IT8921992A1 - N, n'-di-(trimetossibenzoil) piperazine 2-carbonil sostituite, procedimento per preparare le stesse e composti terapeutici che le contengono. - Google Patents
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Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
Questa invenzione riguarda derivati di piperazina aventi la formula generale I
in cui Y rappresenta
e Z rappresenta
- un sostituente OA in cui A rappresenta una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio; un gruppo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio eppure un gruppo di formula generale :
in cui n ? zero eppure un numero intero da 1 a 5 e ciascuno dei grippi R1, R2, R3, R4, e indipendentemente rappresenta un atomo di idrogeno, cloroobromo, un gruppo triclorometile, trifluorometossi oppure trifluorometiltio, metile o metossi ,
- oppure un sostituente in cui A. e A. indipendente-
"<Y
mente rappresentano un atomo di idrogeno eppure gli stessi gruppi A come sopra descritti oppure A1 e A2 insieme formano un grippo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio. L'invenzione riguarda anche un procedimento di preparazione di composti di formula I, detto procedimento comprendendo il portare reagire un composto di formula II:
in cui Z ? come sopra definito, con una quantit? equimolare di N, N dibenziletilendiammina. La reazione ? convenientemente effettuata in un solvente aprotico (come benzene o toluene) ad 80?C in presenza di trietilammina. La piperazina trisostituita ottenuta di formula III :
viene quindi sottoposta ad idrogenolisi in presenza di Pd/carbone in un solvente come metanolo a 40?C sotto pressione e la corrispondente piperazina monosostituita ottenuta di formula IV:
viene quindi di-sostituita mediante trattamento con 3, 4, 5-trimetossibenzoil cloruro in un solvente come benzene ed in presenza di trietilammina, a temperatura ambiente.
Il materiale di partenza di formula generale II pu? essere preparato trattando il corrispondente composto etilenico di formula generale V:
con bromo.
L'invenzione infine riguarda le composizioni terapeutiche che contengono uno dei composti I come ingrediente attivo. Questi composti sono attivi nel campo anti-ischemico ed anti-infiammatorio
ESEMPIO 1
N, N'-di-(3',4',5'-trimetossibenzoil)-2-n-esilossicarbonil piperazina
Stadio A
Preparazione di ?,?'-dibenzil 2-n-esilossicarbonil piperazina
Una soluzione di 48,5 g (154 mmoli) di n n-esil 2,3-dibromopropionato in 100 ml di benzene secco agltato a 40?C viene aggiunta a goccia a goccia ad una soluzione calda (80?C) di 37 g (54 mmoli) di N,N'-dibenziletilendiammina e 55 mi di trietilammina in 100 ml di benzene. La miscela ? stata agitata per 3 ore ad 80? C. Dopo raffreddamento e filtrazione del trietilammonio cloruro, la soluzione ? stata evaporata ed il residuo grezzo trattato con dietiletere e lavato con acqua. Lo strato organico ? stato essicato (MgSO4), evaporato e cromatografato su colonna di gel di silice usando dietiletere/etere di petrolio (10:90, in volume) come eluente, ottenendo 52,5 (86,5%) del composto del titolo sotto forma di olio.
Stadio B
Preparazione di 2-n-esilossicarbonil piperazina (IV, Z = 0(CH2)5CH3).
Una soluzione di 25 g (63,5 mmoli) del composto preparato nello stadio A e 200 mg Pd(10%)/carbone in 200 ml di etanolo ? stata trattata con sotto pressione di 2,8 bar sotto agitazione a 40?C per una notte. Dopo filtrazione, l'etanolo ? stato allontanato per evaporazione sotto pressione ridotta ed il residuo grezzo purificato su colonna di gel di silice usando MeOH/CHCl3 (5:95, in volume) come eluente, ottenendo 12,5 g (92%) del composto del titolo sotto forma di composto altamente idroscopico.
STADIO C
Preparazione di N,N'-di-(3',4',5'-trimetossibenzoil)-2-n-esilossicarbonil piperazina
Una soluzione di 10 g (47 mmoli) del composto preparato nello stadio B in 150 ml di benzene secco e 25 ml di trietilammina ? stata aggiunta a gocce ad una soluzione di 22,7 g (99 mmoli) di 3,4, 5-trimetossibenzoil cloruro in 50 ml di benzene secco. La miscela ? stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. L'eccesso di acilcloruro ? stato quindi decomposto per aggiunta di 5 mi di EtOH. Dopo l'evaporazione dei solventi sotto pressione ridotta, il residuo ? stato trattato con CHCl , lavato con acqua diluito con NaHCO e quindi con H 0. Dopo essiccamento (MgSO ) ed evaporazione del cloroformio, una purificazione su colonna di gel di silice usando MeOH/CHCl (0,5: 99,5, in volume) ha dato 25 g (88%) di uno sciroppo che cristallizzava in dietiletere; punto di fusione= 142.2?C.
ESEMPIO 2
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell?esempio 1, stadi A, B, C ma a partire da etil 2,3-dibromopropionato invece di n-esil 2,3-dibromopropionato; cristalli bianchi, punto di fusione = 129,5? C.
2 3
ESEMPIO 3
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell'esempio 1, stadi A, B, C ma partendo con (2'?isopropil 5'-metil)-cicloesil 2,3-dibromopropionato; cristalli bianchi, punto di fusione = 151,9?C.
ESEMPIO 4
N, N?-(3'4'5'-trimetossibenzoil)-2-(N-ortoclorof enil)-ammido piperazina.
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell?esempio 1, stadi A, B, C, ma a partire da 2?-clorofenil 2,3-dibromopropionamide invece di n-esil 2,3-dibromo propionato; cristalli bianchi, punto di fusione = 144,2? C.
ESEMPIO 5
N, N'-di-(3?4?5?-trimetossibenzoil - -(N-n-esil -ammido piperazi na
Il composto del titolo ? stato ottenuto come descritto nell?esempio 1, stadi A, B, C, ma partendo da n-esil 2,3-dibromopropionamide; cristalli bianchi, punto di fusione = 189, 2?C.
ESEMPIO 6
Secondo lo stesso procedimento descritto nell?esempio 1, stadi A, B, C, ? stato preparato il seguente composto (? data soltanto la modificazione dello spettro NMR):
N, N'-di-(3' 4? 5,-trimetossibenzoil)-2-N'?-benzilammido piperazina
TOSSICOLOGIA
I composti dell?invenzione sono stati somministrati per os a topi per la determinazione della DL acuta. Per tutti i composti dell'invenzione, la DL era superiore ad 800 mg/kg.
FARMACOLOGIA
Una prova d'interesse farmaceutico dei composti dell'invenzione ? stata ottenuta con la seguente sperimentazione farmac?utica:
Inibizione dell'aggregazione delle piastrine in conigli New Zealand.
La sperimentazione ? stata condotta su piastrine con plasma di conigli New Zealand.
Campioni di sangue sono stati prelevati dall?arteria auricolare e collocati in un tampone citrato (3,8%; pH 7,4); il sangue ? stato ulteriormente centrifugato per 15 minuti a 1200 giri al minuto.
Il campione provato ? stato preparato in DMSO, quindi versato su plasma arricchito di piastrine per 1 minuto, quindi ? stata aggiunta una dose di 2,5 nM di PAF.
La determinazione ? fatta su apparecchio Cronolog Coultronics che determina la trasmissione percentuale corrispondente alla massima altezza del picco prima della disaggregazione.
La percentuale di variazione dell'inibizione rispetto alla percentuale di trasmissione viene poi calcolata (controllo: DMSO puro).
Questo metodo ? stato descritto in dettaglio in LABORATORY INVESTIGATIONS, Voi.41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN?PIERRE CAZENAVE, Dr. MED; JACQUES BENVENISTE, Dr. MED; AND J. FRA-SER MUSTARD, M.D; "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of th? release reaction and th? arachidonate pathway and inhibited by membrane-?active drugs".
I risultati dimostrano che i composti inibiscono 1'aggregazione indotta da 2,5 nM di PAF. Cinque prove condotte su 5 conigli differenti hanno consentito di calcolare la IC dei diversi composti usando la prova di regressione lineare. Sono stati trovati i seguenti valori di IC50 su piastrine:
PRESEWTAZIONE-POSOLOGIA
Nella terapia umana le dosi attive sono di l-50mg/kg al giorno nella somministrazione orale (compresse e capsule di gelatina contenenenti 50 mg oppure 100 mg per dose unitaria, per esempio) eppure 0,1?5 mg/kg nella somministrazione I.V. (dosi unitarie di 5-100mg in singole fiale).
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati di piperazina aventi la formula generale I:in cui Y rappresentae Z rappresenta ? un sostituente OA in cui A rappresenta una catena alchili? ca lineare o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio; un grippo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio eppure un gruppo di formula generale:in cui n ? zero oppure un numero intero da 1 a 5 e ciascuno di R R e R rappresenta indipendentemente un atomo di idrogeno cloro o bromo, un gruppo trifluorometile, trifluorometossi oppure trifluorometiltio, metile o metossi, -oppure un sostituente N in cui A e A indipendentemente rappresentano un atomo di idrogeno oppure gli stessi gruppi A come sopra definiti oppure A1 ed A2 insieme formano un grippo cicloalchilico avente da 5 a 10 atomi di carbonio.
- 2. Procedimento di preparazione dei composti della rivendicazione 1, detto procedimento comprendendo il portare reagire un composto di formula II:in cui Z ? come sopra definito, con quantit? equimolari di N,N'-dibenziletilendiammina; la reazione essendo effettuata in un solvente aprotico (come benzene o toluene) ad 80?C in presenza di trietilammina, il sottoporre ad idrogenolisi la piperazina trisostituita ottenuta di formula III:in presenza di Pd/carbone in un solvente alcolico a 40?C, sotto pressione e il trattare la corrispondente piperazina monosostituita ottenuta di formula IVmediante, 4,5-trimetossibenzoil cloruro in benzene in presenza di trietilammina a temperatura ambiente.
- 3. Composizione terapeutica comprendente una quantit? efficace di almeno un composto secondo la rivendicazione 1, vale a dire, per dosi unitarie, 50-100 mg per la somministrazione orale eppure 50-100 mg per la somministrazione intravenosa, in associazione con gli usuali eccipienti per la via di somministrazione selezionata.
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