FI96854C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja Download PDFInfo
- Publication number
- FI96854C FI96854C FI894812A FI894812A FI96854C FI 96854 C FI96854 C FI 96854C FI 894812 A FI894812 A FI 894812A FI 894812 A FI894812 A FI 894812A FI 96854 C FI96854 C FI 96854C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- trimethoxybenzoyl
- piperazine
- benzene
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 2-carbonyl-substituted N, N'-di (trimethoxybenzoyl) piperazines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXGYJDKDOLUZTG-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3,4-trimethoxybenzoyl)piperazin-1-yl]-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)C=2C(=C(OC)C(OC)=CC=2)OC)CC1 BXGYJDKDOLUZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GGMSKCDVFZFTEQ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(Br)CBr GGMSKCDVFZFTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JEPXZNXBEFYVOZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(Cl)=O)C=C1OC JEPXZNXBEFYVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NJOFSWSQTSPXBY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(bromomethyl)octanamide Chemical compound C(CCCCC)C(C(=O)N)(CBr)Br NJOFSWSQTSPXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- IBMHQJNQGZFITE-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=CC1C(C(=O)N)(CBr)Br Chemical compound ClC=1SC=CC1C(C(=O)N)(CBr)Br IBMHQJNQGZFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LYNSNJKMMXWQPB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound C1(CCCCC1)OC(C(CBr)Br)=O LYNSNJKMMXWQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZSZROXCAFYZNHE-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C1CCCCC1 ZSZROXCAFYZNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- HXYBBZKXOQADOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 HXYBBZKXOQADOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBPCTDCLHDBHE-UHFFFAOYSA-N hexyl piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1CNCCN1 ZXBPCTDCLHDBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RSGDCVBOCSMOCN-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl-(2,3,4-trimethoxyphenyl)methanone Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 RSGDCVBOCSMOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
96854
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyyli-substituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-karbonylsubstituerade N,N'-di(trimetoxibensoyl)piperaziner Tämä keksinö koskee menetelmää valmistaa yleisen kaavan I mukaisia 2-karbonyylisubstituoituja N,N1-di(trimetoksibentsoyyli)-piperatsiinij ohdannaisia
YN NY
c = o z jossa Y on h3co • ♦ . . ja Z on - substituentti OA, jolloin A on suoraketjuinen tai haarautunut ·;;· alkyyliketju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; sykloalkyyliryhmä, l·* * jossa on 6-9 hiiliatomia, tai • · · *·’·’ - substituentti -NH-Ai, jossa A1 on suoraketj uinen alkyyliket ju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava • · * • · · • · · • · · jossa " n on 0 tai 1 ja R1 on vety-, kloori- tai bromiatomi.
2 96854
Julkaisussa EP 284 359 kuvataan yhdisteitä, jotka myöskin voivat olla piperatsiinijohdannaisia. Näissä yhdisteissä ei kuitenkaan piperatsiinirenkaan hiiliatomi ole substituoitu, eikä N-substi-tuointi vastaa esillä olevassa hakemuksessa kuvattuja yhdisteitä. Julkaisussa DE 23 60 545 kuvataan myös edellä mainitun julkaisun mukaisia yhdisteitä, jolloin lisäksi tässä julkaisussa esitetyt yhdisteet liittyvät täysin erilaiseen terapeuttiseen alaan kuin esillä olevat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan II mukainen yhdiste 0
II
CH2 - CH - CZ (II)
Br Br jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan N,N'-dibentsyyli- .·. etyleenidiamiinin ekvimolaarisen määrän kanssa. Tämä reaktio • * ,^,1 suoritetaan sopivasti aproottisessa liuottimessa (kuten bentsee- . . ni tai tolueeni) 80°C:ssa trietyyliamiinin läsnäollessa. Saatu ! kaavan III mukainen trisubstituoitu piperatsiini « · · 111 c = o
” L
• · · • · • · • * · » : * f» hydrogenoidaan sitten Pd/aktiivihiilen läsnäollessa liuottimessa kuten etanoli 40°C:ssa paineessa, ja vastaava saatu kaavan IV " mukainen monosubstituoitu piperatsiini ;· . MU I I IM · , 3 96854 / \
HN NH
νγ c = o z di-substituoidaan sitten käsittelemällä 3,4,5-trimetoksibentso-yylikloridilla liuottimessa, kuten bentseenissä, ja trietyyli-amiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleisen kaavan II mukainen lähtöaine voidaann valmistaa käsittelemällä vastaava yleisen kaavan V mukainen etyleeninen yhdiste
CH2 = CH-C-Z V
II
O
bromilla.
ESIMERKKI 1 :, N,N'-di-(3 1,4 1,51-trimetoksibentsoyyli)-2-n-heksyylioksikar-i1 bonyylipiperatsiini •:· z = o- (ch2)5-ch3 i : *
Vaihe A
• · N,N'-dibentsyyli-2-n-heksyylioksikarbonyylipiperatsiinin valmistus (III, Z = 0(CH2)5CH3).
• · » • · · • · · • · t 48,5 g (154 mmol) n-heksyyli-2,3-dibromipropionaatin (II, Z = •« · • · · ·* .* 0(CH2)5CH3) liuosta 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä lisättiin ·«· : 40°C:ssa tipoittain 37 g (154 mmol) N,N'-dibentsyyliety- leenidiamiinin ja 55 ml trietyyliamiinin lämpimään (80°C) liuok-. : seen 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 3 h 80°C:ssa.
Jäähdytyksen ja trietyyliammoniumkloridin suodatuksen jälkeen liuos haihdutettiin ja raata jäännös käsiteltiin dietyylieette-rillä ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , 4 96854 haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelipylvässä käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteriä (10:90, til.) eluettina, jolloin saatiin 52,5 g (86,5 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
IR (kalvo): 3080, 3060, 3030 (ArC-H), 2940, 2800 (C-H), 1740 (C = 0), 1600 (aromaattinen C = C), 1145 (C - 0) cm-1. λΗ NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,25 (leveä s, 10 H, ArH) , 4,17 (t, 2H, CH20C = O), 4,01 - 3,41 (m, 4H, CH20>) , 3,37 - 2,12 (m, 7H, piuperatsinyyli), 1,5 (m, 2H, CH2-C-0C = O), 1,2 (leveä S, 6H, (CH2)3), 0,80 (t, 3H, CH3) .
Vaihe B
2-n-heksyylioksikarbonyylipiperatsiinin valmistus (IV, Z = 0(CH2)5)CH3)
Liuos, jossa oli 25 g (63,5 mmol) vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja 200 mg Pd(10-%)/aktiivihiiltä 200 ml:ssa etanolia, käsiteltiin H2:lla 2,8-bar paineessa sekoittaen 40°C:ssa yön yli. Suodatuksen jälkeen etanoli haihdutettiin alipaineessa ja raaka : jäännös puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen MeOH/CHCl3- eluenttia (5:95, til.), jolloin saatiin 12,5 g (92 %) otsikkoyh-distettä hyvin hygroskooppisena yhdisteenä.
• · · • ♦ IR (kalvo): 3195 (N-Η), 2930, 2850 (C-H), 1735 (C = O) cm’1.
1 : : I. XH NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 4,2 (t, 2H, CH2OC = 0), • · · ν·* 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C =0), 3,17 - 2,65 (m, 6H, piperatsiinin CH2) , 1,90 (s, 2H, NH), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC = O), 1,22 (leveä s, **|·* 6H, (CH2)3), 0,85 (t, 3H, CH3) .
• · · m m ·
:***: Vaihe C
Γ”: N,N'-di-(3·,4',5'-1rimetoks ibent soyyli)-2-n-heksyylioksikarbo-nyylipiperatsiinin valmistus (I, Z = 0(CH2)5CH3).
Liuos, jossa oli 10 g (47 mmol) vaiheessa B valmistettua yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja 25 ml trietyliamiinia, lisättiin tipoittain 22,7 g (99 mmol) 2,4,5-trimetoksibentsoyy- 5 96854 likloridin liuokseen 50 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten ylimääräinen asyy-likloridi hajotettiin lisäämällä 5 ml EtOH. Liuottimien haihdutuksen jälkeen alipaineeessa jäännös käsiteltiin CHCl3:lla, pestiin H20:lla, laimealla NaHC03:lla ja sitten H20:lla. Kuivaamisen (MgS04) ja kloroformin haihdutuksen jälkeen saatiin silika-geelipylväällä puhdistaen MeOH/CHCl3:a (0,5:99,5, til.) käyttäen 22 g (88 %) siirappia, joka kiteytyi dietyylieetterissä; sp. 142,2°C.
IR (kalvo): 3020 (Arc-H), 2940 (C-H), 1740 (esterin C = O), 1645 (amidin C = O) , 1590 (Ar C = C) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,65 (s, 4H, ArH) , 4,85 (m, 1H, CDC = O), 4,12 (m, 4H, CH2OC = O ja O = C-NCH2-C-C = O), 3,82 (s, 18H, CH30) , 3,62 - 3,05 (m, 4H, O = C-N-CH2) , 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,21 (leveä S, 6H, (CH2)3), 0,81 (t, 3H, CH3) .
ESIMERKKI 2 .·. : N, N' , di- (3 1 4 1 5 ' -trimetoksibentsoyyli) -2-etoksikarbonyylipiperat-
• I I
siini, Z = OCH2CH3 * I Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta lähtien etyyliä-2,3-dibromipropionaatista n-hek- i : : *. syyli-2,3-dibromipropionaatin sijasta; valkoisia kiteitä, • · · ’**·* sp. 129,5°C.
IR (kalvo): 3010 (ArC-H), 2940, 2830 (C-H), 1735 (esterin • · · : C = O) , 1635 (amidin C = O) , 1580 (Ar C = C) cm'1.
!*·[: ‘ή NMR (60 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,66 (s, 4H, aromaattinen H), !*’*; 4,86 (m, 1H, CHC = O), 4,13 (m, 4H, CH2OC = O + O = CN-CH2-C-C = O), 3,9 (s, 18H, CH30) , 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH2-NCO) , 0,9 (t, 3H, CH3).
6 9<5PF4 ESIMERKKI 3 N,Ν'-di-(31,4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-n-(2'-isopropyyli-5'-metyyli)sykloheksyylikarbonyylipiperatsiini ch3 z = °-0 H3C 1 h3c
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta (2'-isopropyyli-5'metyyli)sykloheksyyli-2,3-dibromipropionaatista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 151,9°C.
IR (nujol): 1740 (esterin C = O), 1645 (amidin C = O), 1585 (Ar C = O) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,67 (m, 4H, ArH) , 5,3 (m, 1H, CHOC = O), 4,87 (m, 1H, CHC = O), 4,15 (m, 2H, O = .·. : CH-CH2-C-C = 0), 3,67 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O), 2,17 - 1,11 • · a ____: (m, 9H, sykloheksyylin CH2 + (CH3)2CH) . 0,87 (m, 9H, CH3) .
• » · » · · ’.j. ESIMERKKI 4 • · · 1 : : I . N,N'-di-(3’,41.5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(N-ortokloorifenyy-• · · ·· li)amidopiperatsiini Z = cr / • · · • · « • · • · *·· I :
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla , tavalla, mutta n-heksyyli-2,3-dibromipropionaatin sijasta ' 2-klooritenyyli-2,3-dibromipropionamidista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 144,2°C.
7 96854 IR (kalvo): 3280 (N-H), 3070 (ArC-H), 2950, 2840 (C-H), 1710 (0 = CNAr), 1635 (Ar-C-N), 1690 (ArC = C) cm’1.
II
o NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 8,27 (m, 1H, NH) 7,5 - 6,9 (m, 4H, ortokloorifenyyli), 6,77 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin ArH), 5,22 (m, 1H, CHCON), 4,47 - 4,05 (, 2H, O = CN-CH2-C-C = 0), 3,87 (s, 18H, CH30) , 3,65 - 2,95 (m, 4H, CH2NCO) .
ESIMERKKI 5 N,N'-di-(3’,41,5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(N-n-heksyyli)amido-piperatsiini Z = NH-(CH2)5CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta n-heksyyli-2,3-dibromipropionamidista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 189,2°C.
:.#,i IR (kalvo): 3330 (N-H), 3010 (ArC-H), 2940, 2820 (C-H), 1665 (A1NC = O), 1635 (ArNC = 0), 1590 (ArC = C) cm'1.
:.V *H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,71 (leveä s, 5H, ArH + NH) , 4,8 (m, 1, CHCON), 4,72 - 3,97 (m, 2H, 0 = CN-CH2-C-C = O), V : 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH2CON + CH2NCO) , 1,70 - 1,08 (m, 8H, (CH2)4), :Vi o,82 (t, 3H, CH3) .
: :‘r esimerkki 6 ··· • · · « · · • · ·
Esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla valmistettiin • · *..! seuraava yhdiste (esitetään vain erot 1H NMR-spektrissä) : i : N,N'-di-(31,4',51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-bentsyyliamidopipe-/| ratsiini, z = nh-ch2-<^J> 8 96854
Vahamainen yhdiste. 1H NMR δ ppm: 7,22 (s, 5H, C6H5) , 4,40 (d, 2H, ΝΟΗ2Φ) .
TOKSIKOLOGIA
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin hiirille suun kautta akuutin LD50-arvon määrittämiseksi. Kaikkien keksinnön mukasiten yhdisteiden LD50 oli yli 800 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen kiinnostavuus osoitettiin seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla:
Verihiutaleiden hyytymisen inhibointi Uuden Seelannin kaneille..
Kokeet suoritettiin Uuden Seelannin kanien plasman verihiutaleilla .
’ Otettiin verinäytteet korvalehtivaltimosta ja lisättiin sitraat- tipuskuriin (3,8-%; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen 15 min nopeudella 1200 r/min.
* I
'!!! Testattavat näytteet valmistettiin DMSO:hon, ja kaadettiin • . sitten verihiutalerikkaaseen plasmaan 1 min ajaksi, ja lisättiin tl* • ** sitten 2,5 nM PAF-annos.
m J * · ·'··' Määritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka • · « • · · *·* * määritti suurinta huipun korkeutta vastaavan transmissioprosen- ·’·*: tin avulla (kontrolli; puhdas DMSO) .
• · • · · » : Tämä menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa , LABORATORY INVESTIGATIONS, 41. vuosikerta, no. 3, s. 275, 1979, ’ : Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med., Jacques Benveniste, Dr. Med., ja J.Fraser Mustar, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release 9 96854 reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membraneactive drugs".
Tulokset osoittavat, että yhdisteet inhiboivat 2,5 nM PAF:n indusoiman verisolujen hyytymisen. 5 kokeella, jotka suoritettiin 5 eri kanilla, voitiin laskea eri yhdisteiden IC50 lineaarista regressioanalyysiä käyttäen.
Verihiutaleilla saatiin seuraavat IC50-arvot:
Esimerkki 1: 2,15 . 10'6
Esimerkki 2: 1,29 . 10‘6
Esimerkki 3: 1,6 . 10‘5
Esimerkki 4: 3,36 . 10‘6
Esimerkki 5: 8,84 . 10'6
Esimerkki 6: 1,97 . 10~5
ANNOSTUS
.·. ; Ihmisten hoitoon tarkoitetut vaikuttavat annokset ovat • · · ....: 1-50 mg/kg päivää kohden oraaliseen antoon (tabletit tai « · gelatiinikapselit, jotka sisältävät esimerkiksi 50 mg tai 100 mg yksikköannosta kohden) tai 0,1-5 mg/kg laskimonsisäiseen ... antoon (yksikköannokset 5 - 100 mg yksittäisissä pikkupullois-sa) · f 1 1 • · · • · : • · · • · · « · « • · · » « • · · • · « · • · · t : » r »
Claims (1)
- 96854 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyyli-substituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijoh-dannaisia, jolla on kaava I ΛΛ YN NY V C = O z jossa Y on H3C0 • · ja Z on • * * ! - substituentti OA, jolloin A on suoraketjuinen tai haarautunut • · . . alkyyliketju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; sykloalkyyliryhmä, • · * • · · ’ * jossa on 6 - 9 hiiliatomia, tai ··;; - substituentti -NH-A1# jossa A-ι on suoraketj uinen alkyyliket ju, J · · l’ ' jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava Γ:*: • « R1 ·· · • · · • · « · • ·· jossa n on 0 tai 1 ja R1 on vety-, kloori- tai bromiatomi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 96854 O II ch2 - CH - CZ (II) Br Br jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan N,N'-dibentsyy-lietyleenidiamiinin ekvimolaarisen määrän kanssa; reaktion suorituksen tapahtuessa aproottisessa liuottimessa (kuten bent-seeni tai tolueeni) 80°C:ssa trietyyliamiinin läsnäollessa, hydrogenoidaan saatu kaavan III mukainen trisubstituoitu pipe-ratsiini G^OcH’-O 111 c = o z Pd/aktiivihiilen läsnäollessa alkoholiliuottimessa 40°C:ssa .·. : paineessa, ja vastaava saatu kaavan IV mukainen monosubstituoitu • I piperatsiini • · :::i: / \ ':V *.v C = O Z : : ϊ ··· • «· * · · • · · . :‘*’i käsitellään 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridilla bentseenissä ja « · !***· trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa. * * » I I 96854 Förfarande för framställning av farmakologisesti värdefulla 2-karbonylsubstituerade N,N' -di(trimetoxibensoyl)piperazinderivat med formeln I / \ YN NY V c * O z där Y är H3CO ; och Z är (iii; - substituenten OA, varvid A är en rakkedjig eller förgrenad . . alkylkedja med 1-8 kolatomer; en cykloalkylgrupp med 6-9 ! kolatomer, eller - substituenten -ΝΗ-Α;^, där Ai är en rakkedjig alkylkedja med i : : * . 1-8 kolatomer, eller en grupp med formeln » t · # · · * · & Jr·- • r; '-' « i • · I • · · « > i'**: där M » n är 0 eller 1 och ', R1 är en väte-, klor- eller bromatom, I f ·’· kännetecknat därav, att en förening med formeln II 96854 0 ch2 - CH - CZ (II) I I Br Br där Z är ovan definierad, omsätts med N,N'-dibensyletylendiamin i en ekvimolar mängd; varvid reaktion utförs i ett aprotiskt lösningsmedel (säsom bensen eller toluen) vid 80°C i närvaro av trietylamin, det erhällna trisubstituerade piperazinet med formeln III hiH^HchhQ) c = o z hydrogeneras i närvaro av Pd/aktivkol i ett alkohollösningsmedel vid 40°C under tryck, och motsvarande erhällna monosubstituerade .·. : piperazinet med formeln IV * < i • · • * · » • · :.v / \ HN NH c = O '···· , z : »·· « * · < I » «'' behandlas med 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i bensen och i närva- ;*·*: ro av trietylamin vid rumstemperatur. * · * ·« i : • I· « i ’ I • t t * 4 t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8823775 | 1988-10-11 | ||
| GB888823775A GB8823775D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894812A0 FI894812A0 (fi) | 1989-10-11 |
| FI894812L FI894812L (fi) | 1990-04-12 |
| FI96854B FI96854B (fi) | 1996-05-31 |
| FI96854C true FI96854C (fi) | 1996-09-10 |
Family
ID=10644988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894812A FI96854C (fi) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923870A (fi) |
| JP (1) | JPH0635452B2 (fi) |
| KR (1) | KR970004912B1 (fi) |
| AR (1) | AR245110A1 (fi) |
| AT (1) | AT395423B (fi) |
| AU (1) | AU618220B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003519A3 (fi) |
| CA (1) | CA1320958C (fi) |
| CH (1) | CH679859A5 (fi) |
| DE (1) | DE3933881C2 (fi) |
| DK (1) | DK500389A (fi) |
| DZ (1) | DZ1365A1 (fi) |
| ES (1) | ES2018403A6 (fi) |
| FI (1) | FI96854C (fi) |
| FR (2) | FR2637500B1 (fi) |
| GB (2) | GB8823775D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000343B (fi) |
| HK (1) | HK47592A (fi) |
| IE (1) | IE62011B1 (fi) |
| IN (1) | IN173325B (fi) |
| IT (1) | IT1237088B (fi) |
| LU (1) | LU87604A1 (fi) |
| MA (1) | MA21652A1 (fi) |
| MY (1) | MY106235A (fi) |
| NL (1) | NL8902520A (fi) |
| NO (1) | NO176180C (fi) |
| NZ (1) | NZ230927A (fi) |
| OA (1) | OA09139A (fi) |
| PT (1) | PT91941B (fi) |
| SE (1) | SE505239C2 (fi) |
| SG (1) | SG41292G (fi) |
| TN (1) | TNSN89110A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA897554B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| WO1992020661A1 (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-26 | Merck & Co., Inc. | N, n-diacylpiperazines |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| US5348955A (en) * | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| FR2780649B1 (fr) | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3186993A (en) * | 1962-06-07 | 1965-06-01 | Ethyl Corp | alpha, alpha'-(1, 4-piperazinediyl) bis (3, 5-dialkyl-4-hydroxythiobenzaldehyde) compounds |
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| DE2423847A1 (de) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfamoylbenzoesaeureamide |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3636278A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-05-05 | Hoechst Ag | Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823775A patent/GB8823775D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615178A patent/CA1320958C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN875DE1989 patent/IN173325B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897554A patent/ZA897554B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3658/89A patent/CH679859A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 NZ NZ230927A patent/NZ230927A/xx unknown
- 1989-10-06 US US07/418,114 patent/US4923870A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 GR GR890100647A patent/GR1000343B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890157A patent/DZ1365A1/fr active
- 1989-10-09 SE SE8903312A patent/SE505239C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AU AU42688/89A patent/AU618220B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 DK DK500389A patent/DK500389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 MA MA21904A patent/MA21652A1/fr unknown
- 1989-10-10 KR KR1019890014506A patent/KR970004912B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 NO NO894038A patent/NO176180C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91941A patent/PT91941B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 ES ES8903410A patent/ES2018403A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 MY MYPI89001392A patent/MY106235A/en unknown
- 1989-10-10 TN TNTNSN89110A patent/TNSN89110A1/fr unknown
- 1989-10-10 IE IE325889A patent/IE62011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 LU LU87604A patent/LU87604A1/fr unknown
- 1989-10-10 BE BE8901089A patent/BE1003519A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AR AR89315126A patent/AR245110A1/es active
- 1989-10-11 FI FI894812A patent/FI96854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 GB GB8922870A patent/GB2223753B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 IT IT02199289A patent/IT1237088B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 AT AT0234689A patent/AT395423B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 FR FR898913261A patent/FR2637500B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 JP JP1263142A patent/JPH0635452B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE3933881A patent/DE3933881C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 NL NL8902520A patent/NL8902520A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 FR FR898913260A patent/FR2637593B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 OA OA59663A patent/OA09139A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG412/92A patent/SG41292G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK475/92A patent/HK47592A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022174114A (ja) | Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 | |
| CN114716448A (zh) | 抑制shp2活性的杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| DE69111619T2 (de) | 1,4-benzothiazedinderivat. | |
| JP2022520061A (ja) | 治療薬および治療方法 | |
| FI96854C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja | |
| DE3319992C2 (fi) | ||
| US4946839A (en) | Azetidine derivatives, compositions and methods of treating | |
| AT399337B (de) | 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| FI69058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bi(nitrosoureido)polyolderivat | |
| US4927825A (en) | 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| DE4217963A1 (de) | Verwendung von Indolocarbazolen zur Behandlung von AIDS | |
| RU2809516C1 (ru) | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение | |
| KR19990023631A (ko) | 중합체성 물질에 대한 광안정제로서의 2-(2'-하이드록시페닐)벤조트리아졸 및 2-하이드록시벤조페논 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |