DE2233568A1 - Neue derivate des phenanthridins, deren herstellung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des phenanthridins, deren herstellung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen

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DE2233568A1
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Claude Jeanmart
Mayer Naoum Messer
Pierre Simon
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    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06Ring systems of three rings
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    • C07D221/12Phenanthridines

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbaue Dr. F. Zumstein jun.
P α t e η t α η w ölte
Mönchen 2, Bräuhausstraße 4/III
V
SC 3938
RHONE-POULENC S.A., Paris / Frankreich
Neue Derivate des Phenanthridine, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Phenanthridins der allgemeinen·Formel
NH-A-N:
(D
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sowie deren Additionssalze mit Säuren, deren quaternäre · Ammoniumsalze und diese in Form der Base und/oder von Salzen enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I)
■r· bedeutet das Symbol A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
- die Symbole R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom,
nämlich ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, beispielsweise einen Pyrrolidinylrest.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H2N- A - IT
(II)
in der A, R1 und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Derivat des Phenanthridins der allgemeinen Formel
(III)
S -
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oder einem seiner Salze, insbesondere dem HydroJodld, hergestellt werden. In der allgemeinen Formel (III) bedeutet : einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Verwendet man ein Produkt der allgemeinen Formel (ill) in freier Form, so läuft die Reaktion durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Toluol, Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 500C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ab. Es ist insbesondere vorteilhaft, das Erwärmen unter inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff atmosphäre, durchzuführen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erwärmungszeit zwischen 10 und J50 Stunden vollständig.
Verwendet man ein Produkt der allgemeinen Formel (HI)*in Form des Salzes, ist es bevorzugt, in alkoholischem Milieu, wie Äthanol, und bei einer Temperatur zwischen 50 und 8o°C während 30 Minuten bis 10 Stunden zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen Formel (III) können durch Cyclisierung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
(IV)
und anschließende Alkylierung hergestellt werden. Die Cyclisierung läuft im allgemeinen durch Erwärmen in Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder durch Umsetzung mit Aluminiumehlorid in n-Heptan ab.
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Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (i) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Milieu) gereinigt werden. Bei diesen Operationen ist die Natur des Anions des Salzes gleichgültig; die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Produkte können mit Säuren in Additionssalze und in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentrierung seiner Lösung, aus und wird durch Filtration oder Dekantation abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumsalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch leichtes Erwärmen erhalten werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze und quaternäre Ammoniumsalze weisen interessante antiarythmische Eigenschaften auf. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg/l bei der Untersuchung der Verlängerung der Brechungsperiode der einzelnen Herzvorhb'fe beim Kaninchen als wirksam erwiesen [G.S. DAWES, Brit. ,J. Pharmacol., \, 90 (1946)]. In vivo haben sich die Produkte
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22335GB
beim Kaninchen im Hinblick auf die elektrokardiographischen, durch Aconitin hervorgerufenen Anomalien und beim Meerschweinchen im Hinblick auf die Herztoxizität des Ouabains [A. SEKIYA und E.M. VAUGHAN WILLIAMS, Brit. J. Pharmacol., 21, 462 (I963)] bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg i.v. als wirksam erwiesen.
Von ganz besonderem Interesse ist das Produkt der allgemeinen Formel (i), in der A einen Propylenrest [-CH2-CH(CH-z)-.J und Rp Äthylreste bedeuten
Für die medizinische Anwendung wird von den neuen Verbindungen, sowohl in Form der Basen als auch in Form der pharmazeutisch verträglichen, d.h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalze oder quafcernären Ammoniumsalze Gebrauch gemacht.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organische Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthallnate, Methylen-bin-ß-oxynaphthoate) oder die Substitutionsderivate dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche quaternäre Ammoniumsalze kann man die Derivate von' anorganischen oder organischen Estern, wie die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder Benzylafce, ßle Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder die iftibstitubionyderivate dieser Verbindungen nennen.
Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann, ohne diese zu beschränken«.
209804/ n?ib
223 3-5 638
Beispiel 1
Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von 20,1 g 6~Methylthio-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridinhydrojodid, 6,8 g 2-Diäthylamino-äthylamin und 7,4 cn? 57#-ige Jodwasserstoff säure in 200 cnr Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man filtriert und mit dreimal 20 cm Äthanol wäscht. Man erhält so nach Trocknen 25 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 254°C unter Zersetzung.'
Durch Umkristallisation in 1."54O cnr Äthanol erhält man 22,9 g 6-(2-Diäthylamin>-äthylamino)-1,2, 3,4,4a, lOb-hexahydro-phenanthridin-dihydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 2580C unter Zersetzung.
Das 6-Methylthio-1i2,3,4,4a,1Ob-hexahydro-phenanthridin-hydro-3odid kann unter Erwärmen einer Suspension von 37»6 g 1,2,5,4,4af5,6,10b-Octahydro-phenanthridin-thion-6 in 376 cm-5 Methyljodid erhalten werden. Man erwärmt unter Rückfluß während einer Stunde nach Auflösung des Produktes, die ihrerseits unter Rückfluß stattfindet. Es kristallisiert ein gelbes Produkt, das man nach Abkühlen filtriert. Man wäscht es mit 100 cnr Aceton. Nach Trocknen erhält man 47 g 6-Methylthio-1,2,3*4,4a,lOb-hexahydro-phenanthridin-hydrojodM mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2320C unter Zersetzung.
Das 1,2,3,4,4a,5,6, lOb-Octahydro-phenanthrldin-thion-ö kann durch allmähliches Hinzufügen während 20 Minuten von 47,5 g i-Isothiocyanato-2-phenyl-cyclohexan zu einer Lösung von 4,2 cm Wasser in 14O,4 cnr Schwefelsäure (d = 1,85) und Aufrechterhalten der Temperatur um 28°C erhalten werden. Man l'ißt die orange Lntmnt* noch während 2 Stunden bei .5'4"'C ninnm un-1 t-jloiJt .lärm dan Ro uttlonagemisch über 420 cm EL-'-iw:! :,f;-rr. Kn krl.sr, ιίΐίπΐhvt -2in goli.e.s Produkt, das man durch
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~ 7 —
Filtration abtrennt. Man wäscht dieses darauf mit 1200 cm destilliertem Wasser und läßt dieses an der Luft trocknen.
Man erhält 41 g 1,2,3*^^,5,6,lOb-Octahydro-phenanthridinthion-6 mi-t einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C.
Das i-Isothiocyänato-2-phenyl-cyclohexan kann hergestellt werden, indem man allmählich 59 cnr Natronlauge ,(d = 1 in der Weise, daß der pH bei 5 bis 6 gehalten wird,' zu einem Gemisch von 23,6 g Thiophosgen in 210 cm Methylenchlorid und 42 g 2-Phenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid in 210 cm Wasser hinzugibt. Bei Beendigung der Reaktion dekantiert man die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit weiteren 50 cm Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen ι Extrakte werden mit 50 cm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man vertreibt die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck und erhält so 4?»5 g 1-Isothiocyanato-2-phenyl-eyclohexan in Form eines orangfarbenen klaren Öles.
Das 2-Phenyl-cyclohexylamin-hydrochlor3d kann gemäß dem von J .Von BRAUN und Mitarbb., Ber., 55, 367I (1922) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 2
Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von 22,5 g 6-Methylthio-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-phenanthridinhydrojodid, 7,6 g 2-Pyrrolidinyl-äthylamin und 14,2 g 57^-ige Jodwasserstoffsäure in 225■cnr Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtration abtrennt und mit dreimal I5 cm Äthanol wäscht."Nach Trocknen erhält man 28,5 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 2500C. .
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Durch Umkristallisation in 750 cm Äthanol erhält man 22 g 6-(2-Pyrrolidinyl-äthylamino)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin-dlhydrojodid mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 25O0C.
Das 2-Pyrrolidinyl-äthylamin kann gemäß J. Van ALPHEN, Rec. Trav. Chim., _5§, 1105 (1959) hergestellt werden.
Beispiel j?
Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von 28,6 g ö-Methylthio-I^J^^ailOb-hexahydro-phenanthridinhydrojodid, 10,9 g 2-Diäthylamino-propylamin und 17*9 g Jodwasserstoffsäure in 57^-iger wäßriger Lösung, in 290 cnr Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtration abtrennt und mit 4-mal 20 cm Äthanol und dann zweimal 20 cm Anästhesieäther wäscht. Man erhält so nach Trocknen 29,5 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 262 bis 263 0C.
Durch Umkristallisation in 1800 cnr Äthanol erhält man 20,8 g 6-(2-Diäthylamino-propylamino)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydrophenanthridin-dihydrojodjd mit einem Schmelzpunkt von 2660C.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Salze in reiner Form oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmaterials enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem Weg oder in Form von Salben angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kö.nnen Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. - In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel wie Magneslumstearat enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise feucht-, süß- oder schmackhaft-machende Produkte, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle,insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere benetzende, emulgierende und dispergierende Mittel, enthalten.
208884/1396
Die Sterilisation kann auf verschiedene Weisen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Bindemittel wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
Bei der Humantherapie hängen die Dosen von der erwünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie werden im allgemeinen für einen Erwachsenen zwischen 100 und 1000 mg je Tag bei oralem Weg gehalten, wobei selbstverständlich der Arzt die Dosierung bestimmen wird, die er für das behandelnde Subjekte mit Rücksicht auf dessen Alter, Gewicht und alle anderen für ihn bezeichnenden Eigenschaften, für die geeigneteste hält.
Das folgende Beispiel, das keine Einschränkung darstellen soll, veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung:
Beispiel '
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis von 25 mg an wirksamem Produkt der folgenden Zusammensetzung her:
6-(2-Diä^iylamino-äthylamino)-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-phenanthridin-dihydrojodid ·.·. 0,046 g
Stärke .... 0,08i g
gefälltes Siliciumdioxyd .... 0,020 g
Magnesiumsttarat .... 0,00? g
HIM4/13S6

Claims (2)

Patentansprüche
1. Neue Derivate des Phenanthridins der allgemeinen Formel
NH-A-N'
in der
das Symbol A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
die Symbole R. und R?, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, nämlich ein Stickstoff-, oder Sauerstoff- oder Schwefelatom, enthält sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man'ein Amin der allgemeinen Formel
2Q&8 84/ V3-9J)-
-A-N'
X1
in der A, R. und R» die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Derivat des Phenanthridins der allgemeinen Formel
S-R
in der R, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einem seiner Salze umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein Additionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
J5. In der Therapie verwendbare, pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
209884/139b
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