SE445216B - Nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner - Google Patents
Nya antihypertensiva pyridazinylhydrazonerInfo
- Publication number
- SE445216B SE445216B SE7806577A SE7806577A SE445216B SE 445216 B SE445216 B SE 445216B SE 7806577 A SE7806577 A SE 7806577A SE 7806577 A SE7806577 A SE 7806577A SE 445216 B SE445216 B SE 445216B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- hydrogen
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
10
15
20
25
7806577-8
alkoxigruppen, R6 är väte eller gruppen -COZRQ, varvid
R9 är väte eller alkyl med 1-9 kolatomer, hydroxialkyl
med 2-4 kolatomer eller cykloalkyl med 5-7 kolatomer,
och där n är 0,1,2,3,4 eller 5, Q är en mono- eller bi-
cyklisk alkyl med 3-10 kolatomer och R1° är väte eller
alkyl med l-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara sal-
ter därav.
Föredragna representanter för föreningar med den all-
männa formeln I är de pyridazinylhydrazoner, i vilka R2 är
klor, bis(2-hydroxietyllamino eller morfolino; R3 är metyl,
fenyl eller pyridyl; R4 och R5 är väte eller metyl; R6 är
en grupp -CO2R9; Q är en cyklohexan- eller bornanríng; R1Û
är metyl och n är 0, 1 eller 2.
Det är välkänt att noradrenalin är den viktigaste blod-
trycksregulatorn hos människor och högre djurorganismer
(se S.M. Rapoport: Med. Biochemie, VEB Verlag Volk und
Gesundheit, Berlin, 720 (1965)). Patologiskt högt blod-
tryck kan därför sänkas genom inhibition av biosyntesen
av noradrenalin (Q. Schier och A. Marxer: Arzneimittel-
forschung, Vol. 13, Birkhäuser Verlag, Basel, p. 107
i (1969)). Det företa steget i denna biesyntes består i
hydroxylering av tyrosin, varvid tyrosin-hydroxylasenzym
fungerar som biokatalysator, under det att dopamin ß-hydro-
xyleras i det tredje steget i närvaro av dopamin-ß -hydro-
xylasenzym som biokatalysator.
10
15
25
7806577-8
Det har nu helt överraskande visat sig, att nya pyri-
dazinylhydrazonderivat med den ovan angivna allmänna formeln
I har en väsentlig tyrosinhydroxylas- och dopamin-ß-hydroxylas-
inhiberande verkan och härigenom inhiberar biosyntesen av nor-
adrenalin och utövar en väsentlig och långvarig blodtryoks-
sänkande aktivitet.
Föreningar med den allmänna formeln I och farmaceutiskt
godtagbara salter därav framställes genom att man:
a) omsätter en förening med den allmänna formeln
N
N//
1
O R Iv
R' NHNH,
där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, med en keton med
den allmänna formeln 4
e R
Río-wzm-cízå v
u 2 B
o _ _.-co2R-9
'eller
R6
0 = Qf'//I VI
\\\\~R4O
9, Rio, Q och_n har-ovan'angivna betydelser,
där 115, lf", 125, 116, R
till föreningar med den allmänna formeln I, i vilken Z repre-
senterar en grupp med den allmänna formeln II eller III, i vil-
ka formler 125., 124, 125, H6, H9, n”
tydelser, eller
b) omsätter en förening med den allmänna formeln IV där R
och H2 har ovan angivna betydelser, med en syra med den
q«Q och n har ovan angivna be-
4
7 8 Û 6 5 7 7 - 8
allmänna formeln CO2H / COQH
. 5 4 _
R-cå-(CHQD-c-R e11ero_Q
Ö Rs Rflo
vII vIII
där H5, 114,85, B40, Q och n har ovan angivna betydelser, och
5 behandlar den så erhållna syran med den allmänna formeln
N
/
N O H1 5
R Ix
122 mm c
= ZCOQH
(CH ) c
2 n \XR4
eller _ Rs
I
N/ 4
R
C0,H X
\
Q
\ Rflo
där al, 112, 115, n", 125, 1240, Q och n har ovan angivna betydel-
l0 =ser, eller ett reaktivt derivat därav, med en alkohol med den
allmänna formeln R9OH, där H9 har ovan angiven betydelse -
vid framställning av t-butylestrar med ísobuten eller t-buta-
nol - .till föreningen med ' i . ' . _ '
den allmänna formeln I, i vilken Z representerar en grupp med
15 den allmänna formeln II eller III, i vilka få, 114, H5, RW, Q
' och n har ovan angivna betydelser och H6 är en grupp -COgR ,
där R har ovan 'angivenfbetydelsef eller ' ' _ ~
c) omsätter en förening med den allmänna formeln IV, i vilken
20 R1 och Ra har ovan angivna betydelser, med en ester med den
allmänna formeln l
nï-cšc-cogag ' XI
5
lO
15
55
7806577-8
där R3 och R9 har ovan angivna betydelser, till en förening
med den allmänna formeln I, i vilken Z representerar en grupp
med den allmänna formeln II, i vilken R5 har ovan angiven be-
tydelse, var och en av R4 och Rs representerar väte, n är O
och?R9 har ' T _ " _ ' ' 2
ovan angiven betydelse, varpå man, om man så önskar, omvandlar
den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I till ett
syraadditionssalt därav med en farmaceutiskt godtagbar syra.
Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen
omvandlas föreningar, som faller under de allmänna formlerna
IV och V eller VI till föreningar med den allmänna formeln I
genom omsättning av de båda reaktionskomponenterna i vatten
eller i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis i en eter,
såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, lägre alifatiska alko-
holer, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen eller xylen,
vid en temperatur mellan 10 och l40°C. I vissa fall är det
fördelaktigt att till reaktionsblandningen sätta en syra som
katalysator, exempelvis 4-toluensulfonsyra eller saltsyra.
Bland utgàngsmaterialen med den allmänna formeln IV
har följande tidigare beskrivits i litteraturen, nämligen:
5-k10r-e-pyriaazinylnydrazin jïakugaku zasshi, 75, 778 (1955),
C.A. 50, 4970b (l95627; 5,6-diklor-4-pyridazinylhydrazin
A%æmBnL,53%(wWÜ;æwn@nwmwmnnßmL
soc. ehim. France, 1795 (1959I7; 5-metyl-6-pyriaazinylhyara-
zin gí. Pnarm. soc. Jap., 75, 776 (19s517; 5-cyan0-6-pyriaa-
zinylhydrazin (den ungerska patentskriften l65'504)'; och
'amino-substituerade pyridazinylhydraziner (se exempelvis J.
ned. ones., 18, 741 (1975)).
Andra pyridazinylhydraziner, som faller under den
allmänna formeln IV, som är nya, beskrives här nedan i sam-
band med presentationen av experimentella resultat.
Föreningar med den allmänna formeln V är kända. Kar-
boxylsyraestrarna kan framställas exempelvis genom Grígnard-
reaktion av den motsvarande cyanoföreningen eller genom alk-
oxikarbonylering av det motsvarande metylketonderivatet [se
J. Am. chem. soc., 65, 2252 (1941) och 67, 2197 (194517. En
annan känd metod för framställning av föreningar med den all-
männa formeln V består í att man underkastar de motsvarande
blandade anhyariderna erignara-reaktion zñetranearon, 55, 595
5
10
15
35
7806577-8
(197727-
Syraamider och syrahydrazider kan erhållas genom om-
sättning av de motsvarande karboxylsyraestrarna med lämpliga
aminer respektive hydrazin (se exempelvis Chem. Ber., 55, 585
(l902); Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 5, 676).
Av föreningarna med den allmänna formeln VI framställes
cykloalkanonderivat substituerade med en alkoxikarbonylgrupp
i 2-ställningen genom omsättning av den motsvarande cykloalka-
nonen med ett alkyloxalat i närvaro av natriumalkoholat (se
exempelvis Org. Synth., II, 551).
Cykloalkanon-2-karboxamider framställes genom konden-
sation av en motsvarande cykloalkanon med karbamid och efter-
följande hydrolys av den så erhållna spiroföreningen med en
syra (J. für Frakt. Chemie, 516, 775 (1976)). a
De föreningar med den allmänna formeln VI i vilken R6
representerar väte är i handeln lättillgängliga cykliska ketoner,
såsom kamfer, karvon eller 2-metylcyklohexanon.
Omsättning av föreningarna IV med syror VII eller VIII
till syror IX eller X genomföres lämpligen på sätt analogt
med framställning av föreningar I utgående från föreningar IV
och V.
Utgångsmaterial VII och VIII framställes vanligtvis
genom mild alkalisk hydrolys av de motsvarande karborvlsyra-
estrarna (se exempelvis J. Am. Chem. Soc. 81, 2598 (l959);
Iiebigs Ann., 699, 53 (1966) och 517, 98 (190l); Chem Ber. 72,
919 (1959))-
, Föreningar IX eller X omvandlas företrädesvis till
föreningar I på här nedan beskrivet sätt.
När karboxylsyraestrar skall framställas, dvs. före-
ningar som faller under den allmänna formeln I, i vilken Z
representerar en grupp med den allmänna formeln II eller III
och R6 representerar en grupp -COQR9, där R9 har ovan angiven
betydelse, omvandlas i det första_steget föreningar X eller
X till sina syrakloríder med hjälp av tionylklorid. Som lös-
ningsmedel kan man använda ett överskott på tionylkloriden
eller också kan reaktionen genomföras i ett klorerat kolväte,
såsom kloroform eller dikloretan. Man kan också genomföra
reaktionen i ett klorväte, såsom bensen. Den erhållna syra-
kloriden omsättes därefter med en alkohol med den allmänna
l0
15
20
7806577-8
formeln R9OH eller med ett alkalimetallalkoholat av denna al-
kohol, företrädesvis i ett överskott pá alkoholen och vid en
temperatur mellan 0°C och alkoholens kokpunkt.
När metyl- eller etylestrar skall framställas kan man
också omsätta en syra med den allmänna formeln IX eller X med
metanol eller etanol innehållande gasformig HCl.
Estrar med den allmänna formeln XI framställes van-
ligtvis genom omsättning av lämpliga alkyl-trifenylfosfor-
anilidenacetat med en syraklorid, varpå den så erhållna acyl-
yliden underkastas pyrolytisk nedbrytning (Liebigs Annalen,
282 (1977)).
Föreningar med den allmänna formeln I omvandlas lämp-
ligen till sina syraadditionssalter genom att man löser en
bas med den allmänna formeln I exempelvis i eter, metanol.
etanol eller isopropanol och till lösningen droppvis och under
kylning sätter en lösning av den motsvarande oorganiska syran
i metanol, etanol eller eter eller en lösning av den motsvaran-
de organiska syran i metanol, etanol, isopropanol, eter eller
keton. Fällningen avfiltreras och omkristalliseras, om sá er-
fordras.
Föredragna representanter för lämpliga oorganiska sy-
ror är saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra. Vin-
syra, maleinsyra, fumarsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra
och 4-toluensulfonsyra användes med fördel som organiska syror.
10
15
20
25
30
27806577-8
De nya föreningarnas enligt förevarande uppfinning
tyrosin-hydroxylasinhiberande aktivitet in vitro (TH-inhiberan-
de aktivitet) provades medelst den av Nagatsu (Anal. Biochem.,
9, 122 (1964)) utarbetade metoden på råttadrenalhomogenisat.
Radioaktiv tyrosin renades på det av Ikeda (J. Bíol. Chem. 241,
4452 (1966)) utarbetade sättet. TH-aktiviteten hos råttadrenal-
homogenisatet uppgick till 0,64 18 nmol/mg protein/60min.
Föreningarnas enligt förevarande uppfinning dopamin-ß-
hydroxylasinhiberande aktivitet (DBH-inhiberande aktivitet)
provades på bovina adrenal (körtel) preparat enligt en modi-
fierad utföringsform av Nagatsus metod (B.B. Acta, 139 519
(1967)). Det bovina adrenalpreparatets specifika aktivitet
visade sig vara 780 :BO nmol/mg protein/60 min.
Den inhiberande effekten hos ett flertal föreningar,
som faller under den allmänna formeln I är sammanställda i
tabell I och för jämförelses skull angives i tabellen också
nâgra kända föreningars effekt.
TABELL I
*Ešempel Testföreningens koncentra- Enzyminhiberande
nr. »_-~ tion, mol/liter aktivitet, %
rn Den
3 10-4 100 so
10-5 75 0
.11 10-4 100 04
10-5 as 10
13 _ 100 se
10-5 so 32
15 10'4 as 70
10-5 33 _ 10
16 10'4 100 se
10-5 so 32
Forts.
10
15
25
9 7 8 0 6 5 7 7 - 8
forts.
Exempel Testföreningens koncentra- Enzyminhiberande
nr. tion,mol/liter aktivitet, %
TH DBH
17 10"* 82 75
19-5 30 -10
10 10-4 1oo 1 o o
10-5 S0 87
1 9 10"” 100 100
10"5 50 56
z o 10"” - 70
10"5 - 50
21 10"** - 100
105 - 50
ízs 10"** o 90
10"5 0 71
26 10"* 50 70
1o"5 0 47
._21 10"** 50 '70
10"5 0 22
_31 10"** - 100
10"5 - 40
34 10"** _ 100
10"5 _ 41
4 4 10"* - es
10"5 - 50
_45 10"* - 75
10"5 - 0
forts.
7806577-8
10
forts.
Exempel Testföreningens koncentra- Enzyminhiberande
nr. tion, mol/liter aktivitet, %
TH DBH
47 10-4 es 30
10-5 40 0
so 10-4 - 50
10-5 - 0
se - - 104* 56 50
10'5 10 0
se 104* - 75
10"5 _ 44
Fusarsyra 104* 0 100
10 5 o 100
D,I~a-metyl-4-
hydroxi-fenyl- _4
alanin 10 100 O
1o“5 eo o
De nya föreningarnas enligt förevarande uppfinning
blodtryckssänkande aktivitet provades på spontant hyperten-
siva råttor (Wistar-Okamoto) enligt den metod, son beskrives
i Arzn. Forsch., 6, 222 (1956). Det systolíska blodtrycket
hos vakna djur mättes i arteria caudalis 4, 24, 48 och 72
timmar efter oral administration av testföreningarna. De er-
hållna resultaten är sammanställda i tabell II.
10
15
25
30
n 7 8 0 6 5 7 7 - 8
TABELL II
Exempel Blodtryckssänlmíng, % Akut toxicítet
nr. dos 50 gz/kg »på möss
4 timmar 24 timmar mg/kg p.o.
: 9 _41* 46* < zoo
.1s -25 -15 500
17 -8 -9 >2OO
18 -25 -25 550
20 -21 -8 200
_22 -Öß -17 200
23 -58 -29 200
_25 -29 _25 >2oo
zè -50 -15 350
27 -51 _14 250
.35 -54 -27 200
-39 _52 -18 200
43 _55* -s* 200
»44 -22* -13* 4 200
45 -2s* -5o* zoo
_41 -zlx -9X 400
_48 "52 -27 200
50 _59* an* 7200
_51 _20* o* 7200
sz 40* -16*' 200
.59 -25 -ll 7200
'5_9 -18 -25 7200
Fusarsyra -55 0 80 í.p.
Fotnoter
x = 1925
'F = 295 Ing/kg
+
20 mg/kg
10
15
55
7806577-8 12
Bland de provande föreningarn visade de framställda
enligt exemplen .9, 15, 18, 29, 22, 23, 25, 26, 27, 35,
39, 43, 44, As, A7, us, 30, Bi, S2, se och 39 avsevärd blod-
tryckssänkande aktivitet (É -15%). Föreningarnas 25 och 27
verkan varade i 72 timmar när de användes i en dos om 50 mg/kg.
Verkningstiden var 48 timmar när de användes i en dos om
20 mg/kg. Akut oral toxicitet och följaktligen terapeutisk
index på råttor för de provade föreningarna är också gynnsamma.
Biokemiska och farmakologiska försök visar att en
långvarig och kraftig blodtryckssänkande effekt uppträder till-
sammans med den starka enzyminhiberande effekten. Föreningar
med den allmänna formeln I kan användas för terapeutiska ända-
mål i dagliga doser om 50-3000 mg.
Uppfinningen beskrives i närmare detalj i följande
icke begränsande exempel.
Exempel 1: l,7,?-Trimetvl-2-bicyklo[É.2.l]heptyliden-(3-kloro-
6-pyridazinyl)-hydrazin. ;
O Metod a2. En blandning av 50,4 g (0,2 mol) kamfer, 29 g (0,2 mol)
5-klor-6-pyridazinylhydrazin, 500 ml etanol och 50 ml isättika
hölls vid koktemperaturen i 5 timar. Iösningsmedlet avdestille-
rades därefter i vakuum, indunstningsåterstoden blandades med
200 ml vatten och blandningen injusterades på neutralitet under
'kylning med en 10 % natriumkarbonatlösning. Den erhållna fäll-
ningen avfiltrerades, tvättades till neutralitet med vatten och
torkades. Genom omkristallisation i etanol erhölls 57,8 g (67,3%)
av rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses här och i fort-
'sättningen den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna
föreningen) med en smältpunkt av 105-lO5°C.
Hydrokloriden av den erhållna produkten framställdes ge-
nom suspendering av basen i eter och mättning av suspensionen
med torr gasformig HCl. Den bildade fällningen avfiltrerades,
tvättades med eter och torkades. Det erhållna syraadditions-
saltets smältpunkt var l78°C (sönderdelning). .
Metod b2. En blandning av 5,04 g (20 mmol) kamfer, 2,9 g (20 mmol)
5-klor-6-pyridazinylhydrazin, 50 ml etanol och 2 droppar kon-
centrerad saltsyra kokades i 1,5 timmar, varefter man förfor
på sätt som angives här ovan i metod a) och man erhöll 5,2 g
(57%) av rubrikföreningen med en smältpunkt av 102-lO5°C.
Metod c). I en kolv försedd med en vattenavskiljare (Dean-Stark)
10
15
_ 20
25
30
7806577-8
13
kokades en blandning av 3,04 g (20 mmol) kamfer, 2,9 g (20 mmol)
3-klor-6-pyridazinylhydrazin, 70 ml bensen och 0,1 g 4-toluen-
sulfonsyra, till dess att den beräknade mängden vatten avskilts.
Därefter förfors på sätt som angives i metod a) och man erhöll
3,3 g (58,5%) av rubrikföreningen med en smâltpunkt av 103-
1os°c. '
Ytterligare föreningar som faller under den allmänna
formeln I och syraadditionssalter därav framställdes på ovan
angivet sätt. Dessa är tillsammans med uppgift om smâltpunkt
och utbyte sammanställda i tabell III.
TABELL III
Exempel Förening Smâltpunkt, Utbyte*
nr. °C %
2 2,2-Dimetyl-3-bícyklo-
¿2,2.l7heptyliden-A 168 (b)** 78,5
3 1,7,7-Trimety1-2-biCyk10-
¿2.217heptyliden-B 133 till 135 60
4 J l-Metyl-4-isopropenyl-2- _
cyklohex-6-enyliden-A - 157 till 158 57
5 1 7,7-Trimetyl-2-bicyklo-
[Éè2í1šheptyl1den~íš-(#-
me - - iperaziny - -
pyršdaziåyflnyarazin 201 till 204 40,5
6 l-(z-Bicyklojëtaiíhept- _ 1 _
s-ençfzø-l-etyliden-A 91 #111 93 ;~o,>
7 l-Hetyl-4-isopropyl-3- _ _
cyklohexyliden-A 130 till 192 58,5
8 1-¶etyl-4-isopropyliden- _
ä-cyklohexylidcn-A 132 t111 135 52
9 . Cyklohexyliden-D 159 till 161 #2,5
10 2-(Etoxi-karbonyl)-l-
cykloheqfliaen-D sa till som* 79
10
lS
20
25
30
7806577-8 14'
forts. tabell III
Exempe l Förening §Iflältp11nkt 1 Utbyte”
nr . C %
ll Cyklohexyliden-B 134 till 136 . 17
12 Cyklohexyliden-C 104 till 105 58
13 2-Metyl-l-cyklohexyliden-A 115 till 118 65
14 2,6-Dimetyl-l-cyklohexyli-
den-A 92 till 95 58,5
15 2-(Etoxikarbonyl)-l-cyklo-
hexyliden-A 115 till ll? 55,5
I6 2-Karboxi-l-cyklohexyli-
den-A 258 till 241 22,5
17 2~Karboxi-l-cyk1ohexyli- .
- den-B 208 till 209 18,5
Anmärkningar:
A = 5-klor-6-pyridazinylhydrazin
B = 5-pyrídazínylhydrazin
C = 5,6-diklor-4-pyridazinylhydrazin
D = 5-morfolino-6-pyridazinylhydrazin
x = utbyte efter omkristallisation
xx = HC1-salt
b = sönderdelning
Exemnel 13: 5-(Etoxikarbonyl)-2-propyliden-(5-klor-6-oyridazi-
nvl Q-hzdrazin .
Metod a). En blandning av 4,55 g (50 mmol) 5-klor-6-pyridazinyl-
hydrazin, 5,95 5 (50 mmol) etylacetacetat och 56 ml etanol om»
rördes vid rumstemperaturen i 8 timmar, varpå den fick stå he-
la natten. Därefter indunstades etanolen i vakuum, återstoden
triturerades med eter, avfiltrerades och torkades. Man erhöll
på detta sätt 5,6 6 (72,5%) av rubrikföreníngen, smältpunkt
124-l27°C.
Den motsvarande hydrokloriden framställdes på sätt
som angives i exempel l, metod a). Smältpunkt 145-145°C.
10
15
20
25
30
15 vsossvv-s
Pâ ovan angivet sätt framställdes ett flertal före-
ningar som faller under den allmänna formeln I. Dessa är till-
sammans med smältpunkt och utbyte sammanställda i tabell IV.
TABELL IV
Exempel Förening §mältpunkt Utbyte*
nr. C %
19 5-(Etoxíkarbonyl)-2-pro-
pyliden- 5-pyridazinyl)- _
hydrazín ~ 170 tlll 175 28,5
20 4-(fietoxikarbonyl§2-butyli- _
den-A 121 till 125 62,5
21 5-(Hetoxíkarbonyl)2-pro- _
pyliden-A 124 nu 125 70
22 5-(Etoxikarbonyl)-2-buty- _
líden-A 79 tlll 81 ' 49
23 5¿(Etoxikarbonyl)2-penty- _
llden-A 55 tlll 56 69,5
24 1-(Etoxíkarbonyl)-2-butyli-
den-A ' 107 till 108 52,5
'25 5-(Propoxikarbonyl)-2-pro- _
pyliden-A 101 Élll lO§ 67,5
26 5-(Isopropoxikarbonyl)- _
2-propylíden-A 128 tlll 129 59,5
27 3~(Ü-Butokikarbonyl)- _
2-propyliden-A 156 tlll 157 66
23 5-(Oktyloxíkarbony1)ê2- _
propyliden-A 69 tlll 72 57
29 5-(Cyklohexy1oxikarbonyl)- _
2-propylíden-A 106 tlll 108 70
30 l-(Etoxíkarbonyl)f5,5,5- _
trifluor-2-propyllden-A 158 tlll 160 64,5
forts.
10
15
20
25
7806577-8 16
forts. tabell IV
_; 10 '7
Exempèl Förening Smältpunkt Utbyte*
nr. °C
31 1-(Etoxikarbonyl)-2-fenyl-
2-etyliden-A 151 till 152 66
32 lflßtoxikarbonyan-z-(t.
nitrofenyl)-2-etyliden-A 185 till 185 74,5
33 l-(Etoxikarbøn 1)-2-(5,4, 5-
trimetoxifenyl -2-etyli~
den-Ä 159 till 141 7,5
34 l-(Etoxikarbony1)-2-(5-
pyridyl)-2-etyliden-A 145 till 146 60
Ä5 4-Karboxí-2-butyliden-A 194 till 196 68
35 6-Karboxí-2-hexylíden-A 184 till 187 67
37- 3-(Btoxikarbonyl1-2-propy-
liden-(3,6-diklor-4-
pyrídazinyl)-hydrazin 82 till 83 60,5
38 3-(Etoxikarbonyl)-2-propy-
liden-(3-klor-5-etylamino-
6-pyridazinyl)-hydrazin 88 till 90 40
39 4-(t-Butoxikarbonyl)-2-
butylíden-A 96 till 99 .73,5
40 4-(Metoxikarbonyl)-2-
butyliden-B 124 till 127 .34
41 4-(t-Butoxikarbony1)-2-
butylíden-B 107 till 110 43
42 4-Karboxi-2-butyliden-B 192 till 193 'S915
43 6-(Eto§ikarbonyl)-2-
33 till 35 33
hexyliden-A
forts.
10
15
50
55
7 8 Û 6 5 7 7 - 8
forts. tabell IV '
Exempel Förening Smältpunkt Utbyteï
nr. °C
44 5-Karboxi-2-pentyliden-A 170 till 175 68.
45 5-(ïsopropoxikarbonyl)-2- _
propyllden-B 120 tlll 132 55,5
46. š-(t-Butoxikarbonyne-
propylíden-B l45 till 145 75
1s7 :in 189m
47 5-(t-Butoxikarbonšl)-2-
propyliden-(5-metyl-6-
pyrídazinyl)-hydrazin 98 till 99 58
43 5-(Etoxikarbonyl)-2-pro-
5 py1iden-(5-hydroxí-6-
pyridazinyU-hydrazin 175 till 178 31
49 4-Karboxí-2-bu§yliden-
(5-metyl-6-pyrldazínyl) _
hydrazin 164 t111 167 42
50 5-(t-Butoxíkarbonyl)-
2-propylíden-(5-karbamoyl~
6-pyridazinyl)-hïdrazin 204 till 207 92
51 ' s-Karbofi-z-pentyliden-B 185 till 186 511,5
52 5-(t-Butoxikarbonyl)-
| 2-pentylíden-B olja 29
53 5-(t-Butoxikarbonyl)-
2-propy1íden-(5-cyano-6-
pyrídazínyl)~hydrazín 57-60 42,5
54 5-(t-Butoxikarponyl)-
2-propyliden-[5-bis(hydroxí-
etylamíno)-6-pyridäzinyl7-
hydrazín 93-99 57,5
55 5-(t-Butoxíkarbonyl)-
2-propyliden-(5-(2-/hydroxi-,
propyl/-metylamíno)f6-
pyridazinyl7-hydrazln 73-30 56
Anm-2 A 5-klor-6-pyridazínylbydrazin
B
x
xx
II ll ll ll
HCI-salt
5-Morfolino-6-pyridazinylhydrazin
utbyte efter omkrístallisation
10
15
20
25
30
35
7806577-8 18
Metod b). En blandning av 3,72 g (5 mmol) 3-klor-6-pyridazi-
nylhydrazin, 100 ml av en vattenlösning innehållande 1,02 g
(S mmol) kaliumväteftalat och 0,65 g (S mmol) etylacetacetat
omrördes vid rumstemperaturen i 40 minuter. Den bildade fäll-
ningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades och
man erhöll 1,0 g (77)5%) av rubrikföreningen.
Exempel 56: 4-(Etoxikarbonyl)-2-butylíden-(3-klor-6-pyridazi-
nyl)-hydrazin. En blandning av 1,21 g (S mmol) 4-karboxi-2-
butyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-hydrazin och 10 ml av en 10%
vattenlösning av HCl omrördes vid rumstemperaturen i 5 timmar.
Reaktionsblandningen hålldes i 25 ml vatten, det hela injuste-
rades på neutralitet med ammoniak och den bildade fällningen
avfiltrerades, tvâttades med vatten och omkristalliserades i
etanol. Man erhöll på detta sätt 0,8 g (59%) av rubrikförening-
en. Smältpunk 98-99°C.
Exempel 57: 1,2-di-(Metoxikarbonyl)-ety1iden-(3-klor-6-pyrida-
zinyl)-hydrazín. Till en under omrörning hâllen blandning av
14,45 9 (0,1 mol) 3-klor-6-pyridazinylhydrazin och 100 ml
dioxan sattes droppvis vid rumstermperaturen pá 30 minuter en
blandning av 14,21 g (0,1 mol) dimetylacetylendikarboxylat
och 75 ml dioxan. Reaktionsblandningen omrördes i ytterligare
5 timmar, varpå dioxanen avdrevs genom indunstning i vakuum.
Indunstningsâterstoden omkristalliserades i etanol och man
erhöll 19,5 g (68,5%) av rubrikföreningen. Smältpunkt 138-
14l°C.
3-(Etoxikarbonyl)-2-propyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-
hydrazin (Exempel 18) framställdes på samma sätt i ett utbyte
om 38,5%.
Exempel 58: 2-(Etoxikarbonyl)-l-etyliden-(3-klor-6-pyridazinyl)-
hydrazin. Det i exempel 57 beskrivna förfarandet upprepades
med den ändringen, att etylpropiolat användes som utgångsma-
terial. Utbyte 65%. Smältpunkt 115-1l7°C.
Exempel 59: 2-(Etoxikarbonyl)-l-etyliden-(3-morfo1ino-6-pyri-
dazinyl)-hydrazin. Man förfor på sätt som angíves i exempel 57
med den ändringen, att etylpropiolat användes som utgàngsmate-
rial. Utbyte 43 %. Smältpunkt 180-184°C.
10
7806577-8
19
Exemgel 60: Oraltabletter innehållande 200 mg aktiv bestånds-
del framställdes av följande komponenter i angivna mängder:
3-(t-butoxíkarbonyl)-2-propyliden-T3-morfolino-6-
pyridazinyl)-hydrazin 200 mg
Mikrokristallinisk cellulosa 146,4 mg
Colloidal kiseldioxid 1,8 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Tabletterna ytbelades med en film. Medelvikt 350 mg.
Injektionsgregaratz Ampuller för parenteral administration
innehåller 25 mg aktiv beståndsdel (uttryckt som bas). Den
aktiva bestàndsdelen föreligger i steril, frystorkad form.
10
15
20
25
7806577-8
20
Tabell III (forts.)
Förening ^ Smälâpunkt Utbyte
C %
2-metyl-1-cyklo- 87-89 61,5
hexyliden-D *
Cyklopentyliden-D 183-185 50,0
Cykloheptyliden-D 152-153 55,5
Cyklooktyliden-D 121-123 48,5
Cyklononyliden-D 161-163 56,0
* D = 3-morfolino-6-pyridazinyl-hydrazon
Tabell IV (forts.)
Förening Smältpunkt Utbyte
°c æ
3-(tert.butoxikar-I
bonyl)-2-propyliden-
-3-piperidino-6-pyri- _
dazinylhydrazon 116-118 56,5
3-(tert.butoxikar- '
bonyl)-2-propyliden-3-
[14-metyl-1-piperazi-
nyl)-6-pyridazínyl)]
hydrazon 132-134 60,5
3-(tert.butoxikar-
bonyl)-2-propyliden~
-3-dimetyl-amino-6-
pyridazinylhydrazino 161-62 62,5
Claims (2)
1. Nya föreningar med den allmänna formeln ,,N N 1 O f* Rz NaN=z vari R1 är väte, klor, alkyl med 1-4 kolatomer, hydroxyl, karbamoyl eller cyano; R2 är väte, klor eller gruppen NR7R8, där R7 och R8 oberoende av varandra är väte, alkyl med 1-5 kolatomer eller hydroxialkyl med 2-4 kolatomer eller R7 och R8 till- sammans med morfolino-, piperidino-, piperazino- eller N-metylpipera- zinoring; Z antingen är en grupp med den allmänna formeln II eller en grupp med den allmänna formeln III 3 R 4 = C'// R ///R6 \ i = Q /cH2/ - c - RS _ n 9 \R1o COZR - II III där R3 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, trifluormetyl, fenyl, fenyl substituerad med klor, nitro eller en eller flera metoxigrupper, pyri- dyl eller alkoxikarbonyl med 1-4 kolatomer i alkoxigrup- pen, R4 och Rs oberoende av varandra är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxikarbonyl med 1-4 kolatomer i alkoxigruppen, R6 är väte eller gruppen -C02R9, varvid R9 är väte eller alkyl med 1-9 kolatomer, hydroxialkyl med 2-4 kolatomer eller cykloalkyl med 5-7 kolatomer, och där n är 0,1,2,3,4 eller 5, Q är en mono- eller bi- cyklisk alkyl med 3-10 kolatomer och R10 är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara salter därav. 78Û6577'8 R
2. Föreningen 3-(t-butoxikarbonyl)-2-propyliden- (3-morfolino-6-pyridazinyl)-hydrazin enligt krav 1 och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1372A HU176972B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7806577L SE7806577L (sv) | 1978-12-14 |
| SE445216B true SE445216B (sv) | 1986-06-09 |
Family
ID=10996833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7806577A SE445216B (sv) | 1977-06-13 | 1978-06-05 | Nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4259328A (sv) |
| JP (2) | JPS6019754B2 (sv) |
| AT (1) | AT359075B (sv) |
| AU (1) | AU521639B2 (sv) |
| BE (1) | BE868027A (sv) |
| BG (2) | BG33283A3 (sv) |
| CA (1) | CA1077937A (sv) |
| CH (1) | CH638189A5 (sv) |
| CS (1) | CS244653B2 (sv) |
| DD (1) | DD138901A5 (sv) |
| DE (1) | DE2825861A1 (sv) |
| DK (1) | DK148683C (sv) |
| ES (1) | ES470751A1 (sv) |
| FI (1) | FI64149C (sv) |
| FR (1) | FR2394535A1 (sv) |
| GB (1) | GB2000125B (sv) |
| HU (1) | HU176972B (sv) |
| IL (1) | IL54899A (sv) |
| NL (1) | NL7806381A (sv) |
| NO (1) | NO154392C (sv) |
| PL (2) | PL113210B1 (sv) |
| SE (1) | SE445216B (sv) |
| SU (3) | SU867300A3 (sv) |
| YU (1) | YU40710B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5470229A (en) * | 1977-11-11 | 1979-06-05 | Toray Ind Inc | Separation of 8c aromatic hydrocarbons |
| HU178552B (en) * | 1978-07-14 | 1982-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new blood pressure lowering composition of increased activity |
| HU179191B (en) * | 1979-05-07 | 1982-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 6-/substituted amino/-3-pyridazinyl-hydrazines and salts thereof |
| FR2668151A1 (fr) * | 1990-10-23 | 1992-04-24 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant. |
| US5417208A (en) * | 1993-10-12 | 1995-05-23 | Arrow International Investment Corp. | Electrode-carrying catheter and method of making same |
| WO1999021834A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1157642A (en) * | 1965-10-08 | 1969-07-09 | Lepetit Spa | 3-Hydrazino-6-Amino-Pyridazines |
| US3528969A (en) * | 1967-11-30 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Benzylidene hydrazones |
| US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
| US3706744A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-19 | Sandoz Ag | Hydrazone derivatives of 3-substituted amino-6-hydrazino pyridazines |
| US3717632A (en) * | 1971-01-29 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Substituted-3-hydrazino pyridazines |
| US3717635A (en) * | 1971-02-22 | 1973-02-20 | Sandoz Ag | Hydrazino and substituted hydrazino pyridazine-n-oxides |
| DE2202744A1 (de) * | 1972-01-21 | 1973-07-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-amide |
| US3978057A (en) * | 1972-04-05 | 1976-08-31 | Sandoz, Inc. | Substituted amino-hydrazinopyridazines |
| ES431009A1 (es) * | 1974-05-09 | 1976-10-16 | Isf Spa | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3-benci- lidenhidracino-6-aminopiridacina. |
| FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1372A patent/HU176972B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-05 SE SE7806577A patent/SE445216B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 AT AT424078A patent/AT359075B/de active
- 1978-06-12 DK DK262978A patent/DK148683C/da active
- 1978-06-12 FR FR7817430A patent/FR2394535A1/fr active Granted
- 1978-06-12 BE BE1008927A patent/BE868027A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 SU SU2627503A patent/SU867300A3/ru active
- 1978-06-12 GB GB7826696A patent/GB2000125B/en not_active Expired
- 1978-06-12 BG BG040049A patent/BG33283A3/xx unknown
- 1978-06-12 CH CH636778A patent/CH638189A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 US US05/914,778 patent/US4259328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 BG BG041016A patent/BG33284A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782042A patent/NO154392C/no unknown
- 1978-06-12 DD DD78205942A patent/DD138901A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 CA CA305,202A patent/CA1077937A/en not_active Expired
- 1978-06-13 YU YU1401/78A patent/YU40710B/xx unknown
- 1978-06-13 ES ES470751A patent/ES470751A1/es not_active Expired
- 1978-06-13 PL PL1978217661A patent/PL113210B1/pl unknown
- 1978-06-13 FI FI781886A patent/FI64149C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 CS CS783848A patent/CS244653B2/cs unknown
- 1978-06-13 NL NL7806381A patent/NL7806381A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 AU AU37066/78A patent/AU521639B2/en not_active Expired
- 1978-06-13 JP JP53070438A patent/JPS6019754B2/ja not_active Expired
- 1978-06-13 IL IL54899A patent/IL54899A/xx unknown
- 1978-06-13 PL PL1978207592A patent/PL113062B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 DE DE19782825861 patent/DE2825861A1/de active Granted
-
1979
- 1979-07-05 SU SU2782352A patent/SU890977A3/ru active
- 1979-07-05 SU SU792782304A patent/SU936811A3/ru active
- 1979-10-31 US US06/089,859 patent/US4308386A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-07 JP JP56123924A patent/JPS6021983B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4193926A (en) | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones | |
| US4531964A (en) | Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound | |
| CS214766B2 (en) | Method of making the pyrrolidine amids | |
| US4251658A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives | |
| SE445216B (sv) | Nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner | |
| US3825558A (en) | Substituted aminopropoxy-2-indolinones | |
| CA1128041A (en) | 3h-naphtho[1,2-d]imidazoles, processes for preparing them, their use as anti-inflammatory and antimicrobial agents, etc... | |
| US4732900A (en) | 1,2,4-triazolo-carbamates | |
| US3726875A (en) | 1,3(2h,4h)-dioxoisoquinoline-4-carboxylate esters and process therefor | |
| US2726241A (en) | New series of nitrofurans | |
| US3025299A (en) | New carbostyril derivatives | |
| CA1047512A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-aminopropan-2-01 and processes for their preparation | |
| US4085114A (en) | 1,2-Benzoisoxazole derivatives and the production thereof | |
| US3542785A (en) | 2-hydroxy-4-aryl-quinolines | |
| US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| US3923817A (en) | 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadienenitriles | |
| US3963706A (en) | Sulphamoylphenyl-imidazolidinones | |
| US2798869A (en) | Pyridazones and process for manufacture thereof | |
| US3985765A (en) | Phenyl- and (substituted)-phenyl-1,2,3-triazole-alkanoic and -alkenoic acids | |
| US3081308A (en) | 5-carbocyclic-3-imidomethyloxazolidines and process | |
| US3629433A (en) | Antidepressant compositions of cycloalkano(c)pyrazole ethers | |
| Campaigne et al. | Synthesis of substituted 2‐amino‐3‐cyanodihydrofurans from styrene oxides and malononitrile | |
| US3637725A (en) | Certain 5-nitro-4-thiazolin-2-ylideneurea compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7806577-8 Effective date: 19920109 Format of ref document f/p: F |