AT379153B - Verfahren zur herstellung von n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N- (2-Pyrimidinyl)-piperazinyl- alkylazospiroalkandione, welche wertvolle Psychopharmaka sind.
Yao Hua Wu, et al., beschreiben in der US-PS Nr. 3, 717, 634 Verfahren zur Synthese von N- (heterocyclischen)-Piperazinylalkylazaspiroalkandionen, wozu auch die folgenden gehören :
EMI1.1
Im obigen Reaktionsschema steht m für eine ganze Zahl 4 oder 5,
M bedeutet ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium,
X bedeutet unter anderem Chlor, Brom oder Jod, und das Symbol A, welches das Spiroglutarimid und das N- (heteroacyclische) Piperazin verbindet, steht für eine divalente Alkylenkette mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen.
Das Symbol"B"steht unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste, einschliesslich "2-Pyrimidinyl".
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von dem der US-PS Nr. 3, 717, 634 dadurch, dass die Alkylierung des Spiroglutarimids direkt mit Hilfe neuer spiro-quaternärer Ammoniumhalogenide in Gegenwart einer Base ohne vorherige Bildung des Spiroglutarimid-Metallsalzes (1) erfolgt.
Diese neuen spiro-quaternären Ammoniumhalogenide haben die allgemeine Formel :
EMI1.2
worin n für 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Sie können erhalten werden, indem man 1- (2-Pyrimidinyl) -piperazin der Formel :
EMI1.3
mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel : X-CH2CH2 (CHCH-X', (III) worin n für l oder 2 steht und
X und X'unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt.
<Desc/Clms Page number 2>
Zur Herstellung dieser neuen Ausgangsverbindungen (I) werden die Reaktionsteilnehmer in ein reaktionsinertes flüssiges Medium in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetalloxyds, -hydroxyds, -amids, -alkoholates oder -carbonates umgesetzt, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind.
Bevorzugt verwendet man flüssige Reaktionsmedien, die im Bereich von 80 bis 160 C sieden, wobei die Reaktion bevorzugt beim Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt wird.
Geeignete reaktionsinerte Medien sind Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Kohlenwasserstoffnitrile, Kohlenwasserstoffäther und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutyläther, Isopropanol, n-Butanol u. dgl.
Geeignete Reaktionszeiten sind 2 bis 24 h, wobei die Dauer der Reaktion in gewissem Ausmass von der gewählten Temperatur und dem Lösungsmittel abhängt. Im allgemeinen erleichtern höhere Temperaturen die Bildung der quaternären Ammoniumhalogenide der Formel (I).
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von N- (2-Pyrimidinyl)- - piperazinylalkylazaspiroalkandionen der allgemeinen Formel :
EMI2.1
worin n gleich 1 oder 2 ist und t für 4 oder 5 steht, wobei man ein spiro-quaternäres Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel :
EMI2.2
worin n für 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem spiro-Glutarimid der allgemeinen Formel :
EMI2.3
worin t für 4 oder 5 steht, in im wesentlichen äquimolaren Mengen in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, kondensiert.
Zur Durchführung dieses Verfahrens sind die Reaktionsbedingungen, wie sie im Verfahren zur Herstellung der spiro-quaternären Ammoniumhalogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben sind, anwendbar. So erfolgt die Kondensation eines spiro-quaternären Ammoniumhalo-
EMI2.4
holat, oder-carbonat, wobei Natrium- und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Flüssige Reaktionsmedien, die im Bereich von 80 bis 160 C sieden, sind bevorzugt, wobei die Reaktion vorteilhaft am Siedepunkt des gewählten Mediums erfolgt. Geeignete reaktionsinerte Medien sind Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffnitrile, Kohlenwasserstoffäther und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutyläther, Isopropanol, n-Butanol u. dgl.
Die Reak-
<Desc/Clms Page number 3>
tionszeiten liegen vorteilhaft zwischen 2 bis 24 h, wobei die Dauer der Reaktion teilweise von den gewählten Temperaturen und dem Lösungsmittel abhängt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von 8- {4- [4- (2- - Pyrimidinyl) -l-piperazinylJ,. butyU -8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dion der Formel :
EMI3.1
wobei man ein spiro-Glutarimid der Formel :
EMI3.2
mit einem spiro-quaternären Ammoniumhalogenid der Formel :
EMI3.3
in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
EMI3.4
in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
Die nachstehenden Vorschriften zur Herstellung der neuen Ausgangsverbindungen und das diesen folgende Beispiel sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
Vorschrift 1 : 8- (2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [4, 5] decan-chlorid
EMI3.5
EMI3.6
chlorbutan und 44, 5 g (0, 42 Mol) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 300 ml Acetonitril wird 12 h lang gerührt und am Rückfluss gehalten. Man filtriert die heisse Reaktionsmischung, und wäscht den Filterkuchen mit 50 bis 100 ml heissem Acetonitril. Man lässt die vereinigten Filtrate bei Raumtemperatur stehen, bis Kristallisation eintritt, kühlt dann, filtriert und wäscht das erhaltene Material mit Aceton, wobei man eine Ausbeute von 70 bis 90% 8- (2-Pyrimidinyl)-8-aza-
EMI3.7
einem Schmelzpunkt von etwa 210 C.
Vorschrift 2 : 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid
EMI3.8
<Desc/Clms Page number 4>
Reaktion von 1- (2-Pyrimidinyl) -piperazin und 1, 4-Dibrombutan
Eine Mischung von 32, 8 g (0, 2 Mol) 1- (2-Pyrimidinyl)-piperazin, 108 g (0, 5 Mol) 1, 4-Dibrombutan und 21, 2 g (0, 2 Mol) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 400 ml Isopropanol wird 16 h lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die heisse Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat ergibt nach Stehen bei Raumtemperatur 50, 3 g Produkt (84% Ausbeute). Kristallisation dieses
EMI4.1
(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [4, 5]- bromid, Fp. 241, 5 bis 242, 50C (korr. ).
Analyse C H N . Br
EMI4.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 17 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 18, <SEP> 72 <SEP> 26, <SEP> 71% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP> 18, <SEP> 64 <SEP> 26, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
EMI4.3
Eine Mischung von 16, 4g (0, 1 Mol) 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 23,8 g (0, 19 Mol) 1, 4-Dichlorbutan), 30, 8 g (0, 25 Mol) Natriumcarbonat-monohydrat und 44, 6 g (0, 375 Mol) Kaliumbromid in 150 ml Isopropanol wird 8 h lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Dann filtriert man die heisse Reaktionsmischung und wäscht unlösliches Material mit heissem Isopropanol.
Nach Einengen der vereinigten Filtrate bei verringertem Druck und Verreiben des Rückstands mit Aceton erhält man
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
EMI4.8
Analyse C H N -Er
EMI4.9
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 17, <SEP> 89 <SEP> 25, <SEP> 51% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 50,03 <SEP> 6,87 <SEP> 17,84 <SEP> 25,44%
<tb>
Beispiel :
8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion
EMI4.10
<Desc/Clms Page number 5>
Umsetzung in n-Butanol
Eine Mischung von 7, 5 g (0, 045 Mol) 3, 3-Tetramethylen-glutarimid, 15, 4 g (0, 045 Mol) 8- (2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [4, 5] decan-bromid, 6, 2 g (0, 045 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml n-Butanol erhitzt man 21 h lang am Rückfluss, filtriert und engt zur Trockne ein.
Das Rückstandsmaterial wird 45 min mit Essigsäureanhydrid erwärmt und zur Trockne eingeengt. Dann gibt man Wasser zum Rückstand, und macht die Mischung mit wässerigem Natriumhydroxyd basisch. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei man 11, 5 g (66, 5% Ausbeute) 8- {4- [4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -butyl} -8-azaspiro[ 4, 5]decan- - 7, 9-dion in Form der freien Base erhält. Fp. 90 bis 98 C.
Die freie Base wird in Isopropanol aufgenommen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz erhält. Kristallisation aus Isopropanol ergibt analytisch reines 8- {4- [ 4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] -butyl} -8-azaspiro [ 4, 5 ]decan-7, 9-dion -hydro- chlorid, Fp. 201, 5 bis 202, 5 C.
Analyse C NgO-HC1
EMI5.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 77 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 16, <SEP> 60 <SEP> 8, <SEP> 40% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60,07 <SEP> 7,72 <SEP> 16,74 <SEP> 8,27%
<tb>
Umsetzung in Dimethylformamid
Eine Mischung aus 16, 7 g (0, 1 Mol) 3, 3-Tetramethylen-glutarimid, 29, 9 g (0, 1 Mol) 8- (2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro [4, 5] decan-bromid und 16, 6 g (0, 12 Mol) Kaliumcarbonat in 190 ml Dimethylformamid hält man während einer Reaktionsdauer von 24 h bei 150 bis 1550C und engt dann bei verringertem Druck zur Trockne ein. Der sich ergebende Feststoff wird mit 90 ml Wasser verrieben, in 10%iger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und filtriert.
Das saure
EMI5.2
spiro [4, 5] decan-7, 9-dion erhält.
Arbeitet man nach dem obenstehenden Verfahren, verwendet jedoch 27, 3 g (0, 1 Mol)
EMI5.3
80%, Fp. 100 C.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-(2-Pyrimidinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandionen der allgemeinen Formel : EMI5.4 worin n für 1 oder 2 steht und t 4 oder 5 bedeutet und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein spiro-quaternäres Ammoniumhalogenid der allgemeinen Formel : EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin n für 1 oder 2 steht und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem spiro-substituierten Glutarimid der allgemeinen Formel : EMI6.1 worin t für 4 oder 5 steht, in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ihre Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) 8- (2-Pyrimidinyl) -8-aza-5-azoniaspiro [4, 5] decan-chlorid verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (I) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8 {4-[4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl]- -butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion der Formel : EMI6.2 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Spiroglutarimid der Formel : EMI6.3 mit einem spiro-quaternären Ammoniumhalogenid der Formel : EMI6.4 in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT247884A AT379153B (de) | 1980-10-16 | 1984-08-01 | Verfahren zur herstellung von n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| AT0444681A AT382153B (de) | 1980-10-16 | 1981-10-16 | Verfahren zur herstellung von neuen spiroquaternaeren halogeniden |
| AT247884A AT379153B (de) | 1980-10-16 | 1984-08-01 | Verfahren zur herstellung von n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA247884A ATA247884A (de) | 1985-04-15 |
| AT379153B true AT379153B (de) | 1985-11-25 |
Family
ID=27148655
Family Applications (1)
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| AT (1) | AT379153B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118702676B (zh) * | 2024-07-09 | 2026-01-27 | 济南大学 | 一种盐酸丁螺环酮晶型ii的制备方法 |
-
1984
- 1984-08-01 AT AT247884A patent/AT379153B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA247884A (de) | 1985-04-15 |
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