DE69733565T2 - Carboxamiderivate von pyrrolidin, piperidin und hexahydropiperizin für behandlung von thrombosen - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei der Plättchenaggregation handelt es sich um die anfängliche Blutgerinnungsreaktion, um Blutungen infolge von Gefäßverletzungen zu stillen. Die pathologische Ausweitung dieses normalen Blutgerinnungsprozesses kann jedoch zur Thrombusbildung führen. Am Ende des üblichen Verlaufs der Plättchenaggregation steht die Bindung von Fibrinogen an aktiviertes, exponiertes Plättchenglycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Folglich wird die Plättchenaggregation durch Stoffe, welche die Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa unterbrechen, gehemmt. Diese Stoffe sind daher nützlich bei der Behandlung von Plättchen-mediatierten thrombotischen Leiden wie z. B. arterielle und venöse Thrombosen, akuter Herzmuskelinfarkt, instabile Angina, Reokklusion nach Thrombolysetherapie und Angioplastie, Entzündungen und verschiedene Gefäßverschlußleiden. Der Fibrinogenrezeptor (GPIIb/IIIa) wird durch Stimulanzien wie z. B. ADP, Kollagen und Thrombin aktiviert, so dass Bindungsdomänen gegenüber zwei verschiedenen Peptidbereichen des Fibrinogens exponiert werden: der α-Kette Arg-Gly-Asp (RGD) und der γ-Kette His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, γ400–411). Da bereits früher nachgewiesen wurde, daß diese Peptidfragmente selbst die Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa hemmen, würde eine Nachbildung dieser Fragmente ebenfalls als Antagonist dienen. Tatsächlich wurden bereits vor dieser Erfindung wirksame RGD-basierte Antagonisten offenbart, die sowohl die Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa als auch die Plättchenaggregation hemmen, z. B. hat Ro-438857 (L. Alig, J. Med. Chem. 1992, 35, 4393) in vitro einen IC50-Wert von 0,094 μM gegen Thrombin-induzierte Plättchenaggregation. Für einige dieser Stoffe ist auch in vivo eine Wirksamkeit als Antithrombotika belegt, und in einigen Fällen wurden sie im Zusammenhang mit einer Fibrinolysetherapie eingesetzt, z. B. t-PA oder auch Streptokinase (J. A. Zablocki, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 533). Wie durch die Ergebnisse der nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Studien nachgewiesen, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit, die Bindung von Fibrinogen an isoliertes GPIIb/IIIa zu blockieren (IC50-Werte 0,0002–1,39 μM), die Plättchenaggregation in vitro in Gegenwart verschiedener Plättchenstimulanzien zu hemmen (0,019–65,0 μM gegenüber Thrombin) und außerdem die Plättchenaggregation ex vivo in Tiermodellen zu hemmen. Zusätzlich zeigen diese Stoffe Wirksamkeit in an Tieren durchgeführten Thrombosemodellen, wie die Erfinder bereits früher gezeigt haben („Nipecotic Acid Derivatives as Antithrombotic Compounds", Anmeldung Nr. 08/213772, eingereicht am 16. März 1994). Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antithrombotika beruht auf ihrer Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu verhindern. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem die Integrin-mediatierte Zelle-Zelle- bzw. Zelle-Matrix-Adhäsion hemmen, können sie zusätzlich nützlich sein gegen Entzündungen, Knochenresorption, Tumorzellenmetastasen etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197).
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen wie in Anspruch 1 definiert. Diese Plättchenaggregationshemmer sind nützlich bei der Behandlung von Plättchen-mediatierten thrombotischen Leiden wie z. B. arterielle und venöse Thrombosen, akuter Herzmuskelinfarkt, Reokklusion nach Thrombolysetherapie und Angioplastie, Entzündungen, instabile Angina und verschiedene Gefäßverschlußleiden. Diese Verbindungen sind auch als Antithrombotika, eingesetzt im Zusammenhang mit einer Fibrinolysetherapie nützlich (z. B. t-PA oder Streptokinase). Pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls inbegriffen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der folgenden Formel (1) oder (2):
    Figure 00030001
    wobei M (CH2)m oder Piperidin-1-yl ist;
    wobei A Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, NHR2 oder
    Figure 00030002
    ist wobei R9 H, Alkyl, CH(NH), CMe(NH) oder Acyl ist, wobei R9 vorzugsweise Wasserstoff ist;
    wobei R1 H oder Cycloalkyl ist;
    wobei R2 H, Alkyl oder Acyl ist, wobei R2 vorzugsweise Wasserstoff ist;
    wobei Q CH-Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl eine Pyridyl-, Thienyl-, Furanyl- oder Chinolinylgruppe ist, die wahlweise mit einer Alkylgruppe substituiert ist) und R8 H, Alkyl oder Aralkyl ist, wobei R8 vorzugsweise H ist;
    wobei m eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, wobei m vorzugsweise 1 oder 2 ist;
    wobei X C(O), C(O)O, C(O)NH, CH2 oder SO2 ist;
    wobei n eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist;
    wobei Y CH(R3)(CH2) oder (CH2)CH(R3) ist;
    wobei R3 Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl eine Pyridyl-, Thienyl-, Furanyl- oder Chinolinylgruppe ist, die wahlweise mit einer Alkylgruppe substituiert ist);
    wobei Z CO2H, CO2-Alkyl, SO3H, PO3H2 oder 5-Tetrazol ist;
    oder das Enantiomer oder das pharmazeutisch akzeptable Salz derselben.
  • Vorzugsweise ist die Gruppe C(O)N(R1)YZ an den Ringkohlenstoff des zentralen Azacyclus an der Position 3 oder 4 (Position 4, wenn größer als ein fünfgliedriger Ring) gebunden, am meisten bevorzugt an der Position 3.
  • Sofern nicht anderweitig vermerkt, schließen hierin „Alkyl" und „Alkoxy", gleich ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten mit 1–8 Kohlenstoffen ein. Zu Alkylresten zählen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl. Alkoxyreste sind ausgehend von den vorstehend beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen gebildete Sauerstoffether. Cycloalkylgruppen enthalten 5–8 Ringkohlenstoffe und vorzugsweise 6–7 Kohlenstoffe.
  • Die Begriffe „Aryl", „Heteroaryl" oder „substituiertes Heteroaryl", allein oder in Kombination mit anderen Begriffen, bezeichnen hierin aromatische oder heteroaromatische Gruppen wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl oder Chinolinyl, wobei der Substituent eine Alkylgruppe ist. Der Begriff „Aralkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist.
  • Der Begriff „Acyl" bezeichnet hierin einen durch Entfernung der Hydroxylgruppe von einer organischen Säure abgeleiteten organischen Rest mit 2–6 Kohlenstoffatomen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes vorliegen. Das pharmazeutisch akzeptable Salz hat im allgemeinen eine Form, bei welcher der Stickstoff an dem 1-Piperidin-(Pyrrolidin-, Piperazin-)Substituenten mit einer anorganischen oder organischen Säure protoniert ist. Zu repräsentativen organischen oder anorganischen Säuren zählen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, Oxalsäure, 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthyl-methan-3,3''-dicarbonsäure [Pamoic Acid], 2-Naphthalensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure, Saccharinsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Zu besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die in Tabelle I ausgewiesenen (die Verbindungen 1 bis 9, 11 bis 14, 16, 19, 20, 22 bis 26, 28 bis 30 und 32 dienen Vergleichszwecken), worin „Subst" die Position der Bindung der Gruppe C(O)N(R1)YCO2H an den zentralen Azacyclus angibt und worin der Buchstabe „R" nach der Zahl „3" die absolute Konfiguration (Cahn-Ingold-Prelog-Regeln) angibt. Diejenigen Nummern, bei denen keine Konfiguration ausgewiesen ist, sind racemische Gemische.
  • TABELLE I
    Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R10 C(O)N(R1)YZ ist, M (CH2)m ist und A Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl oder NHR2 ist, können wie in Schema AA gezeigt hergestellt werden. Bei diesem Schema kann Nipecotinsäureallylester (entweder das racemische Gemisch oder jedes der beiden separaten Enantiomere) in Gegenwart von DIC/HOBT und einem tertiären Amin mit harzgebundener 4-Piperidinpropionsäure behandelt werden. Der Allylester wird anschließend durch Palladium-mediatierte Katalyse entfernt, und der iterative Kupplungsprozess wird fortgesetzt, um nach Verseifung mit Kaliumtrimethylsilanolat das Endprodukt zu erhalten (z. B. Verbindung 1). Analog wurden Harnstoff- und Urethan-basierte Ersatzstoffe für das tertiäre Amid (Verbindung 2 und 3) durch die Reaktion eines Amins mit festem Träger (Alkohol) mit p-Nitrophenylchloroformat und anschließend mit Ethylnipecotat (S. M. Hutchins, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4055) hergestellt.
  • An Position 3 substituierte 3-Aminopropionsäureester-Zwischenprodukte wurden mittels eines modifizierten Knoevenagel-Verfahrens (Schema AG; E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18), gefolgt von der Fischer-Veresterung des Carbonsäure-Produkts hergestellt (sofern nicht im Handel erhältlich). Diese Zwischenprodukte wurden in Enantionmerangereicherter Form hergestellt, durch Penicillinamidase-Aufspaltung racemischer Phenylacetamide wie z. B. Zwischenprodukt AG3 (V. A. Soloshonok, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1601). Dabei wird das unerwünschte R-Enantiomer durch die Amidase hydrolisiert, während das erwünschte S-Enantiomer die Phenylacetylgruppe festhält. Aufspaltungen können auch in Bezug auf die (–)-Ephedrinsalze racemischer an Position 3 substituierter 3-N-Boc-Aminopropionsäuren vorgenommen werden, wie veröffentlicht (J. A. Zablocki, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378). Ethylnipecotat und Ethylisonipecotat sind im Handel erhältliche Zwischenprodukte.
  • Fünf- und siebengliedrige Ringanaloga zu Nipecotamiden (4 bzw. 17) wurden durch Festphasensynthese hergestellt, unter Einsatz von Methylpyrrolidin-3-carboxylat- und Methylhexahydroazepin-3-carboxylat-Zwischenprodukten für die analoge Umwandlung von AA2 in AA3 (Schema AA). Methylpyrrolidin-3-carboxylat und Methylhexahydroazepin-3-carboxylat wurden hergestellt wie veröffentlicht (H. Rapoport, J. Org. Chem. 1974, 39, 893). Zum Beispiel wurde N-Benzylhexahydroazepin-2-on mit Lithiumdiisopropylamid/diethylcarbonat zur Reaktion gebracht, und dieses Produkt wurde dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um N-Benzyl-3-hydroxymethylhexahydroazepin zu erhalten. Die Benzylgruppe wurde durch Hydrogenolyse entfernt (H2, Pd-C, MeOH), der Stickstoff wurde geschützt (Di-t-Butyldicarbonat/natriumhydroxid), und der Alkohol wurde mit Chromtrioxid oxidiert, um N-Boc-Hexahydroazepin-3-carbonsäure zu erhalten. Die Boc-Gruppe wurde parallel zur Carboxylat-Veresterung unter Einsatz von HCl/MeOH entfernt, um Methylhexahydroazepin-3-carboxylat zu erhalten.
  • Wie beispielhaft in Schema AB dargestellt, wurden Piperazin-Analoga hergestellt wie veröffentlicht (S. G. Gilbreath, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6172). Tetrazole (13) wurden unter Einsatz von Azidotrimethylsilan/dibutylzinnoxid aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt, wie veröffentlicht (Schema AC; S. J. Wittenberger, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139). Dabei wurde der Nitrilvorläufer AC2 durch Standard-Amidbindungskupplung mit 3-Aminopropionitril hergestellt und im letzten Syntheseschritt durch Platindioxid-mediatierte Hydrierung reduziert (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
  • N-Methylpiperidin-Analoga können durch Fmoc-basierte Festphasen-Peptidsynthese-Verfahren hergestellt werden, wie in Schema AD gezeigt (P. Sieber, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6147). Die Fmoc-Schutzgruppen wurden mit 20% Piperidin/DMF abgespalten, Kupplungen wurden mit DIC/HOBT/DMF bewirkt, und die Endprodukte wurden mit 95-%igem TFA von dem Harz entfernt.
  • Sulfonamid 12 wurde hergestellt wie in Schema AE gezeigt. Das Zwischenprodukt AE1 wurde in zwei Schritten durch Hydrierung/Schutz wie beschrieben (J. I. DeGaw, J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 90) von 4-Pyridinethansulfonsäure isoliert und anschließend unter Standard-Thionylchlorid-Bedingungen chloriert (P. J. Hearst, Org. Syn. 1950, 30, 58), um AE2 zu erhalten. Das Zwischenprodukt AE2 wurde dann durch Standard-Lösungsphasensynthese in das Endprodukt überführt (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582).
  • Piperidinpropylnipecotamid 20 wurde hergestellt wie in Schema AF gezeigt. Der Ester AF1 wurde unter Standard-Boc-ON-Bedingungen Boc-geschützt (D. S. Tarbell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1972, 69, 730) und anschließend mit DiBAL-H/THF zu seinem entsprechenden primären Alkohol reduziert (E. Winterfeldt, Synthesis 1975, 617), um das Zwischenprodukt AF2 zu erhalten. Diese Verbindung wurde unter Einsatz von p-TsCl in ihr entsprechendes Tosylat AF3 umgewandelt (L. F. Awad, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 1587). Anschließend wurde Ethylnipecotat unter Standardbedingungen (Benzen/Hitze; I. Seki, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1970, 18, 1104) mit dem Zwischenprodukt AF3 alkyliert.
  • Enantionmer-angereicherter R-(–)-Nipecotinsäureethylester wurde durch chirale Aufspaltung racemischen Materials als sein entsprechendes D-Weinsäuresalz isoliert (A. M. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899).
  • SCHEMA AA
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • SCHEMA AB
    Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • SCHEMA AC
    Figure 00110002
  • SCHEMA AD
    Figure 00120001
  • SCHEMA AE
    Figure 00120002
  • Figure 00130001
  • SCHEMA AF
    Figure 00130002
  • Figure 00140001
  • SCHEMA AG
    Figure 00140002
  • Zu besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die in Tabelle 1 (und Tabelle 2) ausgewiesenen Verbindungen, worin der Buchstabe „R" nach der Zahl „3" die absolute Konfiguration (Cahn-Ingold-Prelog-Regeln) angibt.
  • TABELLE II
    Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Die erfindungsgemäßen Diaminopropionsäure-Antagonisten, bei denen R5 C(O)NHQ(CHW)rCO2R8 ist, R10 H ist, M Piperidin-1-yl ist und A
    Figure 00160002
    ist, können hergestellt werden wie in Schema AH gezeigt. Methyl-N-α-Z-diaminopropionat wurde mit HBTU-aktiviertem AH1 acyliert, die Z-Gruppe wurde durch Hydrogenolyse entfernt, um AH2 zu erhalten (für 23 wurde die Z-Gruppe behalten), und anschließend wurde das resultierende primäre Amin mit dem nötigen Isocyanat (bzw. Alkylchloroformat für 24, Alkylsulfonylchlorid für 25) zur Reaktion gebracht, um AH3 zu erhalten. Die Boc-Gruppe des Zwischenprodukts AH3 wurde mit HCl entfernt, und das resultierende sekundäre Amin wurde mit HBTU-aktiviertem AH4 acyliert, um AH5 zu erhalten. Dieses Material wurde mit Lithiumhydroxid verseift, und die Boc-Gruppe wurde mit HCl entfernt, um 22 zu erhalten.
  • SCHEMA AH
    Figure 00160003
  • Figure 00170001
  • Die Bipiperidin/Harnstoff-basierten erfindungsgemäßen Antagonisten können hergestellt werden wie in Schema AJ gezeigt. Das Zwischenprodukt AJ1 wurde hergestellt wie in Schema AG beschrieben. AJ1 wurde mit p-Nitrophenylchloroformat acyliert und anschließend mit Boc-Bipiperidin zur Reaktion gebracht (für eine Synthese siehe W. Bondinell, Patentanmeldung WO 94/14776). Der Ester AJ2 wurde mit Lithiumhydroxid verseift, und die Boc-Gruppe wurde mit HCl entfernt, um 27 zu erhalten. Substituierte Piperidinaldehyd-Zwischenprodukte wie z. B. AK2 wurden durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion ihrer entsprechenden Nicotinsäuremethylester (AK1), gefolgt von einer Oxidation mit Magnesiumdioxid hergestellt (Schema AK). Die Aldehyde wurden anschließend in β-Aminosäuren umgewandelt, wie in Schema AG gezeigt. Formamidin AL3 wurde hergestellt wie in Schema AL gezeigt. Amin AL1 wurde mit Ethylformimidat acyliert, wie von M. K. Scott beschrieben (J. Med. Chem. 1983, 26, 534). Der Ester AL2 wurde mit 4 N HCl verseift (RT, 20 h), um 33 zu erhalten. An Position 3 substituierte Antagonisten des β-Aminosäure-Typs wurde synthetisiert wie in Schema AM gezeigt. Aufgespaltener 6-Methylpyridyl-β-aminoester wurde mit HBTU-aktiviertem AM1 acyliert, und das gekuppelte Produkt wurde mit HCl behandelt, um das Amin AM2 zu erhalten. Das Amin wurde mit HBTU-aktiviertem AM4 acyliert, der Ester wurde verseift, und die Boc-Gruppe wurde mit HCl entfernt, um 31 zu erhalten.
  • SCHEMA AJ
    Figure 00180001
  • SCHEMA AK
    Figure 00180002
  • SCHEMA AL
    Figure 00190001
  • SCHEMA AM
    Figure 00190002
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird/werden eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen) gemäß der Formel (I) oder ein Salz derselben als Wirkstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Verbindungsverfahren gründlich mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, wobei der Träger in Abhängigkeit von der für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral wie z. B. intramuskulär, gewünschten Zubereitungsform zahlreiche Formen haben kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in Oraldosierungsform können alle üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Zu geeigneten Trägern und Zusatzstoffen für flüssige orale Zubereitungen wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen zählen Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und dergleichen; zu geeigneten Trägern und Zusatzstoffen für feste orale Zubereitungen wie z. B. Pulver, Kapseln, Dragees, Gelatinekapseln und Tabletten zählen Stärken, Zucker, Streckmittel, Granulatbildner, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen. Wegen ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten Oraldosierungseinheitsformen, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Falls gewünscht, können die Tabletten mit Standardverfahren mit Zucker überzogen oder enterisch beschichtet werden. Für parenteral zu verabreichende Mittel weist der Träger üblicherweise steriles Wasser auf, jedoch können auch andere Inhaltsstoffe, z. B. zur Unterstützung der Löslichkeit oder zur Konservierung, eingeschlossen sein. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten dabei pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und dergleichen, die Wirkstoffmenge, die notwendig ist, um eine wirksame Dosis zuzuführen, wie nachstehend beschrieben. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten dabei pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Zäpfchen, Teelöffel und dergleichen, ca. 0,03 mg bis 100 mg/kg (bevorzugt 0,1–30 mg/kg) und können mit einer Dosierung von ca. 0,1–300 mg/kg/Tag (bevorzugt 1–50 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit vom Bedarf der Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der eingesetzten Verbindung verschieden sein. Es kann entweder eine tägliche Verabreichung oder eine Dosierung in bestimmten Zeitintervallen erfolgen.
  • BIOLOGIE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterbrechen die Bindung von Fibrinogen an das Plättchenglycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) und hemmen dadurch die Plättchenaggregation. Diese Verbindungen sind daher nützlich bei der Behandlung von Plättchen-mediatierten thrombotischen Leiden wie z. B. arterielle und venöse Thrombosen, akuter Herzmuskelinfarkt, Reokklusion nach Thrombolysetherapie und Angioplastie und verschiedene Gefäßverschlußleiden. Da am Ende des üblichen Verlaufs der normalen Plättchenaggregation die Bindung von Fibrinogen an aktiviertes, exponiertes GPIIb/IIIa steht, stellt die Hemmung dieser Bindung einen plausiblen Antithrombose-Ansatz dar. Der Rezeptor wird durch Stimulanzien wie z. B. ADP, Kollagen und Thrombin aktiviert, so dass Bindungsdomänen gegenüber zwei verschiedenen Peptidbereichen des Fibrinogens exponiert werden: der α-Kette Arg-Gly-Asp (RGD) und der γ-Kette 400–411. Wie durch die Ergebnisse der nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Studien nachgewiesen, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit, die Bindung von Fibrinogen an isoliertes GPIIb/IIIa zu blockieren (IC50-Werte 0,0002–1,39 μM), die Plättchenaggregation in vitro in Gegenwart verschiedener Plättchenstimulanzien zu hemmen (0,019–65,0 μM gegenüber Thrombin) und außerdem die Plättchenaggregation ex vivo in Tiermodellen zu hemmen.
  • IN-VITRO-ASSAY ZUR BINDUNG DURCH IN FESTER PHASE VORLIEGENDES, GEREINIGTES GLYCOPROTEIN IIB/IIIA
  • Eine Mikrotiterplatte vom Typ Immulon-2 (Dynatech-Immulon) mit 96 Vertiefungen wird pro Vertiefung mit 50 μl gereinigtem GPIIb/IIIa mit RGD-Affinität (wirksamer Bereich 0,5–10 μg/ml) in 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2 bei einem pH-Wert von 7,4 beschichtet. Die Platte wird abgedeckt und über Nacht bei 4°C inkubiert. Die GPIIb/IIIa-Lösung wird entfernt, und 150 μl 5-%iges BSA wird zugegeben und 1–3 h bei RT inkubiert. Die Platte wird gründlich mit modifziertem Tyrodes-Puffer gewaschen. Biotinyliertes Fibrinogen (25 μl/Vertiefung) in 2 × Endkonzentration wird in die Vertiefungen gegeben, welche die Testverbindungen (25 μl/Vertiefung) enthalten. Die Platte wird abgedeckt und 2–4 h bei RT inkubiert. Zwanzig Minuten vor dem Abschluß der Inkubation werden ein Tropfen Reagent A (Kit „Vecta Stain ABC Horse Radish Peroxidase", Vector Laboratories, Inc.) und ein Tropfen Reagent B unter Mischen zu 5 ml modifiziertem Tyrodes-Puffergemisch zugegeben, und das Ganze wird stehengelassen. Die Ligandenlösung wird entfernt, und die Platte wird mit modifiziertem Tyrodes-Puffer gewaschen (5 × 200 μl/Vertiefung). Reagenz vom Typ Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50 μl/Vertiefung, wie oben vorbereitet) wird zugegeben und 15 min bei RT inkubiert. Die Vecta Stain-Lösung wird entfernt, und die Vertiefungen werden mit modifiziertem Tyrodes-Puffer gewaschen (5 × 200 μl/Vertiefung). Entwicklungspuffer (10 ml von 50 mM Citrat-/Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,3, 6 mg o-Phenylendiamin, 6 μl 30-%iges H2O2; 50 μl/Vertiefung) wird zugegeben und 3–5 min bei RT inkubiert, und anschließend wird 2 N H2SO4 (50 μl/Vertiefung) zugegeben. Die Extinktion wird bei 490 nM abgelesen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III und IV ausgewiesen.
  • IN-VITRO-ASSAY ZUR HEMMUNG DER THROMBIN-INDUZIERTEN AGGREGATION GELFILTRIERTER PLÄTTCHEN
  • Der Prozentsatz der Plättchenaggregation wird berechnet als Zunahme der Lichtdurchlässigkeit von mit den Verbindungen behandeltem Plättchenkonzentrat gegenüber kontrollbehandeltem Plättchenkonzentrat. Menschliches Blut von nicht unter Medikamenteneinfluß stehenden, normalen Spendern wird in Röhrchen eingebracht, die 0,13 M Natriumcitrat enthalten. Durch zehnminütiges Zentrifugieren von Vollblut mit 200 × g bei 25°C wird plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen. Das PRP (5 ml) wird durch Sepharose 2B (Bettvolumen 50 ml) gelfiltriert, und die Plättchenzahl wird auf 2 × 107 Plättchen pro Probe eingestellt. Die folgenden Inhaltsstoffe werden in eine silikonisierte Küvette eingebracht: konzentriertes Plättchenfiltrat und Tyrodes-Puffer (0,14 M NaCl, 0,0027 M KCl, 0,012 M NaHCO3, 0,76 mM Na2HPO4, 0,0055 M Glucose, 2 mg/ml BSA und 5,0 mM HEPES bei einem pH-Wert von 7,4) in einer Menge von 350 μl, 50 μl 20 mM Calciuin und 50 μl der Testverbindung. Die Aggregation wird ab der Zugabe des Agonisten (Thrombin 50 μl von 1 Einheit/ml) 3 min lang in einem BIODATA-Aggregometer überwacht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III und IV ausgewiesen. TABELLE III In-vitro-Ergebnisse
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    • * Thrombin-induzierte Aggregation gelfiltrierter Plättchen
    TABELLE IV In-vitro-Ergebnisse
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    • * Thrombin-induzierte Aggregation gelfiltrierter Plättchen
  • EX-VIVO-STUDIE AN HUNDEN
  • Ausgewachsene Mischlingshunde (8–13 kg) wurden mit Natriumpentobarbital (35 mg/kg, i.v.) anästhesiert und künstlich beatmet. Der arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz wurden mit einem in eine Oberschenkelarterie eingeführten Katheterspitzen-Druckmeßwertumwandler von Millar gemessen. Ein weiterer Millar-Meßwertumwandler wurde über eine Arteria carotis im linken Ventrikel (LV) plaziert, um den diastolischen Druck am Ende des LV und Anzeichen der Herzmuskelkontraktilität zu messen. Über an den Gliedmaßen angebrachte Elektroden wurde ein Elektrokardiogramm abgeleitet (Ableitung II). In einer Oberschenkelarterie und -vene waren Katheter zur Entnahme von Blutproben bzw. Infusion von Medikamenten platziert. Mit einem Datenerfassungsystem von Modular Instruments wurden die Reaktionen kontinuierlich überwacht.
  • Arterielle Blutproben (5–9 ml) wurden in Röhrchen eingebracht, die 3,8-%iges Natriumcitrat enthielten, um plättchenreiches Plasma (PRP) zu gewinnen und die Wirkungen auf die Koagulationsparameter Prothrombinzeit (PT) und aktivierte teilweise Thromboplastinzeit (APTT) zu ermitteln. Separate Blutproben (1,5 ml) wurden in EDTA eingebracht, um den Hämatokritwert und die Zellzahlen (Plättchen, rote Blutkörperchen und weiße Zellen) zu bestimmen. Muster-Blutungszeiten wurden mit einer Symplate- Inzisionsvorrichtung und Whatman-Filtrierpapier von der Oberfläche der Mundhöhle gewonnen.
  • Die Aggregation des PRP erfolgte mit einem BioData-Aggregometer. Für die Aggregation von Vollblut wurde mit einem Chronolog-Impedanzaggregometer gearbeitet. PT und APTT wurden mit einem Koagulationsanalysegerät von BioData bzw. vom Typ ACL 3000+ bestimmt. Die Zellzählung erfolgte mit einem Sysmex K-1000.
  • Die Verbindungen wurden in einem kleinen Volumen Dimethylformamid (DMF) solubilisiert, und mit physiologischer Kochsalzlösung wurde auf eine Endkonzentration von 10% DMF verdünnt. Die Verbindungen wurden intravenös mit einer Harvard-Infusionspumpe verabreicht. Die Dosen wurden über ein Zeitintervall von 15 min mit einer konstanten Zufuhr von 0,33 ml/min verabreicht. Die Daten wurden nach jeder Dosis und in Zeitintervallen von 30 min nach dem Ende der Verabreichung erfaßt. Orale Dosen wurden als wässrige Lösungen über eine Spritze verabreicht.
  • Die Verbindungen bewirkten eine deutliche Hemmung der Plättchenaggregationsreaktionen ex vivo. In Vollblut hemmten die Verbindungen die Kollagen-stimulierte (oder ADP-)Aggregation in Dosen von 0,1–10 mg/kg mit einer deutlichen Hemmung der Kollagen-stimulierten Plättchen-ATP-Freisetzung. In PRP hemmten die Verbindungen ebenfalls die Kollagen-stimulierte Plättchenaggregation mit einer deutlichen Wirksamkeit bei 0,1–10 mg/kg. In Dosen bis zu 1 mg/kg, i.v., hatten die Verbindungen keine meßbare hämodynamische Wirkung. Bei 0,1–1 mg/kg bewirken die Medikamente eine Zunahme der Muster-Blutungszeit mit einer raschen Erholung nach Abschluß der Behandlung. Während der Behandlung wurden keine Wirkungen auf die Koagulation (PT oder APTT) beobachtet, und die Zahl der Plättchen, weißen und roten Blutkörperchen war bei jeder Dosis der Verbindungen unverändert.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen nach intravenöser Verabreichung von Dosen im Bereich von 0,1–1 mg/kg bzw. 1–10 mg/kg oral deutlich wirksame Hemmer der Plättchenaggregation ex vivo (wirken sowohl dem Kollagen- als auch dem ADP-Verlauf entgegen) sind (Tabelle V und VI). Bei höheren Dosen gehen die Antiaggregationswirkungen mit einer Zunahme der Blutungszeit einher. Andere hämodynamische oder hämatologische Wirkungen sind nicht zu beobachten. TABELLE V Ergebnisse der ex-vivo-Studie an Hunden
    Figure 00260001
    • * Gibt die Dauer von > 50% Hemmung der Kollagen- oder ADP-induzierten Plättchenaggregation ex vivo an.
    TABELLE VI Ergebnisse der ex-vivo-Studie an Hunden
    Figure 00260002
    • * Gibt die Dauer von > 50% Hemmung der Kollagen-induzierten Plättchenaggregation ex vivo an.
  • Die Verbindungen 16 und 18 haben dosisabhängig eine Wirksamkeit in einem an Hunden durchgeführten Thrombosemodell mit einem arteriovenösen Shunt gezeigt (Verfahren in „Nipecotic Acid Derivatives as Antithrombotic Compounds", Anmeldung Nr. 08/213772, eingereicht am 16. März 1994). Zum Beispiel hemmt die Verbindung 16 die Thrombusbildung bei 10, 30 und 100 μg/kg/min kumulativer Dosen durch intravenöse Infusion (75%, 37% bzw. 12% Thrombusgewicht gegenüber Vehikelkontrolle). Die Verbindung 18 hemmt die Thrombusbildung bei 3, 10 und 30 μg/kg/min kumulativer Dosen durch intravenöse Infusion (82%, 41% bzw. 12% Thrombusgewicht gegenüber Vehikelkontrolle).
  • BEISPIELE
  • Geschützte Aminosäuren wurden von Aldrich Chemical bzw. Bachem Bioscience Inc. gekauft. 2-Chlortrityl-Harz und Wang-Harz wurden von der Novabiochem Corp. bezogen. Enantiomer-angereicherte Cycloalkyliden-3-carbonsäureethylester wurden durch chirale Aufspaltung racemischen Materials isoliert, wie beschrieben (A. M. Akkerman, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 899). Alle übrigen Chemikalien wurden von der Aldrich Chemical Company, Inc. gekauft. Endprodukte in Form von Säureadditionssalzen können durch basische Ionenaustauschchromatographie in freie Basen umgewandelt werden. Hochfeld-1H-NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer vom Typ Bruker AC-360 bei 360 MHz aufgezeichnet, und die Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktbestimmungsgerät vom Typ Mel-Temp II ermittelt und sind nicht korrigiert. Mikroanalysen wurden in den Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey, durchgeführt. In den Fällen, in denen das Produkt als Salz erhalten wird, wird die freie Base mit dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten, z. B. durch Reinigung mittels basischen Ionenaustauschs. In den Beispielen und in dieser Anmeldung insgesamt haben die folgenden Abkürzungen die nachstehend genannten Bedeutungen.
    • Bn oder Bzl
    = Benzyl
    Boc
    = t-Butoxycarbonyl
    BOC-ON
    = 2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril
    BOP-Cl
    = Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid
    CP
    = Verbindung
    DCE
    = 1,2-Dichlorethan
    DCM
    = Dichlormethan
    DIBAL-H
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DIC
    = Diisopropylcarbodiimid
    DIEA
    = Diisopropylethylamin
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    EDC
    = Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    Et2O
    = Diethylether
    HBTU
    = 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBT
    = Hydroxybenzotriazol
    i-Pr
    = Isopropyl
    KOTMS
    = Kaliumtrimethylsilanolat
    NMM
    = N-Methylmorpholin
    Nip
    = Nipecotyl (racemisch an Position 3, sofern nicht anders angegeben)
    NT
    = nicht getestet
    PPT
    = Niederschlag
    PTSA
    = p-Toluensulfonsäure
    RT
    = Raumtemperatur
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    TMSN3
    = Azidotrimethylsilan
    Z
    = Benzyloxycarbonyl
  • Allyl-3-(4-piperidin)propionat·HCl (AA1-Vorläufer)
  • Zu einem Gemisch aus 3-(4-Pyridin)acrylsäure (10,0 g, 0,066 mol) und wässrigem HCl (2.0 N, 50 ml) unter einer Stickstoffdecke wurde Platin(IV)-oxid (0,54 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde 21 h bei 50 psi und RT hydriert, durch Celite filtriert und eingedampft, um 3-(4-Piperidin)propionsäure·HCl als ein weißes Pulver (12,9 g, 99%) zu erhalten. Dieses Pulver wurde mit Allylalkohol (50 ml) behandelt und 2 h bei 50°C wärmebehandelt. Diese Lösung wurde auf RT abgekühlt, auf ein Volumen von ca. 10 ml eingedampft und mit Et2O (250 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und mit Et2O gewaschen, um ein weißes Pulver (14,5 g, 94%) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,7–9,1 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 7,15, 2H), 4,53 (d, J = 4, 2H), 3,21 (d, J = 8, 2H), 2,74 (t, J = 7, 2H), 2,35 (t, J = 4, 2H), 1,72 d, J = 8, 2H), 1,5 (m, 3H), 1,3 (m, 2H); MS m/e 198 (MH+).
  • Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat·2HCl (AG5)
  • Das Phenylacetamid-Zwischenprodukt AG3 wurde mit Standardverfahren hergestellt, wie in Schema AG gezeigt (E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18). Ein Gemisch aus AG1 (0,47 mol), EtOH (100 ml), NH4OAc (0,47 mol) und Malonsäure (0,70 mol) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit EtOH und MeOH gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Aceton/Wasser im Verhältnis 2:1 (360 ml) gelöst, mit Triethylamin (0,72 mol) und Phenylacetylchlorid (0,36 mol) behandelt und 22 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst und auf einen pH-Wert von 12 eingestellt (1 N NaOH). Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 2 eingestellt (konz. HCl), mit Et2O extrahiert und zu einem weißen Schaum eingedampft. Der Schaum wurde mittels Kieselgelchromatographie (10% MeOH/DCM) gereinigt, um AG3 zu erhalten. Eine Lösung der Verbindung AG3 (0,22 mol) in Wasser (600 ml) bei RT wurde mit KOH (3,0 N) auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und mit Penicillinamidase (91.520 Einheiten, Sigma) behandelt. Dieses Gemisch wurde 47 h gerührt, mit HCl (konz.) auf einen pH-Wert von 1 sauer eingestellt, und der resultierende PPT wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Et2O (3 × 300 ml) extrahiert, in vacuo konzentriert und mit MeOH/konz. NH4OH (9:1) behandelt. Diese das Produkt enthaltende Lösung wurde mittels Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel DCM/MeOH/NH4OH, 78:18:4) gereinigt, um (S)-3-Phenylacetamido-3-(3-pyridyl)propionsäureammoniumsalz (19,5 g, 58%) zu erhalten. Dieses Produkt wurde mit HCl (6,0 N, 292 ml) behandelt, 5 h unter Rückfluß erhitzt, auf RT abgekühlt und mit Et2O (3 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 12 eingestellt, in vacuo konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde mit MeOH (2 × 300 ml) pulverisiert. Diese Lösung wurde eingedampft, um ca. 14 g Natriumsalz zu erhalten. Dieses Material wurde mit MeOH (500 ml), 2,2-Dimethoxypropan (44 ml) und HCl (4 N in Dioxan, 84 ml) behandelt und 90 h bei RT gerührt. Dieses Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Der resultierende, nicht ganz weiße Feststoff wurde mit Et2O (2 × 150 ml) pulverisiert und getrocknet, um die Verbindung AG5 (16,7 g, 96% ee) als einen weißen, amorphen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 1 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-nipecotyl-(3-amino-3-phenyl)propionsäure·TFA (1)
  • In einen 25 ml fassenden Sinterglasbehälter unter Stickstoff wurden 2-Chlortritylchlorid-Harz (0,24 g, 0,36 mmol, Novabiochem) und DMF (5 ml) eingebracht. Das Harz wurde mit Stickstoff 5 min bewegt, um zu quellen, und das DMF wurde entfernt. Das Harz wurde nacheinander mit DMF (5 ml), DIEA (0,31 ml, 5 Äq.) und Allyl-3-(4-Piperidin)propionat·HCl (0,20 g, 2,4 Äq.) behandelt und 8 h bewegt. Die resultierende dunkelgrüne Lösung wurde entfernt, und das Harz wurde mit DMF (3 × 5 ml), wässrigem DMF (25-%ig, 3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml), DCM (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit DCE (5 ml) gequollen und mit einem Gemisch aus Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (0,28 g, 3 Äq.), Azidotrimethylsilan (0,38 ml, 10 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,084 g, 20 Mol-%) und DCE (5 ml) behandelt. Das Harz wurde 15 h bewegt, und die orange Lösung wurde entfernt. Das Harz wurde mit DCM (3 × 5 ml), DMF (3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen und mit DIEA (0,18 ml, 3 Äq.), Allylnipecotat·HCl (0,17 g, 3 Äq.), DIC (0,17 ml, 3 Äq.) und HOBT (1 mg) behandelt. Das Harz wurde 15 h bewegt, und anschließend wurde die Reaktionslösung entfernt. Das Harz wurde mit DMF (3 × 5 ml), wässrigem DMF (25-%ig, 3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml), DCM (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit DCE (5 ml) gequollen und mit einem Gemisch aus Tetrabutylammoniumfluoridhydrat (0,28 g, 3 Äq.), Azidotrimethylsilan (0,38 ml, 10 Äq.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,084 g, 20 Mol-%) und DCE (5 ml) behandelt. Das Harz wurde 15 h bewegt, und die orange Lösung wurde entfernt. Das Harz wurde mit DCM (3 × 5 ml), DMF (3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen und mit DIEA (0,18 ml, 3 Äq.), Methyl-D,L-3-amino-3-phenylpropionat·HCl (0,23 g, 3 Äq.), DIC (0,17 ml, 3 Äq.) und HOBT (1 mg) behandelt. Das Harz wurde 17 h bewegt, und anschließend wurde die Reaktionslösung entfernt. Das Harz wurde mit DMF (3 × 5 ml), wässrigem DMF 25-%ig, 3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml), DCM (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit THF (5 ml) gequollen und mit einer Lösung aus KOTMS (0,23 g, 10 Äq.) und THF (2 ml) behandelt. Das Harz wurde 18 h bewegt, und anschließend wurde die Reaktionslösung entfernt. Das Harz wurde mit DMF (3 × 5 ml), Essigsäure/THF (1:1, zweimal), wässrigem DMF (25-%ig, 3 × 5 ml), THF (3 × 5 ml), DCM (3 × 5 ml) und Et2O (5 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit TFA/DCM (1:1, 10 ml) behandelt, 15 min bewegt, und die resultierende rote Lösung wurde gesammelt. Diese Lösung wurde eingedampft, und das resultierende Öl wurde mit Et2O (3 × 5 ml) zerrieben und getrocknet, um die Verbindung 1 als ein klares Glas (0,11 g) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,6 (m, 1H), 8,42 (d, J = 7, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 5,18 (d, J = 6, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (m, 5H), 1,1–1,9 (m, 11H); MS m/e 416 (MH+).
  • Unter Einsatz des gleichen allgemeinen Festphasen-Syntheseverfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die Verbindungen der angegebenen Beispiele gemäß Schema AA, wie in dem konkreten Beispiel dargelegt, hergestellt.
  • BEISPIEL 2 (Vergleich)
  • N-(4-Piperidinmethylaminocarbonyl)-nipecotyl-(3-amino-2-methyl)propionsäure·TFA (2)
  • Die Verbindung 2 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Harzgebundenes 4-Piperidinmethylamin (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit p-Nitrophenylchloroformat (0,36 mmol) und DIEA (0,36 mmol) behandelt, 1 h bewegt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), mit DCE (5 ml) gequollen, mit Allylnipecotat·HCl (0,36 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Allylester wurde zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-2-methylpropionat (0,36 mmol) gekuppelt, und die Synthese wurde abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 2 wurde als ein klares Glas (0,11 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 3,9 (m, 2H), 3,2 (m, 4H), 3,10 (d, J = 7, 2H), 2,9 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,7–1,9 (m, 5H), 1,3–1,5 (m, 5H), 1,11 (d, J = 7, 3H); MS m/e 355 (MH+).
  • BEISPIEL 3 (Vergleich)
  • N-(4-Piperidinmethyloxycarbonyl)-nipecotyl-D-aspartinsäure-α-methylester·TFA (3)
  • Die Verbindung 3 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Harzgebundenes 4-Piperidinmethanol (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit p-Nitrophenylchloroformat (0,36 mmol) und DIEA (0,36 mmol) behandelt, 1 h bewegt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), mit DCE (5 ml) gequollen, mit Allylnipecotat·HCl (0,36 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Allylester wurde zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit H-D-Asp(OBn)-OMe (0,36 mmol) gekuppelt, und die Synthese wurde abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 3 wurde als ein gelbes Glas (0,019 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 4,8 (m, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,70 (d, J = 9, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 4H); MS m/e 400 (MH+).
  • BEISPIEL 4 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-pyrrolidin-3-carboxy-[3-amino-3-(4-tolyl)]propionsäure·TFA (4)
  • Die Verbindung 4 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Methylpyrrolidin-3-carboxylat·HCl (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Methylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-(4-tolyl)propionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 4 wurde als ein klares Glas (0,081 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 7,19 (d, J = 5, 2H), 7,10 (d, J = 5, 2H), 5,31 (dd, J = 3, 10; 1H), 3,6 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 4H), 1,3 (m, 4H); MS m/e 416 (MH+).
  • BEISPIEL 5 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-isonipecotyl-(3-amino-3-methyl)propionsäure·TFA (5)
  • Die Verbindung 5 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethylisonipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-methylpropionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 5 wurde als ein gelbbraunes Glas (0,033 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 6H), 1,3 (m, 2H), 1,15 (d, J = 9, 3H); MS m/e 3 54 (MH+).
  • BEISPIEL 6 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-isonipecotyl-[3-amino-3-(4-carboxyphenyl)]propionsäure·TFA (6)
  • Die Verbindung 6 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethylisonipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-(4-carboxymethylphenyl)propionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 6 wurde als ein gelbbraunes Glas (0,034 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 7,9 (m, 3H), 7,43 (d, J = 5, 2H), 5,4 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,2–1,9 (m, 10H); MS m/e 460 (MH+).
  • BEISPIEL 7 (Vergleich)
  • N-3-(4-N-Methylpiperidinpropionyl)-nipecotyl-3-aminopropionsäure·TFA (7)
  • Die Verbindung 7 wurde hergestellt wie in Schema AD gezeigt. Harzgebundenes Fmoc-β-Ala (1 mmol) wurde mit 20% Piperidin/DMF (10 ml) behandelt, 2 h bewegt, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Harz wurde mit DMF gewaschen, mit DMF (10 ml) gequollen und mit Fmoc-Nipecotinsäure (1 mmol), DIC (2 mmol) und DIEA (1 mmol) behandelt. Das Harz wurde 16 h bewegt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Harz wurde mit DMF und DCM gewaschen. Das Harz wurde 2 h mit 20% Piperidin/DMF (10 ml) behandelt, das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Harz wurde mit DMF gewaschen. Das Harz wurde mit DMF (10 ml) gequollen, mit 4-N-Methylpiperidinpropionsäure (1 mmol), DIC (2 mmol) und DIEA (1 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Harz wurde mit DMF und DCM gewaschen. Das Harz wurde mit 95-%igem TFA (10 ml) abgespalten, und das TFA wurde verdampft, um 7 als ein weißes Pulver (0,26 g) zu erhalten: Schmelzpunkt 172–177°C; 1H NMR (CDCl3) δ 4,4 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,9 (m, 4H), 1,3–1,8 (m, 10H); MS m/e 354 (MH+).
  • BEISPIEL 8 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-nipecotyl-4-oxonipecotinsäure·TFA (8)
  • Die Verbindung 8 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethylnipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-4-oxonipecotat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 8 wurde als ein klares Glas (0,04 g) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,4–3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,2–2,6 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,1–1,7 (m, 11H); MS m/e 394 (MH+).
  • BEISPIEL 9 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-nipecotyl-[3-amino-3-(2-trimethylsilylethynyl)]propionsäure·TFA (9)
  • Die Verbindung 9 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethylnipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-(2-trimethylsilylethynyl)propionat (für eine Herstellung siehe J. Zablocki, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378; 0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 9 wurde als ein gelbes Glas (0,12 g) isoliert: 1H NMR (CD3OD) δ 3,8 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 4H), 2,9 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,3–2,5 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,1–1,9 (m, 13H), 0,0 (s, 9H); MS m/e 436 (MH+).
  • BEISPIEL 10
  • N-(6-Aminocaproyl)-nipecotyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsäure·3TFA (10)
  • Die Verbindung 10 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Harzgebundene 6-Aminohexansäure (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethylnipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 10 wurde als ein klares Glas (0,008 g) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,6 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,0–7,7 (m, 5H), 5,15 (t, J = 3, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,2–1,9 (m, 11H); MS m/e 391 (MH+).
    Anal. berechn. für C20H30N4O4·3TFA·2H2O (768,60): C, 40,63; H, 4,85; N, 7,29; F, 22,25.
    Ermittelt: C, 40,81; H, 4,70; N, 6,12; F, 23,83.
  • BEISPIEL 11 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-(3-amino-2-hydroxy)propionsäure·TFA (11)
  • Die Verbindung 11 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Ethyl-R-nipecotat (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Ethylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-2-hydroxypropionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 11 wurde als ein pinkfarbenes Glas (0,05 g) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 4,0–4,4 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 3H), 2,8 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,1–2,3 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,0–1,4 (m, 10H); MS m/e 356 (MH+).
  • BEISPIEL 12 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinethansulfonyl)-nipecotyl-3-aminopropionsäure·HCl (12)
  • Die Verbindung 12 wurde hergestellt wie in Schema AE gezeigt. Das Zwischenprodukt AE1 wurde mit folgendem Verfahren synthetisiert: 2-(4-Pyridin)ethansulfonsäure (3,0 g, 0,016 mol) wurde in wssr. HCl (2,0 N, 12 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit Platindioxid (0,13 g) behandelt und 18 h bei 50 psi und RT hydriert. Dieses Gemisch wurde durch Celite filtriert und eingedampft, um 2-(4-Piperidin)ethansulfonsäure·HCl (3,5 g, weißes Pulver) zu erhalten. Dieses Pulver wurde bei RT in wssr. THF (1:1, 70 ml) gelöst und mit NMM (3,7 ml, 2,2 Äq.) und Benzylchloroformat (2,2 ml, 1 Äq.) behandelt. Dieses Gemisch wurde 15 h gerührt, mit wssr. Citronensäure angesäuert und mit CHCl3 (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft, um 2-(4-N-Z-Piperidin)ethansulfonsäure (2,75 g, goldfarbenes Öl) zu erhalten. Dieses Öl wurde in fünf Syntheseschritten (Schema AE, W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582) in das Endprodukt 12 umgewandelt und als ein klares Glas (0,060 g) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,1–3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 4H), 2,3 (m, 3H), 1,65–1,9 (m, 5H), 1,6 (m, 3H), 1,2–1,4 (m, 5H); MS m/e 376 (MH+).
  • BEISPIEL 13 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-nipecotyl-5H-(2-aminoethyl)tetrazol·HCl (13)
  • Die Verbindung 13 wurde hergestellt wie in Schema AC gezeigt. Das Zwischenprodukt AC1 (hergestellt wie in W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582; 1,9 mmol) wurde in DCM (50 ml) gelöst und mit BOP-Cl (1,9 mmol), NMM (1,9 mmol) und 3-Aminopropionitril (1,9 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 18 h gerührt, mit gesätt. NH4Cl verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft, und das Produkt wurde mittels Kieselgelchromatographie (10% EtOH/DCM) gereinigt, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde in Toluen (10 ml) gelöst, mit Azidotrimethylsilan (2,4 mmol) und Dibutylzinnoxid (1,2 mmol) behandelt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein brauner PPT erhalten, der mit Et2O pulverisiert wurde. Dieser Feststoff wurde 15 h bei 50 psi über Platindioxid (0,08 g) in MeOH (12 ml) hydriert, filtriert und eingedampft, um 13 als einen gelben Schaum (0,065 g) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,13 (d, J = 28, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,31 (q, J = 8, 2H), 1,7–1,9 (m, 3H), 1,4–1,6 (m, 5H), 1,1–1,3 (m, 4H); MS m/e 364 (MH+).
  • BEISPIEL 14 (Vergleich)
  • N-3-(4-N-Methylpiperazinpropionyl)-nipecotyl-[3-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)]propionsäure·Na (14)
  • Die Verbindung 14 wurde hergestellt wie in Schema AB gezeigt. Ethylnipecotat (3 mmol) wurde in DCM (50 ml) gelöst, mit Acryloylchlorid (3 mmol) und NMM (3 mmol) behandelt und 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand in EtOH (50 ml) gelöst und mit N-Methylpiperazin (3 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 15 h bei 60°C wärmebehandelt, auf RT abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM (100 ml) und Wasser (10 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um einen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde in Wasser gelöst, mit NaOH (3 mmol) behandelt, 1 h gerührt und eingedampft, um AB3·Na zu erhalten. Die Synthese wurde unter Einsatz von Methyl-3-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionat (2,5 mmol) abgeschlossen, wie dargelegt (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582), um 14 als einen weißen, amorphen Feststoff (0,14 g) zu erhalten: 1H NMR (D2O) δ 6,8 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,8–3,4 (m, 11H), 2,69 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 7H), 1,9 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 1H); MS m/e 475 (MH+). Anal. berechn. für C24H33N4O6·Na·H2O (514,56): C, 56,02; H, 6,86; N, 10,89. Ermittelt: C, 55,72; H, 6,78; N, 10,52.
  • BEISPIEL 15
  • N-3-(4-N-Methylpiperazinpropionnyl)-nipecotyl-[3-amino-3-(3-chinolinyl)]propionsäure·3TFA (15)
  • Die Verbindung 15 wurde hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben. Die Synthese wurde unter Einsatz von Methyl-3-amino-3-(3-chinolinyl)propionat (6 mmol) mit AB3 abgeschlossen, wie dargelegt (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582). Die Verbindung 15 wurde als ein gelbes Pulver (1,89 g) isoliert: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,1–3,3 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,9–2,4 (m, 12H), 1,2–1,5 (m, 4H); MS m/e 482 (MH+).
  • BEISPIEL 16 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)]propionsäure·HCl (16)
  • Zu einer gekühlten (5°C) Lösung von Boc-R-Nipecotinsäure (9 mmol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionat (siehe Beispiel AG5; 9 mmol) in MeCN (100 ml) wurde HBTU (9 mmol), HOBT (9 mmol) und NMM (18 mmol) gegeben. Dieses Gemisch wurde 15 h gerührt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc (100 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um einen weißen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde mit HCl (2 N in Dioxan, 20 ml) behandelt, 3 h gerührt und zu einem Schaum eingedampft. Der Schaum wurde in MeCN (100 ml) gelöst und 6 h unter Rühren mit Boc-Piperidinpropionsäure (7 mmol), HBTU (7 mmol), HOBT (7 mmol) und NMM (14 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, eingedampft und mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und mittels Kieselgelchromatographie (7% EtOH/DCM) gereinigt, um einen Schaum zu erhalten. In eine in einem Eisbad gekühlte Lösung des Schaums (4,6 mol) in THF wurde LiOH·H2O (6,9 mmol gelöst in 30 ml Wasser) getropft. Dieses Gemisch wurde 1,5 h gerührt, mit AcOH (1,7 ml) angesäuert und auf RT erwärmt. Diese Lösung wurde mit CHCl3 (75 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um einen weißen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde in Dioxan (20 ml) und Anisol (0,3 ml) gelöst, in einem Eisbad abgekühlt, mit HCl (15 ml, 4,0 N in Dioxan) behandelt und 3 h gerührt, um einen PPT zu erhalten. Der PPT wurde filtriert und mit Et2O (150 ml) und MeCN (20 ml) gewaschen, um 16 als ein weißes Pulver (1,78 g) zu erhalten: Schmelzpunkt 190–200°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,9 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 6,83 (d, J = 5, 1H), 6,79 (d, J = 5, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,08 (dd, J = 5, 11, 1H), 4,1–4,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,15 (d, J = 10, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,31 (d, J = 7, 2H), 1,81 (d, J = 10, 2H), 1,2–1,7 (m, 11H); MS m/e 460 (MH+); [α]24 D –0,478° (c 1,00, MeOH).
  • BEISPIEL 17
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-hexahydroazepin-3-carbonyl-[3-amino-3-(3-chinolinyl)]propionsäure·2TFA (17)
  • Die Verbindung 17 wurde hergestellt wie in Schema AA gezeigt. Das Zwischenprodukt AA2 (0,36 mmol) wurde mit DCE (5 ml) gequollen, mit Methylhexahydroazepin-3-carboxylat·HCl (0,36 mmol), DIC (0,72 mmol) und DIEA (0,72 mmol) behandelt und 16 h bewegt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, das Harz wurde gewaschen (siehe Beispiel 1), und der Methylester wurde mit KOTMS zu der entsprechenden Säure aufgespalten (siehe Beispiel 1). Das Harz wurde mit DMF (5 ml) gequollen, die Säure wurde mit Methyl-3-amino-3-(3-chinolinyl)propionat (0,36 mmol) gekuppelt, und anschließend wurde die Synthese abgeschlossen wie in Beispiel 1 gezeigt. Die Verbindung 17 wurde als ein Glas (0,10 g) isoliert: 1H NMR (D2O) δ 9,06 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,0 (t, J = 4, 2H), 7,8 (t, J = 4, 2H), 5,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 2,0–2,4 (m, 6H), 1,7–1,9 (m, 4H), 1,1–1,6 (m, 8H); MS m/e 481 (MH+).
  • BEISPIEL 18
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-chinolinyl)]propionsäure·2HCl (18)
  • Die Verbindung 18, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von Boc-R-Nipecotinsäure (7,1 mmol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(3-chinolinyl)propionat (siehe Beispiel AG5; 7,1 mmol), wurde als weiße Flocken (1,11 g) isoliert: Schmelzpunkt 142–144°C; MS m/e 467 (MH+); [α]24 D –173° (c 0,1, MeOH). Anal. berechn. für C26H34N4O4·2,25HCl·H2O (566,64): C, 55,11; H, 6,80; N, 9,89; Cl, 14,08. Ermittelt: C, 54,85; H, 6,62; N, 10,04; Cl, 13,68.
  • BEISPIEL 19 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(2-t-butylethynyl)]propionsäure·HCl (19)
  • Die Verbindung 19, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von Boc-R-Nipecotinsäure (3,2 mmol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(2-t-butylethynyl)propionat (siehe J. A. Zablocki, J. Med. Chem. 1995, 38, 2378; 3,2 mmol), wurde als ein weißes Pulver (0,33 g) isoliert: MS m/e 420 (MH+). Anal. berechn. für C23H37N3O4·1,07HCl·0,43H2O (468,97): C, 59,21; H, 8,42; N, 8,96; Cl, 8,09. Ermittelt: C, 58,92; H, 8,58; N, 8,76; Cl, 7,82.
  • BEISPIEL 20 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropyl)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl)]propionsäure·2TFA (20)
  • Die Verbindung 20 wurde hergestellt wie in Schema AF gezeigt. Das Zwischenprodukt AF3 (2,8 mmol) wurde in Benzen (50 ml) gelöst, mit Ethylnipecotat (2,8 mmol) behandelt und 7 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt, zwischen Wasser (15 ml) und EtOAc (70 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um AF4 zu erhalten. AF4 wurde in 20 umgewandelt, wie bereits früher beschrieben (W. J. Hoekstra, J. Med. Chem. 1995, 38, 1582) und als ein weißes Pulver (0,33 g) isoliert. 1H NMR (CD3OD) δ 8,6–8,8 (m, 3H), 6,7–6,9 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,1–5,2 (m, 1H), 3,3–3,5 (m, 4H), 2,8–3,1 (m, 6H), 2,6–2,7 (m, 3H), 1,5–2,0 (m, 11H), 1,2–1,4 (m, 4H); MS m/e 446 (MH+).
  • BEISPIEL 21
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)]propionsäure·2TFA (21)
  • Die Verbindung 21, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von Boc-R-Nipecotinsäure (6,4 mmol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat (siehe Beispiel AG5; 6,4 mmol), wurde als ein weißer amorpher Feststoff (1,60 g) isoliert: Schmelzpunkt 74–81°C; MS m/e 417 (MH+. Anal. berechn. für C22H32N4O4·2,1C2HF3O2·0,7H2O (668,58): C, 47,07; H, 5,35; N, 8,38; F, 17,90; KF, 1,89. Ermittelt: C, 47,08; H, 5,31; N, 8,41; F, 17,68; KF, 2,00.
  • BEISPIEL 22 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-3-methoxyanilino)carbonylamino-3-amino]propionsäure (22)
  • Methyl-Boc-R-nipecotyl-[(S)-2-Z-amino-3-amino]propionat (hergestellt aus Methyl-N-α-Z-L-diaminopropionat und Boc-R-Nipecotinsäure wie in Beispiel 16 gezeigt; 9,5 mmol) wurde in MeOH (40 ml) gelöst und 24 h bei 50 psi über Palladiumhydroxid (0,4 g) hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, um den weißen Feststoff AH2 zu erhalten. AH2 (9,1 mmol) wurde in DCM (100 ml) gelöst, abgekühlt (5°), mit 3-Methoxyphenylisocyanat (9,1 mmol) und NMM (9,1 mmol) behandelt und 17 h gerührt. Die Lösung wurde mit gesätt. NH4Cl (10 ml) verdünnt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet, zu einem Öl eingedampft und mittel Kieselgelchromatographie (4% EtOH/DCM) gereinigt, um AH3 zu erhalten. Das Zwischenprodukt AH3 wurde in vier Schritten wie in Beispiel 16 in 22 umgewandelt, um einen weißen amorphen Feststoff (1,35 g) zu erhalten: Schmelzpunkt 72–76°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,7 (m, 3H), 7,8 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,5 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,7 (dd, 4H), 2,3 (m, 3H), 1,6 (m, 3H), 1,1–1,7 (m, 11H); MS m/e 504 (MH+). Anal. berechn. für C25H37N5O6·1,2 HCl·1.5H2O (565,37): C, 53,11; H, 7,17; N, 12,39; Cl, 7,53. Ermittelt: C, 53,40; H, 7,44; N, 12,14; Cl, 7,66.
  • Mit dem gleichen allgemeinen Syntheseverfahren wie in Beispiel 22 beschrieben wurden die Verbindungen der Beispiele 26 und 28–30 gemäß dem in dem konkreten Beispiel dargelegten Schema AH hergestellt. Für Carbamat-Analoga wurde als Acylierungsmittel das geeignete Alkylchloroformat (analoge Umwandlung von AH2 in AH3; ein Moläquivalent) eingesetzt. Für Sulfonamide wurde als Sulfonierungsmittel das geeignete Sulfonylchlorid (ein Moläquivalent) eingesetzt.
  • BEISPIEL 23 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-amino]propionsäure·HCl (23)
  • Die Verbindung 23, hergestellt aus Methyl-N-α-Z-L-diaminopropionat (8,8 mmol) und Boc-R-Nipecotinsäure (8,8 mmol) wie in Beispiel 16 gezeigt, wurde als ein weißes Pulver (1,65 g) isoliert: Schmelzpunkt 110–113°C; MS m/e 489 (MH+). Anal. berechn. für C25H36N4O6·1,15HCl·0,5H2O·0,5 Dioxan (583,57): C, 55,56; H, 7,41; N, 9,60; Cl, 6,99. Ermittelt: C, 55,23; H, 7,79; N, 9,85; Cl, 7,01.
  • BEISPIEL 24 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)(3-chlorbenzyloxy)carbonylamino-3-amino]propionsäure·HCl (24)
  • Die Verbindung 24, hergestellt durch eine Reaktion von 3-Chlorbenzyloxycarbonylchlorid (6,6 mmol) mit AH2 (6,6 mmol) wie in Beispiel 22 beschrieben, wurde als ein weißer amorpher Feststoff (1,33 g) isoliert: Schmelzpunkt 89–96°C; MS m/e 524 (MH+). Anal. berechn. für C25H35ClN4O6·1,25 HCl·0,5H2O·1,0 Dioxan (637,20): C, 50,89; H, 7,08; N, 8,78; Cl, 12,52. Ermittelt: C, 51,10; H, 6,71; N, 8,38; Cl, 12,20.
  • BEISPIEL 25 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-benzylsulfonylamino-3-amino]propionsäure·HCl (25)
  • Die Verbindung 25, hergestellt durch eine Reaktion von Benzylsulfonylchlorid (5,2 mmol) mit AH2 (5,2 mmol) wie in Beispiel 22 gezeigt, wurde als ein weißes Pulver (0,87 g) isoliert: Schmelzpunkt 145–149°C; MS m/e 509 (MH+). Anal. berechn. für C24H36N4O6S·1,3HCl··0,3 Dioxan (568,06): C, 50,75; H, 7,04; N, 9,86; Cl, 8,11. Ermittelt: C, 51,03; H, 6,93; N, 9,46; Cl, 7,85.
  • BEISPIEL 26 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-(3,5-dimethoxyanilino)carbonylamino-3-amino]propionsäure·HCl (26)
  • Die Verbindung 26, hergestellt durch eine Reaktion von 3,5-Dimethoxyphenylisocyanat (10,2 mmol) mit AH2 (10,2 mmol) wie in Beispiel 22 gezeigt, wurde als ein weißes Pulver (1,89 g) isoliert: Schmelzpunkt 190–193°C; MS m/e 534 (MH+). Anal. berechn. für C26H39N5O7·1,2HCl·0,2 Dioxan (585,40): C, 53,35; H, 7,20; N, 11,96; Cl, 7,27. Ermittelt: C, 53,48; H, 7,38; N, 12,05; Cl, 6,97.
  • BEISPIEL 27
  • N-[(4,4'-Bipiperidin-1-yl)carbonyl]-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)]propionsäure·3HCl (27)
  • Das Zwischenprodukt AJ1 (5,5 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16 gezeigt, wurde in DCM (140 ml) gelöst, abgekühlt (5°C), mit p-Nitrophenylchloroformat (5,5 mmol) und (16,5 mmol) behandelt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Öl eingedampft.
  • Das Öl wurde in MeCN (70 ml) gelöst, mit N-Boc-4,4'-Bipiperidin (7,5 mmol) und DMAP (5,5 mmol) behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, zu einem Feststoff eingedampft und zwischen EtOAc (150 ml) und NaOH (1 N, 20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet, zu einem Feststoff eingedampft und mittels Kieselgelchromatographie (8% EtOH/DCM) gereinigt, um grünes Glas AJ2 (1,5 mmol) zu erhalten. AJ2 wurde verseift und entschützt wie in Beispiel 16 beschrieben, um 27 als ein blassgelbes Pulver (0,73 g) zu erhalten: Schmelzpunkt 121–125°C; MS m/e 472 (MH+). Anal. berechn. für C25H37N5O4·3,6HCl·1,0 Dioxan (690,98): C, 50,41; H, 7,09; N, 10,14; Cl, 18,47. Ermittelt: C, 50,80; H, 7,31; N, 10,20; Cl, 18,78.
  • BEISPIEL 28 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-(2-naphthylamino)carbonylamino-3-amino]propionsäure·HCl (28)
  • Die Verbindung 28, hergestellt durch eine Reaktion von 2-Naphthylisocyanat (8,5 mmol) mit AH2 (8,5 mmol) wie in Beispiel 22 gezeigt, wurde als ein weißes Pulver (1,65 g) isoliert: Schmelzpunkt 187–193°C; MS m/e 524 (MH+). Anal. berechn. für C28H37N5O5·1,36 HCl 0,72 Dioxan (602,07): C, 55,86; H, 7,39; N, 11,63; Cl, 8,01. Ermittelt: C, 56,03; H, 7,11; N, 11,23; Cl, 7,97.
  • BEISPIEL 29 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotylaminomethyl-5-(S)-(3-N-benzyl)imidazolin-2,4-dion·HCl (29)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-(2-benzylamino)carbonylamino-3-amino]propionsäurehydrochlorid (0,15 g), hergestellt aus dem Zwischenprodukt AH2 (4,4 mmol) und Benzylisocyanat (4,4 mmol) wie in Beispiel 22 beschrieben, wurde in wssr. HCl (3 N) gelöst und 18 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde pulverisiert und getrocknet, um 29 als einen weißen Schaum (0,144 g) zu erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,0 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (d, 3H), 2,7 (d, 3H), 2,2 (m, 3H), 1,7 (m, 3H), 1,0–1,6 (m, 10H); MS m/e 470 (MH+).
  • BEISPIEL 30 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-2-(2-phenethylamino)carbonylamino-3-amino]propionsäure·HCO2H (30)
  • Die Verbindung 30, hergestellt durch eine Reaktion von 2-Phenethylisocyanat (4,1 mmol) mit AH2 (4,1 mmol) wie in Beispiel 22 gezeigt, wurde als ein gelbbrauner Schaum (0,41 g) isoliert: Schmelzpunkt 65–72°C; MS m/e 502 (MH+). Anal. berechn. für C26H39N5O5·1,2HCO2H·1,0H2O (574,87): C, 56,83; H, 7,61; N, 12,18. Ermittelt: C, 57,12; H, 7,80; N, 11,85.
  • 6-Methyl-3-pyridincarboxaldehyd (AK2)
  • Der Aldehyd-Vorläufer AK2 wurde in zwei Schritten unter Standardbedingungen hergestellt. AK1 (0,066 mol) wurde in THF (100 ml) gelöst, abgekühlt (–78°C), mit LiAlH4 (0,066 mol) behandelt und 4 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. NH4Cl gelöscht, erwärmt, mit CHCl3-Wäschen (250 ml) filtriert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um ein klares Öl (0,054 mol) zu erhalten. Das Öl wurde in DCM (200 ml) gelöst, mit MnO2 (70 g) behandelt und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um AK2 (0,052 mol) als ein braunes Öl zu erhalten.
  • BEISPIEL 31
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(6-methyl-3-pyridyl)]propionsäure·2HCl (31)
  • Verbindung 31, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von Boc-R-Nipecotinsäure (6,9 mmol) und Methyl-(S)-3-amino-3-(6-methyl-3-pyridyl)propionat (siehe Beispiele AK5, AG5; 6,9 mmol). Die Verbindung 31 wurde als ein weißer Schaum (1,20 g) isoliert: Schmelzpunkt 99–105°C; MS m/e 431 (MH+). Anal. berechn. für C23H34N4O4·2,24HCl·1,0H2O·0,24 Acetonitril (534,33): C, 51,70; H, 7,35; N, 11,11; Cl, 14,82. Ermittelt: C, 51,32; H, 7,45; N, 11,23; Cl, 14,42.
  • BEISPIEL 32 (Vergleich)
  • N-3-(4-Piperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(5-brom-3-pyridyl)]propionsäure·2HCl (32)
  • Die Verbindung 32, hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben, ausgehend von Boc-R-Nipecotinsäure (4,8 mmol) und Methyl-3-S-amino-3-(5-brom-3-pyridyl)propionat (siehe Beispiele AK5, AG5; 4,8 mmol) wurde als ein weißer Schaum (1,24 g) isoliert: Schmelzpunkt 98–101°C; MS m/e 496 (MH+). Anal. berechn. für C22H31BrN4O4·2,2HCl·1,0H2O (593,67): C, 44,51; H, 5,98; N, 9,44; Cl, 13,14. Ermittelt: C, 44,17; H, 6,37; N, 9,81; Cl, 13,10.
  • BEISPIEL 33
  • N-3-(4-Formamidinopiperidinpropionyl)-R-(–)nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)]propionsäure·2HCl (33)
  • Formamidin 33 wurde gemäß dem Verfahren von M. K. Scott (J. Med. Chem. 1983, 26, 534) hergestellt, wie in Schema AL gezeigt. Das Zwischenprodukt AL1 (siehe Beispiel 21; 2,3 mmol) wurde in EtOH (20 ml) gelöst, mit Ethylformimidat·HCl (3,7 mmol) behandelt, 22 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Et2O (40 ml) behandelt, in einem Eisbad abgekühlt und filtriert, um glasartiges AL2 zu erhalten. AL2 wurde in wssr. HCl (4 N, 15 ml) gelöst, 28 h gerührt und eingedampft, um 33 als einen weißen Schaum (0,75 g) zu erhalten: Schmelzpunkt 49–55°C. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,35 (s, 1H), 9,1 (m, 2H), 8,8 (m, 2H), 8,70 (d, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 5,2 (dd, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 1,0–1,7 (m, 12H); MS m/e 444 (MH+).

Claims (9)

  1. Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) oder (2):
    Figure 00490001
    wobei: M (CH2)m oder Piperidin-1-yl ist; A Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, NHR2 oder
    Figure 00490002
    ist, R9 H, Alkyl, CH(NH), CMe(NH) oder Acyl ist; R1 H oder Cycloalkyl ist; R2 H, Alkyl oder Acyl ist; Q CH-Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl eine Pyridyl-, Thienyl-, Furanyl- oder Chinolingruppe ist, die wahlweise mit einer Alkylgruppe substituiert ist); R8 H, Alkyl oder Aralkyl ist; m eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist; X C(O), C(O)O, C(O)NH, CH2 oder SO2 ist; n eine ganze Zahl von 1, 2, oder 3 ist; Y CH(R3)(CH2) oder (CH2)CH(R3) ist; R3 Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl eine Pyridyl-, Thienyl-, Furanyl- oder Chinolingruppe ist, die wahlweise mit einer Alkylgruppe substituiert ist); Z CO2H, CO2-Alkyl, SO3H, PO3H2, oder 5-Tetrazol ist; oder ein Enantiomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (2), wobei A Piperidin-2-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl oder NHR2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (2), wobei: R2 Wasserstoff ist; m 1 oder 2 beträgt; X C(O) ist; R1 Wasserstoff ist; oder Z CO2H ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (2) wobei die C(O)N(R1)YZ-Gruppe an der Position 3 oder 4 des mittleren Azazyklus angeknüpft und bevorzugt an Position 3 des mittleren Azazyklus angeknüpft ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (1), wobei M Piperidin-1-yl und A
    Figure 00510001
    ist, X C(O) ist; R9 H ist; oder n 2 beträgt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die Folgendes ist: N-3-(6-Aminocaproyl)-nipecotyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsäure; N-3-(4-N-Methylpiperazinpropionyl)-nipecotyl-[3-amino-3-(3-chinolinyl)]propionsäure; N-3-(4-Piperidinpropionyl)-hexahydroazepin-3-carbonyl-[3-amino-3-(3-chinolinyl)]propionsäure; N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-(3-chinolinyl)]propionsäure; N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)]propionsäure; N-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-(3-pyridyl)]propionsäure; N-3-(4-piperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-(6-methyl-3-pyridyl)]propionsäure; oder N-3-(4-Formamidinpiperidinpropionyl)-R-(–)-nipecotyl-[(S)-3-amino-3-(3-pyridyl)]propionsäure;
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung beim Behandeln von Plättchen-mediatierten thrombotischen Leiden.
  8. Zusammensetzung für die Behandlung von Plättchen-mediatierten thrombotischen Leiden umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer wirksamen Menge zum Behandeln derartiger Leiden in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Menge 0,1–300 mg/kg/Tag beträgt.
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