HU191795B - Process for producing pyrrolizidine derivatives - Google Patents
Process for producing pyrrolizidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU191795B HU191795B HU852627A HU262785A HU191795B HU 191795 B HU191795 B HU 191795B HU 852627 A HU852627 A HU 852627A HU 262785 A HU262785 A HU 262785A HU 191795 B HU191795 B HU 191795B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyrrolizidinyl
- preparation
- compound
- optically active
- Prior art date
Links
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical class C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 pyrrolizidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 2
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új pirrolizidin-származékok, továbbá hatóanyagként az ezeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, valamint ezek alkalmazására.
Az (1) általános képletben
R1 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot,
R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy egyikük hidrogénatomot és másikuk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Először N. J. Leonard és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 71, 1762-64. (1949)] szintetizáltak 8-(bidroxi-metil)-pirrolizidint és 8-(klór-metil)-pirrolizidint. Ezt követően Miyano és munkatársai ]Synthesis, 701-702. (1978. szeptember)] dolgoztak ki egy módszert A4(8).dehidro-pirrolizidinium-perklorát előállítására, amelyből aztán nagyszámú származékot lehetett megfelelő' mennyiségben előállítani. Ezek a származékok a farmakológiai vizsgálatkor fekélyellenes, analgetikus, értágító és antiaritmiás hatást mutattak (156283/1981., 85888/1983., 83694/1983., 159493/1983. és 39199/1984. számon érdemi vizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírások).
Azok a 8-helyettesített pirrolizidin-származékok, amelyeket a 195493/1983. számú, nem-vizsgáit, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés ismertet, különösen jó aritmia-gátlók, és klinikai alkalmazásukat most próbálják ki.
Kutatásunk célja az volt, hogy az ismertnél hatásosabb aritmia-gátlókat állítsunk elő, s így jutottunk el a jelen találmány szerinti új, 8-(szubsztituált)-prrilizidin-szánnazékokhoz.
A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű új pirrolizidin-származékok előállítására ebben a képletben
R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy egyikük hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent oly módon, hogy a (II) képletű Δ4'-ö-'-dehidro-pirrolizidint egy (III) általános képletű helyettesített malonsawal - ahol R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező - reagáltatjuk, és egy kapott (IV) általános képletű 8-plrrolizidin-ecetsav-származékot - ahol R1 a fenti jelentésű - egy (V) általános képletű helyettesített anilinnel - ahol R2 és R3 az (1) általános képletnél már megadott jelentésű — reagáltatunk, és egy kapott (I) általános képletű N-(szubsztituált-fenil)-2-(8-pirroÍizidin)-acetamid-származékot kívánt esetben rezolválunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az(I) általános képletű antiaritmiás hatású hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás értelmében a reakció első (A) lépésében a (II) képletű A4(8).dehidro-pirrolizidint egy (III) általános Képletű helyettesített malonsawal reagáltatjuk A reakciót viszonylag magas forráspontú szerves oldószerben, így például dioxánban, 100-150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során néhány óra alatt keletkezik a (VI) általános képletű 8-pirrolizin-ecetsav-származék (l;rsd mellékelt reakció-vázlat, „A -lépés).
A találmány szerinti eljárás második (B) lépésében a (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű helyettesített anilinnel reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószerben, így például metilén-kloridba, kloroformban, benzolban vagy toluolban, valamely vízelvonószer, így például foszforoxi-klorid, tionil-klorid jelenlétében, 50 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban néhány óra alatt (I) általános képletű N-(szubsztituált-fenil)-2-(8-pirrolizidinifj-acetamid-származék keletkezik (lásd mellékelt reakcióvázlat, „B lépés).
Az (I) általános képletű termék racém formában keletkezik, amely közvetlenül is alkalmazható a gyógyászatban. Azonban a biztonságos alkalmazhatóság kedvéért a racém vegyületet rezolváljuk.
A racém vegyület rezolválása optikailag aktív borkősawal vagy származékával, így például dibenzoilborkősawal vagy ditoluoil-borkősavval alkoholos oldatban, például metanolban, etanolban, vagy propanolban vagy acetonban, illetve a felsorolt alkoholok és aceton elegyében történik. A rezolválás után frakcionált kristályosítással kaphatjuk meg az optikailag aktív vegyület sóját, amelyet alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban alkálikus oldattal kezelünk, s ezután a sóból felszabadított (2R)-(-)-konfigurációjú vegyületet izoláljuk. A (2S)-(+)-konfigurációjú vegyületet a frakcionált kristályosítás lépésnél kapott anyalúgból nyerjük ki.
Az így kapott új vegyület antiaritmiás hatását a következőképpen vizsgáltuk: J. W. Lawson [J. Pharmacol and Exp. Ther., 160. 22 (1966)]. módszere szerint ddy törzsből származó hím egerekkel kloroformot inhalláltattunk, majd a belélegeztetés megszüntetése után elektrokardiográffal figyeltük meg a kamrai ritmust és a fibrillációt. Az így megfigyelt szívkamrai rendellenességek megelőzhetők, ha a kloroformos kezelés előtt antiaritmiás szert alkalmazunk. Az egerek 29-40-es csoportjainak számos különböző dózisban szubkután adtuk be a találmány szerinti vegyületeket, majd 30 perccel ezután kloroformot lélegeztettünk be az állatokkal. A kamrai ritmusra és a fibrillációra gyakorolt profilatikus hatást dózisonként meghatároztuk és az EDS0 értékeket, valamint az ezekhez tartozó 95%-os konfidencia-szinteket Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99. (1949)]. módszerével számoltuk ki. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
Az LDj0 értékeket 18—22 g-os hím egereken az úgynevezett ,Je és föl módszerrel határoztuk meg [Takagi és Ozava kiadó, Yakubutsu Gaku Jikken, 204., Nanzando, (1972)]. A terápiás indexet, azaz az LDS0 és EDJ0 értékek hányadosát ugyancsak megadjuk az 1. táblázatban.
1. táblázat
| A vegyület jele és a | ED50 LD50 (mg/kg) (mg/kg) | Terápiás |
| példa száma, melyben | index | |
| a vegyület szerepel | (95%-os konfi- dencia- szint | |
| SUN 4272 3. példa | 115,0 400 | 3,4 |
| (VI. képlet) | (80,4- 164,6) | |
| SUN 3341 | 23,0 92,1 | 4,0 |
| 2. példa (Vll. képlet) | 14,4- 36,8) |
| SUN 3414 | 2,6 | 67,6 | 26,0 |
| (2R)<-)-SUN 3341 | (13- | ||
| 6. példa | 5,1) | ||
| SUN 3415 | 24,0 | 79,3 | 3,3 |
| (2S)-(-)-SUN 3341 | (114- | ||
| 6. példa | 50,8) | ||
| SUN 4273 | 8,5 | 26 | 3,1 |
| 4. példa | (5,1- | ||
| (Vili. képlet | 14,1) | ||
| SUN 4274 | 3,1 | 22 | 7,1 |
| 5, példa | (1,9- | ||
| (IX. képlet) | 5,2) | ||
| A táblázatból látható, hogy a | találmány | szerinti |
összes vegyület aritmla-gátíó hatású. Ugyanakkor a racém (í) vegyület rezolválásával nyert ()-konfigurációjü vegyület közel 9-szer hatásosabb, mint a racém vegyület, toxicitásuk viszont összemérhető, azaz a (-)-konfigurációjú vegyület terápiás indexe lényegesen jobb a racéménál.
A találmány szerinti új vegyületek bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában használhatók aritmia-gátló hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A készítmények orálisan vagy megfelelően dózirozott formában, így például kapszula, tabletta, injekció stb. formájában adagolhatok, akár önmagukban, akár más ismert gyógyászatilag elfogadható granuláló-, illetve vivő- és/vagy hígítóanyagokkal együtt.
Az ilyen gyógyászati készítmények például a következőképpen állíthatók elő: A hatóanyagot finomra aprítjuk, valamely exciplenssel, így például laktózzal, keményítővel vagy keményítő-származékkal, cellulóz-származékkal vagy hasonló segédanyaggal összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.
A fenti kikészítő anyagon kívül kötőanyagot, így karboximetil-cellulóz-nátriumot, alginsavat, arab mézgát vagy hasonló más anyagot és vizet adhatunk a hatóanyaghoz. A keveréket malomban összeőröljük és sajtoló — granuláló berendezéssel granuláljuk. A granulált anyaghoz csúszást elősegítő anyagként talkumot, sztearinsavat, vagy hasonlót adunk és a keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.
Parenterális beadásra injekciós oldatot készíthetünk. Ebből a célból a találmány szerinti hatóanyagot steril desztillált vízben vagy steril fiziológiás só-oldatban oldjuk és ampullázzuk. Szükség esetén stabilizálószert és/vagy pufferoldatot adunk az Injekciós oldathoz.
Az effektív dózis antiaritmiás szerek esetében az aritmla típusától és súlyosságától, valamint a beteg egyéni adottságaitól is függ. Így általánosságban azt mondhatjuk, hogy olyan dózist kell alkalmazni, hogy a normális szívritmus helyreálljon. A találmány szerinti vegyületek esetében orális alkalmazáskor 5— 200 mg-ot adunk felnőtteknek naponta 3—4-szer, illetve parenterálisan, intravénás csepegtető Infúzió alkalmazásakor 0,05—5 mg/testsúly kg dózisban juttatjuk a hatóanyagot a szervezetbe.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
2-(8-PirroHzidinil)-propionsav '20,85 g (0,1 mól) A^vO-óehióro-pirrolizldinperkloráthoz 200 ml étert és 25 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A felszabadult bázist (amin) és 11,8 g (0,1 mól) metil-malonsavat 100 ml dioxánban oldunk. Az oldátot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával 130öC hőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot acetonban oldjuk. Az oldathoz étert adunk és az eleggyel állni hagyjuk. Az állás során 10,73 g enyhén higroszkópos kristályos anyag válik ki.
A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a 2-(8pirrolizidinil)-vajsavat is. A kapott termék súlya 7,54 8Elemanalízis a C, iH,nNn~ összegképletre: számított:C 66,97%, fl 971%, N 7,10%, talált: C 67,03%, H 9,85%, N 7,16%.
Hasonló módon állíthatjuk elő a 2-(8-plrrolizidinil)-fenilecetsavat is, 5,87 g-os kitermeléssel. Elemanalízis a CjjHjgNOj összegképletre: számított: C 73,44%, H 7,81%, N 5,71%, talált: C 73,52%, H 7,73%, N 5,76%.
2. példa
N-(2,6-Dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-proptonl3aniid
6,63 g (36,2 mmól) 2/8-pirrolizidinil)-propionsavat és 5,26 g (43,44 mmól) 2,6-xilídint 100 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 4,22 g(27,49 mmól) foszforoxikloridot csepegtetünk és a keveréket 6,5 órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os hideg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és az oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 6,43 g (62%), színtelen kristályos termék. Olvadáspont: 164-165°C.
Elemanalízis a C16H26O. 1/2H2O összegképletre: számított: C 73,19%, H 9,21%, N 9,48%. talált: C 72,86%, H 8,93%, N 9,47%.
póld&
N-(4-Metil -fenil)-2 -(8-pirr olizidlnil)-propinoilamid
3,66 g (20 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-propionsav,
2,6 g (24 mmól) p-toluidin és 2,15 g (14 mmól) foszforoxl-klorid, valamint 100 ml kloroform felhasználásával az 1. példában leírt módon folytatjuk a reakciót.
A kapott termék 5,64 g olaj, amelyet metanolban oldunk, az oldathoz sósavval telített étert adunk és a kapott hidroklorid-sót etanol és éter elegyéből átkristályósítjuk. Kitermelés: 5,47 g (89%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 220—221°C. Elemanalízis: a Cj 7H24N2O . HCI összegképletre: számított: C 66,11%, H 8,16%, N 9,07%, talált: C 65,88%, H 8,18%, N 9,33%.
4. példa
N-(2,6-Dimetü-fenfl)-2-(8-pirrolizidinil)butiril-amid
1,95 g (10 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-vaisav, 1,47 g (12 mmól) 2,6-xilldin és 50 ml kloroform felhasználásával végezzük a reakciót.
Kitermelés: 1,35 a (45%), színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 183°C.
-3i
A vegyület hidrokloridja, színtelen kristályos anyag, amely 270°C-on olvad bomlás közben. Elemanalízis a Ci9H28N2O · HCl összegképletre: számított: C 67,73%, H 8,68%, N 8,32% talált: C 67,78%, H 8,72%, N 8,65%’
5. példa
N-(2,6-DimetiI-feni1)-2-(8-pirrolizidinil)-fcnilacetil-amid
1,5 g 66,55 nnnól) 2-(8-pirrolízidinil)-fenilacetil-amid
1,5 g (6,55 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-fenilecetsav, 0,95 g (7,8 mmól) 2,6-xilídin, 1,0 g (6,5 nnnól) foszforoxiklorid és 50 ml kloroform felhasználásával folytatjuk le a reakciót. A szilárd nyersterméket átkristályosítjuk.
Kitermelés: 630 mg (25%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 222—224°C.
Elemanalízis a C23H28N2 . HCl összegképletre: számított: C 71,769?, H 7,59%·, N 7,28%, talált: C 71,74%, H 7,78%, N 7,45%.
6. példa (±)-N-(2,6-Dimeiil-fenil)-2 -(8-pirrolizidinil)-propionilamid rezolválása
6,43 g (22,45 mmól) (±)-N-(2,6-diinetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionamidot és 8.67 g (22,45 mmól) di-(p-to1uoil)-L-(*)-borkösavat 150 ml acetonban oldunk. Az oldatot 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat (7,76 g. 51,4%) szűréssel elkülönítjük és a szűrletet (A) félretesszük,
A kivált terméket átkristályosítjuk (6,28 g, 41,6% színtelen kristályok).
Olvadáspont: 167- 167,5°C.
Elemanalízis a C33H44H2O3 összegképletre: számított: C 67,84%, H6,599ó, N4,16%, talált: C 67,90%, H 6,55%, N 4,1097.
Az átkristályosított terméket kloroformban oldjuk és az oldatot 297-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a kilépő di-(p-toluoil)-borkősav eltávolítása céljából. A kloroformos fázist vízmentesítjük, az oldószert le desztilláljuk, a maradékot acetonból átkristályosítva 2,01 g (31,3%) színtelen kristályos izomer-vegyiiletet kapunk.
Olvadáspont: -32,7° (C = 1, etanol)
Elemanalízis a Ci8H26N2O összegképletre: számított C 75,48%, H 9,15%, N 9,78%. talált: C 75,25%,H 9,15%, N 9,70%.
A kapott termék röntgen krisztallográfíás vizsgálata bizonyította, hogy a 2-helyzetű szubsztituens R konfigurációjú.
Az (A)-szürlet bepárlásával 7,55 g halványsárga amorf port kaptunk, amelyből az amint kloroformos oldatban 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal tettük szabaddá, majd acetonból átkristályosítottuk. 1,49 g (23,2%) színtelen kristályos izomert kaptunk, amely 169 - 171 °C-on olvad.
=+ 34,3° (c = 1, etanol)
Elemanalízis a Cj összegképletre:
számított: C 75,48%, H 9,15%, N 9,78%, talált: C 75,28%, H 9,19%, N 9,79%.
Az izomer 2-helyzetben S-konligurációjú.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új pirrolizidinszármazékok racém és optikailag aktív izomer formáinak előállítására - ebben a képletbenR1 14 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,R2 és R3 14 szénatomos alkilcsoportot vagy egyikük hidrogénatomot és a másik 14 szénatomos alkilcsoportot jelent - .azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy a (II) képletű Δ4’°λ -dehidro-pirrolizidint egy (III) általános képletű helyettesített malonsavval — ahol R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező — reagáltatjuk, és egyr kapott (IV) általános képletű 8-pirrolizidinecetsav-származékot — aliol R1 a Fenti jelentésű — egy (V) általános képletű helyettesített anilinnel — ahol R2 és R3 az (1) általános képletnél már megadott jelentésű - reagáltatunk, és egy kapott (I) általános képletű N6szubsztituált-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-acetamid-származékot kívánt esetben rezolválással izomerekre választunk szét.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em ez v e, hogy a racém (1) általános képletű vegyületeket rezoíváljuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionilaniid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidinil)-propionsavat vagy reakcióképes származékát 2,6-xilidinnel reagáltatjuk, és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-metil-feniI)-2-(8-pirrolizidinil)-propionilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidiníl)-propionsavat vagy reakcióképes származékát p-toluidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-diinetil-fenil)-2-(8-pirrolÍzidinil)-butirilainid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidinil)-vajsavat vagy reakcióképes származékát 2,6-xilidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-fenilacetamid előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy 2-(8-pirrolizidinil)fenilecetsavat vagy reakcióképes származékát 2,6-xilidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét.
- 7. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület — ahol R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű — a gyógyászati készítmények előállításánál általában használt vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em ez v e, hogy hatóanyagként optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141177A JPS6122084A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | ピロリチジン化合物、その製造法およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38347A HUT38347A (en) | 1986-05-28 |
| HU191795B true HU191795B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=15285933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852627A HU191795B (en) | 1984-07-06 | 1985-07-05 | Process for producing pyrrolizidine derivatives |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831049A (hu) |
| EP (1) | EP0171912B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6122084A (hu) |
| AT (1) | ATE53841T1 (hu) |
| CA (1) | CA1255681A (hu) |
| DE (1) | DE3577435D1 (hu) |
| HU (1) | HU191795B (hu) |
| IL (1) | IL75710A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6448797A (en) * | 1987-08-19 | 1989-02-23 | Hitachi Plant Eng & Constr Co | Method of transferring construction of crane |
| MXPA06000702A (es) * | 2003-07-23 | 2006-04-11 | Perrigo L Co | Composicion que contiene fibra celulosica. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020094A (en) * | 1974-04-22 | 1977-04-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity |
| JPS56156283A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-02 | Suntory Ltd | 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt |
| JPS58159493A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Suntory Ltd | ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
-
1984
- 1984-07-06 JP JP59141177A patent/JPS6122084A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-03 CA CA000486237A patent/CA1255681A/en not_active Expired
- 1985-07-03 US US06/751,797 patent/US4831049A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-03 IL IL75710A patent/IL75710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-05 AT AT85304823T patent/ATE53841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-05 DE DE8585304823T patent/DE3577435D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-05 EP EP85304823A patent/EP0171912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-05 HU HU852627A patent/HU191795B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL75710A (en) | 1988-07-31 |
| CA1255681A (en) | 1989-06-13 |
| DE3577435D1 (de) | 1990-06-07 |
| ATE53841T1 (de) | 1990-06-15 |
| HUT38347A (en) | 1986-05-28 |
| EP0171912B1 (en) | 1990-05-02 |
| JPH0374673B2 (hu) | 1991-11-27 |
| EP0171912A1 (en) | 1986-02-19 |
| JPS6122084A (ja) | 1986-01-30 |
| IL75710A0 (en) | 1985-11-29 |
| US4831049A (en) | 1989-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1235129A (en) | (S)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| KR100196985B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| FI86733C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar piperazinkarboxylsyra | |
| JPS59106484A (ja) | チエニル酢酸アミド及びその製造方法 | |
| EP0318091B1 (en) | Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents | |
| HU191795B (en) | Process for producing pyrrolizidine derivatives | |
| DE69910787T2 (de) | Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| EP0146159B1 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| KR940004059B1 (ko) | 비시클로락탐유도체 | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| CA1278572C (en) | Ameliorant of cerebral circulation and metabolism | |
| JP2000501409A (ja) | ５―ナフタレン―１―イル―１，３―ジオキサン誘導体、その製造およびその治療上の用途 | |
| US4251541A (en) | 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines | |
| JPS62249984A (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH041128A (ja) | 抗不整脈薬 | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |