PL103050B1 - Sposob wytwarzania nowych zwiazkow trojcyklicznych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków trójcyklicznych, a mianowi¬ cie 9-aminoalkilo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracenu o wzorze 1, w którym A' oznacza proste wiazanie Ct-Cs-alkilen albo C2-C3-alkenylen, a Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, C8-C4- -alkenyl, Cs-C4-alkinyl, Cs-C6-cykloalkilo-(Ci-C9)- -alkil, arylo- kil lub wraz z atomem azotu, do którego sa przyla¬ czone tworza razem 5—7 czlonowa, zawierajaca azot, grupe heterocykliczna, która ponadto moze zawie¬ rac dalsze heteroatomy, oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Nad pochodnymi 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracenu przeprowadzono liczne badania chemiczne, lecz zadne z doniesien nie podaje ani syntezy po¬ chodnych 9-aminoalkilo-9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantracenu ani badan farmakologicznych pochod¬ nych 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu.

Stwierdzono, ze nowe pochodne 9-aminoalkilo- -9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o wzorze 1 i ich nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazuja liczne wlasciwosci farmakologiczne.

W powyzszych oznaczeniach okreslenie „alkilen o 1—3 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilenowa zawierajaca je¬ den do trzech atomów wegla (np. metylen, etylen, propylen, 1-metyloetylen). Okreslenie „alkenylen o 2—3 atomach wegla" obejmuje w szczególnosci 1- -propynylen. Okreslenie „alkil o 1—4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, zawierajaca jeden do czterech atomów wegla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz.butyl, izobutyl). Okreslenie „alkenyl o 3—4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub roz¬ galeziona grupe alkenylowa zawierajaca trzy lub cztery atomy wegla, taka jak propenyl lub butenyl.

Okreslenie „alkinyl o 3—4 atomach wegla" oznacz^ prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkinylo- wa zawierajaca trzy lub cztery atomy wegla, taka jak propargil.

Okreslenie „cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca jeden do trzech atomów wegla i przylaczona do niej grupe cykloalkilowa, zawierajaca trzy do szesciu atornów wegla, np. cyklopropylometyl i cyklobutylometyl.

Okreslenie „aryloalkil o 1—3 atomach wegla w gru- pie alkilowej" oznacza prostolancuchowa lub roz¬ galeziona grupe alkilowa, zawierajaca jeden do trzech atomów wegla (np. metyl, etyl, propyl) i przylaczona do niej grupe arylowa (np. fenyl).

Okreslenie polichlorowcoalkil o 2—4 atomach wegla oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca dwa do czterech atomów wegla i dwa lub wiecej atomów chlorowca, np. trójfluoro- etyl, trójchloroetyl i trójfluoropropyl. Jako przykla¬ dy 5^7 czlonowego pierscienia heterocyklicznego, zawierajacego azot mozna wymienic grupe pirolidy- 103 050403 050 3 nowa, piperydynowa, morfolinowa i tiomorfolinowa.

Nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole po¬ chodnych 9-aminoalkilo-9,10-dwuwodoro-9,10-me- tanoantracenowych o wzorze 1 obejrnuja ich orga¬ niczne i nieorganiczne sole addycyjne z kwasami, np. chlorowodorki, bromowodorki, octany, szczawia¬ ny, cytryniany, winiany, bursztyniany, fumarany i mleczany.

Pochodne 9-aminoalkilo-9,10-dwuwodoro-9,10-me- tanoantracenowe o wzorze 1 nazywane dalej po¬ chodnymi 9-aminoalkilometanoantracenowymi, cha¬ rakteryzuja sie bocznym lancuchem aminoalkilpwym w polozeniu 9 szkieletu 9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantracenowego.

Chociaz znane sa zwiazki dwubenzotrójcykliczne i ni^Jpre^z 'nl^H^slbfiuft sie obecnie w medycynie, zwlaszcza jako leki psychotropowe, to jednak do te¬ go celu nie byl wykorzystany zaden zwiazek dwu- benogotr6icyWicznyi *zawjerajacy pierscien' 9,10-dwu- wod|n8»ft,l# WMitilmJftM.fticenowy jako szkielet dwu- benzótf 6jcykliczny.

Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzo¬ rze 1 mozna z powodzeniem otrzymac syntezujac podstawowy produkt posredni 9-formylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracen o wzorze 2.

Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzo¬ rze 1 sa zwiazkami nowymi i posiadaja szereg cen¬ nych wlasciwosci farmakologicznych, zwlaszcza wy¬ wierajacych dzialanie na centralny i autonomiczny system nerwowy. Dokladniej, pochodne 9-aminoalki¬ lometanoantracenowe o* Wzorze'Jywf którym A' ozna¬ cza proste wiazanie, wykazuja dzialanie wzmagaja¬ ce anestezje heksabarbitalna, hypotemie, ptoze i ak¬ tywnosc relaksujaca miesnie, a takze aktywnosc anty-tetrabenazynowa. Sa one zatem uzyteczne jako srodki uspakajajace, srodki antydepresyjne oraz ja- ko glówne trankwilizery.

Pochodne 9^aminoalkilometanoantracenowe o wzo¬ rze 1 w którym A' oznacza metylen, który moze byc podstawiony alkilem o 1—2 atomach wegla, wyka¬ zuja, potencjalna aktywnosc antyhistaminowa, anty- kolinergiczna i antyserotoninowa, Wykazuja . one takze czynnosc antytetrabenazynowa. Sa one zatem uzyteczne jako preparaty antyhistaminowe i anty¬ alergiczne.

Pochodne '9-aminoalkilometanoantracenowe o wzo¬ rze 1, w którym A' oznacza alkilen o 2—3 atomach wegla lub alkenylen o 2—3 atomach wegla, wyka¬ zuja potencjalna czynnosc antytetrabenazynowa. Po¬ za tym wzmagaja one dzialanie norepinefryny i wy¬ kazuja dzialanie antyrezerpinowe, antyhistaminowe, antykolinergiczne i antyserotoninowe. Dalej, stwier¬ dzono ich slabsza toksycznosc i kardiotoksycznosc ostra. Sa one zatem uzyteczne jako preparaty anty¬ depresyjne oraz jako preparaty antyhistaminowe.

We wszystkich przypadkach pochodne 9-aminoalki¬ lometanoantracenowe o wzorze 1 wykazuja pewna czynnosc antytetrabenazynowa, antykolinergiczna, antyhistaminowa, antyserotoninowa i sedatywna.

Jako preparaty uspakajajace korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1—2 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub alkil o 1—2 atomach wegla, a A' oznacza proste wiazanie.

Jako preparaty antyhistaminowe i preparaty xanty- rych Ri oznacza alkil o Jr-2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub alkil o 1^-2 atomach wegla, a A' oznacza metylen. Wresacie Jako prepa¬ raty antydepresyjne korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym A' oznacza etylen lub etenylen.

W szczególnosci korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rj i R2 kazdy oznacza niezaleznie atom wodoru lub alkil o 1—2 atomach wegla; a AA oznacza etylen lub etenylen. Najbardziej jednak korzystne io sa zwiazki, w których A' oznacza etylen, sRi oznacza atom wodoru lub metyl, a R2 oznacza metyl.

Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzo¬ rze 1 oraz ich nietoksyczne, farmaceutycznie przy¬ datne sole mozna podawac dousj;n|e, lub pozajeli- towo w dawkach 5—500 mg/wagi ciala, a zwlasz¬ cza 25—500 mg/wagi ciala (dkoio ;6Ó Rg/wagi ciala na dzien), w postaci konwencjonalnych, .preparatów ,. farmaceutycznych. Mozna5 je dodawac 'np. w postaci konwencjonalnych^ stalych preparatów farmaceu- tycznych .(np. jako proszki, granulki, tabletki, kap¬ sulki) albo w postaci konwencjonalnych, cieklych preparatów farmaceutycznych (np. jako zawiesiny, emulsje, roztwory). Takie' preparaty mozna wytwo¬ rzyc przez wprowadzenie pochodnych 9-aminoalkilo- metanoantracenowych lub ich nietoksycznych, far¬ maceutycznie przydatnych soli, albo samoistnie, albo w konwencjonalny sposób w polaczeniu z odpowied¬ nimi komponentami (np. skrobia, laktoza," talkiem).

Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzo- rze 1 mozna wytwarzac z 9-formylo-9,10-dwuwodo- ro-9,10-metanoantracenu o wzorze 2, praktycznie po¬ przez jego odpowiednie pochodne, a mianowicie: zwiazek 9-aminoalkilometanoantracenowy o wzorze L, w którym A', Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenia, mozna wytworzyc z odpowiedniego zwiazku p wzorze 3, w którym A', Rx i R2 posiadaja wyzej podane, znaczenia, przez redukcje tego zwia¬ zku.

Do redukcji mozna zwlaszcza zastosowac taki sro- 40 dek redukujacy, jak metal alkaliczny w rozpuszczal¬ niku alkoholowym, a korzystnie wodorek metalu lub tym podobny. Do tego celu mozna równiez wykorzy¬ stac redukcje elektrolityczna.

Szczególnie korzystne jest uzycie .wodorku metalu, 45 takiego jak wodorek litpwo-glinowy, dwuwodorek sodowo-glinowo-dwuetylowy i wodprek sodowo-bis (2-metoksyetoksy)glinowy, w neutralnym rozpusz¬ czalniku, takim jak etery (np. eter etylowy, eter dwuizppropylowy czterowodorofuran dioksan eter 50 dwumetylowy glikolu etylenowego), weglowodory alifatyczne (np. heptan, heksan, cykloheksan), we¬ glowodory aromatyczne (np. benzen, toluen) oraz ich mieszaniny. Temperatura reakcji moze w tym przy¬ padku zmieniac sie od temperatury lazni lodowej 55 do temperatury wrzenia ukladu redukcyjnego pod chlodnica zwrotna.

Borowodorek sodowy, jest dalszym przykladem praktycznie uzytecznych wodorków metali jako srod¬ ków redukujacych, zwlaszcza jezeli jest stosowany eo w obecnosci soli, takiej jak chlorek glinowy, lub po aktywacji grupy karboksyamidowej w' zwiazku o wzorze 3 przy pomocy fluoroboranu trójetylookso- niowego lub tym podobnego. Boroetan jest dalszym przykladem wodorku metalu, skutecznego jako sro- alergiczne korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w któ- 65 dek redukujacy.103 050 6 Otrzymany w ten sposób zwiazek 9-aminoalkilo- metanoantracenowy wedlug wynalazku o wzorze 1 mozna w zwykly sposób wydzielic z mieszaniny re¬ akcyjnej, a nastepnie oczyscic.

Zwiazek 9-aminoalkilometanoantracenowy o wzo¬ rze 1 mozna zwyklymi sposobami przeprowadzic w jego sole, z których w zwykly sposób mozna po¬ nownie wydzielic wolna zasade.

Podstawowy pólprodukt tzn. 9-formylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracen o wzorze 2, mozna wy¬ tworzyc przez przegrupowanie 9-amino-12-hydroksy- -9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu o wzorze 4.

Przegrupowanie amin i pochodnych a-aminoalko- holi przez potraktowanie kwasem azotawym znane jest jako przegrupowanie Demianowa i przegrupo¬ wanie Tiffeneu-Demianowa (Organie Reantions, tom 11, strona 157, wyd. John. Wiley and Sons, Inc.).

W wiekszosci podanych przykladów przegrupowania te stosowane w reakcjach zwiekszenia pierscienia.

Podane zaledwie kilka przykladów stosowania tych przegrupowan do zmniejszenia pierscienia. Praktycz¬ nie nie zanotowano wykorzystania przegrupowania pochodnej 9,10-etanoantracenowej w 9-formylo-9ji0*-~ -dwuwodoro-9,10-metanoantracen i jest to nowy sposób wytwarzania 9-formylo-9,10-dwuwodoro- 9,10-metanoantracenu.

Przegrupowanie 9-amino-12-hydroksy-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracenu w 9-formylor9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracen mozna przeprowadzic przez potraktowanie go kwasem azotawym, tj. 9- -amino-12-hydroksy-9,lO-dwuwodOTO-9,10-etanoan- tracen traktuje sie kwasem azotawym lub azotynem metalu, takim jak azotyn sodowy lub azotyn pota¬ sowy, w srodowisku kwasnym, takim jak kwas oc¬ towy, kwas mrówkowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforo¬ wy albo mieszany roztwór takich kwasów. W ukla¬ dzie reakcyjnym mozna stosowac rozpuszczalnik obojetny, taki jak woda, metanol, etanol, aceton, benzen, toluen, chloroform, dwuohloroetan, dytou- chlorometan, eter etylowy, eter dwumetylowy/ gli¬ kolu etylenowego, czterowodorofuran, octan etylu, dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamidj albo ich miesizaniny. Temperatura reakcji moze wl tym przypadku zmieniac sie od temperatury lazni lodo¬ wej do, temperatury wrzenia ukladu reakcyjnego pod chlodnica zwrotna. V_ Tak otrzymany 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen mozna z mieszaniny reakcyjnej wydzielic, a nastepnie w zwykly sposób oczyscic.

Zwiazek o wzorze 4 tj. 9-amino-12-hydroksy-9,10- -dwuwodoro-9,10-etanoantracen, mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa acetylowa, benzoilowa lub cztero- wodoropiranylowa, droga przegrupowania, takiego jak reakcja Curtiuse lub przegrupowanie Hoffmana, i kolejna hydroliza. Przegrupowanie mozna prze¬ prowadzic np. w warunkach reakcji Curtiuse (Or¬ ganie Reactions, tom 3, strona 337, wyd. John Wiley and Sons, Inc), a hydrolize — zwyklych warunkach hydrolizy pochodnych uretanowych lub izocyjania- nowych.

Produkty posrednie do syntezy zwiazków 9-amino- alkilometanoantracenowych p wzorze 1 mozna wy¬ tworzyc z 9-fprmylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracenu o wzorze 2, stosujac konwencjonalna re¬ akcje, takie jak utlenianie, redukcja, hydroliza, re¬ akcja przedluzenia lancucha weglowego (podsta- wienie, reakcja Wittiga, reakcja Reformackiego, reakcja Grignarda) i tym podobne.

Materialy wyjsciowe do syntezy pochodnych 9- -aminoalkilo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu moga byc wytworzone jak to pokazano na schema- io cie 1, na którym T> oznacza grupe p-toluenosulfo- nyloksy, a mianowicie: (1) 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantra- cen utlenia sie do kwasu 9,10-dwuwodoro-9,10-me- tanoantracenokarboksylowego-9 przez potraktowanie " srodkiem utleniajacym takim jak trójtlenek chromu lub tlenek srebra, w neutralnym rozpuszczalniku. (2) 9-hydroksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantracen otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracemu przez potraktowanie srodkiem redukujacym, takim jak borowodorek so¬ dowy lub glinowodorek litowy, w neutralnym roz¬ puszczalniku. (3) 9-toksyloksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,lÓ-me- tanoantracen otrzymuje sie z 9-hydroksymetylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu przez potrakto¬ wanie chlorkiem p-toluenosulfonylu w obecnosci za¬ sady w neutralnym rozpuszczalniku. (4) kwas 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno- -karboksylowy-9 przeksztalca sie w odpowiedni chlorek kwasowy przez reakcje z chlorkiem tionylu, ewentualnie w obecnosci neutralnego rozpuszczal¬ nika, po czym chlorek kwasowy przeksztalca sie w zwykly sposób droga reakcji z amoniakiem w 9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-9-karboksyamid. (5) 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-9-kar- boksyamid przy uzyciu tlenochlorku fosforu ewen¬ tualnie w obecnosci neutralnego rozpuszczalnika przeksztalca sie przez odwodnienie w 9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantraceno-9-karbonitryl.

Material wyjsciowy do syntezy 9H3-aminoetylo- -9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu wytwarza sie jak to pokazano na schemacie 2, na którym Ts posiada wyzej podane znaczenie, a mianowicie: 45 (6) ester etylowy kwasu (9,10^dwuwodoro-9,10-me- tano-9-antrylo)octowego otrzymuje sie z kwasu 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-karboksylo- wego-9 droga zwyklej syntezy Arndta-Eisterta. (7) kwas (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo)- 50 octowy otrzymuje sie z odpowiedniego estru etylo¬ wego droga zwyklej hydrolizy. (8) 9-P-hydroksyetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantracen otrzymuje sie przez redukcje estru ety¬ lowego kwasu (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-an- 55 trylo)octowego, stosujac srodek redukujacy, taki jak glinowodorek litowy lub dwuwodorek sodowo-dwu- etyloglinowy w neutralnym rozpuszczalniku. (9) 9-l3-tosyloksyetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantracen otrzymuje sie w taki sam sposób jak opi- 60 sano wyzej. (10) [9,10-dwuwodpro-9,10-metano-9-antrylol-ace- taldehyd otrzymuje sie z 9-fórmylp-9,10-dwuwodo- ro-9,10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z chlor¬ kiem metoksymetylotrójfenylofosfoniowym z kolej- 65 na hydroliza w kwasnych warunkach. 40103 050 (11) [9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo]aceto- nitryl mozna otrzymac z 9-tosyloksymetylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu w reakcji z cy¬ jankiem metalu w neutralnym rozpuszczalniku. > Material wyjsciowy do syntezy pochodnych 9-y- -aminopropylo- i 9-<5-aminobutylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu wytwarza sie wedlug sche¬ matu 3, ma którym Ts posiada wyzej podane znacze¬ nie, a mianowicie: (12) kwas p-(9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-an- trylo)akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z fosfonooctanem trójetylowym i nastepna hydroliza funkcji estrowej. (13) kwas |3-(9,10-dwuwodaro-9,10-metano-9-antry- k))propionowy otrzymuje sie z odpowiedniego kwa¬ su akrylowego droga zwyklego uwodornienia. (14) 9-Y-hydroksypropylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen otrzymuje sie z kwasu |3-(9,10- -dwuwodoro-9,10-metono-9-antrylo)propionowego przez potraktowanie srodkiem redukujacym takim jak glinowodorek litowy lub dwuwodorek sodowo- dwuetylo-glinowy w neutralnym rozpuszczalniku. (13) 9-Y-tosyloksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen otrzymuje sie z odpowiedniego al¬ koholu, w wyzej podany sposób. (16) 9-y-hydroksypropylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen utlenia sie do odpowiedniego al¬ dehydu przez potraktowanie srodkiem utleniajacym, takim jak komple* Gr03-pirydyna w ineutralnym rozpuszczalniku. (17) i (18) kwas |3-(9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9- -antrylo)propionowy przeprowadza sie w 0-(9,lO- -dwuwodoro-9,10-metainoantrylo)propionitryl w wy¬ zej opisany sposób, (19) aldehyd 0-(9,lO-dwuwodoro-9,lO-metano-9- -antrylo)akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9,10- -dwuwodaro-9,10-metanoanitracenu w reakcji Wit¬ tiga z formylometylenofosforanem trójfenylowym.

Pochodne kwasu Y-[9,10-dwuwodoro-9,10-metano- -9-antrylo]-maslowego mozna wytworzyc analogicz¬ nie, r Zwiazki o wzorze 3 mozna wytworzyc z odpo¬ wiednich pochodnych kwasów karboksylowych zna¬ nym sposobem z odpowiednimi zwiazkami amino¬ wymi.

Nastepujace przyklady przytoczone sa celem zilu¬ strowania wynalazku, bez intencji jego ograni cze¬ rnia.

Przyklad I. Do roztworu 9-amino-12-hydro- ksy-9,10^dwuwodoro-9,10-etanoantracenu (3,0 g) w kwasie octowym (240 ml) dodano roztwór azotynu sodowego (6,7 g) w wodzie (120 ml) w temperaturze 2—5°C, po czym powstala mieszanine mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzine oraz przez 5 godzin w temperaturze 95—105°C. Z kolei mieszani¬ ne reakcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano benzenem.

Po oddzieleniu warstwe benzenowa przemyto wo¬ da, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparo¬ wano do sucha, otrzymujac surowe krysztaly 9- -formylo-9,10-dwuwodoro-9,lÓ-metanoantracenu (2,8 g), które po przekrystalizowaniu daly bez¬ barwne krysztaly (2,45 g) o temperaturze topnienia 99—100°C. Dalsze oczyszczanie przez krystalizacje dalo analitycznie czysty 9-farmylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracen o temperaturze topnienia lt)2,5°C.

Przyklad II. Do roztworu 9-amino-12-hy- droksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu (50 mg) w stezonym kwasie chlorowodorowym (2 ml) i wodzie (2 ml) dodano roztwór azotynu sodowego (112 mg) w wodzie (1,0 ml) w temperaturze 0°C. io Powstala mieszanine mieszano przez 1 godzine w tej samej temperaturze oraz przez 5 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Z kolei mieszanine reakcyjna roz¬ cienczono woda i ekstrahowano benzenem. Po od¬ dzieleniu warstwe benzenowa przemyto woda, wy- suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha otrzymujac surowe krysztaly 9-formylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracanu (35 mg).

Przyklad III. Roztwór kwasu 12-acetoksy- -9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenb-karboksylo- wego-9 (1,0 g) w benzenie (10,0 ml) i chlorek tionylu (4,0 nil) ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Odparowanie nadmiaru chlorku tionylu i benzenu dalo chlorek kwasu 12- -acetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantraceno- -karboksylowego-9.

Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w su¬ chym acetonie (25,9 ml), a nastepnie chlodzac lo¬ dem dodano do niego azydek sodowy (0,63 g) w wo¬ dzie (1,3 ml). Powstala mieszanine, chlodzac lodem, mieszano przez 2 godziny, po czym rozcienczono ja woda i ekstrahowano benzenem. Wyciag benzenowy przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i odparowano do sucha, otrzymujac 9-izocyjaniano-12-acetoksy- -9-10-dwuwodoro-9,10-atanoantracen.

Zwiazek izocyjanianowy rozpuszczono w etanolu (12,0 ml) i 20% wodnym roztworze wodorotlenku so¬ dowego (12,0 ml), po czym otrzymany roztwór ogrze- 40 wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Po odparowaniu etanolu mieszanine re¬ akcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano octanem etylu. Wyciag w octanie etylu przemyto woda, wy¬ suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i od- 45 parowano do sucha otrzymujac 9-amino-12-hy- droksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen w posta¬ ci krysztalów (0,72 g) o temperaturze topnienia 181—181,5°C. Przekrystalizowanie z benzenu dalo analitycznie czyste krysztaly 9-amino-12-hydroksy- 50 -9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen o temperatu¬ rze topnienia 183,5°C.

Przyklad IV. Mieszanine jednometyloamidu kwasu fH9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-anfcrylo) propionowego (1,0 g) i glinowodorku litowego (0,5 g) 55 w dioksanie mieszano przez 2 godziny w tempera¬ turze 50°C, po czym nadmiar glinowodorku litowe¬ go rozlozono przez dodanie wody. Z kolei mieszani¬ ne reakcyjna rozcienczono octanem etylu, wysuszo¬ no nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparo- 60 wano do sucha otrzymujac 9-Y-metyloaminopropy- lo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracen, który prze¬ prowadzono w chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 247—249°C. Rekrystalizacja z alkoholu izo¬ propylowego dala bezbarwne krysztaly o tempera- 65 turze topnienia 259—260°C.103 050 9 10 Wyjsciowy amid przygotowano w sposób naste¬ pujacy: Roztwór kwasu |3-(9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9- -antrylo)propionowego i chlorku tionylu w benze¬ nie ogrzewano przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Odparowanie nadmiaru chlorku tionylu i benzenu dalo chlorek kwasu |3-(9,10-dwuwodoro- -9,10-metano-9-antrylo)propionowego, który roz¬ puszczono w suchym czterowodorofurande. Powstaly roztwór dodano w temperaturze 0—5°C do 30% wodnego roztworu monometyloaminy, po czym mie¬ szanine reakcyjna mieszano w temperaturze 0— —15°C, rozcienczono woda i ekstrahowano octanem etylu.

Po oddzieleniu warstwe octanu etylu przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i odparowano do sucha otrzymujac mono- metyloamid kwasu fM9,10-dwuwodoró-9,10-metano- -9-antrylo)propionowegó w temperaturze 200—201°C.

W podobny sposób wytworzono nastepujace zwiazki: J chlorowodorek 9-arninometylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia powyzej 300°C, chlorowodorek 9-metyloaminoetylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 281,5—283°C, chlorowodorek 9-dwumetyloaminometylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 257—259°C, chlorowodorek 9-etyloaminometylo-9,10-dwuwodo- ro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 283—284°C, chlorowodorek 9-etylometyloaminometylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 249,5—251°C, 9-izopropyloaminometylo-9,10 dwuwodoro-9,10- metanoantracenu o temperaturze topnienia 103— —103,5°C, chlorowodorek 9-II-rz-butyloaminometylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 234—235,5°C, chlorowodorek 9-izobutyloaminometylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze top¬ nienia 227—229°C, chlorowodorek 9-cyklopropylometyloaminometylo- -9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 240,5—243,5°C, chlorowodorek 9-alliloaminometylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C, 9-benzyloaminometylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen o temperaturze topnienia 94—97°C, 9-piperylonometylo-9,10-dwuwodoro-9,10-meta- noantiracen o temperaturze topnienia 114—115°C, 9-morfolinometylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracen o temperaturze topnienia 160—163°C, 9-p-aminoetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracen o temperaturze topnienia 158—160°C, chlorowodorek 9-p-metyloaminoetylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 304r-305°C, chlorowodorek 9-p-dwumetyloaminoetylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 239—240,5°C, chlorowodorek 9-P-etyloaminoetylo-9,lOrdwuwo¬ doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 297—299°C, 9-^-dwuetyloaminoetylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen, widmo IR: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010, 765, 745 cm1", chlorowodorek 9-#-II-rz-butyloaminoetylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 267—268°C, io chlorowodorek 9-.^-dwucyklopropylometyloamino- etylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o tem¬ peraturze topnienia 137—140°C, chlorowodorek 9-0-alliloamdnoetylo-9,lO-dwuwo- doro-9,10^metanoantracenu o temperaturze topnie- nia 242—243°C, chlorowodorek 9-|5-benzyloaminoetylo-9,10-dwu- wodoro-9,-10-metanoaintiracenu o temperaturze top¬ nienia 233—235°C, chlorowodorek 9-ft-morfolinoetylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 263—264°C, chlorowodorek ~ 9-Y-aminopropylo-9,10-dwuwodo- ro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 275°C, chlorowodorek 9-Y-metyloaminopropylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantxacenu o temperaturze top¬ nienia 259—260°C, chlorowodorek 9-Y-metyloaminopropylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze top- 80 nienia 244^246°C, chlorowodorek 9-Y-dwumetyloaminopropylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 247—247,5°C, chlorowodorek 9-Y-etyloaminopropylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze top¬ nienia 18^186°C, szczawian 9-Y-etylometyloaminoi>ropylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze top¬ nienia 168—169°C, chlorowodorek 9-Y-izopropyloaminopropylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 255—256°C, chlorowodorek 9-Y-izobutyloaminopropylo-9,10- 45 -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 248—252°C, chlorowodorek 9-Y-H-rz-butyloaminopropylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 217-219°C, 50 chlorowodorek 9-Y-benzylocyklopropylometyloami- nopropylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 207—211°C, chlorowodorek 9-Y-alliloaminopropylo-9,10-dwu- wodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze top¬ nienia 226—228°C, chlorowodorek 9-Y-benzyloaminopropylo-9,10- dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 197—201°C, 60 9-Y-metylopropargiloaminopropylo-9,10-dwuwo- doro-9*10~metanoantracen a temperaturze topnie¬ nia 130—131°C, chlorowodorek 9-Y^(2,2,2-trójfluoroetylo)metylo- aminopropylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantrace- 65 nu o temperaturze topnienia 170—172,5°C, 40 5511 chlorowodorek 9-v-piperydynopropylo-9,10-dwu- wodoro-9>10-metanoantiracenu o temperaturze top¬ nienia 280—283°C, chlorowodorek 9-y-pirolidynopropylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 244—248°C, chlorowodorek 9-y-morfolinopropylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu. o temperaturze topnie¬ nia 174^177°C, chlorowodorek 9-d-dwumetyloaminobutylo-9,10- -dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 201—202,5°C, chlorowodorek 9-d-dwumetyloamino-a-butenylo- -9,10-dwuwodóro-9,10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 154,5—155°C, chlorowodorek 9- 8-metylo-Y-metyloaminopropylo- -9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 228—230°C, chlorowodorek 9-a-metylo-Y-metyloaminopropylo- -9,10-dwuwodqro-9,10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 229—232°C, 9-a-metylo-p-dwumetyloaminoetylo-9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 75—78°C, 9-a-metyloaminoetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-me- tanoantracen, widmo IR: 3070, 3050, 2780, 1375, 1277, 1172, 1155, 1138, 1012, 765, 745, 665 cm"1, 9-a-aminoetylo-9,10-dwuwodoxo-9,10-metanoan- tracen o temperaturze topnienia 102,5—103,5°C.

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowyeh. zwiazków trójcy¬ klicznych o ogólnym wzorze 1,'w którym A' ozna¬ cza proste bezposrednie wiazanie alkilenu o 1—3 atomach wegla lub alkenylen o 2—3 atomach wegla, a Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla, alkenyl o 3—4 atomach wegla, al- kinyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej, aryloalfeil o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilowej polichlorowcoalkil o 2—A atomach wegla, lub Rt i R2 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone tworza 5—7 czlonowy, 3 050 12 zawierajacy azot, pierscien heterocykliczny, zawie¬ rajacy ewentualnie dodatkowy heteroatom, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A', Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 5 redukcji.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie elektrolitycznie lub stosuje sie srodek redukujacy.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 10 jako srodek redukujacy stosuje sde metal alkaliczny w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodorek me¬ talu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie w neutralnym rozpuszczalniku.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie w temperaturze lazni lodowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna.

6. Sposób wytwarzania nowych zwiazków trój- 20 cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym A' ozna¬ cza alkilen o 2—3 atomach wegla lub alkenylen o 2—3 atomach wegla, a Rt i R2 kazdy oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla, alkenyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach 25 wegla w czesci cykloalkilowej i 1—3 atomach w czesci alkilowej albo aryloalkilo 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, albo R4 i R2 razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone tworza 5—7 czlonowy, zawierajacy azot, pierscien heterocyklicz- 30 ny, zawierajacy ewentualnie atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A', Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji.

7. Sposób wytwarzania nowych zwiazków trój- cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym A' 35 oznacza proste bezposrednie wiazanie, a Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla, alkenyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkiloal¬ kil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, albo Rx 40 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przyla¬ czone tworza 5—7 czlonowy, zawierajacy azot pierscien heterocykliczny, zawierajacy ewentualnie atom tlenu, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A', Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie 45 poddaje sie redukcji.103 050 CH2 Ri R2 Wzór 1 N Rf XR2 Wzór 4 Wzór 3 WzOr 5 CH20H di CHO COOH CH20Ts (4) (f XNH2 (5) ON Schemat i103 050 ¦^^^Y^l (10) CHO CHO M_ OTs C-N Schemat 2 w^- CHO (19) CHO !(H) (IG) (13) COOH OH (15) OTs ) CHO . COOH (17) Schemat 3 C=N LDA - Zaklad 2, Typo - zam. 1030/79 - 95 egz. Cena 45 zl CZYTELNIA Urredu Pal-oulowecjo