JPH08505406A - 新規のリン含有スピン捕捉組成物 - Google Patents
新規のリン含有スピン捕捉組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
リン含有DMPO及びPBN誘導体を含んで成る新規スピン捕捉物質を提供する。またそれらスピン捕捉物質の効果的な合成方法を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
新規のリン含有スピン補捉組成物
発明の技術分野
本発明は生物学的システムにおいて遊離基を捕捉するのに有用なスピン補捉分
子及びその製造方法の技術分野に関する。
発明の背景
科学者達は、遊離基(フリーラジカル;free radicals)が動物
における疾病の発病および仲介に関与していると信じられている故に、“スピン
トラツプ2”(spin−traps)として知られている有効な遊離基捕捉化
合物(free radical trapping compounds)を
研究し続けている。虚血および炎症は遊離基が関連する生物学的事象の2つの例
である。スピントラツプは診断学的および治療学的目的に重要である。既知のス
ピントラツプにはα−フエニル N−tertブチルニトロン(PBN)とα−
(4−ピリジル−1−オキシド)−N−tert−ブチルニトロン(POBN)
と、2−メチル−2−ニトロソプロパン(MNP)と、5,5−ジメチル−1−
ピロリンN−オキシド(DMPO)とが含まれる。
幾つかのスピン補捉分子(spin−trap molecules)の発見
にも拘らず、安定性の増大し、生物学的システム中において遊離基を補捉するの
により効果的に働く追加的な化合物の必
要性が残っている。
この技術における他の問題は、理論的には幾つかの所望の性状を与えるかもし
れない所望のスピントラツプの提案された楕造が次から次へと要請はされるが、
その合成が難しいかまたは既知の方法によっては不可能であることにある。従っ
て合成の便利な方法が、前記の所望の性状の幾つかはまたは凡てを持つスピント
ラツプ薬剤に対して使用可能になることが望まれていた。
発明の要約
α−位(または2−位)で置換されたジアルキルホスホリルニトロン(“DA
P−DMPO”)よりなるスピン補捉分子の新規な一群を開示する。
新規のスピン補捉分子、5,5−ジメチル−2−ジエチルホスホリル−1−ピ
ロリンN−オキシド(“2−ジエチルホスホリル−DMPO”2−“DEP−D
MPO”)が合成され、特徴づけられた。その化合物を製造する合成方法も又新
規であり、α−ジアルキルホスホリル−ニトロン群を製造するのに有用であるこ
とが期待される。
他の態様においては、PBN型ホスホリル誘導体およびその製造方法が開示さ
せる。
図面の簡単な説明
第1図は3−ジエチルホスホナニル−DMPOの調製の合成経路を説明する。
第2図はPBN型2−ホスホリルニトロンについての合成の概要を説明する。
第3図はDMPO型2−ホスホリルニトロンについての合成概要を説明する
詳細な説明
2−位にジアルキルホスホリル基を包含する、5,5−ジメチル−1−ピロリ
ンN−オキシド(“DMPO”)の新規なスピン補捉誘導体の合成に成功し、そ
の誘導体はジアルキルホスホリルDMPO即ち“DAP−DMPO”として知ら
れる。その新規の化合物は次の構造式
(この式で、R=炭素原子1−18個を持つアルキ基、好ましくはR=−CH2
CH3)で表わされ化合物である。
その新規のスピントラツプは表1で示されるように遊離基を補捉に有効である
。
DAP−DMPOは,その化学的本性の故に、細胞膜領域で形成される遊離基
を補捉するための、細胞膜領域のスピントラツプとして用いるこのができる。
他の関連する有用性は、膜の極性界面と外部水性層とにおいて創られる反応性
の遊離基に対する部位特異的防御物であると信じられている。遊離基異常症の予
防的処置が期待される。
本発明の化合物の、体中における遊離基発生により発病または仲
介される疾病の予防または処置における有用性が信じられている。模範的な投与
量はラットにおいて25〜125mg/体重kgの範囲である。人および他の動
物における有効な投与量範囲は約25〜約125mg/体重kg、好ましくは約
25〜約35mg/体重kgであることが期待させる。特別な投与量は選択した
特別な誘導体に従って左右されてもよい。
本発明の化合物は好ましくは全身的に投与される。化合物は一度に投与される
こともでき、また時間間隔を変えて投与するために多くのより少ない投与量に分
割することもできる。その化合物は経口的にまたは、静脈内と皮下と局所と腹腔
内との投与を包含する他の方法により投与してもよい。
本発明の化合物の投与方法は径口送達である。化合物はカプセルに封じ込めて
も、錠剤に圧縮しても、マイクロカプセルに封じ込めても、リポゾームに捕捉さ
せても、溶液または懸濁液にしても、そのままあるいは基質固定材料例えば殿粉
または吸収し難い塩と組合せてもよい。薬学的に適合性のある結合剤と/または
助剤材料を組成物の一部として用いることができる。錠剤またはカプセルは以下
の成分または同様な本性の化合物のいずれかのものを含有することができる。即
ち結合剤例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、および賦
形剤例えば殿粉またはラクトース統合剤(integrating agent
)例えばアルギン酸、とうもろこし殿粉、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、滑剤(aglidant)例えばコロイド状二酸化珪素並びに甘味剤と芳香
剤。カプセル形式を用いる場合、液状担体例えば脂肪油を用いてもよい。カプセ
ルと錠剤とは糖とシェッラックと、既知の他の腸溶薬
剤とを用いることができる。
好ましい態様において2−DEP−DMPOが合成され、試験された。きの型
の分析について最適な条件を提供する電子常磁性共鳴分光法(EPR)を用いる
2−DEP−DMPOの特徴づけは独特なスピン捕捉化学を示した。凡てのスピ
ン付加物は捕捉された遊離基の種類に従い大きさが変化する、大きいリン原子超
微細分裂を与える。
表1の“2−DEP−DMPO付加物のEPR HFSC”中で示されている
ように、約20の遊離基が試験された。この中で、18がスピン付加物によるE
PRスペクトルを与えるのに成功した。溶剤はベンゼン(親油性環境の典型とし
て選択した)または水であることができる。唯、大きい遊離基例えばtert−
ブトキシ基またはトリクロロメチル基は、2−DEP−DMPOにより明らかに
は捕捉されない。
寿命特性はスピン付加物の重要な特徴である。フェニル(ph・)のような炭
化水素付加物により判るように、スピン付加物の寿命は水の中でさえ非常に長い
(16.5時間内では減衰しない)。更に、アシル付加物(・COCH3)の長
い寿命、即ち52.4時間の半減期、は更に一層著しい。本発明以前には、スピ
ン付加物の寿命が余り短い故に(例えばPBNまたはDMPOそれ自身は適当で
はない)、アシル遊離基の検出を可能にする他のスピントラップは知られていな
かったかあるいは入手できなかつた。新規のスピントラップはアルコキシ遊離基
(例えばi−Amyl O・,半減期31.5時間)および水酸遊離基(・OH
、t1/2=3.0時間)の長いスピン付加物寿命を作り出す。
注: 遊離基源として、DBPOと亜硝酸t−ブチルと(t−BuO)2とを用
いることによるtert−BuO・遊離基を捕捉しようと努力したが、EPRス
ペクトルは遊離基が2−DEP−DMPOにより捕捉されたことは示さなかった
。このスピントラップのCl3C・遊離基付加物もまた、ブロモトリクロロメタ
ンをその遊離基前駆物質として用いた場合、EPRスペクトルからは見出せなか
つた。tert−ブトキシおよびCl3C・はP(0)(OCH2CH3Et)2束
縛スピントラップによっては捕捉されないことは明らかである。
凡例: hv=数秒の紫外線放射、水銀アーク;t1/2=付加物50%減衰す
るのに要する時問;G−ガウス;Bu=ブチル基;DMSO=ジメチルスルホキ
シド;ph=フェニル基;Me=メチル基;Et=エチル基;Pr=n−プロピ
ル基;i−Pr=イソプロピル基
スピン捕捉のための、2−ホスホリルニトロン製造の一般的方法
スピントラップとして有用な2−ホスホリルニトロンの合成の新規な一般的方
法を開示する。ジアルキルホスホリル陰イオンンのリチウム塩の反応は簡単には
ニトロン官能部への付加であるから、次の型のアルドニトロンを用いて出発する
種種な新規のニトロンを製造するのは容易に可能な筈である。
PBN−型
合成概要は第2図で示されている。
ここでR1=フェニル基、アリール基、アルキル基、tert−ブチル基、水素
原子
R2=フェニル基、アリール基、アルキル基、tert−ブチル基
R3=アルキル基(CH2)nH,ここでn=(1,2...18)
DMPO−型
ここで、R3はアルキル基(CH2)nH{ここでn=(1,2,・・・18)}であ
り;R4はアルキル基(CH2)nH{ここでn=(1,2,・・・18)};アリー
ル基;(CH2)nCOOR{ここでn=(0,1,2・・・18)であって、R=
H,CH3,CH3−
CH2またはIA族金属イオン};(CH2)nP(O)(OR)2{ここでn=(
0,1,2・・・18)であって、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属
イオン}であり;
そしてR5はアルキル基(CH2)nH{ここでn=(1,2・・・18)};アリー
ル基;(CH2)nCOOR(ここでn=(0,1,2・・・18)であって、R=
H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属};(CH2)n(O)(OR)2{こ
こでn=(0,1,2・・・18)であって、R=H,CH3,CH3−CH2または
IA族金属イオン}であり、R4は与えられた分子内においてR3と同一あるいは
異っていることができる。
合成概要は第3図で与えられている。
2−DEP−DMPOスピントラップを用いることの有利さは、エチル基を炭化
水素残基として長さを変えるために変更し得る(即ち、R3は炭素原子2個より
長くてもよい)ことである。従って生体膜への浸透は調節可能である。例えば炭
素原子8個アルキル基(R3=C8H17)に関し、スピントラップは遊離基が起す
結果をその源に隣接した場所で監視するために適所に固定されることができる。
リン脂質=重層はその構造において非常に似たエステル構造を持っている故にそ
の分子適合性は良好の筈である。
DEP−DMPO調製のための合成経路は第1図で説明されている。この反応
は(CH3CH2O)2P(O)H中のエチル基を所望のアルキル基に置換するこ
とにより凡てのジアルキル−DMPOの合成に適応させることができる。
実施例 1: 2−DEP−DMPOの調製
1H NMR スペクトルはVarian XL−300NMR
スペクトルメーターで、初期標準物(initlal standard)とし
てテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録された。EPRスペクトルはBr
uker EPS−300E スペクトロメーターで測定された。化学薬品はA
ldrich Chemical Company,Inc.から購入した。D
MPOは既知の方法により我我の実験室で調製した。
ジメチルホスホリル陰イオンのDMPOへの付加反応の手順はR.Huber
、A.Knierzinger.J.P.Obrechy、A.Vasella
、Helvetica ChimicaActa、 68:1730−1747
(1985)から改作した。N2の下で、リチウム ジイドプロピルアミド(L
DA、10ml,ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中2.0M溶
液、20m mol)を、予め−20℃に冷却してある。ジクロロメタン(40
ml)中の亜リン酸ジエチル(5.0g,36.2mmol)溶液中に滴下して
加える。その混合物を−20℃で15分間攪拌し、それから更に60℃に冷却す
る。ジクロロメタン(4ml)中のDMPO(2.0g,17.7m mol)
溶液を加える。反応溶液を3.5時間かけて−20℃に徐徐に温めておく。反応
を失活させるため水(5ml)を加える。得られる溶液を室温に温め、それから
ジクロロメタン100mlで希釈する。その溶液をNaCl飽和水性溶液(2×
60ml)で洗浄し、Na2SO4上乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣を蒸留す
ると過剰の亜リン酸ジエチル(<30℃/1 Torr)と所望のヒドロキシル
アミン(2.45g、b.p.99−109℃/1 Torr)を得る。そのヒ
ドロキシルアミン(2.45g、9.8 m mo
l)を95%EtOHに溶解し、Cu(OAc)21水和物(0.1g)とNH4
OH(29%水性溶液、0.3ml)と混合する。その溶液を空気で泡立てて、
永続する青色が残るまで(約10分)攪拌する。その溶液を蒸発し、残渣を、酢
酸エチルで溶離させるシリガゲル上のクロマトグラフィーにかける。
液体(1.3g)が得られた。総括的収率は29%である。1H NMR(C
DCl3/TMS)δ4.22(5重線、JH=Jp=7.7Hz、4H、2OC
H2)、2.74(dt、JH=7.2Hz、JP=3.1Hz,2H、2H、
3−CH2)、2.06(t,J=7.2Hz、2H、4−CH2)、1.35(
s、6H、2CH3)、1.29(t,J=7.2Hz、6H、2CH3)ppm
、このデータは2−ジエチルホスホリル−5,5−ジメチル−1−ピロリンN−
オキシドの構造と合致する。
実施例2
DMPOまたはPBNスピントラップのリン誘導体を動物に、約25〜250
mg/Kgの量で経口的または腹腔内何れかに投与する。
患者の特別な疾病状態で発生される、予想濃度の遊離基を捕捉するために有効
量のスピントラップを投与する。
実施例3
生体内スピン捕捉の方法を、文献でここに組入れられているLai等Arch
.Biochem.Biophys.244:156−160(1986)に従
って行う。リン原子含有スピントラップを種種な疾病の処置における有効性に就
いて試験する。
【手続補正書】特許法第184条の7第1項
【提出日】1995年4月18日
【補正内容】
請求の範囲
1.構造式
{この式で、R3はアルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18)であり、R4
はH;アルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18);アリール基;(CH2
)nCOOR、n=(0,1,2・・・18)でR=H,CH3,CH3−CH2また
はIA族金属イオン;(CH2)nP(O)(OR)2、n=(0,1,2・・・18
)、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオンであり、R5 はH;
アルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18);アリール基;(CH2)nC
OOR,n=(0,1,2・・・18)で、R=H,CH3,CH3−CH2またはI
A族金属:(CH2)nP(O)(OR)2、n=(0,1,2・・・18)で、R
=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオンであり、R4は与えられた分
子中のR5と同一でも異なっていることもできる}
で表わされる化学的組成物。
7.次の各工程
(a)構造式
で表わされる化合物を、構造式
{これらの式で、R3はアルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18)であ
り、R4はH:アルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18);アリール基;
(CH2)nCOORであつて、n=(0,1,2・・・18)でR=H,CH3,C
H3−CH2またはIA族金属イオン;(CH2)nP(O)(OR)2であつて、
n=(0,1,2・・・18)、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イ
オンであり、R5はH;アルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18);ア
リール基;(CH2)nCOORで、n=(0,1,2・・・18)、R=H,C
H3,CH3−CH2またはIA族金属;(CH2)nP(O)(OR)2で、n=(
0,1,2・・・18)、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオンで
あり、R4は与えられた分子内のR5と同一または異なっていることができる}
で表わされる化合物に与えて付加生成物を形成する工程、
(b)その付加化合物に水を添加してヒドロキシルアミンを形成する工程、
(c)そのヒドロキシルアミンを酸化して構造式
で表わされる化合物とする工程、
から成る、リン含有DMPO誘導体を合成する方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ツァン,ヨン・カン
アメリカ合衆国オゥクラホゥマ州73104、
オゥクラホゥマ・シティ、エヌ・イー、フ
ォーティーンス・ストリート 733番 ア
パートマント10
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.構造式 {この式で、R3はアルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18)であり、R4 はアルキル基(CH2)nH、n=(1,2・・・18);アリール基;(CH2)n COOR、n=(0,1,2・・・18)でR=H,CH3,CH3−CH2またはI A族金属イオン;(CH2)nP(O)(OR)2、n=(0,1,2・・・18)、 R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオンであり、R5はアルキル基 (CH2)nH、n=(1,2・・・18);アリール基:(CH2)nCOOR,n =(0,1,2・・・18)で、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属; (CH2)nP(O)(OR)2、n=(0,1,2・・・18)で、R=H,CH3 ,CH3−CH2またはIA族金属イオンであり、R4は与えられた分子中のR3と 同一でも異なっていることもできる} で表わされる化学的組成物。 2.構造式 で表わされる化学的組成物。 3.構造式 {この式で、R1=フェニル基、アリール基、アルキル基、tert−ブチル基 、H:でありR2=フェニル基、アリール基、アルキル基、tert−ブチル基 であり、R3=アルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18)である} で表わされる化学的組成物。 4.次の各工程 (a)付加生成物の形成に適切な条件の下で、構造式 で表わされる化合物を添加することにより、構造式 {これらの式で、R1=フェニル基、アリール基、アルキル基、tert−ブチ ル基またはHであり、R2=フェニル基、アリール基、アルキル基、またはte rt−ブチル基であり、R3=アルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18 )である} で表わされる化合物の付加生成物を作る工程、 (b)前記の付加化合物を水で処理してヒドロキシルアミンを形成する工程、 (c)前記ヒドロキシルアミンを酸化して構造式 で表わされるリン含有PBN誘導体とする工程、 からなるリン原子含有PBN誘導体の合成方法。 5.PBN誘導体の形成を促進するため、工程(c)において緩和な酸化剤を使 う請求項4に記載の方法。 6.緩和な酸化剤としてCu(C2H3O2)2を使う請求項5に記載の方法。 7.次の各工程 (a)構造式 で表わされる化合物を、構造式 {これらの式で、R3はアルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18)であ り、R4はアルキル基(CH2)nH,n=(1,2・・・18);アリール基;(C H2)nCOORであつて、n=(0,1,2・・・18)でR=H,CH3,CH3 −CH2またはIA族金属イオン;(CH2)nP(O)(OR)2であつて、n= (0,1,2・・・18)、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオン であり、R5はアルキル基(CH2)nHで、n=(1,2・・・18):アリール基 ;(CH2)nCOORで、n=(0,1,2・・・18)、R=H,CH3,CH3 −CH2またはIA族金属;(CH2)nP(O)(OR)2で、n=(0,1,2・・・ 18)、R=H,CH3,CH3−CH2またはIA族金属イオンであり、R4 は与えられた分子内のR3と同一または異なっていることができる} で表わされる化合物に与えて付加生成物を形成する工程、 (b)その付加化合物に水を添加してヒドロキシルアミンを形成する工程、 (c)そのヒドロキシルアミンを酸化して構造式 で表わされる化合物とする工程、 から成る、リン含有DMPO誘導体を合成する方法。 8.PBN誘導体の形成を促進するために、工程(c)において緩和な酸化剤を 使う請求項7に記載の方法。 9.緩和な酸化剤としてCu(C2H3O2)2を使う請求項5に記載の方法。
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