PL113210B1 - Process for preparing novel pyridazinylohydrazones - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ipirydazynylohydrazonów o wzorze 1, w którym R1 ozanacza atom wodoru lub chlorku, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach wegla lub grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karbamylowa lub 5 cyjanowa; R2 oznacza atom wodoru lub chlorku lub grupe o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 niezalez¬ nie oznaczaja aitom wodoru, (rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydroksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R8 lacznie z ato- 10 mem azotu, w którym sa zwiazane, tworza pier¬ scien morfolinowy, piperydynowy, piperazynowy lub N-metylopiperazynowy; a K oznacza grupe o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloal- 15 kilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluorometylo- wy, fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kil¬ koma^ grupami metoksylowymi, rodnik pirydylowy lub grupe alkoksykarbonylowa majaca w czesci' 20 alkoksylowej 1 do 4 atomów wegla, R9 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hydro¬ ksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalkilowy 0 3 do 7 atomach wegla lub grupe -CONHNH2 lub —CONH2, oraz dopuszczalnych w farmacji soli 25 tych zwiazków.Korzystnymi pirydazynylohydrazonami o wzorze 1 sa te, w których R2 jest atomem chloru lub gru¬ pa dwu(2-hydroksyetylo) aminowa, dwubenzyloa- 30 minowa lub morfolinowa, R3 jest rodnikiem mety¬ lowym, fenylowym lub pirydylowym.Wiadomo, ze najwazniejszym czynnikiem regulu¬ jacym cisnienie krwi w organizmie czlowieka, i wyzszych zwierzat jest noradrenalina (patrz S.M.Rapoport Med. Biochemie, VEB Veirlag Volk und Gesundheit Berlin, 720 (1965). Patologicznie wyso¬ kie cisnienie krwi mozna wiec obnizyc inhibitujac biosynteze noradrenaliny (O. Schier i A. Marxer: Airzneimittelforschung, Vol. 13, Birkhauser Verlag, Bazylea, str. 107 (1969). Pierwszym etapem biosyn¬ tezy jest hydroksylacja tyrozyny z udzialem enzy¬ mu — hydroksylazy tyrozynowej, spelniajacego role biokatalizatora, natomiast w trzecim etapie nastepuje ifi-hydroksyiacja dopaminy, w której bio- katalizatorem jest enzym- fl-hydroksylaza dopami- nowa.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pirydazy- nylohydrazony o wzorze 1 wykazuja znaczna czyn¬ nosc dnhit^towania hydroksylazy tyrozynowej i P-hydroksylazy dopaminowej, przez co inhibituja biosynteze noradrenaliny i przejawiaja utrzymuja¬ ca sie dlugi czas czynnosc obnizania cisnienia krwi.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i dopusz¬ czalne w farmacji sole tych zwiazków wytwarza sie w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia dziala sie estrem o wzorze 4, w którym R8 i R9 maja wy¬ zej podane znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 w którym K oznaczai grupe o wzorze 2, w któ- 113 210113 210 rym to wzorze R8 i R9 maja wyzej podane znacze¬ nie, kazdy ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczal¬ nym w farmacji kwasem.Sposród materialów wyjsciowych o wzorze 3, w literaturze opisano nastepujace zwiazki: 3-chlo- ro-6-pirydazynylohydrazyne (Yakugaku Zasahi, 75, 778 (1955); CA. 50, 4970b (1956); 3,6-dwuchloro-4-pi- rydazynylohydraze (Pharm. Buli., 5, 376 (1957); 3-pirydazynylohydrazyne (Buli. soc. chim. France, 1793 (1959); 3-metylo-6-pirydazynylohydrazyne (J.Pharm. Soc. Jap. 75, 776 (1955); 3-cyjano-6-piryda- zynylohydrazyne (wegierski opis patentowy nr 165 304) oraz pirydazynylohydrazyny podstawione grupami aminowymi (patrz np. J. Med. Chem. 18 741 (1975). Inne pirydazynylohydrazyny o wzorze 4, które wedlug obecnego stanu techniki sa nowe, opisane sa ponizej przy omawianiu wyników do¬ swiadczalnych.JSstry o wzorze 4 zwykle otrzymuje sie dzialajac na odpowiedni trójfenylofosforoanilidenooctan al- kilu chlorkiem kwasowym i poddajac otrzymany acyliden pirolitycznemu rozkladowi (Liebigs Anna- len, 282 (1977).Zwiazki o wzorze 1 'korzystnie przeprowadza sile w addycyjne sole z kwasami przez rozpuszczenie zasady o wzorze 1 np. w eterze, metanolu, etanolu lub w izopropanolu i dodanie do otrzymanego roz¬ tworu odpowiedniego nieorganicznego kwasu w metanolu, etanolu lub eterze lub roztworu odpo¬ wiedniego organicznego kwasu w metanolu, etano¬ lu, izopropanolu, eterze Lub acetonie. Dodawanie kwasu prowadzi sie powoli, oziebiajac roztwór.Wytracony osad odsacza sie i jezeli to jest ko¬ nieczne, przekrystalizowuje.Korzystnymi sposród odpowiednich kwasów nie¬ organicznych sa kwas solny, kwas bromowodoro- wy, kwas siarkowy i kwas fosforowy, sposród kwasów organicznych winowy, maleinowy, fuma¬ rowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i 4-tolue- nosulfonowy.Aktywnosc inhibitowania , hydroksylazy tyrozy- nowej in vitro (aktywnosc inhibitowania TH) no¬ wych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badanego sposobem wedlug Nagatau, Anal. Biochem., 9, 122 (1964) na homogenacie nad¬ nercza szczura. Radioaktywna tyrozyne oczyszcza¬ no sposobem opracowanym przez Ikede (J. Biol.Chem., 241, 4452 (1966). Aktywnosc TH homogena- tu nadnercza szczura wynosila 0,64±8 nmoli (mg bialka) 60 minut.Aktywnosc inhibitowania 0-hydroksylazy dopa- minowej (aktywnosc inhibitowania DBH) badano na preparatach nadnercza wolu (gruczole), zmody¬ fikowana wersja metody Nagatsu 319 (1967). Aktywnosc wlasciwa preparatu nadner¬ cza wolu wynosila 780±50 nmoli (mg bialka) 60 mi¬ nut.Parowanie czynnosci inhibitujacej zwiazków o .wzorze 1 z czynnoscia zwiazkowanych przedsta-^ wiono w tablicy 1.Czynnosc obnizania cisnienia krwi nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku badano na szczurach z samoistnie podwyz- ' 10 15 20 25 30 15 49 45 80 Zwiazek 1 z przykladu nr I II kwas fumarowy D,L-a-metylo-4- 1 -hydroksyfenylo- alanina | Tablica ] Stezenie zwiazku mol/litr 10"* 10-5 io-* IO-5 io-* IO"5 io-*' IO"5 [ Aktywnosc inhi¬ bitowania enzymu, % l ' TH 36 10 0 0 100 60 DBH 50 0 ¦ 73 44 100 100 | 0 0 szonym cisnieniem krwi (szczury rasy Wistar-Oka- moto), sposobem opisanym w Arzn. Forsch., 6, 222 (1956). Skurczone cisnienie krwi nie spiacych zwie¬ rzat mierzono w tetnicy ogona, w 4, 24, 48 i 72 godziny po doustnym podaniu badanego zwiazku.Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek z przy¬ kladu nr I II kwas fu¬ marowy Obnizenie cisnie¬ nia krwi, % dawka 50 mg/kg 4 godz. -25 -18 -33 24 godz. -11 -23 0 Toksycznoscostra (LD5o) u myszy mg/kg doustnie 200 200 80 (doostrzew- nowo) 00 Sposród badanych zwiazków, otrzymane w przy¬ kladach I i II wykazuja znaczna czynnosc obni¬ zania krwi ( = — 15%). Toksycznosc ositra parzy podawaniu doustnym, a stad wskaznik terapeu¬ tyczny u szczura równiez sa korzystne.Badania biochemiczne i farmakologiczne wyka¬ zaly dlugo utrzymujaca sie i silna aktywnosc ob¬ nizania cisnienia krwi i silne inhibitowanie enzy¬ mów. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecz¬ nictwie w dawce 50 do 3000 mg. dziennie.Przyklad I. l,2-dwu(metoksykarbonylo)etylide- no-(3-cMoro-6-pirydazynylo)hydrazyna.Do 14,45 g (0,1 mola) 3-chloro-6-pirydazynylohy- drazyny i 100 ml dioksanu dodaje sie, przy miesza¬ niu, 14,21 g (0,1 mola) estru dwumetylowego kwa¬ su acetylenodwukarboksylowego w 75 ml dioksanu.Dodawanie przeprowadza sie kroplami, w ciagu 30 minut, w temperaturze pokojowej, po czym kon¬ tynuuje mieszanie w ciagu dalszych 5 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie dioksan, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu, otrzy¬ mujac 19,5 g (68,5%) zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 138—141°C.113 210 - W ten sam sposób otrzymuje sie 3-(etoksykarbo- nylo)-2-propylideno-(3-chloro-6-pirydazynylo)hy- drazyne z wydajnoscia 38,5%.Przyklad II. 2-(etoksykarbonyk)-l-etylideno- -(3-chloro-6-pirydazynylo)hydrazyna Stosujac jako material wyjsciowy propiolan ety¬ lu, sposobem opisanym w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 115—117°C. Wydajnosc 65%.Przyklad III. 2-(etoksykarbonylo)-l-etylide- no- (3-morfolino-6-pirydazynylo)hydrazyna Stosujac jako material wyjsciowy propiolan ety¬ lu, sposobem opisanym w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 180—184°C. Wydajnosc 43%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydra- zon^w o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo-' doi u, chlorku, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach weala, grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karba- mjJowa lub cyjanowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NRTR8, w których R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydro- 10 15 20 25 ksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R* lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy, piperydynowy, pi¬ perazynowy lub N-metylopiperazonowy; a K ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w których R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluoro- metylowy, fenylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksylowymi, rodnik prry- dylowy lub grupe alkoksykarbonylowa, majaca w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów weglai, R9 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hy- droksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalki¬ lowy o 3 do 7 atomach wegla lub grupe -CONHNH, lub -CONH* oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i R1 maja wyzej podane znaczenie dziala sie estrem o wzorze 4, w którym R3 i Rfl maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym to wzorze R3 i Rfl maja wyzej podane znaczenie, i jezeli to jest poza¬ dane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwa¬ sem.Pt ?2 N WZÓR 1 Ri NHN = K ¦< CH9 1 Q CC^R9 WZÓR 2 R2 NHNH2 WZÓR 3 R3-C=C—CO-Rg WZÓR U PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pirydazynylohydra- zon^w o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo-' doi u, chlorku, rodnik alkilowy o 1 do 4 atomach weala, grupe metoksylowa, wodorotlenowa, karba- mjJowa lub cyjanowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe o wzorze NRTR8, w których R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1 do 5 atomach wegla lub rodnik hydro- 10 15 20 25 ksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla lub R7 i R* lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien morfolinowy, piperydynowy, pi¬ perazynowy lub N-metylopiperazonowy; a K ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w których R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1 do 10 atomach wegla, cykloalkilowy o 3 do 7 atomach wegla, trójfluoro- metylowy, fenylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chloru, grupa nitrowa, grupa metoksylowa lub kilkoma grupami metoksylowymi, rodnik prry- dylowy lub grupe alkoksykarbonylowa, majaca w czesci alkoksylowej 1 do 4 atomów weglai, R9 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1 do 9 atomach wegla, hy- droksyalkilowy o 2 do 4 atomach wegla, cykloalki¬ lowy o 3 do 7 atomach wegla lub grupe -CONHNH, lub -CONH* oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i R1 maja wyzej podane znaczenie dziala sie estrem o wzorze 4, w którym R3 i Rfl maja wyzej podane znaczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym K ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym to wzorze R3 i Rfl maja wyzej podane znaczenie, i jezeli to jest poza¬ dane, otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w addycyjna sól z dopuszczalnym w farmacji kwa¬ sem. Pt ?2 N WZÓR 1 Ri NHN = K ¦< CH9 1 Q CC^R9 WZÓR 2 R2 NHNH2 WZÓR 3 R3-C=C—CO-Rg WZÓR U PL PL PL