JP2004526769A - 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗薬としての新規三環系ピリジルベンズアゼピンカルボキサミドおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】
【解決手段】本発明では、オキシトシン受容体の競合的拮抗薬として作用する、式（Ｉ）の化合物から選択した、置換された新規三環系ピリジルカルボキサミド、またその製造方法、医薬品と、早期産、月経困難症、子宮内膜炎の治療、阻害、抑制、または予防、帝王切開による出産前の分娩の抑制における使用方法、出産を防止して医療施設に移送しやすくするための使用方法を示す。これらの化合物は、出産率と生存率を高め、家畜の発情期を同期化させるためにも有用であり、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＯＣＤ）や精神神経疾患など、中枢神経系のオキシトシン系機能障害の予防と治療にも有用と考えられる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はオキシトシン受容体拮抗薬としての機能を果たす三環ピリジルカルボキシアミド、及びその製造法とこれら合成物を使用した治療と薬品配合に関する。
【０００２】
本発明の化合物は哺乳動物、特に人間に役立つ治療剤である。具体的に、この化合物は早期産の予防及び抑制、満期における帝王切開出産前の出産抑制、出産前の医療機関への輸送の円滑化、そして月経困難症の治療において使用可能である。これら化合物はまた、家畜の出産率と生存率の向上、及び発情期の同期化に役立ち、さらに強迫性障害（ＯＣＤ）や神経精神疾患を含む中枢神経系内のオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある。
【背景技術】
【０００３】
早期分娩は依然として周産期死亡率及び疾病率の主要原因である。妊娠期間が進行するにつれて乳児死亡率は劇的に減少する。早産時の生存率は２４週目の２０％から３０週目には９４％へと増加する。さらに早産児のケアにかかる費用は極めて高額である。過去４０年間において早期産治療のために多くの薬剤が開発されたが、早期産の発生率及び低い出生時体重には比較的に変化がない。従って安全で効果的な早期産治療の開発への必要性が対処されていないまま依然として存在する。
【０００４】
現在使用されている子宮収縮抑制（子宮緩和）薬剤にはリトドリンのようなβ₂アドレナリン受容体作用薬が含まれ、早期産の抑制に適度に効果的ではあるが、母体の低血圧、頻拍や代謝性副作用を伴う。早期産抑制にはその他のβ₂アドレナリン作用薬（テルブタリン、アルブテロール）、硫酸マグネシウム、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤が使用されている。しかしこれらの薬剤があまり効果的でないことは誰もが合意することであり、これら化合物が妊娠期間を7日以上延長できるという臨床証拠はない（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｄｒｕｇｓ、４５、６８４−６９２（１９９３））。さらにその安全性は理想的ではない。副作用には呼吸抑制や心不全（硫酸マグネシウム）、血行力学作用（カルシウムチャンネル遮断薬）、動脈管の早期閉鎖及び羊水過少（ＮＳＡＩＤｓ、プロスタグランジン合成酵素阻害薬）が挙げられる。従って、患者にとってより許容可能な早期産治療のためのより安全で効果的な薬剤への潜在需要が存在する。安全性に関しての具体的な必要条件として、頻脈がない、または発生率が低く、不安症が限定的な程度で、向上された胎児安全性を持ち、そして心血管系への悪影響などの発生率が無い、或いは低発生率の製品が挙げられる。
【０００５】
関心の的のひとつとして、子宮内のオキシトシン受容体及び選択的オキシトシン受容体拮抗薬が理想的な子宮収縮抑制薬として提案されている。出産時のオキシトシン（ＯＴ）の正確な役割ははっきりと定義付けられてはいないが、オキシトシンが人間の陣痛の開始と進行状況において重要な役割を果たしている可能性があることを強く示唆している科学的根拠がある。（Ｆｕｃｈｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１５、１３９６−１３９８（１９８２）、Ｍａｇｇｉら。Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ７０、１１４２−１１５４（１９９０）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄら、オキシトシンにおいて、Ｅｄ．Ｒ．ＩｖｅｌｌとＪ．Ｒｕｓｓｅｌ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、５９５−６００ページ（１９９５））。オキシトシン受容体拮抗薬における予備臨床試験は、ＯＴ受容体の遮断薬が子宮筋層活動を低減し、分娩開始を遅延する概念を裏付けている（Ａｋｅｒｌｕｎｄら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９４、１０４０−１０４４、（１９８７）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．６、１９６−１９９（１９８９）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．.Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８(１９９３)。従って選択的オキシトシン拮抗薬は、妊娠期間終了時に主に子宮に及ぼすオキシトシンの主要効力を遮断すると期待され、早期産治療のための現存する療法よりも効力がある。子宮内の受容体への直接的作用の効能によって、オキシトシン拮抗薬はまた副作用が低く、安全性も向上すると期待される。
【０００６】
以下に記された参考文献はペプチドオキシトシン拮抗薬について記述する。Ｈｒｕｂｙら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ Ｅｄｓ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｖｏｌ．８、７７−２０７（１９８７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｍａｎｎｉｎｇら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｏｍｅ Ｕｓｅｓ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｒｅｓ．、１３、１９５−２１４（１９９３）、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｄｏｓｅ Ｒａｎｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ａｔｏｓｉｂａｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｅｔｅｒｍ Ｌａｂｏｒ、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、８８、３３１−３３６（１９９６）。ペプチドオキシトシン拮抗薬は経口作用の欠如に弱く、これら多くのペプチドはまたバソプレシン拮抗薬作用を示すことから非選択性拮抗薬である。Ｂｏｃｋら。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３、２３２１（１９９０）］Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら。［ＪＰｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５６、３０４（１９９１）］、及びＷｉｌｌｉａｍｓら。[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９０５（１９９２）]はヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬の効能と、またそれが示すＶ_１とＶ_２受容体へ結合する微弱なバソプレシン拮抗薬作用について報告している。
【０００７】
様々な非ペプチドオキシトシン拮抗薬及びオキシトシン／バソプレシン（ＡＶＰ）拮抗薬が近年、以下によって報告されている。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５、２１７（１９８９）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５２、５７２−５７４（１９９１）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、３９１９−３９２７（１９９２）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６４、３０８−３１４（１９９２）、Ｏｈｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３、２３０−２３８、（１９９３）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、３９９３−４００６（１９９３）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３０、１２９−１４２（１９９３）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ｉｎ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７９−１９３（１９９３）、Ｅｄ．Ｂ．Ｔｅｓｔａ、Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ−ＬｅＧａｌ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９２、２２４−２３１（１９９３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、５６５−５７１（１９９４）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２、９７１−９８５（１９９４）、Ｙａｍａｍｕｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、５４６−５５１（１９９５）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３９５、６０１−６１２（１９９５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８、４６３４−４６３６(１９９５)、Ｈｏｂｂｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５、１１９(１９９５)、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２、４１−５８（１９９６）、Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒら、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１７、１−１６（１９９７）、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２５（３）、１０５１−１０５７（１９９７）、Ｂｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、２１４６−２１６３（１９９８）、Ｋｕｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。８、３０８１−３０８６（１９９８）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ。９、１３１１−１３１６（１９９９）。
【０００８】
特定のカルボスチリル誘導体と二環アゼピンはオキシトシンとバソプレシン拮抗薬としてＯｇａｗａらによってＷＯ ９４／０１１１３（１９９４）に開示され、ベンゾオキサジノンはオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬としてＳｐａｒｋｓらによってＷＯ９７／２５９９２（１９９７）によって開示され、ＷｉｌｌｉａｍｓらはＷＯ ９６／２２７７５（１９９６）においてピペリジンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を開示し、Ｂｏｃｋらはベンゾオキサジノン及びベンゾピリミジノンピペリジンがオキシトシンやバソプレシン受容体拮抗薬と同様に役立つことを米国特許第５，６６５，７１９明細書（１９９７）に開示し、ピペラジン及びスピロピペリジンがオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬として有用であることがＥｖａｎｓらの米国特許第５，６７０，５０９号明細書（１９９７）と及びＢｏｃｋらの米国特許第５，７５６，５０４号明細書（１９９８）において開示され、Ｂｅｌｌらはピペリジンオキシトシン受容体拮抗薬を英国特許出願公開第２ ３２６ ６３９号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾキサジノン及びキノリノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を英国許出願公開第２ ３２６ ４１０号明細書（１９９８）において開示し、Ｂｅｌｌらはベンゾオキサジノンオキシトシン及びバソプレシン受容体拮抗薬を米国特許第５，７５６，４９７号明細書（１９９８）で開示し、ＭａｔｓｕｈｉｓａらはＷＯ９８／３９３２５（１９９８）においてジフルオロテトラハイドロベンゾザゼピン誘導体をオキシトシン拮抗薬として開示し、Ｏｇａｗａらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する複素環ビスアミドを米国特許第５，７５３，６４４号明細書（１９９８）で開示し、またＯｇａｗａらはバソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用及びオキシトシン拮抗薬として有用な抗バソプレシン活性、オキシトシン拮抗活性及びバソプレシン作用活性のあるベンゾアゼピン誘導体をＷＯ ９７／２２５９１（１９９７）及び米国特許第６，０９６，７３６号明細書（２０００）において開示した。
【０００９】
Ｔｒｙｂｕｌｓｋｉらはバソプレシン拮抗活性を有するピロロベンゾジアゼピンビスアミドの３−カルボキシアミド誘導体を米国特許第５，８８０，１２２号明細書（１９９９）において開示し、バソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する二環チエノアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ ９６／２２２９４（１９９６）及び米国特許第５，６５４，２９７号明細書（１９９７）に開示され、またバソプレシン及びオキシトシン受容体拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンがＡｌｂｒｉｇｈｔらによってＷＯ ９６／２２２８２（１９９６）及び米国特許第５，８４９，７３５号明細書（１９９８）において開示された。
【００１０】
ＡｌｂｒｉｇｈｔらはＶ_１及び／又はＶ_２受容体において拮抗薬作用を持ち、またインヴィヴォでバソプレシン拮抗薬作用及びオキシトシン受容体における拮抗薬作用を示す三環ベンゾアゼピン化合物を幅広く開示する。
【００１１】
Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎらはバソプレシン及びオキシトシン拮抗活性を有する三環ベンゾアゼピンを米国特許第５，５２１，１７３号明細書（１９９６）とＷＯ ９６／２２２９２（１９９６）、さらに米国特許第５，７８０，４７１号明細書（１９９８）において幅広く開示する。
【００１２】
オキシトシン拮抗薬はまた、早期産の治療、予防及び抑制、帝王切開前の妊娠期末の出産抑制、及び出産前の医療機関への輸送の円滑化に有効であり得る。これは哺乳動物に対して避妊剤として作用するため、オキシトシン拮抗薬が下垂体細胞からのオキシトシン誘導黄体形成ホルモン（ＬＨ）を抑制することが明らかになっている（Ｒｅｔｔｏｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４、２７４１−２７４４（１９９７）、Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２２、１０７−１１６（１９８９）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ．１２５、４２５−４３２（１９９０））。
【００１３】
オキシトシン拮抗薬はオキシトシンによって誘発される哺乳動物の子宮収縮を緩和させることができ、従って生理痛として特徴づけられる月経困難症の治療としても有効であり得る（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３、６５７−６６０（１９９３）、Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、１８７−１９１（１９９３）、Ｍｅｌｉｎ、Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔ．４５、２８５−２８８（１９９３））。主な月経困難症は排卵周期と関連があり、産婦人科患者で聞かれる最も一般的な症状である。今まで子宮筋層異常収縮性及び子宮への血流量低下が、主に月経困難症症状の原因であると考えられてきた（Ａｋｅｒｌｕｎｄ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ、６６、 ４５９−４６１ (１９８７)。 特にバソプレシン及びオキシトシンによる小さい子宮動脈の血管収縮は組織虚血や痛みを引き起こすと考えられている（Ｊｏｖａｎｏｖｉｃら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２、１４６８−１４７４（９１９９７）、Ｃｈｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６、２５−５１（１９９９））。
【００１４】
受精後の家畜へのオキシトシン受容体拮抗薬の投入は、胎児喪失の原因となるオキシトシン誘導黄体退縮を阻止し、出産率を向上させることが明かになっている（Ｈｉｃｋｅｙら、ＷＯ ９６／０９８２４ Ａ１（１９９６）、Ｓｐａｒｋｓら、ＷＯ ９７／２５９９２ Ａ１（１９９７）、Ｓｐａｒｋｓら、米国特許第５，７２６，１７２Ａ号明細書（１９９８））。従ってオキシトシン受容体拮抗薬は分娩及び新生児出生のタイミングを制御するため家畜業に役立ち、結果的に生存率が向上する。オキシトシン受容体拮抗薬はまた、オキシトシン誘導黄体回帰の抑制及び発情期遅延による、発情期の同期化に役立つ（Ｏｋａｎｏら、Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２（Ｓｕｐｐｌ．）、６７−７０（１９９６））。さらにオキシトシン受容体拮抗薬は、乳牛においてオキシトシン誘導射乳の抑制の強力な効果をもつことが明かになっている（Ｗｅｌｌｎｉｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｉｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６６、１−８（１９９９））。
【００１５】
オキシトシンはまた脳内で合成され、中枢神経系内に放出される。最近の研究は、認知、親和、性的及び繁殖行動、そして飼養及び手入れ調整、さらに動物の応力に対する中央オキシトシンの重要さを確立した。オキシトシンはまた人間の正常な行動に影響を与える可能性がある。中枢神経系でオキシトシン受容体に結合するオキシトシンの調節因子は、強迫性障害（ＯＣＤ）やその他の神経精神疾患を含むオキシトシンシステムの機能障害の予防及び治療に役立つ可能性がある（Ｋｏｖａｃｓら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２３、９４５−９６２（１９９８）、ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｕ．Ｋ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３、２６９−２７５（１９９７）、Ｂｏｈｕｓ、Ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｎ、[Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｎｅｕｒｏｓｅｃｒｅｔｉｏｎ]、１２^ｔｈ（１９９６）、２６７−２７７、Ｐｕｂｌ．Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚ．、Ｌｅｃｋｍａｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９、７２３−７４９（１９９４））。
【００１６】
バソプレシンのその受容体への結合に対する競合的阻害剤の作用をする化合物は、血管拡張やアクアレシス（自由水利尿）を含む哺乳類動物におけるバソプレシン機能障害を伴う状態病気の治療及び予防、高血圧の治療、さらに血小板凝集の抑制に役立つ。これはまた鬱血心不全、腹水症を伴う肝硬変、及び抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療にも役立つ。さらにバソプレシン受容体拮抗薬は、内耳障害及び疾病、特にメニエール病の治療（Ｚｅｎｎｅｒら、ＷＯ ９９／２４０５１−Ａ２（１９９９））、眼循環障害、特に眼内高血圧或いは緑内障及び近視といった視力障害の予防及び治療（Ｏｇａｗａら、ＷＯ ９９／３８５３３−Ａ１（１９９９））。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は式（Ｉ）から選択した新規化合物に関するものであって、：
【００１８】
【化１４】

【００１９】
式（Ｉ）中：
【００２０】
【化１５】

【００２１】
；
Ｒ_１およびＲ_２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_、カルボキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］、または−ＣＯＮ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２から個別に選択され；
Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ＣＯアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ_４はＢ−Ｃ骨格であり；ここで：
Ｂは
【００２２】
【化１６】

【００２３】
の郡から選択され：
Ｃは
【００２４】
【化１７】

【００２５】
から選択する：
式（ａ）〜（ｇ）中：
ＡはＣＨまたはＮ；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、トリフルオロメチルなどを含むハロ低級アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］_２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、−ＣＯＮ［低級アルキル］_２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、
【００２６】
【化１８】

【００２７】
、フェニル、またはナフチルから選択され；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはアリールからなる郡から選択され、、それらは任意にヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ_２［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−Ｓ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］で置換され；
またＲは式（ｈ）〜（ｋ）のいずれかから選択され：
【００２８】
【化１９】

【００２９】
式（ｈ）〜（ｋ）中：
Ｒ_１３は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノエチル、または
【００３０】
【化２０】

【００３１】
、から選択され、
Ｒ_１４は、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、；
Ｒ_１５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、または
【００３２】
【化２１】

【００３３】
、の郡から選択される１または２つの置換基であり；
Ｒ_１６は、ハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または２つの置換基を表し；
ｍは０〜２の整数；
ｎは１〜２の整数；
ｐは０〜１の整数である；
化合物、
及び薬剤として許容される前記化合物の塩形態、またはそのプロドラッグも本発明に含む。
【００３４】
本発明の化合物としてより好ましいものには、下記式（Ｉ）の化合物がある：
【００３５】
【化２２】

【００３６】
式（Ｉ）中：
【００３７】
【化２３】

【００３８】
、であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルコキシ、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２から選択され；
Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ＣＯアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
Ｒ_４はＢ−Ｃ骨格であり；ここで：
Ｂは
【００３９】
【化２４】

【００４０】
の郡から選択され：
Ｃは
【００４１】
【化２５】

【００４２】
の郡から選択され：
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、個別に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）−オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ_３、Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］_２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］_２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから選択され；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはアリールから選択され、それらは任意にヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、またはシアノで置換されてもよく；
Ｒは下記式（ｈ）〜（ｋ）のいずれかから選択され：
【００４３】
【化２６】

【００４４】
式（ｈ）〜（ｋ）中：
Ｒ_１３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはシアノエチルから選択され；
Ｒ_１４は、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ_１５は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニルから選択される１または２つの置換基であり；
Ｒ_１６およびＲ_１６’は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
ｍは０〜２の整数；
ｎは１〜２の整数；
ｐは０〜１の整数である；
化合物、
または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態、またはそのプロドラッグも本発明に含む。
【００４５】
アルキル基、またはアルコキシ、アラルキルなど、アルキルが基の一部となった例としては、炭素原子１〜６の炭素鎖がある。
【００４６】
ここで用いた通り、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルケニルなど、炭素鎖に関連した「低級」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ６など、炭素原子６までの基を指すこととする。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。単独の基として、または組み合わさった基の一部として用いられているかによらず、シクロアルキルは、炭素原子３〜８、好ましくは炭素原子３〜６のシクロアルキル基を指す。
【００４７】
アリール基、またはアリールアルキルなど、アリールが基の一部となった用語には、フェニル、ナフチルなど、炭素原子６〜１０の炭素環式芳香族が含まれる。アシルという用語には、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニルなど炭素原子２〜７の基が含まれる。
【００４８】
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２の定義によっては、本発明の化合物の一部に１つ以上の不斉中心が含まれ、鏡像異性体およびジアステレオマーが生じうることは、当該者が理解することとする。本発明には、個々のジアステレオマー、分割された鏡像異性体として純粋なＲおよびＳ立体異性体のみならず、ラセミ体、他のＲおよびＳ立体異性体の混合物すべてなど、すべての立体異性体、また医薬品として認められたその塩を含み、これらは示された活性を持つ。純粋な光学異性体は、当業者に知られている標準的な方法で得ることができる。本発明には、示された活性を持ち、考えられるすべての位置異性体、Ｅ−Ｚ異性体、エンド−エキソ異性体、その混合物を含む。そのような純粋な異性体は、当業者に知られている標準的な方法で得ることができる。Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２の定義によっては、本発明の化合物の一部が回転に制限がかかるためキラルとなり、当業者に知られている標準的な方法で純粋な形で分割し、得ることができるアトロプ異性体が生じうることは、当該者が理解することとする。また、本発明の化合物の多形、水和物もすべて、本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
本発明は、上記に説明された化合物、及び一つ以上の薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と組み合わせて、或いは関連して本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含む。特に本発明は、治療的に効力のある量の一つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容されるキャリア或いは賦形剤中の薬学的組成物を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、早期産および月経困難症の治療及び予防、また必要に応じて哺乳類、好ましくは人間の帝王切開前の出産抑制などを含むオキシトシン拮抗薬作用によって治療或いは緩和される哺乳類、好ましくは人間における状態を治療する方法を有する。これらの方法は、治療的に有効で毒性のない量のひとつまたは複数の本発明の化合物を必要とする哺乳動物への投与を含む。
【００５１】
本発明はまた、早期産や月経困難症といった疾患、及び帝王切開前の出産抑制などの治療に有効な本発明の化合物とひとつまたは複数の薬剤の組合わせを有する。具体的には、本発明の化合物は早期産及び月経困難症の治療或いは予防、または帝王切開前の出産抑制に使用されるβアドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、その他のオキシトシン拮抗薬（例、アトシバン）、硫酸マグネシウム、エタノール、及び前述の疾患の治療に役立つその他の薬剤を含む有効量の子宮収縮抑制薬と組合わせて効果的に投与しうる可能性がある。本発明は、本発明の化合物とその他の子宮収縮抑制薬とのあらゆる組合わせによる、哺乳動物においての早期産や月経困難症の治療、及び帝王切開前の出産抑制に役立つあらゆる薬学的組成物の全ての同時及び交互治療を包括する。
【００５２】
組成物は、静脈注射（注射と注入）および経口投与に適合されることが好ましい。但し組成物は、人間或いは家畜動物への子宮収縮抑制薬の必要に応じて皮下、腹腔内及び筋内投与などを含むその他の投与形態に適合されうる。
【００５３】
本発明の化合物は、無毒性の薬剤的に許容される酸や塩基由来の塩の形で使用され得る。この塩には以下を含むが、これに限定されない。塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、そして場合に応じて酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸塩。その他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、また第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を持つ塩が含まれる。化合物はまたエステルやカルバミン塩基形式として、またその他の生体内で直ちに作用する本発明の化合物の機能的な誘導体となる従来型プロドラッグ形式として使用が可能である。これは本発明の化合物、および具体的には開示されていないが、投与時に生体内で本発明の化合物に変換する化合物を使用しての前述の様々な場合の治療をも含むよう意図される。さらに、本発明の化合物が生体系に投与された場合に形成する活性種として定義づけられる代謝産物も含まれる。
【００５４】
本発明の化合物が上記のように使用された場合、化合物はひとつまたは複数の薬学的に許容される、溶媒や希釈剤のようなキャリア及び賦形剤と組み合わされ、錠剤やカプセル剤形式（徐放性及び時効性形式を含む）、丸薬、分散剤、顆粒あるいは、例えば０．０５から５％の懸濁化剤を含む懸濁液、または１０から５０％の砂糖を含むシロップ、そして特効薬などによって経口投与され、或いは滅菌注射溶液、懸濁液、または等張溶媒内のおよそ０．０５から５％の懸濁化剤を含む乳液によって非経口で投与される。上記のような医薬品は、例えば、キャリヤーと共におよそ２５から９０％の有効成分を、通常には重量の５％から６０％を含む。
【００５５】
使用される活性成分の有効量は、使用される特定の化合物や塩、投与形式、年齢、体重、性別、患者の病状、及び治療される症状の重症度によって影響される。専門の医師、獣医及び臨床医であれば、容易に症状進行を予防、反転または停止するのに必要な薬剤の有効量を判断し、処方することが可能である。しかし一般的には、本発明の化合物を哺乳動物の体重に付き０．５から５００ｍｇ／ｋｇを投与し、好ましくは１日に２回から４回に分けて、あるいは徐放性形状で与えられる場合に満足のいく結果が得られる。たいていの大型哺乳動物の合計１日投薬量はおよそ０．５から１００ｍｇ、好ましくは０．５から８０ｍｇ／ｋｇである。内服用に適した服用量は、固形或いは液体の薬剤的に許容されるキャリヤーを持つ本質的混合物内の活性化合物のおよそ０．０５から５００ｍｇを有する。この投与計画は最適の治療を提供するよう適応される。例えば、複数の分割量を一日に投与するか、或いは治療状況の必要性に比例して投与量は減量される。
【００５６】
これらの活性化合物は経口的に、また静脈、筋内及び皮下投与が可能である。固形キャリヤーには澱粉、乳糖、第２リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、蔗糖及びカオリンが含まれ、液体キャリヤーには滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、そしてトウモロコシ、ピーナッツ及びゴマ油のような活性成分の性質と投与形態に適切な食用油が含まれる。通例、薬品組成物の製造に使用されるアジュバントには香料添加剤、着色剤、防腐剤、及びビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどの抗酸化物質が有利に含まれる可能性がある。
【００５７】
これら活性化合物は非経口、あるいは腹腔内によって投与することができる。遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液及び懸濁液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混ぜることで製造が可能である。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールや油の混合物内で製造が可能である。通常の保存及び使用状態において、これらの製造法は微生物の発生増加を防ぐために防腐剤が含有される。
【００５８】
注射可能物質の使用に適した薬剤形状には、滅菌水溶液や分散、及び滅菌注射可能溶液や分散の即時製造のための滅菌粉剤が含まれる。いかなる場合においても、形状は無菌でなければならず、また容易な注射可能性のため結果的には液体でならなければならない。形状はさらに、様々な製薬及び保存状態において安定していなければならず、また細菌や菌類などの微生物による汚染作用から保存されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール（例、グリセロール、プロピレングリコールや液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物性油脂などの溶媒又は分散媒体でもよい。
【００５９】
さらに、本発明の活性化合物は鼻腔デリバリーに適した手段を用いての鼻腔投与、或いは当分野の専門家の理解する経皮的皮膚用パッチ剤を用いての経皮投与が可能である。経皮デリバリーシステムを使用の際、投与量は単一或いは分割１日量ではなく継続的となる。本発明の化合物はまた、リポソーム脂質二重層が様々なリン脂質から形成されるリポソームデリバリーシステムによる投与も可能である。
【００６０】
本発明の化合物はさらに、活性化合物が連結するモノクローナル抗体のようなキャリヤーの使用によっても投与が可能である。また本発明の化合物はドラッグキャリヤーとなる可溶性ポリマー、或いは活性化合物の制御放出に役立つ生物分解性ポリマーに結合されうる。
【００６１】
さらに本発明により、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００６２】
発明のプロセス
本発明の化合物は以下に説明された一般的な処理過程のうちのひとつに基づいて製造され得る。
【００６３】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_４はＢ−Ｃ部からなり、そこでＢは前述に定義された（ａ）又は（ｂ）からなる群から選択され、Ｃは（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）からなる群から選択される）は、スキーム１に示されたように効率的に製造することができる。
【００６４】
【化２７】

【００６５】
上記した好ましい過程において、式（１）の三環アゼピン（式中、
【００６６】
【化２８】

【００６７】
、Ｒ_３及びＲ_４は前記の通りである。）は、−１０℃から室温までの温度でジクロロメタン等の非プロトン性有機溶媒中においてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ-ニッヒの塩基）などの有機塩基の存在下でペルハロアルカノイルハロゲン化合物、好ましくは塩化トリクロロアセチル、と反応し、所望の式（２）のトリクロロアセチル中間体を提供する。続いて、−１０℃から室温までの温度においてテトラヒドロフランやアセトンなどの有機溶中で、式（２）を水酸化ナトリウム等の水溶性塩基を用いて加水分解することにより、式（３）の酸中間体を得る。続いて生ずる、式（５）で表される第一級又は第二級アミンとの結合のために必要なカルボン酸（３）の活性化は複数の方法にて達成される。従って（３）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、温度−５℃から５０℃において、そのまま、或いは炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、塩化チオニル（臭化チオニル）や塩化オキサリル（臭化オキサリル）または当分野において公知の類似試薬との反応によって、酸ハロゲン化物、好ましくは式４の塩化物や臭化物（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）に変換され、中間体であるアシル化誘導体（４）を得る。続いて、塩化アシル（臭化物）（４、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）は、化学量論的量のヒューニッヒの塩基存在下で、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド或いはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、室温から溶媒の還流温度の範囲内の温度において、式（５）で表される適切に置換された第一級または第二級アミンと結合し、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００６８】
【化２９】

【００６９】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は所望される前記の通りである。）を生ずる。
【００７０】
代替方法として、アシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前記式（３）の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと処理して製造される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。置換され式（４）の前記混合無水物をジクロロメタンなど非プロトン性溶媒中で室内温度から溶媒の還流温度において適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンヒドラジンと、処理することによって所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７１】
【化３０】

【００７２】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前記の通りである）を提供する。
【００７３】
さらに代替方法として、式（３）のカルボン酸のアミド化は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒内で前述の酸をトリホスゲンと処理し、その後ヒューリッヒの塩基のような有機塩基の存在下で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミン、ヒドロキシルアミン或いはヒドラジンと反応させることで達成される。
【００７４】
置換され式（Ｉ）で表される本発明の化合物（ここにおいて
【００７５】
【化３１】

【００７６】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前記の通りである）もうひとつの好ましい処理は、式（３）の酸をＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で処理し、その後好ましくはヒュ−ニッヒの塩基のような有機塩基及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から室温において、活性化中間体を適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応させる工程からなる。
【００７７】
もうひとつの好ましい処理法として、前述の酸（３）はジクロロメタンやテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒内で、温度−１０℃から溶媒の還流温度までにおいて、Ｎ，Ｎ’カルボニルジイミダゾールのような活性化剤と処理され、活性化することができる。置換されその後の中間活性化イミダゾリデの、適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンとの反応は、所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００７８】
【化３２】

【００７９】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前述に定義する通り）を提供する。
【００８０】
置換され代替方法として、式（５）で表される適切に置換されたの第一級及び第二級アミンと式（３）で表される前述の酸とのカップリングは、ヒュ−ニッヒの塩基などの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドなどの溶媒内で、温度−１０℃から室温において、ヒドロキシベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム六フッ化リン酸リチウムをカップリング試薬として使用して効率的に達成され、極めて良質で純粋な、式（Ｉ）で表された化合物（式中、
【００８１】
【化３３】

【００８２】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前述で定義される通り）を提供する。
【００８３】
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホン酸塩、ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ−オキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウム六フッ化リン酸及び文献上公知の、ペプチド合成におけるアミド結合生成に使用されてきたその他全てのカップリング試薬もまた、式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００８４】
【化３４】

【００８５】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前述の定義通り）の製造に使用できる。
【００８６】
置換され代替方法として、式（２）で表される中間体３−トリハロメチルケトンと適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンとの直接な反応は、所望される式（Ｉ）で表される化合物（式中、
【００８７】
【化３５】

【００８８】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前述で定義される通り）を提供する。
【００８９】
中間カルボン酸（３）から式（Ｉ）で表される化合物を製造するために選択される方法は、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４群との適合性、そして式（１）の三環ジアゼピンとの反応性によって最終的に選択される。
【００９０】
置換されスキームＩの（Ｉ）の好ましいもうひとつの調合過程がスキームＩＩに示される。式（１）の三環ジアゼピンは、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒内で、好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でジホスゲンと反応し、その後に結果として生じたアシル化中間体が適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンと反応し、
所望される式（Ｉ）の化合物（式中、
【００９１】
【化３６】

【００９２】
、Ｒ、Ｒ_３及びＲ_４は前述で定義されるとおり）を提供する。
【００９３】
【化３７】

【００９４】
前述に定義されたＲ_４を特徴とするスキーム（Ｉ）の式（１）の三環ジアゼピンは、スキームＩＩＩに示されるように効率的に製造される。
【００９５】
【化３８】

【００９６】
従って、式（６）の三環ジアゼピンは、アロイルハロゲン化物、好ましくは式（７、Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の適切に置換され、ここでＲ_４はこの反応図式のとの適合性に基づいて最終的に選択された塩化アシル（または臭化）などの適切に置き換えられたアシル化剤と処理され、炭酸カリウムなどの無機塩基、或いはピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルのような第三級アミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内で、温度−５℃から５０℃において、一般的な式（１）の中間体（Ｒ_４は前述に定義された通り）を提供する。
【００９７】
代替方法として、式（７）のアシル化種は、Ｉｎａｎａｇａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５２、１９８９（１９７９）の手段に従ってジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で前述の酸を２，４，６−トリクロロベンゾイルと処理して製造される、対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般式（７）の前記の混合無水物は、ジクロロメタンなどの溶媒内で、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、温度０℃から溶媒の還流温度において、式（６）の三環ジアゼピンと処理されてスキームＩＩＩの中間アシル化誘導体（１）を得る。
【００９８】
式（７）のアシル化中間体は、Ｒ_４群との適合性と式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【００９９】
Ｒ_４がＢ−Ｃ部からなり、ここでＢは（ａ）であり、Ｃが（ｃ）であることを特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の望ましい中間体中間体は、スキームＩＶに示された過程によって効率的に製造される。従って、式上でＰはカルボン酸保護基であり、好ましくはＰ＝アルキルまたはベンジル、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）の適切に置換され置換されたアリール（ヘテロアリール）ヨウ化物（臭化物、塩化物、或いはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）そして前述に定義されたＡ、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、無機塩（例、ＬｉＣｌ）の有無に関係なく、Ｐｄ（０）触媒の存在下において、前述に定義されたＡ、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（９、Ｗ＝Ｓｎ（トリアルキル）_３）、好ましくはＳｎ（ｎ−Ｂｕ）_３）の誘導体であるアリール（ヘテロアリール）トリ（アルキル）スズ（ＩＶ）と反応して、エステル中間体中間体（１０）を提供する。その後の加水分解、水素化分解または当分野で認知される同様の方法によるカルボン機能の脱マスキングの後、酸中間体中間体（１１）の活性化によって式（６）の三環ジアゼピン（Ａ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０は前述に定義される通り）との結合に適した、所望される式（１９）の化合物中間体が提供される。
【０１００】
【化３９】

【０１０１】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩＩＩの式（７）の所望される中間体中間体は、式（８と９）の中間体中間体を適切に置換され置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間体中間体と差し替えることによって、スキームＩＶに実証された過程に類似した方法で製造することが可能である。
【０１０２】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩＶの所望される式（１０）の中間体質はヨウ素化物（臭化物、塩化物、トリフルオロメタンスルフォン塩酸）（８、Ｍ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ或いはＯＴｆ）を、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩やテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒とトリエチルアミンなどの有機塩基、或いは炭酸ナトリウム（カリウム或いはセシウム）などの無機塩基の存在下で、室温から溶媒還流温度のトルエン−エタノール水やアセトン水、水或いは水−アセトニトリルなどの混合溶媒中において、式（９、好ましくはＷ＝Ｂ（ＯＨ）_２）の適切に置換され置換されたアリール（ヘテロアリール）ホウ素と結合することで製造が可能である（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ&Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．６６、２１３−２２２（１９９４）、Ｂａｄｏｎｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２、７１７０−７１７３（１９９７）；Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、９５５９（１９９９）；Ｓｈｅｎ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８、５５７５（１９９７））。ハロゲン化合物とボロン酸中間体質がスズキカップリングを形成するための的確な条件は培養基と置換基の性質にもとづいて選択される。代替方法として、（８、Ｍ＝Ｉ或いはＢｒ）の（９、Ａ＝Ｎ）とのカップリングは、水酸化カリウムやテトラブチルアンモニウムブロミド（ヨウ化物）などの無機塩化の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒内で、Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３６−９３８（１９８４）の方法に従い、ジアルキルボラン、好ましくはジエチルピリドボランを使用して達成される。スキームＩＶの式（１０）の所望される中間体質は、ジオクサンなどの溶媒内で、リン酸カリウムとＰｄ（０）触媒の存在下において臭化物（８、Ｍ＝Ｂｒ）及びボロン酸（９）から同様に製造することが可能である。
【０１０３】
代替方法として、式（９、Ｗ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ）のヨウ素（臭化物、またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と式（８、Ｍ＝
【０１０４】
【化４０】

【０１０５】
、Ｂ（ＯＨ）_２、またはＳｎＢｕ_３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸、或いはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体の交差カップリング反応は、式（１０）の所望される中間体質を生じ、それはスキームＩＶのに述べられたように（Ｉ）に変換される。
【０１０６】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ４を特徴とするスキームＩＶの式（１０）の所望される中間体中間体は、式（８と９）の中間体中間体を適切に置換され置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間体中間体と差し替えることによって、類似した方法で製造することが可能である。
【０１０７】
スキームＩＶの式（８、Ｍ＝Ｂｒ或いはＩ）の求める適切に置換され置換されたアリール（ヘテロアリール）ハロゲン化物は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または対応する置換アニリン（８、Ｐ＝Ｈ、アルキルまたはベンジル、Ｍ＝ＮＨ_２）のジアゾ化後に中間ジアゾニウム塩を酸性水溶液内でヨウ素とヨウ化カリウムと反応させることで、高純度で量産が可能であり、これは基本的にＳｔｒｅｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１５２９（１９９３）及びＣｏｆｆｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９、２９６（１９８４）或いはｗｉｔｈ ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ） ｂｒｏｍｉｄｅ、（Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３^ｒｄ Ｅｄｎ．、ｐ．６４７−６４８、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５））の方法に基づく。
【０１０８】
代替方法として、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３４４７−３４５０（１９９７）及びジルーら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）の一般的な方法に従って、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）でＣが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩＶの式（１１、Ａ＝ＣＨ）の所望される中間体質は、スキームＶに示されるように、前述に定義されたＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０を特徴とする式（１３、Ａ＝ＣＨ）の適切に置換され置換されたピナコラートボランを、式（１４、Ｙ＝ＯＴｆ）のアリールトリフレートか前述に定義されたＲ_５、Ｒ_６とＲ_７を特徴とするハロゲン化アリール（１４、Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）と交差カップリング反応させることによって効率的に製造され、その後に式（１５）のニトリル中間体質のアルカリ性または酸性加水分解が起こる。（ｃｆ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３^ｒｄ Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５））。
【０１０９】
【化４１】

【０１１０】
代替方法として、式（１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、或いはＯＴｆ）のヨウ素（臭化物、またはトリフルオロメタンスルフォン酸塩）と式（１４、Ｙ＝
【０１１１】
【化４２】

【０１１２】
、Ｂ（ＯＨ）_２、またはＳｎＢｕ_３）のビス（ピナコラート）ジボロン［ボロン酸、或いはトリアルキルスズ（ＩＶ）］誘導体の反応は、式（１５）の所望される中間体質を生じ、それはスキームＶに記載されたように（６）に変換される。
【０１１３】
スキームＩＶの式（１１）の所望される中間体質は、式（１３と１４）の中間体質を適切に置換されたナフチル中間体質と置換えることで同様に製造することが可能である。
【０１１４】
スキームＶの式（１３）の所望されるフェニルボロン酸エステルは、Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０、７５０８−７５１０（１９９５）とＧｉｒｏｕｘら、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３８、３８４１−３８４４（１９９７）に記載された方法に従い、ジボロン酸（１６）のピナコールエステルを適切に置換されたハロゲン化アリール、好ましくは臭化物またはヨウ化物（１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）、或いはアリールトリフレーと（１２、Ｘ＝ＯＴｆ）とパラジウム触媒による交差カップリング反応させることで効率的に製造できる。
【０１１５】
Ｒ_４がＢが（ａ）であり、Ｃが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩＶの式（１）の所望される化合物はスキームＶＩに示された過程によって効率的に製造される。
【０１１６】
【化４３】

【０１１７】
従って、式（６）の三環ジアゼピンは、前述に説明されたいかなる方法を用いて、ハロアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化合物、好ましくは前述に定義されたＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７を特徴とする式（１７、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＲｒ、Ｘ＝Ｉ，Ｂｒ）ヨウ素（臭素）アロイル（ヘテロアロイル）塩化物（臭化物）などの適切に置換されたアシル化剤と処理され、スキームＶＩの一般式（１８）のアシル化中間体質を提供する。
【０１１８】
代替方法として、式（１７）のアシル化種は対応するカルボン酸の混合無水物でもよい。一般式（１７）の上述の混合無水物を式（６）の三環ジアゼピンと処理することで、上文に記載された方法によると、中間アシル化誘導体（１８）を生じる。
【０１１９】
式（１７）のアシル化中間体中間体は、Ａ及びＲ_５、Ｒ_６とＲ_７群との適合性と式（６）の三環ジアゼピンとの反応性に基づき、最終的に選択される。
【０１２０】
（１８、Ｘ＝Ｉ）の、トリアルキルチン（ＩＶ）誘導体、好ましくは前述に定義されたＡ、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（９、Ｗ＝ＳｎＢｕ_３）のトリ−ｎ−ブチルスズ（ＩＶ）誘導体、などの適切に置換された有機スズ試薬とのシュティレカップリング反応は、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒内で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、室温から１５０℃において（ｃｆ．Ｆａｒｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９、５９０５（１９９４）及びそこに引用された参考文献）前述に定義された
【０１２１】
【化４４】

【０１２２】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（１）の所望される化合物を生じる。
【０１２３】
代替方法として、式（１８、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ或いはＩ）の化合物の、室温から溶媒の還流温度において、トルエンエタノール水などの混合溶媒内で、Ｐｄ（０）触媒及び炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下での前述に定義されたＡ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）_２）の適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ボロン酸との反応は、前述に定義された
【０１２４】
【化４５】

【０１２５】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（１）の所望される化合物を生じる。
【０１２６】
前述に定義されたＡ、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７を特徴とするスキームＶＩ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ；Ｊ＝ＣＯＣｌ或いはＣＯＢｒ）の式（１７）の好ましい置換したアロイル（ヘテロアロイル）塩化物（臭化物）は、購入可能であるか、或いは当分野において認知されているか、または既知化合物の文献に記された製造法と類似の方法で容易に製造が可能である。
【０１２７】
スキームＶＩの式（９、Ｗ＝Ｓｎ（アルキル）_３、アルキル＝ｎ−ブチル）の中間体質は、購入可能であるか、またはスキームＶＩＩに記載されたようにＡ、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（２０）の対応する臭素出発物質を先ずｎ−ブチルリチウムと反応させてから、中間リチウム化種をトリアルキル（好ましくはトリメチルかトリ−ｎ−ブチル）塩化物との反応によって効率的に製造が可能である。
【０１２８】
【化４６】

【０１２９】
式（９、Ｗ＝Ｂ（ＯＨ）_２）の好ましい置換したアリール（ヘテロアリール）ボロン酸は購入可能であるか、または当分野で認知されているか、或いは既知化合物の文献に記載された製造法と類似の方法で容易に製造が可能である。
【０１３０】
Ｂが（ａ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）、或いはＢが（ｂ）でＣが（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）のうちのどれかであるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＶＩの式（１）の所望される化合物は、式（１７と９）の中間体を適切に置換されたナフチル、キノン、ピリミジニル或いはピラジニル中間体と差し替えることによって、類似の方法で製造することが可能である。
【０１３１】
代替方法として、スキームＶＩＩＩに記載されたように、適切に置換されたアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物、好ましくは前述に定義されたＡ、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７を特徴とする式（２１、Ｊ＝ＣＯＣｌ）アロイル（ヘテロアロイル）塩化物、を式（６）の三環ジアゼピンと反応させて式（２２）の中間臭化物を提供する。テトラキス（トリ−フェニルホスホン）パラジウム（０）及び塩化リチウムなどのＰｄ（０）触媒の存在化における（２２）とヘキサアルキル−ジ−スズ（好ましくはヘキサ−ｎ−ブチル−ジ−スズ（ＩＶ）のその後の反応は式（２３）のスタンナン中間体質を提供する。その後のトリ−ｎ−ブチル−スズ（ＩＶ）誘導体（２３）と前述に定義されたＡ、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とする式（２４、Ｍ＝臭素或いはヨウ素）の適切に置換されたアリール（ヘテロアリール）ハロゲン化物の反応は、前述に定義された
【０１３２】
【化４７】

【０１３３】
、Ａ、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０を特徴とし、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とする式（１）の所望される化合物を生じる。
【０１３４】
【化４８】

【０１３５】
Ｂが（ａ）または（ｂ）で、Ｃが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部を有するＲ_４を特徴とするスキームＶＩＩＩの式（１）の所望される化合物は、式（２１と２４）の中間体質を適切に置換されたナフチル、キノリル、ピリミジニル、或いはピラジニル中間体と差し替えることによって同様に製造することが可能である。
【０１３６】
代替方法として、Ｂが（ａ、Ａ＝ＣＨ）で、Ｃが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＶＩＩＩの式（１）の望ましい化合物は、スキームＩＸに示されるように製造される。
【０１３７】
【化４９】

【０１３８】
従って、前述に定義されたＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７を特徴とする式（４３）の適切に置換されたビフェニルは、式（６）の三環ジアゼピン、好ましくはＰｄＢｒ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２であるパラジウム（０）触媒及び好ましくはｎ−トリブチルアミンである第３級アミンの存在下、アニソールやジオクサンなどの溶媒内で室温から溶媒の還流温度において、一酸化炭素と処理され（例、Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９、３３２７（１９７４））、前述に定義された
【０１３９】
【化５０】

【０１４０】
、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０と、ＡがＣＨであることを特徴とする式（１）の所望される化合物を提供する。
【０１４１】
同様に、Ｂが（ｂ）でＣが（ｃ、Ａ＝ＣＨ）或いは（ｄ、Ａ＝ＣＨ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩＸの式（１）の化合物は、式（４３）の中間体質が適切に置換されたフェニル或いはナフチル中間体質と差し替えられても製造か可能である。
【０１４２】
前述に定義されたＢが（ａ）でありＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなる前述に定義された
【０１４３】
【化５１】

【０１４４】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７を特徴とするスキームＩの式（１）の化合物の好まれる製造法がスキームＸに示される。
【０１４５】
【化５２】

【０１４６】
従って、好ましくは式（２５、Ｊ＝ＣＯＣｌ）のアロイル（ヘテロアロイル）である、適切に置き換えられたアロイル（ヘテロアロイル）ハロゲン化物は、ピリジンなどの塩基、或いはトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、温度−４０℃から５０℃の非プロトン有機溶媒内において、式（６）の三環ジアゼピンと反応し、式（２６）のアシル化中間体質を提供する。代替方法として、アシル化種は上述に記載された反応状態において混合無水化物でもよい。その後の（２６）の還元は、好ましくは触媒（例、水素、木炭上のＰｄ）による還元状態による影響化、水素移動型（例、ヒドラジン、エタノール、木炭上のＰｄ）、或いは化学的還元状態（例、エタノールなどのプロトン性有機溶媒内のスズ（ＩＩ）塩化物ニ水化物、または酢酸内の亜鉛と共に）或いは当分野において認知された関連する還元状態において式（２７）の所望されるアニリンを生じる。ニトロのアミノ基への変換における的確な条件は、分子中のその他の官能基の保護との適合性に基づいて選択される。ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、酢酸や触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、室温から溶媒の還流温度での同時に生じる水分除去において、（２７）と式（２８）の１，４−ジケトンの結露は、Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、２８０１−２８０７（１９８４）によると、前述に定義された
【０１４７】
【化５３】

【０１４８】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１１及びＲ_１２と、Ｂが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部を特徴とするＲ４からなる式（１）の所望される化合物を提供する。
【０１４９】
Ｂが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＸの式（１）の所望される化合物は、式（２５）の中間体質を適切に置換されたナフチルと差し替えることで同様に製造できる。
【０１５０】
代替方法として、スキームＸの式（１）の所望される化合物はスキームＸＩに記載されたように製造される。
【０１５１】
【化５４】

【０１５２】
この方法に従うと、式（２９）のアリール（ヘテロアリール）ニトリルは、ベンゼンやトルエンなどの非プロトン有機溶媒内で、随伴する水分除去と共に酢酸や触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、室温から溶媒の還流温度において、式（２８）の１，４−ジケトンと共に凝縮され、Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２８０１−２８０７（１９８４）の一般的な方法よると、式（３０）の中間ピロールを生じる。二トリル（３０）がその後加水分解し、式（３１）のカルボン酸となることは、（３０）を塩基水溶液と処理することで効率的に達成される（例、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３^ｒｄ Ｅｄｎ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐ．７８８（１９８５））。酸（３１）のアシル化種、好ましくは式（３２、Ｊ＝ＣＯＣｌまたはＣＯＢｒ）の酸塩化物（臭化物）或いは混合無水化物のその後の変換は、前述に記載された方法と同様に達成される。アシル化薬剤（３２）は式（６）の三環ジアゼピンをアシル化し、前述に定義された
【０１５３】
【化５５】

【０１５４】
、Ａ及びＲ_３、さらに前述に定義されたＢが（ａ）でありＣが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とする式（１）の所望される化合物を提供する。
【０１５５】
前述に定義されたＢが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＸＩの式（１）の化合物は、式（２９）の中間体質を適切に置換されたナフチルと差し替えて同様に製造できる。
【０１５６】
Ｂが（ａ）群から選択され、Ｃが前述に定義された（ｇ）群から選択されたＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの一般的な式（Ｉ）の所望される化合物の好まれる製造法がスキームＸＩＩに記載される。
【０１５７】
【化５６】

【０１５８】
従って、前述に定義された
【０１５９】
【化５７】

【０１６０】
とＲ_３を特徴とする式（３３）の三環ジアゼピンはフルオレニルアルコキシカルボニル群などの保護群、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｆｍｏｃ）群、或いは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｂｏｃ）群などのアルコキシカルボニル保護群を持ち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒュ−ニッヒの塩）などの有機塩基、またはトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン有機溶媒内で、温度−１０℃から周囲温度において、好ましくは塩化トリクロロアセチルなどの過ハロアルカノイルハロゲン化物と反応し、式（３４）の所望されるトリクロロアセチル中間体質を提供する。トリクロロアセチル群と水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液の、温度−１０℃から周囲温度でのアセトンなどの有機溶媒内でのその後の加水分解は、保護群の同時除去を伴い、また式（３５）の中間酸を生じる。カルボン酸（３５）の必要とされるアミド化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤を用いて（３５）を処理し、その後に好ましくはヒュ−ニッヒの塩か触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン内で、温度−１０℃から周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン溶媒内において活性化中間体と適切に置換された式（５）で表される第一級または第二級アミンが処理される。
アミド結合を生成する際に使用される、その他の文献上で知られるカップリング剤もまた、前述に定義された
【０１６１】
【化５８】

【０１６２】
、Ｒ及びＲ_３を特徴とする式（３６）の化合物の製造に使用することが可能である。中間カルボン酸（３５）から式（３６）の化合物を製造する最適の方法は、
【０１６３】
【化５９】

【０１６４】
とＲ_３群との適合性、そして式（６）の三環ジアゼピンとの反応によって最終的に選択される。三環ジアゼピンアミド（３６）とスキームＸＩの式（３２）のアシル化薬剤のその後の反応は、前述に定義された
【０１６５】
【化６０】

【０１６６】
、Ａ及びＲ_３、さらに前述に定義されたＢが（ａ）でＣが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなる式（Ｉ）の所望される化合物を提供する。
【０１６７】
前述に定義されたＢが（ｂ）で、Ｃが（ｇ）部であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の所望される化合物は、スキームＸＩＩの式（３２）の中間体質を適切に置換されたナフチル中間体質と差し替えて同様に製造できる。
【０１６８】
Ｂが（ａ）か（ｂ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０１６９】
【化６１】

【０１７０】
、Ａ、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の化合物の好まれる製造方法もまた、スキームＩＶの式（１９）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間体質（３６）のアシル化を使用する。
【０１７１】
前述に定義されたＢが（ａ）でＣが（ｇ）であるＢ−Ｃ部からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）の化合物の好まれる代替製造方法がスキームＸＩＩＩに示される。
【０１７２】
【化６２】

【０１７３】
上記の工程に沿って、
【０１７４】
【化６３】

【０１７５】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７を上文に定義した、置換された三環系ジアゼピンである式（３７）は、フルオレニルアルコキシカルボニル基、好ましくはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｐ＝Ｆｍｏｃ）基などの保護基を有し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの有機塩基またはトリエチルアミンなどの第３級アミン存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、−１０℃〜室温の範囲で、パーハロアルカノイルハライド、好ましくはトリクロロアセチルクロライドと反応させると、望みのトリクロロアセチル中間体である式（３８）が生じる。その後、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、有機塩基、好ましくはピペリジンの溶液を処理して（３８）の脱保護を行い、望みのアニリン（４４）を得る。Ｂｒｕｅｋｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２８０１−２８０７（１９８４）の一般的な手順に沿って、溶媒を用いないか、ベンゼンやトルエンなどの非プロトン性溶媒中で、触媒量のカルボン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸や酢酸存在下、同時に水を除去しながら、室温から１００℃または溶媒の還流温度で式（２８）の１，４−ジケトンと（４４）を縮合すると、望みの中間体である式（４５）が得られる。その後、水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液を用い、アセトンやテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、−１０℃から溶媒の還流温度でトリクロロアセチル基の加水分解を行うと、中間体カルボン酸である式（４６）が得られる。次にアミド化を行い、Ｒ_４が部分構造Ｂ−Ｃで構成され、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｇ）、
【０１７６】
【化６４】

【０１７７】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１１、Ｒ_１２は上文に定義した通りの望みの化合物である式（Ｉ）が得られる。
【０１７８】
（４６）に必要なアミド化は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、上述のカルボン酸とＮ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤を処理した後、好ましくはヒューニッヒ塩基または触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン存在下、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、−１０℃〜室温で、適切に置換した式（５）の第１級あるいは第２級アミンと活性中間体を反応させることで効率よく達成することができる。 Ｒ_４が部分構造Ｂ−Ｃであり、Ｂが（ａ）、Ｃが（ｇ）、
【０１７９】
【化６５】

【０１８０】
、Ａ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１１、Ｒ_１２は上文に定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調整に、他に文献で知られている、ペプチド合成のアミド結合形成に用いられてきたカップリング試薬を利用することもできる。式（Ｉ）の化合物を中間体のカルボン酸（４６）から調整する方法は、最終的には
【０１８１】
【化６６】

【０１８２】
およびＲ_３基との相溶性、式（６）の三環系ジアゼピンとの反応性によって選択する。
【０１８３】
Ｒ_４が部分構造Ｂ−Ｃであり、Ｂが（ｂ）、Ｃが（ｇ）で構成される、スキームＸＩＩＩ中、式（Ｉ）の望みの化合物は、式（２７）の中間体を適当に置換したナフチル中間体で置換することで、同様に調整することができる。
【０１８４】
代わりに、スキームＸＩＶに例示した通り、
【０１８５】
【化６７】

【０１８６】
およびＲ_３を上文に定義したスキームＸＩＩ中、式（３５）の中間体の酸は、炭酸カリウムなどの無機塩基またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、式（６）の三環系ジアゼピンと過剰のアシル化剤、好ましくは無水トリフルオロ酢酸またはトリクロロアセチルクロライドと反応させた後、中間体であるビス−トリフルオロアセチル（トリクロロアセチル）中間体の式（３９、Ｘ＝ＦまたはＣｌ）を、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を用い、エタノールなどのプロトン性有機溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で塩基性加水分解することで得られる。
【０１８７】
【化６８】

【０１８８】
Ｂが（ａ）か（ｂ）でＣが（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０１８９】
【化６９】

【０１９０】
、Ａ、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい製造方法もまた、スキームＸＶに示されるように、スキームＩＶの式（１７）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）のアシル化を使用する。
【０１９１】
【化７０】

【０１９２】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０１９３】
【化７１】

【０１９４】
、Ａ、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０からなるＲ_４を特徴とするスキームＩの式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、スキームＸＶＩに示されるように、スキームＶＩＩＩの式（２１）のアシル化剤と共にスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）のアシル化によって製造が可能となる。
【０１９５】
【化７２】

【０１９６】
代替方法として、Ｂが（ａ）でＣが（ｃ）であるＢ−Ｃ部、および前述に定義された
【０１９７】
【化７３】

【０１９８】
、Ａ、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０からなるＲ_４を特徴とするスキーム（Ｉ）の式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、スキームＸＶＩＩに示されるように、前述に定義されたＪを特徴とするスキームＸＩＩのアミド中間物質（３６）とスキームＩＶの式（１９）のアシル化剤によって製造される。
【０１９９】
【化７４】

【０２００】
本発明の主体となる化合物は以下に記載される方法に従い、その生物活性について試験が行われた。
【０２０１】
チャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合とその人間バソプレシンＶ _１ａ 特殊型受容体での発現
受容体源：
人間バソプレシンＶ_１ａ特殊型受容体の核酸をしっかりと入れられたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）はカナダ、ケベック州モントリオール、ウィリアムズ １７４４ ｒｕｅのバイオシグナル社、或いはオハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ医科大学のＭ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒのどちらかから手配される。
【０２０２】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶ保菌生物）から入手された人間バソプレシンＶ_１ａ特殊型受容体によってＤＮＡ導入されたＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内において、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗カビ（５００ｍＬのＦ−１２に付き５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２に付き１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、そして１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で密集状態（およそ＞９０％）となるまで培養される。媒体は吸引によって除去され、細胞は１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄される。塩溶液は吸引によって除去され、細胞は５ｍLのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）で１分間、トリプシン化される。トリプシンは吸引によって除去され、細胞はタッピングによって取り除かれる。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０分割には３０ｍＬ）が添加され、よく混ぜ合わされる。１ｍＬの分離した細胞が新しい細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコに付き２５ｍＬ）を含有する新しい培養瓶に加えられ、そっと混ぜ合わす。細胞は５％のＣＯ_２において３７oＣで培養される。媒体は３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換される。細胞は７−８日で密集状態（およそ＞７５％−９５％）まで成長する。全処置は滅菌状態において行われる。
【０２０３】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡縁溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコに付き１０ｍＬを使用）を用いて二度優しく洗浄する。過剰分は除去し、細胞はほぐれるまで無酵素の細胞解離緩衡（例、Ｔ−１５０フラスコに付き、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸す。内容物は氷浴内に保存された遠心分離管（５０ｍＬ）に移される。全てのその後の手順は４℃で行われる。試験管は１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけられる。上清は捨てられ、ホモジナイズバッファ（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）内に懸濁する細胞は、バッファの量が細胞パレット量のおよそ１０倍であることを裏付けている。細胞は遠心分離管（５０ｍＬ）に溜められ、ポリトロンで６秒から１０秒間ホモジナイズされる。ホモジェネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移され、３ストロークでホモジナイズされる。ホモジェネートは４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍL試験管用のローターを使用）。パレットは捨てられる。上清は４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ベックマンＬ８−８０メガウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍで回転し、１５ｍL試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍで回転し、またはローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）。上清は捨てられ、パレットは３ｍLから４ｍＬのトリスバッファ（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁される。タンパク質含有率はブラッドフォード、或いはローリー法に基づき推定される。細胞膜サスペンションの量は細胞膜バッファ（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）と調整され、３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）のタンパク質を提供する。細胞膜は分割され−７０oＣで保存される。
【０２０４】
Ｃ．標識リガンド結合実験法：
９６ウェル方式マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済み、プロテアーゼ無し）、０．１％の５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン抑制剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加える。抑制剤は実験日に加える。成分は室温で混ぜ合わされ、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管する。 各ウェルに２０μＬの無表示のマニング配位子（検量線には０．１から１０ｎＭ、不特定結合には１０００ｎＭの最終濃度を与えるため）、或いは５０％のＤＭＳＯに試験化合物（例、最終濃度が０．１から１０００ｎＭ、または適度に）、または媒体制御として５０％のＤＭＳＯが加えられる。２０μＬの５０％ＤＭＳＯがマニングとその他のペプチド結合に加えられ、分析用緩衡液量はそれに応じて調整される。各ウェルに使用直前に解凍された５０μＬの冷凍された細胞膜サスペンションが加えられ、分析用緩衡液中で適切な濃度に希薄される（必要に応じてタンパク質ウェルの２５から５０μｇ相当）。使用直前に調合された分析用緩衡液中の２０μＬの８ｎＭ[^３Ｈ]マニング結合は室温で６０分間培養され、その始めの１５分間は震盪機上のプレートを振動させる。培養はプレート上成分の急速な濾過によって停止され、その後にセルハーベスタ-（トムテックとプリントフィルターマット−Ｂフィルターペーパー）を使用して氷のように冷えたバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄する。フィルターペーパーは完全に乾燥され（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ Ｂ／Ｈ溶けるシンチレーションろうシートに含浸され、ベータプレートシンチレーション計数管で放射能が測定される。
【０２０５】
チャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合とその人間バソプレシンＶ _２ 特殊型受容体での発現
受容体源：
人間Ｖ_２特殊型受容体がしっかりと移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞はオハイオ州クリーブランドのケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手される。
【０２０６】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｎｏｎｎｉｅｒ（ｐＺｅｏＳＶ保菌生物）から入手された人間バソプレシンＶ_２特殊型受容体によってＤＮＡ導入されたＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内において、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗カビ（５００ｍＬのＦ−１２に付き５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、２５０μｇ／ｍＬのゼオシン（５００ｍＬのＦ−１２に付き１．２５ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬのインビトロジェンＲ−２５０−０１を添加）、そして１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で密集状態（およそ＞９０％）となるまで培養される。媒体は吸引によって除去され、細胞は１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄される。塩溶液は吸引によって除去され、細胞は５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）で１分間、トリプシン化される。トリプシンは吸引によって除去され、細胞はタッピングによって取り除かれる。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０分割には３０ｍＬ）が添加され、よく混ぜ合わされる。１ｍＬの分離した細胞が新しい細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコに付き２５ｍＬ）を含有する新しい培養瓶に加えられ、そっと混ぜ合わす。細胞は５％のＣＯ_２において３７℃で培養される。媒体は３日から４日間隔で（或いは必要に応じて）交換される。細胞は７−８日で密集状態（およそ＞７５％−９５％）まで成長する。全処置は滅菌状態において行われる。
【０２０７】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡縁溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコに付き１０ｍＬを使用）を用いて二度優しく洗浄する。余分な溶液は除去し、細胞はほぐれるまで無酵素の細胞解離緩衡（例、Ｔ−１５０フラスコに付き、８ｍＬのハンクの塩基、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸す。内容物は氷浴内に保存された遠心分離管（５０ｍＬ）に移される。全てのその後の手順は４℃で行われる。試験管は１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけられる。上清は捨てられ、ホモジナイズバッファ（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）内に懸濁する細胞は、バッファの量が細胞パレット量のおよそ１０倍であることを裏付けている。細胞は遠心分離管（５０ｍＬ）に溜められ、ポリトロンで６秒から１０秒間ホモジナイズされる。ホモジェネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移され、３ストロークでホモジナイズされる。ホモジェネートは４℃で６０分間、１５００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ｄモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍL試験管用のローターを使用）。パレットは捨てられる。上清は４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ベックマンＬ８−８０Ｍウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍで回転し、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍで回転し、またはローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）。上清は捨てられ、パレットは３ｍＬから４ｍＬのトリスバッファ（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁される。タンパク質含有率はブラッドフォード、或いはローリー法に基づき推定される。細胞膜サスペンションの量は細胞膜バッファ（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）と調整され、３．０ｍｇ／ｍＬ（或いは必要に応じて）のタンパク質を提供する。細胞膜は分割され−７０℃で保存される。
【０２０８】
Ｃ．標識リガンド結合実験法
９６ウェル方式マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済み、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ_２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン抑制剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加える。抑制剤は実験日に加える。成分は室温で混ぜ合わされ、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管する。各ウェルに２０μＬの無表示のアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）（検量線には０．１から１０ｎＭ、不特定結合には１０００ｎＭの最終濃度を与えるため）、或いは５０％のＤＭＳＯに試験化合物（例、最終濃度が０．１から１０００ｎＭ、または適度に）、または媒体制御として５０％のＤＭＳＯが加えられる。２０μＬの５０％ＤＭＳＯがバソプレシンとその他のペプチド結合に加えられ、分析用緩衡液量はそれに応じて調整される。各ウェルに使用直前に解凍された５０μＬの冷凍された細胞膜サスペンションが加えられ、分析用緩衡液中で適切な濃度に希薄される（必要に応じてタンパク質ウェルの２５から５０μｇ相当）。使用直前に調合された分析用緩衡液中の２０μＬの８ｎＭ[^３Ｈ]アルギニンバソプレシン結合は室温で６０分間培養され、その始めの１５分間は震盪機上のプレートを振動させる。培養はプレート上成分の急速な濾過によって停止され、その後にセルハーベスター（トムテックとプリントフィルターマット−Ｂフィルターペーパー）を使用して氷のように冷えたバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄する。フィルターペーパーは完全に乾燥され（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ Ｂ／Ｈとけるシンチレーションろうシートに含浸され、ベータプレートシンチレーション計数管で放射能が測定される。
【０２０９】
チャイニーズハムスターの卵巣細胞膜におけるバソプレシン結合とその人間オキシトシン受容体の発現
受容体源：
人間オキシトシン受容体がしっかりと移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例、タニザワら、日本大阪ロート製薬株式会社の米国特許第５，４６６，５８４号明細書（１９９５））はオハイオ州クリーブランド、ケースウェスタンリザーブ医科大学、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒから入手される。
【０２１０】
Ａ．細胞の継代と増幅
Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（ｐｃＤＮＡ保菌生物）から入手された人間オキシトシン受容体によってＤＮＡ導入されたＣＨＯ細胞は、滅菌状態のＴ−１５０フラスコ内において、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５６３０−０８０）、１％抗生物質・抗カビ（５００ｍＬのＦ−１２に付き５ｍＬの１００ｘ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１５２４０−０６２を添加）、４００μｇ／ｍＬのジェネティシン（５００ｍＬのＦ−１２に付き４ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬを添加）、そして１０％のウシ胎児血清（認定、熱不活化済、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１６１４０−０６３）を含む、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１１７６５−０５４）入りのＦ−１２混合栄養培地（ＨＡＭ）の細胞培地内で密集状態（およそ＞９０％）となるまで培養される。媒体は吸引によって除去され、細胞は１０ｍＬのハンクの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１４１７５−０９５）で洗浄される。塩溶液は吸引によって除去され、細胞は５ｍLのトリプシン−ＥＤＴＡ（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡ−４Ｎａ、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃２５３００−０７０）で１分間、トリプシン化される。トリプシンは吸引によって除去され、細胞はタッピングによって取り除かれる。トリプシンを不活性化するため、直ちに細胞培地（例、１：３０分割には３０ｍＬ）が添加され、よく混ぜ合わされる。１ｍＬの分離した細胞が新しい細胞培地（例、Ｔ−１５０フラスコに付き２５ｍＬ）を含有する新しい培養瓶に加えられ、そっと混ぜ合わす。細胞は５％のＣＯ_２において３７℃で培養される。媒体は３日から４日間隔で（または必要に応じて）交換される。細胞は７−８日で密集状態（およそ＞７５％−９５％）まで成長する。全処置は滅菌状態において行われる。
【０２１１】
Ｂ．細胞膜の準備
細胞をハンクの平衡縁溶液（例、Ｔ−１５０のフラスコに付き１０ｍＬを使用）を用いて二度優しく洗浄する。余分な溶液は除去し、細胞はほぐれるまで無酵素の細胞解離緩衡（例、Ｔ−１５０フラスコに付き、８ｍＬのハンクの塩、Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃１３１５０−０１６を使用）に１５−３０分浸す。内容物は氷浴内に保存された遠心分離管（５０ｍＬ）に移される。全てのその後の手順は４℃で行われる。試験管は１５分間、３００ｘｇで遠心分離機（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００Ｄモデルで１３８０ｒｐｍ、５０ｍＬの試験管用のローターを使用）にかけられる。上清は捨てられ、ホモジナイズバッファ（０．２５Ｍのショ糖と１ｍＭのＥＤＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）内に懸濁する細胞は、バッファの量が細胞パレット量のおよそ１０倍であることを裏付けている。細胞は遠心分離管（５０ｍＬ）に溜められ、ポリトロンで６秒から１０秒間ホモジナイズされる。ホモジェネートはＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｊｅｈｍホモジナイザーに移され、３ストロークでホモジナイズされる。ホモジェネートは４℃で１０分間、１５００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ＳＯＲＶＡＬのＲＴ６０００ＤＲＴモデルを使用して３１００ｒｐｍ、５０ｍＬ試験管用のローターを使用）。パレットは捨てられる。上清は４℃で６０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離機にかけられる（ベックマンＬ８−８０メガウルトラ遠心分離機において、５０ｍＬ試験管ではローター７０Ｔｉ型を３７，５００ｐｍで回転し、１５ｍＬ試験管ではローター８０Ｔｉ型を３８，０００ｒｐｍで回転し、またはローター４５Ｔｉ型では３５，８００ｒｐｍで回転させる）。上清は捨てられ、パレットは３ｍＬから４ｍＬのトリスバッファ（５０ｍＭ、トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）に懸濁される。タンパク質含有率はブラッドフォード、或いはローリー法に基づき推定される。細胞膜サスペンションの量は細胞膜バッファ（０．１％のＢＳＡと０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ）と調整され、３．０ｍｇ／ｍL（或いは必要に応じて）のタンパク質を提供する。細胞膜は分割され−７０℃で保存される。
【０２１２】
Ｃ．標識リガンド結合実験法
９６ウェル方式マイクロタイタープレートのウェル内に、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（熱不活性済み、プロテアーゼ無し）、５ｍＭの０．１％のＭｇＣｌ_２、１ｍｇ％のアプロチニン、１ｍｇ％のロイペプチン、２ｍｇ％の１，１０−フェナントロリン、１０ｍｇ％のトリプシン抑制剤、及び０．１ｍＭのＰＭＳＦを含む９０、１１０、或いは１３０μＬ（最終容積は２００μＬとなる）の分析用衡液を加える。抑制剤は実験日に加える。成分は室温で混ぜ合わされ、ｐＨを７．４に調整した後、氷浴に保管する。各ウェルに２０μＬの無表示のオキシトシン（検量線には０．１から１０ｎＭ、不特定結合には１０００ｎＭの最終濃度を与えるため）、或いは５０％のＤＭＳＯに試験化合物（例、最終濃度が０．１から１０００ｎＭ、または適度に）、または媒体制御として５０％のＤＭＳＯが加えられる。２０μＬの５０％ＤＭＳＯがオキシトシンとその他のペプチド結合に加えられ、分析用緩衡液量はそれに応じて調整される。
各ウェルに使用直前に解凍された５０μＬの冷凍された細胞膜サスペンションが加えられ、分析用緩衡液中で適切な濃度に希薄される（必要に応じてタンパク質ウェルの２５から５０μｇ相当）。使用直前に調合された分析用緩衡液中の２０μＬの８ｎＭ[^３Ｈ]オキシトシンは室温で６０分間培養され、その始めの１５分間は震盪機上のプレートを振動させる。培養はプレート上成分の急速な濾過によって停止され、その後にセルハーベスタ-（トムテックとプリントフィルターマット−Ｂフィルターペーパー）を使用して氷のように冷えたバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄する。フィルターペーパーは完全に乾燥され（電子レンジで７−１２分間）、ＭｅｌｔｉＬｅｘ Ｂ／Ｈとけるシンチレーションろうシートに含浸され、ベータプレートシンチレーション計数管で放射能が測定される。
【０２１３】
結合データは特定の濃度での抑制率として、或いはＩＣ_５０が算出されている場合、ナノモル濃度として報告される。
【０２１４】
本発明の代表する化合物におけるこれらの試験結果が表１に記される。
【０２１５】
【表１−１】

【０２１６】
【表１−２】

【０２１７】
【表１−３】

【０２１８】
【表１−４】

【０２１９】
^＊人間バソプレシンＶ_１ａ特殊型受容体、人間バソプレシンＶ_２特殊型受容体及び人間オキシトシン受容体がしっかりと移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞への結合
以下の例は本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ例証を目的とする。
【０２２０】
例１
［１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２１】
ステップＡ．４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２５ｍＬ）に懸濁させ、濃硫酸（１ｍＬ）を加えた。数分間加熱して得られた均一な溶液を用い、反応を一晩還流しながら加熱した。冷却後、メタノールを減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の固体として、融点４１−４３℃の表題化合物１０．２ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２２８［Ｍ］^＋．
Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＯ_２の分析計算値：Ｃ４７．１９，Ｈ３．９０．実測値：Ｃ４７．２２，Ｈ３．８０．
【０２２２】
ステップＢ．（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボン酸メチルエステル
トルエン：エタノール：水（５０ｍＬ：２５ｍＬ：２５ｍＬ）にステップＡの４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（１．６５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を混合し、窒素を１時間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却、セライトでろ過し、そのセライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の油状物質が得られた。ジクロロメタン／ヘキサンを２５％〜５０％で溶媒濃度を変化させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質として表題化合物２．０ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：３１２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋．
Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｏ_２の分析計算値：Ｃ６５．３１，Ｈ４．４５．実測値：Ｃ６４．９２，Ｈ４．５４．
【０２２３】
ステップＣ．（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボン酸
ステップＢの（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩還流しながら加熱し、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とした。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、融点１７１−１７４℃の白色固体として表題化合物１．６５ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），１３．００（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（−）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２７９［Ｍ−Ｈ］⁻．
Ｃ_１５Ｈ_１１Ｆ_３Ｏ_２の分析計算値：Ｃ６４．２９，Ｈ３．９６．実測値：Ｃ６４．２６，Ｈ３．８０．
【０２２４】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン
ステップＣの（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に懸濁させ、９０分間還流しながら加熱した。冷却後、塩化チオニルを減圧除去し、残渣をトルエンに溶解した。この溶液を減圧濃縮すると、粗生成物の酸塩化物が茶色の油状物質として得られた。この酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．４９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、反応液を水でクエンチした。続けて有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると黄色の泡状物質が得られた。アセトン／ヘキサンを１５〜２５％で溶媒濃度を変化させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡状物質が得られ、これをエタノール／ヘキサンから超音波をかけて結晶化すると、融点１２７−１３０℃の白色固体として表題化合物（０．５５ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ），４．８０−５．４０（ｂｒ，４Ｈ），５．９３−５．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４４６［Ｍ］^＋．
Ｃ_２７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏの分析計算値：Ｃ７２．６４，Ｈ４．７４，Ｎ６．２７．実測値：Ｃ７２．４８，Ｈ４．５７，Ｎ６．１６．
【０２２５】
ステップＥ．２，２，２−トリクロロ−１−（１０−｛［２メチル−２’−トリフルオロメチル−［１−１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）エタノン
ステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン（１．８７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、トリクロロアセチルクロライド（１．４５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩拡散し、水でクエンチした。有機層を０．１Ｎ塩酸、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の油状物質が得られた。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の泡状物質として表題化合物２．２ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２９Ｈ_２０Ｃｌ_３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２＋０．２０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２＋０．８０Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ５７．３７，Ｈ３．７５，Ｎ４．４９．実測値：Ｃ５７．０６，Ｈ３．３９，Ｎ４．５０．
【０２２６】
ステップＦ．１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＥの２，２，２−トリクロロ−１−（１０−｛［２メチル−２’−トリフルオロメチル−［１−１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）エタノン（２．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（３．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合液を２Ｎ塩酸（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で酸性とし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の油状物質が得られた。ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕すると、融点２３３−２３５℃の白色固体として、表題化合物（１．３２ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ，２Ｈ），６．１０−６．１１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ［ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６８．５７，Ｈ４．３２，Ｎ５．７１．実測値：
実測値：Ｃ６８．３９，Ｈ４．２５，Ｎ５．６４．
【０２２７】
ステップＧ．［１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ステップＦの１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジニル）−ピペラジン（０．２０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４ｍＬ）溶液に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。１０％メタノール／クロロホルムの溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．３９ｇが得られた。これをジクロロメタンに溶解し、減圧濃縮すると白色の泡状物質となった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３７Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２＋０．１４ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．０４Ｃ_３Ｈ_７ＮＯの分析計算値：Ｃ６８．８０，Ｈ５．０５，Ｎ１０．８５．実測値：Ｃ６６．６３，Ｈ４．９７，Ｎ１０．４１．
【０２２８】
例２
１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−３−（｛４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【０２２９】
ステップＡ．３−クロロメチル−ピリジン−１−オキシド
３−ヒドロキシメチル−ピリジンＮ−オキシド（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮すると、融点１３３−１３７℃の白色固体として表題生成物０．６０ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ４．７４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：１４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_６Ｈ_６ＣｌＮＯの分析計算値：Ｃ５０．１９，Ｈ４．２１，Ｎ９．７６．実測値：Ｃ４９．５６，Ｈ４．２１，Ｎ９．５８．
【０２３０】
ステップＢ．４−［［１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２−トリフルオロメチル−［１，１−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
例１、ステップＦの１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．４６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解した。次に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の油状物質が得られた。酢酸エチル／ヘキサンを３０％〜５０％で溶媒濃度を変化させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、融点１０４−１２１℃の白色泡状物質として、望みの表題化合物１．１ｇが得られた。この物質を再びジクロロメタンに溶解し、減圧濃縮すると白色の泡状物質となった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ，４Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６５９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３７Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４＋０．０９ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．１８Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２の分析計算値：Ｃ６６．５６，Ｈ５．７１，Ｎ８．２１．実測値：Ｃ６６．２７，Ｈ５．４０，Ｎ８．００．
【０２３１】
ステップＣ．１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
０℃で塩化水素を飽和させた酢酸エチル（１０ｍＬ）を撹拌し、ここにステップＢの４−［［１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２−トリフルオロメチル−［１，１−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を無水条件下で９０分間撹拌した。数分後に沈殿が生じた。次に反応液を室温まで加温し、酢酸エチルで希釈した。沈殿生成物をろ過により収集し、高真空で乾燥させると、灰色がかった白色の泡状物質として、望みの表題化合物である塩酸塩が０．６５ｇ得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ，４Ｈ），３．８３−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２＋１．０ＨＣｌ＋１．００Ｈ_２Ｏ＋０．０６Ｃ_４Ｈ_１０Ｏの分析計算値：Ｃ６２．７０，Ｈ５．３２，Ｎ９．０７．実測値：Ｃ６２．４２，Ｈ５．２２，Ｎ８．９４．
【０２３２】
ステップＤ．１０−｛［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−３−（｛４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＣの１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ステップＡの３−クロロメチル−ピリジン−１−オキシド（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に混合し、５０℃に加熱した。次に反応液を冷却、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物質として表題化合物０．４７ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３８Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３＋１．００Ｈ_２Ｏ＋０．１１ＣＨ_２Ｃｌ_２の分析計算値：Ｃ６６．０４，Ｈ５．２７，Ｎ１０．実測値：Ｃ６５．８８，Ｈ５．０３，Ｎ１０．０３．
【０２３３】
例３
３−（｛４−［（２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【０２３４】
ステップＡ．３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン
Ｉ．Ｍ．Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２１４６−２１６３（１９９８）の手順をわずかに変更して調整した。０℃に冷却した２−メチルニコチン酸エチル（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに１Ｍのジイソブチルアルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。５分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。水相をクロロホルムで繰り返し抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の油状物質として、粗生成物の表題化合物２．５ｇが得られた。この粗生成物はそのまま次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：１２４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０２３５】
ステップＢ．３−クロロメチル−２−メチル−ピリジン
基本的にはＩ．Ｍ．Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２１４６−２１６３（１９９８）の手順に沿って調整した。ステップＡの３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン（２．５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１５ｍＬ，２０６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水相をジクロロメタンで繰り返し抽出した。有機層を合わせて無水無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮すると、オレンジ色の油状物質として表題化合物１．３５ｇが得られ、これはすぐに次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．５４（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：１４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０２３６】
ステップＣ．３−クロロメチル−２−メチル−ピリジン１−オキシド
基本的にはＩ．Ｍ．Ｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２１４６−２１６３（１９９８）の手順に沿って調整した。ステップＢの３−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン（１．３５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに９０％ｍ−クロロ過安息香酸（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、９０％ｍ−クロロ過安息香酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物はさらに３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。３％メタノール／クロロホルムの溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色がかったオレンジ色の無定形固体として表題化合物０．８５ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_７Ｈ_８ＣｌＮＯの分析計算値：Ｃ５３．３５，Ｈ５．１２，Ｎ８．８９．実測値：Ｃ５２．６９，Ｈ４．６４，Ｎ８．０６．
【０２３７】
ステップＤ．３−（｛４−［（２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
例２、ステップＣの１０，１１−ジヒドロ−１０−［［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］カルボニル］−３−（１−ピペラジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ステップＢの３−クロロメチル−２−メチル−ピリジン１−オキシド（０．１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に撹拌しながら混合し、５０℃で一晩加熱した。次に反応混合液を冷却、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物質として表題生成物０．４１ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６８０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３９Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３＋０．５０Ｈ_２Ｏ＋０．４０ＣＨ_２Ｃｌ_２の分析計算値：Ｃ６５．４８，Ｈ５．２７，Ｎ９．６９．実測値：Ｃ６５．０８，Ｈ５．０４，Ｎ９．６２．
【０２３８】
例４
Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
【０２３９】
ステップＡ．メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルアミノメチル）ピリジン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、ジカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を水でクエンチした。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、微黄色の油状物質として、粗生成物１．８ｇが得られ、これをそのまま次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，１Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０２４０】
ステップＢ．メチル［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡのメチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに９０％ｍ−クロロ過安息香酸（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質として生成物０．３８ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．４０（ｂｒ，９Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０２４１】
ステップＣ．メチル−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド
ステップＢのメチル［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を０℃に保ち、塩化水素ガスを１５分間バブリングした。乾燥管を取り付け、１時間撹拌しながら反応液を室温まで加温した。次に反応液を減圧濃縮すると、白色の無定形固体として表題化合物０．３１ｇが得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．５２（ｔ，３Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：１３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ＋２ＨＣｌの分析計算値：Ｃ３９．８３，Ｈ５．７３，Ｎ１３．２７．
実測値：４０．０１，Ｈ５．７７，Ｎ１３．１９．
【０２４２】
ステップＤ．Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
例１、ステップＦの１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ステップＣのメチル−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黄色の泡状物質が得られた。２％メタノール／クロロホルムを溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．５２ｇが得られた。これをジクロロメタンに再び溶解し、減圧濃縮すると白色の泡状物質となった。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３５Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３＋０．１４ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０．１４ＣＨＣｌ_３の分析計算値：Ｃ６６．２９，Ｈ４．６４，Ｎ８．７６．実測値：Ｃ６４．２６，Ｈ３．９８，Ｎ８．３９．
【０２４３】
例５
１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２４４】
ステップＡ．４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
オーバーヘッドスターラーを取り付けたフラスコ内で４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１２．２５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を水（１３６ｍＬ）および濃硫酸（３４ｍＬ）に溶かして撹拌し、０℃に冷却した。内部の温度をおよそ０℃に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（４．６２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２６ｍＬ）を１滴ずつ加えた。ヨウ化カリウム（１１．１１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍＬ）に溶解し、撹拌した反応混合液に１滴ずつ加えた。２時間後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層の抽出液を１０％チオ硫酸ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固すると、融点１５０−１５１℃の表題化合物１１．３２ｇが得られた。この物質はこれ以上精製せずに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１３．０３（ｂｒ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ［（−）−ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：３１１［Ｍ−Ｈ］⁻
Ｃ_８Ｈ_６ＣｌＩＯ_３の分析計算値：Ｃ３０．７５，Ｈ１．９４．実測値：Ｃ３１．２８，Ｈ１．７８．
【０２４５】
ステップＢ．２−クロロ−２’−トリフルオロメチル−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ステップＡの４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．７０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．７３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に窒素をパージし、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩加熱還流し、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると、ほぼ定量の表題の酸が得られ、これはさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２４６】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＢの２−クロロ−２’−トリフルオロメチル−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３．４６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて撹拌し、塩化チオニル（１．３６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌した後、トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．９２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。アセトンで残渣を粉砕すると表題化合物３．１４ｇが得られた。アセトン／ヘキサンから再結晶すると融点２０８−２１０℃の白色結晶が得られた；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．４６（ｓ，３Ｈ），５．１６−５．２０（ｂｒ，ｄ，３Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），７．８０−７．００（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_２＋０．５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６４．１０，Ｈ４．１８，Ｎ５．５４．
実測値：Ｃ６４．４０，Ｈ３．９７，Ｎ５．５４．
【０２４７】
ステップＤ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＣの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．２９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次にトリクロロアセチルクロライド（０．９２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈、０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると粗生成物のトリクロロケトン中間体が得られ、これ以上精製せずにこれをアセトンに溶解し、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混合液は一晩撹拌し、酢酸イソプロピルで希釈、１Ｎ塩酸で酸性とした。有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。固体残渣をメタノールで粉砕すると、融点２２０−２２２℃（分解）の白色固体として表題化合物（１．２３ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_４＋０．２５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６１．６６，Ｈ３．７９，Ｎ５．１４．
実測値：Ｃ６１．４７，Ｈ３．６４，Ｎ５．０６．
【０２４８】
ステップＥ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＤの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに３−（メチルアミノメチル）ピリジン（０．０６８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合液をクロロホルムに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると、固体として表題化合物（０．１５３ｇ）が得られた。これを酢酸エチルで再結晶し、融点は１２４−１２６℃であった。本サンプルは分析用ＨＰＬＣで９３％純粋であることが示された［Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）；移動相：４５／５５アセトニトリル／水、０．１％リン酸含有］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．９０（ｍ，８Ｈ），８．５１（ｔ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３５Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６５．１７，Ｈ４．３８，Ｎ８．６９．
実測値：Ｃ６３．８４，Ｈ４．４７，Ｎ９．００．
【０２４９】
例６
１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２５０】
ステップＡ．２−クロロ−２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
例５、ステップＡの４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．３８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに２−クロロフェニルボロン酸（５．０７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に窒素をパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を処理した。反応液を一晩加熱還流、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると、表題の酸２．４ｇが得られ、これはさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２５１】
ステップＢ．１０−｛［２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＡの２−クロロ−２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．２９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて撹拌し、ここに塩化チオニル（１．００ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、トリエチルアミン（１．７２ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を加えた１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．４２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。酢酸エチルで残渣を粉砕すると表題化合物１．９３ｇが得られ、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶を行い、融点２０９−２１１℃の白色結晶が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．５５（ｓ，３Ｈ），５．１６−５．２０（ｂｒ，ｍ，３Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．６０（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２６Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２＋０．２５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２の分析計算値：Ｃ６６．８１，Ｈ４．５７，Ｎ５．７７．
実測値：Ｃ６６．７６，Ｈ４．２４，Ｎ５．９３．
【０２５２】
ステップＣ．１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．３６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９８ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次にトリクロロアセチルクロライド（０．５８７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈、０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると粗生成物のトリクロロケトン中間体が得られ、これ以上精製せずにこれをアセトンに溶解し、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。混合液は一晩撹拌し、酢酸イソプロピルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性とした。有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。固体残渣をメタノールで粉砕し、白色粉末として表題化合物（１．０２ｇ）が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
【０２５３】
ステップＤ．１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＣの１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンカルボン酸（０．２５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに３−（メチルアミノメチル）ピリジン（０．０７３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合液をクロロホルムに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルで粉砕すると、融点１９６−１９８℃の白色固体として表題化合物（０．２２５ｇ）が得られ、これは分析用ＨＰＬＣで９３．８８％純粋であることが分かった。［Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）；移動相：４５／５５アセトニトリル／水、０．１％リン酸含有］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．７２（ｍ，１２Ｈ），８．４９−８．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６６．７８，Ｈ４．６２，Ｎ９．１６．
実測値：Ｃ６４．９８，Ｈ４．６３，Ｎ９．４５．
【０２５４】
例７
１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２５５】
ステップＡ．トリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル
バニリン（６．０８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）とトリメチルアミン（６．７０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．４ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。２時間撹拌させた後この溶液を濃縮し、残渣を水で洗浄、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥、濃縮後、残った黒っぽい油状物質は、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出し、淡黄色の油状物質として表題化合物（８．９１ｇ）が得られ、これはそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【０２５６】
ステップＢ．２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボアルデヒド
ステップＡのトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステル（６．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１３．２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素を脱気してから、すぐに触媒量（０．２８５ｇ）の［１，４−ビス−（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを加えた。この溶液を１２０℃で５時間加熱、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲル栓からろ過した。溶媒を除くと、油状物質として組成生物の表題化合物（４．５４ｇ）が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．５６（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０２５７】
ステップＣ．２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
ステップＢの２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシアルデヒド（０．９５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の混合液（１：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）に溶解した。亜鉛素酸ナトリウム（０．３１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えると、溶液は黄色に変化した。３０分後、さらに亜鉛素酸ナトリウム（０．１ｇ）とスルファミン酸を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。その後溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を乾燥、濃縮すると油状物質が得られ、これはヘキサンで粉砕すると固化し、黄色の固体として表題化合物（０．８４ｇ）が得られた。これを次のステップに用いた。
【０２５８】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
ステップＣの２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、塩化チオニル（１．４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を入れたフラスコに加えた。この溶液を７０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、この溶液に１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均一になったら、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチルを乾燥、濃縮すると粗生成物の油状物質が得られ、これを３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルをのせたクロマトグラフィーから溶出し、１．２ｇの生成物が得られた。この固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると、融点１４６−１４８℃の無色結晶として望みの表題化合物（０．８７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２７Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２の分析計算値：Ｃ７０．１２，Ｈ４．５８，Ｎ６．０６．
実測値：Ｃ７０．５３，Ｈ４．７２，Ｎ５．８９．
【０２５９】
ステップＥ．１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メタノン（２．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を撹拌し、０℃に維持しながらトリクロロアセチルクロライド（１．０９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。加え終わったら、溶液を室温で一晩撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮すると、黒色の残渣が得られた。この残渣をシリカゲル栓でろ過、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精製した。得られた黄褐色の生成物をアセトンおよび１Ｎ ＮａＯＨ（２：１、ｖ／ｖ）に溶解し、混合液を３０分間撹拌した。次にこの溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥、濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。この油状物質をヘキサンで粉砕し、生じた固体をろ過により取り除くと、灰色がかった白色固体として表題化合物（１．８６ｇ）が得られ、これはそれ以上精製せずに用いた。
【０２６０】
ステップＦ．１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＥの１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が均一になったら、３−（メチルアミノメチル）ピリジン（０．０４５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水で洗い、乾燥、濃縮乾固させた。１０％メタノール／クロロホルムを用いて残渣をシリカクロマトグラフィーから溶出させた。純粋なフラクションを濃縮、残渣を共沸、ヘキサンで数回粉砕すると、融点１５０−１５３℃（分解）の白色の無定形固体として表題化合物（０．１５０ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．１４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：６１０［Ｍ］^＋．
Ｃ_３５Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６４．９６，Ｈ４．６７，Ｎ８．６６．実測値：Ｃ６３．２８，Ｈ４．８５，Ｎ８．２２．
【０２６１】
例８
１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソ−ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
例７、ステップＥの１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および例４、ステップＣのメチル−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミンジヒドロクロライド（０．１４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、例４、ステップＤの方法で表題化合物［白色固体、０．１１２ｇ、融点１６５−１７０℃（分解）］を調整した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．１４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９７３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：６２６［Ｍ］^＋
Ｃ_３５Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４の分析計算値：Ｃ６７．０９，Ｈ４．６６，Ｎ８．９４．実測値：Ｃ６５．２８，Ｈ４．４９，Ｎ８．００．
【０２６２】
例９
１０−［４−（ナフタレン−１−イル）−ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２６３】
ステップＡ．４−ナフタレン−１−イル−安息香酸メチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）、水（１２ｍＬ）に１−ナフタレンボロン酸（０．７３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．０７５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた混合液に、４−ブロモ安息香酸メチル（０．９６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に１０分間窒素をパージしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、セライトを詰めたろ過器をろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を合わせて水／酢酸エチル（１：１）で１００ｍＬに希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固すると、金色の油状物質として表題化合物（１．０９ｇ）が得られた。この物質はそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１０（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
ステップＢ．４−ナフタレン−１−イル−安息香酸
ステップＡの４−ナフタレン−１−イル−安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）と水に（６ｍＬ）溶解して撹拌し、５℃に冷却、水酸化リチウム水和物（０．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで上昇させ、撹拌を２０時間続けた。反応混合液を水に注ぎ、酢酸でｐＨ４の酸性とし、生じた沈殿物を減圧ろ過にて単離すると、融点２２１−２２４℃の灰色がかった白色固体として表題化合物が得られた（０．９２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．４０−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２４８［Ｍ］^＋．
Ｃ_１７Ｈ_１２０_２の分析計算値：Ｃ８２．２４，Ｈ４．８７．実測値：Ｃ８１．９０，Ｈ４．６３．
【０２６５】
ステップＣ．［４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
ステップＢの４−ナフタレン−１−イル−安息香酸（０．６０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。オキザリルクロライド（０．３４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を加熱還流した。生じた溶液を室温まで冷却してから蒸発乾固させると、金色の固体として粗生成物の酸塩化物が得られ、これはそれ以上精製せずに用いた。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合、氷浴で冷却し、粗生成物の酸塩化物ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。氷浴を除き４８時間撹拌した後、反応混合液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗った。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させると、褐色の泡状物質が得られた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出することで精製すると、白色の泡状物質（０．４７ｇ）が得られた。この白色の泡状物質にジエチルエーテルを加え、超音波をかけると融点１６９．５−１７１℃の白色固体（０．３７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２，（ｔ，２Ｈ），７．４１，（ｄ，１Ｈ），６．４５−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４１４［Ｍ］^＋．
Ｃ_１７Ｈ_１２０_２＋０．４Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ８２．６０，Ｈ５．４５，Ｎ６．６４．
実測値：Ｃ８２．７１，Ｈ５．４４，Ｎ６．５４．
【０２６６】
ステップＤ．１０−［（４−ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
この表題化合物は、ステップＣの［４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノンにトリクロロアセチルクロライドを処理し、例７、ステップＥの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで調整した。
【０２６７】
ステップＥ．１０−［４−（ナフタレン−１−イル）−ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、ステップＤの１０−［４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と３−（メチルアミノメチル）ピリジン（１．２５当量）を例７の方法でカップリングさせることで調整した。
【０２６８】
例１０
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２６９】
ステップＡ．（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．２０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。オキザリルクロライド（１．４６ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を加熱還流した。生じた溶液を室温まで冷却してから蒸発乾固させると、金色の強粘液として粗生成物の酸塩化物が得られ、これはそれ以上精製せずに用いた。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．４４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）中に混合、氷浴で冷却し、酸塩化物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。氷浴を除き、２２時間撹拌した後、反応混合液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、０．５Ｎ塩酸、水で洗った。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させると、灰色がかった白色の泡状物質が得られた。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出することで精製すると、融点７７−８０℃の白色泡状物質（３．０２ｇ）が得られた。この物質はそのまま精製せずに次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．４５（ｂｒ，４Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ），７．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：４００［Ｍ］^＋．
【０２７０】
ステップＢ．（２−クロロ−４−ナフタレン−１−イル−フェニル）（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノン
ステップＡの（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−（５Ｈ，１１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−メタノン（１．２７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２２．５ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）、水（９ｍＬ）に混合し、ここに１−ナフタレンボロン酸（０．５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に１０分間窒素をパージしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液は７６時間、加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、セライトを詰めたろ過器でろ過し、酢酸エチルですすいだ。ろ液を合わせて水／酢酸エチル（１：１）で１００ｍＬに希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固すると、褐色の油状物質が得られた。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出することで精製すると白色固体が得られ、これを減圧乾燥した（０．６２ｇ）。融点１１５−１１７．５℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．９１（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．３４，（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２９Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ＋０．２５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ７６．７２，Ｈ４．７９，Ｎ６．１７．
実測値Ｃ７６．７２，Ｈ４．５３，Ｎ５．９５．
【０２７１】
ステップＣ．１０−｛［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）メタノンにトリクロロアセチルクロライドを処理し、例５、ステップＤの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで調整した。
【０２７２】
ステップＤ．１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、ステップＣの１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と４−（アミノメチル）ピリジン（１．２５当量）を例１、ステップＧの方法でカップリングさせることで調整した。
【０２７３】
例１１
｛［１０−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］メタノン
【０２７４】
ステップＡ．４−（４−メチル）−ナフタレン−１−イル−安息香酸
１−ブロモ−４−メチルナフタレン（１．１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および４−カルボキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）に混合し、炭酸ナトリウム（２．３７ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を水（１８．７５ｍＬ）に溶かした水溶液を加えた。得られた混合液に２０分間窒素をパージしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６８時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、溶媒を減圧除去し、残渣を５Ｎ塩酸で酸性とすると、橙褐色の固体が得られ、これを減圧ろ過により単離した。この物質はそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ）．
【０２７５】
ステップＢ．［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
ステップＡの４−（４−メチル）−ナフタレン−１−イル−安息香酸（０．９０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。オキザリルクロライド（０．５２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を加熱還流した。生じた溶液を室温に冷却してから蒸発乾固させると、褐色の残渣として粗生成物の酸塩化物が得られ、これはそれ以上精製せずに用いた。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（10ｍＬ）中に混合、氷浴で冷却し、ここに粗生成物の酸塩化物ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。氷浴を除き、１３７時間撹拌した後、反応混合液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させると、琥珀色の油状物質が得られた。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出することで精製すると、黄褐色の泡状物質（０．４９ｇ）が得られた。この物質にジエチルエーテルを加え、超音波をかけると、融点１６０−１６２℃の灰色がかった白色固体（０．３７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．６６（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｔ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_３０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ＋０．１３Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ８３．６３，Ｈ５．６７，Ｎ６．５０．
実測値：Ｃ８３．６３，Ｈ５．６４，Ｎ６．４３．
【０２７６】
ステップＣ．１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
トリクロロアセチルクロライドを処理し、例１、ステップＥ及びＦの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで、ステップＢの［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノンから調整した。
【０２７７】
ステップＤ．｛［１０−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］メタノン
ステップＣの１０−｛［４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と１−（４−ピリジニル）−ピペラジン（１．２当量）を例１の方法でカップリングさせることで調整した。
【０２７８】
例１２
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２７９】
ステップＡ．（２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボン酸メチルエステル
トルエン：エタノール：水（５０ｍＬ：２５ｍＬ：２５ｍＬ）に３−メチル−４−ブロモ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１．３２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を混合し、窒素を１時間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応液をセライトでろ過し、そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。ジクロロメタン／ヘキサンを２０％〜５０％で溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質として、生成物２．０ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_１６Ｈ_１６Ｏ_３の分析計算値：Ｃ７４．９８，Ｈ６．２９．実測値：Ｃ７４．０６，Ｈ６．１７．
【０２８０】
ステップＢ．（２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４イル）カルボン酸
ステップＡの（２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩加熱還流し、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮すると、融点１６０−１６２℃の白色固体として生成物１．６ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（−）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：２４１［Ｍ−Ｈ］⁻．
Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_３の分析計算値：Ｃ７４．３６，Ｈ５．８２．実測値：Ｃ７３．９３，Ｈ５．７１．
【０２８１】
ステップＣ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
ステップＢの（２−メチル−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボン酸（０．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ）に懸濁させ、混合液を３０分間加熱還流した。冷却後、塩化チオニルを減圧除去した。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮すると、褐色の油状物質として粗生成物の酸塩化物が得られた。この酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．５７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、反応液を水でクエンチした。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると黄色の泡状物質が得られた。酢酸エチル／ヘキサンを５〜１５％で溶媒濃度を変化させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡状物質が得られ、これをエタノール／ヘキサンから超音波をかけて結晶化すると、融点１３３−１３５℃の白色固体として望みの表題化合物０．４２ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．８０−５．４０（ｂｒ，４Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２の分析計算値：Ｃ７９．３９，Ｈ５．９２，Ｎ６．８６．実測値：Ｃ７９．１６，Ｈ５．８７，Ｎ６．９０．
【０２８２】
ステップＤ．２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
ステップＣの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン（１．５ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、トリクロロアセチルクロライド（１．２３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。有機層を０．１Ｎ塩酸、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、緑色の油状物質が得られた。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いて、シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２．１ｇが得られた。この物質をジクロロメタンに再び溶解し、蒸発乾固させると黄色の泡状物質が得られ、これを次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．９４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ，２Ｈ），６．３６−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ_３＋０．１３Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２＋０．１３ＣＨ_２Ｃｌ_２の分析計算値：Ｃ６１．７９，Ｈ４．２５，Ｎ４．８６．実測値：Ｃ６０．４３，Ｈ４．５０，Ｎ４．８０．
【０２８３】
ステップＥ．１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＤの２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合液を２Ｎ塩酸（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で酸性とし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。層が分離され、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、茶色の固体が得られた。ジエチルエーテル−ヘキサンで粉砕すると、白色固体として融点１７４−１８４℃の望みの生成物１．４ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ，２Ｈ），６．０９−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），１２．３１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（−）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４５１［Ｍ−Ｈ］⁻．
Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４＋０．１０Ｃ_４Ｈ_１０Ｏの分析計算値：Ｃ７４．１７，Ｈ５．４８，Ｎ６．０９．
実測値：Ｃ７３．６３，Ｈ５．６８，Ｎ５．９４．
【０２８４】
ステップＦ．１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＥの１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸に４−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１．２当量）を例５、ステップＥの方法で処理することで調整した。
【０２８５】
例１３
Ｎ−メチル−１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０２８６】
ステップＡ．４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）と濃硫酸（１０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液は氷／食塩水浴で冷却し、温度０℃近くを維持できるように、亜硝酸ナトリウム（１．２６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。加えた後、均一な黄緑色の溶液が得られた。ヨウ化カリウム（３．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）とヨウ素（２．３１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を１滴ずつ加え、反応液をさらに１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出した有機層を合わせて１Ｎチオ硫酸ナトリウム、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液をろ過、減圧濃縮すると、橙色の油状物質として表題生成物２．７ｇが得られ、これを次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．７６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２９２［Ｍ］^＋．
【０２８７】
ステップＢ．４−ヨード−２−メトキシ安息香酸
ステップＡの４−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（２．７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間加熱還流した後、冷却、減圧濃縮すると橙色の油状物質が得られ、これを酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、融点１４４−１４６℃の黄橙色の固体として、表題化合物２．５ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．８１（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：２７８［Ｍ］^＋．
Ｃ_８Ｈ_７ＩＯ_３＋０．１０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２の分析計算値：Ｃ３５．１７，Ｈ２．７４．実測値：Ｃ３５．３７，Ｈ２．４９．
【０２８８】
ステップＣ．１０−（４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＢの４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流した。冷却後、塩化チオニルを減圧除去した。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮すると、褐色の固体として粗生成物の酸塩化物が得られた。この酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これを１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２時間撹拌した後、反応液を水でクエンチした。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると黄色の泡状物質が得られた。酢酸エチル／ヘキサンを１５〜２５％で溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡状物質として、表題生成物３．６ｇが得られた。これはジクロロメタンに再び溶解し、蒸発乾固させてから、次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．５５（ｂｒ，３Ｈ），４．８０−５．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．８８−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２０Ｈ_１７ＩＮ_２Ｏ_２＋０．１０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２＋０．１３ＣＨ_２Ｃｌ_２の分析計算値：Ｃ５３．１３，Ｈ３．９２，Ｎ６．０４．実測値：Ｃ５３．０３，Ｈ３．６５，Ｎ６．０３．
【０２８９】
ステップＤ．（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−メタノン
ステップＣの１０−（４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をトルエン：エタノール：水（２０ｍＬ：１０ｍＬ：１０ｍＬ）に混合し、ここに１時間窒素をパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を１００℃で一晩加熱した。冷却後、反応液をセライトでろ過し、そのセライト層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いて、シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡状物質として、表題生成物１．５ｇが得られた。これはジクロロメタンに再び溶解し、蒸発乾固させてから、次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．８０−５．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．８９−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２＋０．１０ＣＨ_２Ｃｌ_２の分析計算値：Ｃ７８．０５，Ｈ５．８４，Ｎ６．７２．
実測値：Ｃ７８．１２，Ｈ５．１３，Ｎ６．６９．
【０２９０】
ステップＥ．２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン
ステップＤの（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−［３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン（１．３６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、トリクロロアセチルクロライド（１．１ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。有機層を０．１Ｎ塩酸、続いて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、緑色の油状物質が得られた。２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物質として表題化合物１．７ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｂｒ，２Ｈ），６．３７−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ_３＋０．２０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２＋０．４０Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６１．８５，Ｈ４．４２，Ｎ４．８４．実測値：Ｃ６１．５０，Ｈ４．０７，Ｎ４．７２．
【０２９１】
ステップＦ．１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＥの２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−［（３−メトキシ−２’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝エタノン（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応液を２Ｎ塩酸（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）で酸性とし、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕すると、融点２０１−２０４℃の灰色がかった白色固体として、望みの生成物１．２ｇが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｂｒ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４５３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４＋０．１０Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ＋０．１５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２の分析計算値：Ｃ７３．６１，Ｈ５．５８，Ｎ５．９２．実測値：Ｃ７３．２３，Ｈ５．４９，Ｎ６．０６．
【０２９２】
ステップＧ．Ｎ−メチル−１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＦの１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸およびメチル−ピリジン−３イルメチル−アミン（１．１当量）から例５の方法で調整した。
【０２９３】
例１４
７，８−ジメトキシ−｛１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］メタノン
【０２９４】
ステップＡ．１−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド
水素化ナトリウム（０．７２４ｇ、６０％でオイルに懸濁）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁し、これにピロール２−カルボキシアルデヒド（１．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３０分間撹拌した。この後反応液を０℃に冷却し、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルブロマイド（５．０ｇ、１当量）を２０分かけて１滴ずつ加えた。添加した後、反応混合液を室温で３時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。粗生成物を水で粉砕し、ろ過、水で洗浄した。この物質を無水炭酸カリウムで減圧乾燥させると、融点１０９−１１２℃の黄色結晶性固体として表題化合物が得られ（４．９７ｇ）、これを次のステップに用いた。
【０２９５】
ステップＢ．７，８−ジメトキシ１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＡの１−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド（４．９７ｇ）、酢酸（０．５ｍＬ）、硫酸マグネシウム（０．５ｇ）、１０％活性炭担持パラジウム（０．５ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に混合し、大気圧にて一晩水素化を行った。次に反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧除去すると、琥珀色の泡状物質として粗生成物の表題化合物が得られ（３．２ｇ）、これはそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【０２９６】
ステップＣ．７，８−ジメトキシ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メタノン
ステップＢの７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．２０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に３−メチルベンゾイルクロライド（３．４ｇ、１．１当量）とトリエチルアミン（２．０ｇ、１．５当量）を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、酢酸エチル／石油エーテルを５〜５０％で溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーから残渣を溶出すると、融点１６５−１６８℃の黄色の結晶性固体（３．５ｇ）として表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｂｒ，４Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．１（ｔ，１Ｈ），６．３（ｂｒ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０２９７】
ステップＤ．７，８−ジメトキシ−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン
ステップＣの７，８−ジメトキシ−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）メタノン（１．０ｇ）を窒素雰囲気下、還流させたジオキサン（１０ｍＬ）中で２４時間、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．６４５ｇ、１．５当量）、リン酸カリウム（０．９６４ｇ、２．０当量）、触媒量（０．０５０ｇ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させた。反応液を室温まで冷却し、セライトでろ過、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルをのせたクロマトグラフィーから溶出して精製すると、融点１８７−１８８℃の白色結晶性固体として表題化合物（１．０ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．２０（ｂｒ，４Ｈ），５．９２（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２９Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６８．７７，Ｈ４．９７，Ｎ５．５３．
実測値：Ｃ６８．８５，Ｈ５．０５，Ｎ５．４３．
【０２９８】
ステップＥ．７，８−ジメトキシ−｛１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］メタノンジヒドロクロライド塩
ステップＤの７，８−ジメトキシ−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メタノン（０．３１ｍｍｏｌ）、ジホスゲン（１．１当量）、トリエチルアミン（１．５当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（１．５当量）と１−（２−ピリジニル）ピペラジン（１．５当量）を加えた。反応混合液を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。残渣をまずメタノール／酢酸エチルの溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーにより精製すると、泡状物質として表題化合物が得られた。ジオキサン中、この遊離塩基のエタノール溶液に無水塩化水素を処理し、溶媒を除去すると、ジヒドロクロライド塩が得られた。
【０２９９】
例１５
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３００】
ステップＡ．２−クロロ−２’−エトキシ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
例１５、ステップＡの４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに２−エトキシフェニルボロン酸（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に窒素をパージし、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理した。反応液を一晩加熱還流し、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発させると、表題の酸が得られ、これはこれ以上精製せずに次のステップに用いた。
【０３０１】
ステップＢ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＡの２−クロロ−２’−エトキシ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（０．４９１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた溶液を撹拌し、ここに塩化チオニル（０．２１０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、トリエチルアミン（０．３５７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．２９４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。残渣をメタノールで粉砕すると、灰色がかった白色固体として表題化合物が得られ、これは分析用ＨＰＬＣで９９．２４％純粋であった［Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）；移動相：７０／３０アセトニトリル／水、０．１％リン酸含有］。融点２１３−２１５℃。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．１１（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｑ，２Ｈ），５．１７−５．２０（ｂｒ，ｍ，３Ｈ），５．８９（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．６７−７．５５（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３の分析計算値：Ｃ７１．１１，Ｈ５．３３，Ｎ５．９２．
実測値：Ｃ７０．３１，Ｈ５．２７，Ｎ５．７９．
【０３０２】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−１，１’−ビフェニル］−４−イル｝カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとトリクロロアセチルクロライドを処理し、例１、ステップＥ及びＦの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで調整した。
【０３０３】
ステップＤ．１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＣの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸および２−（アミノメチル）ピリジン（１．２５当量）を例１の方法でカップリングさせることで調整した。
【０３０４】
例１６
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３０５】
ステップＡ．２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
例１５、ステップＡの４−ヨード−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．７２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに２−フルオロフェニルボロン酸（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に窒素をパージし、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を処理した。反応液を一晩加熱還流し、冷却、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。ジエチルエーテル／ヘキサンを１０〜５０％で溶媒濃度を変化させ、酸で洗ったシリカをのせたフラッシュクロマトグラフィーから残渣を溶出させると、白色固体として望みの表題化合物（３．８ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：２９８［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋．
Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＦＯ_３の分析計算値：Ｃ５９．９１，Ｈ３．５９．実測値：Ｃ５９．７９，Ｈ３．３５．
【０３０６】
ステップＢ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＡの２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（３．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて撹拌し、塩化チオニル（１．７７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、これをトリエチルアミン（３．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．４９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。反応混合液を２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘプタンで再結晶すると、融点１９２−１９４℃の淡黄色固体として表題化合物が得られ、これは分析用ＨＰＬＣで９９．９９％純粋であることが分かった［Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ−１８カラム（２．０ｘ１５０ｍｍ）；移動相：０．１％リン酸含有１０〜１００％アセトニトリル／水で７分間溶媒濃度を変化］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．５５（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．６３（ｍ，１０Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＦＮ_２Ｏ_２＋Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６９．６０，Ｈ４．５４，Ｎ６．２４．
実測値：Ｃ６９．３９，Ｈ４．４１，Ｎ６．２０．
【０３０７】
ステップＣ．１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．０２ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６０ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次にトリクロロアセチルクロライド（１．４７ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応混合液を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させると、粗生成物としてトリクロロケトン中間体が得られ、これはそれ以上精製せずにアセトンに溶解し、過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを処理した。混合液を一晩撹拌し、酢酸イソプロピルで希釈して、１Ｎ塩酸で酸性とした。有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。固体残渣をメタノールで粉砕すると、融点２０７−２０８℃のベージュ色固体として表題化合物（２．９５ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ３．４９（ｂｒ，３Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），１２．３５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＦＮ_２Ｏ_４の分析計算値：Ｃ６６．０６，Ｈ４．１１，Ｎ５．７１．
実測値：Ｃ６５．６８，Ｈ４．２４，Ｎ５．４８．
【０３０８】
ステップＤ．１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＣの［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸およびメチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン（１．２５当量）を例１の方法でカップリングさせることで調整した。
【０３０９】
例１７
１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３１０】
ステップＡ．（６−クロロ−ピリジン−３−イル）［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。６−クロロニコチノイルクロライド（１３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１滴ずつ加えた。溶液を１時間撹拌し、この間に室温に戻した。反応混合液はシリカゲルを詰めたろ過器でろ過、０．５Ｎ水酸化ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液をもう一度シリカゲルを詰めたろ過器に通し、減圧で蒸発乾固させた。残った油状物質を酢酸エチルで結晶化させると、融点１６５−１６７℃の無色結晶性固体として、表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（９４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．３５（ｂｒ，４Ｈ），５．９１（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），７．０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：３２３［Ｍ］^＋．
Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏの分析計算値：Ｃ６６．７７，Ｈ４．３６，Ｎ１２．９８．
実測値：Ｃ６５．９１，Ｈ４．１８，Ｎ１２．６９．
【０３１１】
ステップＢ．［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
ステップＡの（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（０．６４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とナフタレンボロン酸（０．３７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）の混合液に懸濁し、これに１０分間窒素を噴霧した。ここに酢酸パラジウム（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を静圧の窒素雰囲気下、４８時間加熱還流した。残渣を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水で洗浄した。サンプルを無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから残渣を溶出すると、０．１８０ｇの固体が得られ、これをクロロホルムから再結晶すると、融点１５５−１５８℃の白色結晶として表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．４０（ｂｒ，４Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ＋０．５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ７９．２２，Ｈ５．２３，Ｎ９．９０．
実測値：Ｃ７９．０８，Ｈ４．９４，Ｎ９．７３．
【０３１２】
ステップＣ．１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１．４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
トリクロロアセチルクロライドを処理し、例１、ステップＥおよびＦの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで、ステップＢの［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノンから調整した。
【０３１３】
ステップＤ．１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＣの１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１．４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸および４−（アミノメチル）ピリジン（１．２５当量）を例１の方法でカップリングさせることで調整した。
【０３１４】
例１８
１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３１５】
ステップＡ．１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリクロロアセチルクロライド（１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。この溶液を２時間０℃に維持してから、一晩室温まで加温させた。次にこの溶液にメタノール（２５ｍＬ）を加え、撹拌を２時間続けた。溶液を０．１Ｎ塩酸、水、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮させると、融点１５３−１５４℃（分解）の白色固体として表題化合物が得られた。
Ｃ_１５Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４＋０．０６Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２＋０．０７Ｃ_３Ｈ_６Ｏの分析計算値：Ｃ６２．７７，Ｈ５．０８，Ｎ９．４８．実測値：Ｃ６２．２６，Ｈ５．２２，Ｎ９．３７．
【０３１６】
ステップＢ．１０−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
この表題化合物は、ステップＡの１０−（メトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と３−（アミノメチル）ピリジン（１．２当量）を例１、ステップＧの方法でカップリングさせることで調整した。
【０３１７】
ステップＣ．Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＢの１０−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウムを加え、室温で一晩撹拌した。次にこの溶液に水を加え、６Ｎ塩酸でｐＨを６に調節した。この溶液を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残った油状物質を酢酸エチルとヘキサンで粉砕すると、粉末として表題化合物が得られた。
【０３１８】
ステップＤ．１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
６−フェニル−ニコチニルクロライド（６ｍｍｏｌ）［Ｏｇａｗａの方法により調整（ＯｇａｗａらＷＯ ９５３４５４０）］のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、冷却した（０℃）ステップＣのＮ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。この溶液を２時間０℃で撹拌してから、一晩室温まで加温させた。この溶液をｐＨ６の緩衝液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。０．５％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行い、表題化合物が得られた。
【０３１９】
例１９
［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−フェニル］−｛３−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル−メタノン
【０３２０】
ステップＡ．（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（４．３ｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）、続いてオキザリルクロライド（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて、気体の放出をコントロールした。気体の放出が止まったら、混合液を５分間加熱還流し、室温に冷却、減圧濃縮した。サンプルにテトラヒドロフランを加えて蒸発乾固させると（２回）、橙色の油状物質として粗生成物の酸塩化物が得られた。１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、粗生成物の酸塩化物のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を１滴ずつ加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると固体（８．０１ｇ）が得られ、これを２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出して精製すると、白色固体として表題化合物（６．０３ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ，４Ｈ），６．０５（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ）．
【０３２１】
ステップＢ．［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル］−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン
ステップＡの（４−ブロモ−３−メチルフェニル）［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（１．１４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．３６８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７６０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）の混合液に懸濁し、１５分間窒素を噴霧した。ここにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ）を加え、混合液を静圧の窒素雰囲気下、加熱還流した。２４時間後、さらにボロン酸（０．１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．１１６ｇ）を加え、２４時間加熱を続けた。さらに触媒（０．０１２ｇ）を加え、また２４時間加熱を続けた。混合液を酢酸エチルとヘキサンに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を除去すると固体が得られた。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーから溶出すると固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、融点２０８−２１０℃の黄褐色の板状結晶として表題化合物（０．２５４ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｂｒ，４Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．０８（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［ＥＩ，ｍ／ｚ］：３７９［Ｍ］^＋．
Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ＋０．５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ７７．３０，Ｈ５．７１，Ｎ１０．８２．
実測値：Ｃ７７．０１，Ｈ５．３７，Ｎ１０．６８．
【０３２２】
ステップＣ．１０−［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）フェニル］［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］メタノン（５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を撹拌、０℃に冷却し、ここにトリクロロアセチルクロライド（１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を１滴ずつ加えた。加え終わるまで温度は０℃に維持した。反応液を一晩撹拌させ、この間に室温まで上昇させた。この溶液を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を乾燥、濃縮、０．１％酢酸を含む１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲルを詰めたろ過器をろ過させた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をアセトンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム（２：１、ｖ／ｖ）に溶解して室温で１時間撹拌させ、氷酢酸でｐＨをｐＨ４に調節した。この溶液は容積が半分になるまで減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥、蒸発させると油状物質が得られ、これをヘキサンで粉砕すると固体（０．９８ｇ）が得られた。
【０３２３】
ステップＤ．［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−フェニル］−｛３−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル−メタノン
この表題化合物は、例１の方法でステップＣの１０−［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸と１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１．２当量）から得た。
【０３２４】
例２０
１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−８−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３２５】
ステップＡ．［４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−ニトロ］−安息香酸メチルエステル
水素化ナトリウム（８．１ｇ、６０％でオイルに懸濁）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁し、これにピロール２−カルボキシアルデヒド（９．１ｇ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を１５分かけて１滴ずつ加えた。加えた後、反応混合液を３０分間撹拌してから、０℃に冷却した。４−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を２０分間かけて１滴ずつ加えた。加えた後、反応混合液を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、水で洗浄、無水炭酸カリウムを用い、５０℃で減圧乾燥すると、褐色の固体として粗生成物の表題化合物（２６ｇ）が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
【０３２６】
ステップＢ．１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル
塩化スズ（ＩＩ）（２３ｇ、３．５当量）の２Ｎ塩酸（１０６ｍＬ）溶液を撹拌し、ここにステップＡの［４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−３−ニトロ］−安息香酸メチルエステル（８ｇ）を加えた。次にこの溶液にメタノール（２００ｍＬ）を加え、反応混合液を４０℃で２時間撹拌した。次に反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、セライトを通してろ過した。セライト層をメタノールおよび加熱した酢酸エチルで洗った。ろ液と洗浄溶媒を合わせ、容積が３００ｍＬになるまで減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、容積が２００ｍＬになるまで減圧濃縮した。酢酸（１ｇ）と１０％活性炭担持パラジウム（１．５ｇ）を加え、混合液を大気圧で一晩かけて水素添加した。次に反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧除去すると、暗褐色の結晶性固体（１６．４ｇ）が得られた。これをジクロロメタンに溶解、シリカゲルを詰めたろ過器を通してジクロロメタンで溶出すると、黄色の結晶性固体として表題化合物が得られた（１１．７ｇ）。１，２−ジクロロエタンで再結晶すると、融点１９８−２００℃の黄色結晶性固体（５．７ｇ）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０３２７】
ステップＣ．１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１．４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチル
ステップＢの１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（１．６４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液に、例１、ステップＤの方法で調整した４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルベンゾイルクロライド（２．０ｇ、１．１当量）とトリエチルアミン（１．０ｇ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、１０％酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行うと、融点１８０−１８２℃の白色結晶性固体として表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．０−５．５（ｂｒ，４Ｈ），５．８０（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｔ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２９Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の分析計算値：Ｃ，６９．０４；Ｈ，４．６０；Ｎ，５．５５．
実測値：Ｃ，６７．７６；Ｈ，４．３０；Ｎ，５．４０．
【０３２８】
ステップＤ．１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸ナトリウム塩
ステップＣの１０−｛［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチル（０．２００ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに２．５Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加えた。反応混合液を一晩室温で撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を２Ｎ塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を無水エタノールに溶解し、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．０当量）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、溶媒を減圧除去すると、融点２１０℃の白色固体として表題化合物のナトリウム塩が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｒ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６，８０（ｔ，１Ｈ），６．９０−７．８０（ｍ，１１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ］：４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｎａ＋Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，４．３６；Ｎ，５．２７．
実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，４．２１；Ｎ，４．９９．
【０３２９】
ステップＥ．８−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ステップＤの１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸とピペリジンを例１、ステップＧの方法でカップリングすることで調整した。
【０３３０】
ステップＦ．１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−８−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＥの８−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−｛［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンにジホスゲン（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．５当量）を処理し、４−（アミノメチル）ピリジン（１．５当量）を例１４、ステップＥの方法で処理することで調整した。
【０３３１】
例２１
１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【０３３２】
ステップＡ．２，５−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
４−ブロモ−２，５−ジメトキシ安息香酸［Ｂｏｒｔｎｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｚｈ． Ｏｒｇ． Ｋｈｉｍ． ８， ３４０ （１９７２）の方法で調整］（２．４３ｇ、９ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２１ｇ、６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に懸濁し、窒素を噴霧、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を処理した。混合液を４８時間加熱還流、冷却、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒を除去すると固体が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
【０３３３】
ステップＢ．１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−［１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表題化合物はステップＡの２，５−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロライド（７００μＬ、８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．７８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を用い、例１９、ステップＡの方法で調整した。３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルに溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーを行うと、固体として表題化合物（０．９００ｇ）が得られた。アセトン／ヘキサンから再結晶すると、融点２１０−２１３℃の白色針状結晶が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６：δ３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｂｒ，４Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２８Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の分析計算値：Ｃ６８．２９，Ｈ４．７１，Ｎ５．６９．実測値：Ｃ６７．９８，Ｈ４．６６，Ｎ５．６１．
【０３３４】
ステップＣ．１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
ステップＢの１０−｛［３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとトリクロロアセチルクロライドから、例１、ステップＥおよびＦの方法で中間体であるトリクロロ酢酸エステルを塩基性加水分解することで調整した。
【０３３５】
ステップＤ．１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ステップＣの１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸およびメチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン（１当量）から例５、ステップＥの方法で調整した。
【０３３６】
例２２
１０−［（２’−クロロ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
１０−｛［２−メトキシ−２’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（０．２３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［例７、ステップＡのトリフルオロメタンスルホン酸４−ホルミル−２−メトキシ−フェニルエステルと２−クロロフェニルボロン酸から、例７、ステップＢ−Ｅの方法で調整］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液が均一になったら、ここにメチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン（０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。最後にこの溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄、乾燥、濃縮し、９５：５のクロロホルム：メタノールを用い、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーから残渣を溶出させた。純粋な分画を濃縮し、残渣を共沸させ、ヘキサンで数回粉砕すると、表題化合物が得られた。
【０３３７】
例２３
｛［［３−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４Ｈ−１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル｝−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
【０３３８】
ステップＡ．２−クロロメチル−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
２−メチルニコチン酸メチル（２０．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）とトリクロロイソシアヌル酸（４６．０ｇ、０．１９８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧蒸発させると、黄色の液体(１１．２ｇ)として表題化合物が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
【０３３９】
ステップＢ．２−（２−ホルミル−ピロール−１−イルメチル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁し、ここに窒素雰囲気下、ピロール２−カルボキシアルデヒド（１０．５ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合液を室温で３０分間撹拌した。次に反応液を５℃に冷却し、ステップＡの２−クロロメチル−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルをゆっくりと加え、温度を２０℃以下に維持した。加え終わったら、反応液を室温で３０分間撹拌した。混合液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧除去すると黒っぽい結晶性固体（２３．４ｇ）が残り、これを酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーから溶出して精製すると、融点９１−９３℃の黄褐色の結晶性固体（１３．７５ｇ）として表題化合物が得られた。
【０３４０】
ステップＣ．１−（３−フェニルアセチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ステップＢの２−（２−ホルミル−ピロロ−１−イルメチル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１３．６５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに水酸化ナトリウム（２．２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素雰囲気下で２時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残った黄色の固体の一部（５ｇ）をベンジルアルコール（２０ｍＬ）とベンゼン（３０ｍＬ）の混合液に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド（６．５４ｇ、１．２当量）を加え、反応液を徐々に加熱還流した。１時間還流した後、混合液を冷却し、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させると、融点１０９−１１１℃の黄褐色の結晶性固体（４．４ｇ）として表題化合物が得られた。
【０３４１】
ステップＤ．９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン
ステップＣの１−（３−フェニルアセチル−ピリジン−２−イルメチル０−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１．０ｇ）を１０％活性炭担持パラジウム（１０ｍｇ）、硫酸マグネシウム（０．０１０ｇ）、酢酸５滴を含む酢酸エチル（１０ｍＬ）に混合して撹拌し、水素の取り込みが終わるまで大気圧で水素添加した。反応混合液をセライトでろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物（黄色の結晶性固体、０．５３０ｇ）を酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーから溶出して精製すると、融点１７１−１７２℃の黄色の結晶性固体として表題化合物が得られた。
【０３４２】
ステップＥ．（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ステップＤの９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに３−メチル−４−ブロモベンゾイルクロライド（１．３９ｇ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加えた。２．５時間撹拌した後、反応混合液を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧除去すると、黄褐色の結晶性固体として表題化合物が得られ（２．３ｇ）、これはそれ以上精製せずに用いた。
【０３４３】
ステップＦ．（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
ステップＥの（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（１．０ｇ）、２−トリフルオロメチルボロン酸（１．４９ｇ、３．０当量）、リン酸カリウム（２．２ｇ）、触媒量（０．０５０ｇ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をジオキサン（１０ｍＬ）に混合して撹拌し、２時間還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。残渣を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてシリカゲルをのせたクロマトグラフィーから溶出すると無色の粘性物質が得られ、これを少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させると、融点１５３−１５５℃のクリーム色の結晶性固体（０．５００ｇ）として表題化合物が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_３Ｏの分析計算値：Ｃ６９．７９，Ｈ４．５１，Ｎ９．３９．実測値：Ｃ６９．９１，Ｈ４．３０，Ｎ９．２６
【０３４４】
ステップＧ．２，２，２−トリクロロ−１−｛［９−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−イル｝エタノン
（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−（４Ｈ，１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノンの塩化メチレン溶液に、トリクロロアセチルクロライド（１．１当量）とトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発乾固させると、粗生成物の表題化合物が得られ、これはそのまま次のステップに用いた。
【０３４５】
ステップＨ．９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸
ステップＧの２，２，２−トリクロロ−１−｛［９−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−イル｝エタノンのアセトン溶液に２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１．０当量）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を減圧除去すると、粗生成物のカルボン酸ナトリウム塩が残った。これを無水エタノールに溶解し、２Ｎ塩酸（１．０当量）を加えた。溶媒を減圧除去し、残渣を無水エタノールに再び溶解、溶媒を再度減圧除去した。粗生成物の表題化合物を五酸化リンを用いて減圧乾燥した。
【０３４６】
ステップＩ．｛［［３−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４Ｈ−１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル｝−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン
ステップＨの９−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４イル）カルボニル］−９，１０−ジヒドロ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−３−カルボン酸（３．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）と［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を加え、次に２−（アミノメチル）ピリジン（１．２当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣の精製は、メタノール／酢酸エチルの溶媒濃度を変化させ、シリカゲルをのせたクロマトグラフィーを溶出させて行い、白色の泡状物質として表題化合物が得られた。
【０３４７】
以下、例２４−１４３の化合物は、下記に説明する一般手順Ａ−Ｋに従って調整した。
【０３４８】
一般手順Ａ
ステップＡ．ジクロロメタン中、オキザリルクロライド（１．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、適当に置換したハロアリルカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を酸塩化物に変換した。酸が消費されたことをＨＰＬＣ分析で確認し、揮発性物質はすべて減圧除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、これを撹拌、冷却（０℃）した、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に１滴ずつ加えた。１−１６時間後、混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層の抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【０３４９】
ステップＢ．適切に置換したボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３％モル）、水／アセトニトリル（１：１、２ｍＬ）をこの残渣に加えた。内容物を７０℃で１．５時間加熱した後、酢酸エチルを加えて有機層を水で洗った。少量のセライトを詰めたろ過器で溶液をろ過し、蒸発乾固させた。
【０３５０】
ステップＣ．残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに窒素をパージし、撹拌した反応混合物にトリクロロアセチルクロライドを１滴ずつ加えた。１６時間後、反応液に炭酸カリウム（１００ｇ／３００ｍＬ）を加えてクエンチし、有機層を除去した。さらにジクロロメタンを用いて水層を抽出し、抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。
【０３５１】
ステップＤ．ステップＣの粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。混合液を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、１％氷酢酸を加えた酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし、溶媒濃度を変化させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３５２】
ステップＥ．上述ステップＤのカルボン酸（１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに１，１’−カルボニルジイミダゾールを一度に加えた。混合液を室温で撹拌した（６−８時間）。反応の進行はＨＰＬＣでモニターし、出発原料のカルボン酸が消費されたらこの混合液を後処理し、中間体のイミダゾライドが得られた。
【０３５３】
ステップＦ．ステップＥのイミダゾライド（０．０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液の一定分量（４００μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）に適当なアミンの０．２５Ｍ溶液（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃に加熱し、反応の進行はＨＰＬＣで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。有機層を食塩水−水（１：１、ｖ／ｖ、１ｍＬ）で洗浄し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させ、残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（あらかじめ１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンを充填）を２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、望みの表題化合物を得た。望みの表題化合物はジエチルエーテルを加えて結晶固体として得るか、以下の手順のいずれかによってさらに塩に変換した。
【０３５４】
ステップＧ．ステップＥに沿って調整した化合物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中、化学量論量の１Ｎ塩酸を加えることで、白色固体として塩酸塩を沈殿させた。上記のカテゴリーに合わない化合物は、最小量のテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテルで希釈した。撹拌しながらジエチルエーテル中、１Ｎ塩酸を加えると塩酸塩が生成した。溶液からすぐに沈殿が生じない化合物は、１２−１６時間撹拌すると白色固体が沈殿した。
【０３５５】
一般手順Ｂ
一般手順ＡステップＤの適切に置換したカルボン酸（２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド（０．２２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および触媒量の４−（ジエチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を撹拌し、ここに適切に置換したアミン（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）液を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌させ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２．５％メタノールと１％トリエチルアミンを含むジクロロメタンを充填し、２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出）で精製し、望みの表題化合物を得た。
【０３５６】
一般手順Ｃ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、トリホスゲン（７４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な溶液を室温で撹拌させると（１４時間）、溶液が赤色に変化した。この反応混合液に必要なアミン（１０．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮すると残渣が生じ、これをシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラム（あらかじめ１％トリエチルアミンを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンを充填）を２．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶媒濃度を変化させて溶出し、表題化合物を得た。
【０３５７】
一般手順Ｄ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（３．５４ｍｍｏｌ）と適切に置換したアミン（３．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を撹拌、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジプロピルエチルアミン（３．８９ｍｍｏｌ）を加えて混合液を５分間撹拌した。この混合液にＯ−（１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＨＰＬＣ分析から、この反応は５分以内に完了することが分かった。溶媒を減圧除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥、蒸発乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、１００％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物を得た。
【０３５８】
一般手順Ｅ
一般手順Ａ、ステップＤのカルボン酸（２００μＬ）の０．２５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）の０．５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液およびＯ−（７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１０μＬ）の０．２５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を順に加えた。混合液を室温で激しく撹拌し、適切に置換したアミン（２００μＬ）の０．２５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。撹拌は室温で２４時間続け、混合液を酢酸エチルで希釈、１：１の水／食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮乾固させた。残渣はシリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィー（あらかじめ２％トリエチルアミンを含む酢酸エチルを充填し、１００％酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物を得た。
【０３５９】
一般手順Ｆ
ステップＡ．適切に置換したアニリノカルボン酸のメタノール溶液に塩化チオニルを加えた。混合液を１６時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、メタノール／ジエチルエーテルで粉砕した後、カルボン酸メチルエステルの塩酸塩を回収した。この固体を濃塩酸に溶解し、冷却した。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、混合液を０℃で１時間撹拌した。ＫＩ／Ｉ_２の水溶液を調整し、冷却した上記混合液に加え、反応温度が０℃を超えないようにした。１−２時間後、ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。生成物は酢酸エチルで抽出して回収した。抽出液を合わせて乾燥、ろ過、濃縮すると、望みの置換されたアリールヨウ化物が得られ、これはさらに再結晶により精製することができた。
【０３６０】
ステップＢ．ステップＡで適切に置換したアリールハライドメチルエステル（２ｍｍｏｌ）と適切に置換したボロン酸（２ｍｍｏｌ）を２０％アセトン水溶液に溶解し、ここに炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０μｍｏｌ）を加えた。この混合液を撹拌しながら８−１６時間加熱した（７０℃）。ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析で反応が終了したことが示されてから、反応液を濃縮してアセトンを除去した。水層を酢酸エチルで抽出、抽出液を合わせてセライトを詰めたろ過器でろ過した。ろ液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、蒸発乾固させた。シリカゲルをのせたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。
【０３６１】
ステップＣ．ステップＢの生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加えた。混合液を１．５時間加熱し（７０℃）、２Ｎ塩酸を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣は、１％氷酢酸を加えた酢酸エチル／ヘキサンを溶出液とし、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３６２】
ステップＤ．ステップＣのカルボン酸（６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１００μＬ）に懸濁させ、ここにオキザリルクロライド（２００μＬ）の０．４５Ｍ ジクロロメタン溶液、続いて触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン（１００μＬ）を加えた。混合液を室温で１６時間置き、揮発性物質を減圧除去すると、粗生成物の酸塩化物が得られた。酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、２００μＬ）を用い、一般手順Ａ、ステップＡに沿って、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンのテトラヒドロフラン溶液（０．３Ｍ、２００μＬ）をアシル化した。
【０３６３】
一般手順Ｇ
適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）、適切に置換したボロン酸（９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）（８．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、水（８−９ｍＬ）の混合液を加熱しながら（７０℃）１．５時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析で反応が終了したと判断された。油状の上層を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでろ過すると、望みの一般手順Ｆ、ステップＢのカップリング生成物が得られた。
【０３６４】
一般手順Ｈ
塩基として水酸化カリウムを用い、テトラブチルアンモニウムブロマイド（またはヨージド）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒存在下、基本的にＭ． Ｉｓｈｉｋｕｒａ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ９３６−９３８ （１９９４）で発表された手順に沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換したピリジルボランにカップリングさせると、一般手順Ｆ、ステップＢの望みの生成物が得られた。
【０３６５】
一般手順Ｉ
溶媒をアセトニトリルとした以外は基本的に一般手順Ｆ、ステップＢに沿って、適切に置換したアリールブロマイドメチルエステル（または一般手順Ｆ、ステップＡのアリールヨージドメチルエステル）（８．３ｍｍｏｌ）を適切に置換したボロン酸にカップリングさせた。
【０３６６】
一般手順Ｊ
一般手順Ｆ、ステップＡの望みの置換アリールヨージドは、濃塩酸中０℃で適切に置換したアミノカルボン酸および亜硝酸ナトリウム水溶液を反応させ、０℃でＫＩ／Ｉ_２水溶液を加え、生じたヨウ化アリールカルボン酸を塩酸のメタノール溶液を用いてエステル化することで調整した。
【０３６７】
一般手順Ｋ
操作Ｈの活性な適切に置換したアリールピリジンカルボン酸のアシル化は、その酸（０．０６ｍｍｏｌ）をオキザリルクロライド／ジクロロメタン溶液（１２ｍｇ／２００μＬ）に溶解し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン（１００μＬ）溶液を加えて行った。室温で１６時間撹拌した後、揮発性物質を除去、テトラヒドロフランを加えて、適切に置換した５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（モル比１：２）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。２０時間撹拌後、基本的には一般手順Ａ、ステップＡに説明した通り、反応液を後処理した。
【０３６８】
例２４
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８７４．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３６９】
例２５
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８３１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３７０】
例２６
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２９．２２３４３．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５２９．２２３４２
【０３７１】
例２７
１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１３．２２７７２．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５１３．２２８５１
【０３７２】
例２８
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８５５．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３７３】
例２９
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７７．２００５２．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：５７７．２００１０
【０３７４】
例３０
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９３．１９５５７．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：５９３．１９５０１
【０３７５】
例３１
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７９．２３８１６．Ｃ_３７Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７９．２３９０７
【０３７６】
例３２
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３３６３．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０３７７】
例３３
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３４２３．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０３７８】
例３４
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８３．１８９７８．Ｃ_３６Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：５８３．１８９５３
【０３７９】
例１３５
１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８１．２１５１６．Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５８１．２１５８９
【０３８０】
例３６
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８４５．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３８１】
例３７
１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２４３４１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５２７．２４４１６
【０３８２】
例３８
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８３８．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３８３】
例３９
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２９．２２３３８．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５２９．２２３４２
【０３８４】
例４０
１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１３．２２７７３．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５１３．２２８５１
【０３８５】
例４１
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８３８．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３８６】
例４２
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７７．２００５４．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：５７７．２００１０
【０３８７】
例４３
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９３．１９５００．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：５９３．１９５０１
【０３８８】
例４４
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７９．２４０７７．Ｃ_３７Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７９．２３９０７
【０３８９】
例４５
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３３４１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０３９０】
例４６
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３３７３．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０３９１】
例４７
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８３．１８９５２．Ｃ_３６Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：５８３．１８９５３
【０３９２】
例４８
１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８１．２１４０９．Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５８１．２１５８９
【０３９３】
例４９
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５３６６．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０３９４】
例５０
１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４１．２５９３５．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５４１．２５９８１
【０３９５】
例５１
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５３６３．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０３９６】
例５２
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３８０１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０３９７】
例５３
１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２４４４６．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５２７．２４４１６
【０３９８】
例５４
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４０３．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０３９９】
例５５
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９１．２１６０６．Ｃ_３５Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：５９１．２１５７５
【０４００】
例５６
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０７．２１０４４．Ｃ_３５Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：６０７．２１０６６
【０４０１】
例５７
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９３．２５４７０．Ｃ_３８Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５９３．２５４７２
【０４０２】
例５８
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７３．２４９５７．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５７３．２４９６４
【０４０３】
例５９
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７３．２４９４９．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４の計算値５７３．２４９６４
【０４０４】
例６０
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９７．２０５２５．Ｃ_３７Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：５９７．２０５１８
【０４０５】
例６１
１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル＝［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９５．２２９８２．Ｃ_３５Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５９５．２３１５４
【０４０６】
例６２
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７０７４．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４０７】
例６３
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０５．２３０８８．Ｃ_３６Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：６０５．２３１４０
【０４０８】
例６４
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８７．２６５９５．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５８７．２６５２９
【０４０９】
例６５
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７０９０．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４１０】
例６６
１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５５．２７４７９．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５５５．２７５４６
【０４１１】
例６７
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４２５．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０４１２】
例６８
Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４１．２５９９２．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５４１．２５９８１
【０４１３】
例６９
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７１０７．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４１４】
例７０
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６２１．２２５９８．Ｃ_３６Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：６２１．２２６３１
【０４１５】
例７１
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０７．２７０９７．Ｃ_３９Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：６０７．２７０３７
【０４１６】
例７２
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８７．２６４４３．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５８７．２６５２９
【０４１７】
例７３
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１１．２２０２９．Ｃ_３８Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：６１１．２２０８３
【０４１８】
例７４
Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０９．２４７１９．Ｃ_３６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：６０９．２４７１９
【０４１９】
例７５
｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８１５９．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４２０】
例７６
｛１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８２．２８５８９．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５８２．２８６３６
【０４２１】
例７７
｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８３０９．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４２２】
例７８
｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８４．２６４８７．Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５８４．２６５６２
【０４２３】
例７９
｛１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６８．２７１１２．Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５６８．２７０７１
【０４２４】
例８０
｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８３１０．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４２５】
例８１
｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３２．２４２２４．Ｃ_３７Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_３の計算値：６３２．２４２３０
【０４２６】
例８２
｛１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６４８．２３６７１．Ｃ_３７Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_４の計算値：６４８．２３７２１
【０４２７】
例８３
｛１０−［（３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３４．２８２５２．Ｃ_４０Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：６３４．２８１２７
【０４２８】
例８４
｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１４．２７６８３．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_４の計算値：６１４．２７６１９
【０４２９】
例８５
｛１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１４．２７５８３．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_４の計算値：６１４．２７６１９
【０４３０】
例８６
｛１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３８．２３１４２．Ｃ_３９Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_２の計算値：６３８．２３１７３
【０４３１】
例８７
（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル）［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３６．２５８２７．Ｃ_３７Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：６３６．２５８０９
【０４３２】
例８８
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３９４６．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０４３３】
例８９
１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２４３６７．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５２７．２４４１６
【０４３４】
例９０
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３９６４．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０４３５】
例９１
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２９．２２２９０．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５２９．２２３４２
【０４３６】
例９２
１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５１３．２２８８１．Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５１３．２２８５１
【０４３７】
例９３
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３９５０．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０４３８】
例９４
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７７．２０００８．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：５７７．２００１０
【０４３９】
例９５
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９３．１９３８７．Ｃ_３４Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：５９３．１９５０１
【０４４０】
例９６
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７９．２３９２７．Ｃ_３７Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７９．２３９０７
【０４４１】
例９７
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３４０１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０４４２】
例９８
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５９．２３３４１．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５５９．２３３９９
【０４４３】
例９９
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８３．１８９１２．Ｃ_３６Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：５８３．１８９５３
【０４４４】
例１００
１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８１．２１５６９．Ｃ_３４Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５８１．２１５８９
【０４４５】
例１０１
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４１４．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０４４６】
例１０２
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４５３．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０４４７】
例１０３
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７３．２４９０６．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５７３．２４９６４
【０４４８】
例１０４
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４３．２３９０７．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４３．２３９０７
【０４４９】
例１０５
Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５２７．２４３９４．Ｃ_３４Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５２７．２４４１６
【０４５０】
例１０６
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４５４．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０４５１】
例１０７
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９１．２１５９９．Ｃ_３５Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５９１．２１５７５
【０４５２】
例１０８
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０７．２１０３７．Ｃ_３５Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：６０７．２１０６６
【０４５３】
例１０９
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９３．２５３９３．Ｃ_３８Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５９３．２５４７２
【０４５４】
例１１０
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７３．２４９３６．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５７３．２４９６４
【０４５５】
例１１１
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９７．２０５１３．Ｃ_３７Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：５９７．２０５１８
【０４５６】
例１１２
Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９５．２３０９６．Ｃ_３５Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５９５．２３１５４
【０４５７】
例１１３
｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８１４５．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４５８】
例１１４
｛１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８２．２８６３８．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５８２．２８６３６
【０４５９】
例１１５
｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８１６１．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４６０】
例１１６
｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８４．２６４５５．Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５８４．２６５６２
【０４６１】
例１１７
｛１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５６８．２７１８４．Ｃ_３６Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５６８．２７０７１
【０４６２】
例１１８
｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９８．２８１８８．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５９８．２８１２７
【０４６３】
例１１９
｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３２．２４１６９．Ｃ_３７Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_３の計算値：６３２．２４２３０
【０４６４】
例１２０
｛１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６４８．２３７７９．Ｃ_３７Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_４の計算値：６４８．２３７２１
【０４６５】
例１２１
｛１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３４．２８１９８．Ｃ_４０Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：６３４．２８１２７
【０４６６】
例１２２
｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１４．２７６５６．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_４の計算値：６１４．２７６１９
【０４６７】
例１２３
｛１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１４．２７６１２．Ｃ_３７Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_４の計算値：６１４．２７６１９
【０４６８】
例１２４
｛１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３８．２３１１１．Ｃ_３９Ｈ_３３ＣｌＮ_５Ｏ_２の計算値：６３８．２３１７３
【０４６９】
例１２５
１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８７．２６５７０．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５８７．２６５２９
【０４７０】
例１２６
１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７０２０．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４７１】
例１２７
１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５５．２７７３８．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５５５．２７５４６
【０４７２】
例１２８
１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７０５３．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４７３】
例１２９
１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５５７．２５４５４．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５７．２５４７２
【０４７４】
例１３０
Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５４１．２５９８３．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５４１．２５９８１
【０４７５】
例１３１
１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７１．２７０５３．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５７１．２７０３７
【０４７６】
例１３２
１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０５．２３１９９．Ｃ_３６Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：６０５．２３１４０
【０４７７】
例１３３
１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６２１．２２５７０．Ｃ_３６Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_４の計算値：６２１．２２６３１
【０４７８】
例１３４
１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０７．２７００１．Ｃ_３９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：６０７．２７０３７
【０４７９】
例１３５
１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８７．２６４５１．Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５８７．２６５２９
【０４８０】
例１３６
１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１１．２２１１２．Ｃ_３８Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_２の計算値：６１１．２２０８３
【０４８１】
例１３７
Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０９．２４６９３．Ｃ_３６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：６０９．２４７１９
【０４８２】
例１３８
｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５９７．２８５２６．Ｃ_３８Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５９７．２８６０２
【０４８３】
例１３９
｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８３．２６９５３．Ｃ_３７Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５８３．２７０３７
【０４８４】
例１４０
｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３１．２４６９３．Ｃ_３８Ｈ_３６ＣｌＮ_４Ｏ_３の計算値：６３１．２４７０５
【０４８５】
例１４１
｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６１３．２８１１８．Ｃ_３８Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_４の計算値：６１３．２８０９４
【０４８６】
例１４２
（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾゾアゼピン−３−イル）［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６３５．２６２０６．Ｃ_３８Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：６３５．２６２８４
【０４８７】
例１４３
［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−｛３−［４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル−メタノン
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_３の計算値：５８５．２６１
【０４８８】
以下、例１４４−１４７の化合物は、下記に説明する一般手順に従って調整した。
【０４８９】
一般手順Ｌ
ステップＡ．適切に置換した１０−（４−アミノ）ベンゾイル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を撹拌、冷却し（０℃）、ここにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（２．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温まで加温させた。ＴＬＣを分析して反応の進行をモニターし、８時間後、単一の生成物が生じたことが示された。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ、１０〜２０％で酢酸エチル／ヘキサンの溶媒濃度を変化）により精製すると、望みの適切に置換された４−（フルオレニルメトキシカルボニル）−１０，１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンが得られた。
【０４９０】
ステップＢ．トリクロロアセチルクロライド（３．３５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ステップＡの適切に置換した４−（フルオレニルメトキシカルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）をこの混合液を加え、有機層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮させた。残渣をピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０％、ｖ／ｖ）溶液に溶解し、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析で出発原料が認められなくなるまで撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。望みの適切に置換された２，２，２−トリクロロ−１−［１０−（４−アミノベンゾイル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−エタノンは、フラッシュクロマトグラフィーにより単離した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ、２０〜３０％で酢酸エチル／ヘキサンの溶媒濃度を変化）。
【０４９１】
ステップＣ．適切に置換した１，４−ジケトン（２５ｍｍｏｌ）をステップＢの適切に置換したアニリン（４．４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加え、次に酢酸（１ｍＬ）を加えた。（水を除去するため）バイアルに蓋をせずにバイアルの内容物を撹拌、加熱した（８０℃）。１時間後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、望みの適切に置換された２，２，２−トリクロロ−１−｛１０−｛４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−ベンゾイル｝−１０，１１−ジヒドロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝−エタノンが得られた。
【０４９２】
ステップＤ．ステップＣの物質（３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）を処理した。混合液を加熱しながら（８０℃）一晩撹拌させた。室温に冷却後、塩酸水溶液（２Ｎ、３．２ｍＬ）を加え、生成物は酢酸エチルで抽出して回収した。抽出液を合わせて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで濃度を変化させて溶出することで残渣を精製すると、望みの適切に置換された表題化合物が得られた。
【０４９３】
例１４４
１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７４．２８１１９．Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５７４．２８１２７
【０４９４】
例１４５
｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０１．２９１８０．Ｃ_３６Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_３の計算値：６０１．２９２１７
【０４９５】
例１４６
｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］メタノン
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：６０１．２９１７７．Ｃ_３６Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_３の計算値：６０１．２９２１７
【０４９６】
例１４７
１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
ＨＲＭＳ［（＋）ＥＳＩ，ｍ／ｚ］：５７４．２８０４７．Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５７４．２８１２７

Claims (19)

1. 式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   式（Ｉ）中：
   

   

   ；
   Ｒ_１およびＲ_２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_、カルボキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］、または−ＣＯＮ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２から個別に選択され；
   Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ＣＯアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
   Ｒ_４はＢ−Ｃ骨格であり；ここで：
   Ｂは
   

   

   の群から選択され、
   Ｃは
   

   

   の群から選択され：
   式（ａ）〜（ｇ）中：
   ＡはＣＨまたはＮ；
   Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、ＯＣＦ_３、Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］_２、−ＣＯＮＨ［低級アルキル］、−ＣＯＮ［低級アルキル］_２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、
   

   

   、フェニル、またはナフチルから選択され；
   Ｒ_１１およびＲ_１２は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはアリールからなる群から選択され、それらは任意にヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−Ｓ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］で置換され；
   Ｒは
   

   

   の群から選択され：
   式（ｈ）〜（ｋ）中：
   Ｒ_１３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノエチル、または
   

   

   、から選択され；
   Ｒ_１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
   Ｒ_１５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、または
   

   

   、の群から選択される１または２つの置換基であり；
   Ｒ_１６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１または２つの置換基を表し；
   ｍは０〜２の整数；
   ｎは１〜２の整数；
   ｐは０〜１の整数である；
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
2. 下記式（Ｉ）の式を持ち：
   

   

   式（Ｉ）中：
   

   

   、であり；
   Ｒ_１およびＲ_２は、個別に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニル、−ＮＨＣＯ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］、カルボキシ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−ＣＯＮ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］_２から選択され；
   Ｒ_３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）低級アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、−ＣＯアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、またはハロゲンから選択される置換基であり；
   Ｒ_４はＢ−Ｃ骨格であり；ここで：
   Ｂは
   

   

   の群から選択され：
   Ｃは
   

   

   の群から選択され：
   Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、個別に、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）カルボニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）カルボニル、カルボキシ、（低級アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル）オキシカルボニル、カルバモイル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、トリフルオロメチルを含むハロ低級アルキル、−ＯＣＦ_３、Ｓ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ［低級アルキル］_２、−ＣＯＮＨ（低級アルキル）、−ＣＯＮ［低級アルキル］_２、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、または低級アルキルアミノスルホニルから選択され；
   Ｒ_１１およびＲ_１２は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、低級アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_７）アシロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはアリールから選択され、それらは任意にヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、またはシアノで置換されてもよく；
   Ｒは下記式（ｈ）〜（ｋ）のいずれかから選択され：
   

   

   ；
   式（ｈ）〜（ｋ）中：
   Ｒ_１３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはシアノエチルから選択され；
   Ｒ_１４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
   Ｒ_１５は、個別に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）カルボニルから選択される１または２つの置換基であり；
   Ｒ_１６およびＲ_１６’は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから個別に選択され；
   ｍは０〜２の整数；
   ｎは１〜２の整数；
   ｐは０〜１の整数である；
   請求項１の化合物
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
3. 以下の化合物群：
   ａ）［１０−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
   ｂ）１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−３−（｛４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
   ｃ）３−（｛４−［（２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
   ｄ）Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−｛［６−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（２’，６−ジクロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−｛［２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［４−（ナフタレン−１−イル）−ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｊ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
4. 以下の化合物群：
   ａ）｛［１０−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］メタノン；
   ｂ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）Ｎ−メチル−１０−［（３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｄ）７，８−ジメトキシ−｛１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］メタノン；
   ｅ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−｛［６−（ナフタレン−１−イル）−ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−［（６−フェニル−ピリジン−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）［３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−フェニル］−｛３−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル−メタノン；または
   ｊ）１０−［（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−８−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
5. 以下の化合物群：
   ａ）１０−［（３，６−ジメトキシ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｂ）１０−［（２’−クロロ−２−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）｛［［３−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４Ｈ−１０Ｈ−３ａ，５，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル｝−（２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−メタノン；
   ｄ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｊ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
6. 以下の化合物群：
   ａ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｂ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｄ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｊ）１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
7. 以下の化合物群：
   ａ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｂ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｄ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｊ）１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
8. 以下の化合物群：
   ａ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｂ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｄ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｊ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｋ）１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル＝［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
9. 以下の化合物群：
   ａ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｂ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｃ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｄ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｅ）１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｆ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｇ）Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｈ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   ｉ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
   ｊ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
   から選択される請求項１の化合物、
   または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
10. 以下の化合物群：
    ａ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｂ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｃ）Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｄ）｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｅ）｛１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｆ）｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｇ）｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｈ）｛１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｉ）｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
11. 以下の化合物群：
    ａ）｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｂ）｛１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｃ）｛１０−［（３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）−ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｄ）｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｅ）｛１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｆ）｛１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｇ）（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｈ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｉ）１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
    ｊ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
12. 以下の化合物群：
    ａ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｂ）１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｃ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｄ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｅ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｆ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｇ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｈ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｉ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
    ｊ）１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
13. 以下の化合物群：
    ａ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｂ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｃ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｄ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｅ）Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｆ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｇ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｈ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｉ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
    ｊ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
14. 以下の化合物群：
    ａ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｂ）Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｃ）｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｄ）｛１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｅ）｛１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｆ）｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｇ）｛１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｈ）｛１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｉ）｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；または
    ｊ）｛１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
15. 以下の化合物群：
    ａ）｛１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｂ）｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｃ）｛１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｄ）｛１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｅ）１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｆ）１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｇ）１０−［（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｈ）１０−［（３’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｉ）１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
    ｊ）Ｎ−メチル−１０−［（２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    から選択される請求項１の化合物、または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
16. 以下の化合物群：
    ａ）１０−［（２−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｂ）１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｃ）１０−［（６−クロロ−３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｄ）１０−［３−メトキシ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｅ）１０−［（２，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｆ）１０−［２−クロロ−４−（ナフタレン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｇ）Ｎ−メチル−１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｈ）｛１０−［（２’−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン；
    ｉ）｛１０−［（２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン；または
    ｊ）｛１０−［（６−クロロ−３−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
17. 以下の化合物群：
    ａ）｛１０−［（２，２’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン；
    ｂ）（１０−｛［２−メチル−２’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル）［２−（３−ピリジニル）−１−ピペリジニル］メタノン；
    ｃ）［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−｛３−［４−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル−メタノン；
    ｄ）１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    ｅ）｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジニル］メタノン；
    ｆ）｛１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル｝［４−（ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］メタノン；または
    ｇ）１０−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メトキシベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；
    から選択される請求項１の化合物、
    または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
18. 薬剤配合であって、請求項１〜１７のいずれか１つに沿った化合物、又は薬剤として許容される前記化合物の塩形態、または薬剤として許容されるキャリヤーあるいは賦形剤を有する薬剤配合。
19. 哺乳類の早産、月経困難、子宮内膜炎を阻害または予防する方法であって、薬学的に効果的な量の、請求項１〜１７のいずれか１つに沿った化合物、あるいは薬剤として許容される前記化合物の塩を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を有する方法。