DE3725357A1

DE3725357A1 - Isochinolinderivate

Info

Publication number: DE3725357A1
Application number: DE19873725357
Authority: DE
Inventors: Tatsuo Kaiho; Seitaro Kajiya; Kengo Otsuka; Masahiko Maruyama; Makoto Hirayama
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1986-08-27
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1988-03-03
Also published as: GB2194532B; FR2603282B1; DE3725357C2; GB8717945D0; JPS6357585A; FR2603282A1; US4782154A; GB2194532A; IT1211684B; JPH0637491B2; CA1285281C; IT8748244A0

Description

Die Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate und deren therapeutisch verträgliche Additionssalze, die als Herzstärkungsmittel brauchbar sind.

Digitalis-Präparate, wie Digoxin oder Digitoxin sind als Herzstärkungsmittel für die Therapie des Herzversagens benutzt worden.

Andererseits sind als Verbindungen mit herzstärkender Aktivität Nikotinnitrilderivate (vergl. z. B. die JP-OS Sho 57-70868), Imidazolonderivate (vergl. z. B. die JP-OS Sho 59-155368) und Dihydropyridazinderivate (vergl. z. B. die JP-OS Sho 58-74679) beschrieben worden.

Als Isochinolinderivat mit herzstärkender Aktivität ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben ist, worin R₁ eine Methylgruppe ist und R₂ für die Cyan- oder Acetylgruppe steht, bereits in der japanischen Patentanmeldung Sho 61-623 offenbart.

Digitalis-Präparate, die derzeit für die Therapie benutzt werden, erfordern eine sehr erfahrene Technik bei der Anwendung, da ihr Sicherheitsbereich eng ist und sie unerwünschte Nebenwirkungen wie unregelmäßigen Puls, verursachen.

Die Nikotinnitrilderivate, Imidazolonderivate, Dihydropyridazinonderivate, etc, die bereits erwähnt wurden, ergeben ebenfalls Probleme, wie eine geringe herzstärkende Aktivität, einen engen Sicherheitsbereich, eine Zunahme bei der Zahl der Herzmuskelbewegungen oder eine hohe Toxizität für Tiere.

Die Erfinder haben weitere Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu schaffen, die einen breiten Sicherheitsbereich und keine Nebenwirkungen aufweisen. Dabei wurde festgestellt, daß die vorliegenden Isochinolinderivate eine starke herzstärkende Aktivität und eine geringere Toxizität aufweisen.

Die vorgenannte Aufgabe kann erfindungsgemäß gelöst werden durch Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I):

worin
R₁ für eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe oder die Cyclopropylgruppe steht,
R₂ für die Formylgrupe, eine niedere C₁-C₄- Alkanoylgruppe, die Benzoylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkenylgruppe, eine C₁-C₄ hydroxysubstituierte Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Perfluoralkylgruppe steht und
R₃ die 4-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe ist sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.

Die Verbindungen der Formel (I) nach der vorliegenden Erfindung können auch in Form der tautomeren Isomeren der Formel (II) vorliegen:

wobei die Verbindungen dieser Formel (II) von der Erfindung eingeschlossen sind.

Die Isochinolinderivate der vorliegenden Erfindung können z. B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Nach dem Reaktionsweg A können 4-(sowie 2-)Pyridylcyclohexanon, d. h. die Verbindung (VIII), nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung Sho 61-86060 hergestellt werden, das heißt durch Diels-Alder Reaktion von Chloropren und Vinylpyridin mit nachfolgender Hydrolyse.

Reaktionsweg A

Die Verbindung (VIII) kann auch nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen Sho 60-131940, Sho 60-144008 und anderen hergestellt werden.

Die Verbindung (X) kann hergestellt werden durch Acylieren der Verbindung (VIII) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, das heißt, Alkanoylimidazol, Säureanhydrid, Carboxylchlorid oder Fettsäureester in Gegenwart von Natriumalkoxid, Natriumhydrid, Bortrifluorid, Essigsäure, Lithiumdiisopropylamid und Zinkchlorid.

Die Verbindung (X) kann auch hergestellt werden durch Umwandeln der Verbindung (VIII) in Enamin mittels eines cyclischen Amins, wie Pyrrolidin und Morpholin mit nachfolgendem Acylieren mit Säureanhydrid oder Carboxylchlorid.

Die Verbindung (XI) kann dann hergestellt werden durch Kondensieren der Verbindung (X) und Cyanacetamid in Gegenwart von, z. B., eines sekundären Amins, wie Piperidin oder Diethylamin oder in Gegenwart von Natriumalkoxid in Alkohol, wie Methanol und Ethanol.

Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) der Grignard-Reaktion unterwirft.

Die Verbindung (XII) kann auch mit dem Reaktionsweg B hergestellt werden, indem man die Verbindung (X) und Alkanoylacetamid in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Piperidin, Diethylamin oder Kaliumcarbonat, in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder in Wasser umsetzt.

Reaktionsweg B

Indem man die Verbindung (XII) nach dem Reaktionsweg C der Wolff-Kishner-Reduktion unterwirft, kann man die Verbindung (I) erhalten, in der R₂ in der 4-Stellung eine Alkylgruppe ist.

Reaktionsweg C

Die Verbindung (XIV) kann nach dem Reaktionsweg D erhalten werden, indem man die Verbindung (XI) zu der Verbindung (XIII) hydrolysiert und deren 4-Stellung mit Chloroform und Kaliumhydroxid, z. B., in Ethanol-Wasser nach der Reimer-Tiemann Reaktion formyliert.

Die Verbindung (XV), in der in der 4-Stellung eine Methylgruppe steht, kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XIV) der Wolff-Kishner-Reduktion unterwirft.

Reaktionsweg D

Die Verbindung (XVI) kann erhalten werden nach dem Reaktionsweg E durch Perfluoralkylieren der Verbindung (XIII) unter Anwendung des Reagenz von Umemoto et al. (Chem. Lett., 1981, 1663).

Reaktionsweg E

Die Verbindung (XVII) kann erhalten werden nach dem Reaktionsweg F durch Reduzieren der Verbindung (XII) mit einem Reduktionsmittel, z. B., Natriumborhydrid.

Reaktionsweg F

Die Verbindung (XVIII) kann erhalten werden, indem man die Verbindung (XII) in Ether oder Tetrahydrofuran der Grignard-Reaktion unterwirft, wie im Reaktionsweg G gezeigt.

Weiter kann die Verbindung (XIX) erhalten werden durch Dehydratisieren der Verbindung (XVIII) unter Verwendung einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure usw.

Reaktionsweg G

Bei jedem der Reaktionswege steht R₁ für eine niedere C₁-C₄- Alkylgruppe oder die Cyclopropylgruppe, R₂ steht für die Formylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkanoylgruppe, die Benzoylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkenylgruppe, eine C₁-C₄ hydroxysubstituierte Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Perfluoralkylgruppe, R₃ steht für die 4-Pyridyl- oder 2-Pyridyl-Gruppe, R′₂, R″₂ und R′′′₂ stehen für Wasserstoff oder eine niedere C₁-C₃- Alkylgruppe und C_mF_2m+1 steht für eine Perfluoralkylgruppe.

Benutzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Herzstärkungsmittel, dann können sie, was erwünscht ist, oral verabreicht werden, man kann sie jedoch auch anders verabreichen, wie intravenös, und die Verbindungen können zu verschiedenen Arzneimittelformen verarbeitet werden, die für die jeweiligen Methoden geeignet sind.

So können z. B. die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung und ihre Salze allein oder im Gemisch mit pharmazeutisch zulässigen, nichttoxischen Hilfsmitteln, wie Formungsmittel, Träger, Binder, Stabilisator, Verdünnungsmittel und Geschmacksstoffen formuliert werden.

Im Falle von oral zu verabreichenden Verbindungen verarbeitet man sie zu Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup oder Elixier. Sollen die Stoffe anders als oral verabreicht werden, kann man sie z. B. zu Injektionslösungen verarbeiten.

Die für Menschen anzuwendende Dosis wird vom Arzt unter Berücksichtigung des Zustandes und Alters des Patienten, der Verabreichungsart und ähnlichem bestimmt. Bei der oralen Verabreichung wird eine Dosis von etwa 0,01 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, ohne besondere Einschränkung, gewählt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können neue Isochinolinderivate hergestellt werden, die als Herzstärkungsmittel brauchbar sind und die eine geringe Toxizität sowie einen weiten Sicherheitsbereich aufweisen.

Die Brauchbarkeit dieser Verbindungen als Herzstärkungsmittel wurde durch ihre Wirksamkeit mit üblichen pharmakologischen Testverfahren bestätigt.

So wurde z. B. die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch demonstriert, daß sie eine merkliche Besserung der durch intravenöse Verabreichung von Propanol beeinträchtigten Herzfunktion bei Anästhesie bewirkten.

Beispiel 1 4-Acetyl-1-ethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon- 1-(1) 2-Propionyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon

4-(4-Pyridyl)cyclohexanon (3 g) wurde in Toluol (20 g) gelöst und nach der Zugabe von Pyrrolidin (3,2 g) 3 h lang unter Rückfluß erhitzt, um unter Verwendung eines Kühlers azeotrop zu destillieren.

Nach dem Abkühlen und Konzentrieren wurden Dioxan (22 g) und Propionsäureanhydrid (9,7 g) zum Rückstand hinzugegeben und unter Erhitzen bei 40°C für 13,5 h gerührt.

Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (15 ml) hinzugefügt und man erhitzte 1 h unter Rückfluß und kühlte anschließend ab.

Nach der Zugabe von Chloroform (16 ml) machte man die Lösung mit einer wäßrigen 2n-Natriumhydroxidlösung alkalisch, entfernte die Chloroformschicht und wusch die wäßrige Schicht mit Chloroform (10 ml).

Nach der Zugabe von Ammoniumchlorid (27 g) zur wäßrigen Schicht extrahierte man sie mit Chloroform (3×20 ml), trocknete mit Natriumsulfat und konzentrierte, wobei man 3,1 g eines Rohproduktes aus 2-Propionyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon erhielt.

1-(2) 4-Cyan-1-ethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon

2-Propionyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon (3,1 g), wie vorstehend beschrieben erhalten, wurde in Ethanol (35 ml) gelöst und nach der Zugabe von Cyanacetamid (1,26 g) und 28%iger Natriummethylat/ methanollösung (0,58 g) für 6 h am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen gab man 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zur Neutralisation hinzu, dann rührte man 2 h bei 5°C, gab Aceton (30 ml) hinzu und ließ es über Nacht stehen.

Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in einem gemischten Lösungsmittel (20 ml) aus Ethanol/Chloroform (1 : 1) gelöst und durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei man 4-Cyan-1-ethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon (1 g) erhielt.

1-(3) 4-Acetyl-1-ethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-Cyan-1-ethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (1 g) wurde portionsweise unter einem Stickstoffgasstrom zu 20%igem Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Nach der Zugabe erhitzte man 3 h unter Rückfluß.

Nach dem Abkühlen goß man die Reaktionslösung in 6 n-Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und entfernte das Tetrahydrofuran durch Destillation. Weitere 10 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure wurden hinzugegeben und für 3 h auf 80°C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wusch man mit Chloroform (2×10 ml), stellte die wäßrige Lösung mit 10 n-Natriumhydroxid auf den pH 9 ein und extrahierte mit Chloroform (2×20 ml).

Der Chloroformextrakt wurde mit 0,08 n-Natriumhydroxid (5 ml) dreimal gewaschen, und nach dem Waschen mit Wasser entfärbte und reinigte man ihn durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule.

Nach dem Konzentrieren der austretenden Flüssigkeit rekristallisierte man mit Ethanol und erhielt 4-Acetyl-1-ethyl-7-(4- pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,62 g).
F 285-295°C (Zersetzung)

NMR(DMSO-D6) δ ppm: 1,12(t,J = 8 Hz, 3H) 1,6 ∼ 2,2(m, 3H), 2,44(s, 3H), 2,4 ∼ 3,2 (m, 6H), 7,38(m, 2H), 8,54(m, 2H), 11,9(br s, 1H)

Elementaranalyse C₁₈H₂₀N₂O₂

ErrechnetC 72,95; H 6,80; N 9,45%; GemessenC 72,90; H 6,75; N 9,36%.

Beispiel 2 4-Acetyl-1-butyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon-

Die vorstehende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, ausgenommen daß anstelle von Propionsäureanhydrid Valeriansäureanhydrid eingesetzt wurde.

2-(1) 1-Butyl-4-cyan-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon

NMR(DMSO-D6) ppm: 0,90(t,J = 8 Hz, 3H) 1,1 ∼ 1,7(m, 4H), 1,7 ∼ 2,2(m, 2H), 2,3 ∼ 2,7 (m, 3H), 2,7 ∼ 3,1(m, 4H), 7,26(m, 2H), 8,40(m, 2H), 12,2(br s, 1H)

2-(2) 4-Acetyl-1-butyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

F 223-224°C

NMR(CDCl₃) δ ppm: 0,96(t,J = 8 Hz, 3H) 1,2 ∼ 2,3(m, 8H), 2,62(s, 3H), 2,3 ∼ 3,1 (m, 5H), 7,18(d, J = 6Hz, 2H), 8,52(d, J = 6Hz, 2H), 13,5(br s, 1H)

Beispiel 3 4-Acetyl-1-cyclopropylcarbonyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon 3-(1) 2-Cyclopropylcarbonyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon

4-(4-Pyridyl)cyclohexynon (5,3 g) wurde in Toluol (40 ml) gelöst und nach der Zugabe von Pyrrolidin (5,6 g) am Rückfluß 3 h unter Verwendung eines Kühlers erhitzt, um azeotrop zu destillieren.

Nach dem Abkühlen und Konzentrieren wurde der Rückstand in Benzol (40 ml) gelöst und nach dem Kühlen auf 10°C eine Lösung von Cyclopropionsäurechlorid (3,9 g) in Benzol (10 ml) tropfenweise hinzugegeben.

Nach der tropfenweisen Zugabe erhitzte man 8 h am Rückfluß und trennte nach dem Abkühlen und nach der Zugabe von Wasser (20 ml) die Benzolschicht ab.

Nach dem Konzentrieren reinigte man den Rest durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule und erhielt ein Rohprodukt (7,5 g) von 2-Cyclopropylcarbonyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon.

3-(2) 4-Cyan-1-cyclopropylcarbonyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon

Das Rohprodukt von 2-Cyclopropylcarbonyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon (17,5 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und nach der Zugabe von Cyanacetamid (2,6 g) und Piperidin (0,5 ml) erhitzte man 5 h am Rückfluß.

Nach dem Abkühlen wurde konzentriert, Chloroform (20 ml) zum Rückstand hinzugegeben und das Ausgefallene abfiltriert. Das Filtrat reinigte man durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule und erhielt 4-Cyan-1-cyclopropylcarbonyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,44 g).

F 285 ∼ 295°C (Zersetzung)
NMR(DMSO-D6 + CF₃COOH) δ ppm: 0,9 ∼ 1,2(m, 4H), 1,8 ∼ 2,3(m, 4H), 2,4 ∼ 3,4(m, 4H), 7,9(m, 2H), 8,8(m, 2H)

3-(3) 4-Acetyl-1-cyclopropylcarbonyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon.

Die Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(3) erhalten.
F 273 ∼ 275°C

NMR(CDCl₃) δ ppm: 0,9 ∼ 1,3(m, 4H), 1,6 ∼ 2,3(m, 4H), 2,60(s, 3H), 2,4 ∼ 3,2(m, 5H), 7,14(m, 2H), 8,46(m, 2H), 12,0(br s, 1H)

Beispiel 4 1-Methyl-4-propionyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

Magnesiumflocken (1,8 g) wurden zu Ether (40 ml) hinzugegeben und Ethylbromid (8,2 g) langsam unter einem Stickstoffgasstrom hinzugetropft. Nach dem Auflösen des Magnesiums gab man 4-Cyan- 1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (4 g) hinzu. Nach dem tropfenweisen Zugeben von Tetrahydrofuran (15 ml) erhitzte man zur Entfernung des Ethers durch Destillation. Es wurden weitere 50 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und 5 h unter Rückfluß erhitzt.

Die Reaktionslösung wurde in 6n-Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann 30 min unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen entfernte man das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und extrahierte nach der Einstellung des pH auf 8,5 mit einer wäßrigen 10n-Natriumhydroxidlösung mit Chloroform (2×200 ml).

Der Extrakt wurde getrocknet, konzentriert und aus Ethanol rekristallisiert, wobei man 1-Methyl-4-propionyl-7-(4-pyridyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-3-(2H)isochinolinon (1,2 g) erhielt.
F 295°C (Zersetzung)

NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,18(t,J = 8 Hz, 3H), 1,6 ∼ 2,1(m, 3H), 2,3(s, 3H), 2,4 ∼ 3,1(m, 4H), 7,2(d, J = 6Hz, 2H), 8,6(d, J = 6Hz, 2H), 13,5(br s, 1H)

Beispiel 5 4-Butyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

Die vorstehende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, ausgenommen, daß man anstelle von Ethylbromid Propylbromid einsetzte.
F 267 ∼ 270°C (Zersetzung)
NMR(CDCl₃) δ ppm: 0,98(t,J = 8Hz, 3H), 1,74(q,J = 8Hz, 2H), 1,6 ∼ 2,4(m, 3H), 3,23(s, 3H), 2,4 ∼ 3,1(m, 6H), 7,2(d,J = 6Hz, 2H), 8,62(d,J = 6Hz, 2H), 13,9(br s, 1H)

Beispiel 6 1-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-valeryl- 3(2H)isochinolinon

Die vorstehende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, ausgenommen, daß anstelle von Ethylbromid n-Butylbromid eingesetzt wurde.
F 246 ∼ 248°C (Zersetzung)
NMR(CDCl₃) δ ppm: 0,94(t,J = 8Hz, 3H), 0,8 ∼ 3,05(m, 13H), 2,30(s, 3H), 7,05(d, J = 6Hz, 2H), 8,46(d, J = 6Hz, 2H), 13,6(br s, 1H)

Beispiel 7 4-Benzoyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

Die vorstehende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 hergestellt, ausgenommen daß anstelle von Ethylbromid Phenylbromid eingesetzt wurde.
F 160 ∼ 163°C

NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,8 ∼ 2,2(m), 2,16(s, 3H), 2,4 ∼ 3,2(m), 7,18(d, J = 6Hz, 2H), 7,5(m, 3H), 7,92(m, 2H), 8,56(d, J = 6Hz, 2H), 13,4(br s, 1H)

Beispiel 8 4-Ethyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

Nach dem Auflösen von 4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon (4 g), Kaliumhydroxid (2,3 g) und Hydrazinmonohydrat (1,4 ml) in Ethylenglycol (28 ml), erhitzte man in einem Silikonbad und destillierte die niedrig siedenden Fraktionen ab, bis die Innentemperatur 190°C erreicht hatte.

Danach setzte man das Erhitzen bei dieser Temperatur für 4 h fort und goß die Reaktionslösung nach dem Abkühlen in Wasser (250 ml) und stellte den pH-Wert mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 7 ein. Nach der Extraktion mit Chloroform (200 ml) trocknete man, konzentrierte und kristallisierte schließlich aus Ethanol um und erhielt 4-Ethyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon (1,2 g).
F höher als 300°C

NMR(CF₃OOH) w ppm: 1,26(t, 3H), 2,6(s, 3H), 2,0 ∼ 3,6(9H, m), 8,1(d, J = 6Hz, 2H), 8,8(d, J = 6Hz, 2H)

Elementaranalyse C₁₇H₂₀N₂O

ErrechnetC 76,09; H 7,51; N 10,44%; GemessenC 75,88; H 7,34; N 10,48%.

Beispiel 9 1-Methyl-4-propyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

1-Methyl-4-propyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolino-n wurde aus dem nach Beispiel 4 erhaltenen 1-Methyl- 4-propionyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon wie nach Beispiel 7 hergestellt.
F höher als 300°C
NMR(CF₃COOH) δ ppm: 1,10(t, 3H), 2,55(s, 3H), 2,0 ∼ 3,7(m, 11H), 8,1(d, J = 6Hz, 2H), 8,80(d, J = 6Hz, 2H)

Beispiel 10 4-Formyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

1-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (2,4 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (15 ml) und Wasser (15 ml) suspendiert und nach der Zugabe von Kaliumhydroxid (4,2 g) auf 80°C erhitzt und dann Chloroform (1,2 ml) hinzugetropft.

Weiter gab man über eine Zeitdauer von 6 h Kaliumhydroxid (2,4 g) und Chloroform (1,2 ml) zweimal abwechselnd hinzu.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnte man mit Wasser (100 ml), stellte den pH mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 5 ein, machte mit Natriumhydrogencarbonat wieder alkalisch und extrahierte dann mit Chloroform (3×80 ml).

Den Extrakt wusch man mit gesättigter wäßriger Salzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat, konzentrierte und reinigte dann durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule und erhielt 4-Formyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isochinolin-on (0,25 g).
F 275 ∼ 278°C (Zersetzung)
NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,6 ∼ 3,2(m, 7H), 2,38(s, 3H), 7,2(m, 2H), 8,6(m, 2H), 10,5(br s, 1H), 13,5(br s, 1H)

Beispiel 11 1,4-Dimethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

Das nach Beispiel 10 erhaltene 4-Formyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,24 g) wurde in Methanol (15 ml) gelöst, dann gab man Hydrazinmonohydrat (0,5 ml) hinzu und erhitzte 2 h am Rückfluß.

Nach der Konzentrierung gab man Ethylenglycol (4 ml) und Kaliumhydroxid (0,22 g) zu dem Rest hinzu und erhitzte 3 h auf 200°C.

Nach dem Abkühlen neutralisierte man mit 1n-Chlorwasserstoffsäure, verdünnte mit Wasser (20 ml) und extrahierte mit Chloroform (3×30 ml).

Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,4-Dimethyl- 7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,16 g).
F mehr als 300°C
NMR(CF₃COOD) δ ppm: 2,0 ∼ 3,6(m, 7H), 2,34(s, 3H), 2,56-(s, 3H), 8,06(d, J = 6Hz, 2H), 8,74(d, J = 6Hz, 2H)

Beispiel 12 4-(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)is-ochinolinon

4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolino-n (20 g) wurde in einer 0,5n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und nach der Zugabe von Natriumborhydrid (7,96 g) erhitzte man 4 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde der pH mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 10 eingestellt und die ausgefallenen Kristalle sammelte man durch Filtration und wusch sie mit Wasser und Methanol.

Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 4-(1-Hydroxyethyl)-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon.
F 303°C (Zersetzung)

NMR(CDCl₃) δ ppm : 1,56(d,J = 8Hz, 3H), 1,7 ∼ 2,4(m, 3H), 2,4 ∼ 3,2(m, 4H), 2,32(s, 3H), 4,94(m, 1H), 7,22(d, J = 6Hz, 2H), 8,58(d, J = 6Hz), 13,46(br s, 1H)

Beispiel 13 4-(Hydroxymethyl)-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-Formyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolino-n (0,7 g) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und Natriumborhydrid (0,4 g) bei Raumtemperatur hinzugegeben.

Nach Rühren für 30 min bei Raumtemperatur gab man Wasser (10 ml) hinzu und destillierte Methanol unter vermindertem Druck ab. Nach dem Einstellen des pH mit 1n-Chlorwasserstoffsäure auf 5 wurde mit Natriumhydrogencarbonat der alkalische Bereich eingestellt und dann extrahierte man mit Chloroform (3×30 ml).

Den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete und konzentrierte und kristallisierte aus Methanol um, wobei man 4-(Hydroxymethyl)- 1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,45 g) erhielt.
F 254 ∼ 257°C (Zersetzung)

NMR(DMSO-D₆, CF₃COOH) 1,9 ∼ 3,3(m, 7H), 2,3(s, 3H), 4,5(s, 2H), 8,06(d, J = 6Hz, 2H), 8,9(d, J = 6Hz, 2H)

Beispiel 14 4-(2-(2-Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-Acetyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolino-n (5,6 g) wurde unter einem Stickstoffgasstrom zu einer 20%igen Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hinzugegeben und für 2,5 h am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen goß man die Reaktionslösung in Wasser (200 ml), stellte mit 6n-Chlorwasserstoffsäure den pH auf 4 ein, machte mit Natriumhydrogencarbonat wieder alkalisch und extrahierte mit Chloroform (3×100 ml).

Den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete, konzentrierte ihn und kristallisierte schließlich aus Methanol um. Man erhielt 4-(2-(2-Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon (5,2 g).
F mehr als 300°C

NMR(CDCl₃) δ ppm : 1,6(s, 3H), 1,7(s, 3H), 1,6 ∼ 2,5(m, 3H), 2,2(m, 3H), 2,5 ∼ 3,2(m, 4H), 7,16(d, J = 6Hz, 2H), 8,5(d, J = 6Hz, 2H), 8,6(s, 1H), 13,5(br s, 1H)

Beispiel 15 4-Isopropenyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-(2-(2-Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon (0,9 g), das wie nach Beispiel 14 erhalten war, löste man in Dichlormethan (15 ml), gab Diethylsilan (0,6 ml) und Trifluoressigsäure (2,4 ml) hinzu und rührte 17 h bei Raumtemperatur.

Die Lösung wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Chloroform (3×80 ml) extrahiert.

Den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete, konzentrierte ihn und kristallisierte schließlich aus Chloroform/Ethanol um und erhielt 4-Isopropenyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8- tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,6 g).
F mehr als 300°C

NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,6 ∼ 2,6(m, 3H), 2,05(s, 3H), 2,26(s, 3H), 2,6 ∼ 3,1(m, 4H), 4,9(m, 1H), 5,3(m, 1H), 7,2(d, J = 6Hz, 2H), 8,56(d, J = 6Hz, 2H), 13,4(br s, 1H)

Beispiel 16 1-Methyl-4-pentafluorethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

1-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon (0,24 g) wurde in Dimethylformamid (5 ml) suspendiert und 60%iges Natriumhydrid (ölig) (0,06 g) wurde hinzugegeben.

Nach dem Erhitzen auf 50°C zu einer gleichförmigen Lösung kühlte man ab und gab Perfluorethylphenyljodonium-Trifluormethansulfonat (0,47 g) hinzu und rührte 2 Tage bei Raumtemperatur.

Nach dem Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser (20 ml) machte man sie mit 1n-Chlorwasserstoffsäure sauer (pH 2), dann mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch und extrahierte nach Zugabe weiterer 50 ml Wasser mit Chloroform (3×50 ml).

Der Extrakt wurde getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt. Man erhielt 1-Methyl-4-pentafluorethyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon (0,11 g).
F 265 ∼ 300°C graduelle Zersetzung

NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,6 ∼ 2,4(m, 3H), 2,3(s, 3H), 2,5 ∼ 3,3(m, 4H), 7,2(d, J = 6Hz, 2H), 8,6(d, J = 6Hz, 2H), 13,7(br s, 1H)

Massenspektrometrie: m/e = 358(M⁺)

Beispiel 17 1-Ethyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-Ethyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon- wurde gemäß Beispiel 8 aus 4-Acetyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon hergestellt.
F 300°C
NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,1(t,J = 6Hz, 3H), 1,8 ∼ 2,4(m, 3H), 2,3(s, 3H), 2,4 ∼ 3,3(m, 6H), 7,0 ∼ 7,4(m, 2H), 7,6(m, 1H), 8,55(m, 1H)

Beispiel 18 4-(2-(2-Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-(2-(2-Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon wurde gemäß Beispiel 14 aus 4-Acetyl-1-methyl- 7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochinolinon hergestellt.
F 300°C

NMR(CDCl₃) δ ppm: 1,6(s, 3H), 1,7(s, 3H), 2,3(s, 3H), 1,6 ∼ 2,3(m, 3H), 2,6 ∼ 3,2(m, 4H), 7,0 ∼ 7,3(m, 2H), 7,6(m, 1H), 8,5(m, 1H), 8,75(br s, 1H)

Beispiel 19 4-Isopropenyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon

4-Isopropenyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isochin-olinon wurde aus dem nach Beispiel 18 erhaltenen 4-(2-(2- Hydroxypropyl))-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)isoch-inolinon hergestellt.
F höher als 300°C
NMR(CDCl₃) δ ppm: 2,0(s, 3H), 2,25(s, 3H), 1,8 ∼ 2,4(m, 3H), 2,6 ∼ 3,2(m, 4H), 4,8(m, 1H), 5,25(m, 1H), 7,0 ∼ 7,3(m, 2H), 7,6(m, 1H), 8,5(m, 1H)

Testbeispiel 1 Pharmacologischer Test

Gemischtrassige Hunde beiderlei Geschlechts, die 8 bis 12 kg wogen, wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.v.) anästhesiert. Der Druck in der linken Herzkammer (LVP) wurde mit einem Sensorspitzenwandler gemessen und die maximale Anstiegsrate des LVP (LV dP/dt _max ) wurde mit einem elektronischen Differenziergerät errechnet. Polyethylenkanülen wurden in die Oberschenkelarterien eingeführt, um den Blutdruck des Kreislaufs (BP) zu messen sowie in die Oberschenkelvenen zur Verabreichung oder Infusion von Chemikalien. Der BP wurde mit einem Druckwandler und die Herzschlagrate (HR) mit einem Kardiotachometer anhand des Pulsdruckes gemessen. Die jeweiligen Parameter wurden gleichzeitig auf einem Mehrkanalpolygraphen aufgezeichnet.

Um den Zustand des Herzversagens zu induzieren und aufrechtzuerhalten wurde Propranolol in einer Bolusinjektion (4 mg/kg i.v.) verabreicht, gefolgt von einer Infusion (0,1 mg/kg/min i.v.).

Nachdem der Zustand stabil war, d. h. BP, HR und LVP waren leicht und LV dP/dt _max war merklich vermindert, wurden die Testverbindungen verabreicht. Die Dosis der Testverbindungen, die erforderlich war, den verminderten LV dP/dt _max wieder auf den Wert vor der Propranololverabreichung anzuheben, wurde bestimmt und als ED₁₀₀ bezeichnet. Die Änderungen im BP und HR beim ED₁₀₀ wurden durch den Änderungskoeffizienten relativ zu den Werten des stabilen Zustandes ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt.

Testbeispiel 2 Akute Toxikologie

Nach oraler Verabreichung wurden die Einzeldosen-LD₅₀-Werte in männlichen Mäusen (ddy, 5w) bestimmt. Die Testverbindungen wurden in physiologischer Salzlösung gelöst oder suspendiert. Die LD₅₀-Werte der Testverbindungen ergaben sich zu mehr als 600 mg/kg.

Claims

1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I): worin
R₁ für eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe oder die Cyclopropylgruppe steht,
R₂ für die Formylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkanoylgruppe, die Benzoylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe, eine niedere C₁-C₄-Alkenylgruppe, eine niedere hydroxysubstituierte C₁-C₄- Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Perfluoralkylgruppe steht und
R₃ für die 4-Pyridylgruppe oder die 2-Pyridylgruppe steht, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. 4-Ethyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H) isochinolinon.

3. 4-Ethyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H) isochinolinon.

4. 4-Isopropenyl-1-methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon.

5. 4-Isopropenyl-1-methyl-7-(2-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 3(2H)isochinolinon.