DE2221939A1 - Neue Derivate des Isoindolins,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen - Google Patents
Neue Derivate des Isoindolins,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende medizinische ZusammensetzungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Dr. F. nunsHln ββη. - Dr. E. Assmann
Dr. R, Koetiiv,.vbsrger - Dipl. Phys. R. Holzhauer
8 MOneben 2, Brauhausstraße 4/III
SC 3903/4043
•RHONE-POULENC S.A., Paris / Prankreich
Neue Derivate des Isoindolins, Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende medizinische
Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Isoindolins der allgemeinen Formel:
0 - CO - N
N - CH-
(D
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deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellungsverfahren und diese enthaltende medizinische Zusammensetzungen. .
In der allgemeinen Formel (I) bedeuten die Symbole X Atome
oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, nämlich Wasserstoffatome oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, Alkyloxygruppen, deren Alkylteil 1 bis Kohlenstoffatome enthält, Alkylthioreste, deren Alkylteil 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylaminoreste, deren
Alkylteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder die Phenoxygruppe.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) nach einer der folgenden Methoden
hergestellt werden.
1. Durch Umsetzung von 1-Methylpiperazin mit einem gemischten
Carbonat der allgemeinen Formel
(II)
0 - CO - 0 - Ar
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls, beispielsweise mit einem Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituierten Phenyl rest bedeutet.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril und bei einer Temperatur
um 200C durchgeführt.
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Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel (II) kann durch Umsetzung von Chlorformiat der allgemeinen Formel
Cl - CO - 0 - Ar
(III)
in der Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt mit einem Derivat des Isoindoline der allgemeinen
Formel
(IV)
in der X wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung wirti im allgemeinen in einem organischen
basischen Lösungsmittel wie Pyridin und bei einer Temperatur unterhalb von 100C durchgeführt.
Das Isoindolinderivat der allgemeinen Formel (IV) kann durch partielle Reduktion eines Phthalimids der allgemeinen
Formel
(ν)
erhalten werden, in der X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
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Im allgemeinen läßt sich die Reduktion mit Hilfe eines Alkaliboranate
(Alkaliborhydrids) in wässrig alkoholischer Lösung durchführen.
Das Phthalimid der allgemeinen Formel (V) kann durch Umsetzung eines Aminopyridazins mit Phthalsäureanhydrid
erhalten werden.
2. Durch Umsetzung von 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin mit
einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolinderivates der allgemeinen Formel (IV).
Im allgemeinen läuft die Reaktion in einem organischen wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer
Temperatur unterhalb von 500C ab.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls
durch physikalische Methoden (wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemische Methoden (wie
Bildung von Salzen., Kristallisation derselben nach Zersetzung in alkalischem Milieu; bei diesen Verfahren spielt die Natur
des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar
ist) gereinigt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können in ihre Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten
werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise die Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel,
Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzen-
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trierung der Lösung aus und wird durch Filtration oder Dekantation
abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze weisen pharmakologisch interessante Eigenschaften auf.
Sie haben sich insbesondere als-Tranquilizer und Anticonvulsiva
wirksam erwiesen. Beim Tier (Mäusen) haben sie sich in Dosen zwischen 10 und 100 mg/kg p.o. insbesondere in den folgenden
Tests als wirksam erwiesen:
- elektrischer Rauftest gemäß einer Technik, die der von Tedeschi und MitarbbV [J. Pharmacol.," JJ25, 28 .(3959)]" .
ähnlich ist,
- Konvulsionstest mit Pentetrazol gemäß einer der von Everett und Richards ähnlichen Technik [J. Pharmacol., 8±, 402
(1944)],
- supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard und Mitarbb. [J. Pharmacol., jK)6, 519 (1952)] und
- in dem Test der Bewegungsaktivität gemäß der Technik von Courvoisier [Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes
- Tours - (8./13. Juni 1959)].
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der der Pyridazinylring an den Isoindolinring
durch eine Bindung in Position 5 gebunden'ist und in
der eines der Symlole X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest in Position 6 des Pyridazinyl-3-Ringes
bedeutet, wobei die anderen zwei Symbole X Wasserstoffatome darstellen.
Für die medizinische Anwendung wird von den neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch
verträglichen, d.h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen
Additionssalze Gebrauch gemacht.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können die Salze der anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride,
Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate,
Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate,
Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder die Substitutionsderivate
dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Man fügt zu einer Suspension von 2,08 g Natriumhydrid (zu 50$
in Mineralöl) in 50 cur wasserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 10 g 2-(6-Methoxy-pyridasinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1
in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid, wobei man die Temperatur um 27°C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung
fügt man eine Lösung von 7 S 1-Chlorearbonyl-4-methyl-piperazin
in 15 om^ wasserfreiem Dimethylformamid hinzu,
wobei man die Temperatur um 300C hält.
Man rührt noch während einer halben Stunde nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 1000 cm
Eiswasser. Das kristallisierende Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschließend mit 100 cm Wasser gewaschen. Nach
Trocknen erhält man 12,5 S eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 181 bis 182°C.
Durch Umkristallisation in 150 cm' Acetonitril, das 10$
1-Methylpiperazin enthält, erhält man 8,9 g 2-(6-Methoxypyridazinyl-3)-J-(4-methyl-piperazinyl-i)
carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 1830C.
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Das 2-(6-Methoxy-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann
hergestellt werden, indem man unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur um 300C 2 g Kaliumboranat (Kaliumborhydrid;
KBHi1) zu einer Suspension von 12,5 g 3-Methoxy-6-phthal-
"5
imido-pyridazin in 125 cnr Methanol hinzufügt. Nach einer Stunde
bei einer Temperatur um 200C wird das unlösliche Produkt durch
Filtration abgetrennt und dann mit 30 cnr Methanol gewaschen. ·
Nach Trocknen erhält man 10,6 g 2-(6-Methoxy-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 207°C.
Das 3-Methoxy-6-phthalimido-pyridazin kann hergestellt werden,
indem man unter Rückfluß während einer Stunde eine Mischung von 14,8 g Phthalsäureanhydrid und 12,5 g 3-Amino-6-methoxypyridazin
in 150 cnr Essigsäure erwärmt. Nach Abkühlen gießt
man die Reaktionsmischung in 1000 cnr Eiswasser. Das kristallisierende
Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 200 cm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man
13*6 g 3-Methoxy-6-phthalimido-pyridazin mit einem Schmelzpunkt
von 206°C.
Das 3-Amino-6-methoxy-pyridazin kann hergestellt werden nach dem von J.H. CLARK und Mitarbb. in J. Am. Chem. Soc«, j80, 980
(1958) beschriebenen Verfahren.
Zu einer Suspension von 2,64 g Natriumhydrid (zu 50$ in
Mineralöl) in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid fügt man eine Lösung von 13*07 g 2-(6~Chlor-pyridazinyl-3)-3-hydroxyisoindolinon-1
in 200 cnr wasserfreiem Dimethylformamid, wobei man die Temperatur um 23°C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung
fügt man eine Lösung von 8,95 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu,
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man rührt noch während 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 1500 cnr Eiswasser.
Das sich ausbreitende ölige Produkt wird mit 2000 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit 400 cnr
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene
öl wird in 100 crrr Petroläther suspendiert. Das kris-.
tallisierende Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 60 cm Petroläther gewaschen. Dieses Produkt wird
in 100 cnr Methylenchlorid gelöst. Nach Entfernung eines geringen unlöslichen Bestandteiles durch Filtration wird
die Lösung auf 150 g Siliciumdioxydgel in einer Kolonne von
4,5 cm Durchmesser gegossen. Man eluiert darauf mit 1200 cm Methylenchlorid und dann mit JOO cnr einer Äthylacetat/Methanol-Mischung
(Volumenverhältnis 1:1). Diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 300 cnr eines Äthylacetat/
Methanol-Gemische s (Volumenverhäl t-ni s 1:1). Die erhaltene
Lösung wird unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber) zur ,Trockne konzentriert. Man erhält so 15 g eines Produktes mit
einem Schmelzpunkt von 1700C* Durch Umkristallisation aus
200 cnr Äthanol erhält man 8,4 g 2-(6-Chlor-pyridazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 170°C.
Das 2-(6-Chlor-pyridazinyl-j5)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann
hergestellt werden, indem man langsam eine Lösung von 4,05 g Kaliumboranat in 30 cnr Wasser einer Suspension von 25,9 g
3-Chlor-6-phthalimido-pyridazin in 300 cnr Dioxan hinzufügt.
Nach 17 Stunden fügt man bei einer Temperatur um 230C 400 cnr
Wasser zur Reaktionsmischung. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 50 cnr Wasser gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 14,9 g 2-(6-Chlor-pyridazinyl~3)
3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 25O0C.
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Das 3-Chlor-6-phthalimido-pyridazin kann hergestellt werden,
indem man bei 1700G während 10 Minuten eine Mischung von 14,8 g
Phthalsäureanhydrid und 12,95 g J-Amino-ö-chlor-pyridazin in
130 cnr Phenylather erwärmt. Man läßt daraufhin die
Reaktionsmischung auf 350C abkühlen und fügt 100 cnr5 Anästhesieäther
hinzu. Man erhält so 17,5 g eines Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 186°C. Durch ümkristallisation in 1J50 cnr
Dioxan erhält man 5*1 g 3-Chlor-6-phthalimido-pyridazin mit
einem Schmelzpunkt von 2100C. Durch Zugabe von 45 cnr Anästhesieäther
zu den Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 4,2 g 3-Chlor-6-phthalimido-pyridazin mit einem Schmelzpunkt
von 2100C.
Das 3-Aniino-6-chlor-pyridazin kann gemäß der von DRUEY und
Mitarbb. in HeIv. Chim. Acta, 37, 121 (1954) beschriebenen
Methode hergestellt werden.
Zu einer Suspension von 1,78 g Natriumhydrid (zu 50$ von
Mineralöl benetzt) in 65 cnr' wasserfreiem Dimethylformamid
fügt man eine Lösung von 7,6 g 2-(Pyridazinyl-3)-3-hydroxyisoindolinon-1
in 45 cnr wasserfreiem Dimethylformamid, wobei
man die Temperatur um 230C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung
fügt man eine Lösung von 6,45 S 1-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin
in 35 cm wasserfreiem Dimethylformamid hinzu.
Man rührt noch 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 1200 cnr Eiswasser. Das
sich ausbreitende ölige Produkt wird mit 600 errr Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit 3OO cnr
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene
öl wird in 50 cnr Isopropyläther suspendiert. Das kristallisierende Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann
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- ίο -
mit 5 cnr Isopropyläther gewaschen. Man erhält so 7,5 g eines
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 177°C. Durch Umkristallisieren aus 60 cnr5 Äthanol erhält man 5,1 g 2-(Pyridazinyl-3)-3-(4-methy1-piperazinyl-1)
carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von i8o°C.
Das 2-(Pyridazlnyl-3)-]5-hydroxy-isoindolinon-1 kann hergestellt
werden, indem man langsam 1,96 g Kaliumboranat zu einer Suspension
von 10,9 g 3-Phthalimido-pyridazin in 110 cm Methanol
hinzufügt und die Temperatur um 200C hält. Nach 30 Minuten bei
200C fügt man 20 cnr Wasser zur Reaktionsmischung hinzu. Das
unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 20 cnr Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7*5 g
2-(Pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 2420C.
Das 3-Phfchalimido-pyridazin kann hergestellt werden, indem man
unter Rückfluß während 30 Minuten eine Lösung von 14,8 g
Phthalsäureanhydrid und 9,2 g 3-Aminopyridazin in 100 crrr
wasserfreiem Dimethylformamid erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 1000 cm Benzol gegossen. Man trennt
durch Filtration 2,8 g eines unlöslichen Produktes ab, und die vereinten Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck (20 mm
Quecksilber) zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird in 50 cm Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird
2 Stunden bei 4°C belassen. Das kristallisierende Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 10 cnr Äthylacetat
gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7*6 g 3-Phthalimidopyridazin
mit einem Schmelzpunkt von 1720C.
Das 3-Aminopyridazin kann hergestellt werden gemäß der von STECK und Mitarbb. in J. Amer. Chem. Soc, j6, 4454 (1954)
beschriebenen Methode.
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Zu einer Suspension von 4 g Natriumhydrid (zu 50$ von Mineralöl
benetzt) in 80 cnr wasserfreiem Dimethylformamid fügt man eine Suspension von 17*8 g 2-(6-Methyl-pyridazinyl-3)-3-hydroxyisoindolinon-1
in 800 cnr wasserfreiem Dimethylformamid, wobei man die Temperatur um 200C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung
fügt man 13*8 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin ■
hinzu. Man rührt noch 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in 4000 cnr Eiswasser.
Das ausgefallene Produkt wird mit 2000 cm-5 Methylenchlorid
extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Peststoff wird 3 mal mit insgesamt 75 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält man
24,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 194°C. Durch Umkristallisation aus 210 enr Acetonitril erhält man 20,5 g
2-(6-Methyl-pyridazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-1) carbonyloxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 192°C.
Das 2-(6-Methyl-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1 kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und Aufrechterhai
tung einer Temperatur um 15°C eine Lösung von 3*64 g Kaliumboranat
in 29 cm Wasser und 3*8 cm normaler Natronlauge zu
einer Suspension von 21 g 3-Methyl-6-phthalimido-pyridazin in
105 cnr Methanol hinzufügt. Nach 2 Stunden bei 200C wird das
unlösliche Produkt durch Filtration abgetrennt und mit 60 cnr Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhält man 18,4 g 2-(6-Methylpyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 2320C.
Das 3-Methyl-6-phthalimido-pyridazin kann hergestellt werden, indem man während 20 Minuten bei einer Temperatur um 1900C
eine Mischung von 14,8 g Phthalsäureanhydrid und 10,9 g
2098Λ8/123 2
3-Amino-6-methyl-pyridazin in 74 cnr Phenyläther erwärmt. Man
läßt darauf die Reaktionsmischung auf 45°C abkühlen und fügt 25 cm Isopropyläther hinzu. Das kristallisierende Produkt
wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 30 cnr Isopropyläther
gewaschen. Nach Trocknen erhält man 21,5 g 3-Methyl-6-phthalimido-pyridazin
mit einem Schmelzpunkt von 2140C.
Das 3-Amino-6-methyl-pyridazin kann hergestellt werden gemäß
dem von W.G. OVEREND und L.F. WIGGINS in J. Chem. Soc,
Seite 239 (1947) beschriebenen Verfahren.
Man arbeitet wie in Beispiel 4, jedoch geht man von 24,8 g
2-(6-Methylthio-pyridazinyl-3)-3~hydroxy-isoindolinon-1 und
16,4 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin aus und erhält 21,7 g
2-(6-Methylthio-pyridazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-1 )-carbonyloxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1960C.
Das 2-(6-Methylthio-pyridazinyl-3)-3~hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 222°C kann durch Umsetzung von
Kaliumboranat mit 3-Methylthio-6-phthalimido-pyridazin in wäßrig-methanolischem Milieu bei einer Temperatur um 200C
hergestellt werden.
Das 3-Methylthio-6-phthalimido-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 2380C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid
mit 3-Amino-6-methylthio-pyridazin in Phenyläther bei einer Temperatur um 1900C hergestellt werden.
Das 3-Amino-6-methylthio-pyridazin kann hergestellt werden
gemäß der von M. FUJISAKA und Mitarbb. in Bull. Chem. Soc. Japan, j57, 110.7 (1964) beschriebenen Methode.
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Man arbeitet wie in Beispiel 4, jedoch geht man von 24 g
2-(6-Kthoxy-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindalinon-T und 15,8 g
i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin aus und erhält 20,8 g
2-(6-Kth*oxy-pyrldazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-i) carbonyloxy-isOindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 1540C.
Das 2- (ö-Kthoxy-pyridazinyl·^)-3-b.ydroxy-isoindolinon-i mit
einem Schmelzpunkt von 175°C kann hergestellt werden durch
Umsetzung von Kaliumboranat mit 3-Sthoxy-6-phthalimidopyridazin in methanolischem Milieu bei einer Temperatur um
20°C.
Das 3-Äthoxy~6-phthalimido-pyridazin mit einem Schmelzpunkt
von 2300C kann hergestellt werden durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid
mit 3-Amlno-6-Äthoxy-pyridazin in Phenyläther
bei einer Temperatur um 2000C.
Das 3-Amino-6-Äthoxy-pyridazin kann hergestellt werden gemäß
der von T. HORIE und Mitarbb. inChem. Pharm. Bull. (Tokyo),
10, 580 (1962) beschriebenen Methode.
Zu einer Suspension von 6,35 g Natriumhydrid (zu 50^ von
Mineralöl benetzt) in 655 cnr wasserfreiem Dimethylformamid
fügt man 32,7 g 2-(6-Dimethylamino-pyridazinyl-3)-3-hydroxyisoindolinon-1,
wobei man die Temperatur um 250C hält. Nach
Beendigung der Gasentwicklung fügt man eine Lösung von 21,5 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin in 45 cnr wasserfreiem
Dimethylformamid hinzu. Man rührt noch während 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe und gießt dann die Reaktionsmischung in
35OO enr Eiswasser. Das ausfallende Produkt wird mit 15OO cnr
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Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Lösung wird mit 250 cm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird mit 150 cm Acetonitril aufgenommen,
und das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 60 cnr Acetonitril und 50 cnr Isopropyläther
gewaschen. Nach Trocknen erhält man 27,6 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184°C. Dieses Produkt
wird .in 250 cnr Chloroform gelöst, und die erhaltene Lösung
wird über 550 g Siliciumdioxydgel in einer Kolonne von β cm
Durchmesser filtriert. Man eluiert mit weiteren 6OOO cm
Chloroform, 2000 cnr einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (9:1 in bezug auf das Volumen), 2000 cnr einer
Mischung von Chloroform und Äthylacetat (3:1 in bezug auf das Volumen), 2OOO cnr einer Mischung von Chloroform
und Äthylacetat (1:1 in bezug auf das Volumen),
"5 2
3000 cnr reinem Äthylacetat, 2000 cm einer
Mischung von Äthylacetat und Methanol (9:1 in bezug auf das Volumen) und 3OOO cnr einer Mischung von Äthylacetat und
Methanol (3:1 in bezug auf das Volumen). Alle diese Eluate werden verworfen. Man eluiert darauf mit 4000 cnr einer
Mischung von Äthylacetat und Methanol (3:1 in bezug auf das Volumen). Nach Verdampfen dieses Eluats unter vermindertem
Druck und Kristallisation des Rückstandes aus 225 cnr Acetonitril erhält man 15 g 2-(6-Dimethylamino-pyridazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-i)
carbonyloxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 188°C.
Das 2-(6-Dimethylamino-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1
kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und bei einer Temperatur um 4O0C 5,8 g Kaliumboranat zu einer Suspension
von 38 g 3-Diniethylamino-6-phthalinido-pyrldazin in 425 cm
Methanol hinzugibt. Nach einer Stunde bei 40°C wird die Reaktionsmischung auf 200C abgekühlt, und das kristallisierte
Produkt wird durch Filtration abgetrennt und mit 50 cnr Methanol
gewaschen. Nach Trocknen erhält man 32,7 g 2-(6-Dimethylamino-
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pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1 mit einem Schmelzpunkt von 2080C.
Das 3-Dimethylamino-6-phthalimido-pyridazin kann hergestellt
werden, Indan man währaxl einer halben Stunde bei einer Temperatur
um 240°C eine Mischung von 22,5 g Phthalsäureanhydrid und 21 g 5-Amino-6-dimethylamino-pyridazin.in 15O cnr Phenyläther '
erwärmt. Man läßt darauf die Reaktionsmischung auf 45°C abkühlen
und fügt dann 250 cnr Isopropyläther hinzu. Das kristallisierende
Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 50 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen erhält,
man 38 g 3-Dimethylamino-6-phthalimido-pyridazin mit
einem Schmelzpunkt von 312°C.
Das 3-Amino-6-dimethylamino-pyridazin kann hergestellt werden, indem man während 30 Stunden bei 1JO0C in einem Autoklaven
eine Mischung von 78 g jJ-Amino-ö-chlor-pyridazin und 136 g
Dimethylamin in 500 cnr Äthanol erwärmt» Die erhaltene braune
Lösung wird nach Abkühlen und Belüftung des Autoklaven unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Der erhaltene
Rückstand wird mit 550 cnr Wasser und 10 g Entfärbekohle behandelt.
Nach Filtration wird die erhaltene Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und 3 mal mit insgesamt 750 crn^ Ä'thylacetat
extrahiert. Die organische Lösung wird darauf mit 5-g Entfärbekohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 76,1 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt um
125°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol erhält man 53 g 3-Amino-6-dimethylamino-pyridazin mit einem Schmelzpunkt
von 126°C.
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Man arbeitet wie in Beispiel 4, geht jedoch von 6,3 g
2-(6-Phenoxy-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1 und 3*55 g i-Chlorcarbonyl-4-methyl-piperazin aus und erhält
3,7 g 2-(6-Phenoxy-pyridazinyl-3)-3-(4-methyl-piperazinyl-1)-carbonyloxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 1760C nach Umwandlung bei 1650C.
Das 2-(6-Phenoxy-pyridazinyl-3)-3-hydroxy-isoindolinon-1
mit einem Schmelzpunkt von 205°C kann durch Umsetzung von Kaliumboranat mit 3-Phenoxy-6-phthalimido-pyridazin in einer
Dioxan-Wasser-Mischung (9ί1 in bezug auf das Volumen) hergestellt
werden.
Das 3-Phenoxy-6-phthalimido-pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 19O0C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit
3-Amino-6-phenoxy-pyridazin in Phenyläther bei einer Temperatur um 1900C hergestellt werden.
Das 3-Amino-6-phenoxy-pyridazin kann hergestellt werden gemäß
der in der amerikanischen Patentschrift 2 891 953 beschriebenen Methode.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel (I) und/oder eines ihrer Salze in reiner
Form oder in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der
vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können
auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg angewandt werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können
Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame
Produkt mit ein oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen
können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel,
wie z,B; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwendet werden.
Diese Zusammensetzungen können ebenso andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie z.B. feuchtmachende, süßende oder
aromatisierende Produkte, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung
können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder
Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester
wie z.B. Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, Insbesondere feuchtmachende, emulgierende
und dispergierende Mittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, z.B. mit Hilfe
eines bakteriologischen Filters, durch Beimengen steril!-
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sierender Mittel zu der Zusammensetzung, durch Strahlung oder
durch Erwärmen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder jedem
anderen injizierbaren sterilen Milieu aufgelöst werden können, hergestellt werden.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
die, außer dem wirksamen Produkt, Bindemittel wie Kakaobutter oder Suppowachs enthalten können.
Bei der menschlichen Therapie hängen die Dosen von der gewünschten
Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg pro Tag für die orale
Verabreichung für einen Erwachsenen.
Die folgenden BeispieJe erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
ohne diese zu beschränken.
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit einer Dosis von 25 mg des wirksamen Produktes mit der folgenden Zusammensetzung
her:
- 2-(6-Methoxy-pyridazinyl-3)->(4-methyl-
piperazinyl-1) carbonyloxy-isoindolinon-1 ... 0,025 g
- Stärke ... 0,090 g
- gefälltes Siliciumdioxyd ... 0,050 g
- Magnesiumstearat ... 0,005 g
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 25 mg des
wirksamen Produktes der folgenden Zusammensetzung her:
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- 2-(o-Methyl-pyridazinyl-j)-J-(4-methyl-
piperazinyl-1; carbonyloxy-isoindolinon-1 ... 0,025 g
- Stärke . ... 0,090 g
- gefälltes Siliciumdioxyd ... 0,0j50 g
- Magnesiumstearat · ... 0,005 g
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Claims (1)
- Patentan s ρ r U c h eIsoindolinderivat der allgemeinen Formelin der die Symbole X Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus der Gruppe der Wasserstoff- und Halogenatome und der Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyreste, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkylthioreste, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylaminoreste, deren jeweiliger Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Phenoxyreste bedeuten, sowie deren Additionssalze mit Säuren.2. Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel0 - CO - 0 - Ar209848/1232in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, umsetzt und dann das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das Additionssalz Überführt .Verfahren zur Herstellung eines Produktes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlorcarbonyl-^-methyl· piperazin mit einem Alkalisalz eines Isoindolinderivates der allgemeinen FormelOHin der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in das Additionssalz überführt.4. Pharmazeutische, in der Therapie verwendbare Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt gemäß Anspruch .1 als Wirkstoff.209848/1232
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