SE505239C2 - Nya 2-karbonyl-substituerade N,N'-di- (trimetoxybensoyl) piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa - Google Patents
Nya 2-karbonyl-substituerade N,N'-di- (trimetoxybensoyl) piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessaInfo
- Publication number
- SE505239C2 SE505239C2 SE8903312A SE8903312A SE505239C2 SE 505239 C2 SE505239 C2 SE 505239C2 SE 8903312 A SE8903312 A SE 8903312A SE 8903312 A SE8903312 A SE 8903312A SE 505239 C2 SE505239 C2 SE 505239C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- substituent
- carbon atoms
- piperazine
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 2-carbonyl-substituted N, N'-di- (trimethoxybenzoyl) piperazines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims abstract 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- GGMSKCDVFZFTEQ-UHFFFAOYSA-N hexyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(Br)CBr GGMSKCDVFZFTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CLWISFKUJSYGNP-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) 1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CC(N(CC2)C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)C(=O)OC2C(CCC(C)C2)C(C)C)=C1 CLWISFKUJSYGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NJOFSWSQTSPXBY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(bromomethyl)octanamide Chemical compound C(CCCCC)C(C(=O)N)(CBr)Br NJOFSWSQTSPXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- BPZOLCZBCCYTOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BPZOLCZBCCYTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- XBEQXYIHPVWOBO-UHFFFAOYSA-N hexyl 1,4-bis(3,4,5-trimethoxybenzoyl)piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1CN(C(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XBEQXYIHPVWOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXYBBZKXOQADOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCCCCCC)CN1CC1=CC=CC=C1 HXYBBZKXOQADOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBPCTDCLHDBHE-UHFFFAOYSA-N hexyl piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1CNCCN1 ZXBPCTDCLHDBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
505 239 där A1 och A2 var fór sig oberoende av varandra betecknar en vâteatom eller samma grupper A som definierats ovan.
Uppfínningen avser även ett förfarande för framställning av föreningar med formeln I. vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II.
CHZ-CH-C Z II BI' BI' vari Z är definierat som ovan, med ekvímolär mängd av N,N'-dí- bensyletylendiamin. Omsättningen utföres lämpligen i ett apro- tískt lösningsmedel (såsom bensen eller toluen) vid a0°C i närvaro av tríetylamín, varefter den erhållna trisubstítuerade piperazinen med formeln III: CHZN NCHZ Ö ä g Q c = o I Z III sen hydreras i närvaro av Pd/träkol i ett lösningsmedel såsom etanol vid 40°C under tryck, och den erhållna motsvarande mo- nosubstituerade piperazinen med formeln IV: HN NH IV 0 C = O I Z di-substitueras sedan genom behandling med 3,4,5-trimetoxiben- 505 239 soylklorid i ett lösningsmedel såsom bensen och i närvaro av trietylamin vid rumstemperatur.
Utgångsmaterialet med den allmänna formeln II kan framställas genom behandling av den motsvarande etylenföreningen med for- meln V: cx, = cH-c-z V med brom.
Uppfinningen avser slutligen terapeutiska kompositioner inne- hållande en av föreningarna I som en aktiv ingrediens däri.
Dessa föreningar är aktiva inom det anti-ischemiska och anti- -inflammatoriska området.
Exempel 1 N,N'-di-(3',4',5'-trímetoxibensoyl)-2-n-hexyloxikarbonyl pipe- razin. z = o-(cH ) -ca 253 stgzg Framställning av N,N'-dibensyl 2-n-hexyloxikarbonylpiperazin (III, Z = O(CH2)5CH3).
En lösning av 48,5 g (154 mmol) av n-hexyl-2,3-dibromopropio- nat (II, Z = O(CH2)5CH3) i 100 ml torr bensen omrörd vid 40°C sättas droppvis till en varm lösning (80°C) av 37 g (154 mmol) N,N'dibensy1etylendiamin och 55 ml trietylamin i 100 ml bensen. Blandningen omrördes under 3 timmar vid 80°C.
Efter kylning och filtrering av trietylamoniumkloriden indun- stades lösningen, och den råa återstoden behandlades med die- 505 239 4 tyleter och tvättades med vatten. Det organiska skiktet torka- des (MgS04), indunstades och kromatograferades på silika- gelkolonn med användning av dietyleter/petroleumeter (10:90, i vol.) som elueringsmedel, vilket gav 52.5 g (86,5 1) av ti- telföreningen som en olja. 3030 (aromatisk C-H), 2940, 2800 (C-H). c), 1145 (c-o) cm"l IR (film): 3080, 1740 (C = 0), 3060, 1600 (aromatisk C = IHNMR (80 MMz,CDC3, H*DS) 6 ppm 7.25 (bred s, l0H, AEH). 4,17 (t, 2H, CH OC = 0), 4.01 - 3.41 (m, 4H, CH20), 3,37 - 2,12 (m, 7H, piperaxinyl), 1,5 (m, ZH.
CH2-C-OC = O), 1,2 (bred S, 6H, (CH2)3), 0,80 (t, 3H.
CH3).
Steg B Framställning av 2-n-hexyloxíkarbonyl-piperazin (IV, Z = O(CH2)5CH3.
En lösning av 25 g (63,5 mmol) av den förening som framställ- des i steg A och 200 mg Pd(l0 t/träkol i 200 ml etanol behand- lades med H2 under tryck av 2,8 bar under omrörning vid 40°c över natt. Efter filtrering avdrevs etanolen under sänkt tryck, och den råa återstoden renades på en silikagelkolonn med användning av Me0H/CHCI3 (5:95 i vol.) som eluerings- medel, vilket gav 12.5 g (92 2) av titelföreningen som en mycket hygroskopisk förening. -1 IR (film) 3195 (N-H), 2930. zaso (c-H), 1735 (c = o) cm _ lans (so Mnz, cnc13. Hms) 6 ppm: 4,2 (t. zu, 0), 3.53 _ 3.23 (m. 1H, cH-c = o). 3.17 - 2.65 (m.
CHZOC = 6H, CH2 píperazin). 1,90 (s, 2H, NH). 1,5 (m. 2H.
CH2-C-OC = 0). 1.22 (bred B. 6H (CH2)3), 0,85 (t, 3H,CH3).
Steg C Framställning av N,N'-di-(3'.4',5'-trímetoxybensoyl)-2-n- -hexyloxikarbonyl piperazin. _15 505 239 (I, Z = O(CH2)5CH3) En lösning av 10 g (47 mmol) av den förening som framställdes i steg B i 150 ml torr bensen och 25 ml trietylamín sattes droppvis till en lösning av 22,7 g (99 mmol) av 3,4,5-tri- metoxybensoylklorid i 50 ml torr bensen. Blandningen höljs under omrörning vid rumstemperatur över natt. överskottet av acylklorid bröts sedan ned genom tillsats av 5 ml EtOH. Efter indunstning av lösningsmedlen under sänkt tryck behandlades återstoden med CHCI3, tvättades med H20, spâdes med NaHC03 sedan H20. Efter torkning (MgSO4) och indunstning av kloroformen. gav en rening på silikagelkolonn med använd- ning av MeOH(CHCl3 (0,5:99,5, i vol.) 25 g (88 2) av en smp = 142.2°c. sirap, som kristalliserade i dietyleter.
IR (film): 3010 (ArC-H), 0 es- ter), 1645 (C = 0 amíd), 1590 (Arc = IHNMR (80 MH2. CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,65 (S, 4H, AIH), 4,85 (m, IH, CHC = O), 4,12 (m, 4H, CHZOC = O och 0 = C-NCH2-C-C = 0), 3,82 (S, 18H, CH30), 3,62 - 3,05 (m, 4H, O = C-N-CH2). 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = O). 1,21 bred 8, 6H, (CH2)3), 0,81 (t, 3H, CH3). 2940, 2860 (C-H), 1740 (C = C) cm'1.
Exemgel 2 N.N'-di-(3'.4'.5'-trimetoxíbensoyl)-2-etoxíkarbonyl piperazin Z = OCH CH 2 3 Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1. steg A.
B, C men utgående från etyl-2,3-dibromopropíonat i stället för n-hexyl-2.3-dibromopropionat, vita kristaller, Smp. = 129,5°C.
IR (fí1m): 3010 (ArC-H), 2940, 2830 (C-H), 1735 (C = 0 ester), _ -1 1635 (C = 0 amid), 1580 (ArC = C) cm IHNMR (60 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,66 (s, 4H, aroma- tisk H), 4,86 (m, lH, CHC = 0), 4,13 (m, 4H, 505 239 cazoc = o + o = cN-cuz-c-c = o). 3.9 (s, lan, cs3o), 3.6 _ 2.88 (m. 414. caz-Nco), 0,9 (c, an, ena).
Exemgel 3 N,N'-di-(3',4',5'-trímetoxibensoyl)-2-(2'-ísopropyl-5'-metyl)- -cyklohexyloxíkarbonyl-píperazin_ Títelföreníngen erhölls såsom beskrivits i exempel 1, steg A, B, C, men utgående från (2'-ísopropyl-5'-metyl)-cyklohexyl- -2,3-díbromopropíonat, vita kristaller, Smp. = 151,9°C.
IR (nujol): 1740 (C = 0 ester), 1645 (C = O amíd), 1585 -l (ArC = ) cm 1 HNMR (80 MH2. CDCI3, HMDS) Ö ppm! 6,67 (m, 4H, AIH), ,3 (m, 1H,m CHOC = 0), 4,87 (m, 1H,CHC = O), 4,15 (m, 0 = CN-CH2-C-C = O), 3,67 - 2,75 (m, 4H, CHZNC = 0), 2,17 - 1,11 (m, 9H, CH2 av cyklohexylen + (CH3)2Q§, 0,87 (m, 9H, CH3). 2H, Exemgel 4 N,N'-di-(3'.4',5'-trímetoxíbensoyl)-2-(N-ortoklorofenyl)-amído- -píperazin 595 239 Titelföreningn erhölls såsom beskrivits i exempel 1 steg A, B, C, men utgående från 2'-klorofenyl-2,3-dibromopropionamid i stället för n-hexyl-2,3-dibromopropionat. Vita kristaller, Smp.: 144, 2°C.
IR (fílm): 3280 (N-H), 3070 (AEC-H), 2950, 2840 (C-H), 1710 (o = cNAr), 1535 (Ar-c-N). 1590 (Arc = c) cm'1. 0 IHNMR (80 MHz, CDCI3. HMDS) 6 ppm: 8,27 (m. lH, NH), 7,5 - 6,9 (m, 4H. ortoklorofenyl), 6,77 (d, 4H. trimetoxiben- soyl ArH), 5,22 (m, IH, CHCON); 4,47 - 4,05 (m, 2H, O = CN- -CH2-C-C = 0), 3,87 (S, l8H, CH30), 3,65 - 2.95 (m, 4H, CHZNCO).
Exemgel 5 N,n'-di-(3',4'.S'-trímetoxibensoyl)-2-(N-n-hexyl)-amidopiperazin.
Z = NH-(CH2)5CH 3 Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1 steg A, B, C, men utgående från n-hexyl-2,3-dibromopropionamid. vita l89,2°C. kristaller, Smp. = solo (Arc-H), 2940, zazo (c_H), isss 1590 (Arc = c) cM"1)° 6,71 (bred s, SH, zn. o = NCO).
IR (film)2 3330 (N-H), (AINC = O) 1635 (AINC =0), IHNMR (80 MHZ, CDC13, HDS) Ö ppm: AIH + NH), 4,8 (m, IH, CHCON), 4,72 - 3,97 (m, -CH2-C-C = 0), 3,47 - 2,97 (m, GH, CHZCON + CH2 1,70 - 1,08 (m. 8H, (CH2)4), 0.82 (t, 3H, CH3).
CN- Exemgel 6 Enligt samma förfarande som beskrivits i exempel 1 steg A, B.
C, framställdes följande förening (endast modifiering av 1 HNMR-spektrumet återges): 505 239 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxibensoylyi-N"-bensylamidopiperazin.
-NH-cH2-® l Vaxig förening HNMR 6 ppm: 7,22 (s. SH. CSHS). 4,40 (d, 2H, NCHZQ).
Z= Toxikologi Föreningarna enligt uppfinningen har administrerats per os till möss för bestämning av akut LD50. För alla föreningarna enligt uppfinningen var LDSO över 800 mg/kg.
Farmakologi Ett bevis för det farmaceutiska intresset hos föreningarna en- ligt uppfinningen har upprättats med följande farmaceutiska experiment: Inhibering av blodplättaggregeríng på Nya Zeeland-kaniner.
Experimentet utfördes på blodplâttar med plasma från Nya Zeeland-kaniner.
Blodprover togs från öronartären och placerades i en citrat- buffert (3,8 t, pH 7,4). Blod centrifugerades ytterligare un- der 15 minuter vid 1200 vpm.
Det undersökta provet bereddes i DMSO. hälldes sedan på plasma rikt på blodplättar under 1 minut, varefter en dos om 2.5 nM PAF tillsattes.
Bestämningen göres på en Cronolog Coultronics-apparatur. som bestämmer den procentuella transmissionen. som motsvarar den maximala höjden på toppen före deaggregering.
Variationen i procenten inhibering med avseende på transmis- sionsprocenten beräknas (kontroll: ren DMSO). 505 239 Denna metod har beskrivits i detalj i LABORATORY INVESTIGA- TIONS, 41, nr 3, Sid 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. med., JACQUES BENVEISTE, Dr. och J. FRASER MUSTARD, N.D., “Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachi- donate pathway and inhibited by membran-active drugs". vol. med., Resultaten visar att föreningarna inhiberar den aggregering som induceras av 2.5 nM PAF. Fem tester utförda på 5 olika 50 för olika före- ningar med användning av linjär regressionsanalys. kaniner medgav att vi kunde beräkna IC IC50-värdena på blodplättar visade sig vara följande: Exempel 1: 2,15 i .1o"6 Exempel 2: 1,29 .1o"6 Exempel 3: 1,6 .1o"5 Exempel 4: 3.36 .10'6 Exempel sz a,a4 .1o'6 Exempel 6: 1,97 .10_5 Presentation-dosering Inom humanterapin år aktiva doser 1-50 mg/kg per dag vid oral administrering (tabletter och gelatinkapslar innehållande 50 mg eller 100 mg per enhetsdos t ex) eller 0.1 till 5 mg/kg vid intravenös administrering (enhetsdos om 5 till 100 mg i individuella ampuller).
Claims (3)
1. Piperazinderivat med den allmänna formeln I. YN Ny I ï = ° Z vari Y betecknar H3C0 H co c- 3 II H co o 3 och Z betecknar - antingen en substituent OA, där A betecknar en rak alkylgmpp med 1-12 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 5-10 kolatomer eller en grupp med den allmärma formeln: R; där n är noll eller ett heltal 1, och R, betecknar en väte- eller kloratom, U ' sos 239 - eller en substituent där A1 och A2 var for sig oberoende av varandra betecknar en väteatom eller samma grupper A som definíerats ovan.
2. Förfarande för framställning av piperazinderivat med den allmänna formeln I: Y N N Y I C = o I Z van' Y betecknar Hsco H CO C'- 3 II o H3CO och Z betecknar - antingen en substituent OA, där A betecknar en rak alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 5-10 kolatomer eller en grupp med den allmänna formeln: sus 239 U R; ájtszl, där n är noll eller ett heltal 1, och RI beteclmar en väte- eller kloratom, - eller en subsfituent där A1 och A2 var för sig oberoende av varandra betecknar en väteatom eller samma grupper A som definierats ovan, vilket förfarande kärmetecknas av att man omsätter en förening med formeln H: CH2-CH_C Z Br Br vari Z är definierat som ovan, med en ekvimolär mängd av N,N'-dibensyletylendiamin, varvid omsättningen utföres i ett aprotiskt lösningsmedel (såsom bensen eller toluen) vid 80°C i närvaro av trietylamin, hydrerar den erhållna trisubstituerade piperazinen med formeln HI: ” sos 239 /_\ <:::>“m*\e_1/ f*<:::> N In <:=o | Z i närvaro av Pd/träkol i ett alkoholiskt lösningsmedel vid 40°C under tryck, behandlar den erhållna motsvarande monosubstituerade piperazínen med formeln IV: HN NH IV med 3,4,5-tn'metoxibensoyllclorid i bensen och i närvaro av trietylamin vid rumstemperatur.
3. Terapeutisk komposition innehållande en efiektiv mängd av minst ett piperazinderivat med den allmänna formeln I. YN NY I C=0 I Z van' Y betecknar sos 239 M H3 Co H CO C- 3 II V O H3 CO och Z betecknar - antingen en substituent OA, där A betecknar en rak alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 5-10 kolatomer eller en grupp med den allmänna formeln: Ri där n är noll eller ett heltal 1, och R; betecknar en väte- eller kloratom, - eller en substituent där A1 och A2 var fór sig oberoende av varandra betecknar en väteatom eller samma grupper A som definierats ovan, d v s per enhetsdos 50-100 mg för oral administrering eller 5-100 mg for intravenös administrering tillsammans med de vanliga utdrygningsmedlen for det valda administreringssättet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888823775A GB8823775D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8903312D0 SE8903312D0 (sv) | 1989-10-09 |
| SE8903312L SE8903312L (sv) | 1990-04-12 |
| SE505239C2 true SE505239C2 (sv) | 1997-07-21 |
Family
ID=10644988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8903312A SE505239C2 (sv) | 1988-10-11 | 1989-10-09 | Nya 2-karbonyl-substituerade N,N'-di- (trimetoxybensoyl) piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923870A (sv) |
| JP (1) | JPH0635452B2 (sv) |
| KR (1) | KR970004912B1 (sv) |
| AR (1) | AR245110A1 (sv) |
| AT (1) | AT395423B (sv) |
| AU (1) | AU618220B2 (sv) |
| BE (1) | BE1003519A3 (sv) |
| CA (1) | CA1320958C (sv) |
| CH (1) | CH679859A5 (sv) |
| DE (1) | DE3933881C2 (sv) |
| DK (1) | DK500389A (sv) |
| DZ (1) | DZ1365A1 (sv) |
| ES (1) | ES2018403A6 (sv) |
| FI (1) | FI96854C (sv) |
| FR (2) | FR2637500B1 (sv) |
| GB (2) | GB8823775D0 (sv) |
| GR (1) | GR1000343B (sv) |
| HK (1) | HK47592A (sv) |
| IE (1) | IE62011B1 (sv) |
| IN (1) | IN173325B (sv) |
| IT (1) | IT1237088B (sv) |
| LU (1) | LU87604A1 (sv) |
| MA (1) | MA21652A1 (sv) |
| MY (1) | MY106235A (sv) |
| NL (1) | NL8902520A (sv) |
| NO (1) | NO176180C (sv) |
| NZ (1) | NZ230927A (sv) |
| OA (1) | OA09139A (sv) |
| PT (1) | PT91941B (sv) |
| SE (1) | SE505239C2 (sv) |
| SG (1) | SG41292G (sv) |
| TN (1) | TNSN89110A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA897554B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| WO1992020661A1 (en) * | 1991-05-22 | 1992-11-26 | Merck & Co., Inc. | N, n-diacylpiperazines |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| US5348955A (en) * | 1993-06-22 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazines |
| FR2780649B1 (fr) | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3186993A (en) * | 1962-06-07 | 1965-06-01 | Ethyl Corp | alpha, alpha'-(1, 4-piperazinediyl) bis (3, 5-dialkyl-4-hydroxythiobenzaldehyde) compounds |
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| DE2423847A1 (de) * | 1973-05-28 | 1975-01-02 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfamoylbenzoesaeureamide |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3636278A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-05-05 | Hoechst Ag | Herbizide mittel auf der basis von cyclischen (alpha)-iminocarbon-saeureaniliden sowie neue (alpha)-iminocarbonsaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1988
- 1988-10-11 GB GB888823775A patent/GB8823775D0/en active Pending
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000615178A patent/CA1320958C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-03 IN IN875DE1989 patent/IN173325B/en unknown
- 1989-10-04 ZA ZA897554A patent/ZA897554B/xx unknown
- 1989-10-06 CH CH3658/89A patent/CH679859A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-06 NZ NZ230927A patent/NZ230927A/xx unknown
- 1989-10-06 US US07/418,114 patent/US4923870A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 GR GR890100647A patent/GR1000343B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DZ DZ890157A patent/DZ1365A1/fr active
- 1989-10-09 SE SE8903312A patent/SE505239C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AU AU42688/89A patent/AU618220B2/en not_active Ceased
- 1989-10-10 DK DK500389A patent/DK500389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-10 MA MA21904A patent/MA21652A1/fr unknown
- 1989-10-10 KR KR1019890014506A patent/KR970004912B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 NO NO894038A patent/NO176180C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 PT PT91941A patent/PT91941B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 ES ES8903410A patent/ES2018403A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-10 MY MYPI89001392A patent/MY106235A/en unknown
- 1989-10-10 TN TNTNSN89110A patent/TNSN89110A1/fr unknown
- 1989-10-10 IE IE325889A patent/IE62011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 LU LU87604A patent/LU87604A1/fr unknown
- 1989-10-10 BE BE8901089A patent/BE1003519A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 AR AR89315126A patent/AR245110A1/es active
- 1989-10-11 FI FI894812A patent/FI96854C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 GB GB8922870A patent/GB2223753B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 IT IT02199289A patent/IT1237088B/it active IP Right Grant
- 1989-10-11 AT AT0234689A patent/AT395423B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 FR FR898913261A patent/FR2637500B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 JP JP1263142A patent/JPH0635452B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE3933881A patent/DE3933881C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 NL NL8902520A patent/NL8902520A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-10-11 FR FR898913260A patent/FR2637593B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 OA OA59663A patent/OA09139A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG412/92A patent/SG41292G/en unknown
- 1992-07-02 HK HK475/92A patent/HK47592A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022174114A (ja) | Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 | |
| AU2022258377A1 (en) | Ring-modified proline short peptide compound and use thereof | |
| DE69111619T2 (de) | 1,4-benzothiazedinderivat. | |
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| SE505239C2 (sv) | Nya 2-karbonyl-substituerade N,N'-di- (trimetoxybensoyl) piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa | |
| SU1318161A3 (ru) | Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
| JPS5896075A (ja) | １−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体 | |
| CN113429396A (zh) | 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA1319692C (en) | 2-methoxycarbonyl substituted n, n' -di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| JPS63225354A (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| EP4357346A1 (en) | External anti-inflammatory coupling compound drug, and preparation method therefor and use thereof | |
| WO2026051995A1 (zh) | 芳基丙酸化合物及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |