LU87604A1 - Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents

Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant Download PDF

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LU87604A1
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LU
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carbon atoms
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triethylamine
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Eduardo Pirotsky
Georges Dive
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Pierre Braquet
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Scras
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Description

La présente invention concerne les dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I :
Figure LU87604A1D00031
dans laquelle Y représente
Figure LU87604A1D00032
i et Z représente - soit un substituant OA dans lequel A représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale :
Figure LU87604A1D00033
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Ri, R2, R3/ R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trirluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy, - ou un substituant
Figure LU87604A1D00041
dans lequel Ax et A2 représentent, de façon indépendante, un atome d'hydrogène ou, les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou Ax et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule II :
Figure LU87604A1D00042
f dans lequel Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de N,N'-dibenzyléthylènediamine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique (tel que le benzène ou le toluène) à 80°c. La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III :
Figure LU87604A1D00043
est ensuite hydrogénolysée, sous pression, à 40°C, en présence de palladium sur charbon actif, dans un solvant^ alcoolique (tel que l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule IV :
Figure LU87604A1D00051
qui est, alors, di-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène et en présence de triéthylamine, à température ambiante.
Le produit de départ de formule générale II, est obtenu par bromination du composé éthylénique correspondant, de formule générale V :
Figure LU87604A1D00052
Enfin, l'invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un deç composés de formule I. Ces composés sont actifs dans le domaine anti-ischemique et anti-inflammatoire.
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
EXEMPLE 1 N, N'- di-(triméthoxy-3', 4', 5 benzoyle)-n-hexyloxycarbo-nyl-2 pipérazine
Figure LU87604A1D00053
Etape A
Préparation de la Ν,Ν'-dibenzyl n-hexyloxycarbonyl--2 pipérazine
Figure LU87604A1D00054
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,5 g (154 mmoles) de dibromo-2,3 propionate de n-hexyl [ II, Z = 0(CH2) bCH3 ] dans 100 ml de benzène sec, agité à 40°C à une solution, a 80°C, de 37 g (154 mmoles) de N,N'-dibenzyléthylènediamine et 55 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 heures à 80°C. Après refroidissement et filtration du chlorure de triéthylammonium, la solution est éliminée par évaporation et le résidu brut est traité à l’éther éthylique puis lavé à l'eau. La couche organique est alors séchée (MgS04) , évaporée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice utilisant comme éluant un mélange d'éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette opération donne 52,5 g (86,5 %) du composé recherché sous forme d'une huile.
IR (film) : 3080, 3060, 3030 (Aromatique C-H), 2940, 2800 (C-H) , 1740 (C = O) , 1600 (Aromatique C = C) , 1145 (C-O) cm 1.
1HNMR (80 MHz, CDC1}, HMDS) s ppm : 7,25 (large s, 10H, ArH), 4,17 (t, 2H, CHjOC = 0), 4,01-3,41 (m, 4H, CH2 Φ) , 3,37 -j 2,12 (m, 7H, pipérazinyle) , 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC = O), 1,2* (large s, 6H, (CH,)3), 0,80 (t, 3H, CH3).
Etape B
Préparation de la n-hexyloxycarbonyl-2 pipérazine
Figure LU87604A1D00061
Une solution de 25 g (63,5 mmoles) du composé préparé dans l'étape A à laquelle on ajoute 200 mg de palladium (à 10 %) sur charbon actif dans 200 ml d'éthanol est traitée par H, sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40°C pendant toute la nuit. Après filtration, 1 ' éthanol est éliminé par évaporation sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant MeOH/CHCl3 (5:95, en volume) comme éluant. cette-'· opération donne 12,5 g (92 %) du composé recherché sous sous forme d'un produit fortement hygroscopique.
IR (film) : 3195 (N-H) , 293-0., 2850 (C~H) , 1735 (C = O) cm"1. 1HNMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) S ppm : 4,2 (t, 2H, CH,0C = O), 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C = 0), 3,17-2,65 (m, 6H, CH2 pipérazine) , 1,90 (s, 2H, NH) , 1,5 (m, 2H, CH2-C-0C = O) , 1,22 (large s, 6H, (CH,)3), 0,85 (t, 3H, CH3) .
Step C
Préparation de la N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-hexyloxycarbonyl-2 pipérazine
Figure LU87604A1D00071
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g (47 mmoles) du composé préparé dans l'étape B dans 150 ml de benzène sec et 25 ml de triéthylamine à une solution de 22,7 g (99 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 50 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu soua agitation à température ambiante toute la nuit. L'excès dé chlorure d'acyle est ensuite décomposé par addition de 5 ml EtOH. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est traité par CHC13/ lavé avec H20, puis diluée par une solution de NaHCO-, puis par H20. Après séchage (MgSOJ et évaporation du chloroforme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant MeOH/CHClj (0,5 : 99,5, en volume) donne 25 g (88 %) d'un sirop qui est cristallisé dans de l'éther éthylique ; point de fusion = 142,2°C.
IR (film) : 3010 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H) , 1740 (C = 0
ester), 1645 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm"1. λΗΝΜΗ (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm : 6,65 (s, 4H, ArH) , 4,85 (m, 1H, CHC = 0), 4,12 (m, 4H, CH20C = 0 et 0 = C-NCH2-C-C
= 0) , 3,82 (s, 18H, CH30) , 3,62 - 3,05 (m, 4H, 0 = C-N-CH2) , 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 1,21 (large s, 6H, (CH2)3), 0,81·^' (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 2 N,N'-di-'triméthoxy-3 ', 4 ', 5 ' benzoyle) -éthoxycarbohyl-2 pipérazine Z = OCH2CH3
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du dibromo-2,3 propionate d'éthyle au lieu du dibromo-2,3 propionate de n-hexyl ; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 129,5 °C.
IR (film) : 3010 (ArC-H) 2940, 2830 (C-H) , 1735 ( (C = 0 ester), 1635 (C = 0 amide), 1580 (Arc = C) cm”1.
1HNMR (60 MHz,CDC13,HMDS) δ ppm : 6,66 (s, 4H, Aromatique H), 4,86 (m, 1H, CHC = 0), 4,13 (m, 4H, CH,0C = 0 + 0 = CN-CHj-C-C = 0), 3,9 (S, 18H, CH30) , 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH,-NCO), 0,9 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 3 # N,N'-di-(triméthoxy-3',4', 5' benzoyle)-(isopropyl-2'méthyl-51-cyclohexyloxycarbonyl)-2 pipérazine.
Figure LU87604A1D00081
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ le dibromo-2,3 propionate d'(isopropyl-2' méthyl-5')-cyclo-hexyl ; c'est un produit cristallisé blanc, fondant à 151,9*C.
IR (nujol) : 1740 (C = O ester), 1645 (C = 0 amide) , 1585 i: (ArC = O) cm”1.
1HNMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm : 6,67 (m, 4H, Ar Η) , 5,3 (m, 1Η, CHOC = Ο) , 4,87 (m, 1Η, CHC = Ο) , 4,15 (m, 2H, Ο = CN-CHj-C-C C) , 3,67 -* 2,75 (in, 4H, CH,NC = O), 2,17 - 1,11 (m, 9H, CH2 du cyclohéxyl + (CH3)2CH), 0,87 (m, 9H, CH3).
EXEMPLE 4 N,N' -di- (triméthoxy-3 ', 4 ', 51 benzoyle) -(N-orthochlorophényl-amido)-2 pipérazine
Figure LU87604A1D00091
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple l, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorophényl-2' dibromo-2,3 propionamide au lieu du dibromo-2,3 propionate n-hexyl ; c1 est un composé cristallisé blanc, fondant à 144,2eC. f
Figure LU87604A1D00092
1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 8,27 (m, 1H, NH) , 7,5 -6,9 (m, 4H, orthochlorophényl) , 6,77 (d, 4H, triméthoxy- benzoyle ArH) , 5,22 (m, 1H, CHCON) , 4,47 - 4,05 (m, 2H, 0 = CN-CHj-C-C = O), 3,87 (s, 18H, CH30) , 3,65 - 2,95 (m, 4H, CHjNCO) .
EXEMPLE 5 N,N'-di-(triméthoxy-34', 5' benzoyle)-(N-n-hexyl-amido)-2 pipérazine
Figure LU87604A1D00093
'1
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A,B,Cf mais en utilisant au départ du n-hexyl dibromo-2,3 propionamide r c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 189,2°C.
IR (film) : 3330 (N-H) , 3010 (ArC-H), 2940, 2820 (C-H) , 1665 (A1NC = 0), 1635 (ArNC) = 0, 1590 (ArC = C) cm"1.
1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 5 ppm : 6,71 (large s, 5H, ArH + NH) , 4,8 (rn, 1H, CHCON) , 4,72 - 3,97 (m, 2H, O = CN-CHj-C-C = O), 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH2CON + CH2NCO) , 1,70 - 1,08 (m, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 6
On prépare le composé suivant selon le procédé décrit dans l'exemple l, étapes A, B, C, (la seule modification du spectre hNMR est donnée) : N, N'-di-(triméthoxy-3', 4', 5' benzoyle)-N"-benzylamido-^ piperazine
Figure LU87604A1D00101
{
Composé cireux 1HNMR S ppm : 7,22 (s, 5H, C6H5) , 4,40 (d, 2H, NCHjΦ).
TOXICOLOGIE
Les composés selon 1'invention ont été administrés per os à des souris pour déterminer la toxicité aigüe (DL50) ♦ Pour tous les composés de l'invention, la DL50 était supérieure à 800 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été, ' j établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes :
Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez le lapin de Nouvelle-Zélande L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 % ; pH 7,4) ; le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du piç avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin : le DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr.
MED., et J. FRASER MUSTARD, M.D., ''Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. six tests, effectués sur 6 lapins différents, ont permis de calculer"'· la ci50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.
Les valeurs de CI50 trouvées sur les plaquettes sont les suivantes :
Exemple 1 : 2,15 . 10 ^ —6
Exemple 2 : 1,29 .10 -5
Exemple 3 : 1,6 .10
Exemple 4 : 3,36 .10 6 _g
Exemple 5 : 8,84 .10
Exemple 6 : 1,97 . 10~5
PRESENTATION - POSOLOGIE
En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, par voie orale, les doses actives vont de l à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple), ou de 0,1 à 5 mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5f à 100 mg dans des ampoules individuelles). 1 rj

Claims (3)

1. Dérivés de la pipéraziue répondant à la formule générale I :
Figure LU87604A1C00131
1 dans laquelle Y représente
Figure LU87604A1C00132
et Z représente { - soit un substituant OA dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale :
Figure LU87604A1C00133
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et R17 R2, Ra, R4 et Rs représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy/' - ou un substituant
Figure LU87604A1C00141
dans lequel Aj et A2 représentent, indépendemment, un atome d'hydrogène ou les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou alors Ax et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation des composés de revendication 1, ledit procédé consistant à : - faire réagir un composé de formule II :
Figure LU87604A1C00142
dans laquelle Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de N,N'-dibenzyléthylènediamine ? la réaction étant conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique à 80eC, < - hydrogénolyser la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III :
Figure LU87604A1C00143
en présence de palladium sur charbon actif dans un solvant alcoolique à 40"C, sous pression, puis à - traiter la pipérazine correspondante obtenue, monosubstituée, de formule IV :
Figure LU87604A1C00144
par du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène et en présence de triéthylamine, à température ambiante.
3. Composition thérapeutique contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, soit, par unité de dosage, 50 à 100 mg pour l'administration orale ou 5 à 100 mg pour l'administration intraveineuse, associée avec les excipients habituels appropriés au mode d'administration choisi. i
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