Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych naftyrydyny o ogólnym wzorze 1 I ich soli addycyjnych z kwasami.Symbole w ogólnym wzorze 1 maja nastepujace znaczenia: jeden z symboli =X- oznacza =N- i kazdy z pozostalych symboli X oznaczaja grupe =C-, w której Y oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksylowa, w której grupa alkilowa ma 1-4 atomy wegla, cyjanowa lub nitrowa, przy czym symbol Y w trzech grupach =^_ moze miec takie same lub rózne znaczenia, symbole =A- I -Ai- oznaczaja grupe =CH- lub =N-, a jesli A oznacza =N- to =A{ - oznacza =N-, symbole Z oznaczaja takie same lub rózne atomy albo grupy, to jest atomy wodoru lub chlorowca i grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, alkoksylowe, w których grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla, grupy nitrowe, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkenyIowa o 2-4 atomach wegla, alkinyIowa o 2-4 atomach wegla, hydroksyalkilowa w której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla lub fenyIowa.Zgodnie ze sposobem tego wynalazku nowe produkty o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie dzialajac chlorokarbonylopiperazyna o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, hydroksyalkilowa lub fenylowa, na pochodna naftyrydyny o ogólnym wzorze 3, w którym symbole X, A, A! i Z maja uprzednio podane znaczenie.Na ogól zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola alkaliczna, ewentualnie otrzymywana in situ, zwiazku o ogólnym wzorze 3, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid lub tetrahydrofuran, w temperaturze 60°C. Reakcje te mozna równiez przeprowadzac dzialajac sola zwiazku o ogólnym wzorze 2, najlepiej chlorowodorkiem, na zwiazek o ogólnym wzorze 3, w pirydynie i ewentualnie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina, która uwalnia zwiazek o ogólnym wzorze 2 z jego soli.Pochodna naftyrydyny o ogólnym wzorze 3 otrzymuje sie na drodze czesciowej redukcji imidu o ogólnym wzorze 4, w którym symbole X, A, Ai i Z maja uprzednio podane znaczenia. Redukcje przeprowadza sie2 90 061 zazwyczaj przy uzyciu borowodorku metalu alkalicznego w roztworze organicznego lub hydroorganicznego rozpuszczalnika, takiego jak mieszanina dioksanu i metanolu, dioksanu i wody, metanolu i wody lub etanolu i wody, Czesciowa redukcje zwiazku o ogólnym wzorze 4 mozna przeprowadzac z uzyskaniem izomerów, które mozna rozdzielac metodami fizyko-chemicznymi, takimi jak krystalizacja frakcjonowana lub chromatografia.Imid o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie dzialajac 2-aminonaftyrydyna o ogólnym wzorze 5, w którym X ma uprzednio podane znaczenie, na bezwodnik o ogólnym wzorze 6, w którym A, Ai i Z maja uprzednio podane znaczenia, przy czym przechodzi sie ewentualnie przez produkt posredni o ogólnym wzorze 7, w którym X,A, At i Z maja uprzednio podane znaczenie.Reakcje 2-aminonaftyrydyny o ogólnym wzorze 5 z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 6 przeprowadza sie na ogól przez ogrzewanie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak kwas octowy, dwumetyloformamld, acetonitry I lub eter dwufenyIowy.Cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze 7 do zwiazku o ogólnym wzorze 4 zazwyczaj przeprowadza sie przez ogrzewanie z chlorkiem acetylu w kwasie octowym lub bezwodniku octowym, przez dzialanie srodka kondensa¬ cyjnego, takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid wdwumetyloformamidzie w temperaturze okolo °C.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi takimi jak destylacja, krystalizacja (chromatografia) lub chemicznymi i takimi jak utworzenie soli, jej krystalizacja a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym, przy czym charakter anionu soli nie ma tu znaczenia i jednym warunkiem jest latwe tworzenie soli i jej krystalizacja.Nowe zwiazki wytworzone wedlug sposobu tego wynalazku mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne mozna wytwarzac, dzialajac tymi nowymi zwiazkami na kwasy w odpowiednich rozpuszczalnikach. Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje sie tu na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu I jest wydzielana przez odsaczenie lub dekantacje.Otrzymywane sposobem tego wynalazku nowe zwiazki i ich sole addycyjne maja interesujace wlasciwosci farmakologiczne. Sa one szczególnie aktywne jako srodki uspokajajace i przeciwkonwulsyjne. Zwiazki te dzialaja aktywnie na zwierzeta (myszy) w dawkach 0,1—100 mg/kg ciezaru ciala, co przede wszystkim wykazuja nastepujace testy: - wstrzasy elektryczne wywolywane metoda podobna do opisanej przez Tedeschi'ego i in., J. Pharmacol., 125,28(1959), - drgawki wywolane pentetrazolem metoda podobna do opisanej przez Richards'a,J. Pharmacol .,81,402 (1944), — silny elektroszok wywolywany metoda opisana przez Swinyard'a i in., J. Pharmacol., 106,319 (1952), — dzialanie lokomotoryczne wedlug metody Courvoisier'a, Congresdes Medecins Alienistes et Neurologis- tes, Tours, 8-13 czerwca 1959 oraz Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacia de Lille, Nr 2, str. 7, styczen 1967.Z drugiej strony zwiazki te wykazuja jedynie slaba toksycznosc, ich dawka smiertelna /DL50/ wynosi zazwyczaj powyzej 300 mg/kg ciezaru ciala (u myszy).Szczególnie interesujace sa zwiazki o ogólnym wzorze 8 w którym symbole Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksyIowa,w której grupa alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla albo cyjanowa, aA— i mAi — oznaczaja grupe =CH- lub =N-, przy czym jesli =A- oznacza =CH- to =Ai- oznacza =CH- lub »N-, a jesli =»A- oznacza *N-to Ai oznacza *N-, R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, najlepiej metylowa, alkenyIowa o 2-4 atomach wegla, alkinylowa o 2-4 atomach wegla lub hydroksyalkilowa, w której grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla, jak równiez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.W zastosowaniach farmakologicznych nowe te zwiazki wykorzystuje sie w formie zasad i w formie dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych, to znaczy nie toksycznych w stosowanych dawkach.Jako przyklady dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych moina wymienic sole kwasów mineralnych, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub kwasów organicznych, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany,teofilinooctany,salicyliany,ftaleiniany,metyleno bistfoksyna- ftoesany, albo sole z pochodnymi takich kwasów.Nastepujace przyklady wskazuja praktyczne zastosowanie sposobu tego wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do zawiesiny 12,4g 2-/7-chloro-13-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinionu-1 w 125 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie jednorazowo 2,1 g wodorku sodowego (w postaci90 061 3 50%owej mieszaniny woleju mineralnym) i oziebia sie w lazni lodowej. Po zakonczeniu wydzielania sie gazów dodaje sie, nadal chlodzac, roztwór 11,3g chlorku kwasu 4-metylopiperazynokarboksylowego-1 w 110 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie wciagu 14 godzin w temperatu¬ rze 0°C, a potem wciagu 6 godzin w temperaturze 22°C. Mieszanine wylewa sie nastepnie do 800 g lodu.Krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa 240 cm3 wody. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 13 g surowego produktu o temperaturze topnienia okolo 210°C. Produkt ten krystalizuje sie z 900 cm3 acetonitrylu I otrzymuje sie 8,5 g 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1 -oksykarbonylo4-metylopiperazynylo/-izoindolinonu- -1 o temperaturze topnienia 204°C. 2-/7-chloro-1,8^aftyrydynylo-2/-3-hydroksylzoindolinon-1 mozna otrzymywac dodajac 1,72 g borowodor¬ ku potasowego do zawiesiny 17,7 g 2V7-chloro-1,8-naftyrydyno-2/ftalimidu w 87 cm3 dioksanu i 26/1 cm3 wodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwusodowego oraz chlodzac w lazni lodowej. Miesza sie w ciagu 14 godzin i pozostawia sie do ogrzania do temperatury okolo 20°C, miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin i dodaje sie 400 cm9 wodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwusodowego. Uzyskany osad odsacza sie i przemywa 225 cm3 zimnej wody. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 17,5 g 2Y7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-hy- droksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 248°C. 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimid mozna otrzymywac ogrzewajac w temperaturze wrzenia mieszani¬ ne 277*hydroksy-1,8-naftyrydynylo-2/ftallmidu z 79 cm3 tlenochlorku fosforu i 3,5 cm3 dwumetyloformamidu az do zakonczenia odgazowania. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 650 cm3 wody z lodem tak aby nie przekraczac temperatury 25°C. Produkt odsacza sie, przemywa 150 cm3 wody i suszy do stalej masy.W ten sposób otrzymuje sie 24,1 g 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimldu o temperaturze topnienia 268°C. 2-/7-hydroksy-1 ^-naftyrydynylo-2/ftalimid mozna otrzymywac ogrzewajac w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze wrzenia mieszanine 26 g 2*mlrK-74iydroksy-1,8-naftyrydyny z70g bezwodnika ftalowego w 1400 cm3 kwasu octowego. Po oziebieniu nierozpuszczalne czesci odsacza sie. Krysztaly odsacza sie i kolejno przemywa 60 cm3 eteru, 90 cm3 wody, 120 cm3 nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 60 cm3 wody.Suszy sie do stalej masy (otrzymuje sie 17 g 2-/7-hydroksy-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimidu o temperaturze topnienia 370°C. 2-amino-7-hydróksy-1,8-naftyrydyne mozna otrzymywac metoda opisana przez S. Carboni'ego i in.,Gazz.Chim. Itak,96,1498(1966).Przyklad II. Do zawiesiny 3,12g 2-/7-chloro-1^-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 I 5,97 g chlorku kwasu 4-metylopiperazynylokarboksylowego-1 w 50 cm3 chlorku metylenu dodaje sie 5,6 cm3 trójetyloamlny, a nastepnie 25 cm3 bezwodnej pirydyny i utrzymuje sie w temperaturze okolo 25°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 50°C, po czym mieszajac pozostawia sie na okres 18 godzln w temperaturze okolo 20°C. Dodaje sie 50 cm3 chlorku metylenu i 100 cm3 wody. Warstwe wodna dekantuje sie i przemywa sie 3 porcjami po 50 cm3 chlorku metylenu. Warstwy organiczne laczy sie i przemywa cm3 wody, suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym izateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie ze 100 cm3 acetonitrylu 1 otrzymuje sie 2,5 g 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/3-/1 -t oksykarbonylo-4-metylopiperazynylo/izolndolinonu-1 o temperaturze topnienia 203°C.Przyklad III. Do zawiesiny 7g 3-hydroksy-2-/1,5-naftyrydynylo-2/izoindolinonu-1 w410cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie zawiesine 1,46 g wodorku sodowego (w 50%-owej mieszaninie woleju mineralnym) w80cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu. Po zakonczeniu wydzielania sie gazów wkrapla sie roztwór 4,6 g chlorku kwasu 4-metylopiperazynylokarboktylowego-1 w 25 cm3 bezwodnego dwume¬ tyloformamidu. Miesza sie w ciagu 4 godzin i mieszanine reakcyjna wylewa sie do 3000 cm3 wody oziebionej do temperatury 13°C. Osad odsacza sie, przemywa sie 75 cm3 wody i suszy sie. Otrzymuje sie 5,7 g 2-/1,5-naftyrydy nylo-2-/-3-/1-oksykarbonylo-4-metylopip erazynylo/izolndolinonu-1 o temperaturze topnienia 170-171°C. Po krystalizacji z 50 cm3 acetonitrylu temperatura topnienia produktu wynosi 173°C. 2-/1,5-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinon-1 mozna otrzymywac dodajac 0,91 g borowodorku pota¬ sowego do zawiesiny 6,2 g 2-/1,5-naftyrydynylo-2/ftalimidu w 57 cm3 dioksanu i 11,1 cm3 wodnego, nasycone¬ go roztworu fosforanu dwusodowego w temperaturze 10°C. Mieszanine pozostawia sie nastepnie do ogrzania do temperatury okolo 20°C. Po uplywie 2 godzin dodaje sie 105 cm3 wodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwusodowego. Osad odsacza sie, przemywa 300 cm3 wody destylowanej i suszy sie. Otrzymuje sie 4,8 g 2-/1 ,5-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 208°C. 2-/1,5-naftyrydynylo-2/ftalimid mozna otrzymywac ogrzewajac wciagu 40 minut w temperaturze 145°C g 2-amino-1,5-naftyrydyny z 20,4 g bezwodnika ftalowego w 138 cm3 dwumetyloformamidu. Po oziebieniu dodaje sie 550 cm3 wody destylowanej. Osad odsacza sie i przemywa 150 cm3 wody. Otrzymuje sie 17,5 g 2-/1,5-naftyrydynylo-2/ftalimidu o temperaturze topnienia 206°C. 2«mino-1,5-naftyrydyne mozna otrzymywac sposobem opisanym przez W.Czuba'e Rec.Trav.Chim.,82,988 (1963).4 90 061 Przyklad IV. Do zawiesiny 4,63g 2V7-metoksy-1^-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 w 45 cm3 bezwodnego dwumetyloformamldu dodaje sie, utrzymujac temperature 18-20°C, Ofl g wodorku sodowego (w postaci 50%-owej mieszaniny woleju mineralnym). Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 4,6 godziny. Nastepnie, wciagu 15 minut w temperaturze 20°C wprowadza sie roztwór 2,7 g chlorku kwasu 4-metylopiperazynokarboksylowego-1 w25cm3 bezwodnego dwumetyloformamldu. Miesza sie wciagu 17 godzin w temperaturze okolo 20°C i dodaje sie 7 cm3 bezwodnego heksametylofosforotrójamidu. Po uplywie 15 minut mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 g lodowatej wody. Osad odsacza sie i przemywa 45 cm3 wody.Otrzymuje sie 6,1 g produktu, który krystalizuje sie z 1500 cm3 tlenku izopropylu. Uzyskuje sie 3 g 2-/7-metoksy- -1^naftyrydynylo-2/-3/1-oksykarbonyl-4-metylopiperazynylo/izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 191°C. . 2-/7-metoksy-1,8-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinon-1 mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: - otrzymywanie 2-acetyloamjno-7-chloro-1/8-naftyrydyny (temperatura topnienia 252-253°C) wedlug S.Carboni'ego i in.,Gazz. Chim. It. 95,1492 (1965). - 1,0g 2-amino-7-metok$y-1,8-naftyrydyny (temperatura topnienia 156°C) otrzymuje sie ogrzewajac wciagu 45 minut w temperaturze wrzenia 1£g metanolanu sodowego i 2,2 g 2-acetyloamino-7-chloro-13-nafty- rydyny w 40 cm3 bezwodnego metanolu. - 20 g 2-/7-metokiy-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimldu (temperatura topnienia 295°C) otrzymuje sie ogrzeajac wciagu 10 minut w temperaturze 160°C 10 g bezwodnika ftalowego i 12 g 2-amino7-metoksy-1 jB-naftyrydyny w 240 cm3 eteru dwufenylowego. - 18,6 g 2-/7-metoksy-1^-naftyrydynylo-2/-3-riydroksyizojndoljnonu-1 (temperatura topnienia 218°C) otrzymuje sie dzialajac w ciagu 4 godzin w temperaturze okolo 20°C 3,55 g borowodorku potasowego na 20 g 2-/7-metoksy-1^-naftyrydynylo-2/ftalimldu w 200 cm3 dioksanu I 40 cm3 bezwodnego, nasyconego roztworu fosforanu dwusodowego.Przyklad V. Sposobem opisanym w przykladzie IV lecz wychodzac z 8 g 2-/7-bromo-1,8-naftyrydy- nylo-2/3-hydroksyizondoljnonu w 240 cm3 bezwodnego dwumetyloformamldu, 1,2 g wodorku sodowego (w po¬ staci 50%-owej mieszaniny woleju mineralnym) i 4,1 g chlorku kwasu 4-metylopiperazynokarboksylowego-1 w 40 cm3 bezwodnego dwumetyloformamldu oraz prowadzac reakcje wciagu 18 godzin w temperaturze 26°C otrzymuje sie mieszanine reakcyjna, która wylewa sie do 1500 cm3 lodowatej wody. Odsacza sie 7,3 g czesci nierozpuszczalnych i rozpuszcza sie je w 73 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 80 : 20. Uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 73 g sllikazelu. Eluuje sie 5750 cm3 mieszaniny chlorku etylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 80 :20 i odpowiednie eluaty odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1250 cm3 octanu etylu,azotem 1250 cm3 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 50:50 oraz odpowiednie eluaty laczy sie i zateia do sucha. Otrzymuje sie 3g pozostalosci, która rozpuszcza sie w 90 cm3 etanolu. Do uzyskanego roztworu dodaje sie roztwór 0,53 g kwasu szczawiowego w 10,5cm3 etanolu. Miesza sie wciagu 1 godziny, nastepnie uzyskany osad odsacza sie i przemywa 6 cm3 etanolu. Uzyskuje sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 260° i dodaje sle do niego 50 cm3 nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 40 cm3 chlorku metylenu. Warstwe organiczna dekantuje sie, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i zateza sie do sucha. Otrzymuje sie 1«2g pozostalosci, która krystalizuje sie z 80 cm3 etanolu. W ten sposób uzyskuje sie 0£ 9 2-/7-bromo-1 £-naftyrydyny.. lo-2/-3-1ok$ykarbonylo-4-metylopipera zynylo/izoindoljnonu-1 o temperaturze topnienia 225-230°C. 2-/7-bromo-1 ,8-naftyrydynylo-2/3-hydroksyizoindolinon-1 mozna otrzymac nastepujacym sposobem: - 23,6 g 2-/7-bromo-1/8-naftyrydynylo-2/ftalimldu (temperatura topnienia 265°C) otrzymuje sie ogrze¬ wajac w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 100°C mieszanine 20 5 g 2-/7-hydroksy-1,8-naftyrydynylo-2/fta- limidu i 30,3 g pieciobromku fosforu w 205 cm3 bromoformu i 7 cm3 dwumetyloformamldu. -8,2g 2-/7-bromo-1^-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 264°C) otrzy¬ muje sie wychodzac z 10,6 g 2-/7-bromo-13-naftyrydynylo-2/ftalamldu - 1,2 g bromowodorku potasowego w 200 cm3 mieszaniny metanolu i dioksanu w stosunku objetoscio¬ wym 50 : 50, prowadzac reakcje w temperaturze 20°C.Przyklad VI. Sposobem opisanym w przykladzie IV lecz wychodzac z 4,7 g 2-/7-cyjano-1,8-naftyry- dynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1, 1 fi g wodorku sodowego (w postaci 50%owej mieszaniny w oleju mineral¬ nym), 5,04 g chlorku kwasu 4-rnetylopiperazynokarboksylowego-1, 97 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i 25 cm3 bezwodnego heksametylofosforotrójamidu otrzymuje sie 5,7 g surowego produktu, który rozpuszcza sie nastepnie w 100 cm3 chlorku, metylenu. Uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 57 g silikazelu. Eluuje sie kolejno 2400 cm3 chlorku metylenu, 1400 cm3 octanu etylu, a nastepnie 200 cm3 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym 50 :50 i zbiera sie frakcje po 200 cm3. Osiem ostatnich frakcji laczy sie i zateza do sucha. Otrzymuje sie 3,4 g pozostalosci, która krystalizuje sie z 250 cm3 acetonitrylu. W ten sposób uzyskuje sie 2,6 g 2-/7-cyjano-1,8-naftyrydynylo-2/-3V1 -oksykarbonylo-4-metylopipe- erazynylo/izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 266-268°C.90 061 5 277-cyjano-1,8-naftyrydynylo-2/3-hydroksyizoindolinon-1 mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: — 7,3 g 2-/7-cyjano-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimidu (temperatura topnienia 320°C) otrzymuje sie ogrzewajac wciagu 1 godziny w temperaturze 160-165°C 17,7 g 2-/7-bromo-1,8-naftyrydynylo-2/ftalimidu i 9 g cyjanku miedziawego w 177 cm3 nitrobenzenu. Czesci nierozpuszczalne oddziela sie na goraco i przesacz oziebia sie.Krystaliczny produkt odsacza sie i krystalizuje z 70 cm3 dwumetyloformamidu. — 4,7 g 2-/7-cyjano-1,8-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 260°C) otrzy¬ muje sie na drodze reakcji 5,8 g 2-/7-cyjano-1,8-naftyrydynylo-2/ftalamidu. — 1,04 g bromowodorku sodowego w 290 cm3 metanolu w temperaturze 23—27°C.Przyklad VI I. Sposobem opisanym w przykladzie IV lecz wychodzac z 1,7 g 2-/1,6-naftyrydynylo-2/- -3-hydroksyizoindolinonu-1 w 17 cm 3bezwodnego tetrahydrofuranu, 0,58 9 wodorku sodowego (w postaci 50% mieszaniny woleju mineralnym), 0,5 g chlorku kwasu 4-metylopiperazynokarboksylowego-1 w 5 cm3 bezwod¬ nego tetrahydrofuranu i 4,5 cm3 heksametylofosforotrójamidu otrzymuje sie 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 215°C. Produkt ten przemywa sie 30 cm3 tlenku izopropylu j rozpuszcza sie w 40 cm3 chlorku metylenu. Po przesaczeniu roztwór zateza sie do sucha. Otrzymuje sie 1 g 2-/1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1 -oksykarbo nylo-4-metylopiperazynylo/izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 215°C.Wyjsciowy 2-/1,6-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinon-1 mozna otrzymywac nastepujacym sposo¬ bem: — 2-amino-1,6-naftyrydyne (temperatura topnienia 239°C) otrzymuje sie sposobem opisanym przez E. M.Hawes'a i D.KJ. Góreckiego,J. Med. Chem., 16,849 (1973). — 2,7 g 2-/1,6-naftyrydynylo-2/ftalimidu (temperatura topnienia 265°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 1,45 g 2-amino-1,6-naftyrydyny i 1,48 g bezwodnika ftalowego w 30 cm3 eteru dwufenylowego prowadzonej w ciagu 3 godzin w temperaturze 180°C. — 1,5 g 2-/1,6-naftyrydynylo-2/-3-hydroksyizoindolinonu-1 (temperatura topnienia 239°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 2,45 g 2-/1,6-naftyrydynylo-2/ftalimidu w mieszaninie 24 cm3 metanolu i dioksanu w stosunku objetosciowym 50 : 50 i 0,4 g borowodorku potasowego prowadzonej w ciagu 4 godzin w temperaturze 24°C.P"M y k l a d VIII. Do zawiesiny 7,2 g 5-hydroksy-6-/5-metylo-1,8-naftyrydynylo-2/-7-oksy-6,7-dwhydro- o-5H-pirolo-/3,4-b/pirazyny w 123 cm3 bezwodnej pirydyny dodaje sie 12 g chlorku kwasu 4-metylopiperazyno- karboksylowego-1. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w temperaturze okolo 50°C w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu uzyskana zawiesine wylewa sie do mieszaniny 750 cm3 wody, 250 cm3 wodnego, nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 250 cm3 chlorku metylenu. Warstwe wodna dekantuje sie i 4 razy przemywa sie 100 cm3 chlorku metylenu. Warstwy organiczne laczy sie i przemywa 4 porcjami po 100 cm3 wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w 50 cm3 chlorku metylenu i roztwór ten przesacza sie przez warstwe 200 g silikazelu umieszczonego w kolumnie o srednicy 3,8 cm. Eluuje sie 1000 cm3 chlorku metylenu, a nastepnie 800 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 95:5. Te eluaty odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1200 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 95:5, odpowiedni eluat zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji pozostalosci z 40 cm3 acetonitrylu otrzymuje sie 5,1 g 6-/5-metylo-1 ^-naftyrydynylo-2/5-oksykarbonylo-7-oksy-6,7-dwuhyd- ro-5H-pirolo/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 184°C. -hydroksy-6-/5-metylo-1^-naftyrydynylo-2/-7-oksy-6,7-dwuhydro-5H-pirolo/3,4-b/pirazyne (temperatura topnienia 260°C, rozklad) mozna otrzymywac dzialajac borowodorkiem potasowym na 6-/5-metylo-1,8-naftyrydy nylo-2/-5,7 tosciowym 97 : 3 w temperaturze okolo 20°C. 6-/5-metylo-1,8^naftyrydynylo-2/-5,7 wac dodajac 258 g dwucykloheksylokarbodwuimidu do mieszaniny 77 g kwasu /5-metylo-1,8-naftyrydynylo-2/- 3-karbamoilo-pirazynokarboksylowego-2 w 2500 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie wciagu 72 godzin w temperaturze okolo 20°C. Dwucykloheksylomocznik, który krystali¬ zuje, odsacza sie i przemywa 300 cm3 dwumetyloformamidu i 200 cm3 tlenku izopropylu. Z kolei do przesaczu dodaje sie 25 litrów tlenku izopropylu. Produkt, który krystalizuje odsacza sie i przemywa 2000 cm3 tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 60,9 g 6-/5-metylo-1/8-naftyrydynylo-2/-5,7-dwuoksy-6,7-dwuhydro- 5H-pirolo/3,4-b/pirazyny o temperaturze topnienia 265°C (rozklad).Kwas /5-metylo-1 ^-naftyrydynylq-2/-3-karbamoilopirazynokarboksylowy-2 (temperatura topnienia 265°C, rozklad) mozna otrzymywac na drodze kondensacji kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 i 2-amino-5-metylo- 1,8-naftyrydyny w temperaturze wrzenia acetonitrylu. 2-amino-5-metylo-1,8-naftyrydyne mozna otrzymywac sposobem opisanym przez E.V. Brown'a, J.Org.Chem., 30,1607 (1965).6 90 061 Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksylowego-2,3 mozna otrzymywac sposobem opisanym przez S.Gab¬ rieli i A. Sonn'a, Chem.Ber., 40,4850 (1907).Przyklad IX. Do zawiesiny 5,4 g 7-hydroksy-6-/7-chloro-1 £-naftyrydynylo-2/-Boksy-pirolo/3/l-b/pi¬ rydyny w 55 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie jednorazowo 1jB3g wodorku sodowego (wpostaci 50%owej mieszaniny woleju mineralnym). Po zakonczeniu wydzielania sie gazów wciagu 5 minut wprowadza sie roztwór 6,2 g chlorku kwasu 4-metylopiperazylokarboksylowego-1 w 62 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie wciagu 2 godzin w temperaturze okolo 20°C, a nastep¬ nie dodaje sie 70 cm3 bezwodnego heksametylofosforotrójamidu. Po uplywie 18 godzin mieszanine reakcyjna wylewa sie do 550 cm3 lodowatej wody. Uzyskany osad odsacza sie, przemywa 4 cm3 wody i suszy sie.Uzyskuje sie 2,6 g surowego produktu. Wodny przesacz 3 razy ekstrahuje sie 100 cm3 chlorku metylenu, ekstrakty laczy sie i przemywa 150 cm3 wody, suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza sie do objetoicl 50 cm3.Nastepnie dodaje sie 110 cm3 tlenku izopropylenu, krystaliczny produkt odsacza sie uzyskujac 1,1g surowego produktu. Calosc surowego produktu (3,7 g) rozpuszcza sie w 90 cm3 chlorku metylenu i uzyskany roztwór przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 37 g silikazelu. Nastepnie eluuje sie 6 porcjami po 90 cm3 chlorku metylenu, a potem 3 porcjami po 40 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu w stosunku objetosciowym 50 :50. Trzy ostatnie frakcje zateza sie do sucha i otrzymuje sie 3,7 g wilgotnego produktu, który krystalizuje sie z 600 cm3 eteru dwumetylowego glikolu. W ten sposób uzyskuje sie 1,85 g 6V7-chloro-1£¦* naftyrydynylo-2/-7-/4-metylopiperazynylo- -1/7«ksykarbonylo-5*oksy-pirolo/3,4-b/pirydyny o temperaturze topnienia 270°C.Wyjsciowa 7-hydroksy-6-/7-chloro-1^-naftyrydynylo»2/-5-oksy-pirolo/3#4-b/pirydyne mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: - 31,6 g 2-/7-hydroksy-1 ;8-naftyrydyny1o-2/chinoloimidu (temperatura topnienia 364°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 24,2 g 2-amino-7-hydroksy-1,8-naftyrydyny, 45 g bezwodnika chinolowego w 120 cm3 kwasu octowego i 45 cm3 bezwodnika octowego prowadzone] w ciagu 1 godziny w temperaturze 130—135°C, - 11,4 g 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo 2/chjnoloimidu (temperatura topnienia 278°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 14 g 2-/7-hydroksy-1#8-naftyrydynylo-2/chinoloimidu w 80 cm3 tlenochlorku fosforu i 2 cm9 dwumetyloformamidu prowadzonej w temperaturze 95-97°C w ciagu 1 godziny. - 7,1 g 6-/7-chloro-13-naftyrydynylo-2/7-hydroksy-5ok8ypirolo/3r4-b/pirydyny (temperatura topnienia 290°C) otrzymuje sie na drodze reakcji 10,4 g 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/chinoloimidu i 1,36 g borowodor¬ ku potasowego w 410 cm3 mieszaniny metanolu idoksanu w stosunku objetosciowym 50 :50 prowadzonej wciagu 30 minut w temperaturze 10-15°C.Przyklad X. Sposobem podanym w przykladzie IX lecz wychodzac z zawiesiny 2,7 g 8-/7-metylo-1 fl* nyftyrydynylo-2/7-hydroksy-5oksy-pirolo/3,4-b/ pirydyny w 27 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, 0,885 g wodorku sodowego (w postaci 50%-owej mieszaniny w oleju mineralnym) i 3 g chlorku kwasu 4-metylopiperazy- nokarboksylowego-1 w roztworze 30 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu otrzymuje sie mieszanine reakcyjna, która wylewa.sie do 210cm3 lodowatej wody. Nastepnie ekstrahuje sie ja 3porcjami po 400cm3 chlorku metylenu. Ekstrakty laczy sie i suszy nad weglanem potasowym oraz zateza do sucha. Uzyskuje sie 4£g pozostalosci, która rozciera sie z 60 cm3 tlenku izopropylu. Uzyskany osad odsacza sie. Otrzymuje sie 3,6 g produktu, który rozpuszcza sie w 72 cm3 chlorku metylenu. Roztwór ten przepuszcza sie przez kolumne wypelniona 36 g silikazelu. Eluuje sie kolejno 3 porcjami po 550 cm3 chlorku metylenu,3 porcjami po 600 cm3 mieszaniny chlorku metylenu i octan etylu w stosunku objetosciowym 50 :50, 3 porcjami po 500 cm3 octanu etylu i 4 porcjami po 500 cm3 mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku objetosciowym &0 : 1Q. Cztery ostatnie eluaty zateza sie do sucha i pozostalosc krystalizuje sie z 58 cm3 acetonitrylu. Otrzyrnuje sie 1,12 g 6-/7 -metylo-1,8-naftyrydynylo-2/-7-/4-me etylopiperazynylorl/Qksykar3onyio-5oksy-pirolo/3,46/pirydyny o tem¬ peraturze topnienia 226°C. 6-/7-metylo-l^-naftyrydynylo^/^-liydroksy-S-oksy-pirolo-ZS^-b/-pirydyne mozna otrzymywac naste¬ pujacym sposobem: - kwas N-/7-metylo-1^-naftyrydynylo-2/-3-karbamoilopirydynokarboksylowy-2 otrzymuje sie ogrzewajac w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia 10,6g 2*mino-7-metylo-1;6-naftyrydyny i 10,9 g bezwodnika chinolo¬ wego w 200 cm3 acetonitrylu. Uzyskuje sie 16,1 g produktu o temperaturze topnienia 220°C* - /7-metylo-13-naftyrydynylo-2/chinoloimid uzyskuje sie dzialajac na powyzszy kwas 2 fi cm3 chlorku acetylu w 40 cm3 kwasu octowego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze 85cC,po czym oziebia sie ja i przesacza. Otrzymuje sie 5,2 g produktu o temperaturze topnienia ^70°C. - 2,7 g 6-/7-metylo-1^-naftyrydynylo-2/-7-hydroksy-5oksy-pirolo/3,4-b/pirydyny (temperatura topnienia 260°C) otrzymuje sie wychodzac z3,7g 2-/7-metylo-13-naftyrydynylo-2/chinoloimidu i 70,69 g borowodorku sodowego w 38 cm3 metanolu.90 061 7 Postepujac w sposób opisany powyzej, lecz wychodzac z odpowiednich zwiazków mozna wytworzyc nastepujace produkty: 2-/1,8-naftyrydynylo-2/ -3-/1 -oksykarbonylo-4-metylopiperazynylo/izoindolinon-i o temperaturze topnienia 183°C; 2V7-metylo-1^-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo-4-metylopiperazynylo/-izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 190° C; 2-/7-chloro-1 ^-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo-4-metylopiperazynylo-/5-chloroizoindolinon-1 o temperaturze topnienia 255°C; 2-/5-chloro-1^-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo/-4-metylopiperazynylo/izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 240°C; 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1-piperazynylo/karbonyloksyizoindolinon-1 o temperaturze topnienia 245°C z rozkladem; 2-/7-chloro-1 JB-naftyrydynylo-2/-3-/1 -oksykarbonylo-4-/2-hydroksyetylo/1 -piperazynylo/izoindollnon-1 o temperaturze topnienia 179— 180°C; 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo4-allilopiperazynylo/izondolinon-1 o temperaturze topnienia 186-187°C; 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo4-etylopiperazynylo/izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 195°C; 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo-4-propargilopiperazynylo/-lzoindolinon-1 o temperaturze topnienia 210°C; 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/3-/1-oksykarbonylo-4-lzopropylopiperazynylo/-izolndolinon-1 o temperaturze topnienia 203-204°C; 277-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-/1 -oksykarbonylo-4-fenylopiperazynylo/izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 217°C; 2-/7-chloro-1^-naftyrydynylo-2/-3-/1-oksykarbonylo-4-t-butyloplperazynylo/lzoindolinon-1 o temperaturze topnienia 240°C; 6-/7-chloro-1 ,8-naftyrydynylo-2/-5-/4-metylopiperazynylo-1-oksykarbonylo-7 -oksy-6,7-dwuhydro-5H- pirolo/3,4-b/pirazyne o temperaturze topnienia 245°C; 6-/7-metoksy-1^-naftyrydynylo-2/-5-/4-metylopiperazynylo-1/oksykarbonylo-7-oksy -6,7-dwuhydro-5H-plrolo /3,4-b/pirazyne o temperaturze topnienia 237°C; 6-/5,7 pirolo-/3,4-b/pirazyne o temperaturze topnienia 255°C. PL PL PL PL PL PL