 °C,
9-j3-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-'methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 239 až 240,5 °C,
9-/3-ethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 297 až 299 °C,
9-/5-diethylami’noethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen I. Č. spektrum: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010,
765, 745 cm1,
9-/3-sek.butylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 267 až 268 °C,
9-!á-N,N-dicyklopropylmethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 137 až 140 °C,
9-/5-allylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 242 až 243 °C,
9-jS-benzylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 233 až 235 °C,
9-/S-morfollnoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 263 až 264 °C,
9-y-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 275 °C,
9-iy-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrocblorid o teplotě tání 259 až 260 C,
9-y-methylamino-Qf-propenyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 246 °C,
9-y-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 247 až 247,5,
9-y-ethylaminopro<pyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 184 až 186 °C,
9-/-N-ethyl-N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenoxalát o teplotě tání 168 až 169 °C,
9-7-isopropylaminopropyl-9,10-dibydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 255 až 256 °C,
9-y-isobutylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 248 až 252 °C,
9-/-sek.butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 °C,
9-/-N-benzyl-N-cyklopropylmethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 207 až 211 °C,
9-/-lallylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 226 až 228 °C,
9-/-benzylaminopropyl-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 197 až 201 °C,
9-/-N-methyl-N-propargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 130 až 131 °C,
9-y-N- (2,2,2-trif luorethyl) -N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 170 až 172,5 °C,
9-ý-piperidlnopropyl-9,10-dihydro-9,-10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C,
9-y-pyrrolidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 248 °C,
9-y-morfolinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 174 až 177 °C,
9-é-dimethylaminobutyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 201 až 202,5 °C,
9-á-dimethylamino-«-butenyl-9,10-dihydro-9,10-imethanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 154,5 až 155 °C,
9-propargylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 125 až 128 °C,
9-/?-methyl-/-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 °C,
9-a-methyl-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 °C,
9-of-methyl-j3-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 75 až 78 °C,
9-a-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, I. Č. spektrum: 3070,
3050, 2780, 1375, 1277, 1172, 1155,
1138, 1012, 765, 745, 665 cm’1,
9-a-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 102,5 až 103,5 °C, atd.
Farmakologický účinek některých typických 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I) je zřejmý z tabulek I, II a III.
Účinek proti maximálnímu elektrošoku
ED50 (mg/kg, p. o.)
Zesilující účinek na hexakarbitalovou anesthesi
ED50 (mg/kg, p. o.)
Tabulka I
Zkušební živočich: myš
Blokovací účinek norepinfrinu
MED (mg/kg, i. p.)
Test s rotující tyčkou ED50 (mg/kg, p. o.)
9-methy laminomethy 1-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid
•HCl
35
3,2
9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid
35
3,6
Poznámka:
MED — minimální účinná dávka,
ED50 — účinná dávka 50,
i. p. — Intraperitoneální podávání,
p. o. — orální podávání.
Tabulka II
Zkušební živočich: morče
Izolované ileum, ICso (g/ml)
Protihistamlnový Proticholínový Protiserotoninový účinek účinek účinek
9-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorld
10-8
10-7
10-7
9-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid
N.
HCl
X 1010-7
X ΙΟ6 CH3
Tabulka III
Zkušební živočich: myš
Protitetrabenazinový účinek EDso (mg/kg, p. o.)
Pokles tělesné teploty Ptose
9-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid
0,84
2,0
9-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid
1,5 2,3
Claims (5)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátůI (t) kdeA představuje Ci—Cd alkylen- nebo Cs—C4 alkenylemskupinu a každý ze symbolůRt a R2 představuje atom vodíku, Ci—Cá alkyl-, C3—C4 alkenyl-, Cs—C4 alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl (Ci—C3) alkyl-, fenyl(Ci—C3)alkylskupinu nebo (C2—Cájalkylskupinu substituovanou dvěma nebo třemi atomy halogenu na terminálním atomu uhlíku neboRi a R2 dohromady s přilehlým atomemVYNALEZU dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, obecného vzorce4 ?kdeZ představuje přímou vazbu, methylenskupinu, kyslík nebo síru a m představuje celé číslo 2 nebo 3. a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, kdeA má shora uvedený význam aX představuje odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V,Η—N—RiR2 (V) kdeRi a R2 mají shora uvedený význam, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle.
- 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce —Ai—CHz— kdeAi představuje C2—C3 alkylen- nebo C2 až C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolůRi a Rz představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—C6 cykloalkyl (Ci—C3)alkyl- nebo fenyl(Ci—C3)alkylskupinu neboRi a Rz dohromady spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík 0becného vzorce \—/ kdeZ představuje přímou vazbu, methylenskupinu, kyslík nebo síru a m představuje celé číslo 2 nebo 3 a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, kde A má význam uvedený v tomto bodě a X má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V, kde Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
- 5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje skupinu —CHz— a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, Cs—Ce cykloalkyl (Ci—C3) alkyl- nebo fenyl (Ci—Csjalkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady spolu s přilehlým atomem dusíku představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, obecného vzorce kdeZ představuje přímou vazbu, methylenskupinu, kyslík nebo síru a m představuje celé číslo 2 nebo 3 a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, kde A má význam uvedený v tomto bodě a X má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou 0becného vzorce V, kde Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS77406A CS200183B2 (en) | 1974-12-13 | 1977-01-21 | Process for preparing 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene |
| CS77404A CS200181B2 (cs) | 1973-12-28 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů |
| CS77405A CS200182B2 (cs) | 1975-04-04 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoa]kyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantliracenových dsrivátů |
| CS77407A CS200184B2 (cs) | 1975-04-04 | 1977-01-21 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP752909A JPS585182B2 (ja) | 1974-12-27 | 1974-12-27 | シンキナメタノ−アントラセンユウドウタイノ セイゾウホウ |
| JP8387175A JPS5911576B2 (ja) | 1975-07-07 | 1975-07-07 | 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200180B2 true CS200180B2 (cs) | 1980-08-29 |
Family
ID=26336396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853075A CS200180B2 (cs) | 1973-12-28 | 1975-12-15 | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT343105B (cs) |
| CS (1) | CS200180B2 (cs) |
| PL (2) | PL103050B1 (cs) |
-
1975
- 1975-12-12 AT AT944675A patent/AT343105B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-13 PL PL20330175A patent/PL103050B1/pl unknown
- 1975-12-13 PL PL20330075A patent/PL103047B1/pl unknown
- 1975-12-15 CS CS853075A patent/CS200180B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA944675A (de) | 1977-09-15 |
| PL103047B1 (pl) | 1979-05-31 |
| PL103050B1 (pl) | 1979-05-31 |
| AT343105B (de) | 1978-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0918774B1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| EP1414819B1 (en) | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES | |
| MXPA04009981A (es) | Derivados de terfenilo, preparacion de los mismos, composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US20090149488A1 (en) | Tetrahydroprotoberberine Compounds, the Synthetic Method and the Use Thereof | |
| JP3136427B2 (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン | |
| WO2018227058A9 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| JP5793182B2 (ja) | Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物 | |
| JPH04224578A (ja) | エルゴリン−８−カルボキサミドの改良 | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| NZ193675A (en) | 11-(piperazin-1-yl)pyrazino(2,3-6)benzo(1,5)diazepines | |
| US5998426A (en) | 9,10 disubstituted camptothecin derivatives with antitumor activity | |
| CS200180B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracsnovýeh derivátů | |
| AU2019214670A1 (en) | ALDH2 activator | |
| NZ318434A (en) | Naphthamide derivatives of 3 beta-amino azabicyclo octane or nonane as neuroleptic or antipsychotic agents | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| EP1973907B1 (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof | |
| JPH11130759A5 (cs) | ||
| RU2631100C1 (ru) | Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост | |
| CS200182B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminoa]kyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantliracenových dsrivátů | |
| JP5213157B2 (ja) | ６，１４−エポキシモルヒナン誘導体およびその医薬用途 | |
| WO2009158309A2 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |