Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków trójcyklicznych, a miano¬ wicie pochodnych 9-aminoaikilo-9, 10-dwuwodo- ro-9, 10-metanoantracenu o wzorze 1, w którym A oznacza alkilen o 1-4 atomach wegla lub alkeny- 5 len o 3-4 atomach wegla, a Ri i R2 kazdy oznacza¬ ja atom wodoru, alkil o 1-4 atomach wegla, alke- nyl o 3-4 atomach wegla, alkinyl o 3-4 atomach we¬ gla, cykloalkiloalkil o 3-6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej i 1-3 atomach wegla w grupie alki- 10 lowej, fenyloalkil o 1-3 atomach wegla w grupie alkilowej lub alkil o 2-4 atomach wegla podsta¬ wiony przy ostatnim atomie wegla dwoma lub trzema atomami chlorowca albo Ri i R2 razem z sasiednim atomem azotu oznaczaja 5-7 czlonowy 15 pierscien heterocykliczny zawierajacy azot o wzo¬ rze 3, w którym Z oznacza proste.polaczenie, gru¬ pe metylenowa, atom tlenu lub siarki, m oznacza liczbe 2 lub 3 oraz ich nietoksycznych, farma¬ ceutycznie przydatnych soli. 20 Kluczowym zwiazkiem stanowiacym pólprodukt wyjsciowy do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalaiziku jest 9-formylo-9, 10-dwuwodo- ro-9, 10-metanoantracen. Przeprowadzono badania chemiczne nad po¬ chodnymi 9, 10-dwuwiodoro-9, lO^metanoantraceno- wymi, lecz nie ukazala sie praca ani na temat syntezy pochodnych 9-aminoalkilo-9, 10-dwuwodo- ro-9, 10-metanoantraeenowych, ani na temat badan 30 farmakologicznyoh nad pochodnymi 9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenowymi. Stwierdzono, ze nowe pochodne 9-aminoalkilo-9, lO-dwuwodioiro-9, 10-metainoantracenowe o wzorze 1 maja liczne wlasciwosci farmaceutyczne. W powyzszych oznaczeniach okreslenie „alkilen o 1-4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilenowa, zawierajaica jeden do czterech atomów wegla (np. metylen, etylen, propylen, benzylen, 1-metyloetylen, 1-me- tylopropylen, 2-metylopropylen). Okreslenie „alke- nylen o 3-4 atomach wegla" obejmuje w szczegól¬ nosci 1-propenylen, 1-butanylein, 2-butenylen, 1-metylo-1-propenylen i 2-metylo-l-piropenylen, w których numeracja zaczyna sie od atomu wegla przylaczonego' do szkieletu 9, 10-dwuwodoro-9, 10- -metanoantraceinowego. Okreslenie „alkil o 1-4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, zawierajaca jeden do czterech atomów wegla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl II-rz-bu- tyl, izobutyl). Okreslenie „alkenyl o 3-4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkenyIowa zawierajaca trzy do czterech atomów wegla, taka jak propenyl lub foutenyl. Okreslenie „alkinyl o 3-4 atomach wegla" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkinylo- wa, zawierajaca trzy lub cztery atomy wegla, taka jak propargil. Okreslenie „cykloalkiloalkil o 3-6 atomaich wegla w grupie cykloalkilowej i 1-3 ato- 103 0473 103 047 4 mach wegla w grupie alkilowej" oznacza prosto- lancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa za¬ wierajaca jeden do trzech atomów wegla i przy¬ laczona do niej grupe cykloalkilowa, zawierajaca trzy do szesciu atomów wegla, np. cyklopropylo- metyl i cyklobutylometyl. Okreslenie „fenyloalkil o 1-3 atomach wegla w grupie alkilowej" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa, zawierajaca jeden do trzech atomów wegla (np. metyl, etyl, propyl) i przylaczona do niej grupe fenylowa. Okreslenie „alkil o 2-4 atomach wegla podstawiony atomami chlorowca" oznacza np. trójfluoroetyl, trójchloro- -' etyl ,i trójfluoropropyl. Jako przyklady 5-7 czlono¬ wego pierscienia heterocyklicznego, zawierajacego azot mozna wymienic grupe pirolidynowa,, pipery- dynowa, morfolinowa i tiomorfolinowa. Nfetoksyiczne^ farmaceutycznie przydatne sole pochodnych ^aminioalkilo-9, lO-dwuwodbro-9, 10- -metainoantracenowych o wzorze 1 obejmuja ich organiczne i nieorganiczne sole addycyjne z kwa¬ sami, nip. chlorowodorki, bromowodorki, octany, szczawiany, cytryniany, winiany, bursztyniany, fu- marany i mleczany. Pochodne 9-aminoalkilo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- ^metanoantiracenowe, nazwane dalej pochodnymi 9-aminoalkilometanoantracenowymi, charakteryzu¬ ja sie bocznym lancuchem aminoalkilowym w po¬ lozeniu 9 szkieletu 9, 10-dwuwodoro-9, 10-metano- antracenowego. Chociaz znane sa zwiazki dwubenzotrójcykliczne i niektóre z nich stosuje sie obecnie w medycynie, zwlaszcza jako leki psychtropowe, to jednak do te¬ go celu nie byl wykorzystany zaden zwiazek dwu¬ benzotrójcykliczny, zawierajacy pierscien 9, 10- -diwuwodoro-9, 10-metanoantracenowy jako szkie¬ let dwubenzotrójcykliczny. Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzorze 1 mozna z powodzeniem otrzymac syntezu¬ jac podstawowy produkt posredni — 9-fonmylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracen o wzorze 2. Pochodne 9-aminoalkilometanoantiracenowe o wzorze 1 sa zwiazkami nowymi i iposiadaja szereg cennych wlasciwosci farmakologicznych, zwlaszcza wywierajacych dzialanie na centralny i autono¬ miczny system nerwowy. Dokladniej, pochodne 9- -aminoalkilometanoantracenowe o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza metylen, który moze byc podsta- "wiony alkilem o 1-3 atomach wegla, wykazuja dzialanie wzmagajace anestezje heksafoarbitalna, hypotermie, ptoze i aktywnosc relaksujaca miesnie, a takze aktywnosc anty-tetrabenazynowa. Sa one zatem uzyteczne jako srodki uspakajajace, srodki antydepresyjne oraz jako glówne tramkwilizery. Pochodne 9-ammoalkilometanoantra(ceriowe o wzorze 1, w którym A oznacza etylen, który moze byc podstawiony alkilem o 1-2 atomach wegla, wy¬ kazuja potencjalna aktywnosc antyhistaminowa, antykolinergiczna i antyserotoninowa. Wykazuja one takze czynnosc antytetrabenazynowa. Sa one zatem uzyteczne jako preparaty antyhistaminowe i antyalergiczne. Pochodne 9-aminoalkilometanoaintracenowe o wzorze 1, w którym A oznacza alkilen o 3-4 ato¬ mach wegla lub aJkenylen o 3-4 atoniach wegla, wykazuja potencjalna czynnosc antytetrabenozyno- wa. Poza tym wzmagaja one dzialanie norepinefry- ny i wykazuja dzialanie antyrezerpinowe, antyhi¬ staminowe, antyikolinergiczne i antyserotoninowe. Dalej, stwierdzono ich slabsza toksycznosc i kardio- toksyoznosc ostra. Sa one zatem uzyteczne jako preparaty antydepresyjne oraz jako preparaty an¬ tyhistaminowe. We wszystkich przypadkach po¬ chodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o wzorze 1 wykazuja pewna czynnosc antytetrabenazyno- wa, antykolinergiczna, antyserotoninowa i seda- tywna. Jako preparaty uspokajajace korzystne sa zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1-2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-2 atomach wegla, a A oznacza metylen. Jako preparaty antyhistaminowe i preparaty antyaler¬ giczne korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza alkil o 1-2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub alkil o 1-2 atomach wegla, a A oznacza etylen. Wreszcie jako preparaty antyde¬ presyjne korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza propylen lub propenylen. W szcze¬ gólnosci korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w któ- *5 rym Ri i R2 kazdy oznacza niezaleznie atom wodo¬ ru lub alkil o 1-2 atomach wegla, a A oznacza propylen lub propenylen. Najbardziej jednak ko¬ rzystne sa zwiazki, w których A oznacza propylen, Ri oznacza atom wodoru lub metyl, a R2 metyl. Pochodne 9-aminoalkilo-metanoantracenowe o wzorze 1 oraz ich nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole mozna podawac doustnie lub poza- jelitowo w dawkach 5-500 mg (wagi ciala, a zwlaszcza 25-500 mg) wagi ciala (okolo 60 kg wagi ciala na dzien), w postaci konwencjonalnych preparatów farmaceutycznych. Mozna je podawac np. w postaci konwencjonal¬ nych, stalych preparatów farmaceutycznych (np jako proszki, granulki, tabletki, kapsulki) albo w 40 postaci konwencjonalnych, cieklych preparatów farmaceutycznych (np. jako zawiesiny, emulsje, roztwory). Takie preparaty mozna wytworzyc przez wprowadzenie pochodnych 9-aminoalkilometano- antracenowych lub ich nietoksycznych, farmaceu- 45 tycznie przydatnych soli albo samoistnie, albo w konwencjonalny sposób w polaczeniu z odpo¬ wiednimi komponentami (np. skrobia, laktoza, tal¬ kiem). Pochodne 9-aminoalkilometanoantracenowe o 50 wzorze 1, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego zwiazku o wzo¬ rze 4, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza konwencjonalna grupe odchodzaca, taika jak atom chlorowca (np. atom chloru, bromu, 55 jodu) lub grupa sulfonyloksy (np. grupa metanosul- fonyloksy, p-toluenosulfonyloksy, trójchlorometano- sulfonyloksy), z amina o wzorze 5, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci neutralnych rozpuszczalników, takich 60 jaJk etery (np. eter etylowy, eter dwuizopropylowy, czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikonu etylenowego), alkohole (np. metanol, eta¬ nol, izopropanol), weglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen), dwumetylosulfotlenek, dwumety- ^ loformamid lub pirdyina, ewentualnie w obecnosci103 047 6 zasadowego srodka wiazacego. Jako zasadowe srodki wiazace mozna przykladowo wymienic ami¬ ny (np. pirydyna, pikolina, trójetyloamina, dwu- metyloanilina), wodorki metali (np. wodorek sodo¬ wy), alkoholany metali (np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, Ill-rz-butanolan potasowy), weglany metali (np. weglan sodowy, weglan pota¬ sowy, kwasne weglany metali (nip. kwasny weglan sodowy), amidek sodowy i tym podobne. Tempe¬ ratura reakcji moze zmieniac sie od temperatury lazni lodowej do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna ukladu reakcyjnego zamknietego lub otwartego. Otrzymany w ten sposób zwiazek 9-aminoalkilo- metanoantracenowy wedlug wynalazku o wzorze 1 mozna w zwykly sposób wydzielic z mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie oczyscic. Zwiazek 9-aminoaikilometanoantracenowy o wzorze 1 mozna zwyklymi sposobami przeprowa¬ dzic w jego sole, z których w zwykly sposób moz¬ na ponownie wydzielic wolna zasade. Podstawowy pólprodu'kt tj. 9-formylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracen o wzorze 2, mozna wytworzyc przez przegrupowanie 9-amino-12-hyd- roksy-9, 10-dwuwodóro-9, 10-etanoantracenu o wzorze 6. Przegrupowanie amin i pochodnych a-aminoalko- holi przez potraktowanie kwasem azotawym znane jest jako przegrupowanie Demianowa i przegrupo¬ wanie Tiffeneu-Demianowa (Oirganic Rections, tom 11, strona 157, wyd. John Wiley and Sons, Inc). W wiekszosci podanych przykladów przegrupowa¬ nia te stosowano w reakcjach zwiekszenia pierscie¬ nia. Podano zaledwie kilka przykladów stosowania tych przegrupowan do zmniejszenia pierscienia. Praktycznie nie zanotowano wykorzystania prze¬ grupowania pochodnej 9, lO-etanantracenowej w 9- -formylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracen i jest to nowy sposób wytwarzania 9-formylo-9, -dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu. Przegrupowanie 9-amino-12 hydiroksy-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-etanoantracenu w 9-formylo-9, 10- -dwuwodoro-9, 10-metanoantracen mozna przepro¬ wadzic przez potraktowanie go kwasem azotawym, tj. 9-amino-12-hydrolksy-9, 10-dwuwodoro-9, 10-eta- noantracen traktuje sie kwasem azotawym lub azetynem metalu, takim jak azotyn sodowy lub azotyn potasowy, w srodowisku kwasnym, takim jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas chloro¬ wodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy albo mieszany roztwór takich kwasów. W ukladzie reakcyjnym mozna stosowac rozpuszczalnik obojetny, taki jak woda, metanol, etanol, aceton, benzen,, toluen, chloroform, dwu- chloroetan, dwuchlorometan, eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, czterowodoro- furan, octan etylu, dwumetylosulfotlenek lub dwu- metyloformamid albo ich mieszaniny. Temperatura reakcji moze w tyni przypadku zmieniac sie od temperatury lazni lodowej do temperatury wrzenia ukladu reakcyjnego pod chlodnica zwrotna. Tak otrzymany 9-forunylo-9, 10-dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen o wzorze 2 mozna z mieszaniny reakcyjnej wydzielic, a nastepnie w zwykly sposób oczyscic. Zwiazek o wzorze 6 tj. 9-amino-12-hydroksy-9, lO-dwuwodoro-9, 10-etanoantraJcen, mozna wytwo¬ rzyc ze zwiazku o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe hydro- ksylowa, taka jak grupa acetylowa, benzoilowa lub czterowodoropiranylowa, droga przegrupowania, takiego jak reakcja Curtiuse lub przegrupowania Hoffmana, i kolejna hydroliza. Przegrupowanie mozna przeprowadzic np. w warunkach reakcji Curtiusa (Organie Reactions, tom 3, strona 337, wyd. John Wiley and Sons, Inc.), a hydrolize — w zwyklych warunkach hydrolizy pochodnych ure- tanowych lub izocyjanianowych. Produkty posrednie do syntezy zwiazków 9-ami- noalkilometanoantracenowych o wzorze 1 mozna wytworzyc z 9-formylo-9, 10-dwuwodoro-9, 10-me¬ tanoantracenu o wzorze 2, stosujac konwencjonal¬ ne reakcje, takie jak utlenianie, redukcja, hydro¬ liza, reakcja przedluzenia lancucha weglowego (podstawienie, reakcja Wittiga, reakcja Refor¬ mackiego, reakcja Grignarda), i tym podobne. Pewne typowe przyklady przeksztalcen przedsta¬ wione sa indzej, a m. in. na schemacie 1, na któ¬ rym Ts oznacza grupe p-toluenosulfonyloksy: (1) 9-formylo-9, lO-dwuwodoro-9, lOHmetanoan- tracen utlenia sie do kwasu 9, 10-dwuwodorO-9, lO-metanoantracenokarboksylowego-9 przez po¬ traktowanie srodkiem utleniajacym, takim jak trójtlenek chromu lub tlenek srebra, w neutral- , .,, nym rozpuszczalniku, (2) 9-hydroiksymetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-me¬ tanoantracen otrzymiuje sie z 9-iormylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu prziez potraktowanie srodkiem redukujacym, takim jak borowodorek sodowy lub glinowodiarek litowy, w neutralnym rozpuszczalniku. (3) 9-tesyloksymetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-me¬ tanoantracen otrzymuje sie z 9Jhydroksymetylo-9, lO-dwuwodoro-9, lO-metanoantracenu przez po¬ traktowanie chlorkiem p-toluenosulfonylu w obec¬ nosci zasady w neutralnym rozpuszczailniku. (4) kwas 9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantirace- noHkarboiksylowy-9 przeksiztalca sie w odpowiedni 45 chlorek kwasowy przez reakcje z chlorkiem tiony- lu ewentualnie w obecnosci neutralnego rozpusz¬ czalnika, po czym chlorek kwasowy przeksztalca sie w zwykly sposób w reakcji z amoniakiem w 9, lO-dwuwodoro-9, lO-metanaantraiceino-9-karboksy- 50 amid- (5) 9 , lO-dwuwodoro-9, lO-metamoantraceno-9- -karboksyamid przy uzyciu tlenochlorku fosforu ewentualnie w obecnosci neutralnego rozpuszczal¬ nika przeksztalca sie przez odwodnienie w 9, 10- 55 -dwuwodoro-9, lO-metaooantraceno-9-karbonitryl. Materialy wyjsciowe do syntezy pochodnych 9-|3-aminoetylo-9, lO^dwuwodoro-9, 10-metanoan¬ tracenu mozna wytworzyc z 9-formylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu o wzorze 2, lub z 60 ieSo pochodnych talk jak to przedstawiono na schemacie 2, na którym Ts ma wyzej podane zna¬ czenie, a mianowicie: (6) ester etylowy kwasu (9, lO-dwuwodoro-9, lO-metano-9-antrylo) octowego otrzymuje sie z 65 kwasu 9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantraceno-103 047 t 8 -karbbksylówego-9 droga- zwyklej syntezy Arridta- -Eisteifta, (7) kwas (9, lD-dwuwodoró-9, lO-metano-9-antry- lo) octowy otrzymuje sie z odpowiedniego estru etylowego droga zwyklej hydrolizy. (8) 9-|3-hydroksyetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-me- tanoantracen 'Otrzymuje sie przez redukcje estru etylowego kwasu (9, lO-dwuwodoro-9, 10-metano- -9-antrylo) octowego, stosujac srodek redukujacy, taki ja!k glimowodorek litowy lub dwuwodorek so- dowo-dwuetyloglinowy w neutralnym rozpuszczal¬ niku, (9) 9-(3-tQsylOksyetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-me- tanoantracen otrzymuje sie w taki sam sposób jak opisano wyzej, (10)- 9, lO-dwuwodoro-9, lO-metano-9-antrylo (acetaldehyd otrzymuje sie z 9-fo!rmylo-9) 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z chlorkiem metoksymetylotrójfenylofosfoniowym, z kolejna hydroliza w kwasnych warunkach, (11) 9, lO-dwuwodoro-9, 10^metano-9-antlrylo (aoetonitryl mozna otrzymac z 9-tosyloksymetylo-9, lO-dwuwodoro-9, lO-metanoantraceniu w reakcji z cyjankiem metalu w neutralnym rozpuszczalniku. Material wyjsciowy do syntezy pochodnych 9-y- -aminopropylo i 9-S-aminobutylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantraoenu przykladowo moga byc wytworzone z 9-formylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- -metanoantraceniu o wzorze 2 jak to pokazano na schemacie 3, w którym Ts ma wyzej podane zna¬ czenie, a mianowicie: (12) kwas p — (9, lO-dwuwodoro-9, 10-metano-9- -antrylo) akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z. fosfonooctanem trójetylowym i nastepna hydroliza funkcji estrowej, (13) kwas P — (9, lO-dwuwodoro-9, 10-mjatano-9- ^antrylo (piropionowy otrzymuje sie z odpowiednie¬ go kwasu akrylowego droga zwyklego uwodornia¬ nia, (14) 9-Y-hydrolksyproipylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- - metanoantracen otrzymuje sie z kwasu |3 — (9, lO-dwuwodoro-9, lO-imetano-9-aintrylo) propionowe- go przez potraktowanie srodkiem redukujacym takim jak glinowodorek litowy lub dwuwodorek sodowo-dwuetyloglinowy w neutralnym rozpusz¬ czalniku, (15) 9-Y-tosyloksymetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- ^metanoantracen otrzymuje sie z odpowiedniego alkoholu w wyzej podany sposób, (16) 9-Y-hydroksypTopylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen utlenia sie do odpowiedniego al¬ dehydu przez potraktowanie srodkiem utleniaja¬ cym, takim jak ikomplex - CrOs-pirydyna, w ne¬ utralnym rozpuszczalniku, (17) i (18) ikwas (3 — (9, lO-dwuwodoro-9, 10-me- tano-9-antrylo) propionowy przeprowadza sie w P — (9, lO^dwoiwodoro-9, 10-imetanoantrylo) propio- nitryl w wyzej opisany sposób, (19) aldehyd |3 — (9, lO-dwuwodoro-9, 10-metano- -9-ajntrylo) akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9, lO-dwuwodoro-9, lOHmetanoantracenu w reakcji Wittiga z formylometylenofosforaneim trójfenylo- wym. Pochodne kwasu y — (9, lO-dwiuwodioro-9, 10- -metano-9, antrylo) ' ^-- maslowego mozna wytwo¬ rzyc analogicznie. Ponizsze przyklady podane sa celem zilustrowa¬ nia wynalazku bez intencji jego ograniczenia. Przyklad I. Mieszanine 9-Y-chlQropropylo-9j 10- -dwuwodciro-9, 10-metanoantracenu (50 mg) i pipe- rydyny (0,1 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez trzy godziny. Mieszanine reakcyjna rozcien¬ czono octanem etylu, przemyto woda, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha otrzymu¬ jac 9-Y-piperydynoipropylo-9, lO-dwuwodioro-9, 10- -metancantracen, który przeksztalcono w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 280-283°C. Wyjsciowy 9-Y-chloroipropylo-9, lO-dwuwodoro-9, -metanioa.ntracen wytworzono droga reakcji 9-y- -hydroksypropylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-imetamo- antracemu z chlorkiem tiomylu w benzenie. Przyklad II. Mieszanine 9-Y-metyloaminopropylo- -9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu (40 mg), bromku propargilu (22 mg) i amidku sodowego mg) w suchym benzenie ogrzewano przez 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna rozcienczono benzenem, przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Oleista pozostalosc oczysz¬ czono przez chromatografie na zelu krzemionko¬ wym otrzymujac 9-Y-N-metyla^N-propargilo-aini- nopropylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- metanoantracen o temperaturze topnienia 130-131°C. W podobny sposób wytworzono nastepujace zwiazki: chlorowodorek 9-aminometylo-9, 10-dwiuwodo- ro-9, lO-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia powyzej 300°C, chlorowodorek 9-metyloaiminometylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 281,5—283°C. chlorowodorek 9-dwumetyloaiminometylo-9, 10- -dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 257—259°C, chlorowodorek 9-etyloaminometylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze top¬ nienia 283—284°C. chlorowodorefk 9-etylometyioaminometylo-9,. 10- -dwuwodoro-9, 10-imetanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 249,5—251°C, 9-izapropyloaminometylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen o temperaturze topnienia 103—103,5°C, chlorowodorek 9-II-rz-biutyloaiminometylo-9, 10- -dwiUwodoro-9, lO^metanoantralcenu o temperatu¬ rze topnienia 234—235,5°C, chlorowodorek 9-izobutyloaminometylo^9, 10- dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 227—229°C, chlorowodorek 9-cyklopropylometyloaminomety- lo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o tem¬ peraturze topnienia 240,5—243,5°C, chlorowodorek 9-alliloarainometylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C, 9-!benizyloammometylo-9, 10^dwuwodoro-9, 10- -¦metanoantracen o temperaturze topniena 94—97°C, 9ipiperydynometylo-9, lO^dwuwodoro-9, 10-me- tainoaintracen o temperaturze topnienia 114—115°C, 40 45 50 55 609 103 047 9-morfólihbmetylo-9, ¦ 10- noantracen o temperatucrzie topnienia 160—163°C, 9-rp-aminoetylo-9, lO-dwuwadoro-9, 10-metanoan- traeen o temperaturze topnienia 158—160°C, chlorowodorek 9-j3-smetyloaminoetylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantraoeniu o temperaturze topnienia 304^305°C, chlorowodorek 9-f3-dwumetyloainiinoetylo-9, 10- -dwuwodoiro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 239—240,5°C, chlorowodorek 9-p-etyloaminoetylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 297—299°C, 9-(3-dwuetyloaminioetylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen, widmo IR: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 10, 10, 765, 745 cm-*, chlorowodorek 9-|3-II-rz-butyloia,minoetylo-9, 10- jdwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 267—268°C, chlorowodorek 9-(3-N, N-dwucyklapropylomety- lo-aminoetylo-9, 10-dwuwodoro-9, 10-metanoantra¬ cenu o temperaturze topnienia 137—140°C, chlorowodorek 9-(3-alliloaminoetylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 242—243°C, chlorowodorek 9-(3-benzyloaminoetylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 233—235°C, chlorowodorek 9-|3-morfolinoetylo-9, 10-dwuwo- doro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnie¬ nia 263—264°C, chlorowodorek 9-Y-aminopropylo-9, 10-dwuwodo- ro-9, 10-metanoantracenu o' temperaturze topnie¬ nia 275°C, chlorowodorek 9-Y-metyloaminopropylo-9, 10- ^dwuwodoro-9, 10-metanoantraceniu o temperaturze topnienia 259—260°C, chlorowodorek 9 -Y-metyloa)mino-a-priopenylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 244—246°C, chlorowodorek 9-Y^dwumetyloamLniopropylo-9,10- -dwuwodoro-9, 10-nietanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 247—247,5PC, chlorowodorek: 9-Y-etylaaminopropylo-9, 10-dwu- wodoro-9, lOHmetanoantracenu o temperaturze topnienia 184—186°C, szczawian 9-Y-N-etylo-N-metylo-aminopropylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracemu o tempera¬ turze topnienia 168—169°C, chlorowodorek 9-Y-izopropyloaminiopropylo-9, 10- -dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 255—256°C, chlorowodorek 9-Y-izobutyloamiino ndwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 248—252°C, chlorowodorek 9-Y-II-rz-baityloaiminopropylo-9) lO-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o tempera¬ turze topnienia 217—219°C, chlorowodorek 9-Y-N-benzylo-N-cyklopropylome- tyio-aminopropylo-9, lO-dwuwodoro-9, 10-metano¬ antracenu o temperaturze topnienia 207—211°C, chlorowodorek 9-Y-alliloaminopropylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracemu o temperaturze topnienia 226^228°C, chlorowodorek 9-Y-benzyloaminopiropylo-9, 10- -dwuwodoro-^, lGrmetanoantracenu o ^temperatu¬ rze topnienia 197—201°C, 9-Y-N-metylo-N-propargilo-aminopropylo-9, Ifr -dwuwodoro-9, 10-metanoaintraeenu o temperatu- rze topnienia 130—131°C, , ¦-.-- chlorowodorek 9~y^N-(2, 2, 2-trójfluoroetylo)-N- -metylo-aminopropylo-9, 10^dwuwodoTO-9, 10-meta¬ noantracenu o temperaturze topnienia 170^172,5°C, chlorowodorek 9-Y-piperydyinopropylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 280—283°C, chlorowodorek 9-Y-piperydynopropylo-9, 10-dwu^ wodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 244^248°C, chlorowodorek 9-Y-morfilino-propylo-9, 10-dwu- wodoro-9, 10-metanoantracenu o temperaturze topnienia 174^-177°C, chlorowodorek 9-5-dwumetyloaminobutylo-9, lO¬ -dwuwodoro-9, lOHmetanoantracenu o temperatu¬ rze topnienia 201—202,5°C, chlorowodorek 9-5 -dwumetyloamino-a-butenylo- -9, 10-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o tempe¬ raturze topnienia 154,5—155°C, 9-propargiloaminoimetylo-9, 10-dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen o temp. topnienia 125—128°C, chlorowodorek 9-(3-metylo-Y-metyloaminopropy- lo-9, 10-dwuwodoro-9, 1^-metanoantraceniu o tem¬ peraturze topnienia 228—230°C, chlorowodorek 9-a-metylo-Ynnietyloaminopropy- lo-9, 10-dwuwodoro-9, 10-metanoantracenu o tem¬ peraturze topnienia 229—232°C, Tablica I (na myszach) Chloro¬ wodorek 9-metylo- aminome- tylo-9,10- ! dwuwodo- j" "ro-9, 1'0-H -metano- aintracenu o wzorze 8 Chlorowo¬ dorek 9^dwume- tylo-ami- no-9, 10- -dwuwo- doro-9, 10- metanoan¬ tracenu o wzorze 9 ii * "~ ^ '7? &* ^ H ° -w 1 0'7, ..... 0,8 . i »^ llll 43 75 Test Rota-rod ED50 (mg/kg p. 0.) l ¦ 11 < lii 3,2 3,6 40 45 50 55 €011 103 047 12 9-«-metylo-P-dwmnetyloamiinopropylo-9, 10-dwu- wodorcH9, 10-nietaiiioantracenu o temperaturze topnienia 75—78°C, 9-aHmetylo-aminoetylo-9, 10^dwuwodoro-9, 10- -metanoantracen, widmo w podczerwieni 3070, 5 3050, 2780, 1375, 1277, 1172, 1155, 1138, 1012, 765, 745, 665 cm-1, 9-a-aminoetylo-9, lO-dwuwodoro-9, lO^metainoan- tr&cen o temperaturze topnienia 102,5—103,5°C, Aktywnosc farmakologiczna kilku typowych 10 zwiazków 9-aminoalkilo-metanoantracenowych o wzorze 1 przedstawiono w tablicach I, II i III. Uwaga: MED — minimalna efektywna dawka, ED50 — efektywna dawka 50, i. p. — dootrzewnie, p. o. —doustnie 15 Tablica II (na swinkach morskich) Chlorowodorek 9- -metyloaminoetylo- -9, 10-dwaiwodoro- -9, 10-metanoan- tracemu 0 wzorze 10 Chlorowodorek 9- -dwiMnetyloamino- etylo-9, 10-dwuwo- 1 doro-9, 10-metano- antraceniu 0 wzo¬ rze 11 1 Izolowane jelito cienkie 1 | IC5o(g/ml) | 1 o |J P .a -8 1 5 x 10-9 Aktywnosc antycholinowa -7 -7 | g 1 li h -7 3 X 10-e 1 40 Tablica III (na myszach) Chlorowodorek 9-me- tyloaminopropylo-9, ^dwuwodoro-9, 10- 1 -metano-antracenu i 0 wzorze 12 Chlorowodorek-9- -dwarnietyloaminopro^ pylo-9, 10-dwuwodo- rometanoantracenu 0 wzorze 13 Aktywnosc an- ty-tetrafoenazy- nowa ED50 (mg/kg p^o.) Obnizenie temperatu¬ ry ciala 0,84 M Ptoza 2,0 2,3 PL PL PL PL PL PL PL