FI96855C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubstituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubstituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96855C FI96855C FI894813A FI894813A FI96855C FI 96855 C FI96855 C FI 96855C FI 894813 A FI894813 A FI 894813A FI 894813 A FI894813 A FI 894813A FI 96855 C FI96855 C FI 96855C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trimethoxybenzoyl
- formula
- substituted
- piperazine
- ocz
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
96855
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubs-tituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-metoxikarbonylsubstituerade N,N'-di(tri-metoxibensoyl)piperazinderivat
Tämä keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubstituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli) piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
/ \
YN NY
w Γ2 o-c-z
II
o jossa Y on H3C°\ _ '"-O-f ....: K3c<y ' ja Z on *”* joko substituentti A, jolloin A on suoraketjuinen tai haaroit-• · · * . tunut alkyyliketju, jossa on 1 - 17 hiiliatomia, sykloheksyy-« « · *·*·’ liryhmä tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloorilla tai kolmella metoksiryhmällä tai substituentti NH-A, jossa A on • · · edellä määritelty.
• · · « · · • · · ·*·*. Julkaisuissa EP-A-284.359 ja DE-A-23 360 545 kuvataan piperat-• · . siinijohdannaisia. Piperatsiinirenkaan hiiliatomiat ovat kuiten- kin näissä tunnetuissa yhdisteissä substituoimattornia, jonka lisäksi näissä yhdisteissä N-substituointi ei ole samanlainen " kuin esillä olevan keksinnön mukaan saaduissa yhdisteissä.
2 96855
Keksinnön mukaisesti menetelmä käsittää kaavan A - C = O
Cl mukaisen yhdisteen, kun Z = A tai A - N = C = O, kun Z = NH-A, jossa A on edellä määritelty, saattamisen reagoimeen N,N'-di-bentsyyli-2-hydroksimetyylipiperatsiinin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti trietyyliamiinin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä tai tolueenissa, huoneen lämpötilassa, kun Z on A - C = O, tai bentseenissä tai tolueenissa 80°C:ssa,
Cl kun ZonA-N=C=0.
Saatu vastaava kaavan II mukainen trisubstituoitu piperatsiini 11
CH -O-C-Z
II
o • · ____: hydrogenoidaan sitten Pd/aktiivihiilen läsnäollessa (etanolis- sa) , jolloin saadaan kaavan III mukainen monosubstituoitu pipe-' \ ratsiini * ♦ · t • · ·
Yv /—\ : : : h-n hn V/ :αςο-c-z ::: Il • « · a
• · 1 Q
· · • · · • · • · joka di-N-substituoidaan käsittelemällä 3,4,5-trimetoksibentso-yylikloridilla bentseenissä trietyyliamiinin läsnäollessa huo- · . neen lämpötilassa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
• · · • · 3 96855 ESIMERKKI 1 N,N'-di-(3 1,4 ’ , 51-trimetoksibentsoyyli)-2-sykloheksyylikarbonyy-lioksimetyylipiperatsiini
-O
Vaihe A
N,N'-dibentsyyli-2-sykloheksyylikarbonyylioksimetyylipiperat si i-nin valmistus (ii, z = ^ ) 2 g (6,8 mmol) N,N'-dibentsyyli-2-hydroksimetyylipiperatsiinin liuosta 3 0 ml.-ssa kuivaa bentseeniä ja 1 ml trietyyliamiinia lisättiin tipoittain 1,1 g:aan (6,8 mmol) sykloheksaanikarbonyy-likloridia 10 ml:ssa bentseeniä. Yön yli sekoituksen jälkeen liuottimet poistettiin alipaineessa, ja raaka jäännös käsiteltiin CHCl3:lla, pestiin H20:lla, laimealla NaHC03:lla ja sitten H20:11a. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttäen dietyylieette-ri/petrolieetteriä (10:90, til.) eluenttina. Tällä puhdistuksel-la saatiin 1,87 g (68 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
<v. IR (kalvo): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), ‘ 1735 (C = O) , 1600 (ArC = C) cm'1.
"II. Hi NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,27 (leveä s, 10H, ArH) , 4,55 (m, 2H, CH20C = 0), 4,12 - 3,25 (m, 5H, CH24> + CH-N) , • · · ’ * 2,95 - 2,02 (m, 7H, piperatsiinin CH2 + CH-C = O), 1,72 (m, 4H, CH2-C-C = O), 1,25 (m, 6H, sykloheksyylin CH2) .
• · · • · · • · · • · ·
. *·] * Vaihe B
\ 2-sykloheksyylikarbonyylioksimetyylipiperatsiinin valmistus (Ill, Z = ^ ) i · · ' ‘ Liuos, jossa oli 1,5 g (3,7 mmol) vaiheessa A valmistettua tuotetta ja 50 mg Pd(10-%)/aktiivihiiltä 50 ml:ssa etanolia, 4 96855 käsiteltiin H2:lla 2,8-bar paineessa sekoittaen 40°C-.ssa yön yli. Suodatuksen jälkeen etanoli haihdutettiin alipaineessa ja raaka jäännös puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen MeOH/CHCl3-eluenttia (5:95, til.). Näin saatiin 0,85 g (90 %) otsikkoyhdis-tettä hyvin hygroskooppisena tuotteena.
IR (kalvo): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = O) cm'1.
XN NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 3,95 (d, 2H, CH2OCO) , 3,73 - 3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, katoaa D20:lla, NH), 3,25 - 2,27 (m, 7H, CHC = O + piperatsiinin CH2), 1,62 (m, 4H, CH2-C-C = 0), 1,2 (m, 6H, CH2, sykloheksyyli).
vaihe-C
N,N'-di-(31,41,5’-trimetoksibentsoyyli)-2-sykloheksyylikarbonyy-lioksimetyylipiperatsiinin valmistus (I, Z = ^ )
Liuos, jossa oli 0,5 g (2,2 mmol) vaiheessa B valmistettua yhdistettä 30 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja 1,5 ml trietyyliamii-nia, lisättiin tipoittain 1 g:aan (4,6 mmol) 2,4,5-trimetoksi-bentsoyylikloridia 10 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta sekoitet-tiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten ylimääräinen asyyli- I « · kloridi hajotettiin lisäämällä 1 ml EtOH. Liuottimien haihdutuk- i *sen jälkeen alipaineessa jäännös käsiteltiin CHCl3:lla, pestiin S · . H20:lla, laimealla NaCH03:lla ja sitten H20:lla. Kuivaamisen • · · * * (MgS04) ja kloroformin haihdutuksen jälkeen saatiin silikageeli- pylväällä MeOH/CHCl3:a (0,5:99,5, til.) käyttäen 1,1 g (74 %) • · « *”·* vahamaista otsikkoyhdistettä.
• · ·
• I I
:v: IR (kalvo): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (esterin • · C = 0), 1650 (amidin C = O), 1585 (ArC = C) cm'1.
XH NMR (60 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4H, ArH) , 4,83
I I I
; (d, 2H, CH2OC = 0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0 = C NCH2-CH-NH = O), ‘ 3,86 (leveä s, 18H, CH30) , 3,5 - 2,66 (m, 4H, CH2NC = O), 5 96855 2,6 - 2,23 (m, 1H, CHC =0), 1,93 - 0,9 (m, 10H, sykloheksyylin CH2) .
ESIMERKKI 2 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksibentsyyli)-2-tert-butyylikarbonyy-lioksimetyylipiperatsiini, Z = C(CH3)3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaihesisa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta lähtien 2,2-dimetyylipropanoyylikloridista syklo-heksaanikarbonyylikloridin sijasta, vahamaisena yhdisteenä.
IR (kalvo): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (esterin C = 0), 1640 (amidin C = 0), 1585 (ArC = C) cm'1.
2H NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,63 (s, 4H, ArH), 4,93 - 4,5 (m, 2H, CH20C = 0), 4,43 - 3,96 (m, 3H, =0 CHCH2CHNC = 0), 3,86 (S, 18H, CH30) , 3,5 - 2,8 (m, 4H, CH2NC = 0), 1,06 (s, 9H, CH3) .
ESIMERKKI 3 N,N'-di-(3',41,51-trimetoksibentsoyyli)-2-n-butanoyylioksimetyy-lipiperatsiini, Z = (CH2)2CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta n-butanoyylikloridista lähtien, öljynä.
(»I» ·· · i : : IR (kalvo) : 3080 (ArC-H) , 2930 - 2860 (C-H) , 1720 (esterin • · · C = O), 1640 (amidin C = 0), 1585 (ArC = C) cm’1.
. *Η NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,66 (m, 2H, CH20C = O), 4,55 - 4,05 (m, 3H, 0 = CHCH2CHNC = 0), 3,85 • · · - ’’I ’ (leveä s, 18H, CH30) , 3,52 - 2,8 (m, 4H, CH2NC0) , 2,3 (m, 2H, • * · : CH2C0) , 1,77 - 1,35 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 0,87 (t, 3H, CH3) .
6 96855 ESIMERKKI 4 N,N'-di-(3 1,4 ’ , 5 '-triemtoksibentsoyyli)-2-n-oktanoyylioksimetyy-lipiperatsiini, Z = (CH2)6CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaihieissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta n-oktanoyylikloridista lähtien. Viskoosi yhdiste.
IR (kalvo): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (esterin C = O), 1640 (amidin C = O), 1585 (ArC = C) cm'1.
ΧΗ NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4H, ArH) , 4,85 - 4,05 (m, 5H, CH2OC = 0 + 0 CNCH2-CHNCO) , 3,77 (s, 18H, CH30) , 3,57 - 2,7 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,2 (t, 2H, CH2C = O), 1,52 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,33 (leveä s, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3).
ESIMERKKI 5 N,N'-di-(31,4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-n-dekanoyylioksimetyy-lipiperatsiini, Z = (CH2)8CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla '·*: tavalla, mutta n-dekanoyylikloridista lähtien. Viskoosi yhdiste.
t IR (kalvo): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (esterin • · · C = O) , 1635 (amidin C = O) , 1580 (ArC - C) cm'1.
!···. ^ NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, I · * .v. 2H, CH20C = 0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CH-NH = 0), 3,87 • I t (S, 18H, CH30) , 3,65 - 2,85 (m, 4H, CH2NC = O), 2,12 (t, 2H, CH2C = O), 1,42 (, 2H, CH2-C-C = 0) 0,75 (t, 3H, CH3) .
• · · • · · • · · • · · \ * ESIMERKKI 6 • · · •*.· N,N'-di-(3',41,5’-trimetoksibentsoyyli)-2-oktadekanoyylioksime-tyylipiperatsiini, Z = (CH2)16CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta oktadekanoyylikloridista lähtien. Viskoosi öljy.
7 96855 IR (kalvo): 3020 (ArC-H) , 2940, 2870 (OH) , 1725 (esterin C = O), 1650 (amidin C = 0), 1595 (ArC = C) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMD) δ ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,85 - 4,0 (m, 5H, CH2OC = O + O = CNCH2CHNC = 0), 3,87 (s, 9H, CH30) , 3,48 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O), 2,22 (t, 2H, CH2C = O), 1,47 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 1,21 (leveä S, 28H, (CH2)14), 0,77 (t, 3H, CH3) .
ESIMERKKI 7 N,N'-di-(31,4',51-trimetoksibentsoyyli)-2-ortoklooribentsoyy-lioksimetyylipiperatsiini, clV_x z *
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta 2-klooribentsoyylikloridista lähtien. Öljymäinen tuote.
IR (kalvo): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (esterin C = 0), 1630 (amidin C = O), 1590 (ArC = C) cm'1.
XH NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,63 - 7,13 (m, 4H, kloorifenyyli-H) , 6,56 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar-H) , 4,83 ·:··: (m, 2H, CH20C = O), 4,63 - 3,96 (m, 3H, O = CNCH2-CH-NH = O), ;y: 3,8 (s, 18H, CH30) , 3,5 - 2,73 (m, 4H, CH2NC = O).
!·:'·. ESIMERKKI 8 • · · m N,N' -di- (S’^'jS1 -trimetoksibentsoyyli) -2-N" - (n-butyyli) karbamo- • · · yylioksimetyylipiperatsiini, Z = NH-(CH2) 3-CH3 « · ·
Vaihe A
• · · • · · N,N'-dibentsyyli-2-N"-(n-butyyli)karbamoyylioksimetyylipiperat-• V siinin valmistus (II, Z = NH(CH2)4CH3) 10 g (34 mmol) N,N'-dibentsyyli-2-hydroksimetyylipiperatsiinin, , , : 10 g (102 mmol) n-butyyli-isosyanaatin ja 15 ml trietyyliamiinin seosta kuivassa bentseenissä refluksoisiin sekoittaen 48 h. Liuottimien haihduttamisen jälkeen raaka jäännös käsiteltiin 8 96855 CHCl3:lla, pestiin H20:lla, laimealla NaHC03:lla ja sitten H20:11a. Kloroformikerros kuivattiin (MgS04) , konsentroitiin alipaineessa ja puhdistettiin silikageelipylväässä käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteriä (10:90, til.) eluenttina, jolloin saatiin 11,7 g (87 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
IR (kalvo): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (uretaanin C = O).
*Ν NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,27 (leveä s, 10H, ArH) , 4,63 (m, 1H, NH) , 4,37 (m, 2H, CH2OC = O), 4,02 ja 3,63 (2 s, 4H, CH20), 3,82 - 2,45 (m, 9H, piperatsiini + CH2NC = O), 1,52 - 1,02 (m, 4H, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, CH3) .
Vaiheet B ia C
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa B ja C kuvatulla tavalla. Se oli valkoisina kiteinä, sp. 90°C.
IR (nujol): 3340 (N-H), 1720 (uretaanin C = O), 1635 (amidin C = O) , 1590 (ArC = C) cm'1.
XN NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,72 (m, • t ·:·: 2H, CH2OC = 0), 4,65 - 3,92 (m, 4H, O = CNCH2CHNHC = O + NH) , 3,87 (leveä s, 18H, CH30) , 3,42 - 2,7 (m, 6H, CH2NC = O) , 1,3 • · (m, 4H, CH2)2, 0,8 (t, 3H, CH3) .
• · « · ··· 1 · · 4 · · .v. ESIMERKKI 9 • · · N,N'-di-(31,4',51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(3' , 4' , 51-trimetok- . sifenyyli)karbamoyylioksimetyylipiperatsiini • « « ··♦ _ OCH3
f V Z
och3 ,·, : Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 8 kohdassa A kuvatulla tavalla,
i I I
mutta käyttäen n-butyyli-isosyanaatin sijasta N,N'-dibentsyyli-2-hydroksimetyylipiperatsiinin ja 3,4,5-triemtoksifenyyli-iso-
Il ; *·» IIIM I ! I fl ' 9 96855 syanaatin ekvimolaarisia määriä. Vaiheet B ja C olivat kuten esimerkin 1 vaiheet B ja C. Otsikkoyhdiste oli vaaleankeltainen kiinteä aine, sp. 122°oC.
IR (kalvo): 3300 (N-H), 1735 (uretaanin C = O) , 1630 (amidin C = O) , 1590 (ArC = C) cm'1.
NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,80 (m, 1H, NH) , 6,62 (m, 6H, ArH), 4,9 - 4,52 (m, 2H, CH2OC =0), 4,47 - 3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CHCNC = O), 3,58 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O).
Esimerkin 1 vaiheiden A, B ja C mukaisesti valmistettiin seuraa-vat yhdisteet (esitetään vain erot *Ή NMR-spektreissä): ESIMERKKI 10 N,N'-di-(31,41,51-trimetoksibentsoyyli)-2-(2'-etyyli)butano-yylioksimetyylipiperatsiini, Z = -CH-CH2-CH3 i ch2ch3 sp. 170,2°C. 1H NMR δ ppm: 2,12 (kvintetti, 1Η, CHEt2) , 1,47 (kvintetti, 4H, CH2CH3) , 0,77 (t, 6H, CH3) .
i i < j t\ ESIMERKKI 11 N,N'-di-(31,4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-n-heksanoyylioksime- i i ' ''Y tyylipiperatsiini, Z = -(CH2)4CH3 ··' vahamainen kiinteä aine. 1H NMR δ ppm: 2,27 (m, 2H, CH2C = O), ‘•Y 1,51 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,25 (m, 4H, CH2) , 0,77 (t, 3H, CH3) .
i * » • · · 9 9 ESIMERKKI 12 4 N, N' -di - (3 ' , 4 ' , 5 ' - trimetoksibentsoyyli) -2-asetyylioksimetyylipi-V : peratsiini, Z = -CH3 sp. 59°C. ^ NMR δ ppm: 1,93 (s, 3H, CH3C = O).
• · f * i ESIMERKKI 13 • t N,N' -di- (3^4^51 -trimetoksibentsoyyli) -2-tert-butyyliasetyy-| · · ’· ’· lioksimetyylipiperatsiini, Z = -CH2C(CH3)3 96855 10 sp. 86,6°C· ΧΗ NMR δ ppm: 2,05 (s, 2H, CH2C = O), 0,92 (s, 9H, CH3) .
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8, vaiheet A, B ja C, valmistettiin seuraavat yhdisteet (ilmoitetaan vain erot •‘ή NMR-spekt-reissä.
ESIMERKKI 14 N,N'-di-(3',4',51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(1'-etyyli)propyy-likarbamoyylioksimetyylipiperatsiini, Z = -NH-CH-CH2CH3 ch2ch3 sp. 90,2°C. ΧΗ NMR δ ppm: 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH2NC = 0 + CHNCOO) , 1,37 (m, 4H, CH2CH3) , 0,82 (t, 6H, CH3) .
ESIMERKKI 15 N,N'-di-(31,4’,51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-tert-butyylikarba-moyylioksimetyylipiperatsiini, Z = -NH-C(CH3)3 viskoosi yhdiste. 1N HMR δ ppm: 1,20 (s, 9H, CH3) .
ESIMERKKI 16 • · *, N, N'-di-(31,41,51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-tert-amyylikarbamo-• · , , yylioksimetyylipiperatsiini, Z = -NH-CH2-C (CH3) 3 * · « •Ϊ sp. 80°C, NMR δ ppm: 0,80 (s, 9H, CH3) .
« t t « · *«· V.’ ESIMERKKI 17 I « « *·*·* N, N' -di- (3 1 , 4 1 , 5 1 -trimetoksibentsoyyli) -2-N" -ortokloorifenyyli-karbamoyylioksimetyylipiperatsiini, • · * tjt z = -nMQ)
Cl^ » · f * · • » sp. 115°C. ΧΗ NMR δ ppm: 7,3 ja 6,7 (2 s, 4H, C6H4) , 6,67 - 6,42 (m, 4H, C6H2) .
I 4 i « I • ’ I
4 · 11 96855 ESIMERKKI 18 N, Ν'-di-(31,41,5'-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(1'-metyyli)butyy-lioksikarbamoyylioksimetyylipiperatsiini, Z = -NH-CH-(CH2) 2-CH2 ch3 sp. 78°C. ΧΗ NMR δ ppm: 1,27 (m, 4H, CH2) , 1,02 (d, 3H, CH3CH), O, 85 (t, 3H, CH3) .
ESIMERKKI 19 N,N'-di-(31,41,5’-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(1',2',2'-trimetyy-li)propyylikarbamoyylioksimetyylipiperatsiini, Z = -NH-CH-C(CH3)3 ch3 sp. 86°C. 1H NMR δ ppm: 0,92 (m, 3H, CH3CH) , 0,79 (s, 9H, CH3C) . ESIMERKKI 20 N,N' -di-(3',4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(3'-metyyli)butyy-likarbamoyylioksimetyylipiperatsiini, i Z = -NH-(CH2)2-CH-CH3
’:··! I
CH3 r · < sp. 71°C. NMR δ ppm: 2,17 - 1,80 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,27 (m, « t · 2H, CH2) , 0,80 (d, 6H, CH3) .
• · 4 · *·:·: ESIMERKKI 21 N,N'-di-(31,41,5'-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(2'-metyyli)butyy- * 8* 1 ikarbamoyy 1 ioks ime tyy 1 ipiperat s i ini, •V 5 Z = -NH-CH-CH2-CH-CH3
I I
• t · II
v ·* ch3 ch3 ·; sp. 76°C. ΧΗ NMR δ ppm: 2,35 - 1,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,18 (m, ; 2H, CH2) , 0,98 (d, 3H, CH3-C-N) , 0,78 (d, 6H, CH3) .
• i 96855 12 ESIMERKKI 22 N, N-di- (3 ' ,4 ' ,5 1 -trimetoksibentsoyyli)-2-N"-(2'-metyyli)butyy-likarbamoyylioksimetyylipiperatsiini, Z = -nh-ch2-ch-ch2-ch3 ch3 sp. 70°C. NMR δ ppm: 1,70 (m, 1H, CH) , 1,22 (m, 2H, CH2) , 0,85 (t, 6H, CH3) .
TOKSIKOLOGIA
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin hiirille suun kautta akuutin LD50-arvon määrittämiseksi. Kaikkien keksinnön mukais-tenyhdi s teiden LD50 oli yli 700 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen kiinnostavuus osoitettiin seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla:
Verihiutaleiden hyytymisen inhibointi Uuden Seelannin kaneilla.
Kokeet suoritettiin Uuden Seelannin kanien plasman verihiuta-leiliä.
« « ·:··: Otettiin verinäytteet korvalehtivaltimosta ja lisättiin sitraat- :Y: tipuskuriin (3,8-%; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen • · ··· 15 min nopeudella 1200 r/min.
• · · · • · · • · · • · · ♦
Testattavat näytteet valmistettiin DMS0:hon, ja kaadettiin • · sitten verihiutalerikkaaseen plasmaan 1 min ajaksi, ja lisättiin sitten 2,5 nM PAF-annos.
S · * «· « • · · • « « • · « Määritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka • * * * ** määritti suurinta huipun korkeutta vastaavan transmissioprosen-tin ennen verihiutaleiden hyytymisen päättymistä.
; ; Laskettiin inhibition prosentuaalinen vaihtelu transmissiop-
I I
rosentin avulla (kontrolli: puhdas DMSO).
13 96855 Tämä menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa LABORATORY INVESTIGATIONS, 41. vuosikerta, no. 3, s. 275, 1979, Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med., Jacques Benveniste, Dr. Med., ja J.Fraser Mustard, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Tulokset osoittavat, että yhdisteet inhiboivat 2,5 nM PAF:n indusoiman verisolujen hyytymisen. 9 kokeella, jotka suoritettiin 9 eri kanilla, voitiin laskea eri yhdisteiden IC50 lineaarista regressioanalyysiä käyttäen.
Verihiutaleilla saatiin seuraavat IC50-arvot:
Esimerkki 1: 2,80 . 10'7
Esimerkki 2: 1,00 . 10'7
Esimerkki 3: 3,60 . 10'6
Esimerkki 4: 3,14 . 10'7
Esimerkki 5: 2,82 . 10'6
Esimerkki 6: 4,5 . 10'5 .. . Esimerkki 7: 1,69 . 10“7 • « « • *t Esimerkki 8: 2,41 . 10“7
Esimerkki 9: 1,38 . 10'5 « « *·’·* Esimerkki 10: 7,12 . 10‘8
Esimerkki 11: 4,97 . 10‘6 ··· *.* * Esimerkki 12: 4,3 . 10~7 * · l.:.: Esimerkki 13: 1,21 . 10~7
Esimerkki 14: 1,34 . 10'7 ί: : Esimerkki 15: 1,34 . 10'7
Esimerkki 16: 1,05 . 10'6 ··’· Esimerkki 17: 2,12 . 10~5 • · · • ·
Esimerkki 18: 1,04 . 10“7
Esimerkki 19: 1,69 . 10'7
Esimerkki 20: 1,37 . 10'7
Esimerkki 21: 2,82 . 10'7
Esimerkki 22: 4,73 . 10'7
Claims (1)
- 96855 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubs-tituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I / \ YN NY w Γ2 o-c-z II o jossa Y on "“Crr h3co/ ja Z on .. . joko substituentti A, jolloin A on suoraketjuinen tai haaroit-« « ♦ • \ tunut alkyyliketju, jossa on 1 - 17 hiiliatomia, sykloheksyy- liryhmä tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloorilla tai « « 4 *·*·* kolmella metoksiryhmällä tai substituentti NH-A, jossa A on « ♦ « • ••ί edellä määritelty, tunnettu siitä, että ««« *.* * a) saatetaan reagoimaan kaavan A - C = O mukainen yhdiste, kun •V: I Cl . Z = A tai A - N = C = O, kun Z = NH-A, jossa A on edellä määri- • » · ' · -J • · « IV.' telty, N,N' -dibentsyyli-2-hydroksimetyylipiperatsiinin kanssa, « · « reaktion suorituksen tapahtuessa trietyyliamiinin läsnäollessa ·· · • * · aproottisessa liuottimessa huoneen lämpötilassa, kun Z on A - C = O, tai bentseenissä tai tolueenissa 80°C:ssa, Cl kun Z on A - N = C = O; 96855 b) hydrogenoidaan saatu vastaava kaavan II mukainen trisubsti-tuoitu piperatsiini O^’O^'O 11 CH ,-O-C-Z II o Pd/aktiivihiilen läsnäollessa (etanolissa), jolloin saadaan kaavan III mukainen monosubstituoitu piperatsiini ΛΛ H-N HN νγ CH.O-C-Z II o ja c) käsitellään mainittu yhdiste 3,4,5-trimetoksibentsoyyliklori- dilla bentseenissä trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpö- .., tilassa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaisia piperat-« · « • · • \ siinijohdannaisia. « · • I I « 1 ♦ • · • · · • · · · • · · • · · • · « • · f · · I · · • « • · · • · · • · « • · · t « 1 • · · · · • · · 96855 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-metoxikar-bonylsubstituerade N,N' -di (trimetoxibensoyl)piperazinderivat med formeln I r~\ YN NY Γ2 o-c-z II o där Y är -“^>r H3C(1 .. . och Z är • · t • · * antingen en substituent A, varvid A är en rakkedjig eller för-grenad alkylkedja med 1-17 kolatomer; en cyklohexylgrupp eller • « # fenyl, som kan vara substituerad med klor eller tre metoxigrup- • · · per eller en substituent NH-A, där A är ovan nämnd, k ä n - • · · | · · ·** netecknad därav, att • · *.*.* a) en förening med formel A - C = O, när Z = A, eller Cl • · < I··' A - N = C = 0, när Z = NH-A, där A är ovan nämnd, omsättes med • i N,N1-dibensyl-2-hydroximetylpiperazin, varvid reaktion utförs • · · * * i närvaro av trietylamin i ett aprotiskt lösningsmedel vid rumstemperatur när Z är A - C = 0, eller i bensen eller toluen Cl vid 80°C när Z är A - N = C = 0; 96855 b) det erhällna trisubstituerade piperazinet med formeln li 0^""W-CBHC) 11 CH -O-C-Z II o hydrogeneras i närvaro av Pd/aktivkol (i etanoi), varvid det bildas en monosubstituerad piperazin medf formeln III H-N HN CH,O-C-Z II o och c) den nämnda föreningen behandlas med 3,4,5-trimetoxibensoyl-klorid i bensen i närvaro av trietylamin vid rumstemperatur, varvid piperazinderivat med allmänna formeln I erhälles. • · · • . > · · * 1 · « « · · • · · · • · · i : : • · 1 · · 4 · · • · • « · • · · • · · • · · « · · • · · · · • · · • · ( « « · « «
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888823776A GB8823776D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8823776 | 1988-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894813A0 FI894813A0 (fi) | 1989-10-11 |
| FI894813A FI894813A (fi) | 1990-04-12 |
| FI96855B FI96855B (fi) | 1996-05-31 |
| FI96855C true FI96855C (fi) | 1996-09-10 |
Family
ID=10644989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894813A FI96855C (fi) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubstituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927825A (fi) |
| JP (1) | JPH0635451B2 (fi) |
| KR (1) | KR970004913B1 (fi) |
| AR (1) | AR245111A1 (fi) |
| AT (1) | AT395422B (fi) |
| AU (1) | AU619146B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003518A3 (fi) |
| CA (1) | CA1319692C (fi) |
| CH (1) | CH679858A5 (fi) |
| DE (1) | DE3933882C2 (fi) |
| DK (1) | DK500489A (fi) |
| DZ (1) | DZ1366A1 (fi) |
| ES (1) | ES2018404A6 (fi) |
| FI (1) | FI96855C (fi) |
| FR (2) | FR2637499B1 (fi) |
| GB (2) | GB8823776D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000359B (fi) |
| HK (1) | HK47492A (fi) |
| IE (1) | IE61621B1 (fi) |
| IN (1) | IN173326B (fi) |
| IT (1) | IT1237087B (fi) |
| LU (1) | LU87605A1 (fi) |
| MA (1) | MA21651A1 (fi) |
| MY (1) | MY105852A (fi) |
| NL (1) | NL8902519A (fi) |
| NO (1) | NO176179C (fi) |
| NZ (1) | NZ230928A (fi) |
| OA (1) | OA09429A (fi) |
| PT (1) | PT91940B (fi) |
| SE (1) | SE505222C2 (fi) |
| SG (1) | SG40592G (fi) |
| TN (1) | TNSN89109A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA897553B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3318876A (en) * | 1962-12-11 | 1967-05-09 | Lepetit Spa | Substituted piperazines and process for preparing same |
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| IT1194819B (it) * | 1980-11-20 | 1988-09-28 | Selvi & C Spa | Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4824996A (en) * | 1986-08-12 | 1989-04-25 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823776A patent/GB8823776D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615180A patent/CA1319692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN876DE1989 patent/IN173326B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897553A patent/ZA897553B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3657/89A patent/CH679858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 NZ NZ230928A patent/NZ230928A/xx unknown
- 1989-10-06 US US07/418,113 patent/US4927825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 GR GR890100646A patent/GR1000359B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 SE SE8903313A patent/SE505222C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890158A patent/DZ1366A1/fr active
- 1989-10-10 IE IE325789A patent/IE61621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AU AU42687/89A patent/AU619146B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 KR KR1019890014507A patent/KR970004913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AR AR89315125A patent/AR245111A1/es active
- 1989-10-10 NO NO894037A patent/NO176179C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 MA MA21903A patent/MA21651A1/fr unknown
- 1989-10-10 LU LU87605A patent/LU87605A1/fr unknown
- 1989-10-10 DK DK500489A patent/DK500489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 PT PT91940A patent/PT91940B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 ES ES8903411A patent/ES2018404A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 BE BE8901088A patent/BE1003518A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 TN TNTNSN89109A patent/TNSN89109A1/fr unknown
- 1989-10-10 MY MYPI89001393A patent/MY105852A/en unknown
- 1989-10-11 IT IT02199089A patent/IT1237087B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 FI FI894813A patent/FI96855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 GB GB8922854A patent/GB2224027B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 OA OA59662A patent/OA09429A/xx unknown
- 1989-10-11 JP JP1263141A patent/JPH0635451B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 FR FR898913258A patent/FR2637499B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 AT AT0234589A patent/AT395422B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 DE DE3933882A patent/DE3933882C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 FR FR8913259A patent/FR2637592B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 NL NL8902519A patent/NL8902519A/nl not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-04-14 SG SG405/92A patent/SG40592G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK474/92A patent/HK47492A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4487769A (en) | Amidines | |
| WO2022237367A1 (zh) | 抑制shp2活性的杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| FI96855C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-metoksikarbonyylisubstituoitujen N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92058B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi | |
| FI96854C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja | |
| EP0685519A1 (de) | Oligomere HALS-Phosphite und HALS-Phosphonite als Stabilisatoren | |
| KR20080007640A (ko) | 항암성 테트라하이드로-피리미딘 | |
| US5138062A (en) | Nicotine analogs | |
| EP4194454A1 (en) | Heterocyclic compound as bcl-2 inhibitor | |
| US4567256A (en) | Amidine process | |
| Simoni et al. | Geiparvarin analogs. 2. Synthesis and cytostatic activity of 5-(4-arylbutadienyl)-3 (2H)-furanones and of N-substituted 3-(4-oxo-2-furanyl)-2-buten-2-yl carbamates | |
| Shklyaev et al. | Direct heterocyclization of benzocrown ethers | |
| FI75161C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. | |
| Guillon et al. | Synthesis and preliminary behavioural evaluation in mice of new 3-aryl-3-pyrrol-1-ylpropanamides, analogues of FGIN-1–27 and FGIN-1–43 | |
| JPS59205382A (ja) | アミノ２硫化物 | |
| Banerji et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions: Part IV 1, 2-Cycloaddition of 1-phenyl-3-oxidopyridinium betaines to electron-deficient alkenes | |
| KAKKERLA et al. | SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF SOME NOVEL ISOXAZOLYL SCHIFF’S BASES | |
| Iradyan et al. | Imidazole Derivatives. XXX. Synthesis and Antitumor Activity of 4-amyloxy-3-nitroacetophenone 2-imidazolinyl-2-hydrazone and Related Compounds. | |
| Carvalho Montenegro et al. | Synthesis and Antitumoral Evaluation of Benzyl (1S)-2-[2-(monosubstituted-benzylidene) hydrazino]-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethylcarbamate | |
| Nurdinov et al. | Derivatives of heterocyclic α-iminocarboxylic acids 2. Conversion of hydrazides of heterocyclic α-iminocarboxylic acids into condensed bicyclic systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |