DE2233568A1 - Neue derivate des phenanthridins, deren herstellung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des phenanthridins, deren herstellung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger - Dipl. Phys. R. Holzbaue
Dr. F. Zumstein jun.
P α t e η t α η w ölte
Mönchen 2, Bräuhausstraße 4/III
V
SC 3938
SC 3938
RHONE-POULENC S.A., Paris / Frankreich
Neue Derivate des Phenanthridine, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Phenanthridins
der allgemeinen·Formel
NH-A-N:
(D
209884/1396
sowie deren Additionssalze mit Säuren, deren quaternäre ·
Ammoniumsalze und diese in Form der Base und/oder von Salzen enthaltende medizinische Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I)
■r· bedeutet das Symbol A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
- die Symbole R1 und Rp, die gleich oder verschieden sein
können, bedeuten einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom,
nämlich ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, beispielsweise einen Pyrrolidinylrest.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I)
können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H2N- A - IT
(II)
in der A, R1 und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Derivat des Phenanthridins der allgemeinen Formel
(III)
S -
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oder einem seiner Salze, insbesondere dem HydroJodld, hergestellt
werden. In der allgemeinen Formel (III) bedeutet : einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Verwendet man ein Produkt der allgemeinen Formel (ill) in
freier Form, so läuft die Reaktion durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Toluol, Dimethylformamid,
bei einer Temperatur zwischen 500C und der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches ab. Es ist insbesondere vorteilhaft, das Erwärmen unter inerter Atmosphäre, wie unter Stickstoff
atmosphäre, durchzuführen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erwärmungszeit zwischen 10 und J50 Stunden
vollständig.
Verwendet man ein Produkt der allgemeinen Formel (HI)*in Form
des Salzes, ist es bevorzugt, in alkoholischem Milieu, wie Äthanol, und bei einer Temperatur zwischen 50 und 8o°C während
30 Minuten bis 10 Stunden zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen Formel (III) können durch Cyclisierung
eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel
(IV)
und anschließende Alkylierung hergestellt werden. Die Cyclisierung
läuft im allgemeinen durch Erwärmen in Schwefelsäure
oder Phosphorsäure oder durch Umsetzung mit Aluminiumehlorid in n-Heptan ab.
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22335b8
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (i) können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden
(wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Milieu) gereinigt
werden. Bei diesen Operationen ist die Natur des Anions des
Salzes gleichgültig; die einzige Bedingung besteht darin,
daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Produkte können mit Säuren in Additionssalze und in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt
werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen
mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise
Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Konzentrierung
seiner Lösung, aus und wird durch Filtration oder Dekantation abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumsalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen
Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch leichtes Erwärmen erhalten werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze und quaternäre Ammoniumsalze weisen interessante antiarythmische
Eigenschaften auf. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg/l bei der Untersuchung
der Verlängerung der Brechungsperiode der einzelnen Herzvorhb'fe
beim Kaninchen als wirksam erwiesen [G.S. DAWES, Brit. ,J. Pharmacol., \, 90 (1946)]. In vivo haben sich die Produkte
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22335GB
beim Kaninchen im Hinblick auf die elektrokardiographischen,
durch Aconitin hervorgerufenen Anomalien und beim Meerschweinchen im Hinblick auf die Herztoxizität des Ouabains [A. SEKIYA
und E.M. VAUGHAN WILLIAMS, Brit. J. Pharmacol., 21, 462 (I963)]
bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg i.v. als wirksam erwiesen.
Von ganz besonderem Interesse ist das Produkt der allgemeinen Formel (i), in der A einen Propylenrest [-CH2-CH(CH-z)-.J und Rp
Äthylreste bedeuten
Für die medizinische Anwendung wird von den neuen Verbindungen, sowohl in Form der Basen als auch in Form der pharmazeutisch
verträglichen, d.h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalze oder quafcernären Ammoniumsalze Gebrauch gemacht.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride,
Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organische Salze (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate,
Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthallnate,
Methylen-bin-ß-oxynaphthoate) oder die Substitutionsderivate
dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche quaternäre
Ammoniumsalze kann man die Derivate von' anorganischen oder organischen Estern, wie die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate,
-äthylate, -allylate oder Benzylafce, ßle Methyl- oder Äthylsulfate,
die Benzolsulfonate oder die iftibstitubionyderivate
dieser Verbindungen nennen.
Die folgenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die
Praxis umgesetzt werden kann, ohne diese zu beschränken«.
209804/ n?ib
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Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von
20,1 g 6~Methylthio-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridinhydrojodid,
6,8 g 2-Diäthylamino-äthylamin und 7,4 cn? 57#-ige
Jodwasserstoff säure in 200 cnr Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert
ein Produkt, das man filtriert und mit dreimal 20 cm Äthanol wäscht. Man erhält so nach Trocknen 25 g eines
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 254°C unter Zersetzung.'
Durch Umkristallisation in 1."54O cnr Äthanol erhält man 22,9 g
6-(2-Diäthylamin>-äthylamino)-1,2, 3,4,4a, lOb-hexahydro-phenanthridin-dihydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 2580C
unter Zersetzung.
Das 6-Methylthio-1i2,3,4,4a,1Ob-hexahydro-phenanthridin-hydro-3odid
kann unter Erwärmen einer Suspension von 37»6 g 1,2,5,4,4af5,6,10b-Octahydro-phenanthridin-thion-6 in 376 cm-5
Methyljodid erhalten werden. Man erwärmt unter Rückfluß während einer Stunde nach Auflösung des Produktes, die ihrerseits
unter Rückfluß stattfindet. Es kristallisiert ein gelbes Produkt, das man nach Abkühlen filtriert. Man wäscht es mit
100 cnr Aceton. Nach Trocknen erhält man 47 g 6-Methylthio-1,2,3*4,4a,lOb-hexahydro-phenanthridin-hydrojodM
mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 2320C unter Zersetzung.
Das 1,2,3,4,4a,5,6, lOb-Octahydro-phenanthrldin-thion-ö kann
durch allmähliches Hinzufügen während 20 Minuten von 47,5 g i-Isothiocyanato-2-phenyl-cyclohexan zu einer Lösung von
4,2 cm Wasser in 14O,4 cnr Schwefelsäure (d = 1,85) und
Aufrechterhalten der Temperatur um 28°C erhalten werden. Man l'ißt die orange Lntmnt* noch während 2 Stunden bei
.5'4"'C ninnm un-1 t-jloiJt .lärm dan Ro uttlonagemisch über 420 cm
EL-'-iw:! :,f;-rr. Kn krl.sr, ιίΐίπΐhvt -2in goli.e.s Produkt, das man durch
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~ 7 —
Filtration abtrennt. Man wäscht dieses darauf mit 1200 cm
destilliertem Wasser und läßt dieses an der Luft trocknen.
Man erhält 41 g 1,2,3*^^,5,6,lOb-Octahydro-phenanthridinthion-6
mi-t einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C.
Das i-Isothiocyänato-2-phenyl-cyclohexan kann hergestellt
werden, indem man allmählich 59 cnr Natronlauge ,(d = 1
in der Weise, daß der pH bei 5 bis 6 gehalten wird,' zu einem
Gemisch von 23,6 g Thiophosgen in 210 cm Methylenchlorid und 42 g 2-Phenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid in 210 cm Wasser
hinzugibt. Bei Beendigung der Reaktion dekantiert man die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wird mit weiteren 50 cm
Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen ι Extrakte werden mit 50 cm Wasser gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Man vertreibt die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck und erhält so 4?»5 g 1-Isothiocyanato-2-phenyl-eyclohexan
in Form eines orangfarbenen klaren Öles.
Das 2-Phenyl-cyclohexylamin-hydrochlor3d kann gemäß dem von J .Von BRAUN und Mitarbb., Ber., 55, 367I (1922) beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von
22,5 g 6-Methylthio-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-phenanthridinhydrojodid,
7,6 g 2-Pyrrolidinyl-äthylamin und 14,2 g 57^-ige
Jodwasserstoffsäure in 225■cnr Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert
ein Produkt, das man durch Filtration abtrennt und mit dreimal I5 cm Äthanol wäscht."Nach Trocknen erhält
man 28,5 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 248 bis
2500C. .
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Durch Umkristallisation in 750 cm Äthanol erhält man 22 g
6-(2-Pyrrolidinyl-äthylamino)-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin-dlhydrojodid
mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 25O0C.
Das 2-Pyrrolidinyl-äthylamin kann gemäß J. Van ALPHEN, Rec.
Trav. Chim., _5§, 1105 (1959) hergestellt werden.
Man erwärmt unter Rückfluß während 3 Stunden eine Lösung von
28,6 g ö-Methylthio-I^J^^ailOb-hexahydro-phenanthridinhydrojodid,
10,9 g 2-Diäthylamino-propylamin und 17*9 g Jodwasserstoffsäure
in 57^-iger wäßriger Lösung, in 290 cnr
Äthanol. Nach Abkühlen kristallisiert ein Produkt, das man durch Filtration abtrennt und mit 4-mal 20 cm Äthanol und
dann zweimal 20 cm Anästhesieäther wäscht. Man erhält so nach Trocknen 29,5 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 262 bis 263 0C.
Durch Umkristallisation in 1800 cnr Äthanol erhält man 20,8 g 6-(2-Diäthylamino-propylamino)-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydrophenanthridin-dihydrojodjd
mit einem Schmelzpunkt von 2660C.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der
allgemeinen Formel (I) und/oder deren Salze in reiner Form oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmaterials
enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem,
rektalem, parenteralem Weg oder in Form von Salben angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kö.nnen Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden.
- In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame
Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen
können ebenfalls andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel wie Magneslumstearat
enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung
kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire verwenden, die inerte
Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise feucht-, süß- oder schmackhaft-machende Produkte, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale
Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche öle,insbesondere Olivenöl, und injizierbare
organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere benetzende, emulgierende und dispergierende Mittel, enthalten.
208884/1396
Die Sterilisation kann auf verschiedene Weisen erfolgen, beispielsweise
mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzung,
durch Bestrahlung oder durch Erwärmen. Sie können ebenfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt
werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst
werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Bindemittel
wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
Bei der Humantherapie hängen die Dosen von der erwünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie werden im allgemeinen
für einen Erwachsenen zwischen 100 und 1000 mg je Tag bei oralem Weg gehalten, wobei selbstverständlich der Arzt die
Dosierung bestimmen wird, die er für das behandelnde Subjekte mit Rücksicht auf dessen Alter, Gewicht und alle anderen
für ihn bezeichnenden Eigenschaften, für die geeigneteste hält.
Das folgende Beispiel, das keine Einschränkung darstellen soll, veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung:
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis
von 25 mg an wirksamem Produkt der folgenden Zusammensetzung her:
6-(2-Diä^iylamino-äthylamino)-1,2,3,4,4a,10bhexahydro-phenanthridin-dihydrojodid ·.·. 0,046 g
Stärke .... 0,08i g
gefälltes Siliciumdioxyd .... 0,020 g
HIM4/13S6
Claims (2)
1. Neue Derivate des Phenanthridins der allgemeinen Formel
NH-A-N'
in der
das Symbol A einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet
die Symbole R. und R?, die gleich oder verschieden sein
können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern
bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, nämlich ein Stickstoff-, oder Sauerstoff- oder Schwefelatom,
enthält sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man'ein Amin der allgemeinen
Formel
2Q&8 84/ V3-9J)-
-A-N'
X1
in der A, R. und R» die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen, mit einem Derivat des Phenanthridins der allgemeinen Formel
S-R
in der R, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder einem seiner Salze umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ein
Additionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
J5. In der Therapie verwendbare, pharmazeutische Zusammensetzungen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
209884/139b
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