FI64149B - Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64149B FI64149B FI781886A FI781886A FI64149B FI 64149 B FI64149 B FI 64149B FI 781886 A FI781886 A FI 781886A FI 781886 A FI781886 A FI 781886A FI 64149 B FI64149 B FI 64149B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- hydrogen
- phenyl
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
»- .^. -1 ,.4. KUULUTUSjULKAISU . . . _ ^ (11) UTLÄGCNINCSSKRIFT 64149 ^' (51) Kv.ik.Va·3 C 07 D 237/20 SUOMI —FINLAND (21) P*M*>ttlh«k«mu$ — P*tenttn*ölo»ln* 701386 (22) H»k»mltp4lYt — AnsAknlnpdag 13*06.78 ' (23) AlkupUvi — Glhl(h*t*dag 13.06.7Ö (41) Tullut julklMlul — BllYlt offrntllg pi) .12.70
Patentti· ja rekisterihallitu* /<μ\ NShtlvilnlpmon |a kuuL|ulkaisun pvm. — , β
Patent* och regirterstyrelaen ' Amttkan utUgd oeh utUkriftwt puUiurad 3u.uo.0j (32)(33)(31) Pyydetty «uolkrui —Begird prlorfm 13· 06.77
Unkari-Ungern(HU) GO-1372 (71) Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., 19-21, Gyömröi ut, Budapest X,
Unkari -Ungem (HU) (72) Geza Szilagyi, Budapest, Endre Kasztreiner, Budapest,
Judit Kosary, Budapest, Peter Matyus, Budapest,
Zsuzsa Huszti, Budapest, György Cseh, Budapest,
Agnes Konessey, Budapest, Läszlo Tardos, Budapest,
Edit Kosa, Budapest, Laszlo Jaszlits, Budapest,
Sandor Elek, Budapest, Istvan Elekee, Budapest,
Istvan PolgSri, Budapest, Unkari-Ungem(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä antihypertensiivisten uusien pyridatsinyylihydratsonien valmistamiseksi - Förfarande för fraaställning Av nya antihyperten-siva pyridazinylhydrazoner Tämä keksintö käsittelee uusien pyridatsinyylihydratsonien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmää.
Erityisesti tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien antihypertensiivisten pyridatsinyylihydratsonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 1 / ^ \ (I)
R -/ Q \-NHN=K
jossa R^ on vety, kloori, C-, -C .-alkyyli, hydroksyyli, karhamoyyli, sy-aani tai -NR R , jossa R' ja r8 ovat toisistaan riippumatta C^-C4-al- 2 64149 kyyli- tai hydroksi-C2~C^-alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa morfOliini-, piperidiini- tai N-metyyliperatsiiniren-kaan, K on yleisen kaavan II tai III mukainen ryhmä: ^ R6 = R4 \ /e (CH-j) - C - Rb 2 n \ \r6 (II) (III) 3 joissa kaavoissa R on vety, C^-C^-alkyyli, trifluorimetyyli, fenyyli, nitroryhmällä tai yhdellä tai useammalla metoksiryhmällä substituoi- tu fenyyliryhmä, pyridyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on C.-C.-4 5 ig q alkoksi, R ja R ovat vetyatomeja tai C.-C.-alkyyliryhmiä, R on 9 9 karboksyyli tai -COOR , jossa R on C^-Cg-alkyyli, C^-C^-sykloalkyyli, n on 0,1,2,3 tai 4, Q on C^-C^Q-mono- tai -bisyklinen alkyyli ja on vety tai C^-C^-alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat pyridat-sinyylihydratsonit, joissa R1 on kloori, bis(2-hydroksietyyli)aimino-tai morfolinoryhmä; on metyyli-, fenyyli- täi pyridyy 1 iryhmä; 4 5 R 3a R tarkoittavat vetyä tai metyyliryhmää; R^ on karboksyyli-, karboksyylihappoesteriryhmä; Q tarkoittaa sykloheksaani- tai bornaanirengasta; R^ on vety tai metyyliryhmä ja n on 0, 1 tai 2.
Ihraisen ja muiden nisäkkäiden elimistössä noradrenaliini on tärkein verenpainetta säätelevä aine (katso S. M. Rapoprto: Med. Biochemie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 720 /19657). Patologisesti kohonnutta verenpainetta voidaan siksi alentaa noradrenaliinin biosynteesiä Inhiboimalla (O. Schior ja Λ. Marxor: 3 64149
Arzneimittelforschung, Voi. 13., Birkhäuser Verlag, Basel, s. 107 /19697). Ensimmäisenä vaiheena tässä biosynteesissä on tyrosiinin hydroksylointi, jossa tyrosiinihydroksylaasientsyymi toimii bio-ka-talysaattorina, kun taas kolmannessa vaiheessa dopamiini F -hydrok-syloidaan dopamiini-/^-hydroksylaasientsyymin toimiessa bis-kataly-saattorina.
Nyt on keksitty, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla py-ridatsinyylihydratsonijohdannaisilla on yllättävästi huomattava tyros iinihydroksylaasia ja dopamiini- ^-hydroksylaasia inhiboiva vaikutus, jolloin noradrenaliinin biosynteesi estyy, minkä seurauksena saadaan huomattava ja pitkävaikutteinen verenpainetta alentava vaikutus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka yleinen kaava on pl-(Q)~ NHNH2 (IV)
N N
jossa merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jonka yleinen kaava on /r4 p6 , A /
R - C - (CH.J - C - EΓ O» Q
i \ v (V) (VI) joissa kaavoissa R^, R4, R5, R®, R^®, Q ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatua yleisen kaavan I raukaista yhdistettä, jossa h on 9 karboksyyli, käsitellään haluttaessa yleisen kaavan R OH mukaisella 9 alkoholilla, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, tai iso- 4 64149 butyleenillä, kun halutaan valmistaa tert-butyyliesteri, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hap-poadditiosuolaksi.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan edullisesti vedessä tai orgaanisessa liuottimessa 10-140°C:ssa. Liuottimena voi olla esim. dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani, alempi alifaattinen alkoholi tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Joissakin tapauksissa on edullista lisätä reaktioseokseen hapanta katalysaattoria, esim. 4-tolueenisulfonihappoa tai kloori-vety happoa .
Yleisen kaavan IV mukaisista lähtöaineista on kirjallisuudessa kuvattu seuraavat yhdisteet: 3-kloori-6-pyridats.invylihydratsiini /Yakugaku Zasshi, 75, 778 (1955); C.A. 50, 4970b (1956)/; 3,6-dik-loori-4-pyridatsinyylihydratsiini /Pharm. Bull. 5, 376 (1957)/; 3-pyridatsinyylihydratsiini /Bull.soc. chim. France, 1973 (1959)/; 3-metyyli-6-pyridatsinyylihydratsiini /j.Pharm. Soc. Jap., 75, 776 (1955)7; 3-syaani-6-pyridatsinyylihydratsiini(Ηϋ-patenttijulkaisu no 165 304); ja amino-substituoidut pyridatsinyylihydratsiinit (katso esimerkiksi J.Med. Chem. 18, 741 (1975).
Muita yleisen kaavan IV mukaisia pyridatsinyylihydratsiineja, jotka ovat uusia yhdisteitä, on kuvattu seuraavassa esitettäessä kokeellisia tuloksia.
Yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja. Karboksyylihappoesterit voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavan syaaniyhdisteen Grignard-reaktiolla tai alkoksikarbonyloimalla vastaava metyyliketonijohdannainen /katso J.Am. Chem. Soc., 63, 2252 (1941) ja 67, 2197 (1945)/. Toinen tunnettu menetelmä yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on Grignard-reaktion käyttö vastaaville seka-anhydrideille. /Tetrahedron, 33, 595 (1977)/.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan edullisesti hap-poadditiosuoloikseen liuottamalla yleisen kaavan I mukainen emäs esimerkiksi eetteriin, metanoliin, etanoliin tai isopropanoliin ja lisäämällä saatuun liuokseen tipoittain samalla jäähdyttäen vastaavan epäorgaan Lsen hapon liuos metanol. Lssa, etanolissa tai eetterissä tai sopivan orgaanisen hapon liuos metanollssa, etanolissa, 1 soil 5 64149 propanolissa, eetterissä tai asetonissa. Sakka suodatetaan ja kiteytetään .
Edullisia epäorgaanisten happojen edustajia ovat: kloorivety-happo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo. Viinihappoa, ma-leiinihappoa, fumaarihappoa, metaanisulfonihappoa , etaanisulf oni-happoa ja 4-tolueenisulfonihappoa käytetään edullisesti orgaanisina happoina.
Kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden in vitro tyrosiinihyd-roksylaasia inhiboiva aktiivisuus (TH inhivoiva aktiivisuus) testattiin Nagatsun menetelmällä /Anai. Biochem. , 9, 122 (1964).7 rotan ad-renaalihomogenaatilla. Radioaktiivinen tyrosiini puhdistettiin Ikedan kehittämällä menetelmällä (J. Biol. Chem., 241, 4452 (1966)).
4.
Rotan adrenaalihomogenaatin TH aktiivisuus oli 0,64 - niroolia/mg proteiinia/60 min.
Kaavan I mukaisten yhdisteitten dopamiini-/*-hydroksylaasia inhiboiva aktiivisuus (DBH inhiboiva aktiivisuus) testattiin Nagatsun menetelmän muunnoksella (B.B. Acta, 139 319 (1967)) härän adre-naalivalmisteilla. Härän adrenaalivalmisteen ominaisaktiivisuudeksi todettiin 780- 50 nmoolia/mg proteiinia/60 min.
Useiden yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden inhiboiva vaikutus verrattuna joihinkin tunnettuihin yhdisteisiin nähdään seu-raavassa taulukossa I.
6 641 49
Taulukko I
Entsyymiä inhiboiva
Esimerkki Koeyhdisteen konsentratio aktiivisuus, %
no».; /mooli/litra? TH DEH
3 ' ; 10~4 100 80 ' ' 10"5_75__0_
Il 10~4 100 84 10”5 85 10 11 10~4 95 90 10“5 40 10 13 '100 88 ΊΟ”5 50 32 15 10"4 85 70 10~5 33 10 " ............... ........ ' »'! mnm· mtm ........ ................. ......... 1 '..... ..... "" 10~4 100 88 ' 10~5 50 32 17 10~4 02 75 ΙΟ"5 30 10 23_ 10~4 100 100 10“5 50 87 25 10~A 100 100 10 50 56 2£L -V0"4 . - 70 10-® -_50 27_ 10~4 - 100 10~5 - 50
II
7 64149 ——— ' Entsyymiä inhiboiva
EsirrBrkki Koeyhdisteen konsentratio aktiivisuus, % no. _Zmooli/litr^?_ ΊΗ______DbH _ M 10^4 o 90 __10~5 O 71 32_ 10**4 50 70 _10~5 0 47 33 10“4 50 70 __1CT®_0 22_ ,37 10"4 - 100 10"5 - 40 jo 10~4 - 100 10“5 ~ 41 49 10"4 - 66 10~5 - 50 50 10”4 - 73 10~5 - 0 52 10~4 65 30 10~5 40 0 __ , 10_4 - ~ 10-5 - 0 64. 10"4 - 60 10"5 66 10"4 36 5Π
10“5 10 O
67 10~4 - 73 10“5 . 44 „ .. ΙΟ*"4 0 100 FUsaarihappo c 10"° O 100
Ij, Lr^-mu tyyli-4- hydroksi-fnnyyli- _u alaniini 10 100 0 10-5 60 0 8 64149
Keksinnön mukaisten usein yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus testattiin spontaanisti hypertensiivisillä rotilla (Wistar-Okamoto rotat) seuraten menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Arzn. Forsch. 6, 222 (1956). Valveilla olevien eläinten systolinen verenpaine mitattiin kaudaaliarteriassa 4, 24, 48 ja 72 tuntia koeyhdisteiden annon jälkeen suun kautta. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II.
Il 9 6 414 9
Taulukko II
Verenpaineen aleneminen, % Akuutti toksisuus
Esimerkki 50 suun kautta no. H tuntia_ 24 tuntia mg/kg p.o.
— 4Ί -26 < 200 .-!§ -23 -13 300 JJ -8 —9 >200 21 -25 -25 530 21 -21 - 8 200 2£. “33 -17 200 22- "38 -29 200 31. “29 ' -25 >-200 32_ -30 -15 250 11 -31 -14 250 IL -34 -27 200 λλ -32 -18 200 48 -33* -8* 200 49 -22+ -13+ ^ 200 50 -28+ -30+ 200 52 -21* -9X 400 53 -32 -27 200 55 -39+ -14+ 200 .56 -28* -16* 200 J54 -29 -26 200 J56 -25 -11 >200 £2 -18 -23 > 200
Fusaarihappo -33 0 80 (i.p.) 10 64149
Testatuista yhdisteistä esimerkeissä 8, 15, 23, 26, 28, 29, 31, 32, 33, 41, 44, 48, 49, 50, 52, 53, 55, 57, 64, 66 ja 67 valmistetut yhdisteet osoittivat merkittävää verenpainetta alentavaa aktiivisuutta (=2:-15 %) . Yhdisteiden 32 ja 33 vaikutus kesti 72 tuntia, kun niitä käytettiin 50 mg/kg annos. Tämä jakso kesti 48 tuntia, kun käytetty annos oli 20 mg/kg. Akuutti myrkyllisyys suun kautta ja sen seurauksena näiden yhdisteiden terapeuttinen indeksi rotilla kokeiltuna ovat myös edulliset.
Biokemialliset ja farmakologiset kokeet osoittavat, että pysyvä ja voimakas verenpainetta laskeva vaikutus ilmenee yhdessä voimakkaan entsyymiä inhiboivan vaikutuksen kanssa. Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa päivittäisenä annoksena 50-3000 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti keksinnön menetelmän suoritusta.
Esimerkki 1 1,7,7-trimetyyli-2-bisyklo/2,2,1/heptylideeni- (3-kloori-6- pyridatsinyyli)-hydratsiini
Menetelmä a)
Seosta, joka sisältää 30,4 g (0,2 moolia) kamferia, 29 g (0,2 moolia) 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiinia, 500 ml etanolia ja 50 ml jääetikkaa, pidetään kiehumislämpötilassa kolmen tunnin ajan. Sitten liuotin tislataan pois tyhjössä, haihdutusjäännös sekoitetaan 200 ml:aan vettä ja säädetään jäähdyttäen neutraaliksi 10 % natriumkarbonaattiliuoksella. Saatu sakka suodatetaan pois, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan. Uudelleen kiteytys etanolista tuottaa 37,8 g (67,5 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa 103-105°C:ssa.
Saadun tuotteen kloorivetyhapposuola valmistetaan suspen-doimalla emäs eetteriin ja kyllästämällä suspensio kaasumaisella kuivalla kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadun happoadditiosuolan sp: 178°C (hajoaa).
Menetelmä b)
Seosta, joka sisältää 3,04 g (20 mmoolia) kamferia, 2,9 g (20 mmoolia) 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiinia, 50 ml etanolia ja 2 tippaa väkevää kloorivetyhappcliuosta, keitetään puolentoista li n 64149 tunnin ajan. Sen jälkeen seuraamalla menetelmässä a) kuvattua menettelyä saadaan 3,2 g (57 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 102-105°C.
Menetelmä c)
Kolvissa, joka on varustettu Dean-Stark veden erottimella, keitetään seosta, joka sisältää 3,04 g (20 mmoolia) kamferia, 2,9 g (20 mmoolia) 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiinia, 70 ml bentseeniä ja 0,1 g 4-tolueenisulfonihappoa, kunnes laskettu määrä vettä on erottunut. Sen jälkeen edeten, kuten menetelmässä a) on kuvattu, saadaan 3,3 g (58,5 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 10 3-10 5°C.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat, jotka voidaan valmistaa yllä kuvatulla menettelyllä, on lueteltu seuraavassa taulukossa III.
Taulukko III
Esimerkki Yhdiste Sulamis- Saantox no piste (¾) (°C) 2 2 ,2-dimetyy1i-3-bisyklo^ ,2 ,l/heptyli- deeni-A 108 (b)** 78,5 3 1,7 ,7-trirretyyli-2-bisyklo/2,2 heptylideeni-B 133-135 60 4 1-(2,6,6-trimetyyli-l-sykloheksenyyli)- l-etylideeni-A 180-182 58,5 5 1,7,7-trimetyyli-2-bisyklo£2,2,17-heptylideeni-73-(4-netyyli-l-piperatsi- nyyli)-6-pyridatsinyyli/hydratsiini 201-204 40,5 6 1-(2-bisykloT^,2, ^-hept-5-enyyli)-l- etylideeni-A 91-93 30,5 7 1-metyyli-4-isopropylideeni-3- sykloheksylideeni-A 130-132 32 S syklcheksylideeni-D 159-161 42,5 9 2-(etoksi-karbcnyyli)-l-sykloheksylideeni- D 58-60^ 79 .10 sykloheksy lideeni-B 134-136 17 11 1-fenyyli-l-etylideeni-B 153-156 44,5 12 641 49
X
Esimerkki Yhdiste Sulamispiste Saanto no__(fo)_(%) 12 sykloheksylideeni-C 104-105 58 13 2-metyyli-l-sykloheksylideeni-A 115-118 63 14 2,6-dimetyyli-l-sykloheksyli- deeni-A 92-93 58,5 15 2- (etoksikarbonyyli) -1 -syklo heksylideeni-A 115-117 55,5 16 2-karboksi-l-sykloheksylideeni-A 238-241 22,5 17 2-karboksi-l-sykloheksylideeni-B 208-209 18,5 18 2-metyyli-l-sykloheksylideeni.-D 87-89 61,5 19 syklopentylideeni-D 183-185 50,0 20 sykloheptylideeni-D 152-153 55,5 21 syklo-oktylideeni-D 121-123 48,5 22 syklo-nonylideeni-D 161-163 56,0
Huomautuksia: A = 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiini B = 3-pyridatsinyylihydratsiini C = 3,6-dikloori-4-pyridatsinyylihydratsiini D = 3-morfolino-6-pyridatsinyylihydratsiini x = saantoarvot uudelleen kiteytyksen jälkeen xx = HCl-suola b = hajoaa
Esimerkki 23 3-(etoksikarbonyyli)-2-propylideeni- (3-kloori-6-pyridatsi-nyyli)-hydratsiini Menetelmä a)
Seosta, joka sisältää 4,35 g (30 mmoolia) 3-kloori-6-pyri-datsinyylihydratsiinia, 3,93 g (30 mmoolia) etyyliasetaattia ja 36 ml etanolia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan ja annetaan sitten seistä yli yön. Sen jälkeen etanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännös jauhetaan eetterin kanssa, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 5,6 g (72,5 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 124-127°C.
Vastaava kloorivetyhapposuola valmistetaan, kuten on kuvattu esimerkissä 1, menetelmä a). Sulamispiste: 143°C - 145°C.
Seuraavassa taulukossa IV luetellut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet on valmistettu yllä kuvatulla menetelmällä.
Il 13
Taulukko IV
Esimerkki Yhdiste Sulamispiste Saantox no __________(°C)______ 24 l-(metaksikari>onyyli)-l-etylideeni-A 203-206 41 25 3-(etoksikarbonyyli)-2-propy- lideeni-(3-pyridatsinyyli)hydratsiini 170-173 28,5 26 4-(metoksikarbonyyli)-2-butylideeni-A 121-123 62,5 27 3-(metokslkarbonyyli)-2-propylideeni-A 124-125 70 28 3-(etoKsikarbonyyli)-2-butylideeni-A 79 -81 49 29 5-(etoksikarbonyyli)-2-pentylideeni-A 55-56 69,5 30 l-(etoksikarbonyyli)-2-Putylideeni-A 107-108 32,5 31 3-(propOKsikarbonyyli)-2-piOpylideeni-A 101-103 67,5 32 3-(isopropoksikarbonyyli)-2- prcpylideeni-A 128-129 59,5 33 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2- propylideeni-A 136-137 66 34 3-(oktyy1ioks ikarbonyy1i)-2- propylideeni-A 69-72 57 35 3-(sykioheksyylioksikarbonyyli)- 2-propylideeni-A 106-108 70 3 6 l-(etoksikarbcnyyli)-3,3,3-trifluori- 2-propylideeni-A 158-160 64,5 37 l-(etoksikarbcnyyli.)-2-fenyyli- 2-etylideeni-A 131-132 66 33' l-(etcksikarbonyyli)-2-(4-nitro- fenyyli)-2-etylideeni-A 183-18S 74,5 30 1-(etoks ikarbonyy1i)-2-(3,4,5- trimetoksifenyyli)-2-etylideeni-A 139-141 47,5 4 0' i-(etoksikarbonyyli)-2-(3-pyridyyli)-2- etylideeni-A 145-146 60 41 4-karbokäi-2-butylideeni-A 134-196 68 4 2 6-karfc>oksi-2-heksylideeni-A 184-187 67 43 l-(etoksikarbonyyli)-l-etylideeni-B 175-176 50 44 4- (tert. -butoksikarbanyyli) - 2-buty1xdeeni-A 96-99 73,5 4 5 karboksiiietylideeni-A 235-236 80 14 64149
Esimerkki Yhdiste Sulamispiste Saantox no_<£c)_%_ 46 4-(metoksikarbcnyyli)-2-butyli- deeni-B 124-127 34 47 4- (tert. -butoksikarbonyyli) - 2-butylideeni-B 107-110 43 48 4-karboksi-2-butylideeni-B 192-193 59,5 49 6-(etoksikarbonyyli)-2- heksylideeni-A 33-35 33 50 5-karboksi-2-pentylideeni-A 170-173 68 51 3-(isopropoksikarbonyyli)-2- propy1idceni-B 120-122 35,5 52 3-(tert.-butokaikarbonyyli)-2- propylideeni-B 143-145 73 53 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-propylideeni-(3-metyyli-5-pyridatsinyyli)- hydratsiini 98-99 38 54 3-(etoksikarbonyyli)-2-propylideeni-( 3-hydroksi-6-pyridatsinyyli )- hydrats iini 175-178 31 55 4-karboksi-2-butylideeni-(3-metyyli- 5-pyridatsinyyli)-hydratsiini 164-167 42 56 5-karboksi-2-pentylideeni-B 183-186 34,5 57 5-(tert .-butoksikarbonyyliJ^- pentylideeni-B öljy 29 58 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-propylideeni-(3-syaano-6- pyridatsinyy li )hydratsiini 57-60 59 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-propylideeni-^3-bis (hydroksi-etyy liamino) - 6 - pyridat s inyy 11,)- hydratsiini 98-99 60 3-(tert.-butoksikarbonyyli)- 2- propylideeni-£3- (2 - £hy droks ipropyy 1 j) - metyy liamino )-6-pyridat s inyy li/hydrat- HCl-suola siini 78-80 36 61 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2- propylideeni iio-iiö 5b,5 3- piperidino-6-pyridatsinyylihydratsiini 62 3-(tert .butoksikarbonyyli)-2- ^ propylideeni-jJJ-J^metyyli-l-piperatsinyylipn ' 6-pyridätsinyylij hydratsiini c'3 3-(tert .-butoksiv.arbonyyli)-2-propyli-161-162 62,5 deeni-3-dimetyyliamino-6-pyridatsinyylihydratsiini Huomautuksia: A = 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiini B = 3-morfolino-6-pyridatsinyylihydratsiini x ~ saantoarvot uudelleen kiteytyksen jälkeen xx = HC1 -suola
II
15 64149
Menetelmä b)
Seosta, joka sisältää 0,72 g (5 mmoolia) 3-kloori-6-pyridat-sinyylihydratsiinia, 100 ml 1,02 g (5 mmoolia) kaliumvetyftalaat-tia sisältävää vesiliuosta ja 0,65 g (5 mmoolia) etyyliasetaattia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 40 minuutin ajan. Muodostunut sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 1,0 g (77,5 %) otsakeyhdistettä.
Esimerkki 4-(etoksikarbonyyli)-2-butylideeni-(3-kloori-6-pyridatsi- nyyli)hydrats iini
Seosta, joka sisältää 1,21 g (5 mmoolia) 4-karboksi-2-bu-tylideeni-(3-kloori-6-pyridatsinyyli)hydratsiinia ja 10 ml 10 % kloorivetyhapon vesiliuosta, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 25 ml:aan vettä, sen pH-arvo säädetään neutraaliksi ammoniakilla ja muodostunut sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 0,8 g (59 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 98-99°C.
Esimerkki 65 1-(etoksikarbonyyli)-l-etylideeni-(3-kloori-6-pyridatsi- nyyli)hydratsiini
Menetelmä a)
Seuraamalla esimerkissä 23 kuvattua menetelmää a), mutta lähtien 1,45 g:sta (10 mmoolia) 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsii-nia ja 116 g:sta (10 mmoolia) etyylipyruvaattia saadaan 1,17 g (52 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 174-177°C.
Menetelmä b)
Seosta, joka sisältää 2,15 g (10 mmoolia) 1-karboksi-l-etylideeni-(3-kloori-6-pyridatsinyyli)hydratsiinia, 1,19 g (11 mmoolia) etyylibromidia, 1,1 g (11 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 ml etanolia, keitetään 10 tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja muodostunut sakka suodatetaan pois, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jauhetaan 6 ml veden kanssa. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan 0,85 g (35 «) otsa-koyhdistot1ä.
ib 64149
Esimerkki fifi 1,2-di-(metoksikarbonyyli)-etylideeni-(3-kloori-6-pyridätsi~ nyyli)hydratsiini
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 14,45 g (1,0 moolia) 3-kloori-6-pyridatsinyylihydratsiinia ja 100 ml dioksaania, lisätään seos, joka sisältää 14,21 g (0,1 moolia) dimetyyliasetyleeni-dikarboksylaattia ja 75 ml dioksaania, tipoittain huoneen lämpötilassa 30 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 5 tunnin ajan. Sitten dioksaani haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 19,5 g (68,5 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 138-141°C.
3-(etoksikarbonyyli)-2-propylideeni-(3-kloori-6-pyridatsi-nyyli)-hydratsiini (esimerkki 23 ) valmistettiin samalla menetelmällä, saanto: 38,5 %.
Esimerkki fi7- 2-(etoksikarbonyyli)-l-etylideeni-(3-kloori-6-pyridatsinyyli)-hydratsiini
Edetään, kuten esimerkissä 6.6 on kuvattu, sillä erotuksella, että etyylipropiolaattia käytetään lähtöaineena; saanto: 65 %; sp. 115-117°C.
Esimerkki fift 2- (etoksikarbonyyli)-l-etylideeni-(3-morfolino-6-pyridatsi-nyyli)hydratsiini
Edetään, kuten esimerkissä 66 on kuvattu, sillä erotuksella, että etyylipropiolaattia käytetään lähtöaineena, saanto 43 %; sp. 180 - 184°C.
Esimerkki 69 3- karbamoyyli-2-propylideeni-(3-kloori-6-pyridätsinyyli)-hydratsiini
Seosta, joka sisältää 0,725 g (5 mmoolia) 3-kloori-6-pyridat-sinyylihydratsiinia, 0,5 g (5 mmoolia) asetasetamidia ja 40 ml tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan ja annetaan sitten seistä yli yön. Muodostunut sakka suodatetaan pois, pestään tetnahydrofuraani11a ja kuivataan. Edadaan 0,48 g (42 %) otsakeyhdistettä, joka sulaa välillä 178-18Q°C.
Il 17 64149
Esimerkki 70
Valmistetaan suun kautta otettavia tabletteja, jotka sisältävät 200 mg aktiivista aineosaa ja ovat seossuhteiltaan seuraavat: 3-(tert.-butoksikarbonyyli)-2-propylideeni-(3- morfolino-6-pyridatsinyyli)hydratsiini 200 mg mikrokiteinen selluloosa 1^6,4 mg kolloidinen piihappo 1,8 mg magnesiumstearaatti 1,8 mg
Tabletit päällystetään kalvopinnalla.
Keskiarvopaino: 350 mg.
Ruiskevalmiste:
Ampullit parenteraaliseen käyttöön, sisältävät 25 mg aktiivista aineosaa (emäksenä lausuttuna). Aktiivinen aineosa on läsnä steriilissä, pakastekuivatussa muodossa.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien antihypertensiivisten pyridatsinyyli-hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R1 --^- NHN=K (1) N N jossa R* on vety, kloori, C.-C.-alkyyli, hydroksyyli, karbamoyyli, 7 8 7 * 4 8 syaani tai -NR R , jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli- tai hydroksi-C2~C^-alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa morfoliini-, piperidiini- tai N-metyylipiperat-siinirenkaan, K on yleisen kaavan II tai III mukainen ryhmä: r3 6 / r4 ^ P \ / 5 x <CH2>n - c, - R \ R10 \6 (II) (III) 3 joissa kaavoissa R on vety, C^-C^-alkyyli, trifluorimetyyli, fenyy- li, nitroryhmällä tai yhdellä tai useammalla metoksiryhmällä substi- tuoitu fenyyliryhmä, pyridyyli tai alkoksikarbonyyli, jossa on 4 5 C-,-C4-alkoksi, R ja R ovat vetyatomeja tai χ-χ-alkyyliryhmiä, r6 on karboksyyli tai -COOR^, jossa R^ on C^-C^-alkyyli, C^-C^-syklo- alkyyli, n on 0,1,2,3 tai 4, Q on C .-C,.-mono- tai -bisyklinen alkyy-10 4 li ja R on vety tai C^-C^-alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmJstamiseksl, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava on 19 641 49 - NHNH2 (IV) jossa R^- merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jonka yleinen kaava on V tai VI: R4 RP /s / R - C - (CH-) - C - R 0= Q ! \„ V· (V) (VI) joissa kaavoissa R3, R4, R5, R6, R10, Q ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatua yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa RP on 9 karboksyyli, käsitellään haluttaessa yleisen kaavan R OH mukaisella 9 alkoholilla, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, tai iso-butyleenillä, kun halutaan valmistaa tert-butyyliesteri, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hap-poadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vesiliuoksessa pH-arvossa, joka vastaa emäksen happodissososiaatiovakion negatiivistä logaritmia (pK ). d 64149 20
1. Förfarande för framställning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazonderivat med den allmänna formeln P.^-/ f NHN=K (I) N N väri R^ är väte, klor, C,-C.-alkyl, hydroxyl, karbamoyl, cyan eller 7 8 7 e 1 4 -NR R , väri P och R oberoende av varandra är C^-C^-alkyl-eller hydroxi-C2~C4-alkylgrupper eller bildar tillsammans med N-atomen en morfolin-, piperidin- eller N-metylpiperazinring, K är en grupp med den allmänna formeln II eller III: /R3 - < / / \ / — 0 (CH 0) - C - P 5 \ 2 n \ x \6 (II) l- (IIT) 3 i vilka formler R är väte, C^-C^-alkyl, trifluormetyl, fenyl, med en nitrogrupp eller med en eller flera metoxigrupner substituerad 4 fenylgrupp, pyridyl eller alkoxikarbonyl, med en C,-C.-alkoxi, R 5. x q och RJ är väteatomer eller C.-C.-alkylgrupper, P är karboxyl eller Q 9 i. 4 -COOR , väri R är en C,-C_-alkyl, Cc-C.7-cykloalkyl, n är 0, 1, 2, 3, i y b / iq eller 4, Q är en C^-C^Q-mono-eller -bicyklisk alkyl och P är väte eller C,-C -alkyl, och farmaceutiskt godtagbara salter därav, 1 4 kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001372 | 1977-06-13 | ||
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781886A FI781886A (fi) | 1978-12-14 |
| FI64149B true FI64149B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64149C FI64149C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10996833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781886A FI64149C (fi) | 1977-06-13 | 1978-06-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4259328A (fi) |
| JP (2) | JPS6019754B2 (fi) |
| AT (1) | AT359075B (fi) |
| AU (1) | AU521639B2 (fi) |
| BE (1) | BE868027A (fi) |
| BG (2) | BG33283A3 (fi) |
| CA (1) | CA1077937A (fi) |
| CH (1) | CH638189A5 (fi) |
| CS (1) | CS244653B2 (fi) |
| DD (1) | DD138901A5 (fi) |
| DE (1) | DE2825861A1 (fi) |
| DK (1) | DK148683C (fi) |
| ES (1) | ES470751A1 (fi) |
| FI (1) | FI64149C (fi) |
| FR (1) | FR2394535A1 (fi) |
| GB (1) | GB2000125B (fi) |
| HU (1) | HU176972B (fi) |
| IL (1) | IL54899A (fi) |
| NL (1) | NL7806381A (fi) |
| NO (1) | NO154392C (fi) |
| PL (2) | PL113210B1 (fi) |
| SE (1) | SE445216B (fi) |
| SU (3) | SU867300A3 (fi) |
| YU (1) | YU40710B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5470229A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-05 | Toray Ind Inc | Separation of 8c aromatic hydrocarbons |
| HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| US5417208A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-23 | Arrow International Investment Corp. | Electrode-carrying catheter and method of making same |
| WO1999021834A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3528969A (en) * | 1967-11-30 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Benzylidene hydrazones |
| US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| US3717635A (en) * | 1971-02-22 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides |
| DE2202744A1 (de) * | 1972-01-21 | 1973-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide |
| US3978057A (en) * | 1972-04-05 | 1976-08-31 | Sandoz, Inc. | Substituted amino-hydrazinopyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1372A patent/HU176972B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-05 SE SE7806577A patent/SE445216B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT424078A patent/AT359075B/de active
- 1978-06-12 DK DK262978A patent/DK148683C/da active
- 1978-06-12 FR FR7817430A patent/FR2394535A1/fr active Granted
- 1978-06-12 BE BE1008927A patent/BE868027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 SU SU2627503A patent/SU867300A3/ru active
- 1978-06-12 GB GB7826696A patent/GB2000125B/en not_active Expired
- 1978-06-12 BG BG040049A patent/BG33283A3/xx unknown
- 1978-06-12 CH CH636778A patent/CH638189A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 US US05/914,778 patent/US4259328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 BG BG041016A patent/BG33284A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782042A patent/NO154392C/no unknown
- 1978-06-12 DD DD78205942A patent/DD138901A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 CA CA305,202A patent/CA1077937A/en not_active Expired
- 1978-06-13 YU YU1401/78A patent/YU40710B/xx unknown
- 1978-06-13 ES ES470751A patent/ES470751A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 PL PL1978217661A patent/PL113210B1/pl unknown
- 1978-06-13 FI FI781886A patent/FI64149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 CS CS783848A patent/CS244653B2/cs unknown
- 1978-06-13 NL NL7806381A patent/NL7806381A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 AU AU37066/78A patent/AU521639B2/en not_active Expired
- 1978-06-13 JP JP53070438A patent/JPS6019754B2/ja not_active Expired
- 1978-06-13 IL IL54899A patent/IL54899A/xx unknown
- 1978-06-13 PL PL1978207592A patent/PL113062B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 DE DE19782825861 patent/DE2825861A1/de active Granted
-
1979
- 1979-07-05 SU SU2782352A patent/SU890977A3/ru active
- 1979-07-05 SU SU792782304A patent/SU936811A3/ru active
- 1979-10-31 US US06/089,859 patent/US4308386A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-07 JP JP56123924A patent/JPS6021983B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2237661C2 (ru) | N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата | |
| HU210822A9 (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| EP0530907A1 (en) | Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| CA2108367A1 (en) | Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase | |
| EP1641763A2 (fr) | Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1 | |
| LU86487A1 (fr) | Nouveaux derives du thiazole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| US4853403A (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same | |
| KR20210072791A (ko) | 유비퀴틴-특이적 프로테아제 30 (usp30)의 억제제로서 작용하는 융합된 피롤린 | |
| EP1560826B1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SU1757464A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных бензоксазолона | |
| EA008446B1 (ru) | Соединения имидазопиридина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| FI64149B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner | |
| CS204029B2 (en) | Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine | |
| EP0520883B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2751649A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4247551A (en) | N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents | |
| BG64559B1 (bg) | Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HUT61538A (en) | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| LU87719A1 (fr) | Derives di-substitues des n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant | |
| CH662354A5 (fr) | Derives de l'hydantoine, procede pour leur preparation et medicament contenant ces derives. | |
| US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
| US5110816A (en) | 3-[2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethoxy]-p-cymene, the method of preparing and composition thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |