AT242138B - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären
Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 für einen Aryl-oder einen Cycloalkylrest steht,   R4,   ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet,   1\   für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet. 



   Die Verbindungen der Formel I sind sehr gut wirkende, nur wenig toxische Spasmolytika. Beispielsweise beträgt die LD50   (d.   i. diejenige Substanzmenge, nach deren Verabreichung   50Cl0   der eingesetzten Tiere sterben) für den Benzilsäureester des   1, l-Dimethyl-2-oxymethylpiperidinium-methylsulfats   der Formel : 
 EMI1.3 
 (im folgenden kurz   als"Substanz A"bezeichnet),   bei oraler Verabreichung etwa 1900 mg/kg Maus bzw. 



  3700 mg/kg Ratte und bei subkutaner Verabreichung 350 mg/kg Maus bzw. mehr als 2000 mg/kg Ratte. 



  Zur Aufhebung des durch Bariumchlorid erzeugten Krampfes des isolierten   überlebenden Rattenileums   wird von dieser Substanz nur ein Fünfzigstel der von Papaverin erforderlichen Menge   benötigt. Der durch Acetyl-   cholin erzeugte Krampf des isolierten überlebenden Rattenileums wird von der Substanz A schon in einer Konzentration von 0, 002   mgfl   aufgehoben. Praktisch die gleichen Ergebnisse wurden beispielsweise auch mit den Benzilsäureestern des   l-n-Butyl-2-oxy-methylpiperidinmethojodids   bzw. des l-n-Octyl-2-oxymethylpiperidinmethobromids erhalten. 

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   Klinische Untersuchungen mit der Substanz A zeigten, dass die oben beschriebenen Ergebnisse auch bei der Anwendung der Substanz an Menschen zutreffen. Weder bei oraler oder rektaler noch bei subkutaner oder intramuskulärer Applikation wurden bei Anwendung der zur Therapie erforderlichen Mengen Nebenwirkungen beobachtet. Gute spasmolytische Wirkungen wurden z. B. nach oraler oder rektaler Verabreichung von 20 mg oder nach intramuskulärer Applikation von 1 mg der Substanz A beim erwachsenen Menschen beobachtet. Behandelt wurden unter anderem spastische Bronchitiden, Ulcus- und GastritisBeschwerden, spastische Colitiden, Spasmen im Bereich der Gallenwege, Nierenkoliken usw. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann erfolgen, indem man a) eine Verbindung der Formel   II ;   
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 einer Säure der Formel   III :   
 EMI2.3 
   worinR, R   die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels oder mit einem Salz einer Säure der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise unter Erwärmen, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV :

   
 EMI2.4 
 worin   Rl'1)     R-und   An die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel V 
 EMI2.5 
 worin   Rz - R4   die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y für eine veresterte Hydroxylgruppe oder für ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes, wie   z. B.   eines tertiären Amins, eines Alkalicarbonates oder - bicarbonates usw. umsetzt. 



   In einer nach einer der genannten Verfahrensweisen erhaltenen Verbindung lässt sich das Anion gegen andere Anionen austauschen, beispielsweise derart, dass man ein Halogenid der quaternären Ammoniumverbindung mit einem Silbersalz umsetzt. Es sind so auch solche quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I zugänglich, die sich nach den obigen Verfahrensweisen nur schwieriger dar- 

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 stellen lassen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie können daher als Racemate oder auch als optisch aktive Formen gewonnen werden. Zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen kann man beispielsweise bei   den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten von entspre-   chenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgehen. Man kann jedoch auch zunächst die Racemate der neuen Verbindungen herstellen und diese in an sich bekannter Weise in die optischen Isomeren trennen. 



     Beispiel l :   Ein Gemisch von 5,   4 g 1-Methyl-2-oxymethyl-piperidinmethojodid,   4, 6 g Diphenylacetylchlorid, 2 g Triäthylamin und 100 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel abdekantiert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält den Diphenylessigsäureester des 1-Me-   thyl-2-oxymethyl-piperidinmethojodids   in einer Ausbeute von   54%   der Theorie. Fp.   165-168 C.   



     Beispiel 2 : 100 ml abs. Äthanol werden   mit   4, 9g 1-Methyl-2-chlormethyl-piperidinmethobromid   und 5,3 g Kaliumbenzilat versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch 2 h unter Rückfluss gekocht und dann heiss filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Petroläther umkristallisiert, wobei man den Benzilsäureester des 1-Methyl-2-oxymethyl-piperidinmethobromidsvom Schmelzpunkt   160 -1620C   in einer Ausbeute von   350/0   der Theorie erhält. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI3.1 worin R für ein Wasserstoffatom oder für Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Arylreste oder heterocyclische EMI3.2 für einen Aryl- oder einen Cycloalkylrest steht, R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R. für einen Alkylrest steht und An ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel n ; EMI3.3 worin R, ; und An die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Hal für ein Halogenatom steht, mit einer Säure der Formel III :

   EMI3.4 worin R2 - R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbinden- <Desc/Clms Page number 4> den Mittels oder mit einem Salz einer Säure der Formel III umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel IV : EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 worin Rz - R4, die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y für eine veresterte Hydroxylgruppe oder für ein Halogenatom steht, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes umsetzt, und in den so erhaltenen Verbindungen das Anion gegebenenfalls gegen ein anderes Anion austauscht.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure bzw. deren Derivate als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der Formel : EMI4.4 worin R1, Rg und An die gleiche Bedeutung wie oben haben, verwendet.