JPS6122084A

JPS6122084A - ピロリチジン化合物、その製造法およびその用途

Info

Publication number: JPS6122084A
Application number: JP59141177A
Authority: JP
Inventors: Seiji Miyano; 宮野　成二; Kunihiro Sumoto; 須本　國弘; Fumio Sato; 文夫佐藤
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1984-07-06
Filing date: 1984-07-06
Publication date: 1986-01-30
Also published as: IL75710A0; HUT38347A; JPH0374673B2; IL75710A; DE3577435D1; US4831049A; EP0171912B1; CA1255681A; EP0171912A1; ATE53841T1; HU191795B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なピロリチジン化合物およびその製造法
並びにその用途に関する。さらに詳しくは、本発明は次
式（Ｉ）（式中　Ｒ１はＣ□〜Ｃ４のアルキル基またはフェニル
基　Ｒ２およびＲ３は少くとも一つがアルキル基で、残
余があれば水素を表わす）で示される新規なピロリチジン化合物および上記製造法
ならびに上記化合物よシなる抗不整脈剤である。

（従来の技術）８−置換ピロリチジンの合成研究は、Ｎ、Ｊ、ＬＥＯＮ
ＡＲＤ　らによる８−ハイドロキシメチルピロリチジン
、８〜クロロメチルピロリチジンの合成にはじまった。

　　［Ｊ、Ａｍ、　ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、　Ｖｏｌ、　
７１　＋１］ｐ、１７６２−１７６４（１９４９）Ｅ。

　宮野らによる過塩素化へ４（８）−デヒドロピロリチ
ジニユームの合成方法の確立（ＳＹＮＴＨＦ、ＳＩＳ、
　ｐ、７０１〜７０２Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　（１９７８
））　ニ伴イ各種誘導体ノ大量合成が可能となった。そ
の結果薬理活性の探究が行われ、抗かいよう作用、抗鎮
痛作用、血管拡張作用、抗不整脈作用等が見いだされて
いる。（特開昭５６−１５６２８３、特開昭５８−８５
８８８、特開昭５８−８３６．９４、特開昭５８−１５
’９４９３、特願昭５９−３９１９９）特に特開昭５８
−１５９４９３に開示されている８−置換ピロリチジン
誘導体は、強い抗不整脈作用を有し、臨床への適用か検
討されている。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、より活性の高い抗不整脈剤を検索する目
的でもって研究を進めた。

（問題点を解決するための手段）その結果、新規な８−置換ピロリチジン化合物を見出し
、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記の式（Ｉ）（式中　Ｒ１ζ′まＣ１〜Ｃ４のアルキル基またはフェ
ニル基、Ｒ２およびＲ３は少くとも一つが００〜Ｃ４の
アルキル基で、残余があれば水素を表わす）で示される
ピロリチジン化合物、およびそれを有効成分とする抗不
整脈剤、ならびに式の△４（８）−デヒドロピロリチジンに式の低級アルキ
ル基またはフェニル基を表わす）で示すれる置換マロン
酸を反応させて式で示される２−置換−８−ピロリチジ
ン酢酸を生成させ、次いでこれに式とも一つが０１〜Ｃ４のアルキル基で、残余があれば水
素を表わす）で示される置換アニリンを反応させて前記式（Ｉ）のＮ
−置換フェニルー２−（８−置換ピロリチジン）置換ア
セタミドを生成させ、所望によりこれを光学分割するこ
とを特徴とするピロリチジン化合物の製造法である。

本発明の化合物は以下のようにして製造することができ
る。

すなわち△４（８）−デヒドロリチシンと置換マロン、
酸をたとえばジオキサンなどの比較的沸点の高い溶媒中
１００〜１５０℃にて数時間、加熱することにより、２
−置換−８−ピロリチジン酢酸を容易に製造することが
できる。

（式中、Ｒ１は前記と同義）かくして得たピロリチジン酢酸と置換アニリンをたとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
どの溶媒中オキシ塩化リン、塩化チオニルなどのような
脱水剤の存在下５０〜１ｏ。

℃にて数時間加熱すれば、Ｎ−置換フェニルー２−（８
−ピロリチジン）置換アセタミドを製造することができ
る。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義）得うれた
Ｎ−置換フェニル−２−（８−ピロリチジン）置換アセ
タミドはラセミ体であって、このま−で治療へ適用でき
るが、必要に応じて光学分割することにより、より安全
域の高い化合物が得られる。光学分割するには、ラセミ
体をメタノール１、エタノール、プロパツールなどのア
ルコール系溶媒、あるいはアセトン単独またはアセトン
と上記溶媒との混合溶媒中にて、光学活性な酒石酸ある
いはジベンゾイル、ジトルオイル酒石酸などの酒石酸の
誘導体と作用させて塩を形成させ、次いで分別再結晶す
ることにより、光学活性な塩が得られ、この塩を塩化メ
チレンあるいはクロロホルムなどの適当な溶媒に溶解さ
せ、アルカリ溶液で遊離することにより（２Ｒ）−（＋
）体が得られ、一方分別再結晶した母液から同様の操作
・により（２Ｓ）−（−）体が得られる。

（発明の効果）このようにして得たアミド化合物は新規化合物であり、
次に示すように抗不整脈作用を有する。

抗不整脈作用Ｊ、’Ｗ、　Ｌａｗｓｏｎ　　（Ｊｏｕｒｎａｌ　　　
ｏｆ　　　７ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｓ第１６
０巻、２２頁、３９６Ｂ）の記載した方法を参照して、
体重１６〜３０９のｄｄ’ｙ雄マウスにクロロフォルム
を吸入させ、呼吸が停止した時点で心電図を記録し心室
の粗動、細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前
もって投与しておくとこのような心室の異常発現が防止
される。本発明化合物を種々の用量で一群２９〜４０匹
のマウスに皮下注射し、３０分後にクロロホルムを吸入
させ、そのさいの心室粗動、細動の予防率を各投与量に
ついて求めたのち、Ｌｉｔｃｈ−ｆｉｅｌｄおよびＷｉ
ｌｃｖｘｏｎの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅ　−ｒｉｍｅｎｔ
ａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９６巻、９９頁、
１９４９）により５０％有効投与量（ＥＤ５ｏ）とその
９５％信頼限界を求め第１表に示した。

５０％致死量（ＬＤ５ｏ）は体重１８〜２２ｇのｄｄｙ
　系雄マウスを用い、ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ法（高木
、小沢編、薬物学実験２０４頁、南山堂、１９７２）に
より求あ、ＬＤ、ｏとＥＤ、ｏの比を治療係数として第
１表に併せて示した。

表１　　抗不整脈作用表から明らかのように、本発明化合物は抗不整脈作用す
るか、光学不活性な（±）−化合物を光学分割して得ら
れる（−）−化合物は約９倍の抗不整脈作用を有し、か
つ毒性の面では、はとんど変化がなく、治療係数が大巾
に改善される。

本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的に許容さ
れうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整脈の治療剤とし
て用いられる。それは単独、または公知の無害な賦形剤
等とともにカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形と
して経口的または非経口的に投与することができ、これ
らの製剤はたとえば次のように調製される。原体を微粉
砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体のごときものと混合してゼラチン
カプセルに詰めカプセル剤とする。また錠剤とするには
上記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、アルギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水を
加えて混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらにタ
ルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の圧
縮打錠機を用いて錠剤を調製する。注射による非経口投
与にさいしては、本化合物の水溶性塩を滅菌蒸溜水、ま
たは滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封入して注射用
製剤とする。必要により安定化剤、および／もしくは緩
衝物質を含有させてもよい。

抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類および強
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが一般に異
常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投与
する。本化合物については成人１人１日当り通常１回５
〜２００勺、１日３〜４回経口投与され、また０、０５
’−５η／ｋｔｉ　（体重）が点滴静注により投与され
る。

実施例１２−（８−ピ°ロリチジン〕プロピオン酸の製造法 △４　（１１）−デヒドロピロリチジン過塩素酸塩２０
．８５ｇ（０，１モル）をエーテル２．０．０ｍ、２０
％水酸化す）　ＩＪウム水溶液２５−を用いて遊離塩基
とし、得られる塩基（アミン）とメチルマロン酸１１．
８ｇ（０，１モル）をジオキサン１００ｒｎｌに溶解し
、１３０℃ｉ（て５゛時間加熱還流する。溶媒留去後、
油状物をアセトンに溶解し、エーテルを加えて放置すれ
ば弱吸湿性の結晶を１０．７３９を得る。

同様にして２−（８−ピロリチジン）酪酸７．５４ｇを
得ることができる。

元素分析（％）　：　Ｃ０１Ｈ１，Ｎｏ２計算値：　Ｃ
６６，９７，Ｈ９，７１，Ｎ　７．１０実測値：　ｃ　
６７．０３．　Ｈ９，８５，Ｎ　７．１６また８−ピロ
リチジンフェニル酢酸も５．８７９得ることができる。

元素分析（％）二００．Ｈ０９ＮＯ２計算値：　Ｃ７３，４４，Ｈ７，８１，Ｎ　５．７１実
測値：　Ｃ７３，５２，Ｈ７，７３，Ｎ　５．７６実施
例２Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（８−ピロリ
チジンノブロピオナミ　ドの製造法２−（８−ピロリチ
ジン）プロピオン酸６，６３９（３６，２ミリモル）と
２，６−キシリチジン５゜２６ｆＣ４３，４４ミリモル
）をクロロホルム１００−に溶解し、これにオキシ塩イ
ヒリン４．２２４ｉ’（２７゜４９ミリモル）を徐々に
滴下し、ついで６．５時間加熱する。反応混液を冷５％
水酸化す）　ＩＪウム水溶液中に注ぎ、有機層を分離す
る。水層を更にクロロホルムにて抽出し、クロロホルム
層を合し、水洗後乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、溶媒留去す
れば固型物カ得うれる。水晶をアセトン−ヘキサンから
再結晶すればｍｐ　１６４〜１６５℃の無色針状晶６．
４３９（６２％）を与える。

元素分析（％）、Ｃ□８Ｈ２６０・１　／　２　Ｈ２０
計算値：　Ｃ７３，１９，Ｈ９，２１，Ｎ　９．４Ｂ実
験値：　Ｃ７２，８６，Ｈ８，９３，Ｎ　９．４７実施
例３Ｎ−（４−メチルフェニル）−２（８−ピロリチジン）
プロピオナミドの製造法２−（８−ピロ・リチジン）プロピオン酸３．６６ｇ（
２０ミリモル）ｐ−トルイジン２．６ｇ（２４ミリモル
）オキシ塩化リン２．１５’１１４ミリモル）クロロホ
ルム１００−を用いて前と同様に反応させれば、油状物
５．６４ｆが得られる。

水晶をエタノール中塩酸飽和エーテルを用いて塩酸塩と
しエタ・ノール、エーテルから再結晶すれば消’ｐ　２
２０〜２２１℃の無色針状晶５．４７　ｇ（８９％）を
与える。

元素分析（％）Ｃ□７Ｈ２４Ｎ２０・ＨＣ／計算値：　
Ｃ６６，１１，Ｈ８，１６，Ｎ　９．０７実験値：　Ｃ
６５，８８，Ｈ８，１Ｂ、　Ｎ　９．３３実施例４Ｎ−１２，６−シメチルフエニル）−２−（８−ピロリ
チジン）ブチラミドの製造法２−（８−ピロリチジン）酪酸１．９５１１０ミリモル
）、２，６−キシリジン１．４７９　（１２ミリモル）
、オキシ塩化リン１．４５９　（９，５ミリモル）、ク
ロロホルム５０−を用いて同様に反応させｍｐ　１８３
℃の無色針状晶１．３５１４５％）を得、水晶を塩酸塩
とすればｍｐ　２７０℃（分解）の無色針状晶を与える
。

元素分析（％）；Ｃ□、Ｈ２８Ｎ２０・ＨＣ４計算値：
　Ｃ６７，７３，Ｈ８，６８，Ｎ　８．３２実験値：　
Ｃ６７，７８，Ｈ８，７２，Ｎ　８．６５実施例５Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−２−（８−ピロリ
チジン）フェニル酢酸の製造法８−ピロリチジンフェニ
ル酢酸１．５９　（６，５５ミリモル）、２，６−キシ
リジン０．９５　！　（７，８ミリモル）、オキシ塩化
リン１．０　’Ｉ　（６，５ミリモル）、クロロホルム
５０ｒｎｌを用いて、同様に反応を行い塩酸塩として得
られる固型物をエタノール・エーテルから再結晶してｍ
ｐ’２２２〜２２４℃の無色針状結晶６３０ｍ９（２５
％）を得。

元素分析（％）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２０・ＨＣ１計算値：
　Ｃ７１，７Ｂ、　Ｈ７，５９，Ｎ　７．２８実験値：
　Ｃ７１，７４，Ｈ７，７８，Ｎ　７．４５実施例６（±）−Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−２−（８
−ビロリチジ・ン）プロピオナミドの光学分割（±）−
Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）　７２−（８−ピロ
リチジン）プロピオナミド６．４３９　（２２，４５ミ
リモル）とジ−パラトルオイル−Ｌ−（＋）−酒石酸８
．６’？　！　（２２：４５ミリモル）をアセトン１５
０−に溶解し、２４時間室温に放置する。

生成した針状晶７．７ｆｌｌ（５１，４％）は植成し、
母液（Ａ）と分離する。

本結晶をエタノールから再結晶すればｍｐ１６７〜１　
’６’　７．５℃の無色針状晶６．２８ｇ（４１，６％
）を得。

元素分析（％）　”３８　Ｈ４４Ｎ２０Ｇ計算値：　Ｃ
６７，８４，Ｈ６，５９，Ｎ　４．１６実験値・Ｃ６７
，９０，Ｈ６，５５，Ｎ　４．１０この結晶をクロロホ
ルムに溶解し、２％水酸化ナトリウム水溶液を用いて分
割剤であるジ−パラトルオイル酒石酸を洗浄して除き、
乾燥後にクロロホルムを留去し、結晶物を得る。水晶を
アセトンから再結晶すればｍｐ１６９．５〜１７１℃の
無色針状晶２．０１１３１．３％）を得る。

旋光度　〔α信−３２．７°　（Ｃ＝１　、　ＥｔｏＨ
）元素分析（％）：Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０計算値：　Ｃ７５，４８，Ｈ９，１５，Ｎ　９．７８実
験値；　Ｃ７５，２５，Ｈ９，１５，Ｎ　９．７０本品
のＸ線結晶構造解析の結果、２位の配位はＲであること
が判明した。

一方母液［Ａ’ｌの溶媒を留去すれば淡黄色無晶型粉末
７．５５ｇを与える。本品を前と同様クロロホルム、２
％水酸化ナトリウムを用いて遊離アミンとし、アセトン
から再結晶すればｍｐ　１６９〜１７１℃の無色針状晶
１．４９９（２３，２％）を得。

旋光度　〔α慴＋３４．３°　（Ｃ＝１．ＥｔＯＨ）元
素分析（％）　：　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０計算値：　Ｃ７
５，４８，Ｈ９，１５，Ｎ　９．７Ｂ実験値：　Ｃ７５
，２８，Ｈ９，１９，Ｎ　９．７９このことから本品の
２位の配位はＳであることが明らかである。

特許出願人　　サン）　ＩＪ−株式会社手続補正書（酸
）昭和５９年９月５　日

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはフ
ェニル基、Ｒ＾２およびＲ＾３は少くとも一つがＣ＿１
〜Ｃ＿４のアルキル基で、残余があれば水素を表わす）
で示されるピロリチジン化合物。２、化合物が光学活性体である特許請求の範囲第１項記
載のピロリチジン化合物。３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の△＾４＾（＾８＾）−デヒドロピロリチジンに式▲数
式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１はＣ＿１〜
Ｃ＿４の低級アルキル基またはフェニル基を表わす）で示される
置換マロン酸を反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１は前記
と同義）で示される２−置換−８−ピロリチジン酢酸を生成させ
、次いでこれに式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾２および
Ｒ＾３は少くとも一つがＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基で、残余があ
れば水素を表わす）で示される置換アニリンを反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＲ＾３は前記と同義）で示されるＮ−置換フェニル−２−（８−置換ピロリチ
ジン）置換アセタミドを生成させ、所望によりこれを光
学分割することを、特徴とするピロリチジン化合物の製
造法。４、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはフ
ェニル基、Ｒ＾２およびＲ＾３は少くとも一つがＣ＿１
〜Ｃ＿４のアルキル基で、残余があれば水素を表わす）
で示されるピロリチジン化合物を有効成分とする抗不整
脈剤。５、ピロリチジン化合物が光学活性体である特許請求の
範囲第４項記載の抗不整脈剤。