DE2047973A1 - Adenin Derivate - Google Patents

Description

2047971

47 436 £>υ** ι Ό f O

Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Iitd.

■ : ITo. 3, Dosho-machi, 4-chome, Higashi-ku,

Osaka, Japan

Adenin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenin-Derivate und deren Salze. Außerdem betrifft die "vorliegende Erfindung die Herstellung dieser neuen Verbindungen, deren Verwendung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß neue Adenin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel:

worin A für IT oder F-X) steht, R₁ Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Ar(nieder)alkylamino oder Acylamino bedeutet, R. JJb Wasserstoff oder Acyl steht und R₁- niederes Alkylamino oder Di(nieder)aIkylamino bedeutet,

sowie deren Salze.

Die Salze der Adenin-Derivate sind beispielsweise die Säureadditionssalze, d.h. Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, JBitrate, Phosphate, Tartrate, Citrate), Aminsalze (z.B. Dime thy I-aminealze, Trimethylaminsalze), Ammoniumsalze und Metallsalze (z.B. ITatriumsalze, Kaliumsalze, Galciumaalze).

* Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino

— 2 —

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Der Ausdruck " nieder " "bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang mit Alkyl und Alkylen Reste mit 1 -8 Kohlenstoffatomen, sofern nichts anderes angegeben ist. Beispiele für niederes Alkyl sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl Butyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Beispiele für Acyl sind niederes Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, Phenyl(nieder)alkanoyl wie Phenacetyl oder Benzoyl. Beispiele für niederes Alkoxy sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Ieopropoxy, Butoxy oder Octyloxy. * Isobutyl, Pentyl .;

Beispiele für niederes Alkylamino sind Methylamino, Äthylamino, Propylamino oder Butylamino. Beispiele für Di(nieder)alkylamino sind Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino. Beispiele für Ar(nieder)alkylamino sind Phenyl(nieder)alkylamino.wie Benzylamino oder Phenäthylamino. Beispiele für Acylamino sind niederes Alkanoylamino wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino oder Octanoylamino, oder Benzoylamino. Beispiele für höheres Alkoxy sind Decyloxy oder Heptadecyloxy.

Halogen kann für Chlor, Brom, Jod oder Fluor stehen.

Die Adenin-VerMndungen der Formel I können gemäß der vorliegenden Erfindung nach mehreren Terfahrensvarianten hergestellt werden. Die meisten dieser Varianten fallen in die folgende Klassifikation:

(D	Ringschluss	(7)	Amidierung
(2)	IT-Substitution	(8)	Acylierung
(3)	Hydrolyse
(4)	Reduktion
(5)	Aminierung
(6)	Veresterung

Einige typische Verfahren für jede Klasse werden nachfolgend im einzelnen beschrieben.

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(1) Ringschluss

Eines der in diese Kategorie fallenden Verfahren kann durch das folgende FormeIsenema dargestellt werden:

¹H

Vhf

c:

H₂-CH₂-GH(ORJ)-COR₅

GH₂-CH(OR.)-COR₅

Darin bedeutet Ri Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)alkylamino oder Ar(nieder)alkylamino; R! steht für Wasserstoff oder Acyl; RX bedeutet Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino niederes Alkylamino oder Di(nieder)alkylamino; X steht für Amino, Nitro, Nitroso, Aryldiazo wie Phenyldiazo, Acylamino wie Formylamino, niederes Alkanoylamino (z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino), Thioformylamino, Thio(nieder) alkanoylamino (z.B. $hioacetylamino, Thiopropionylamino, Thiobutyrylamino) oder Aryloylamino (z. B. Benzoylamino, Naphthoylamino, Toluoylamino) oder niederes Alkoxymethylenamino (z. B. Me thoxyme thy 1 enamino, Äthoxymethylenamino; und R. und R,- haben die gleiche Bedeutung wie oben.

Die Pyrimidin-Verbindungen der Formel II werden einer chemischen Behandlung unterworfen, die in geeigneter Weise der Art des Symboles X in dieser "Verbindung angepaßt ist, um die Adenin-Verbindung der Formel Ia herzustellen.

Beispielsweise wird die Pyrimidin-Verbindung der Formel II (X = Amino) mit Ameisensäure oder einem funktionellen Derivat davon wie Formamid, niederes Alkylformat, N,N-Di(nieder)alkylformamid, niederes Alkylorthoformat, niederes Alkylformimidat, Natriumdithioformat oder Formamidin umgesetzt. Falls erforder-

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lieh wird anschließend erwärmt oder mit einer Base "behandelt. Die Hauptreaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt, falls erforderlich in einem lösungsmittel wie Wasser, Methanol oder Äthanol.Palis gewünscht kann ein

-anhydrid Kondensationsmittel verwendet werden wie Salzsäure, Essigsäure, Natriumalkoxid oder PhosphoroxyChlorid, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Reagenz. Die nachfolgende Behandlung mit einer Base wie einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumäthoxid) oder tertiärem Amin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, Pyridin) wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser oder wässrigem Alkohol durchgeführt.

Nach einer weiteren beispielsweisen Ausführungsform wird die Pyrimidin-Verbindung der Formel II (X = Nitro, Nitroso oder Aryldiazo) in Gegenwart von Ameisensäure reduziert. Falls erforderlich wird anschließend erwärmt oder mit einer Base behandelt. Zur Reduktion kann die Kombination eines Metalles (z. B. Eisen, Zinn, Zink) mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Essigsäure), die Kombination eines Metalles (z. B. Natrium, Natriumamalgan, amalganiertes Aluminium, Zink, Eisen) mit Wasser oder einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol), ein Sulfid (z. B. Ammoniumsulfid, Ammoniumhydrosulfid, Natriumsulfid, Natriumpolysulfid, Natriumhydrosulfid, Schwefelwasserstoff), Natriumdithionit oder Natriumbisulfid, Phenylhydrazin oder Hydrazin, die Kombination von Titantrichlorid mit Salzsäure, die Kombination von Jodwasserstoffsäure mit Hypophosphorsäure, die elektrolytische Reduktion oder ein ähnliches Verfahren angewandt werden. Besonders bevorzugt ist die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Palladium-Kohle, Palladiumbariumsulfat, Palladiumbarxumcarbonat, Palladium-Silicagel,

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Rhodium, Iridium, Ruthenium, Nickeloxid, Raneynickel, Raneycobalt, reduktives Eisen, Raneyeisen, reduktives Kupfer, Raneykupfer, Ullmann-Kupfer oder Zink. Die Reduktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, das in geeigneter Weise je nach der Art des Reduktionsmittels und des Katalysators ausgewählt wird. Als Base für die anschließende Behandlung kann verwendet werden ein Alkalimetallhydroxid (ζ. Β· Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid), Alkalimetallalkoxid (ζ. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid), tertiäres Amin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperäzin, Pyridin) usw. In diesem lalle wird die Behandlung in der Regel in einem lösungsmittel wie Wasser oder wässrigem Alkohol durchgeführt.

Nach einer weiteren beispielsweisen Ausführungsform wird die Pyrimidin-Verbindung der Formel II (X = Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino) erhitzt oder mit einer Base behandelt. Das Erhitzen wird in der Regel in einem Lösungsmittel (z, B. Formamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels (z. B. Essigsäureanhydrid). Als Base können beispielsweise verwendet werden Alkalimetallhydroxid (ζ. Β. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid), Alkalimetallalkoxid (ζ. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid), tertiäres Amin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin,Pyridin), Ammoniak usw. Die Behandlung mit der Base wird in der Regel in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol oder wässrigem Alkohol durchgeführt.

Im Verlauf der erwähnten verschiedenen Verfahren können ein oder mehrere der Substituenten, die duroh die Symbole Ri und RI dargestellt werden, beeinflußt werden. Einige Beispiele für derartige Beeinflussungen sind die folgenden:

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Umwandlung der für R! stehenden Acylgruppe in Wasserstoff, Überführung der niederen Alkoxygruppe oder Arainogruppe, die für RX steht, in eine Hydroxylgruppe, usw.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Pyrimidin-Ferbindungen der lOrmel II können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird 4-(5,6-Mamino-4-pyr±midinylamino ] -2-hydroxybuttersäure hergestellt durch Reaktion von 6-Amino-5-nitro-4-chlorpyrimidin mit 4-Amino-2-hydroxybuttersäure und Reduktion der erhaltenen 4-(6-Amino-5-nitro-4-pvrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure. 4-(ö-Amino^-nitro^-pvrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure wird hergestellt durch Reaktion von 4-0hlor-5-nitro-6-aminopyrimidin mit 4-Amino—2-hydroxybuttersäure . 4-(5-Fonttamido-6-amino-4-pyrifflidinylamino)-2-hydroxybuttersäure wird hergestellt durch Reaktion von 6-Amino-5-nitro-4-chlorpyrimidin mit 4-Amino-2-hydroxybuttersäure und Reduktion der erhaltenen 4-(6-Amino—5—nitro—4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart von Ameisensäure. Andere Ausgangsverbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden.

(2) N-Substitution

In diese Kategorie fällt das durch das folgende Formelschema dargestellte Verfahrens

»4 RV

:₂CH₂CH( OS₄) -COOH

[IIIJ

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Darin "bedeutet E? Amino, Alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Ar(nieder)alkylamino oder Acylamino; E. steht für Wasserstoff oder Acyl; und Y bedeutet Wasserstoff oder Acyl, wobei Ei' für Acylamino stehen soll, wenn Y in der Ausgangsverbindung der Eormel III eine Acylgruppe bedeutet; und A hat die obige Bedeutung.

Die Purin-Yerbindungen der !Formel III werden umgesetzt mit einem Lacton der Formel:

G=O

worin E- die gleiche Bedeutung wie oben hat. Dabei wird eine Adenin-Verbindung der IOnnel Ib erhalten.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem lösungsmittel ausgeführt, (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Xylol), in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium, Kalium), Alkalimetallhydrid (z. B. lithiumhydrid, Watriumhydrid, Kaliumhydrid), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid, Bariumhydrid), Alkalimetallcarbonat (z. B. natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonat (z. B* öalciumcarbonat, Magnesiuracarbonat), Alkalimetallbiearbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), Erdalkalime tallbiearbonät (z. B. Calciumbicarbonat, Magnesiumbicarbonat), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, KaliuBhydroxid), Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Calciumhydroxid Magnesiumhydroxid), Alkalimetallfluorid (z. B. Oaesiumfluorid, Kaliumfluorid, lithiumfluorid) oder Alkalimetallalkoxid (z. B. Hatriumäthoxid, Kalium-t-butoxid), bei einer lemperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Eeaktionsmediums.

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Während der Reaktion kann dann, wenn eine Ausgangsverbindung der Formel III verwendet wird, in der Ri¹ für Acylamino und Y für Acyl stehen, die für Ri¹ stehende Aoylami nogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt werden durch eine als Kondensations- · mittel verwendete Base. Auch die in diesem lall erfolgende Reaktion gehört zur vorliegenden Erfindung.

Die Ausgangs-Purin-Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden.

(5) Hydrolyse

Zu dieser Kategorie gehört das durch das folgende Formelschema dargestellte Verfahren:

CH(ORj)-COR^

CH₂CH₂

-COR

[IV]

Darin bedeutet Ry Amino, niederes .Alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Ar (nieder) alkylamino oder Acylamino; und R.., R , R,-, RJ und Ri haben jeweils die obige Bedeutung.

Die Ausgangs-Purin-Verbindungen der Formel IV, in denen eine oder mehrere hydrolysierbare Gruppen wie acyliertes Hydroxyl,

·- 9.-109819/2239

veräthertes Hydroxyl, acyliertes Amino, verestertes Carboxyl oder Carbamoyl vorliegen, werden mit einer sauren oder basischen Substanz in wässrigen Medium behandelt, um die gewünschten Adenin-Verbindungen der Formel Ic herzustellen, in denen mindestens eine der in der entsprechenden Ausgangsverbindung enthaltenen hydrolysierbaren Gruppen hydrolysiert ist zu einer freien Gruppe wie zu freiem Hydroxyl, freiem Amino oder freiem Carboxyl.

Als saure Substanz kann beispielsweise verwendet werden Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure usw. Beispiele für basische Substanzen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid usw. Es kann auch ein saures oder basisches Ionenaustauscherharz verwendet werden. Die Reaktion wird in der Hegel bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.

Wie oben ausgeführt betrifft dieses Verfahren die Hydrolyse von einer oder mehreren hydrolysierbaren Substituenten, die am Purin-Kern oder in der Seitenkette vorliegen.

(4) Reduktion

In diese Kategorie fällt die Umwandlung, die durch das folgende Pormelschema dargestellt wird«

¹H

-COR

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- 1ο -

Darin bedeutet R}^m Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio (z.B. Methylthio, Äthylthio), Hydroxyamine und Ar{nieder)alkylaiaino, und A, R-, R., R₁-, R! und Rl haben jeweils die obige Bedeutung,

Es wird also die Purin-Verbindung der Formel V, die eine oder mehrere reduzierbare Gruppen (einschließlich, in Wasserstoff überführbare Gruppen) enthält, einer Reduktion unterworfen, um die Adenin-Verbindung der Formel Id zu erhalten, in der mindestens eine der in der Ausgangsverbindung enthaltenen reduzierbaren Gruppen reduziert ist.

Als reduzierbare Gruppen in der Ausgangs-Purin-Yerbindung der Formel II seien beispielsweise genannt ET-^O, die für A steht, und Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxyamine und Ar(nieder)alkylamino, die für R|" stehen.

Zur Durchführung der Reduktion können angewandt werden die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, die katalytische Reduktion, die elektrolytische Reduktion usw. Beispiele für Reduktionsmittel sind die Kombination eines Metalles (z. B. Eisen, Zinn, Zink) mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Essigsäure), die Kombination eines Metalles (z. B. Batrium, amalganiertes Natrium, amalganiertes Aluminium, Zink, Eisen) mit Wasser oder einem Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol), ein Sulfid (z. B. Ammoniumsulfid, Ifatriumhydrosulfid, Schwefelwasserstoff), Hatriumdithlonit oder iTatriumbisulfit, Phenylhydrazin oder Hydrazin, die Kombination von Titantrichlorid mit Seleßäere, die Kombination von Hydro jodsäure mit Hypophosphorsäure usw. Als Katalysator für die katalytisch« Beduktion seien beispielsweise genannt Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Palladium-Kohle, Pall&dium-bariTim- j sulfat, Palladium-bariumcarbonat, Palladium-Silicagel, ^; Rhodium,Iridium, Ruthenium, Nickeloxid, Raneynickal, Baneyeobal?! reduktlves Eisen, Raneyeisen, reduktives Kupfer, Baaeykupfer, ι Ullmann-Kupfer oder Zink. Die Reaktion wird in der Regel in ]

- 11

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_BAD

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einem Lösungsmittel durchgeführt, das in Abhängigkeit τοη der Art des Reduktionsmittels und des Katalysators in geeigneter Weise ausgewählt wird. Beispiele für derartige !lösungsmittel sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol usw.

Eines der in diese Kategorie fallenden Verfahren wird durch das folgende Formelsehema. dargestellt:

GH(OR')-CORi

CH₂GH₂GH( OR₄) -GOR₅

Darin bedeuten Rg und R₇ jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl? Z bedeutet,Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkenylthio,(z. B. Allylthio), niederes Alkylsulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Ithansulfonyl), Arylsulfonyl wie Benzolsulf onyl oder Toluolsulfonyl, Ar(nieder)alkylsulfonyl wie Phenyl (nieder) alkylsulfonyl (z. B. Phenylmethansulf onyl, Phenyläthansulfonyl) oder niederes Alkenylsulfonyl (z. B.

Allylsulfonyl); und deutung wie oben.

und Ri haben jeweils die Be

Die Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung der Purin-Verbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel

- 12 -

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worin R,- und R₇ die gleiche Bedeutung wie oben haben, in der Regel in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Äthanol) unter Erwärmen. Die Verwendung des Amins (C) in Überschuß zur Adenin-Yerbindung der Formel VI wird bevorzugt. Unter starken Reaktionsbedingungen kann die durch R! dargestellte Acylgruppe gleichzeitig mit dem Portschreiten der Aminierung in Wasserstoff übergeführt werden.

Wenn das Symbol Rl eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, kann diese im Verlaufe der Reaktion durch Gruppen der folgenden Formel

ersetzt werden.

(6) Veresterung

Ein typisches in diese Kategorie fallendes Verfahren wird durch das nachfolgende Formelschema dargestellt:

CH₂CH₂CH(ORJ)-OOOh

[If]

h₂CH₂OH(OR₄J-OOOR₈

- 13

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Darin bedeutet Rg niederes oder höheres Alkyl und R₁,■R. und R! haben jeweils die obige Bedeutung.

Die Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung der Purin-Verbindung der Formel VII oder von einem funktioneilen Derivat davon hinsichtlich der Carboxylgruppe mit einem Reagenz der Formel

R₈ - X^f (D)

worin X' Halogen (z. B· Chlor, Brom), Hydroxyl, Hydroxy sulfonyloxy oder niederes Alkoxysulfonyloxy (z. B. Methoxysulfonyloxy, Äthoxysulfonyloxy) bedeutet und Ro die gleiche Bedeutung wie oben hat,oder mit- einem Reagenz der Formel

R₈ = N₂ (E)

worin R_Q niederes Alkylen (z. B. Methylen, Äthylen) bedeutet.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Aceton, Äther, Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.

Als funktioneile Derivate der Purin-Verbindung der Formel VII seien genannt Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, Amide usw. Je nach der Art des Reagenz (D) oder (E) kann ein saurer oder basischer Katalysator oder ein Kondensationsmittel verwendet werden. Beispiele hierfür sind Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydrobromsäure, Ferriohlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, ir,N'-Dioyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N»- (4-diäthyl-» amino cyclohexyl) carbodiimid, ^,li'-Diäthylearbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N^f-(3-dimethylaminopropyl) oarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N^f-Oarbonyldi(2-methyl imidazol), Ν,Ν'-Carbonyldipyrazol, Pentamethylenketen-li-

- H J

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- H

cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, l-Alkoxy-1-chloräthylen, Tetraalkylphosphit, 2-lthyl-5-(N-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrieliiorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, stark saure Ionenaustauscherharze, Molekularsiebe, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, usw.

Im "Verlaufe des obigen Verfahrens kann die für Ri stehende Acylgruppe in Wasserstoff übergeführt werden.

(7) Amidierung

In diese Kategorie fällt das durch das folgende Formelschema

dargestellte Verfahren:

Darin bedeutet R_q Amino, niederes Alkylamino (z. B. Methylamino, Ithylamino) oder Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino)? und R^, R-, Rl" , und R! haben jeweils die obige Bedeutung.

Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Purin-Verbindung der Form·! VIII oder ein funktionellee Derivat davon hinsichtlich der Carboxylgruppe umgesetzt wird mit einem Amin der Formel

R₉-H

worin Rq die gleiohe Bedeutung wie oben hat,

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BAD

in der Regel in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ameisensäure, Pyxidin) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums.

Beispiele für funktionelle Derivate der Purin-Verbindungen der Formel YIII sind Säurehalogenide, Säureanhydride, Azide, Ester usw. Besonders bevorzugt sind Säurechloride, Säureazide, gemischte Anhydride mit AlkylphosphorsäureTJ gemischte Anhydride mit Benzylphosphorsäure/, gemischte Anhydride mit halogenieren Phosphorsäuren, gemischte Anhydride mit Alkylcarbonsäuren, Methylester, Äthylester, Cyanomethylester, p-¥itrophenylester, Pentachlorphenylester, Propargylester, Carbozymethylthioester, Pyranylester, Methoxymethylester, Phenylthioester usw.

Das Amin kann in freier Form oder als Salz, z.B. in Form der Hydrochloride oder Sulfate verwendet werden. Im letzteren Fall wird die Gegenwart einer Base im Reaktionssystem bevorzugt. Palis gewünscht kann ein Kondensationsmittel verwendet werden wie !!,i^-Dioyclohexylcarbodiimid, lT-Cyclohes^l-li^t-morpliolinoätliylcarbodiimid, - IT-Gy clohexyl-lT^f - ( 4-diätaylaminoeyclohexyl) carbodiimid, H₁IV -Diäthylcarbodiimid, ΙΓ-,-ΙΓ¹ -Diisopropylcarbodiimid_f ΐί-Äthyl-lT¹ -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, IT,M"¹ -Carbonyldiiraidazol, ![,N'-GarbonyldiCZ-methylimidazol), Pentamethylenketen-lT-cyclohexylimin, Diphenylketen-iT-cyclohesyliniin, Alkoxyacetylen, Polyphosphorsäureisopropylester, Qxalylchlorid, Triphenylphosphin usw.

Im Terlaufe der Reaktion können die Halogenatome, die durch die Sjfoole RJj dargestellt werden, durch die Gruppe B^ des angewandten Amins (Hydrochloride oder Sulfate) ersetzt werden. Außerdem kann die durch das Symbol R| dargestellte Acylgruppe

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in Wasserstoff übergeführt werden.
(8) Acylierung

In diese Kategorie fällt das Verfahren gemäß dem folgenden Formelschema:

worin

R,,

Γ IhI OH₂CH₂CH(OR₄)-GOR₅

RJj", R! und R£ die gleiche Bedeutung wie

oben haben.

Tn diesem Verfahren können eine oder mehrere der zu acylierenden Substituenten acyliert werden. In diesem Sinne können die Aminogruppen, die durch die Symbole RJj dargestellt werden, in Acy !aminogruppen umgewandelt werden, und die für Ri stehenden Wasserstoffatome kqnnen durch Acylgruppen ersetzt werden.

Die Reaktion wird dadurch ausgeführt, daß die Turin-Verbindung der Formel IX mit einem Acylierungsmittel behandelt wird wie einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pyvalsäure (pyvalic acid), 2-Äthylbuttersäure), aromatische Carbonsäuren (z.B. Benzolsäure, p-Brombenzolsäure, p-Mtrobenzolsäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure) und heterozyklische Carbonsäuren (z.B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure) und deren funktionelle Derivate hinsichtlich der Carboxylgruppe wie deren Säurehalogenide (z.B. Säurechloride), Säureanhydride, Amide, Azide und Ester (z.B. Methylester, Äthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Propargylester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Methoxyinethylester, Phenylthioester, N-Hydroxysuccinimide), in der

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Regel in einem lösungsmittel (z.B. Äther, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, !Tetrahydrofuran, Ithylacetat, Pyridin), wobei gekühlt wird, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen. Falls erforderlich kann ein Kondensationsini ttel verwendet werden wie !",IP-Dicyclohexylcarbodiimid, Ή-Cyclohexyl-H' -morpholinoäthylearbodiimid, I-Cyclohexyl-IF¹-^- diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimide Ν,Η-Diäthylcarbodiimid, HjlT'-Diisopropylcarbodiiiaid, S"-lthyl-H¹-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid, !,iT'-Carbonyldiiiaidazol, ^,IP-Carbonyldipyrazol, H,IT¹ -carbonyldi(2-methyliinidazol), Pentamethylenketen-N-cyeloliexylimin, Diphenylketen-H-eyelohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Z-Äthyl-T-hydroxybenzisoxazoliumaalz, 2-lthy1-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid usw. Es kann auch eine Base zugefügt werden wie Alkalimetallcarbonat, Irialkylamin oder Pyridin.

Durch Auswahl der geeigneten Eeaktionsbedingungen ist es möglich im jeweils gewünschter Weise die Acylierung der Hydroxylgruppen und/oder der Aminogruppen zu erreichen.

Die Adenin-Yerbindungen der !formel I und ihre Salze zeigen eine ausgeprägte hypoeholesteE^Bniisehe Aktivität. Die Versuchsergebnisse unter Verwendung von 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure sind nachfolgend wiedergegeben.

Versuchsmethode

Die Versuchsverbindung wurde zwei Gruppen normalen männlichen Ratten (Körpergewicht: 150 g im Durchschnitt) verabreicht. Jede Gruppe bestand aus 5 Vieren. Die Verabreichung erfolgte oral einmal pro Tag während eines Zeitraumes von 2 Wochen.

Versuchsergebnisse

- 18 -

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Dosis (mg/Ratte)	Wirkung auf den Serum— Cholesterin-Spiegel Imhibierung {%)
8	14
52	20
125	24
500	29

Toxicität

Im obigen Versuch wurde kein abnormaler Zustand oder ein Todesfall beobachtet "bei den Gruppen von Ratten, denen 500 mg der Versuchsverbindung während dee Zeitraumes von 2 Wochen verabreicht worden waren.

Die Adenin-YerMndungen der Formel I und ihre nicht-toxische Salze sind stabil gegenüber Wärme und licht. Sie können verabreicht werden nach den konventionellen Methoden, mittels der konventionellen Arten von Einheits-Dosen oder mit konventionellen pharmazeutischen !Crägerstoffen. Dabei kann eine hypocholesterolemische Aktivität erhalten werden. Deshalb können die neuen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angewandt werden, die diese Verbindungen in Mischung mit eine-m pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das geeignet ist zur enteralen oder
parenteralen Verabreichung. Die orale Verabreichung kann erfolgen durch Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Die Verabreichung durch Injektionen ist besonders vorteilhaft. Wenn Tabletten hergestellt werden, können die üblichen Binde- und Desintegeratormittel angewandt werden, die zur Herstellung von therapeutischen Einheitsdosen eingesetzt werden. Beispiele für Bindemittel sind u.A. Glucose, lactose, Gum Acacia, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat und 5hlk, Beispiele für Desintegeratormittel sind u.A. Maisäärke, - 19 -

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Keratin, kolloidales Silieiumdioxyd und Kartoffelstärke. Wenn die Verbindungen in JBOrm von Flüssigkeiten verabreicht werden, können die üblichen flüssigen !Trägerstoffe eingesetzt werden.

Die Dosen oder therapeutisch wirksamen Mengen der Adenin-Yerbindungen der Formel I und deren Salze bei Anwendung beim Menschen können in weiten Grenzen schwanken. Die Menge kann für einen Erwachsenen etwa 10 bis 1000 mg/Sag betragen. Die obere Grenze wird allein durch das Ausmaß des gewünschten Effekts und durch wirtschaftliehe- Überlegungen gesetzt. Zur oralen Verabreichung ist es zweckmäßig etwa 5 bis 30 mg des therapeutisch wirksamen Mittels pro Dosis-Einheit zu verwenden. Pur Injektionen sollte der aktive Bestandteil in einer Menge von 1 bis 10 mg pro Einheits-Bosis eingesetzt werden. Selbstverständlich kann die Dosis des jeweiligen therapeutischen Mittels beträchtlich schwanken, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und vom Ausmaß des gewünschten therapeutischen Effekts. Der Ausdruck pharmazeutische trägerstoffe soll im Sinne der vorliegenden Erfindung auch Materialien umfassen, die keine therapeutische Wirkung haben und die in üblicher Weise in Dosis-Einhextsformen verwendet werden. Beispiele hierfür sind !Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegeratormittel und lösungsmittel. Es ist selbstverständlich auch möglich -die neuen Terbindungen in Form der reinen Substanzen zu verabreichen, d.h. ohne die Verwendung eines pharmazeutischen Trägerstoffes.

Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

(1) Eine iösung von 4-{5-iiitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroixybutt er säure (0,1 g) in 90 $iger Ameisensäure (10 ml wurde in Gegenwart von 5 # Palladiumkohle (50 mg) katalytisch hydriert. Mach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtrier^ und das Filtrat wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Zum zurück-

-. 20 -

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bleibenden Öl wurde N-Natriumtiydroxid (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 10O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde dann stehen gelassen und anschliessend mit 10biger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesanraett, wobei 4(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (0_f72 g) F. 260 bis 261 ⁰C (Zers.) (umkristallisiert aus 10biger Essigsäure) erhalten wurde.

(2) Eine lösung von 4-(5-Nitro-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2 (R)-2-hydroxybuttersäure (0.50 g) in 90$iger Ameisensäure (10 ml) wurde in Gegenwart von 10 $> Palladiumkohle (50 mg) katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemiseh filtriert, und das Filtrat wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt und konzentriert. Zum Rückstand wurde N-Natriumhydroxid (7 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf einem siedenden Wasserbad 20 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemiseh mit 10biger SaIzsäurelösung auf pH 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-(R)-2-hydroxybuttersäure (0.43 g)> F. 267 bis 269 ⁰C (Zers.) (umkristallisiert aus 10biger Essigsäure) erhalten wurde.CöQp = + 15 ⁰C (c, 1 ; 0.1 N-NaOH).

(3) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyrat, F. 160.5 bis 161.5 ⁰C wurde durch Erhitzen von Methyl-4-(5j6-diamino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybutyrat in Gegenwart von Formamid erhalten.

(4) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure, F. 260 bis 261 (Zers.) wurde durch Erhitzen vaET\Formamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart von Natriumhydroxid und anschließende Behandlung des Reaktions· gemisches mit Salzsäure erhalten.

21 -

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(5) 4-(6-Aminopurin-9-yl)--2-hydroxybuttersäure'_f Έ. 26o "bis 261 (Zers.) wurde durch Erhitzen von 4-(5-Acetamido-6-amino-4-pyrimidinylamino)-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart von Natriumhydroxid und anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Salzsäure erhalten.

Beispiel 2

(1) Ein Gemisch aus Adenin (2.o8 g), CSi-Hydroxy- ^--butyrolacton (2.2o g) und Natriumcarbonat (1.7o g) in Dimethylformamid (4o ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt· Das Dimethylformamid wurde durch Destination entfernt undWasser (1o ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Stoffe wurden aus der wässrigen Lösung entfernt, und die Lösung wurde mit Salzsäure auf etwa pH 3 eingestellt und dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt_t mit Wasser gewaschen und aus 2o #iger Essigsäure umkristallisiert, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (1.0 g), F. 262-263° 0 (Zers.) erhalten wurde.

(2) 6-Oetanamidopurin (1.3 g)> Kaliumcarbonat (o.55 g)» 2-Hydroxy-nr-butyrolacton (o.77 g) und Dimethylformamid (26 ml) wurden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2-(l) beschrieben behandelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (o.32 g), F. 26o bis 261° 0 (Zers.) erhalten wurde.

(3) Ein Gemisch aus o-Atrtamido-g-acetylpurin (1.o g),y=- Hydroxybutyrolacton (o.72 g), Natriumcarbonat (o.85 g) und Dimethylformamid (2o ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Dimethylformamid wurde abdestilliert und Wasser wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisoh wurde mit

1o #lger Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt. Die ausge-' - 22 -

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fällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (0.60 g) F. 26o bis 261° C (Zers.) erhalten wurde.

(4) Ein Gemisch aus Adenin-N-oxid (1.5 g),y-Hydroxybutyrolacton (1.25 g), und Natriumcarbonat (I.06 g) in ' Dirnethylsulfoxid (5o ml) wurde 5 Stunden unter Rühren auf 15o° C erhitzt. Das Dirnethylsulfoxid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäurelösung auf pH3 eingestellt und konzentriert. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 6-Amino-9-(3-carboxy-2-hydroxypropyl)-purin~l-öxid (o.36 g), F. bis 25o° G. (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 3

(1) Eine Suspension von 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyramid (2oo mg) in 1 ο $ Natriumhydroxid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wurde zum Abkühlen stehen gelassen, mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt und auf das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (2o mg), F. 26o bis 261° G (Zers.) erhalten wurde.

(2) Zu einer Lösung von Isoamyl-4-(6-Aminopurin-9-yl)-2(R)~ 2-hydroxybutyrat (o.47 g) in Methanol wurde H-Iatriumhydroxid (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und das Methanol wurde aus dem Reaktionagemisch durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit 1o ?6iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden

- 23 -

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durch !filtration gesammelt, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2{E)-2-hydroxybuttersäure (Ό.34 g), F. 27o bis 271° C (Zers.)(umkristallisiert aus 1o ^iger Essigsäure) erhalten wurde. JoJJ₃)= + 18 (c, 1 ; O.IN-HaOH). In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(3) 4-(6~itininopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von 4-(6-Acetamidopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure.

(4) 4-{6-lminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von Methyl-4- (6-ajninopurin-9-yl)-2-hyäroxybutyrat.

(5) 4-(6-liainopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-acetoxybuttersäure.

(6) Methyl-4—(6-aminopurin-9~yl)"-2-acetoxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-acetoxybutyrat.

(7) 4-i6-Aminopurin-9-yl)-2-aeetoxybuttersäure wurde erhalten durch Hydrolyse von Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-acetoxybutyrat.

Beispiel 4

(1) 6-lmino-9-(3-carboxy-2-hydroxypropyl)-purin-l-oxid (2oo mg) wurde in o.1 K-Natriumhydroxidlösung (1o ml) gelöst. Eaneynickel (etwa 5o mg) wurden zur Lösung gegeben, und es wurde unter Normaldruck katalytisch hydriert. Nachdem die Absorption von Wasserstoff aufgehört hat, wurde der Katalysator durch Filtration ent-

- 24 -

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fernt. Das Piltrat wurde mit o.1 N-Salzsäure (1o ml) neutralisiert und unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (15o mg), F. 26o bis 261° C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 5

(1) 4-(6-Ohlorpurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (1.o g) wurde zu einer mit Ammoniak gesättigten Äthanoi-Iösung (5o ml) gegeben, und das Gemisch wurde in einem verschlossenen Gefäß 16 Stunden auf 12o° C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die zurückbleibenden Kristalle wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 2o $iger Essigsäure umkristallisiert, wobei 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure (74o mg), P. 26o bis 261° 0 (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 6

(1) Eine Mischung aus 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybuttersäure (o.47 g), Isoamylalkohol (1 ο ml) und konzentrierter Schwefelsäure (o.1 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Isoamylalkohol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Acetonitril ergab Isoamyl-4-(6-ajninopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybutyrat (o.51 g)» P. 136.5 bis 137.5° C.

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1098 19/22 39

(2) Ein Gemisch aus 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydro:xybuttersäure (o.4o g) Methanol (1o ml) und konzentrier-

■- ter Schwefelsäure (b.1 ml) wurde wie in Beispiel 6-(1) beschrieben behandelt, wobei Methyl-4-(6-^&minopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybutyrat (o.34 g), P. I60.5 bis 161.5° C (umkristallisiert aus Äthanol) erhalten wurde.

(3) Ein Gemisch aus 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybuttersäure (0.23 g), n-Amylalkohol (5 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0.05 ml) wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 6-(1) beschrieben behandelt, wobei n-Amyl~4-(6HNninopurin-9-yl) -2 (R) -2-hydroxybutyrat (0.25 g), P. 135 bis 136° C erhalten wurde.

Beispiel 7

(1) Methyl-4-(6-Ominopurin-9-yl)-2-hydroxybutyrat (Log) wurde in 3o $igem wässrigen Ammoniak (2o ml) suspendiert. Die Suspension wurde in einem verschlossenen Gefäß 2 Stunden auf 6o° G erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die ausgefällten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, wobei 4-(6-Amteopurin-9-yl>-2-hydroxybutyramid (45o mg) erhalten wurde.

Beispiel 8

(1) Zu Methyl-4-(6-cuninopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybuttersäure (o.25 g) wurde Essigsäureanhydrid (ο.13 g) und Pyridin (5ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt,und die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei Methyl-4-(6-ojninopurin-9-yl)-2(R)-2-aoetoxybutyrat (o.2o g), J. 177 bis 178° C erhalten wurde.

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Claims (1)

1. 2QiIBlJ

   Patentansprüche;

   Adenin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel:

   CH₂CH₂CHC OR₄)-COR,

   worin A für N oder N ■> 0 steht, R^ Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)alkylamino, Ar(nieder)alkylamino oder Acylamino bedeutet, R^ für Wasserstoff oder Acyl steht und R₁- Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di(nieder)-alkylamino bedeutet,

   sowie deren Salze.

   2) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure.

   3) 4-(6-Aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybuttersäure.

   4) Niedere Alkyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyratt₁

   5) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutyrat.

   6) n-Amyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2(R)-2-hydroxybutylat.

   7) Isoamyl-4-(6-amiiiopurin-9--yl)-2(R)-2-hydroxl>utylat.

   8) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2(R)-2-acetoxybutyrat.

   109819/2239

   9) 4-(6-Aminopurin-9-yl)~2-hydroxybutyramid. 1o ) 4- ( 6-Acylaminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäure.

   11) 4- ( 6-Acetamidopxirin-9-yl)-2-hydroxybuttersäure.

   12) Niedere Alkyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-acyloxybutyrate.,

   13) Methyl-4-(6-aminopurin-9-yl)-2(R)-2-acetoxybutyrat.

   14) Salze der Verbindungen gemäss Ansprüchen 2-13.

   15) Pharmazeutische Präparate mit cholesterolemischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Adenin-Verbindungen gemäss Ansprüchen 1- 14 enthalten.

   16) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Derivaten der allgemeinen Formel

   CH₂-CH( OR₄) -Rp

   worin R^ Amino, niederes Alkjrlamino, Di(nieder)alkylamino oder £r(nieder)alkylamino bedeutet, R^ für Wasserstoff . oder Acyl steht und R₅ Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, /imino, niederes Alkylamino oder Di(nieder)-alkylamino bedeutet,

   dadurch gekennzMchnet, dass eine Pyrimidin-Verbindung der

   109819/2239

   allgemeinen Formel

   H₂CH₂(OR^)-COR

   worin RJj Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)alkylamino oder Ar(nieder)alkylamino "bedeutet, R/ für Wasserstoff oder Acyl steht, Rl Hydroxyl, niederes oder höheres Alkoxy, Amino, niederes Alkylamino oder Di(nieder) alkylamino bedeutet und X für Amino, Nitro, Nitroso, Aryldiazo, Acylamino oder niederes Alkoxymethylenamino steht,

   einer chemischen Behandlung unterworfen wird.

   17) Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Behandlung dadurch erfolgt, dass die Pyrimidin-Verbindung mit Ameisensäure oder einem funktionell len Derivat davon umgesetzt und falls erforderlich, anschliessend erhitzt oder mit einer Base behandelt wird,

   18) Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Behandlung derart durchgeführt wird, dass die Pyrimidin-Verbindung in Gegenwart von Ameisensäure reduziert und falls erforderlich, anschliessend erhitzt und mit einer Base behandelt wird.

   19) Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Behandlung derart durchgeführt wird, dass die Py^imidi^Ver^iiMiyng mit einer Base erhitzt oder behandelt wird« „, 29 «.

   103813/2

   2o) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   :₂CH₂CH( OR₄)-COOH

   worin A für N oder N * 0 steht ,/Amino, niederes Alkylamino, Di(ni eder)alkylamino, Ar(ni eder)alkylamino oder Acylamino bedeutet und R. und Rc die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der allgemeinen Formel

   worin A und r!j die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y Wasserstoff oder Acyl bedeutet, wobei r!j in der Ausgangsverbindung für Acylamino stehen sollte, wenn Y Acyl bedeutet,

   mit einem Lacton der Formel

   -30 -

   1098 19/2239

   - 3ο -

   C =

   worin R₄ die gleiche^edeutung wie oben hat, umgesetzt wird.

   21) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   -COR,

   worin R₁, R₄ und R₅ jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der Formel

   1098 19/22

   worin R^ für Amino, niederes Alkylamino, Di(nieder)-alkylamino, Ar(nieder)-alkylamino oder Acylamino steht und R^ und Ri jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   mit einer sauren oder basischen Substanz in einem wässrigen Medium umgesetzt wird, wobei mindestens einer der hydrolysierbaren Substituenten in den entsprechenden hydrolysierten Substituenten übergeführt wird.

   2% Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   CH₂CH₂CH(OR₄)-COR_F

   - 32 -

   109819/2239

   worin R^, R. und Rp- jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der Formel

   'CH₂CH₂CH(OR^)-COR^

   worin R* Halogesn, Mercapto, niederes Alkylthio (ζ„B. Methylthio, Äthylthio), Hydroxyamino und Ar(nieder)-Alkylamino bedeutet und A,. R/ und Rl jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   reduziert -wird , um mindestens einen der reduzierbaren Substituenten in den entsprechenden reduzierten Substituenten überzuführen.

   23) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   1098 19/2239

   worin Rg und Ry jeweils für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen und Rl und R₁-die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der Formel

   I₂CH(ORy-COR₁

   worin Z für Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Ar(nieder)alkylthio, niederes Alkenylthio, niederes Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Ar(nieder)alkylsulfonyl oder niederes Alkenylsulfonyl steht und R^ und Ri jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   mit einem Amin der Formel

   ^R6

   NH

   V"

   worin Rg und R~ die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   umgesetzt wird.

   - 34 -

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   24) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   CHpCHpCH(OR₄)-COOR₈

   worin R_Q niederes oder höheres Alkyl bedeutet und R^ und R/ die gleicheBedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbinclung der Formel

   ^R3

   worin R₁ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   oder ein funktionelles Derivat davon hinsichtlich der Carboxy1-Gruppe mit einer Verbindung der Formel:

   R₈ - X¹

   -35 -

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   worin X für Halogen, Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy oder niederes Alkoxysulfonyloxy steht und Rq die gleiche Bednutung wie oben hat,

   oder einer Verbindung der Formel:

   worin Rg niederes Alkjrlen bedeutet,

   umgesetzt wird.

   25) Verfahren zur. Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   H₂CH₂CH(OR₄)-COR₉

   worin R„ für Amino, niederes Alkylamino oder Di(nieder)-alkylamino steht und R^ und R/ die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der Formel :

   -36 -

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   GH₂CH₂CH(OR^)-COOh

   worin R^ ' und R J die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Amin der Formel

   R₉ -H

   worin Rg die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt wird.

   26) Verfahren zur Herstellung von Adenin-Verbindungen der Formel

   ^R1

   CX>

   CH₂CH₂CH( OR₄)-COR₅

   worin R^, R₂, R^, R^ und R₅ die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Purin-Verbindung der

   - 37 -

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   Formel

   H₂CH₂CH( OR^)

   worin Ri¹} Rj, und R^ jeweils die gleiche Bedeutung wie oben haben,

   acyliert wird, um die Hydroxylgruppen des Symbols R^ und die Aminogruppen des Symbols Rt¹ in Acyl- oder Acylamino-Gruppen überzuführen.

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