JPH02223565A - 新規ピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

新規ピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集抑制剤

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JPH02223565A
JPH02223565A JP1263142A JP26314289A JPH02223565A JP H02223565 A JPH02223565 A JP H02223565A JP 1263142 A JP1263142 A JP 1263142A JP 26314289 A JP26314289 A JP 26314289A JP H02223565 A JPH02223565 A JP H02223565A
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ジヨルジユ・デイヴエ
Jean-Jacques Godfroid
ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ
Francoise Heymans
フランソワ・ヘイマン
Pierre Braquet
ピエール・ブラケ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−形成（Ｉ）： （式中、Ｙは次式 （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）の対応する
モノ置換ピペラジンを３．４．５−）リメトキの３，４
．５−１−リメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚは置換
基ＯＡＣ式中、Ａは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖
状の又は分枝鎖状のアルキル鎖；５〜１０個の炭素原子
を有するシクロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、且つＲＩＲ２
，Ｒ３，Ｒ４及びＩ？５の各々はそれぞれ水素原子、塩
素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロン１−キシ基、トリフルオロメチルチオ基低級アルキ
ル基例えばメチル基又は低゛級アルコキシ基例えばメ１
−キシ基を表わす）で示される基を表わす〕を表わすか
又は置換基 は八、と八２ば共同して５〜ＩＯ個の炭素原子を含有す
るシクロアル・１−ル基を形成する）を表わす）を有す
るピペラジン誘導体に関する。
本発明はまた、前記−形成（１）のピペラジン誘導体の
製造法に関する。
本発明の製造法は一般式（■）： Ｃ１ｌ□−Ｃ１ｌ−ＣＺ　　　　（ＩＩ）Ｂｒ　　　　
　Ｂｒ （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る化合物と等モル量のＮ、　Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミンとを非ブロー・ン性溶媒、例えばヘンゼン又は
１〜ルエン中で１・り低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンの存在下に反応させ、得られた式（■）： 又は前記に定義した置換基Ａを表わすか、あるい（式中
、Ｚは前記に定義した意義を有する）のトリ置換ピペラ
ジンを加圧下にアルコール系溶媒例えばエタノール中で
Ｐｄ／炭素の存在下に水添分解し、次いで得られた式（
ＩＶ） （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）の対応する
モノ置換ピペラジンを３．４．５−１〜リメトキシヘン
ゾイルクロリド又はブロマイドと非プロトン性溶媒中例
えばベンゼン中でトリ低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンの存在下に反応させジ置換させることからな
る。この方法において、式（Ｈ）の化合物とＮ、Ｎ’−
ジヘンジルエチレンジアミンとの反応は、加温下に、例
えば８０°Ｃ又はその附近の上昇された温度で行うこと
ができ、式（ＩＩＩ）の化合物の水添分解は加温下に、
例えば４０°Ｃ又はその附近の温度で行うことができ、
また式（ＴＶ）の化合物と置換ベンゾイルクロリドとの
反応は室温又は加温下に行うことができる。
前記の一般式（ＩＩ）の出発物質は、−形成（Ｖ）二Ｃ
１ｌ□＝ＣＩ−Ｃ−Ｚ Ｏ（ｖ） （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するエチレン性化合物を臭素と反応させることに
よって製造し得る。
本発明は有効成分として前記−形成（１）で表わされる
化合物の少なくとも１種を含有する医薬組成物に関する
。前記の化合物は抗虚血症の治療及び抗炎症の治療にお
いて有効である。
ｋ辺℃１す□四重ＬＧ２ｕｌＬｉｆｕ ４０°Ｃで攪拌した乾燥ベンゼン１００ｄに溶解した２
３−ジブロモプロピオン酸ｎ−ヘキシル〔式（ＩＩ）の
化合物、Ｚ・０−（Ｃ１１２）ＳＣ１１３）　４８．５
ｇ（１５４ミリモル）の溶液を、ベンゼン１００戚に溶
解したＮ、　Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン３７　
ｇ　（１５４ミリモル）とトリエチルアミン５５ｍ１と
の温溶液（８０°Ｃ）に滴加した。混合物を８０°Ｃで
３時間攪拌した。混合物を冷却した後、トリエチルアン
モニウムクロリドを濾過し、得られた溶液を蒸発させ、
次いで得られた粗残留物をジエチルエーテルで溶解処理
し、水洗した。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏｎで）、蒸発
させ、次いで溶離液としてジエチルエーテル／石油エー
テル（容量比で１０　：　９０）を用いてシリカゲルカ
ラムでクロマ１〜グラフ分離し、油状物として標題化合
物５２．５ｇ　（収率８６．５％）を得た。
ＩＲ（薄膜）吸収スペクトル：３ｏｓｏ、　３０６０．
３０３０（芳香族性Ｃ−１１）、　２９４０．２８００
（Ｃ−１１）、　１７４０（Ｃ・０）。
１６００　（芳香族性Ｃ＝Ｃ）、　１１４５（Ｃ＝Ｏ）
ｃ＋ｎ−’ＩＩ　Ｎ　Ｍ　ｌ？スペク１−ル（８０Ｍｌ
ｌｚ、　ＣＤＣｌ：＋、　ＩＩＭＤｓ）δｐｐｍ　ニア
、２５　（大きいｓ、１０１１．八ｒＨ）、　４．１７
（ｔ、　２Ｈ，ＣｌＩ２０Ｃ−〇）、　　４．０１　３
．４１　（ｍ、　　４＋１．　　ＣＩ！２−φ）　、　
　３．３７２．１２　（ｍ、　７１１．　　ピペラジニ
ル）　、　１．５（ｍ、　２１１．　Ｃｔｌｚ（、−０
Ｃ＝０）、１．２　（大きいｓ　、　６１１　、　（Ｃ
１ｌ□）、）　、　０．８０（ｔ、　　３１１．　　Ｃ
ＩＩ＋）。
エタノール２００ｍｎに入れた工程Ａで製造した化合物
２５ｇ　（６３，５ミリモル）とＰｄ　（１０％）／木
炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）　２００ｍｎとの溶液を２．８
バールの圧力下に４０°Ｃで１夜攪拌しなから１１□添
加処理した。次いで混合物を濾過した後、減圧下でエタ
ノールを蒸発させ、得られた粗残留物を、溶離液として
ＭｅＯ１ｌ／ＣＨＣ］３（容量比で５：９５）を用いて
シリカゲルカラムで精製し、高吸湿性化合物として標題
化合物１２．５ｇ　（収率９２％）を得た。
Ｉｔ？（薄膜）吸収スペクトル：３１９５．　（Ｎ−１
１）、２９３０２８５０（Ｃ−ＩＩ）、　１７３５（Ｃ
＝０）ＣＴＩＩ−’’ＨＮＭＩ？スペクトル（８０Ｍｔ
ｌｚ、　ＣＤＣＬ＋、　ＩＩＭＤＳ）　　δ　ｐｐｍ　
：４．２（ｔ、　２＋１．　ＣｌＩ２０Ｃ＝Ｏ）、　３
．５３　３．２３　（ｍ、　ＩＩＩＣｔｌ　　Ｃ＝Ｏ）
、　３．１７　２．６５　（ｍ、　６１Ｌ　Ｃ１１２ピ
ペラジン）、　　１．９０（ｓ、　２１１．　　Ｎ１１
）、　　１．５（ｍ、　２■、　Ｃｔｌ２−Ｃ−ＱＣ＝
０）、　１．２２　（大きいｓ　、　６１１．（ＣＨ２
）３）、　０．８５（ｔ、　３１１゜Ｃｔｈ）。
乾燥ベンゼン１５０＋＋１に溶解した工程Ｂで製造した
化合物１０ｇ　（４７ミリモル）の溶液とトリエチルア
ミン２５ｍｆｌとを、乾燥ベンゼン５０ｍ１に溶解した
３゜４．５−）リメトキシベンゾイルクロリド２２．７
ｇ（９９ミリモル）の溶液に満願した。混合物を室温で
１夜攪拌を続けた。次いで過剰のアシルクロリド　（３
，４，５−１−リメトキシベンゾイルクロリド）を、Ｅ
ｔＯｌｌ　（エタノール）５ｍ２を加えて分解した。
減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をＣｌ１ＣＩ３で
溶解処理し、水洗し、Ｎａ１ｌＣＯ３で希釈し、次いで
＋１２０で希釈した。乾燥（ＭｇＳＯ４で）後、クロロ
ホルムを蒸発させ、ＭｅＯＩＩ／　ＣＨＣｌ＋　（容量
比で０．５　：９９．５）を用いてシリカゲルカラムで
精製し、シラツブとして標題化合物２５ｇ（収率８８％
）を得た。こればジエチルエーテル中で結晶化した。ｍ
ｐ＝１４２．２°Ｃ＋Ｒ（薄膜）吸収スペクトル：　３
０１０（Ａｒ、ＣＩｔ）、　２９４０゜２８６０（Ｃ−
１１）、　１７４０（Ｃ＝Ｏエステル）　、　１６４５
（ｃｍ。
アミド）　、　　１５９０（八ｒＣ＝Ｃ）ｃｍ’ＩＩＮ
ＭＲスペクトル（８０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ３．　ＩＩ
ＭＤＳ）　δｐｐｍ：　６．６５　（ｓ　、　４ｔｌ、
　Ａｒｔｌ）、　４．８５　（ｍ、　ＩＩＩ、　Ｃｌ１
＝Ｏ）４．１２　（ｍ、　４Ｈ，ＣＬＯＣ＝０及びＯ＝
ＣＮＣｌ１２ＣＣ＝０）、　３．８２　（ｓ、　１８Ｈ
、ＣＩｌ＋Ｏ）　、　３．６２　３．０５（ｍ、　４ｔ
ｌ、　Ｏ＝ＣＮ　　ＣＨ２）　、　１．５８　（ｍ、　
２Ｈ，ＣＨｚＣ−Ｃ＝Ｏ）。
１．２１　（大きいｓ、　６１１．　（Ｃ１ｌｚ）＋）
、０．８１（ｔ、３Ｈ、Ｃｔｌ３）。
２．３−ジブロモプロピオン酸ｎ゛−ヘキシルの代わり
に２，３−ジブロモプロピオン酸エチルを出発物質とし
て用いた以外は、°実施例１．工程Ａ、　Ｂ及びＣに記
載のように反応を行ない標題化合物を得た。白色結晶、
　ｍｐ＝１２９．５°ＣＩＴ？　（薄膜）吸収スペクト
ル：　３０１０（ＡｒＣ−Ｈ）　。
２９４０、２８３０（Ｃ−１１）、　１７３５（Ｃ＝０
エステノリ（１６３５（Ｃ−０アミド）、　１５８０（
＾ｒＣ＝Ｃ）ｃｍ−’’ＩＩＮＭＲスベク１〜ル（８０
Ｍｌｌｚ、　＋ＩＪ］Ｃｌ：＋、　ＩＩＭＤｓ）　δ　
ｐｐｍ：　６．６６　（ｓ　、　４１１．芳香族性）Ｉ
）　、　４．８６　（ｍ、　ＩＩＩ。
Ｃｌ１Ｃ＝Ｏ）、　４．１３　（ｍ、　４１＋、　ＣＨ
ｚＯＣ＝０＋０＝ＣＮ−Ｃｌ１２ＣＣ＝Ｏ）　　３．９
（ｓ、　１８１１　、　Ｃｔｌ３０）　、　３．６　２
．８８（ｍ、　４１１．　Ｃｌ１ｚ−ＮＧＯ）　、　０
．９（ｔ、、　３１１．　Ｃｔｌ３）。
口へキシルオキシ力ルポニルーピページンのわりに２．
３−ジブロモプロピオン酸（２′　−イソプロピル−５
”−メチル）−シクロヘキシルを出発物質として用いた
以外は実施例１．工程Ａ、　Ｂ及びＣに記載のように反
応を行ない標題化合物を得た。白色結晶、　ｍ、ｐ　＝
１５１．９°Ｃ０ＩＩ？（ヌジョール）吸収スペク１〜
ル：　１７４０（ｃ＝ｏエステル）、　１６４５（Ｃ＝
Ｏアミド）　、　１５８５（八ｒｃ＝０）ｃｍ−’’Ｉ
ＩＮＭＲスペクトル（８０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ３．　
ＩＩＭＤＳ）　δ　ｐｐｍ：６．６７　　（ｍ、　　４
１１．　　八ｒｌｌ）、５．３　　（ｍ、　　Ｉｌｌ、
　　ＣｌＩＣ０＝Ｏ）。
４．８７　（ｍ　　ＩＩＩ、　Ｃｌ１Ｃ＝Ｏ）、４．１
５（ｍ、　２１１．０＝ＣＮＣＩ＋２−〇−Ｃ＝Ｏ）、
　３．６７−２．７５　（ｍ、　４１１．　ＣＩＩＪＣ
−〇）、２．１７−、１．１１　（ｍ、　９１Ｌ　前記
シクロヘキシルのＣｔｌｚ＋（Ｃ１１３）ｚｃ）Ｉ）、
０．８７（ｍ、　９１１．Ｃｔｌａ）。
わりに２，３−ジブロモプロピオン酸２“　−クロロフ
ェニルを出発物質として用いた以外は実施例１工程Ａ、
Ｂ及びＣに記載のように反応を行ない標題化合物を得た
。白色結晶、　ｍ、ｐ　１４４．２°Ｃ０ＴＲ（ａ膜）
吸収スヘクトル：３２８０（Ｎ−ＩＩ）、３０７０（八
ｒＣ−１１Ｌ　　２９５０，２８４０（Ｃ−１ｔ）、１
７１０（０＝ＣＮＡｒ）、１６３５（八ｒ−ＣＮ）、　
　１５９０（八ｒＣ＝Ｃ）　　ｃｍ　−’ＩＩ　Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（８０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＩｚ、　ＩＩ
ＭＤＳ）　δ　ｐｐｍ：８．２７　（ｍ、　　ＩＩＩ、
　Ｎｉり、　７．５−６．９（ｍ、　旧（、オルトクロ
ロフェニル）、　６．７７（ｄ、　４＋１．　トリメト
キシベンゾイル＾ｒｌｌ）、　５．２２（ｍ、　ＩＩＩ
、　ＣｌＩＣ０Ｎ）、　４．４１　　／１．０５（ｍ、
　２１１．０＝ＣＮ−ＣＩ＋２−Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、　３．
８７（ｓ、　１８１１゜Ｃ１１３０）、３．６５−２．
９５（ｍ、　４１１．　ＣＩＩｚＮＣＯ）、２．３−ジ
ブロモプロピオン酸ｎ−ヘキシルの代わりにｎ−ヘキシ
ル　２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを出発物質と
して用いた以外は実施例１工程Ａ、Ｂ及びＣに記載のよ
うに反応を行ない標題化合物を得た。白色結晶、　ｍｐ
＝１８９．２°Ｃ０ＩＲ（薄膜）吸収スヘクＩ−ル：　
３３３０（Ｎ−１ｔ）、３０１０（ＡｒＣＩＩ）、２９
４０．２８２０　（Ｃ−１１）、１６６５　（ＡＩ　Ｎ
Ｃ＝０）、１６３５　（ＡｒＮＣ＝Ｏ）。
１５９０（八ｒＣ＝Ｃ）　　ｃｍ−’ ’ＩＩＮＭＲスペクトル（８０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ３
．　ＩＩＭＤｓ）　　δｐｐｍ　：６．７１大きいｓ＋
　ｓｌ＋、八ｒｌｌ　十ＮＩＩ）、４．８（ｒｎ、　Ｉ
ｌｌ　　ＣｌＩＣ０Ｎ）、４．７２Ｊ、９７　（ｍ、　
２＋１．０＝ＣＮ−ＣＩ＋２−Ｃ−Ｃ＝０）、３．４７
２．９７（ｍ、　６１Ｌ　Ｃ１１２ＣＯＮ＋Ｃ１１２Ｎ
ＣＯ）、　１．７０４．０８　（ｍ。
８１Ｌ（Ｃ！１２）４）、０．８２（ｔ、　３＋１．　
ＣＩＬ＋）。
実施±工 実施例１．工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法で
次の化合物を製造した（又下記に’ＩＩＮＭｒｌスペク
トルの一部のみを示した）。
Ｎ、　Ｎ’−ジー（３’、４’、５’　−１〜リメトニ
ドシヘンソ゛イル）２−Ｎ”−ベンジルアミドピペラジ
ン Ｚ　Ｉ＝Ｉ−ＮＨ−ＣＨ，（） ワックス状化合物１］ＩＮＭＩｌスペクトルδｐｐｍ　
：１．２２（ｓ、　５ＩＬ　Ｃ６１１５）、４．４０（
ｄ、２１１　、　ＮＧＩ＋２φ）。
毒」小 急性毒性ＬＤｓｏを測定するために本発明の化合物をマ
ウスに経口投与した。その結果、本発明の化合物の全て
は、急性毒性ＬＤ５ｏは８００　＋ｎｇ／ｋｇを越えて
いた。
渠且拭筋 本発明の式（１）の化合物の薬理効果については、以下
の薬理実験で確認した。
ニュージー−ン゛ウザギの　１　の 本試験はニュージランドウサギの血漿を用いて血小板に
ついて行った。
耳の動脈から血液を抜き取り、クエン酸緩衝液（３，８
％；　ｐｌ！　７．４）中に入れ；次いで血液を１２０
ＯＲＰＭで１５分間遠心分離した。
供試化合物をＤＭＳＯ溶液として調製し、次いで１分間
で血小板含を量の多い血漿中に注ぎ、更にＰＡＦ（血小
板活性化因子）を２．５ｎＭの投与量で加えた。
測定はＣｒｏｎｏｌｏｇ　Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ装置
で行なった。
該装置は凝集解消（ｄｅｓａＢｒｅ８ａｔｉｏｎ）の起
る前におけるピークの最大高さに対応した透過率（ｔｒ
ａｎｓ−ｍｉｓｓｉｏｎ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）を測
定する。
透過率について血小板凝集に対する抑制の変化率を算出
した（対照：純ＤＭＳＯ）　。
コノ方法は、ｒＬＡＢＯＲＡＴＯＩＩＹ　ＩＮＶＥＳＴ
ＩＧＡＴＩＯＮＳ　ＪＶｏｌ、　　４１．　　Ｎｏ、　
　３．　１１．　２７５．　１９７９．　　ＪＥＡＮ−
ＰＩＥＲＲ［１ＣＡＺＩＥＮＡＶＩＥ、　　Ｄｒ、　　
ＭＵＤ、、　　ＪＡＣＱＵＥＳ　　ＢＥＮＶＥＮＩＳＴ
Ｅ、　　ＤＲ。
ＭＥＤ、　、及びＪ、Ｉ’ＲＡＳＥＲＭｔｌＳＴＡＲＤ
、　Ｍ、Ｄ、ら＋　　”Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｏｆ
　ｒａｂｂｉｔｓ　ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　ｂｙ　ｐｌａ
ｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｉ
ｓ　１ｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｌｅ
ａｓｅｒｅａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｂｅ　ａｒａｃｈ
ｉｄｏｎａｔｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｎｄｉｎｈｉｂｉ
ｔｅｄ　ｂｙ　ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｃｔｉｖｅ　ｄｒ
ｕｇｓ”（血小板活性化因子によるウサギ血小板の凝集
は放出反応及びアラキドン酸塩経路とは無関係であり、
膜活性化薬によって抑制される）の題目の論文に詳細に
記載されている。
本試験の結果によって、本発明の化合物は２．５ｎＭの
ＰＡＦで誘発された血小板の溢集を抑制することが示さ
れた。５種類のウサギについて行なった５回の試験によ
って、種々の本発明化合物のＩＣ，。
を直線回帰試験を用いて求めた。
本発明の化合物の血小板の凝集に対するＩＣｓ。
（５０％阻止最小濃度）値は次の通りであった。
投与薬量は次の通りである。
ヒトの治療においては、本発明化合物の有効投与量は経
口投与（例えば単位投与量当り５０ｍｇ又は１００ｍｇ
を含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤）では１日当り
１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、又は静Ｊ派内投与（個々の
アンプルで５〜７００ｍｇの単位薬量）で０．１〜５　
ｒｎｇ　／　ｋｇである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｙは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の３，４，５−トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚ
    は置換基ＯＡ〔式中、Ａは１〜１２個の炭素原子を有す
    る直鎖状の又は分枝状のアルキル鎖；５〜１０個の炭素
    原子を有するシクロアルキル基又は次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、且つＲ＿１、
    Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５の各々はそれぞれ水
    素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、
    トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、
    低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす）で示さ
    れる基を表わす〕を表わすか又は置換基▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中、Ａ＿１及びＡ＿２はそれぞ
    れ水素原子又は前記に定義した置換基Ａを表わすか、あ
    るいはＡ＿１とＡ＿２は共同して５〜１０個の炭素原子
    を含有するシクロアルキル基を形成する）を表わす｝を
    有するピペラジン誘導体。 ２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
    る化合物と、等モル量のＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
    ジアミンとを非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキルア
    ミンの存在下に反応させ、得られた式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）のトリ置換
    ピペラジンを加圧下アルコール溶媒中でＰｄ／炭素の存
    在下に水添分解し、次いで得られた式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）の対応する
    モノ置換ピペラジンを３，４，５−トリメトキシベンゾ
    イルクロリド又はブロマイドと、溶媒中でトリ低級アル
    キルアミンの存在下に反応させることを特徴とする請求
    項１記載の化合物の製造法。 ３、請求項１記載の化合物の少なくとも１種の化合物の
    治療有効量、すなわち経口投与には５０〜１００ｍｇ又
    は静脈内投与には５〜１００ｍｇの単位投与量と、選択
    された投与方法に関連して常用される賦形剤とを含有し
    てなる医薬組成物。
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