DE2339024A1 - Neue 1,4-aethano-2,3-dihydrochinolinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Neue 1,4-aethano-2,3-dihydrochinolinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten

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DE2339024A1
DE2339024A1 DE2339024A DE2339024A DE2339024A1 DE 2339024 A1 DE2339024 A1 DE 2339024A1 DE 2339024 A DE2339024 A DE 2339024A DE 2339024 A DE2339024 A DE 2339024A DE 2339024 A1 DE2339024 A1 DE 2339024A1
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ethano
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Daniel Farge
Mayer Naoum Messer
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

233902A
Dr. P. Zumetein sen. - Dr. E. Assmann Dr.ILKocnigaberger · Dipl. Phys. R. Holzteuer f Dr. F. Zumsiein jun.
Fglinloiiwälti t Mi liehen 2, ßrSuhausslroße 4/Ht '
RHONE-POULENC S.A., Paris, Frankreich
Neue l,^-Xthano-2,3-dihydrochinolinderivate, ihre Herstellung und die Zusammensetzungen,die sie
enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue l,*{-Äthano-2»3-dihydro ehinolinderivate der allgemeinen Formel
NH - a
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel -I bedeutet R ein Wasserst off atom oder einen Methylrest.
Erfindungsgemäss kann das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, aus der Säure der Formel
AQ9807/1149
(II)
oder deren Derivaten, wie beispielsweise dem Amid, einem Säurehalogenid oder einem Ester nach Methoden hergestellt werden, die die Oberführung eines Carboxy-, Carbamoyl-, Halogencarbonyl- oder AIkoxycarbonylrests in einen Aminorest ohne Beeinflussung des Rests des Moleküls ermöglichen.
Insbesondere kann das der Säure der Formel II entsprechende Amid in das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasser·^ stoffatora bedeutet, durch Erhitzen in Anwesenheit von'Brom in alkalischem Medium (Reaktion nach Hofmann) übergeführt werden.
Ein Säurehalogenid der Formel II oder ein Eeter der gleichen Säure führt insbesondere über das Acid (Reaktion nach Curtius) oder Hydroxamsäure (Reaktion nach Lossen) zu dem Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Ferner führt insbesondere die mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN,) behandelte Säure der Formel II zu dem Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet (Reaktion nach Schmidt).
Die Säure der Formel II oder ihre Derivate können durch Umsetzung eines 1,2-Dihalogenäthans mit einem Produkt der allgemeinen Formel
COOR,
(III)
4D3807/1 149
in der -R* einen Alkylrest rait 1 bis *f Kohlenstoffatomen bedeutet, das zuvor mit einem Lithiumdialkylamid in einem Benzol-Hexamethyl- phosphorsäuretriamid-Gemisch behandelt wurde, hergestellt werden.
Der so erhaltene Ester der Säure der Formel II kann nach üblichen Methoden in die Säure, ein Säurehalogenid oder das Amid übergeführt werden.
Die Ester der allgemeinen Formel III können nach der Methode von A.D. Yanina u. Mitarb., Khim. Farm. Zh,, 3.» 7 (1969)» /Chem. Abstr., 7|, 12511I (197017 hergestellt werden.
Erfindungsgemäss kann das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R einen Methylrest bedeutet, durch Reduktion des iJ-amido-l,il-äthano-2>3-dihydrochinolins der Formel
(IV)
durch Anwendung irgendeines Verfahrens, das ermöglicht, eine Formamidogruppe in eine Methylaminogruppe ohne Beeinflussung des Rests des .Moleküls überzuführen, hergestellt werden.
Es i3t vorteilhaft, als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid zu verwenden und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, oder einem Gemis.ch dieser Lösungsmittel, zu arbeiten.
Das Produkt der Formel IV kann durch Formylierung des Produkt der alleemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten werden.
Im allgemeinen verwendet man Ameisensäure in Anwesenheit von Essig * ^09807/1149
säureanhydrid bei einer Temperatur zwischen 30 und 8O°C.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können nach physikalischen Methoden oder chemischen Methoden gereinigt werden (wie beispielsweise Bildung eines Salzes, Kristallisation desselben, Zersetzung des erhaltenen Salzes in alkalischem Medium, wobei bei diesen Arbeitsgängen die Art des Anions des Salzes keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, dass das erhaltene Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte).
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Xther oder chlorierte Lösungsmittel. Das gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung ausgefällte gebildete Salz wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte und ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante analgetische Eigenschaften und eine geringe Toxizität auf,
Im Laboratorium zeigen sich das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoffatom bedeutet, und dessen Salze bei der Ratte bei der Technik von A. d1Amour und D. Smith AJ. Pharmacol., 72., 71J (191IIlT und bei der Technik von A. La Belle und R. Tislow AJ. Pharmacol., £3} 19 (1950.)./ bei Dosen in der Orössenordnung von 60 mg/kg bei subcutaner Verabreichung und in der Grössenordnung von 100 bis 150 ms/kg bei oraler Verabreichung als wirksam, und das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R einen Methylrest bedeutet, und seine Salze zeigen sich bei Dosen in der Grössenordnung von 20 bis 30 mg/kg bei subcutaner Verabreichung und in der Grössenordnung von 20 bis 50 mg/kg bei oraler Verabreichung als wirksam.
Im Laboratorium zeigen sich bei der Maus bei der Technik von E. Siegmund u. Mitarb. /Proc. Soc. Exp. Bio. Med., £5, 729 (1957^7
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das Produkt der allgemeinen Formel I, für welches R ein Wasserstoff atom bedeutet, und seine Salze bei Dosen von 1 bis 2 mg/kg bei subcutaner Verabreichung und 5 bis 10 mg/kg bei oraler Verabreichung als wirksam, und das Produkt' der allgemeinen Formel I, für ,welches R einen Methylrest bedeutet, und seine Salze zeigen sich bei Dosen von 0,1 bis 1 mg/kg bei subcutaner Verabreichung und 2 bis 10 mg/kg bei oraler Verabreichung als wirksam.
Im Falle der neuen Produkte ist das Verhältnis zwischen den wirksamen Dosen bei oraler Verabreichung und den wirksamen Dosen bei subcutaner Verabreichung im allgemeinen viel geringer als im Falle von beispielsweise Morphin, so dass die neuen Produkte, die bei subcutaner Verabreichung weniger wirksam als Morphin sind, bei oraler Verabreichung eine Wirksamkeit in der Nähe derjenigen des Morphins oder über derjenigen des Morphins haben« Das /Interesse' der neuen Produkte liegt hauptsächlich darin, dass ihre Aktivität bei oraler Verabreichung nicht viel geringer als ihre Aktivität bei subcutaner Verabreichung ist, was sie für die Verabreichung auf oralem Wege verwendbar macht.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Additionssalzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoatej Fumarate, Maleate, Tartratej Theophyllinaest-ate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-naphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
Zu einer lösung von 3β9 cm Natronlauge (<$ = 1,33) in 860 cm Wasser setzt man bei 0 bis 3°C 110 g Brom innerhalb von 30 Minuten zu.
Man rührt die Lösung 30 Minuten bei O0C und setzt dann 135,5 g 4-Carbamoyl-l,4-äthano-2,3~dihydrochinolin zu. Man rührt bei 2O°C bis zur Auflösung und erhitzt dann die Lösung auf 600G bis zum Beginn der exothermen Reaktion. Man belässt die Lösung zwischen 65 und 7O°C während 10 Minuten und erhitzt sie dann 30 Minuten auf 75°C.
Man filtriert wenig reichliches mlöslidies Material ab, sättigt dann das Piltrat mit 1 kg Kaliumcarbonat und extrahiert ansehliessend mit 1,2 1 Methylenchlorid. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (25 mm Hg) eingeengt. Man erhält so 78 g eines orangegelben ölsi das in einem Gemisch von 310 cnr Äthanol und 150 cm' Äthyläther, in welches man gasförmigen Chlorwasserstoff einleitet, gelöst wird.
Man erhält so 97,5 g ^-Amino-1,4-äthano-2,3-dihydrochinolin-dihydroehlorid, das sich bei etwa 26O°C zersetzt.
Das 1l-Carbamoyl-l,ii-äthano-2j3-dihydrochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 1 1 konzen trier ■;■ .-;*.i Απη.:·ί:: iV. ■[-■ - -Z, 34; öotzt; ns.:: bei 100C innerhalb von 5 Mir:;; "";?.»■ ;5- , - 'Zl...' r-:^,: ;ny':~: 5^-"ii;har,')~" ,3-dihydro- chinolin-hydrochl^ri:^ zu. <::■:. --'Ir.:"-, ^ei 20"C währen,! 3 Stunden. ■ Man setzt 300 cm"" Wasssr vJ·: ::-'r~, ι^αΛ:\ζ den niederschlag durch Filtrieren ab. Man kristallisiert lie feuchte Fest substanz aus 1,5 1 Acetonitril in Anwesenheit, von 5 g Entfärbungskohle um. Durch Filtrieren und Waschen mit 100 era Acetonitril isoliert man 2iJ0 g i|-Carbamoyl-l,i»-äthano-2J3-dihydrochinolin von P = 220°C.
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Man engt die Mutterlaugen unter vermindertem Druck (25 mm Hg) ein und isoliert erneut durch Filtrieren und Waschen mit 150 cm Isopropyläther 31 g ii-Carbamoyl-li ii-äthano-2a3-dihydrpchinolin voia P = 220°C.
Das M-Chlorformyl-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 328 g ^-Carboxy-l3 1i-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid, 4 1 Benzol und 975 cm Thionylchlorid 15 Stunden unter Rückfluss. Man trennt die flüssige Phase durch Dekantieren ab und wäscht den Niederschlag mit 1 1 Benzol. Der so erhaltene rohe Niederschlag wird als solcher verwendet.
Das Ji-Carboxy-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 329 g M-Xthoxycarbonyl-l} ii-äthano-2,3-dihydrochinolinhydrochlorid in 3j^ 1 Äthanol zum Rückfluss.
Zu der siedenden Lösung setzt man 650 ciir einer wässrigen 4n-Natriurahydroxydlösung innerhalb von 30 Minuten zu.
Man erhitzt 1I Stunden unter Rückfluss und engt dann unter vermindertem Druck (25 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 600 cnr 6n-Salzsäure auf. Man erhitzt zum Rückfluss und setzt 300 cnr V/asser bis zur Auflösung zu. Man behandelt die Lösung mit 5 g Entfärbungskohle und filtriert sie dann. Durch Umkristallisation und anschliessendes Filtrieren und Trocknen an der Luft isoliert man 137 g ^-Carboxy-l,^-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid, das sich bei etwa 250 C zersetzt.
Man engt die Mutterlaugen auf 250 cm ein. Man filtriert und isoliert ein Gemisch von 97 g 4-Carboxy-lJ4-äthano-2,3-dihydrochino-.n-hydrochlorid und 108 g Natriumchlorid.
nie vereinigten zwei Niederschläge werden als solche ohne Re'ini-
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BAD ÖRK3INAL
gung verwendet.
Das 4-Äthoxycarbonyl-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man rührt unter inerter Atmosphäre(vorzugsweise Argon oder Stickstoff) 14 g Lithium, 500 cm Hexamethylphosphorsäuretriamid, 500 cnr Benzol und 146 g Diäthylamin 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 20 C bis zum Verschwinden des Metalls. Man kühlt das braunrote Medium auf 0 C ab und lässt dann bei 0 bis 3 C innerhalb von 1 1/2 Stunden 205 g 4-Äthoxyearbonyl-l,2,3}4-tetrahydrochinolin in Lösung in 250 cnr Xthyläther zufliessen.
Nach beendeter Zugabe rührt man 30 Minuten bei 00C und setzt dann innerhalb von 5 Minuten, zu Beginn bei -20 C, 188 g 1,2-Dibromäthan zu. Die Temperat.ur soll 15 C nicht überschreiten. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und giesst dann die Lösung in 1,3 1 Wasser von 5°C.
Man trennt die organische Phase ab and extrahiert dann die wässrige Phase mit. 4 1 Cyclohexan.
Die organischen Extrakte werden mit 4 1 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (25 mm Hg) isoliert man 192,5 g eines Orangeroten Öls. Man löst dieses Öl in 200 cm Methylenchlorid und chromatographiert an 800 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit 3 1 Methylenchlorid und isoliert nach Hinengen unter vermindertem Druck (25 mm Hg) l60 g eines orangegelben Öls. Man löst dieses öl in einem Gemisch von 350 cnr Äthanol und 100 cnr Kthyläther, in das man gasförmigen Chlorwasserstoff einleitet. Durch Filtrieren isoliert man 65 g 4-Äthoxycarbonyl-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin-hydrochlorid, das sich bei etwa 260°C zersetzt.
Das 4-Sthoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin kann nach A.D. Yanina, E.E. Mikhlina, K.A. Zaitseva, M.D. Mashkovskii und L.M. Yakhontov, Khim. Farm. Zh., 3,(8), 7-11 (1969), /C.A., £2, 125l4v
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(197027 hergestellt werden.
Beispiel 2
Man erhitzt unter Stickstoffatraosphäre 32,5 g 4-Formamido-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin in einem Gemisch von 322 cm5 Benzol und 460 cm Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 39 g Lithiumaluminiumhydrid 28 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bei 00C hydrolysiert, indem man nacheinander 14 cm3 Wasser, 14 cnr 4n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich 70 cnr Wasser bis zur Beendigung der Gasentwicklung zusetzt. Man filtriert das unlösliche Material ab und wäscht es dann mit 1 1 Methylenchlorid. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (25 mm Hg) eingeengt. Man erhält so 28 g 4-Methylamino-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin vom F = 76°C.
Das 4-Formamido-l,4-äthano-2,3-dihydroehinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 28,2 g 4-Amino-lJ 1i-äthano-2,3-dihydrochinolin in 405 cm5 98 %iger Ameisensäure setzt man innerhalb von 35 Minuten 13^,5 cnr Essigsäureanhydrid zu. Die Reaktion ist exotherm. Man erhitzt anschliessend das erhaltene Gemisch fortschreitend auf 600C und hält es 1 Stunde bei dieser Temperatur. Die organische Lösung wird unter vermindertem Druck (25 mm Hg) eingeengt. Man behandelt den Rückstand bei 00C mit einer 4n-Natriumhydroxydlösung bis zur Erzielung eines pH-Werts von etwa 12. Man extrahiert mit 400 enr Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit 100 cnr Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (25 mm Hg) isoliert man 32,5 g 4-Formamido-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin vom F = 165°C.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das Derivat der Formel I und/oder eines seiner Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen
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einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rectalem oder parenteralera Wege verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten» Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemässe wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise .Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süssstoffe, geschmacksverbessernde Mittel oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem V/asser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rectalen Verabreichung sind Supposito-
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rien, die ausser der Wirksubstanz Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppo-Wachs, enthalten können.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind zur Behandlung von thoracalen und abdominalen Schmerzen, Schmerzen vasculären Ursprungs, rheumatischen Schmerzen und postoperativen und cancerösen Schmerzen verwendbar.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie können zwischen 50 und 200 mg je Tag für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemässer Zusammensetzungen: ;
Beispiel A
Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:
ll-Amino-ij^-äthanö-Z^-dihydrochinolin-dihydrochlorid 28,4 g injizierbare Lösung Q.s. 500 cm
Diese Lösung \iird durch Filtrieren über ein bakteriologisches Filter sterilisiert und in Ampullen in einer Menge von 5 cm je Ampulle abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen. Man erhält so Ampullen, die 0,2 g Wirksubstanz enthalten.
Beispiel 3
Man stellt eine Lösung der folgenden Zusammensetzung her:
1t-Methylamino-l,4-äthano-2,3-dihydrochinolin 20 g injizierbare Lösung Q.s. 500 cm
lese Lösung wird durch Filtrieren aber ein bakteriologisches Filter sterilisiert und in Ampullen in einer Menge von 5 cm je Ampulle verteilt. Die Ampullen werden verschlossen. Man erhält so
" Λ09807/1149
BAD ORKSiNAL
Ampullen, die 0,2 g Wirksubstanz enthalten. Beispiel C
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
4-Methylamino-l,4-äthano-2,3-dlhydrochinolin 100 mg
Stärke 115 mg
kolloidale Kieselsäure 30 mg
Magnesiumstearat 5 mg
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    l,4-Xthano-2,3-dihydrochinolinderivate der allgemeinen Formel
    NH-R
    in der R ein Wa3serstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und deren Additionesalze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man,
    falls R ein Wasserstoffatom bedeutet» die Säure der Formel
    GOOH
    oder ein Derivat dieser Säure nach den Methoden behandelt, die ermöglichen, einen Garboxyrest oder einen von dem Carboxyrest abgeleiteten Rest in einen Aminorest überzuführen, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt, oder,
    falls R einen Methylrest bedeutet, das Amid der Formel
    . . -NH-CHO
    reduziert und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein
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    Additionssalz mit einer Säure überführt.
  3. 3. Medizinische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt' an einem Produkt nach Anspruch 1 oder einem seiner Salze zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien.
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DE2339024A 1972-08-01 1973-08-01 Neue 1,4-aethano-2,3-dihydrochinolinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten Pending DE2339024A1 (de)

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