JPS62120389A - １Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類 - Google Patents
１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類Info
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- JPS62120389A JPS62120389A JP61269971A JP26997186A JPS62120389A JP S62120389 A JPS62120389 A JP S62120389A JP 61269971 A JP61269971 A JP 61269971A JP 26997186 A JP26997186 A JP 26997186A JP S62120389 A JPS62120389 A JP S62120389A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＩＨ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，４
］−チアジン類及びその第四級塩、その製造方法並びに
薬剤としてのその用途に関する。
］−チアジン類及びその第四級塩、その製造方法並びに
薬剤としてのその用途に関する。
酵素リポキシゲナーゼによって生成するアラキドン酸の
代鮒産物は炎症及びアレルギー過程の発展に関与するこ
とが知られている〔イー・ジエイ・ゲ７７ｋ（Ｅ、Ｊ、
Ｇｏｅｔｚｌ）、イムノロシイ−（Ｉｍｍｕｎｏ ｌｏ
ｇｙ） ４０．７０９（１９８０）： フォードーハ
ツチンン７ （Ｆ□ｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）等、
ジャーナル・オブ・ファーマシイー・アンド・ファーマ
コロジイー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）３２．５１７（１９８０）及びネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）２８６．２６４（１９８０）、サミュエルソン
・トレンヅ・イン・ファーマコル・サイ（Ｓａｍｕｅｌ
ｓｓｏｎＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
Ｓｃｉ、 ） １９８０゜２２７；並びにポルシート（
Ｂｏｒｇｅａｔ）等、ジャーナル・オプ・メデイシナル
・ケミストリイー（Ｊ。
代鮒産物は炎症及びアレルギー過程の発展に関与するこ
とが知られている〔イー・ジエイ・ゲ７７ｋ（Ｅ、Ｊ、
Ｇｏｅｔｚｌ）、イムノロシイ−（Ｉｍｍｕｎｏ ｌｏ
ｇｙ） ４０．７０９（１９８０）： フォードーハ
ツチンン７ （Ｆ□ｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）等、
ジャーナル・オブ・ファーマシイー・アンド・ファーマ
コロジイー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）３２．５１７（１９８０）及びネイチャー（Ｎａｔ
ｕｒｅ）２８６．２６４（１９８０）、サミュエルソン
・トレンヅ・イン・ファーマコル・サイ（Ｓａｍｕｅｌ
ｓｓｏｎＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
Ｓｃｉ、 ） １９８０゜２２７；並びにポルシート（
Ｂｏｒｇｅａｔ）等、ジャーナル・オプ・メデイシナル
・ケミストリイー（Ｊ。
Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ） ２４．１２１（１９８１）
）。
）。
ピリド−（２，３−ｂ）［：１，４］−チアジン類はケ
ミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａ、） ８３．１９３３
８４ ｙ（１９７５）及びＣ，Ａ、７４．１４１６６８
ｐ（１９７１） によ抄既知のものである。
ミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａ、） ８３．１９３３
８４ ｙ（１９７５）及びＣ，Ａ、７４．１４１６６８
ｐ（１９７１） によ抄既知のものである。
本発明により式
式中、
Ｒ１は水素、ノ・ロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−員の複素
環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアル
コキシを表わし、そして Ｒ４はヒドロキシルまたは基 を表わすか、ここで Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有し
、或いはＲ３が水素または随時置換されていてもよいア
ルコキシを表わす場合、また随時置換されていてもよい
アルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４はポリメチレン鎖を介して結合し５−乃至
７−員の炭素環式環を形成することができ、そして６員
の炭素環式環の場合、Ｒ′は水素、塩素、メトキシまた
はエトキシを表わさないものとする、 の新規なＩＨ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，４：］−
チアジン類及びその第四級塩が見出された。
ルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−員の複素
環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアル
コキシを表わし、そして Ｒ４はヒドロキシルまたは基 を表わすか、ここで Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有し
、或いはＲ３が水素または随時置換されていてもよいア
ルコキシを表わす場合、また随時置換されていてもよい
アルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４はポリメチレン鎖を介して結合し５−乃至
７−員の炭素環式環を形成することができ、そして６員
の炭素環式環の場合、Ｒ′は水素、塩素、メトキシまた
はエトキシを表わさないものとする、 の新規なＩＨ−ピリド−［２，３−ｂ］［１，４：］−
チアジン類及びその第四級塩が見出された。
驚くべきことに、新規なＩＨ−ピリド−〔２゜３−ｂ］
［１，４）−チアジン類は有効なりボキシゲナーゼ阻害
剤である。驚くべきことに、これらのものはシクロオキ
シゲナーゼが影響されぬ濃度ですでに極めて特異的にリ
ポキシゲナーゼを阻害する。ＩＨ−ピリド−Ｃ２、３−
ｂ ） ［：ｘ、４）−チアジン類のこの極めて有効且
つ特異的作用は予期されなかった。
［１，４）−チアジン類は有効なりボキシゲナーゼ阻害
剤である。驚くべきことに、これらのものはシクロオキ
シゲナーゼが影響されぬ濃度ですでに極めて特異的にリ
ポキシゲナーゼを阻害する。ＩＨ−ピリド−Ｃ２、３−
ｂ ） ［：ｘ、４）−チアジン類のこの極めて有効且
つ特異的作用は予期されなかった。
一般にハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好
ましくはフッ素、塩素または臭素を表わす。
ましくはフッ素、塩素または臭素を表わす。
一般にアルキルは炭素原子１〜８個を有する直鎖状また
は分枝鎖状炭化水素基を表わす。炭素原子１〜約６個を
有する低級アルキルが好ましい。
は分枝鎖状炭化水素基を表わす。炭素原子１〜約６個を
有する低級アルキルが好ましい。
挙げ得る例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキ
シル及びインヘキシルである。
、ブチル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキ
シル及びインヘキシルである。
一般にアルコキシは炭素原子１〜８個を有し、そして酸
素原子を介して結合した直鎖状または分校鎖状炭化水素
基を表わす。炭素原子１〜約６個を有する低級アルコキ
シが好ましい。挙げ得る例はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、ペ
ントキシ、インペントキシ、ヘキソキシ及びイソヘキソ
キシでちる。
素原子を介して結合した直鎖状または分校鎖状炭化水素
基を表わす。炭素原子１〜約６個を有する低級アルコキ
シが好ましい。挙げ得る例はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、ペ
ントキシ、インペントキシ、ヘキソキシ及びイソヘキソ
キシでちる。
一般にアリールは炭素原子６〜約１２個を有する芳香族
基を表わす。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル
及びジフェニルでアル。
基を表わす。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル
及びジフェニルでアル。
アルキル、アルコキシ及びアリール基は置換すれていて
もよい。例えばこれらの基はハロゲン、好ましくは塩素
及び臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルまたはエト
キシカルボニルで置換されていてもよい。該基は１〜３
個、好ましくは１個の置換基をもつことができる。
もよい。例えばこれらの基はハロゲン、好ましくは塩素
及び臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルまたはエト
キシカルボニルで置換されていてもよい。該基は１〜３
個、好ましくは１個の置換基をもつことができる。
基Ｒ５及びＲ６は結合して５−または６−員の複素環式
環を形成することができる。挙げ得る環の例は次の複素
環式環である：ビｏ １７ジン、ビロール、イミダゾー
ル、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルビペラジン及
びモルホリン。
環を形成することができる。挙げ得る環の例は次の複素
環式環である：ビｏ １７ジン、ビロール、イミダゾー
ル、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルビペラジン及
びモルホリン。
基Ｒ３及びＲ′はポリメチレン鎖を介して結合し、５−
乃至７−員の炭素環式環を形成することができる。例と
して次の炭素環式環を挙げることができるニジクロベン
テノン、シクロヘキセノン及ヒシクロへブテノン。
乃至７−員の炭素環式環を形成することができる。例と
して次の炭素環式環を挙げることができるニジクロベン
テノン、シクロヘキセノン及ヒシクロへブテノン。
式（１）の好ましいＩＨ−ピリド−［：２．３−ｂ］［
：１，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、ハロゲン、随時ハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換さ
れていてもよいアルコキシ（Ｃ１〜Ｃｓ ）ｔたはアル
キル（Ｃ＋＝Ｃ３）或いは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものであ鯵、水素
、随時ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルもし
くはエトキシカルボニルで置換されていてもよいアリー
ル（Ｃｅ−Ｃ１□）！：たけアルキル（Ｃ＋〜”ｓ）を
表わすか、或いは炭化水素鎖によって結合して５−また
は６−員の複素環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル
もしくはエトキシカルボニルで置換されてｂでもよいア
ルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）もしくはアルキル（Ｃ＋〜Ｃ３
）を表わし、 Ｒ４がヒドロキシルまたは随時ハロゲン、ヒドロキシル
、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換
されていてもよいアルコキシＣＣ＋〜Ｃｇ）或いは基を
表わすか、ここで、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有し、
或いはＲ３が水素または随時置換されていてもよいアル
コキシを表わす場合、またアルコキシ（Ｃｌ−Ｃ１）を
表わし、Ｒｓ及びＲ４がポリメチレン鎖を介して５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができ、６−員の
炭素環式環の場合、Ｒ１は水素、塩素、メトキシまたは
ニドキシを表わさないものとする、 化合物及びその第四級塩である、 式（１）の殊に好ましいＩＨ−ピリド〜Ｃ２，３−ｂ）
［１，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、随時塩素、臭素、ヒ
ドロキシル、アミン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、シアノ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボ
ニルで置換すれていてもよい低級アルコキシまたは低級
アルキル或いは基 を表わし、ここに、 Ｒｓ及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニルで置換されていてもよ５フエ
ニルまたは低級アルキルを表わすか、或いは結合してモ
ルホリンまたはピペラジン環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニ
ルもしくはエトキシカルボニルで置換されていてもよい
低級アルコキシまたは低級アルキルを表わし、Ｒ４がヒ
ドロキシルまたは随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミ
ン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキ
シカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されて
いてもよい低級アルコキシ或いは苓 を表わすか、但し、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有する
、或いはＲｓが水素または低級アルコキシを表わす場合
、筐た低級アルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４がポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができ、６−員の
炭素環式環の場合、Ｒ１は水素、塩素、メトキシまたは
エトキシを表わさないものとする、 化合物及びその第四級塩である。
：１，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、ハロゲン、随時ハロゲン、ヒドロキシル、
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メ
トキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換さ
れていてもよいアルコキシ（Ｃ１〜Ｃｓ ）ｔたはアル
キル（Ｃ＋＝Ｃ３）或いは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものであ鯵、水素
、随時ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルもし
くはエトキシカルボニルで置換されていてもよいアリー
ル（Ｃｅ−Ｃ１□）！：たけアルキル（Ｃ＋〜”ｓ）を
表わすか、或いは炭化水素鎖によって結合して５−また
は６−員の複素環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル
もしくはエトキシカルボニルで置換されてｂでもよいア
ルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）もしくはアルキル（Ｃ＋〜Ｃ３
）を表わし、 Ｒ４がヒドロキシルまたは随時ハロゲン、ヒドロキシル
、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、
メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換
されていてもよいアルコキシＣＣ＋〜Ｃｇ）或いは基を
表わすか、ここで、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有し、
或いはＲ３が水素または随時置換されていてもよいアル
コキシを表わす場合、またアルコキシ（Ｃｌ−Ｃ１）を
表わし、Ｒｓ及びＲ４がポリメチレン鎖を介して５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができ、６−員の
炭素環式環の場合、Ｒ１は水素、塩素、メトキシまたは
ニドキシを表わさないものとする、 化合物及びその第四級塩である、 式（１）の殊に好ましいＩＨ−ピリド〜Ｃ２，３−ｂ）
［１，４］−チアジン類は、 Ｒ１が水素、フッ素、塩素、臭素、随時塩素、臭素、ヒ
ドロキシル、アミン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、シアノ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボ
ニルで置換すれていてもよい低級アルコキシまたは低級
アルキル或いは基 を表わし、ここに、 Ｒｓ及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニルで置換されていてもよ５フエ
ニルまたは低級アルキルを表わすか、或いは結合してモ
ルホリンまたはピペラジン環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミン、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニ
ルもしくはエトキシカルボニルで置換されていてもよい
低級アルコキシまたは低級アルキルを表わし、Ｒ４がヒ
ドロキシルまたは随時塩素、臭素、ヒドロキシル、アミ
ン、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキ
シカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されて
いてもよい低級アルコキシ或いは苓 を表わすか、但し、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有する
、或いはＲｓが水素または低級アルコキシを表わす場合
、筐た低級アルコキシを表わし、 Ｒ３及びＲ４がポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができ、６−員の
炭素環式環の場合、Ｒ１は水素、塩素、メトキシまたは
エトキシを表わさないものとする、 化合物及びその第四級塩である。
本発明によるＩＨ−ピリド−〔２，３−ｂ〕（”１．４
）−チアジン類の第四級塩は式％式％（ 式中、 Ｒ？はアルキルを表わし、そして Ｘは離接性基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ ｇｒｏｕｐ）
を表わす、 のハライドとの反応によって生成される。
）−チアジン類の第四級塩は式％式％（ 式中、 Ｒ？はアルキルを表わし、そして Ｘは離接性基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃ ｇｒｏｕｐ）
を表わす、 のハライドとの反応によって生成される。
第四級塩は好ましくは式（「）
Ｒ’−Ｘ （Ｉｔ）
式中、
Ｒ７は低級アルキルを表わし、そして
Ｘはハロゲンを表わす、
のハライドとの反応ンこよって製造される。
例として次のＩＨ−ピリド−（２，３−ｂ〕〔１，４］
−チアジン及びその第四級塩を挙げることができる： また式 Ｒ２ 式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時＃換されていてもよいアル
キルもしくはアルコキシまたは基を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−員の複素
環式環を形成することができ、そして Ｒ２は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わす、のピリジン化合物を塩基の
存在下において且つ適当ならば溶媒の存在下において式 へ、Ｒ３ 式中、 Ｙはハロゲンを表わし、 Ｒ１は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わし、Ｒ４はヒドロキシル、随時
置換されていてもよいアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は上記の意味を有し、 Ｒ８及びＲ４はポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができる、 のカルボニル化合物と反応させることを特徴とする１Ｈ
−ピリド−［２，３−ｂ〕［１゜４〕−チアジン類の製
造方法を見出した。
−チアジン及びその第四級塩を挙げることができる： また式 Ｒ２ 式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時＃換されていてもよいアル
キルもしくはアルコキシまたは基を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−員の複素
環式環を形成することができ、そして Ｒ２は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わす、のピリジン化合物を塩基の
存在下において且つ適当ならば溶媒の存在下において式 へ、Ｒ３ 式中、 Ｙはハロゲンを表わし、 Ｒ１は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わし、Ｒ４はヒドロキシル、随時
置換されていてもよいアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は上記の意味を有し、 Ｒ８及びＲ４はポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃
至７−員の炭素環式環を形成することができる、 のカルボニル化合物と反応させることを特徴とする１Ｈ
−ピリド−［２，３−ｂ〕［１゜４〕−チアジン類の製
造方法を見出した。
本発明による方法は例えば次の反応式によって表わすこ
とができる： 本発明による方法に対するピリジン化合物はそれ自体公
知のものでアク、公知の方法によって製造することがで
きる〔複素環式化合物の化学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｌｌｌ
ｔｒｙ ｏｆ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｊｃＣｏｍｐｏｕ
旧ｉ）中のピリジン及びその誘導体（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ
ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ））
第■節、３４５〜４３７（１９７５４）、編集者：イー
・クリングスベルグ（Ｅ、Ｋｌｌｎｇｓｂｅｒｇ）、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ −
Ｌｏｎｄｏｎ−５ｙｄｎｅｙ： シイ−・オー・オカフ
ォ−（Ｃ。
とができる： 本発明による方法に対するピリジン化合物はそれ自体公
知のものでアク、公知の方法によって製造することがで
きる〔複素環式化合物の化学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｌｌｌ
ｔｒｙ ｏｆ ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｊｃＣｏｍｐｏｕ
旧ｉ）中のピリジン及びその誘導体（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ
ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ））
第■節、３４５〜４３７（１９７５４）、編集者：イー
・クリングスベルグ（Ｅ、Ｋｌｌｎｇｓｂｅｒｇ）、Ｊ
ｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ −
Ｌｏｎｄｏｎ−５ｙｄｎｅｙ： シイ−・オー・オカフ
ォ−（Ｃ。
０．０ｋａｆｏｒ）、インターナショナル会ジャーナル
・オブ・サルファー・ケミストリイー（Ｉｎｔ。
・オブ・サルファー・ケミストリイー（Ｉｎｔ。
Ｊ、５ｕｌｆｕｒ Ｃｈｅｍ、）Ｂ、７，１２１〜１
５３（１９７２）及びＣ，Ｏ，０ｋａｆｏｒ、ジャーナ
ル・オブ・オーガニツク中ケミストリイー（Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ） ３８．４３８３（１９７３
）Ｊ。
５３（１９７２）及びＣ，Ｏ，０ｋａｆｏｒ、ジャーナ
ル・オブ・オーガニツク中ケミストリイー（Ｊ、 Ｏ
ｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ） ３８．４３８３（１９７３
）Ｊ。
本発明による方法に対するカルボニル化合物は同様に公
知のものであり、公知の方法によって製造することがで
きる〔ケイ・エイチ・ダッドレイ（Ｋ、Ｈ，Ｄｕｄｌｅ
ｙ） 等、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリイー（Ｊ。
知のものであり、公知の方法によって製造することがで
きる〔ケイ・エイチ・ダッドレイ（Ｋ、Ｈ，Ｄｕｄｌｅ
ｙ） 等、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリイー（Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｔｃ Ｃｈｅｍ、）１０．９３
８（１９７３）ニオ−ガニツク・シンセシス（Ｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、） ２１．４ （１９４１）並びに
シー・ビイ−ロウ（Ｃ，Ｂｕｅｌｏｗ）及びイー・キン
グ（Ｅ、Ｋｉｎｇ）、ＩＪ−ビイヒス・アンナーレン・
デア・ヘミイー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ。
８（１９７３）ニオ−ガニツク・シンセシス（Ｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、） ２１．４ （１９４１）並びに
シー・ビイ−ロウ（Ｃ，Ｂｕｅｌｏｗ）及びイー・キン
グ（Ｅ、Ｋｉｎｇ）、ＩＪ−ビイヒス・アンナーレン・
デア・ヘミイー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ。
Ｃｈｅｍ、）４５９．２１１（１９２４）］。
離根性基は例えばハロゲン（フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素）及びＯｌ−シルであることができる。
ヨウ素）及びＯｌ−シルであることができる。
反応中にハロゲン化水素を遊離するために、塩基の存在
下において反応を行うことが有利である。
下において反応を行うことが有利である。
これに対して使用可能な塩基は無機塩基、例えばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩或
いは対応するアンモニウム化合物、及び有機塩基、例え
ばトリエチルアミノまたはピリジンである。
リ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩或
いは対応するアンモニウム化合物、及び有機塩基、例え
ばトリエチルアミノまたはピリジンである。
希釈剤として全ての不活性有機溶媒を用いることができ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル類、例えばジ
オキサン及びテトラヒドロフラン、アルコール類、例え
ばメタノール、エタノールまたはイングロノ９ノール、
双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン
、並びに水が含まれる。
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル類、例えばジ
オキサン及びテトラヒドロフラン、アルコール類、例え
ばメタノール、エタノールまたはイングロノ９ノール、
双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン
、並びに水が含まれる。
本発明による方法はもっばら１種または数ねの有機溶媒
または水及び１棟または数種の非水和性溶媒の存在下に
おいて行うことができる。
または水及び１棟または数種の非水和性溶媒の存在下に
おいて行うことができる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。この
反応は一般に約−１０℃乃至＋１００℃間、好ましくは
０℃乃至＋６０℃間で行われる。
反応は一般に約−１０℃乃至＋１００℃間、好ましくは
０℃乃至＋６０℃間で行われる。
反応を常圧下で、しかしまた減圧下或いは昇圧下で行う
こともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
こともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に、不活性ガス雰囲気下、好
ましくは窒素下で処理することが有利である。ピリジン
化合物、カルボニル化合物及び塩基を本発明による化合
物を製造する際に１ ：１ ：１のモル比で反応させる
ことが好ましい。
ましくは窒素下で処理することが有利である。ピリジン
化合物、カルボニル化合物及び塩基を本発明による化合
物を製造する際に１ ：１ ：１のモル比で反応させる
ことが好ましい。
本発明による化合物を単離するための反応混合物の処理
は全ての場合に一般に公知の方法において行われる。
は全ての場合に一般に公知の方法において行われる。
本発明に関して殊に具体例として方法Ａ及びＢを挙げる
ことができる： 方法Ａ この方法によって、１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１
，４〕−チアジンの酸ミドは８ましくけ本発明に従い、
式 式中 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよ
いアルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリ
ールを表わすか、或いは結合して５−または６−負の複
素環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアル
コキシを表わし、そして ａｍはアルキルを表わす、 の１Ｈ−ピリド−Ｃ２，３−ｂｌ［１，４］−チアジン
類のエステルを式 式中、Ｒゝ及びＲ６は上記の意味を有する、のアミン類
と反応させる方法によって製造することができる。
ことができる： 方法Ａ この方法によって、１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１
，４〕−チアジンの酸ミドは８ましくけ本発明に従い、
式 式中 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよ
いアルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリ
ールを表わすか、或いは結合して５−または６−負の複
素環式環を形成することができ、 Ｒ２及びＲ３は同一もしくは相異なるものであり、水素
または随時置換されていてもよいアルキルもしくはアル
コキシを表わし、そして ａｍはアルキルを表わす、 の１Ｈ−ピリド−Ｃ２，３−ｂｌ［１，４］−チアジン
類のエステルを式 式中、Ｒゝ及びＲ６は上記の意味を有する、のアミン類
と反応させる方法によって製造することができる。
例えば出発物質として５−メトキシカルボニル−ＩＨ−
ピリド−［２，３−ｂｌｌ、４〕−チアジン及びアミン
エタノールを用いる場仕、その反応過程は次の反応式に
よって表わすことができる： 本発明に従って使用し得る式（至）のエステルは上記の
如く本発明に従って式（ＩＩ ）のピリジン化合物と式
（ＩＶ）のカルボニル化合物との反応によって製造する
ことができる。
ピリド−［２，３−ｂｌｌ、４〕−チアジン及びアミン
エタノールを用いる場仕、その反応過程は次の反応式に
よって表わすことができる： 本発明に従って使用し得る式（至）のエステルは上記の
如く本発明に従って式（ＩＩ ）のピリジン化合物と式
（ＩＶ）のカルボニル化合物との反応によって製造する
ことができる。
本発明による方法に対するアミン類は公知のものである
〔ホウベン・ウニイル（ＨｏｕｂｅｌＷｅｙｌ）、第１
１／１巻、９〜１０２６′ｊ１（１９５７）］。使用可
能な希釈剤は全ての不活性肩機溶媒である。
〔ホウベン・ウニイル（ＨｏｕｂｅｌＷｅｙｌ）、第１
１／１巻、９〜１０２６′ｊ１（１９５７）］。使用可
能な希釈剤は全ての不活性肩機溶媒である。
これらの溶媒には好ましくは塩素化さ１また炭化水素、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１．
２−ジクロロエタン、１，２．２−トリクロロエタン及
ヒクロロベンゼン、アルコール類、好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはインゾロパノール、エーテル類、
例えばジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、及び双極
性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンが含
まれる。
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１．
２−ジクロロエタン、１，２．２−トリクロロエタン及
ヒクロロベンゼン、アルコール類、好ましくはメタノー
ル、エタノールまたはインゾロパノール、エーテル類、
例えばジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、及び双極
性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンが含
まれる。
本発明による方法はもっばら１種または数種の有機溶媒
の存在下において行うことができる。
の存在下において行うことができる。
本発明による方法ＶＣ＆いて、アミンが液体である場合
、このものは試薬としてのみならず、また殊に好ましく
は溶媒として用いられる。
、このものは試薬としてのみならず、また殊に好ましく
は溶媒として用いられる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約０℃乃至１００℃間、好ましくは０℃乃至＋
６０℃間で行われる。反応を常圧下で、しかしまた減圧
下でまたは昇圧下で行うこともできる。一般に反応は常
圧下で行われる。
に反応は約０℃乃至１００℃間、好ましくは０℃乃至＋
６０℃間で行われる。反応を常圧下で、しかしまた減圧
下でまたは昇圧下で行うこともできる。一般に反応は常
圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に出発物質を等モル量で用い
ることができるが、しかしアミンの過剰量を用いること
が有利である。
ることができるが、しかしアミンの過剰量を用いること
が有利である。
本発明による化合物を単離するための反応混合物の処理
は一般に全ての場合に公知の方法において行われる。
は一般に全ての場合に公知の方法において行われる。
方法Ｂ
この方法によって、好ましくは１−位置に置換された１
Ｈ−ピリド−（２，３−ｂ、）（１，４３−チアジン類
は式 式中 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよ
いアルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものでろう、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−負の複素
環式環を形成することができ、 Ｒ３は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わし、Ｒ４はヒドロキシル、随時
置換されていてもよいアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１＋及びＲ６は上記の意味を有し、そしてＲｓ及びＲ
’ Ｆｉポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃至７−
１負の炭素環式環を形成することができる、 の１Ｈ−ピリド−［２，ｘ−ｂ］［１，４Ｊ−チアジン
類を塩基の存在下において式 ％式％（） 式中、２はハロゲンまたｆ′ｉｏ−トシルを表わし、そ
して Ｒ２は随時置換されていてもよいアルキルまたはアルコ
キシを表わす、 のハライドまたはトシレートと反応させる方法によって
製造することができる。
Ｈ−ピリド−（２，３−ｂ、）（１，４３−チアジン類
は式 式中 Ｒ１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよ
いアルキルもしくはアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ６は同一もしくは相異なるものでろう、水素
、随時置換されていてもよいアルキルもしくはアリール
を表わすか、または結合して５−もしくは６−負の複素
環式環を形成することができ、 Ｒ３は水素または随時置換されていてもよいアルキルも
しくはアルコキシを表わし、Ｒ４はヒドロキシル、随時
置換されていてもよいアルコキシまたは基 を表わし、ここに、 Ｒ１＋及びＲ６は上記の意味を有し、そしてＲｓ及びＲ
’ Ｆｉポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃至７−
１負の炭素環式環を形成することができる、 の１Ｈ−ピリド−［２，ｘ−ｂ］［１，４Ｊ−チアジン
類を塩基の存在下において式 ％式％（） 式中、２はハロゲンまたｆ′ｉｏ−トシルを表わし、そ
して Ｒ２は随時置換されていてもよいアルキルまたはアルコ
キシを表わす、 のハライドまたはトシレートと反応させる方法によって
製造することができる。
例えば出発物質として３−エトキシカルボニル−１）１
−ピリド−（２，３−ｂ〕（１，４）−チアジン及びブ
ロモ酢酸エチルを用いる場合、その反応過程は次の反応
式によって表わすことができる； ＣＨ，ＣＯＯＣ１Ｈ。
−ピリド−（２，３−ｂ〕（１，４）−チアジン及びブ
ロモ酢酸エチルを用いる場合、その反応過程は次の反応
式によって表わすことができる； ＣＨ，ＣＯＯＣ１Ｈ。
１−位置に置換された１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕［
１，４Ｊ−チアジン類は上記の如く本発明に従って、式
ＣＩＩＩ）のピリジン化合物と式（ｆＶ）のカルボニル
化合物との反応によって製造することができる。
１，４Ｊ−チアジン類は上記の如く本発明に従って、式
ＣＩＩＩ）のピリジン化合物と式（ｆＶ）のカルボニル
化合物との反応によって製造することができる。
該ハライドまたはトシレートは公知のものであル〔ニス
・アール・サン）’、Ｆ−（Ｓ、Ｒ。
・アール・サン）’、Ｆ−（Ｓ、Ｒ。
５ａｎｄｉｅｒ）及びダプリュ・カロ（Ｗ、Ｋａｒｏ）
、有機官能機の製造（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆ’ｕｎｅｔ
ｌｏｎａｌＧｒｏｕｐ Ｐｒ＠ｐａｒａｔｉｏｎｓ＞
）第１巻１１４８〜１７９頁（１９８５）Ａｃａｄ＠ｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、）。
、有機官能機の製造（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆ’ｕｎｅｔ
ｌｏｎａｌＧｒｏｕｐ Ｐｒ＠ｐａｒａｔｉｏｎｓ＞
）第１巻１１４８〜１７９頁（１９８５）Ａｃａｄ＠ｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、）。
使用可能な希釈剤は不活性有機溶媒でおる。
これらの溶媒には好ましくはエーテル類、例えばジオキ
サン、ナト２ヒドロフラン及びモノ−もしくはジグリム
、並びに双極性の非プロトン性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはＮ−メ
チルピロリドンか含まれる。
サン、ナト２ヒドロフラン及びモノ−もしくはジグリム
、並びに双極性の非プロトン性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはＮ−メ
チルピロリドンか含まれる。
本発明による方法はもっばら１種または数種の有機溶媒
の存在下において行うことができる。
の存在下において行うことができる。
本発明に従って使用し、得る塩基の例は水素化ナトリウ
ム、有機金属試薬、例えばブチルリチウム、フェニルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド及びグリニアー
ル化合物、例えばメチルマグネシウムアイオダイド、並
びにアルカリ金属アルコレート、例えばカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブチレートである。
ム、有機金属試薬、例えばブチルリチウム、フェニルリ
チウム、リチウムジイソプロピルアミド及びグリニアー
ル化合物、例えばメチルマグネシウムアイオダイド、並
びにアルカリ金属アルコレート、例えばカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブチレートである。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約−１００℃乃至＋１００℃間、好ましく
は一７０℃乃至＋５０℃間で行われる。反応を常圧下で
、しかしまた減圧下または昇圧下で行うこともできる。
にこの反応は約−１００℃乃至＋１００℃間、好ましく
は一７０℃乃至＋５０℃間で行われる。反応を常圧下で
、しかしまた減圧下または昇圧下で行うこともできる。
一般に反応は常圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に、出発物質を等モル量で用
いることができ、ハライドまたはトシレート及び塩基の
過剰量を用いることが有利である。
いることができ、ハライドまたはトシレート及び塩基の
過剰量を用いることが有利である。
本発明による化合物を単離するための反応混合物の処理
は全ての場合に、一般に告知の方法において行われる。
は全ての場合に、一般に告知の方法において行われる。
１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂ）（１，４）−チアジン類
の第四級塩の製造は例えば次の反応式によって表わすこ
とができる： ＣＨＩＣｏｔＣｔＨ。
の第四級塩の製造は例えば次の反応式によって表わすこ
とができる： ＣＨＩＣｏｔＣｔＨ。
第四級化は好ましくはアルキルハライドまたはトシレー
トを用いて行われる。アルキルハライドまたはトシレー
トは公知のものである［Ｓ、Ｒ。
トを用いて行われる。アルキルハライドまたはトシレー
トは公知のものである［Ｓ、Ｒ。
５ａｎｄｉｅｒ 及びＷ、Ｉ Ｋａｒｏ参 Ｏｒｇａ
ｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐ
ａｒＡｔｉｏｎｓ。
ｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐ
ａｒＡｔｉｏｎｓ。
第１巻、１４８〜１７９（１９８３）、Ａｅａｄａｍｌ
ｅ Ｐｒｅｓｓ）。
ｅ Ｐｒｅｓｓ）。
使用可能な希釈剤は全ての不活性有機溶媒である。これ
らの溶媒には好ましくは高双極子モーメントを有する溶
媒、例えばニトロメタン、ニトロベンゼンまたはアセト
ニトリルが含まれる。同様に適当な他の溶媒はＨｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ、第１１７２巻、５９６頁に記載されて
いる。
らの溶媒には好ましくは高双極子モーメントを有する溶
媒、例えばニトロメタン、ニトロベンゼンまたはアセト
ニトリルが含まれる。同様に適当な他の溶媒はＨｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ、第１１７２巻、５９６頁に記載されて
いる。
本発明による方法はもっけら１種または数種の溶媒の存
在下において行うことかできる。
在下において行うことかできる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約０℃乃至＋２０°０℃間、好ましくは＋
２０℃乃至＋２００℃間で行われる。
にこの反応は約０℃乃至＋２０°０℃間、好ましくは＋
２０℃乃至＋２００℃間で行われる。
反応を常圧下で、しかしまた減圧下または昇圧下で行う
こともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
こともできる。一般に反応は常圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に、反応体を等モル比で用い
ることができるが、しかし、一方の成分を過剰量で用い
ることが有利である。
ることができるが、しかし、一方の成分を過剰量で用い
ることが有利である。
本発明による化合物を単離するための反応混合物の処理
は全ての場合に、一般に公知の方法において行われる。
は全ての場合に、一般に公知の方法において行われる。
同様に、アニオンの交換は一般に公知の方法において行
われる。
われる。
第四級塩を式
式中 Ｒ１−Ｒ４、Ｒ７及びＸは上記の意味を有する、
の化合物として製造することができる。
本発明による１Ｈ−ピリド−［２、３−ｂｌ〔１，４〕
−チアジン類は薬剤に対する活性化合物であり、人間及
び動物の治療処置に適している。
−チアジン類は薬剤に対する活性化合物であり、人間及
び動物の治療処置に適している。
これらのものはりボキシゲナーゼ阻害剤でＩｌｌ、炎症
、アレルギー及び喘息疾患の処置に殊に適している。
、アレルギー及び喘息疾患の処置に殊に適している。
新規な活性化合物は公知の方法において普通の調製物、
例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、カブセル剤、糖衣光、丸剤、粒剤
、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化
することができる。各々の場合に、治療的に活性な化合
物が全混合物の約α５〜９０重量％の濃度、即ち、指示
した投薬量範囲圧するために十分な量で存在すべきでち
る。
例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、カブセル剤、糖衣光、丸剤、粒剤
、エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化
することができる。各々の場合に、治療的に活性な化合
物が全混合物の約α５〜９０重量％の濃度、即ち、指示
した投薬量範囲圧するために十分な量で存在すべきでち
る。
１４梨物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び
／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸
展することによって製造され、そして例えば希釈剤とし
て水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒
を用いることができる。
／または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸
展することによって製造され、そして例えば希釈剤とし
て水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒
を用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えば・ゼラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例え
ばゾロピレングリコール及びポリエチレングリコール）
、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、メルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散性ケイ酸及びシリケート）、！（例えばスクリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンＵ
＆肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及び
アリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜
硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピ
ロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、メルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）。
機溶媒、例えば・ゼラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例え
ばゾロピレングリコール及びポリエチレングリコール）
、固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、メルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散性ケイ酸及びシリケート）、！（例えばスクリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンＵ
＆肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及び
アリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜
硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニルピ
ロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、メルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテトａ粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン叡ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、２ウリル硫酸ナトリウム
及びメルクを共に用いることができる。経口投与を目的
とする水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記
の補助剤に加えて、活性化合物に種々な風味−改善剤ま
たは染料を加えることができる。
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテトａ粉、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン叡ナトリウム
、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、２ウリル硫酸ナトリウム
及びメルクを共に用いることができる。経口投与を目的
とする水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記
の補助剤に加えて、活性化合物に種々な風味−改善剤ま
たは染料を加えることができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、１日当勺約α０１〜１０岬／に４体重、好ましくは
約１０５〜５ｑ／Ｔ４体重の量を投与することが有利で
あることがわかｐ、一方、経口投与の場合、投薬量は１
日当シ約α０５〜１００＋１９／１１１体重、好ましく
はα１〜１０キ／Ｋｆ体重である。
に、１日当勺約α０１〜１０岬／に４体重、好ましくは
約１０５〜５ｑ／Ｔ４体重の量を投与することが有利で
あることがわかｐ、一方、経口投与の場合、投薬量は１
日当シ約α０５〜１００＋１９／１１１体重、好ましく
はα１〜１０キ／Ｋｆ体重である。
しかしながら、時には上記の電からはずれる必要があり
、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特質
、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の
反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量よシ少なく用いて十分
であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。多ｉを投与する場合、これを１日
に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられる
。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特質
、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の
反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量よシ少なく用いて十分
であり、一方他の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。多ｉを投与する場合、これを１日
に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられる
。その場合、上記の一般的な意味が適用される。
実施例Ｉ
Ｈ
エタノール７０ｍＡ’ｌ：溶解したα−クロロ−ホルミ
ル酢酸エチル４．８ｇを、エタノール２００ｍ２中の２
−メルカプト−３−アミノピリジン４ｇ（Ｃ，０３１７
モル）及１水酸化カリウム１．７８ｇ（Ｃ，０３１７モ
ル）の溶液に窒素下にて２５℃で加えた。この混合物を
５０℃に１時間加温し、犬にエタノールを真空下でスト
リッピングし、残渣をシリカゾル上で、移動相として塩
化メチンン／メタ／−ル（９５：５ ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた。
ル酢酸エチル４．８ｇを、エタノール２００ｍ２中の２
−メルカプト−３−アミノピリジン４ｇ（Ｃ，０３１７
モル）及１水酸化カリウム１．７８ｇ（Ｃ，０３１７モ
ル）の溶液に窒素下にて２５℃で加えた。この混合物を
５０℃に１時間加温し、犬にエタノールを真空下でスト
リッピングし、残渣をシリカゾル上で、移動相として塩
化メチンン／メタ／−ル（９５：５ ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた。
収ｆｔ：３．３ｇ（理論量の４７％）。
融点＝１９４〜１９５℃。
同様にして、次の化合物を製造した：
り
実施例１０
３−メトキシカルボニル−ＩＨ−ピリド−［２゜３−ｂ
ｌ［１，４１−チアジン０．５２ｇ（Ｃ，０（Ｊ２５モ
ル）を２５℃にて２５時間アミ／エタノール５ｍｌで処
理した。その後、過剰量の試薬を真空下で留去し、残渣
をシリカゾル上でクロマトグラフィーにかけた、移動相
：塩化メチレン／メタ７−ル（８６：１４）。
ｌ［１，４１−チアジン０．５２ｇ（Ｃ，０（Ｊ２５モ
ル）を２５℃にて２５時間アミ／エタノール５ｍｌで処
理した。その後、過剰量の試薬を真空下で留去し、残渣
をシリカゾル上でクロマトグラフィーにかけた、移動相
：塩化メチレン／メタ７−ル（８６：１４）。
収量：ｏ、５ｇ（理論量の８４％）６
融点＝１９２〜１９５°Ｃ０
同様にして、次の化合物を製造した：
実施例１４
Ｈ
Ｃ１ｈｌ；０ＵＣＪｓ
ニトロメタン１０ｍｊ！中の３−エトキシカルボニル−
ＩＨ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１，４１−チアジン０
．５ｇ（Ｃ，００２２５モル）の溶液にブロモ酢酸エチ
ル３． ３１ｇ（Ｃ，０１８５モル）を加え、この反応
混合物を還流下で１時間加熱した。
ＩＨ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１，４１−チアジン０
．５ｇ（Ｃ，００２２５モル）の溶液にブロモ酢酸エチ
ル３． ３１ｇ（Ｃ，０１８５モル）を加え、この反応
混合物を還流下で１時間加熱した。
次に混合物を２５℃に冷却し、結晶化を開始するまで、
ジエチルエーテルを加えた。混合物を放置した際に沈殿
した結晶を吸引炉別し、そして乾燥した。
ジエチルエーテルを加えた。混合物を放置した際に沈殿
した結晶を吸引炉別し、そして乾燥した。
収量：０．３５ｇ（理論量の４０％）。
融点：１５８〜１５９℃。
同様にして、次の化合物を製造した：
Ｉ：Ｈ３
実施例１７
ＴＨＦ１０ｍｊ！中のノイソブロビルアミン０゜３６ｇ
（Ｃ，００３５１モル）の−２０℃に冷却された溶液に
、窒素下で攪拌し且つ水分を排除しながら、ｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１゜６Ｍ溶液２．０２ｍＮ
（Ｃ，００３２１モル）を加えた。この混合物を１０分
間攪拌し、−７０℃に冷却し、テトラヒドロ７ラン１０
１中の３−エトキシカルボニル−ＩＨ−ピリド−（２，
３−ｂｌ［１，４］−チアジン０．５ｇ（Ｃ，００２２
５モル）の溶液を滴下した。ヘキサメチルリン酸トリア
ミド０．ｓｇの添加後、反応混合物の温度を再び一２０
℃に上昇させ、テトラヒドロ７ラン５ｍｌ中のブロモ酢
酸エチル０．６３ｇ（Ｃ，００３５１モル）の溶液を滴
下した。この混合物を２５℃で、転化が完了するまで攪
拌した。その後、混合物を塩化メチレン２００ｍ１で希
釈し、水苔５０ｍ１で４回振盪して抽出し、有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゾル上でクロマトグラフィーにがけた、移動相：
塩化メチレン／メタノール（９７：３）。
（Ｃ，００３５１モル）の−２０℃に冷却された溶液に
、窒素下で攪拌し且つ水分を排除しながら、ｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１゜６Ｍ溶液２．０２ｍＮ
（Ｃ，００３２１モル）を加えた。この混合物を１０分
間攪拌し、−７０℃に冷却し、テトラヒドロ７ラン１０
１中の３−エトキシカルボニル−ＩＨ−ピリド−（２，
３−ｂｌ［１，４］−チアジン０．５ｇ（Ｃ，００２２
５モル）の溶液を滴下した。ヘキサメチルリン酸トリア
ミド０．ｓｇの添加後、反応混合物の温度を再び一２０
℃に上昇させ、テトラヒドロ７ラン５ｍｌ中のブロモ酢
酸エチル０．６３ｇ（Ｃ，００３５１モル）の溶液を滴
下した。この混合物を２５℃で、転化が完了するまで攪
拌した。その後、混合物を塩化メチレン２００ｍ１で希
釈し、水苔５０ｍ１で４回振盪して抽出し、有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゾル上でクロマトグラフィーにがけた、移動相：
塩化メチレン／メタノール（９７：３）。
収量：０．５４．（理論量の７８％）。
融点＝１５２〜１５５℃。
同様にして、次の化合物を製造した：
ＣＨ，−Ｃ，：Ｎ
実施例２０
１Ｈ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１，４］−チアジン類
のりボキシデナーゼー阻害特性をポルシート、サミュエ
ルソン、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オプ・サイエンス（Ｐｒｏｅ、 Ｎａｔ、
Ａｃ１ｄ、 Ｓｃｉ、 ）７６＋２１４８ ２１５２
（１９７９）及びハミｌレトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、
Ｊ 。
のりボキシデナーゼー阻害特性をポルシート、サミュエ
ルソン、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オプ・サイエンス（Ｐｒｏｅ、 Ｎａｔ、
Ａｃ１ｄ、 Ｓｃｉ、 ）７６＋２１４８ ２１５２
（１９７９）及びハミｌレトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、
Ｊ 。
Ｇ、）、キャロル（Ｋａｒｏｌ、’Ｒ，Ｊ 、 ）、ブ
ログレＸ・リピツド・リサーチ（Ｐ ｒｏｇ、 Ｌ １
ｐｉｄ Ｒｅｓ、 ）２１．１５５−１７０（１９８
２）に記載の方法と同様にして立証した。
ログレＸ・リピツド・リサーチ（Ｐ ｒｏｇ、 Ｌ １
ｐｉｄ Ｒｅｓ、 ）２１．１５５−１７０（１９８
２）に記載の方法と同様にして立証した。
ラットからの多形核白血球（ＰＭＮＬ）を、１２％カゼ
インナ） ＩＪウム恩濁液６ｍｊｌの腹腔内投与して１
８時間後、ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットの複膜か
ら得た。
インナ） ＩＪウム恩濁液６ｍｊｌの腹腔内投与して１
８時間後、ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットの複膜か
ら得た。
物質及びカルシウムイ□オ／７オア（ｃａｌｃｉｕｍ
ｉ。
ｉ。
ｎｏｐｈｏｒ）の添加後、多形核顆粒球におけるＬＴＢ
。
。
の放出を、リボキシデナーゼ阻害の尺度として、ＨＰＬ
Ｃによって測定した。
Ｃによって測定した。
ＰＭＮＬを遠心分離し、そして培１！４１衝剤（１３７
ｍＭ ＮａＣｌ；２，７ｍＭ ＫＣＩ；５．ＯｍＭ
ＮａｚＨＰＯ，：５．５５σｌＭグルフース；及び２．
Ｏｍ Ｎ Ｃａ ＣＩ ２、ｐＨ＝７．２）で洗浄し
た後、細胞密度を２Ｘ１０’勘２に調節し［クールター
・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ）ｌ
、この細胞懸濁液１−ｌをツメチルスルホキシドの２．
５σ１またはジメチルスルホキシド中の種々な試験物質
濃度の２゜５ｆｆｌを用いて３７℃で５分間予備培養し
た。カルシウムイオ７７オアＡ２３１８７の２．５σｌ
（１ｗｒｇ／鵬２）ツメチルスルホキシドで細胞を刺激
した後、６分間続けた主培養をＰ Ｇ Ｂ ２−含有メ
タノール（１μｌ ／ｍｌ ）１ 、５σｌの添加によ
って止め、遠心分離（１０００ｇ、３分間、室温）によ
って細胞を含まぬ上澄液２ｖａｌが得られ、このものを
、ＩＮ ＨＣＩでｐＨ値３．０の酸性にした後、ニー
チル４ｔａｌで２回抽出した０合液しエーテル相を水（
２回蒸留したもの）４ｍｊ！で洗浄し、窒素通気しなが
ら乾燥し、そしてメタノール８０μ２に採り入れた。
ｍＭ ＮａＣｌ；２，７ｍＭ ＫＣＩ；５．ＯｍＭ
ＮａｚＨＰＯ，：５．５５σｌＭグルフース；及び２．
Ｏｍ Ｎ Ｃａ ＣＩ ２、ｐＨ＝７．２）で洗浄し
た後、細胞密度を２Ｘ１０’勘２に調節し［クールター
・カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ ｃｏｕｎｔｅｒ）ｌ
、この細胞懸濁液１−ｌをツメチルスルホキシドの２．
５σ１またはジメチルスルホキシド中の種々な試験物質
濃度の２゜５ｆｆｌを用いて３７℃で５分間予備培養し
た。カルシウムイオ７７オアＡ２３１８７の２．５σｌ
（１ｗｒｇ／鵬２）ツメチルスルホキシドで細胞を刺激
した後、６分間続けた主培養をＰ Ｇ Ｂ ２−含有メ
タノール（１μｌ ／ｍｌ ）１ 、５σｌの添加によ
って止め、遠心分離（１０００ｇ、３分間、室温）によ
って細胞を含まぬ上澄液２ｖａｌが得られ、このものを
、ＩＮ ＨＣＩでｐＨ値３．０の酸性にした後、ニー
チル４ｔａｌで２回抽出した０合液しエーテル相を水（
２回蒸留したもの）４ｍｊ！で洗浄し、窒素通気しなが
ら乾燥し、そしてメタノール８０μ２に採り入れた。
かくして調製した試料各２０μ２をプレバツクドカラム
［ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）、タイプ７゜５
σ１８Ｍ、４Ｘ２５＋ｓｗｌに加え、流速１■ｌ／分で
クロマトグラフィーにか（す［フンドロン（Ｋｏｎｔｒ
ｏｎ）ポンプ系６００】、移動相としてメタノール、Ｈ
２０及ゾ酢酸（７５：２５：０．０１）を用いた。
［ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）、タイプ７゜５
σ１８Ｍ、４Ｘ２５＋ｓｗｌに加え、流速１■ｌ／分で
クロマトグラフィーにか（す［フンドロン（Ｋｏｎｔｒ
ｏｎ）ポンプ系６００】、移動相としてメタノール、Ｈ
２０及ゾ酢酸（７５：２５：０．０１）を用いた。
検出は２８０ｎｍで行った［ユビコン（Ｕ ｖｉｃｏｎ
） ？ ２ＯＬＣＩ。代謝産物の生成を、ＰＣＢ、に対
するＬＴＢ、の面積積分（島津Ｃ−ＲＩＢ）の商として
、白基準ＰＧＢ２によって定量し、阻害を対照の百分率
として測定した０次の表かられかるように、ＩＨ−ピリ
ド−［２，３−ｂｌ［ｔ ｔ４１−チアノン類はラット
顆粒球におけるＬＴＢ、生物合成の顕著な阻害をもたら
した。
） ？ ２ＯＬＣＩ。代謝産物の生成を、ＰＣＢ、に対
するＬＴＢ、の面積積分（島津Ｃ−ＲＩＢ）の商として
、白基準ＰＧＢ２によって定量し、阻害を対照の百分率
として測定した０次の表かられかるように、ＩＨ−ピリ
ド−［２，３−ｂｌ［ｔ ｔ４１−チアノン類はラット
顆粒球におけるＬＴＢ、生物合成の顕著な阻害をもたら
した。
ロイコトリエンｆ３．ｐ成： ＠ ６λ」牡」隻ヨ（」
−にΣｊ」Ｊ−１４，６・１０−７ ２ ５・ １０
″″８４ ５．５−
１０−’１ ９ ２．
２・１０−６また本発明によるＩＨ−ピリド−［２，３
−ｂｌ［１。
−にΣｊ」Ｊ−１４，６・１０−７ ２ ５・ １０
″″８４ ５．５−
１０−’１ ９ ２．
２・１０−６また本発明によるＩＨ−ピリド−［２，３
−ｂｌ［１。
４１−チアノン類は生体内活性を有する。この作用はそ
れ自体公知の方法［ヒッグス（Ｈｉｇｇｓ）等、バイオ
ケミカル拳７アーマコロジイー（Ｂ ｉｏｅｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２８ｔｌ ９５９
（１９７９）及びユーロビアン・ジャーナル・オブ・７
アーマコロシイー（Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ）６６．８１ （１９８０）参照ｊによって白
血球移動阻害の測定によって立証された。
れ自体公知の方法［ヒッグス（Ｈｉｇｇｓ）等、バイオ
ケミカル拳７アーマコロジイー（Ｂ ｉｏｅｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２８ｔｌ ９５９
（１９７９）及びユーロビアン・ジャーナル・オブ・７
アーマコロシイー（Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ）６６．８１ （１９８０）参照ｊによって白
血球移動阻害の測定によって立証された。
例として、ラットの背の皮ふ下に活性化合物を含浸させ
た小さなスボンノを挿入することによって局部的に投与
後、ＩＨ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１，４］−チアノ
ンの作用を挙げることができる。
た小さなスボンノを挿入することによって局部的に投与
後、ＩＨ−ピリド−［２，３−ｂｌ［１，４］−チアノ
ンの作用を挙げることができる。
ｉ ｉｏ ｓ。
実施例２１
本発明による化合物の抗喘息作用を同様にすでに公知の
方法によって立証することができた［サミュエルソン等
、エフ・イー・ビー・ニス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）１１０，２１３（１９８０）及びイエン
（Ｙｅｎ）等、エイジエンツ・アンド番アクションズ（
Ａ ｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａ ｃｔｉｏｎｓ） １
０ ＋２７４（１９８０）参照１゜
方法によって立証することができた［サミュエルソン等
、エフ・イー・ビー・ニス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）１１０，２１３（１９８０）及びイエン
（Ｙｅｎ）等、エイジエンツ・アンド番アクションズ（
Ａ ｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａ ｃｔｉｏｎｓ） １
０ ＋２７４（１９８０）参照１゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時置換されていてもよいア ルキルもしくはアリールを表わすか、また は結合して５−もしくは６−員の複素環式 環を形成することができ、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時置換されていてもよ いアルキルもしくはアルコキシを表わし、 そして Ｒ＾４はヒドロキシルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有し
、或いはＲ＾３が水素または随時置換されていてもよい
アルコキシを表わす場 合、また随時置換されていてもよいアルコ キシを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４はポリメチレン鎖を介して結合し５−
乃至７−員の炭素環式環を形成す ることができ、そして６員の炭素環式環の 場合、Ｒ＾１は水素、塩素、メトキシまたはエトキシを
表わさないものとする、 の１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
類及びその第四級塩。 ２、Ｒ＾１が水素、ハロゲン、随時ハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボ ニルもしくはエトキシカルボニルで置換さ れていてもよいアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）またはア
ルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、或いは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル
もしくはエト キシカルボニルで置換されていてもよいア リール（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）またはアルキル（Ｃ＿１
〜Ｃ＿３）を表わすか、或いは結合して５−または６−
員の複素環式環を形成することがで き、 Ｒ＾２及びＲ＾３が同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時ハロゲン、ヒドロ キシル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチ ルアミノ、シアノ、メトキシカルボニルも しくはエトキシカルボニルで置換されてい てもよいアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）もしくはアルキ
ル（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わし、 Ｒ＾４がヒドロキシルまたは随時ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボ ニルもしくはエトキシカルボニルで置換さ れていてもよいアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）、或いは
基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有し
、或いはＲ＾３が水素または随時置換されていてもよい
アルコキシを表わす場 合、またアルコキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）を表わし、Ｒ＾
３及びＲ＾４がポリメチレン鎖を介して５−乃至７−員
の炭素環式環を形成することが でき、６−員の炭素環式環の場合、Ｒ＾１は水素、塩素
、メトキシまたはエトキシを表 わさないものとする、 特許請求の範囲第１項記載の１Ｈ−ピリド−〔２，３−
ｂ〕〔１，４〕−チアジン類及びその第四級塩。 ３、Ｒ＾１が水素、フッ素、塩素、臭素、随時塩素、臭
素、ヒドロキシル、アミノ、ジメ チルアミノ、ジエチルアミノ、シアノ、メ トキシカルボニルもしくはエトキシカルボ ニルで置換されていてもよい低級アルコキ シまたは低級アルキル、或いは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時塩素、臭素、ヒドロキ シル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチル アミノ、シアノ、メトキシカルボニルもし くはエトキシカルボニルで置換されていて もよいフェニルまたは低級アルキルを表わ すか、或いは結合してモルホリンまたはピ ペラジン環を形成することができ、 Ｒ＾２及びＲ＾３が同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時塩素、臭素、ヒド ロキシル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエ チルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル もしくはエトキシカルボニルで置換されて いてもよい低級アルコキシまたは低級アル キルを表わし、 Ｒ＾４がヒドロキシルまたは随時塩素、臭素、ヒドロキ
シル、アミノ、ジメチルアミノ、 ジエチルアミノ、シアノ、メトキシカルボ ニルもしくはエトキシカルボニルで置換さ れていてもよい低級アルコキシ或いは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすか、但し、Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有
する、或いはＲ＾３が水素または低級アルコキシを表わ
す場合、また低級アル コキシを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４がポリメチレン鎖を介して結合し、５
−乃至７−員の炭素環式環を形成 することができ、６−員の炭素環式環の場 合、Ｒ＾１は水素、塩素、メトキシまたはエトキシを表
わさないものとする、 特許請求の範囲第１項及び第２項記載の１Ｈ−ピリド−
〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類及びその第四級
塩。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時置換されていてもよい アルキルもしくはアリールを表わすか、ま たは結合して５−もしくは６−員の複素環 式環を形成することができ、そして Ｒ＾２は水素または随時置換されていてもよいアルキル
もしくはアルコキシを表わす、 のピリジン化合物を塩基の存在下において且つ適当なら
ば溶媒の存在下において式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｙはハロゲンを表わし、 Ｒ＾３は水素または随時置換されていてもよいアルキル
もしくはアルコキシを表わし、 Ｒ＾４はヒドロキシル、随時置換されていてもよいアル
コキシまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有し、 Ｒ＾３及びＲ＾４はポリメチレン鎖を介して結合し、５
−乃至７−員の炭素環式環を形成す ることができる、 のカルボニル化合物で処理することを特徴とする１Ｈ−
ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類の製造
方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時置換されていても よいアルキルもしくはアリールを表わすか、或いは結合
して５−または６−員の複素環 式環を形成することができ、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時置換されていても よいアルキルもしくはアルコキシを表わし、そして Ｒ＾３はアルキルを表わす、 の１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
類のエステルを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有する、のアミ
ン類と反応させることを特徴とする１Ｈ−ピリド−〔２
，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類の酸アミドの製造方
法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時置換されていてもよい アルキルもしくはアリールを表わすか、ま たは結合して５−もしくは６−員の複素環 式環を形成することができ、 Ｒ＾３は水素または随時置換されていてもよいアルキル
もしくはアルコキシを表わし、 Ｒ＾４はヒドロキシル、随時置換されていてもよいアル
コキシまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を有し、そしてＲ＾３及
びＲ＾４はポリメチレン鎖を介して結合し、５−乃至７
−員の炭素環式環を形成 することができる、 の１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
類を塩基の存在下において式 Ｒ＾２−Ｚ（VIII） 式中、 ＺはハロゲンまたはＯ−トシルを表わし、 そして Ｒ＾２は随時置換されていてもよいアルキルまたはアル
コキシを表わす、 のハライドまたはトシレートと反応させることを特徴と
する１−位置において置換された１Ｈ−ピリド−〔２，
３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類の製造方法。 ７、治療的処置における式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまた は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時置換されていてもよい アルキルもしくはアリールを表わすか、ま たは結合して５−もしくは６−員の複素環 式環を形成することができ、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時置換されていても よいアルキルもしくはアルコキシを表わし、そして Ｒ＾４はヒドロキシルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすか、ここで、Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を
有し、或いはＲ＾３が水素または随時置換されていても
よいアルコキシを表わ す場合、また随時置換されていてもよいア ルコキシを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４はポリメチレン鎖を介して結合し５−
乃至７−員の炭素環式環を形成す ることができ、そして６員の炭素環式環の 場合、Ｒ＾１は水素、塩素、メトキシまたはエトキシを
表わさないものとする、 の１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
類及びその第四級塩の使用。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は水素、ハロゲン、随時置換されていてもよいア
ルキルもしくはアルコキシまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
水素、随時置換されていてもよい アルキルもしくはアリールを表わすか、ま たは結合して５−もしくは６−員の複素環 式環を形成することができ、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一もしくは相異なるものであり、
水素または随時置換されていても よいアルキルもしくはアルコキシを表わし、そして Ｒ＾４はヒドロキシルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすか、ここで、Ｒ＾５及びＲ＾６は上記の意味を
有し、或いはＲ＾３が水素または随時置換されていても
よいアルコキシを表わ す場合、また随時置換されていてもよいア ルコキシを表わし、 Ｒ＾３及びＲ＾４はポリメチレン鎖を介して結合し５−
乃至７−員の炭素環式環を形成す ることができ、そして６員の炭素環式環の 場合、Ｒ＾１は水素、塩素、メトキシまたはエトキシを
表わさないものとする、 の１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
類及びその第四級塩を含有する薬剤。 ９、活性化合物０．５〜９０重量％を含有する特許請求
の範囲第８項記載の薬剤。 １０、薬剤の製造における特許請求の範囲第１項記載の
１Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類
の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853540702 DE3540702A1 (de) | 1985-11-16 | 1985-11-16 | 1h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-thiazine |
| DE3540702.6 | 1985-11-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62120389A true JPS62120389A (ja) | 1987-06-01 |
Family
ID=6286169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61269971A Pending JPS62120389A (ja) | 1985-11-16 | 1986-11-14 | １Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3229122A1 (de) * | 1982-08-04 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anellierte 4h-1,4-benzothiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545097A1 (de) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 1-h-pyrido-(3,2-b)(1,4)-thiazine |
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- 1986-11-14 JP JP61269971A patent/JPS62120389A/ja active Pending
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