FI96854B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja Download PDFInfo
- Publication number
- FI96854B FI96854B FI894812A FI894812A FI96854B FI 96854 B FI96854 B FI 96854B FI 894812 A FI894812 A FI 894812A FI 894812 A FI894812 A FI 894812A FI 96854 B FI96854 B FI 96854B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- trimethoxybenzoyl
- piperazine
- benzene
- triethylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
96854
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyyli-substituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-karbonylsubstituerade N,N'-di(trimetoxibensoyl)piperaziner Tämä keksinö koskee menetelmää valmistaa yleisen kaavan I mukaisia 2-karbonyylisubstituoituja N,N1-di(trimetoksibentsoyyli)-piperatsiinij ohdannaisia / \
YN NY
c = o z jossa Y on h3co • ♦ . . ja Z on - substituentti OA, jolloin A on suoraketjuinen tai haarautunut ·;;· alkyyliketju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; sykloalkyyliryhmä, l·* * jossa on 6-9 hiiliatomia, tai • · · *·’·’ - substituentti -NH-Ai, jossa A1 on suoraketj uinen alkyyliket ju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava • · * • · · • · · • · · jossa " n on 0 tai 1 ja R1 on vety-, kloori- tai bromiatomi.
2 96854
Julkaisussa EP 284 359 kuvataan yhdisteitä, jotka myöskin voivat olla piperatsiinijohdannaisia. Näissä yhdisteissä ei kuitenkaan piperatsiinirenkaan hiiliatomi ole substituoitu, eikä N-substi-tuointi vastaa esillä olevassa hakemuksessa kuvattuja yhdisteitä. Julkaisussa DE 23 60 545 kuvataan myös edellä mainitun julkaisun mukaisia yhdisteitä, jolloin lisäksi tässä julkaisussa esitetyt yhdisteet liittyvät täysin erilaiseen terapeuttiseen alaan kuin esillä olevat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan II mukainen yhdiste 0
II
CH2 - CH - CZ (II)
Br Br jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan N,N'-dibentsyyli- .·. etyleenidiamiinin ekvimolaarisen määrän kanssa. Tämä reaktio • * ,^,1 suoritetaan sopivasti aproottisessa liuottimessa (kuten bentsee- . . ni tai tolueeni) 80°C:ssa trietyyliamiinin läsnäollessa. Saatu ! kaavan III mukainen trisubstituoitu piperatsiini « · c = o
L
• · · 41 • · · • · • · • * · » : t f · hydrogenoidaan sitten Pd/aktiivihiilen läsnäollessa liuottimessa kuten etanoli 40°C:ssa paineessa, ja vastaava saatu kaavan IV " mukainen monosubstituoitu piperatsiini ;· . MU I I IM · , 96854 3 / \
HN NH
νγ c = o z di-substituoidaan sitten käsittelemällä 3,4,5-trimetoksibentso-yylikloridilla liuottimessa, kuten bentseenissä, ja trietyyli-amiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleisen kaavan II mukainen lähtöaine voidaann valmistaa käsittelemällä vastaava yleisen kaavan V mukainen etyleeninen yhdiste
CH2 = CH-C-Z V
II
O
bromilla.
ESIMERKKI 1 :, N,N'-di-(3 1,4 1,51-trimetoksibentsoyyli)-2-n-heksyylioksikar-i1 bonyylipiperatsiini •:· z = o- (ch2)5-ch3 i : *
Vaihe A
• · N,N'-dibentsyyli-2-n-heksyylioksikarbonyylipiperatsiinin valmistus (III, Z = 0(CH2)5CH3).
• · » • · · • · · • · t 48,5 g (154 mmol) n-heksyyli-2,3-dibromipropionaatin (II, Z = •« · • · · ·* .* 0(CH2)5CH3) liuosta 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä lisättiin ·«· : 40°C:ssa tipoittain 37 g (154 mmol) N,N'-dibentsyyliety- leenidiamiinin ja 55 ml trietyyliamiinin lämpimään (80°C) liuok-. : seen 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 3 h 80°C:ssa.
Jäähdytyksen ja trietyyliammoniumkloridin suodatuksen jälkeen liuos haihdutettiin ja raata jäännös käsiteltiin dietyylieette-rillä ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , 96854 4 haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelipylvässä käyttäen dietyylieetteri/petrolieetteriä (10:90, til.) eluettina, jolloin saatiin 52,5 g (86,5 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
IR (kalvo): 3080, 3060, 3030 (ArC-H), 2940, 2800 (C-H), 1740 (C = 0), 1600 (aromaattinen C = C), 1145 (C - 0) cm-1. λΗ NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,25 (leveä s, 10 H, ArH) , 4,17 (t, 2H, CH20C = O), 4,01 - 3,41 (m, 4H, CH20>) , 3,37 - 2,12 (m, 7H, piuperatsinyyli), 1,5 (m, 2H, CH2-C-0C = O), 1,2 (leveä S, 6H, (CH2)3), 0,80 (t, 3H, CH3) .
Vaihe B
2-n-heksyylioksikarbonyylipiperatsiinin valmistus (IV, Z = 0(CH2)5)CH3)
Liuos, jossa oli 25 g (63,5 mmol) vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja 200 mg Pd(10-%)/aktiivihiiltä 200 ml:ssa etanolia, käsiteltiin H2:lla 2,8-bar paineessa sekoittaen 40°C:ssa yön yli. Suodatuksen jälkeen etanoli haihdutettiin alipaineessa ja raaka : jäännös puhdistettiin silikageelipylväällä käyttäen MeOH/CHCl3- eluenttia (5:95, til.), jolloin saatiin 12,5 g (92 %) otsikkoyh-distettä hyvin hygroskooppisena yhdisteenä.
• · · • ♦ IR (kalvo): 3195 (N-Η), 2930, 2850 (C-H), 1735 (C = O) cm’1.
1 : : I. XH NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 4,2 (t, 2H, CH2OC = 0), • · · ν·* 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C =0), 3,17 - 2,65 (m, 6H, piperatsiinin CH2) , 1,90 (s, 2H, NH), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC = O), 1,22 (leveä s, **|·* 6H, (CH2)3), 0,85 (t, 3H, CH3) .
• · · m m ·
:***: Vaihe C
Γ”: N,N'-di-(3·,4',5'-1rimetoks ibent soyyli)-2-n-heksyylioksikarbo- nyylipiperatsiinin valmistus (I, Z = 0(CH2)5CH3).
Liuos, jossa oli 10 g (47 mmol) vaiheessa B valmistettua yhdistettä 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä ja 25 ml trietyliamiinia, lisättiin tipoittain 22,7 g (99 mmol) 2,4,5-trimetoksibentsoyy- 96854 5 likloridin liuokseen 50 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten ylimääräinen asyy-likloridi hajotettiin lisäämällä 5 ml EtOH. Liuottimien haihdutuksen jälkeen alipaineeessa jäännös käsiteltiin CHCl3:lla, pestiin H20:lla, laimealla NaHC03:lla ja sitten H20:lla. Kuivaamisen (MgS04) ja kloroformin haihdutuksen jälkeen saatiin silika-geelipylväällä puhdistaen MeOH/CHCl3:a (0,5:99,5, til.) käyttäen 22 g (88 %) siirappia, joka kiteytyi dietyylieetterissä; sp. 142,2°C.
IR (kalvo): 3020 (Arc-H), 2940 (C-H), 1740 (esterin C = O), 1645 (amidin C = O) , 1590 (Ar C = C) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,65 (s, 4H, ArH) , 4,85 (m, 1H, CDC = O), 4,12 (m, 4H, CH2OC = O ja O = C-NCH2-C-C = O), 3,82 (s, 18H, CH30) , 3,62 - 3,05 (m, 4H, O = C-N-CH2) , 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,21 (leveä S, 6H, (CH2)3), 0,81 (t, 3H, CH3) .
ESIMERKKI 2 .·. : N, N' , di- (3 1 4 1 5 ' -trimetoksibentsoyyli) -2-etoksikarbonyylipiperat-
• I I
siini, Z = OCH2CH3 * I Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta lähtien etyyliä-2,3-dibromipropionaatista n-hek- i : : *. syyli-2,3-dibromipropionaatin sijasta; valkoisia kiteitä, • · · ’**·* sp. 129,5°C.
IR (kalvo): 3010 (ArC-H), 2940, 2830 (C-H), 1735 (esterin • · · : C = O) , 1635 (amidin C = O) , 1580 (Ar C = C) cm'1.
!*·[: ‘ή NMR (60 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,66 (s, 4H, aromaattinen H), !*’*; 4,86 (m, 1H, CHC = O), 4,13 (m, 4H, CH2OC = O + O = CN-CH2-C-C = O), 3,9 (s, 18H, CH30) , 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH2-NCO) , 0,9 (t, 3H, CH3).
6 9<5Pf 4 ESIMERKKI 3 N,Ν'-di-(31,4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-n-(2'-isopropyyli-5'-metyyli)sykloheksyylikarbonyylipiperatsiini ch3 z = °-0 H3C 1 h3c
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta (2'-isopropyyli-5'metyyli)sykloheksyyli-2,3-dibromipropionaatista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 151,9°C.
IR (nujol): 1740 (esterin C = O), 1645 (amidin C = O), 1585 (Ar C = O) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,67 (m, 4H, ArH) , 5,3 (m, 1H, CHOC = O), 4,87 (m, 1H, CHC = O), 4,15 (m, 2H, O = .·. : CH-CH2-C-C = 0), 3,67 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O), 2,17 - 1,11 • · a ____: (m, 9H, sykloheksyylin CH2 + (CH3)2CH) . 0,87 (m, 9H, CH3) .
• » · » · · ’.j. ESIMERKKI 4 • · · 1 : : I . N,N'-di-(3’,41.5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(N-ortokloorifenyy-• · · ·· li)amidopiperatsiini Z = cr / • · · • · « • · • · *·· I :
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla , tavalla, mutta n-heksyyli-2,3-dibromipropionaatin sijasta ' 2-klooritenyyli-2,3-dibromipropionamidista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 144,2°C.
96854 7 IR (kalvo): 3280 (N-H), 3070 (ArC-H), 2950, 2840 (C-H), 1710 (0 = CNAr), 1635 (Ar-C-N), 1690 (ArC = C) cm’1.
II
o NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 8,27 (m, 1H, NH) 7,5 - 6,9 (m, 4H, ortokloorifenyyli), 6,77 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin ArH), 5,22 (m, 1H, CHCON), 4,47 - 4,05 (, 2H, O = CN-CH2-C-C = 0), 3,87 (s, 18H, CH30) , 3,65 - 2,95 (m, 4H, CH2NCO) .
ESIMERKKI 5 N,N'-di-(3’,41,5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(N-n-heksyyli)amido-piperatsiini Z = NH-(CH2)5CH3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla, mutta n-heksyyli-2,3-dibromipropionamidista lähtien; valkoisia kiteitä, sp. 189,2°C.
:.#,i IR (kalvo): 3330 (N-H), 3010 (ArC-H), 2940, 2820 (C-H), 1665 (A1NC = O), 1635 (ArNC = 0), 1590 (ArC = C) cm'1.
:.V *H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,71 (leveä s, 5H, ArH + NH) , 4,8 (m, 1, CHCON), 4,72 - 3,97 (m, 2H, 0 = CN-CH2-C-C = O), V : 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH2CON + CH2NCO) , 1,70 - 1,08 (m, 8H, (CH2)4), :Vi o,82 (t, 3H, CH3) .
: :‘r esimerkki 6 ··· • · · « · · • · ·
Esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C kuvatulla tavalla valmistettiin • · *..! seuraava yhdiste (esitetään vain erot 1H NMR-spektrissä) : i : N,N'-di-(31,4',51-trimetoksibentsoyyli)-2-N"-bentsyyliamidopipe-/| ratsiini, z = nh-ch2-<Q> 96854 8
Vahamainen yhdiste. 1H NMR δ ppm: 7,22 (s, 5H, C6H5) , 4,40 (d, 2H, ΝΟΗ2Φ) .
TOKSIKOLOGIA
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin hiirille suun kautta akuutin LD50-arvon määrittämiseksi. Kaikkien keksinnön mukasiten yhdisteiden LD50 oli yli 800 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen kiinnostavuus osoitettiin seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla:
Verihiutaleiden hyytymisen inhibointi Uuden Seelannin kaneille..
Kokeet suoritettiin Uuden Seelannin kanien plasman verihiutaleilla .
’ Otettiin verinäytteet korvalehtivaltimosta ja lisättiin sitraat- tipuskuriin (3,8-%; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen 15 min nopeudella 1200 r/min.
* I
'!!! Testattavat näytteet valmistettiin DMSO:hon, ja kaadettiin • . sitten verihiutalerikkaaseen plasmaan 1 min ajaksi, ja lisättiin tl* • ** sitten 2,5 nM PAF-annos.
m J * · ·'··' Määritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka • · « • · · *·* * määritti suurinta huipun korkeutta vastaavan transmissioprosen- ·’·*: tin avulla (kontrolli; puhdas DMSO) .
• · • · · » : Tämä menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa , LABORATORY INVESTIGATIONS, 41. vuosikerta, no. 3, s. 275, 1979, ’ : Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med., Jacques Benveniste, Dr. Med., ja J.Fraser Mustar, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release 96854 9 reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membraneactive drugs".
Tulokset osoittavat, että yhdisteet inhiboivat 2,5 nM PAF:n indusoiman verisolujen hyytymisen. 5 kokeella, jotka suoritettiin 5 eri kanilla, voitiin laskea eri yhdisteiden IC50 lineaarista regressioanalyysiä käyttäen.
Verihiutaleilla saatiin seuraavat IC50-arvot:
Esimerkki 1: 2,15 . 10'6
Esimerkki 2: 1,29 . 10‘6
Esimerkki 3: 1,6 . 10‘5
Esimerkki 4: 3,36 . 10‘6
Esimerkki 5: 8,84 . 10'6
Esimerkki 6: 1,97 . 10~5
ANNOSTUS
.·. ; Ihmisten hoitoon tarkoitetut vaikuttavat annokset ovat • · · ....: 1-50 mg/kg päivää kohden oraaliseen antoon (tabletit tai « · gelatiinikapselit, jotka sisältävät esimerkiksi 50 mg tai 100 mg yksikköannosta kohden) tai 0,1-5 mg/kg laskimonsisäiseen ... antoon (yksikköannokset 5 - 100 mg yksittäisissä pikkupullois-sa) · f 1 1 • · : • · · • · · « · « • · · » « • · · • · « · • · · t : » r »
Claims (1)
- 96854 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyyli-substituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiinijoh-dannaisia, jolla on kaava I YN NY V C = O z jossa Y on n3co • · ja Z on • * * ! - substituentti OA, jolloin A on suoraketjuinen tai haarautunut • · . . alkyyliketju, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; sykloalkyyliryhmä, • · * • · · ’ * jossa on 6 - 9 hiiliatomia, tai ··;; - substituentti -NH-A1# jossa A-ι on suoraketj uinen alkyyliket ju, J · · l’ ' jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava Γ:*: • « '£ JD’*»·- Ri ·· · • · · • · « · • ·· i : jossa n on 0 tai 1 ja R1 on vety-, kloori- tai bromiatomi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 96854 0 ch2 - CH - CZ (II) Br Br jossa Z on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan N,N'-dibentsyy-lietyleenidiamiinin ekvimolaarisen määrän kanssa; reaktion suorituksen tapahtuessa aproottisessa liuottimessa (kuten bent-seeni tai tolueeni) 80°C:ssa trietyyliamiinin läsnäollessa, hydrogenoidaan saatu kaavan III mukainen trisubstituoitu pipe-ratsiini CrCH0CHj-0 111 c = o z Pd/aktiivihiilen läsnäollessa alkoholiliuottimessa 40°C:ssa .·. : paineessa, ja vastaava saatu kaavan IV mukainen monosubstituoitu • I piperatsiini • · / \ ·::: =* iv V; W *.v c = O Z : : ϊ ··· • «· * · · • · · . :‘*’i käsitellään 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridilla bentseenissä ja « · !***· trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa. * * » I I 96854 Förfarande för framställning av farmakologisesti värdefulla 2-karbonylsubstituerade N,N' -di(trimetoxibensoyl)piperazinderivat med formeln I / \ YN NY c * O z där Y är H3CO ; och Z är (iii; - substituenten OA, varvid A är en rakkedjig eller förgrenad . . alkylkedja med 1-8 kolatomer; en cykloalkylgrupp med 6-9 ! kolatomer, eller - substituenten -ΝΗ-Α;^, där Ai är en rakkedjig alkylkedja med i : : * . 1-8 kolatomer, eller en grupp med formeln » t · # · · * · ;±: JTy*"·- • r; '-' « i • · I • · · « > i'**: där f * » n är 0 eller 1 och ', R1 är en väte-, klor- eller bromatom, I f ·’· kännetecknat därav, att en förening med formeln II 96854 O II ch2 - CH - CZ (II) I I Br Br där Z är ovan definierad, omsätts med N,N'-dibensyletylendiamin i en ekvimolar mängd; varvid reaktion utförs i ett aprotiskt lösningsmedel (säsom bensen eller toluen) vid 80°C i närvaro av trietylamin, det erhällna trisubstituerade piperazinet med formeln III <0_αυ(3α,Γ^) 111 C = 0 z hydrogeneras i närvaro av Pd/aktivkol i ett alkohollösningsmedel vid 40°C under tryck, och motsvarande erhällna monosubstituerade .·. : piperazinet med formeln IV * < i • · • * · » • · !-v / \ HN NH c = O '···· , z : »·· « * · < I » «'' behandlas med 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i bensen och i närva- ;*·*: ro av trietylamin vid rumstemperatur. * · * ·« i : • I· « i ’ I • t t * 4 t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888823775A GB8823775D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8823775 | 1988-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894812A0 FI894812A0 (fi) | 1989-10-11 |
| FI894812A FI894812A (fi) | 1990-04-12 |
| FI96854B true FI96854B (fi) | 1996-05-31 |
| FI96854C FI96854C (fi) | 1996-09-10 |
Family
ID=10644988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894812A FI96854C (fi) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923870A (fi) |
| JP (1) | JPH0635452B2 (fi) |
| KR (1) | KR970004912B1 (fi) |
| AR (1) | AR245110A1 (fi) |
| AT (1) | AT395423B (fi) |
| AU (1) | AU618220B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003519A3 (fi) |
| CA (1) | CA1320958C (fi) |
| CH (1) | CH679859A5 (fi) |
| DE (1) | DE3933881C2 (fi) |
| DK (1) | DK500389A (fi) |
| DZ (1) | DZ1365A1 (fi) |
| ES (1) | ES2018403A6 (fi) |
| FI (1) | FI96854C (fi) |
| FR (2) | FR2637593B1 (fi) |
| GB (2) | GB8823775D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000343B (fi) |
| HK (1) | HK47592A (fi) |
| IE (1) | IE62011B1 (fi) |
| IN (1) | IN173325B (fi) |
| IT (1) | IT1237088B (fi) |
| LU (1) | LU87604A1 (fi) |
| MA (1) | MA21652A1 (fi) |
| MY (1) | MY106235A (fi) |
| NL (1) | NL8902520A (fi) |
| NO (1) | NO176180C (fi) |
| NZ (1) | NZ230927A (fi) |
| OA (1) | OA09139A (fi) |
| PT (1) | PT91941B (fi) |
| SE (1) | SE505239C2 (fi) |
| SG (1) | SG41292G (fi) |
| TN (1) | TNSN89110A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA897554B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| WO1992020661A1 (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-26 | Merck & Co., Inc. | N, n-diacylpiperazines |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| US5348955A (en) * | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| FR2780649B1 (fr) | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3186993A (en) * | 1962-06-07 | 1965-06-01 | Ethyl Corp | alpha, alpha'-(1, 4-piperazinediyl) bis (3, 5-dialkyl-4-hydroxythiobenzaldehyde) compounds |
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| DE2423847A1 (de) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfamoylbenzoesaeureamide |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3636278A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-05-05 | Hoechst Ag | Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823775A patent/GB8823775D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615178A patent/CA1320958C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN875DE1989 patent/IN173325B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897554A patent/ZA897554B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3658/89A patent/CH679859A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 US US07/418,114 patent/US4923870A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-06 NZ NZ230927A patent/NZ230927A/xx unknown
- 1989-10-09 SE SE8903312A patent/SE505239C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890157A patent/DZ1365A1/fr active
- 1989-10-09 GR GR890100647A patent/GR1000343B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 IE IE325889A patent/IE62011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 TN TNTNSN89110A patent/TNSN89110A1/fr unknown
- 1989-10-10 AU AU42688/89A patent/AU618220B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 AR AR89315126A patent/AR245110A1/es active
- 1989-10-10 ES ES8903410A patent/ES2018403A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 MA MA21904A patent/MA21652A1/fr unknown
- 1989-10-10 BE BE8901089A patent/BE1003519A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91941A patent/PT91941B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 MY MYPI89001392A patent/MY106235A/en unknown
- 1989-10-10 NO NO894038A patent/NO176180C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 DK DK500389A patent/DK500389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 LU LU87604A patent/LU87604A1/fr unknown
- 1989-10-10 KR KR1019890014506A patent/KR970004912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 AT AT0234689A patent/AT395423B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 FR FR898913260A patent/FR2637593B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 OA OA59663A patent/OA09139A/xx unknown
- 1989-10-11 FR FR898913261A patent/FR2637500B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 DE DE3933881A patent/DE3933881C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 IT IT02199289A patent/IT1237088B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 NL NL8902520A patent/NL8902520A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 FI FI894812A patent/FI96854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 JP JP1263142A patent/JPH0635452B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 GB GB8922870A patent/GB2223753B/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-14 SG SG412/92A patent/SG41292G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK475/92A patent/HK47592A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022174114A (ja) | Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 | |
| EP0565721B1 (en) | 1,4-benzothiazepine derivative | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| DE3319992C2 (fi) | ||
| FI96854B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 2-karbonyylisubstituoituja N,N'-di(trimetoksibentsoyyli)piperatsiineja | |
| AT399337B (de) | 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| FI69058B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bi(nitrosoureido)polyolderivat | |
| US4927825A (en) | 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| DE4217963A1 (de) | Verwendung von Indolocarbazolen zur Behandlung von AIDS | |
| RU2809516C1 (ru) | Производное (S)-4-оксо-N-(1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил)пентанамида и его применение | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| DE4424975A1 (de) | 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| GB2065105A (en) | Dibenzazepines | |
| CS244449B2 (en) | Method of new polycyclic hydrazones production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |