AT395423B - Neue 2-carbonyl substituierte n,n'-di(trimethoxybenzoyl)piperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue 2-carbonyl substituierte n,n'-di(trimethoxybenzoyl)piperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
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Description
I
AT 395 423 B
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel I:
YN
NY C = 0
Z worin Y für H3C°
h3co steht und Z für - entweder einen Substituenten OA steht, wobei A für eine gerade oder eine verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
R< Rs worin n Null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist, und Rj, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Triiluoromethyl-,Trifluoromethoxy-,Trifluormethylthio, Methyl- oder Methoxygruppe steht oder für einen Substituenten
wobei Ai und A2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder die oben unter A definierten Gruppen stehen, wobei weiters Aiund A2 gemeinsam eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden können.
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I, wobei dieses Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel II:
Br Br
rw -ch-CZ -2-
AT 395 423 B worin Z die oben definierte Bedeutung hat, mit einer äquimolaren Menge von N.N'-Dibenzyläthylendiamin umfaßt. Die Reaktion wird passenderweise in einem aprotischen Lösungsmittel (wie Benzol oder Toluol) bei 80 °C in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt Das so erhaltene trisubstituierte Piperazin der Formel ΙΠ:
wird anschließend in Gegenwart von Pd/Aktivkohle in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, bei 40 °C unter Druck hydrogenolisiert und das so erhaltene monosubstituierte Piperazin der Formel IV wird dann durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur disubstituiert.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel Π kann durch Behandeln der korrespondierenden äthylenischen Verbindung der allgemeinen Formel V:
CH,=CH-C-Z 2 II v mit Brom erhalten werden.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als aktive Substanz enthalten. Diese Verbindungen sind auf dem Gebiet der Entzündungshemmung und als anti-Ischiadika wirksam.
Beispiel 1 N,N,-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-hexyloxycarbonylpiperazin Z = 0-(CH2)5-CH3
Schritt Δ
Herstellung des Ν,Ν'-Dibenzyl 2-n-hexyloxycarbonyl-piperazins (III, Z = 0(CH2)3).
Eine Lösung von 48,5 g (154 mMol) des n-Hexyl-2,3-dibromopröpionats (Π, Z = 0(CH2)5CH3) in 100 ml trockenem Benzol, die bei 40 °C gerührt wird, wird tropfenweise einer warmen Lösung (80 °C) von 37 g (154 mMol) des Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamins und 55 ml Triäthylamins in 100 ml Benzol zugefügt. Die Mischung wurde während 3 h bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen und Filtrieren des Triäthylammoniumchlorids wurde die Lösung abgedampft und der rohe Rückstand mit Diäthyläther behandelt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schichte wurde getrocknet (MgSC^), abgedampft und auf einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei Diäthyläther/ -3-
AT 395 423 B
Petroleumäther (10:90 im Volumen) alsEluent verwendet wurde undführtezu52,5 g (86,5 %) der obenangegebenen Verbindung als öl. IR (Film): 3080,3060,3030 (aromatisches C-H), 2940,2800 (C-H), 1740 (C=0), 1600 (aromatisches C=C), 1145 (CO) cm-1. 1HNMR(80MHz, CDC13,HMDS)δppm: 7,25(breitess, 10H,ArH),4,17(t,2H,CH2OC=O),4,01 -3,41 (m, 4H, CH2 Φ), 3,37 - 2,12 (m, 7H, Piperazinyl), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC=0), U (breites s, 6H, (CH^3), 0,80 (t, 3H, CH3).
Schritt B
Herstellung des 2-n-Hexyloxycarbonylpiperazins (IV, Z = 0^%^¾)
Eine Lösung von 25 g (63,5 mMol) der im Schritt A enthaltenen Verbindung und 200 mg Pd (10 %)/Aktivkohle in200ml Äthanol wurden mit H2 unter einem Druck von 2,8 Bar unterRühren bei 40 °C über Nacht behandelt Nach Filtration wurde das Äthanol unter reduziertem Druck abgedampft und der rohe Rückstand auf einer Silicagelsäule gereinigt unter Verwendung von MeOH/CHCl3 (5 : 95 im Volumen) als Eluent, was 12,5 g (92 %) der eingangs angeführten, hoch hygroskopischen Verbindung ergab. IR (Film): 3195 (N-H), 2930,2850 (C-H), 1735 (C=0) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS), δ ppm: 4,2 (t, 2H, CH2OC=0), 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C=0), 3,17 - 2,65 (m, 6H, CH2 Piperazin), 1,90 (s, 2H, NH), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC=0), 1,22 (breites s, 6H, (CH^), 0,85 (t, 3H, CH3).
SchrittC
Herstellung des N,N,-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-2-n-hexyloxycarbonylpiperazins (I,Z = 0(CH2)5CH3)
Eine Lösung von 10 g (47 mMol) der im Schritt B hergestellten Verbindung in 150 ml trockenem Benzol und 25 ml Triäthylamin wurde tropfenweise einer Lösung von 22,7 g (99 mMol) von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 50 ml trockenem Benzol zugefügt Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß des Acylchlorids wurde durch Zugabe von 5 ml EtOH zersetzt Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit CHCI3 behandelt mit H20 gewaschen, in NaHC03 und dann in H20 gelöst Nach demTrocknen(MgS04) und Abdampfen des Chloroforms wurde eine Reinigung auf einerSilicagelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl3 (0,5:99,5 im Volumen) als Eluent durchgeführt und brachte 25 g (88 %) eines Sirups, der in Diäthyläther kristallisierte; FP: 142,2 °C. IR (Film): 3010 (ArC-H), 2940,2860 (C-H), 1740 (C=0 Ester), 1645 (C=0 Amid), 1590 (ArC=Q cm-1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,65 (s,4H, ArH),4,85 (m, lH,CHC=0),4,12(m,4H,CH20C=0 und 0=C-NCH2-C) 3,82 (s, 18H, CH3O), 3,62 - 3,05 (m, 4H, 0=C-NCH2), 1,58 (m, 2H, CH2-C-C=0), 1,21 (breites s, 6H, (CH2)3),0,8l(t,3H,CH3).
Beispiel 2 N,N-di-(3’,4,,5,-Trimethoxybenzoyl-2-Äthoxycarbonylpiperazin Z = OCH2CH3
Die obige Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom Äthyl-2,3-Dibrompropionat statt vom n-Hexyl-2,3 Dibrompropionat ausgegangen wurde; weiße Kristalle, FP: 129,5 °C. -4-
AT 395 423 B IR (Film): 3010 (ArC-H), 2940,2830 (C-H), 1735 (0=0 Ester), 1635 (C=0 Amid), 1580 (ArC=Q cm*1. 1HNMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,66 (s, 4H, aromatisches H), 4,86 (m, 1H, CHC=0), 4,13 (m, 4H, CH20C=0+0=CN-CH2-C-C=0), 3,9 (s, 18H, CH3O), 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH2-NC0), 0,9 (t, 3H, CH3).
Beispiel 3 N,N'-di-(3\4\5\-Trimethoxybenzoyl)-2-(2'-isopropyl 5'-methyl)-cyclohexyloxycarbonylpiperazin
Dieobige Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C erläutert, erhalten, wobei jedoch vom (2'-Isopropyl-5'-methyl)-cyclohexyl 2,3-dibromopropionat ausgegangen wurde; weiße Kristalle, FP: 151,9 °C. IR (Nujol): 1740 (C=0 Ester), 1645 (C=0 Amid), 1585 (ArC=0) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,67 (m,4H,ArH), 5,3 (m, lH,CH0C=0),4,87(m, 1H,CHC=0), 4,15(m,2H,0=CN-CH2-C-C=0),3,67-2,75(m,4H,CH2NO0), 2,17 -1,11 (m, 9H, CH2 des Cyclohexyls+(CH3)2QD, 0,87 (m, 9H,CH3).
Beispiel 4 N,N'-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N-orthochlorphenyl)-Amidpiperazin
CI
Die obige Verbindung wurde, wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom 2'-ChIorophenyl-2,3-dibromopropionamid statt vom n-Hexyl 2,3-dibromopropionat ausgegangen wurde; weiße Kristalle, FP: 144,2 °C. IR (Film): 3280 (N-H), 3070 (ArC-H), 2950,2840 (C-H), 1710 (0=CNAr), 1635 (Ar-C-N), 1590 (AiC=Q cm'l.
O iHNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 8,27(m,lH,NH),7,5-6,9(m,4H,Orthochlorphenyl),6,77(d,4H,
Trimethoxybenzoyl Ar H), 5,22 (m, 1H, CH CON),4,47 -4,05 (m, 2H, 0=CN-CH2-C-C=0), 3,87 (s, I8HCH3O), 3,65-2,95 (m,4H, CH2NCO).
Beispiel 5 N,N,-di-(3',4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(N-n-hexyl)-amidopiperazin Z = NH-(CH2)5CH3
Die obige Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom n-Hexyl-2,3-dibromopropionamid ausgegangen wurde; weiße Kristalle, FP: 189,2 °C. -5-
AT 395 423 B IR (Film): 3330 (N-H), 3010 (AiC-H), 2940,2820 (C-H), 1665 (A1NC=0), 1635 (ArNC=0), 1590 (ArC=Q cm'*. 1HNMR(80MHz,CDC12,HMDS)δppm: 6,71 (breitess,5H,ArH+NH),4,8(m, 1H,CHCON),4,72-3,97 5 (m, 2H, 0=CN-CH2-C-C=0), 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH2CON+CH2NCO), 1,70 -1,08 (m, 8H, (CH^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Beispiel 6
Gemäß dem in Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschriebenen Verfahren wurde die folgende Verbindung 10 hergestellt (es wird nur die Änderung des ^HNMR-Spektrums angegeben): N,N,-di-(3\4\5\-Trimethoxybenzol)-2-N"-benzylamidpiperazin 15 Z - -ΝΗ-ΟΗ,-φ. wachsartige Verbindung, ^HNMR δ ppm: 7,22 (s, 5H, Cg^), 4,40 (d, 2H,NCH2 0). 20 Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen per os verabreicht, um die akute LDgQ-Dosis zu bestimmen. Für alle erfindungsgemäßen Verbindungen lag der LDgQ-Wert über 800 mg/kg.
Pharmakologie 25 Ein Beweis für die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Experimente erbracht:
Verhinderung der Plättchenaggregation bei Neuseelandkaninchen
Die Versuche wurden mitPlättchen des Plasmas vonNeuseelandkaninchendurchgeführtBlutproben wurden aus der Auriculararterie genommen und in einen Zitratpuffer (3,8 %; pH 7,4); eingebracht; das Blut wurde weiters für 30 15 min bei 1200 U/min zentrifugiert
Die getesteten Proben wurden in DMSO präpariert, dann für 1 min auf plättchenreiches Plasma aufgebracht worauf eine Dosis von 2,5 nMol PAF zugefügt wurde.
Die Bestimmung wurde auf einem Apparat (Cronolog Coultronics) durchgeführt der den Durchlässigkeitsprozentsatz bestimmt der der maximalen Höhe des Ausschlages vor der Zersetzung entspricht 35 Der Prozentsatz der Verhinderungsveränderung bezüglich des Transmissionsprozentsatzes wird berechnet (Kontrolle: reines DMSO).
Dieses Verfahren wird detailiert in LABORATORYINVESTIGATIONS, Vol. 41, Nr. 3, p. 275,1979, JEANPIERRE CAZENAVE, DR. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, MD., „Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the 40 arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs“, beschrieben.
Die Resultate zeigen, daß die Verbindungen die durch 2,5 nMol PAF induzierte Aggregation verhindern. Fünf Tests mit fünf verschiedenen Kaninchen erlaubten es, den ICjg-Wert verschiedener Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests zu berechnen.
Es ergaben sich die folgenden IC50-Werte für Plättchen: 45
Beispiel 1: 2,15 . IO*6
Beispiel 2: 1,29 .10'^
Beispiel 3: 1,6 .10*^
Beispiel4: 3,36 .IO'6 50 Beispiel 5: 8,84 .10'^
Beispiele: 1,97 .10'^
Verabreichung-Dosierung
In der Human-Therapie liegen wirksame Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung 55 (beispielsweise Tabletten oder Gelatinkapseln mit jeweils 50 oder 100 mg Dosis) oder zwischen 0,1 und 5 mg/kg bei IV-Verabreichung (Dosis 5 bis 100 mg in einzelnen Phiolen). -6-
Claims (3)
- AT 395 423 B PATENTANSPRÜCHE 1. Neue 2-Carbonyl substituierte N,N-di-(Trimethoxybenzoyl)-Hperazine der allgemeinen Formel I:Ih3co steht und Z für - entweder einen Substituenten OA steht, wobei A für eine gerade oder eine verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:<CH2)n_ worin n Null oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist, und R j, 1¾. R3, R4 und R5 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluoromethyl-, Trifluoromethoxy-, Trifluormethylthio-, Methyl- oder Methoxygruppe steht - oder für einen SubstituentenA \ 2 wobei Aj und A2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder die oben unter A definierten Gruppen stehen, wobei weiters Aj und Aj gemeinsam eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden können. -7- AT 395 423 B
- 2. Herstellungsverfahren für Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel Π: CH,-CH-CZ II f 2 I Br Br worin Z die oben definierte Bedeutung hat, mit einer äquimolaren Menge von N.NVDibenzyläthylendiamin umfaßt, wobei die Reaktion passenderweise in einem aprotischen Lösungsmittel (wie Benzol oder Toluol) bei 80 °C in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt wird, und daß das so erhaltene trisubstituierte Piperazin der Formel III:anschließend in Gegenwart von Pd/Aktivkohle in einem alkoholischen Lösungsmittel bei 40 °C unter Druck hydrogenolisiert und das so erhaltene monosubstituierte Piperazin der Formel IV dann durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol und in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur behandelt wird.
- 3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als aktive Substanz in wirksamer Menge, vorzugsweise 50 bis 100 mg bei oraler Verabreichung oder 5 bis 100 mg bei intravenöser Verabreichung, sowie verabieichungskonforme Zusätze enthält. -8-
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