UA70285C2 - Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders - Google Patents

Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders Download PDF

Info

Publication number
UA70285C2
UA70285C2 UA98115886A UA98115886A UA70285C2 UA 70285 C2 UA70285 C2 UA 70285C2 UA 98115886 A UA98115886 A UA 98115886A UA 98115886 A UA98115886 A UA 98115886A UA 70285 C2 UA70285 C2 UA 70285C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
nipecotyl
propionic acid
piperidinepropionyl
acid
Prior art date
Application number
UA98115886A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA70285C2 publication Critical patent/UA70285C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

Опис винаходу
Агрегація тромбоцитів складає початкову стадію механізму зупинення кровотечі, спричиненої ураженням 2 судини. Але, патологічний ріст цього нормального процесу кровоспинення може привести до утворення тромбів.
Кінцева ступінь в агрегації тромбоцитів - це зв'язування фібриногену з активованим глікопротеїном тромбоциту
Пв/Па (Р ІІв/Па). Агенти, що заважають зв'язуванню фібриногену з СОР |ІІв/Па, сповільнюють агрегацію тромбоцитів. Внаслідок цього, такі агенти можуть бути корисними для лікування хвороб, зв'язаних з тромбоцитами, таких як артеріальні та венозні тромбози, гострий інфаркт міокарда, нестійка ангіна, закупорка 70 судин, разом з тромболітичню терапією та ангіопластикою, запалення та ряд хвороб, зв'язаних з закупоркою судин. Рецептор фібриногену (ЗР Ів/Па) активується такими стимуляторами, як АДФ, колаген, та за зв'язування з тромбіном відповідають дві різні білкових ділянки фібриногену: а-ланцюг Аго-СІу-Азр(КОО) та у-ланцюг Нів-Нів-І еи-с1у-с1у-Аїа-І ув-сІп-АІа-СІу-Авр-Ма! (ННІЕСАКОАСОМ, у 400-411). Після того, як було виявлено, що ці фрагменти сповільнюють зв'язування фібриногену з ОР ІІв/ЛІПа структури, подібні до цих фрагментів, також можуть бути антагоністами. Дійсно, раніше цього винаходу було відкрито, що КОЮО-подібні антагоністи сповільнюють зв'язування фібриногену з (СР ІІв/Па та агрегацію тромбоцитів, наприклад,
Ко-438857(І.Аїд, У.Мед. Спет. 1992, 35, 4393) має ІСво для 0.094 у М проти викликаної іп міго тромбіном агрегації тромбоцитів. Деякі з цих агентів також виявили іп мімо дію як антитромботичні агенти, в деяких випадках були використані разом з фібринолітичною терапією, наприклад, І-РА або стрептокіназа (у9.А.7аріоскі,
Ситепі Рпагтасеціїса! Оевідп, 1995, 1, 533). Як показано результатами фармакологічних досліджень, описаних нижче, сполуки цього винаходу показують здібність до блокування зв'язування фібриногену з ізольованим СР
ІПв/Па (ІСво-0.0002-1.39у, М), сповільнюють агрегацію тромбоцитів іп мйго в присутності різних стимуляторів тромбоцитів (0.019-65.04 М проти тромбіну) і, в подальшому, сповільнюють ех мімо агрегацію тромбоцитів в сч ов тваринних моделях. Додатково, ці агенти виявили ефективність на тваринних моделях тромбозів, таку, як показали їх попередники ("Міресоїїс Асій Оегімаймез Ав Апійпготроїїс Сотроцпавз", номер заявки Ме08/213772, о подана 16 березня 1994р.). Сполуки цього винаходу показують ефективність як антітромботичні агенти завдяки своїй здатності попереджувати агрегацію тромбоцитів. Додатково сполуки цього винаходу сповільнюють інтегрін-зв'язані клітинно-клітинні спайки, вони також можуть використовуватись проти запалення, ю зо Метастазування ракових клітин та ін. (О.Сох, Огид МемзРегзресіїмез 1995, 8,197).
Даний винахід стосується сполук, що представлені наступною загальною формулою (1): со с 105 «в) | п - «
Х
49 Т7М--А но с де А, Х, М, Кв, Ко та п визначені нижче. Ці сповільнювачі агрегації тромбоцитів можуть бути корисними для "з лікування зв'язаних з тромбоцитами хвороб, таких як артеріальні та венозні тромбози, гострий інфаркт міокарда, нестійка ангіна, закупорка судин, разом з тромболітичною терапією та ангіопластією, запалення та ряд хвороб, зв'язаних з закупоркою судин. Ці сполуки також корисні як антитромботичні агенти, використані разом з фібринолітичною терапією (наприклад, т-РА або стрептокіназа). Фармаїцевтичні композіції, що - включають ці сполуки, також є частиною даного винаходу. ав) Більш детально, даний винахід стосується сполук наступної формули (1): їх) 10 К5 т сл п
Ї х..
Ф) М-А о ФО во де М - це (СНо)т або піперидин-1-іл; де А вибирається з піперидин-2-іл, піперидин-З3-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл,
МНЕ або с де Ко вибирається з Н, алкіл, СН(МН), СМе(МН) або ацил, переажно Ко- водень; 65 З, де Кіо - це Н або СІО)М(К)М2 де Ку; вибирається з Н або циклоалкіл; де Ко вибирається з Н, алкіл або ацил. Переважно К» - це водень; де Кв -це Н або С(ІООМНО(СНМУ),СО»Ка; де О вибирається з СН», СН-арил, СН-гетероарил, СН-заміщений
Гетероарил, СН-алкіл; переважно О - це СН», СН - заміщений гетероарил або СН-гетероарил; МУ вибирається з
Н або М(Ке)Т-К7, переважно МУ - це Н, коли О - це СН та М(Ке)-Т-К7 коли О - це СН»; де Ке вибирається з Н, алкіл або ацил; переважно К» - це водень, Т вибирається з С(О), С(М-СМ) або 505, переважно Т-це С(О), та К7 вибирається з алкіл, арил, арилалкіл, алкокси або аміноалкіл; та К 8 вибирається з Н, алкіл або арилалкіл; переважно Ка - це Н. 70 Де т - це ціле число 1, 2 або 3. Переважно т-1 або 2; де Х вибирається з С(О), С(О)О, С(О)МН, СН» або 50»; де п - це ціле 1, 2 або 3; де г-0 або 1; де У вибирається з (СН 2)р, СН(КзХСНо)д, (СНо)дСН(К»), (СН(СОВ")СН»)д; (СНОСНОН або 75 піперидин-З-карбонової кислоти; тоді як У - це (СН»)р та р-2, Х не є С(О) або коли Х - це С(О), тоді або Кі не є
Н, або К» не є Н, та тоді як У - це (СН(СО»К.)СН»)у Х не є С(О) або СН»; де р-2 або 3; де 4-1, 2 або 3. Переважно 4-1; де Кз - це алкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, арил, арилалкіл, або гетероарил; де К. - це Н, або алкіл, або ціклоалкіл. Переважно К. - це водень.
Де 7 - це СООН, СО»оалкіл, БОЗН, РОзН», або 5-тетразол; мається на увазі, що або Кб; або К.о - це водень; енантіомер або фармацевтично прийнятна сіль.
Переважно, група С(ІО)МЕ Х7 зв'язана з атомом вуглецю центрального азациклу в третьому або четвертому положенні (четвертому положенні, коли цикл більший ніж п'ятичленний), але, переважно, в третьому положенні. с
Як тут мається на увазі, якщо означений алкіл або алкоксигрупа згадуються окремо або як частина заміщеної о групи, то вони включають прямі та розгалужені ланцюги, що мають 1-8 атомів вуглецю. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, т-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил. Алкоксильні радикали - це етери, утворені з попередньо описаних прямих або розгалужених ланцюгів алкільних груп. Циклоалкільні ІС о) групи складаються з п'яти-вісьмичленних циклів, переважно з шести- сімичленних циклів.
Термін "арил", "гетероарил" або "заміщений гетероарил", як тут мається на увазі, означає ароматичну або со гетероароматичну групу, таку як: феніл, нафтил, піридил, тієніл, фураніл або хінолініл, іноді заміщену Ге алкільною групою. Термін "арилалкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою.
Термін "ацил", як тут мається на увазі, означає органічний радікал, що має 2-6 атомів вуглецю, отриманий о
Від органічної кислоти видаленням гідроксильної групи. ї-
Сполуки цього винаходу можуть бути представлені у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
Фармацевтично прийнятна сіль має таку будову, коли азот 1-піперидина (піролідина, піперазина) протонований неорганічною або органічною кислотою. Представлені неорганічні або органічні кислоти включають соляну, « гідробромідну, гідройодидну, перхлоратну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, бурштинову, малеїнову, фумарову, малонову, винну, лимонну, бензойну, мигдалеву, метансульфонову, - с гідроксиетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, 2-нафталінсульфонову, п-толілсульфонову, а циклогексансульфонову, саліцилову, сахарінову або трифтороцтову. » Сполуки цього винаходу представлені в таблиці 1, де "зам." означає місце з' єднання групи С(ІО)М(В ЗМСО5Н з центральним азациклом, і де літера "К" після цифри З означає абсолютну конфігурацію (за правилами
Кана-Інгібіюванняольда-Прелога). Там, де після цифри немає літери - означає рацемічну суміш. -І («в) іме) о 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1
А є п х тіснит-х т
М зам то п х ВЕ ї й 13 2 2 с) пн СНРАСН о сн 23 і 2 МНС нн СНІСИМе сн з. 3 1 2 090) нн В-С(СФМе)СНЬ сн 43 2 1 Ф0 нн СНИ-Ме-РІЖСН» сн 5 4 2 2 об) нН Н сн(іме)сно сн в (4 2 2 сю нн СН(-СОН-РЮСНЬ сн 7 3 2 2 ФО) Но Ме СНСН» сн 8 дивись структуру 9 З 2 2 Фо Н Н СЕ(Мезві-етивіл)СНІ сн 10 дивись структуру мок 2 2 сн нн снІСН(ОН) сн 12 Е) 12 2 505 н н СН; сн 13 дивись структуру 14 з 2200 нН Ме снОмосСтОРЮСН, М 15.3 22 00 НН Ме СНО -кінолініл)СНЬ М 16 зв 0022 со но но Б5СсНОЗйОоснОрРЮСТЬ СН с ре М З 2 2 со нн н СІ(З-кінолініл)СтЬ си о 18 кіс 2 2 со Н н 85-СН(З-хінолініл)СНІ сн 19 38022 с0 Но НО 8СН(гбутлешнідснНУ СН » з 22 сто но но 8-сНЗАОСНоОРЮСНІ СН мо зв 2 2 со нн 5-СНО-піридилуСть сн
Іо) со і І
ЇХ лий Ї тв І її с слот тю о й о о он 8 | 10 - в. (9) (в) М сут н
НМ Н жу» Н « 73 о он
Ф 14 - с шик ч М М -Н чи оваово; (в) он 16
Сполуки винаходу, де К5 - це Н, Ко - це С(О)МСВ)М7, М - це (СНо)п та А - це піперидин-2-іл, ї піперидин-3-іл, піперазин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл або МНЕ2 можна синтезувати, як показано на схемі (ав) АА. На цій схемі на алліловий естер ніпекотинатної кислоти (рацемічну суміш або окремий енантіомер) діють т 4-ппіперидинпропіоновою кислотою на носії в присутності ОІС/НОВТ та третинного аміну. Потім алліловий естер видаляють за допомогою паладієвого каталізатора, та послідовний процес конденсації відбувається з (ее) 20 утворенням кінцевого продукту після омилення триметилсиланоатом калію (наприклад, сполука 1). За аналогією, сп перегрупування, що базуються на сечовинах та уретанах для третинних амінів (наприклад, сполуки 2 та 3) були проведені реакцією аміну на твердому носії (спирту) з п-нітрофенілхлорформіатом та, потім, з етилніпекотатом (5.М. Ниспіпв, Техапеагоп І ей. 1994,35. 4055)
Інтермедіати естерів тризаміщеної З-амінопропіонової кислот було синтезовано з використанням 59 модифікованої реакції Кневенагеля (Схема Ас; Е.Ргоїй .).Ргасі Спет. 1965, 30, 18) з подальшою
ГФ) естеріфікацією за Фішером карбонової кислоти (якщо вони недоступні). Ці інтермедіати були отамані з 7 енантіомерним надлишком після розділення рацемічних фенілацетамідів, таких як АСЗ за допомогою пеніцилін-амідази (М.А.БоіозпопоК, Теїгапйедгоп: Авзутеїйгу1995, 6, 1601). Так, небажаний К-енантіомер гідролізується амідазой, тоді як бажаний 5-ізомер зберігає фенілацетильну групу. Розділення також може бути 60 зроблено за допомогою солей (-)-ефедрину або рацемічних тризаміщених 3-М-Вое-амінопропіонових кислот, як викладено (У.А.2аріоскі, У.Мед. Спет. 1995, 38, 2378). Етилніпекотат та етилізоніпекотат можна знайти в продажу.
Синтези 5- та 7- членних аналогів ніпекотамідів (4 та 17, переважно)були виконані твердофазним методом з використанням метилпіролідин-3-карбоксилатних та метилгексагідроазепін-3-карбоксилатних інтермедіатів для бо аналогів олідин-3З-карбоксилат та метилгексагідроазепін-З3-ної конверсії АА?2 у ААЗ (Схема АА).
Метилпіркарбоксилат було отримано, як в публікації (Н.Каророгі, У.Огу. Спет. 1974, 3, 893). Наприклад,
М-бензилгексагідроазепін-2-он було введено в реакцію з літій діїззопропіламідом/діетилкарбонатом, продукт потім відновили літійалюмогідридом з утворенням М-бензил-3-гідроксиметилгексагідроазепіну. Бензильну групу було еліміновано гидрогенолізом (Но, Ра-С, метанол), або захищено (ді-т-бутилдикарбонат/гідроксид натрію), спирт окислено триоксидом хрому з утворенням М-Вос-гексагідроазепін-3-карбонову кислоту. Вос-групу було знято естеріфікацією з використанням НСі/метанол з утворенням метилгексагідроазепін-3-карбоксилату.
Піперазинові аналоги було синтезовано так, як викладено на схемі АВ (5.0. У.Ат. Спет Зос. 1988, 110, 6172). Тетразоли (13) були синтезовані з відповідних нітрилів та азидотриметилсилан/дибутиліноксида (Схема /0 АС; 5.АМЩепрегдег, У.Ог9у. Спет. 1993, 58, 4139). Попередник нітрилу АС2 було синтезовано стандартним амідуванням з З-амінопропіонітрилу, і відновлено на кінцевій стадії синтезу гідрогенуванням на діоксиді платини (МУ.9).Ноеквзіга, У.Мейа. Спет. 1995, 38, 1582).
М-Метилпіперидинові аналоги можуть бути синтезовані за методикою твердофазного пептидного синтезу, що базується на Етос-захисті, як це показано на схемі АЮ (Р. БЗіерег, Тейапедгоп ей. 1987, 28, 6147). 7/5 Етос-захисні групи було знято 2095 піперидином в диметилформаміді, конденсацію було активовано
ПІС/ЛОВТ/ОМЕ, кінцеві продукти було видалено з носія за допомогою 9595 трифтороцтової кислоти.
Сульфонамід 12 було синтезовано, як показано на схемі АЕ. Інтермедіат АЕ1 було ізольовано в дві стадії з 4-піридинетансульфонової кислоти гідрогенуванням/захистом як описано (.).І.дебам, У.Нейегосусіїс Спет. 1966,
З, 90), з подальшим хлоруванням тіонілхлоридом за стандартною процедурою (Р.).Неагві, Ого. Зуп. 1950, 30, 58) 2о З утворенням АЕ2. Інтермедіат АЕ2 було потім переведено в кінцевий продукт за допомогою стандартного синтезу в розчині (МУУ.Ноекзіга, У). Мед. Спет. 1995, 38, 1582).
Піперидинілніпекотамід 20 було синтезовано як показано на схемі АБ. Естер АЕ1 було Вос-захищено за допомогою стандартних Вос-ОМ умов (О.С.Тагреїї, Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА 1972, 69, 730), та потім відновлено до відповідного первинного спирту за допомогою РІВАГ-Н/ТНЕ (ЕМ/іпіепеїді, Зупіпевзіз 1975, 617) з сч ов утворенням інтермедіату АГ2. Цю сполуку було переведено в відповідний тозилат АБЗ за допомогою п-тозилхлориду (І.Р.Ам/ай, Ви. Спет. Зос. Орп. 1986, 59, 1587). Етилніпекотат потім було алкіловано і) інтермедіатом АЕЗ з використанням стандартних умов (бензол/нагрівання; І. Зекі, Спет. Ріпагт. ВиїЇ. Урп. 1970, 18, 1104).
Енантіомерно збагачений К-(-)-етиловий естер ніпекотинатної кислоти було виділено хіральним розділенням ю зо рацемічної суміши як відповідні солі з О-тартратною кислотою (А.М.АККептап, Кес. Ттау. Спіт. Рауз-Вавз1951, 70, 899). со
СХЕМА АА се сон оз 2 дю (вра е Н-Мір-ОСЬНЬ 35 Ам - тмеМм, ОСЕ з оівА МЕ - -2-хлортритилова смола в; тю сю» « чу дАз тМ5М, СЕ ам з пожжн та а НАМСН(РИ)СН,СО, Ме н 1) котме а ВсНоВТ ся си оМме 7АЮНОЇУ
ОЖБА ОМЕ ЗутеА
Ад5 - й Ти о ово оч ко 1 со 50 СХЕМА дв «Ж Н з В сл «ее СН,СНСОсІ се І
ММмМм о сне, Свою б
АВ Ав 2) водн. маон 1) НСН(АПСН,СО,Ме
АЛ ЕОСІНОВТ. МММ
ГФ) що, си 2) водн. ШОН, ТНЕ ко АВЗ Ф, н бо Шосава; оч 14 б5
СХЕМА дО нАснусМ н р «ЖК он (СН; р саке дис
Ї ЕОСІНОВТ ча Н
Ма
Асі Ас?
Тп-Во,бпО о Н с -ТМ5М М неї ї
РИСН, м М 2) НУРЮ, н ит 13
СХЕМА др й ол піперидин НА її З 0 етос-Мір-ОН
МЕ ОІС/НОВТ я Ар? МЕ 715 Арі - смола Вага о о и єтз гтас Н піперидин н АД Го аа: -виї М її о
АрЗ ОЗ
Щ со,н ке М -4 сорок пІіС/НОВт Ме
ОМЕ 7 2)ТЕА се оо СХЕМА АЕ Го) кон в
С ОСІ, За Н-МіР-ОБЇ с ра МмММ
АЕЇ все ї АЕ?
ІФ) ор он Н ее)
Су м ОБГ 1) водн, ЦОН С М КУ 2 2)Н-В-АОВ - ото с у ЕОСНОВТ дей «в) нуРЕС Б А ї- 12
СХЕМА ДЕ « вос-ом 7 - гЯ он р-твсі с 2) ОЇВАІ-Н ос 8
АРІ ТНЕ Ак піридин . и?
ОТ Н-мір-ОєЕє вос ОД --е що С Ов -
АРе («в) 1) водн. ЦОН 2)ниіСН(АВСН,СО,Ме ко ОСНОВ С т 3) водн, ОН Нм. он (о) 4) НОЇ, діоксан 20 сл
СХЕМА дО зи сно С р снисону н РИСН,СОСІ
М дит ни он ЕОМ водний ацетон
АСІ вон де ко зд ен 4 пеніцилін-амідаза С о: ов; во що он вн (ад Воля
Ас Ав с . 2НСЇ ж лі! 1)6М НС пвоУш з) нс, мен АСБ б5 й й й й й
Сполуки цього винаходу представлені в таблиці 1 (та в таблиці 2), де літера "К" після цифри З означає абсолютну конфігурацію (за правилами Кана-Інгібіюванняольда-Прелога).
Таблиця 2
М В» а
МВ, м в ВІ ва В3 702 2 н н МНСОМН(З-Меорі) 23 2 н н МНСООСТ РА 24 2 н н МНОСООСНХ(3-СІРЕ) 2 н н МНОСНРА 26 2 н н МнСОМмнН(,5-амеоРЕ) 15 2 дивись структуру нижче 28 2 н н МНСОМН(-нафтил) 29 дивись структуру нижче 30 2 н н МНСОМНСВСНОРА 31 2 н 6-Ме-3-піридил н
КІ 2 нн 5-Вг-3-піридил н 33 2 СсН(МН) З-піридил н сон бо 0000 сукно н Й І М Нн в сч во сто о Мн о) 27 тв 29
Антагоністи винаходу на основі діамінопропіонової кислоти, де Кв - це С(О)МНО(СНУМ) СО» Ка, Ко - це Н, о
М - це піперидин-1-іл, А - ФІ можуть бути синтезовані як показано на схемі АН. Метил-М- 9 со о сч -7-діамінопропіонат було ацильовано НВТО-активованим АНІ, 2-групу було знято гідрогенолізом з утворенням
АН2 (для 23 7-групу залишили), потім отриманий первинний амін було введено в реакцію з потрібним о ізоціанатом (або алкілхлорформіатом для 24, алкилсульфонілхлоридом для 25) з утворенням АНЗ. Вос-групу - інтермедіату АНЗ було знято НОСІЇ, і утворений вторинний амін проадилювали НВТО-активованим АНА з утворенням АН5. Цей продукт було омилено гідроксидом літію, та Вос-групу знято НС з утворенням 22.
СХЕМА АН
У соя ндтутоль Н соме Мео- ть «
СТ Мних сю й ЧУ
Те натиновт с НК пттамм шщ 2) нуРКОЮ, рос с АНІ АН? ; » Со лке» 1 СІ, діоксан лай «ТК де 2) нвти/НОВТ
АНЗ со -І н од ї п соме о боже Сех о ЩО; т 1) водн. ТНЕ, ЦОН її о» Се де. нада й со 50 Твоє дане Мн22 с Антагоністи винаходу на основі біпіперидин-сечовини можуть бути синтезовані як показано на схемі А).
Інтермедіат А.1 було синтезовано як показано на схемі АС. А)! було ацильовано п- нітрофенілхлорформіатом, потім введено в реакцію з Вос-піперидином (для синтезу дивись МУ. Вопаїпеї!, ра(гепі арріїісайоп УМО 94/14776).
Естер А.2 було омилено гідроксидом літію, та Вос-групу знято НСІ з утворенням 27. Інтермедіати заміщених альдегідів піперидинового ряду, такі як АК2, було синтезовано відновленням літійалюмогідридом відповідних
Ф, метилових естерів нікотинової кислоти (АКТ) з подальшим окисненням диоксидом марганцю (Схема АК). Потім ко альдегіди було переведено в р -амінокислоти як показано на схемі АС. Формамідін А З було синтезовано як показано на схемі АГ. Амін А! 1 було ацильовано етилформіатом як описано М.К.Зсой ( У.Мед. Спет. 1983, 26, 60 534). Естер АГ? було омилено 4М НОЇ (КТ, 20 годин) з утворенням 33. Антагоністи на основі тризаміщених (З-амінокислот можуть бути синтезовані як показано на схемі АМ. 6-Метилпіридил- Д -аміноустер АМІ, та продукт конденсації було оброблено НСІ з утворенням аміну АМ2. Амін було ацильовано НВТО-активованим
АМА, естер омилено, Вос-групу знято НОСІ з утворенням 31. б5 соме СХЕМА АТ соді
Н Ки з н КІ й р | М с ! М ї 0 лемо,РОСОсІ. МММ М ї нив іван «Неї 2)Вос-Біріретіділе ОМАР о дл оо
Аг М рос сон н КІ ш Б 1) ШОН, водн. ТНЕ і; | й попити 2) НОЇ, діоксан о оо
М
77
СХЕМА АК
1) ПОН, тТНЕ ї у тоМе . | ин ме" 2) Мпо, СС, Мет Й
АКІ Акг с со Ге)
СО,Ме СХЕМА АГ Н КИ
Кт ї М
Я уче я - Не(МН)Б» НСІ її
М ж (в; "но.
ЕЮН І о нн М. Ан ее)
Аг? ве Ме Те дл 33 вен сі «в)
СХЕМА Ам ча
СО,Ме
У СО,Ме н ни й т/ 7сооН (ЩО н зм
М : х -- 2-7 Ж що ч
Бос НВТиНОВт І З 2) НИ, діоксан с АМІ АМ2 "з сон и 7 нвтоновт Н й сон є Мт зм -шї в Ку й ме -1 бос дме о нн о 2УШОН, ад. ТНЕ М
З) НСЇ, діоксан КІ н іме) (ее) 20 і Я т
Щоб приготувати фармацевтичну композицію цього винаходу, одна або більше сполук формули (І), або їх сп солі як активного Інгібіюванняредієнту, вони змішуються з фармацевтичним носієм згідно з технологіями формування композицій; ці носії можуть широко варіюватися, в залежності від призначення, наприклад, орального або парентерального, такого як внутрим'язове. Для приготування композиції для орального вживання, будь-яке з звичайних фармацевтичних засобів може бути задіяне. Таким чином, для рідкої оральної форми, такої як: суспензії, еліксири та розчини, придатні носії та доповнювачі включають воду, спирти, масла, гліколі, (Ф) смакові добавки, консерванти, барвники та ін., для твердої оральної форми, такої як: порошки, капсули, ка таблетки, придатні носії та доповнювачі включають крохмаль, цукор, розбавлювачі, розрихлювачі, зв'язуючи агенти, либріканти та ін. Завдяки своїй легкості у вживанні, капсули та таблетки представляють найбільш бо переважну форму для орального дозування, в цьому випадку тверді фармацевтичні носії звичайно використовуються. За бажанням, таблетки покриті сахаром або іншим за стандартними технологіями. Для парентеральних форм носій звичайно включає стерильну воду, хоча інші Інгібіюванняредієнти, наприклад, для збільшення розчинності або консервації, теж можуть бути включені. Також можна приготувати суспензії для ін'єкцій, з відповідним носієм та суспендуючими агентами. Фармацевтичні композиції для цих сполук можуть 65 містити разову дозу, наприклад, таблетки, капсули, порошок, ін'єкції та інше, певну кількість
Інгібіюванняредієнтів, потрібних для ведення ефективної дози як описано вище. Фармацевтичні композиції для цих сполук можуть містити разову дозу, наприклад, таблетки, капсули, порошок, ін'єкції, супозитарії, та інше, від біля 0.0Змг до 10Омг/кг (бажано 0.1-3Омг/кг) та можуть бути дозовані від 0.1-30Омг/кг/день (бажано 1-БОмг/кг/день). Дозування можуть бути змінені в залежності від потреби пацієнта, серйозності стану, що лікується та сполуки, що застосовується. Може застосовуватись як щоденне призначення, так і довгострокове дозування.Б
Сполуки даного винаходу заважають зв'язуванню фібріногена з (Р ІІв/Па, сповільнюють агрегацію тромбоцитів. Внаслідок цього, такі сполуки можуть бути корисними для лікування хвороб, зв'язаних з тромбоцитами, таких як артеріальні та венозні тромбози, гострий інфаркт міокарда, нестійка ангіна, закупорка 7/0 судин, разом з тромболітичною терапією та ангіопластикою, запалення та ряд хвороб, зв'язаних з закупоркою судин. Рецептор фібріногену (СОР ІІв/Па) активується такими стимуляторами, як АДФ, колаген, та за зв'язування з тромбіном відповідають дві різні білкових ділянки фібріногену: о; -ланцюг Агд-сіІу-Азр (КО) та у -ланцюг 400-411. Як показано результатами фармакологічних досліджень, описаних нижче, сполуки цього винаходу показують здібність до блокування зв'язування фібриногену з ізольованим ОР ІІвЛіІіа (ІСво-0.0002-1.39 |, 75. М) сповільнюють агрегацію тромбоцитів іп міго в присутності різних стимуляторів тромбоцитів (0.019-65.04. М тромбіну) і, в подальшому, сповільнюють ех мімо агрегацію тромбоцитів в тваринних моделях. Кінцева ступінь в агрегації тромбоцитів-це зв'язування фібріногена з активовани м глікопротеїном тромбоциту Ів/Па (Р
Іва), Інгібіюванняібування цього зв'язування представляє наявний антитромботичний підхід.
Твердофазний тест іп міго на зв'язування з очищеним глікопротеїном ІІв/Ша 96 зразків Іммулон-2 - мікротитрованих чашек (Оупагесп-Іттиіоп) заповнили 5Омл/зразок КОЮ-очищеним ОР
Пв/Па (ефективна концентрація 0.5-10мг/мл) в ТОмл НЕРЕЗ, 15О0мл Масі, їмМ МосІ» при рН7.4. Чашку накрили та витримали ніч при 47С.
Розчин СР ІІв/ШПа видалили, додали 15О0мл 595 БСА та витримали при кімнатній температурі 1-3 години.
Чашку інтенсивно промивають. Отриманий з живої тканини фібріноген (25мл/зразок) при 2х кінцевій концентрації. СМ
Чашку накрили та витримали при кімнатній температурі 2-4 години. За 2Охв. до кінця інкубації каплю реагенту А о (Месіа 5іаіп АВС Ногзе Кадізп Регохідазе Кії, Месіог І арогаюгіев, Іпс.) та одну каплю реагенту В додають при перемішуванні до БбБмл модифікованого буфера Тірода, залишають. Розчин ліганду видаляють, чашки промивають (5х20Омл/зразок) модифікованим буфером Тірода. Реагент Месіа Зіаіп НРЕ- Віойп Аміаїп (5БОмл/зразок) додають та витримують при кімнатній температурі 15 хвилин. Розчин Месіа біаіп видаляють, юю чашки промивають (5х200мл/зразок) модифікованим буфером Тірода. Додають розвиваючий буфер (10мл 50ММ цитратно-фосфатного буферу при рН 5.3, бмг о-фенилендіаміну, бмл 3095 перекису водню, 5Омл/зразок) та со витримують при кімнатній температурі 3-5 хвилин, потім додають 2М НьБЗО,) (5Омл/зразок). Знімають поглинанняйд СМ при 490ОНМ. Результати показано в таблиці ЇЇ та ІМ.
Іп міго тест на інгібіюванняібування викликаної тромбіном агрегації тромбоцитів о
Процент агрегації тромбоцитів вираховується як збільшення світлопропускання концентрату, на який подіяли ї- відповідною сполукоюв порівнянні з контрольним концентратом тромбоцитів. Кров людини було отримано від вільних від ліків, нормальних донорів в пробірках, що містять 0.13М цитрату натрію. Збагачену тромбоцитами плазму (ЗТП) збирають центрифугуванням всієї крові при 2009 на протязі 10 хвилин при 25"7С. Збагачену « тромбоцитами плазму (мл) фільтрують через Зерпагозе 2В (об'єм 5Омл), кількість тромбоцитів приведено до 4027107 тромбоцитів на зразок. До сіликонової кювети додають наступні компоненти: концентрований фільтрат ші с тромбоцитів, буфер Тірода (0.14М Масі, 0.0027МКСїІ, 0.012ММансоОз, 0.76М Ма»НРО,, 0.005 5М глюкози, м 2мг/мл ВЗА, 5.012М НЕРЕЗ при рнН?7.4) в кількості, еквівалентній З5Омл, 5О0мл 20мММ кальцію та 5Омл тестованої я сполуки. Агрегацію спостерігають на агрегометрі ВІОСАТА через З хвилини після додавання агоністу (тромбін
Б5Омл на 1 зразок). Результати показано в таблиці ІІЇ та ІМ. - о
Сполука Мо зв'язування агрегація ю со сл о юку» то т вв ова0ма 0 вв вв» 5090 бо 1 вввом оо б5 15 100 0.0091 92.2 19 вв 00вв5000оя5 9 вво00 вової оот юю. ввї0 вто фібріногену агрегація "7 (мкм) (мкм) см 2 о о
ЕХ мімо вивчення на собаках о
Дорослих дворняг (8-13кг.) ввели у стан наркотичного сну за допомогою пентобарбіталу натрію (Збмг/кг., інтравенозно) та підтримували їх життєдіяльність за допомогою штучного дихання. Артеріальний кров'яний тиск сч та швидкість серцебиття вимірювали за допомогою катетерного наконечнику Міллара як датчик тиску, який ав вставлено у стегнову артерію. Інший датчик Міллера розташували у лівому шлуночку (ЛШ) через сонну артерію
Зо для вимірювання кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку та індексів міокардіальних скорочень. т
Електрокардіограму реєстрували за допомогою електродів, які приєднали безпосередньо до тіла. Катетори розташували у стегновій артерії та вені, щоб відбирати проби крові та вводити ліки, відповідним чином.
Відклики безперервно контролювали із використанням системи обробки даних Моадшіаг Іпзігитепів. «
Проби артеріальної крові (5-Умл) додали до пробірок., що містили 3,895 розчин цитрату натрію для 7 10 приготування плазми, що збагачена тромбоцитами (ПЗТ) та визначення впливу на параметри коагуляції: час с життя протромбіну (ЧП) та час життя частково активованого тромбопластину (ЧЧАТ). Ізольовані проби крові "з (1,5мл) додали у розчин ЕДТА для визначення кількості гематокритів та клітин (тромбоцитів, червоних та білих кров'яних клітин). Еталон часу кровотоку отримали з поверні щоки використовуючи розрізаючий пристрій та фільтрувальний папір Ватмана (УУпаїтап). 15 Агрегація плазми, що збагачена тромбоцитами була здійснена із використанням Віобаїйа агрегометра. Для - агрегації усієї крові використали імпедансний агрегометр Спгопоїсуд. Час життя протромбіну та час життя («в частково активованого тромбопластину вимірювали з допомогою приладу Віобаїйа чи аналізатора коагуляції АСІ.
Зоо. Кількість клітини підраховували на приладі Зузтех К-1000. о Сполуки розчинили у малий кількості диметилформаміду (ДМФА) та розбавили насиченим водним розчином (ее) 50 солі, щоб кінцева концентрація диметилформаміду складала 1095. Сполуки вводили інтравенозно з допомогою інфузіонного насосу Наплага. Дози вводили через кожні 15 хвилин із постійною швидкістю 0,ЗЗмл/хв. Дані сл реєстрували після введення кожної дози та через 30 хвилинні інтервали після закінчення введення ліків. Ліки вводили орально у вигляді водного розчину із допомогою шприца.
Досліджувані сполуки викликали вищезазначене інгібіювання ех мімо тромбоцитної агрегації. Таким чином, в 99 крові ці сполуки інгібіювали колаген-стимульовану (чи АДФ-стимульовану) агрегацію у дозах 0,1-1Омг/кг, при
ГФ) цьому треба зазначити, що інгібіювання колагену стимульовало тромбоцитний АТФ відклик. В плазмі, що т збагачена тромбоцитами, ці сполуки також інгібіювали колаген-стимульовану тромбоцитну агрегацію, при цьому активність проявлялася в інтервалі 0,1-1Омг/кг. Сполуки не мають виміряного гемодинамічного ефекту у дозах аж до 1мг/кг інтравенозно. Ліки викликають збільшення еталонного часу кровотоку при концентрації 0,1-1мг/кг 60 із наступним швидким поверненням до початкового рівня. Ніякого ефекту коагуляції (час життя протромбіну чи час життя частково активованого тромбопластину) не спостерігалося на протязі обробки та тромбоцити, білі та червоні кров'яні тіла залишалися без змін при довільних дозах цих сполук.
Із отриманих результатів можна зробити висновок, що сполуки є високо ефективними інгібіторами тромбоцитної агрегації ех мімо (антагоністи колаген- та АДФ-стимульованого шляху агрегації) при бо інтравенозному введенні їх в межах 0,1-1мг/кг чи 1-10мг/кг орально (таблиці М та МІ). Антиагрегативний ефект супроводжувався збільшенням часу кровотоку при більших дозах. Ані гемодинамічного, ані гематологічного ефектів при цьому не спостерігалося. й о 1119111 1311311 6 1ю01ю тю 6 7 7» 031ю1301ю 51101101 я 3131ю сч 5 117083011631ю »110301ю0110331 в 8; 71311031 5 8 11703311ю1131ю 8031310 ю й со 7» 11703113 сч о
Сполуки 16 та 18 показують ефективність у артеріовенозній моделі шунта тромбоза для собаки, при чому М. вона залежить від дози (метод описан у "Міресоїїс Асій Оегімаймез Аз Апійпготбоїїс Сітроцпав", Мо08/213772, март 16, 1994г.). Наприклад, сполука 16 інгібує утворення тромбозу при 10, 30 та 10Омкг/кг/хв кумулятивних дозах при введенні інтравенозно (7595, 3795, 1295 від загальної маси тромбів відповідно). Сполука 18 інгібує утворення тромбів при 3, 10 та ЗОмкг/кг/хв. кумулятивних дозах при введенні інтравенозно (8290, 41905, 1295 від « загальної маси тромбів відповідно). -о с Приклади
Захищені амінокислоти придбали у компанії Аїдгісй Спетіса! чи Васпет Віозсіепсе Іпс. 2-Хлортритильний :з» смоляний сорбент та сорбент Ванга (У/апд) отримали від компанії Момаріоспет Согр. Енатіомерно збагачені етилові естери циклоалкіліден-3-карбонової кислоти були виділені розділенням рацемічних сумішей за відомою
Методикою (А.М.АККепгтап, Кес. Тгау. Спіт. Рауз-Ваз 1951, 70, 899). Усі інші хімічні реактиви були придбані в -І компанії Аїдгісй Спетіса! Сотрапу, Іпс. Кінцеві продукти, що одержали у вигляді кислотно-адитивних солей можуть бути переведені у вільні основи за допомогою основної іон-обмінної хроматографії. "Н-ЯМР спектри о високої резолюції реєстрували на спектрометрі Вгасег АС-360 при З6ОМГЦ та константи спін спінової взаємодії ка вимірювалися у Гц. Температури топлення визначалися на приладі Ме!І-Тетр ІІ та не надалі не уточнювалися. Мікроаналізи були проведені в компанії Кобрегізоп Місгоїй Іарогайієв, Іпс., Маадівоп, Мем/ Оегвеу. У тих со випадках, коли продукт отримали у вигляді солі, вільну основу одержували загальновідомими методами, с наприклад, до солі додавали основу із подальшою очисткою отриманої цільової органічної основи. У прикладах, що наведені тут., надалі буде використовуватися така абревіатура.
Вп чи Вл: бензил;
Вое- І-бутоксикарбоніл; восС-оМ-2-(1-бутоксикарбонілоксіміно)-2-фенілацетоштрил; іФ) ВОР-СІ- біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфініл хлорид; ко СР: сполука;
ОСЕ- 1,2-дихлоретан; во ОСМ- дихлорметан;
РІВАЇ-Н- діїзобутилалюміній гідрид; рІС- діізопропілкарбодіїмід;
ПІЕА: діїзопропілетиламін;
ОМАР: 4-диметиламінопіридин; 65 ОМЕ- М,М-диметилформамід;
ЕОС- етил диметиамінопропілкарбодіїмід;
ЕОТА: етилендіамінтетраоцтова кислота;
ЕБО- діетиловий етер;
Нвти- 2-(1нН-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилсечовини гексафторфосфат;
НОВТ- гідроксибензотріазол; і-Рг- ізопропіл;
КОТМ5- калію триметилсиланоат;
МММ-: М-метилморфолін;
Мір- ніпекотил (рацемічний по З-положенню); 70 Ме не тестований;
РРТ:- осадження;
РТЗА: р-толуенсульфонова кислота;
КТ: кімнатна температура;
ТЕА: трифтороцтова кислота;
ТМ5Мз3:- азидотриметилсилан; 27- бензилоксикарбоніл.
Аліл 3-(4-піперидин)пропіонате НСІ (АА1 прекурсор)
До суміші 3-(4-піридил)акрилової кислоти (10,0г, 0,0б6бмоль) та водного розчину соляної кислоти (2,0М,
БОмл) в атмосфері азоту додали оксид платини (ІМ) (0,54г). Цю суміш гідрогенезували при 50атм. та кімнатній 2о температурі на протязі 21год., потім профільтрували через целіт та суміш випаровували, що дало гідрохлорид 3-(4-піперидил)пропіонової кислоти у вигляді білого порошку (12,9г, 99965). Цей порошок обробили аліловим спиртом (5Омл) та гріли при 50"С на протязі 2год. Потім розчин охолодили до кімнатної температури, випарували до об'єму приблизно 1Омл та розбавили діетиловим етером (250мл). Цільовий осад відфільтрували та промили діетиловим етером, що дало білий порошок (14,5г, 9496): "Н-ЯМР (ДМСО-Ов) 6 8,7-91 (м, 28), 59 ЙДЮДЩДЗМ (м., 1), 525 (д.д. 9у- 7,15, 2Н), 4,53 (д, 9У- 4, 2Н), 3,21 (д.,, 9У- 8, 2Н), 2,74 (т., уж 7, 2Н), 2,35 (т. (5)
Ух 4, 2Н), 1,72 (д., 9У- 8, 2Н), 1,5 (м., ЗН), 1,3 (м., 2Н); мас-спектр: т/е 198 (МН).
Метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропіонате 2НСІ (АОБ)
Фенілацетамід інтермедіату АСЗ синтезували за відомою методикою, що показана на схемі АС (Е.Ргоїйї,
У.Ргакі. Спет. 1965, 30, 18). Суміш АС1 (0,47моль), етилового спирту (10Омл), ацетату амонію (0,47моль) та о малонової кислоти (0,7Омоль) нагрівали із оберненим холодильником на протязі бгод., потім охолодили сумішта «о відфільтрували. Білу тверду речовину промили етиловим., а потім метиловим спиртом та висушили. Отриману тверду речовину розчинили в суміші 2:1- ацетон:вода (3бОмл), обробили триетиламіном (0,72моль) та с фенілацетилхлоридом (0,3бмоль), та перемішували реакційну суміш на протязі 22год. Суміш випарували та о залишок розчинили у воді (500мл), рН розчину довели до 12 (ІМ розчин Маон). Потім водну фазу підкислили до рНа2 (конц. водний розчин соляної кислоти), екстрагували діетиловим етером та випарували, що дало речовину у - вигляді білої піни. Цю піну очистили хроматографією на силікагелі (1095 МеОН/дихлорметан), що дало АОЗ.
Розчин АСЗ (0,22моль) у воді (б0Омл) при кімнатній температурі довели до рН7,5 за допомогою КОН (3,0М) та обробили пеніцилін амідазою (91520 одиниць, Зідта). Цю суміш перемішували на протязі 47год., потім « підкислили до рН1 за допомогою водного розчину соляної кислоти (конц.) профільтрували крізь целіт. Фільтрат екстрагували діетиловим етером (тричі по ЗООмл), сконцентрували у вакуумі та обробили Меон/ конц. МНАОН не) с (9:1). Отриманий розчин хроматографували на силікагелі (елюент дихлорметан"іМеон/ МНАОнН-78/18/4), що дало "» (5)-3-фенілацетамідо-3-(З-піридил)пропіонової кислоти амонієву сіль (19,5г, 5895). Цей продукт обробили водним " розчином соляної кислоти (6,0М, 292мл), гріли із оберненим холодильником на протязі бгод., охолодили до кімнатної температури та екстрагували діетиловим етером (тричі по 200мл). рН водної фази довели до 12, сконцентрували у вакуумі та отриману тверду речовину обробили обробили Меон (двічі по ЗООмл). Цей розчин
Ше випаровували, що дало приблизно 14г натрієвої солі. Цю сіль обробили Меон (500мл), 2,2-диметоксипропаном о (44мл) та НСЇ (4М розчин у діоксані, в84мл) та перемішували на протязі 9Огод. при кімнатній температурі. Цю суміш відфільтрували та фільтрат сконцентрували у вакуумі. Отриману не зовсім білу тверду речовину обробили де діетиловим етером (двічі по 150мл) та висушили, що дало цільову сполуку ДОБ (16,7г., 9690 ее) у вигляді білої о 20 аморфної твердої речовини.
Приклад 1 сл М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил(З-аміно-3-феніл )пропіонової кислоти трифторацетат (1)
У сосуд із термостійкого скла ємністю 25мл в атмосфері азоту помістили 2-хлортритил хлоридний смоляний сорбент (0,24г, 0,36 мілімоль, Момаріоспет) та диметилформамід (бмл). Смоляний сорбент струшували в 22 атмосфері азоту до набухання та зникнення надлишку диметилформаміду. Смоляний сорбент обробили (ФІ диметилформамідом (5мл), діїізопропілетиламіном (0,3їмл, 5 еквіваленти) та аліл 3-(4-піперидил)пропіонатоме т НС (0,20г, 2,4 еквіваленти) у такій послідовності та струшували на протязі 8 год. Отриманий темно-зелений розчин видалили та смоляний сорбент промили диметилформамідом (тричі по Ббмл), водним розчином диметилформаміду (2595, тричі по 5мл), тетрагідрофураном (тричі по 5мл), дихлорметаном (тричі по 5мл) та 60 діетиловим етером (бмл). Смоляний сорбент наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили сумішшю тетрабутиламонію фториду гідрата (0,28г, З еквіваленти), азидотриметилсиланом (0,3вмл, 170 еквіваленти), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,084г, 20 мольних 95) та 1,2-дихлоретаном (мл). Смоляний сорбент струшували на протязі 15год. та розчин морквяного кольору відділили. Смоляний сорбент промили дихлорметаном (тричі по бмл), диметилформамідом (тричі по бмл), тетрагідрофураном (тричі по бмл) та бо діетиловим етером (мл). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (мл) до набухання та обробили діізопропілетиламіном (0,1Змл, З еквіваленти), алілніпекотат огідрохлоридом (0,17г, З еквіваленти), діізопропілкарбодіїмідом (0,17мл, З еквіваленти) та гідроксибензотріазолом (1мг). Смоляний сорбент струшували на протязі 15год. та розчин відділили. Смоляний сорбент промили диметилформамідом (тричі по мл), водним
ВозчиНноМ диметилформаміду (25905, тричі по 5мл), тетрагідрофураном (тричі по 5мл), дихлорметаном (тричі по бмл) та діетиловим етером (бмл). Смоляний сорбент наситили 1,2-дихлоретаном (бмл) до набухання та обробили сумішшю тетрабутиламонію фториду гідрата (0,28г, З еквіваленти), азидотриметилсиланом (0,38мл, еквіваленти), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,084г, 20 мольних 9бо) та 1,2-дихлоретаном (5мл). Смоляний сорбент струшували на протязі 15год. та розчин морквяного кольору відділили. Смоляний сорбент промили 7/0 дихлорметаном (тричі по 5мл), диметилформамідом (тричі по 5мл), тетрагідрофураном (тричі по 5мл) та діетиловим етером (бмл). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (бмл) та обробили діїізопропілетиламіном (0,18мл, З еквіваленти), метил 0, З-аміно-3-фенілпропіонат гідрохлоридом (0,23г, З еквіваленти) діїзопропілкарбодімідом (0,17мл, З еквіваленти) та гідроксибензотріазолом (1мг). Смоляний сорбент струшували на протязі 17год. та розчин відділили. Смоляний сорбент промили диметилформамідом 7/5 (тричі по 5мл), водним розчином диметилформаміду (2575, тричі по змл), тетрагідрофураном (тричі по з5мл), дихлорметаном (тричі по бмл) та діетиловим етером (5мл). Смоляний сорбент наситили тетрагідрофураном (бБмл) до набухання та обробили розчином калію триметилсиланоату (0,23г, 10 еквіваленти) та тетрагідрофураном (2мл). Смоляний сорбент струшували на протязі 18год. та розчин відділили. Смоляний сорбент промили диметилформамідом (тричі по 5мл), сумішшю оцтова кислота/тетрагідрофуран -1/1 (двічі), 2о водним розчином диметилформаміду (2596, тричі по 5мл), тетрагідрофураном (тричі по 5мл), дихлорметаном (тричі по мл) та діетиловим етером (мл). Смоляний сорбент обробили сумішшю трифтороцтова кислота/ дихлорметан (1/1, 1Омл) струшували на протязі 15 хвилин та відділили отриманий червоного кольору розчин.
Цей розчин випарували та одержану олію обробили діетиловим етером (тричі по 5мл) та висушили осад. Це дало сполуку 1 у вигляді безбарвної склоподібної речовини (0,11г): "Н-ЯМР (ДМСО-О6) 5 8,6 (м., 1), 842 су 25 (Дд., де 7, 1), 8,2 (м., 1), 7,3 (м., ЗН), 7,2 (м., 2Н), 5,18 (д., 9У- 6, 71Н), 4,3 (м., 1Н), 3,7 (м., 1Н), о 3,2 (м., ЗН), 2,8 (м., 2Н), 2,6 (м., 2Н), 2,3 (м., БН), 1,1-1,9 (м., 11Н); мас-спектр: т/е 416 (МН).
Використовуя подібний загальний метод твердофазного синтезу, який описано у Прикладі 1, були синтезовані сполуки у вказаних прикладах згідно зі схемою АА, як зазначено в окремих прикладах.
Приклад 2 Іо) 30 М-3-(4-ппіперидинметиламінокарбоніл)ніпекотил(З-аміно-2-метил)пропанової кислоти трифторацетат (2) со
Сполука 2 була одержана за схемою АА. Адсорбований на смоляному сорбенті 4-піперидинметиламін (О0,Збмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (бмл) до набухання та обробили р-нітрофенілхлорформіатом с (0,3бмілімоль) та діїзопропілетиламіном (0,3бмілімоль), потім струшували на протязі год. та розчинник о видалили. Смоляний сорбент промили (див. Приклад 1) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та 35 обробили оаліл ніпекотат гідрохлоридом (0,3бмілімоль) та дізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім їч- струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), аліловий естер перетворили на відповідну кислоту (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (бБмл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил З3-аміно-2-метилпропіонатом (0,Збмілімоль), та далі « діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука 2 була виділена у вигляді безбарвної склоподібної 40 речовини (0,11г): "Н-ЯМР (СО3О0) 5 3,9 (м., 2Н), 3,2 (м., 4Н), 3,10 (д., 9У- 7, 2Н), 2,9 (м., ЗН), 2,6 (м, в) с 2Н), 2,3 (м., 1Н), 1,9 (м., 4Н), 1,7-1,9 (м, БН), 1,3-1,5 (м., БН), 1,11 (д., 9- 7, ЗН); мас-спектр: т/е 355 (МН). "з Приклад З
М-3-(4-піперидинметилоксикарбоніл)ніпекотил-О-аспартамової кислоти у -метилового естера трифторацетат (2)
Сполука З була одержана за схемою АА. Адсорбований на смоляному сорбенті 4-піперидинметанол (О0,Збмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (бмл) до набухання та обробили р-нітрофенілхлорформіатом (ав) (0,3бмілімоль) та діізопропіл етил аміном (0,3бмілімоль), потім струшували на протязі Тгод. та розчинник юю видалили. Смоляний сорбент промили (див. Приклад 1) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили аліл ніпекотат гідрохлоридом (0,3бмілімоль) та дізопропілетиламшом (0,72мілімоль), потім (ее) 50 струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), аліловий сп естер перетворили на відповідну кислоту (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (мл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із Н-0-Азр(ОБп)-ОМе (0,Збмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука З була виділена у вигляді жовтої склоподібної речовини (0,019г): "Н-ЯМР 5 (20300) 6 4,8 (м. 2Н), 3,9 (м. ЗН), 3,70 (д., уУ- 9, 4Н), 3,39 (с. ЗН), 3,3 (м. 2Н), 2,9 (м., 4Н), 2,8 (м., 2Н), 1,9 (м., 4Н), 1,7 (м., 2Н), 1,4 (м., 4Н); мас-спектр: т/е 400 (МН).
Ф) Приклад 4 ко М-3-(4-піперидинпропіоніл)піролідин-3-карбоніл-ІЗ-аміно-3-(4-толіл)|пропіонової кислоти трифторацетат (4)
Сполука 4 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА?2 (0,З3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до бо набухання та обробили піролідин-З-карбоксилат гідрохлоридом (0,Збмілімоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 71), а метиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (бмл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил 3-аміно-3-(4-толіл)упропіонатом (0,Збмілімоль), та далі 65 діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука 4 була виділена у вигляді безбарвної склоподібної речовини (0,081г); "Н-ЯМР (СО3О0) 5 7,19 (д., 9- 5, 2Н), 7,10 (д., 9- 5, 2Н), 5,31(дд., 9- 3, 10; МН), 3,6
(м., 4Н), 3,3 (м., 2Н), 2,9 (м, 4Н), 2,7 (м., 2Н), 2,3 (м., 2Н), 2,1 (м., ЗН), 1,9 (м., 4Н), 1,6 (м., 4Н), 1,3 (м., 4Н); мас-спектр: т/е 416 (МН).
Приклад 5
М-3-(4-піперидинпропіоніл)ізоніпекотил(З-аміно-3-метил)пропіонової кислоти трифторацетат (5)
Сполука 5 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА?2 (0,З3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили етилізоніпекотатом (0,Збмілімоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм 70 триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил З-аміно-З3-метилпропіонатом (0,3бмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука 5 була виділена у вигляді безбарвної склоподібної речовини (0,033г): "Н-ЯМР (СО300) 5 4,5 (м., 1Н), 4,2 (м., 1Н), 3,9 (м, 7Н), 3,3 (м., 2Н), 3,2 (м., ЗН), 3,1 (м., 1Н), 2,9 (м., ЗН), 2,7 (м, 2Н), 24 (м.,, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7 (м.,, 2Н), 1,5 (м., 6Н), 1,3 (м., 2Н), 1,15 (д., 9У- 9, ЗН); 75 мас-спектр: т/е 354 (МН).
Приклад 6
М-3-(4-піперидинпропіоніл)ізоніпекотилІЗ-аміно-3-(4-карбоксифеніл)|пропіонової кислоти трифторацетат (6)
Сполука 6 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА?2 (0,З3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили етилізоніпекотатом (0,Збмілімоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил З-аміно-3-(4-карбосифеніл)пропіонатом (0,Збмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука б була виділена у вигляді жовтовато-брунатної склоподібної с речовини (0,034г): "Н-ЯМР (СО300) 5 7,9 (м., ЗН), 7,43 (д., 9У- 5, 2Н), 54 (м., 1Н), 4,5 (м., 1Н), 40 (м, («У 1Н), 3,3 (м., 4), 3,1 (м., 1), 2,9 (м., 2Н), 2,7 (м., 2Н), 2,6 (м., 1), 2,5 (м., 4Н), 2,0 (м, 2Н), 1,2-1,9 (м., ТОН); мас-спектр: т/е 460 (МН).
Приклад 7 ю зо М-3-(4-М-метилпіперидинпропіоніл)ніпекотил-3-амінопропіонової кислоти трифторацетат (7)
Сполука 7 була одержана за схемою АЮ. Адсорбований на смоляному сорбенті Етос-ДЗ -АІа (Імілімоль) СО обробили сумішшю 2095 піперидин/диметилформамід (1Омл), потім струшували на протязі 2год. та розчинник сч видалили. Смоляний сорбент промили диметилформамідом., наситили диметилформамідом (1Омл) до набухання та обробили Етос-ніпекотовою кислотою (Імілімоль), діїзопропілкарбодіммідом (2мілімоль) та | «в) діізопропілетиламіном (Імілімоль). Смоляний сорбент струшували на протязі 1бгод., розчинник видалили та М смоляний сорбент промили диметилформамідом та дихлорметаном. Смоляний сорбент обробили сумішшю 2095 піперидин/диметилформамід (1Омл) на протязі 2год., розчинник видалили та смоляний сорбент промили диметилформамідом. Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (1Омл) до набухання, обробили 4-М-метилпіперидинпропіоновою кислотою (Імілімоль), діізопропілкарбодіімідом (2мілімоль) та « 20 діїзопропілетиламіном (1мілімоль) та струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент п») с промили диметилформамідом та дихлорметаном. Смоляний сорбент обробили 9595 трифтороцтовою кислотою та потім трифтороцтову кислоту випаровували, що дало сполуку 7 у вигляді безбарвного порошку з (0,26г): "Н-ЯМР (СОСІЗ) 5 4,4 (м., 1Н), 3,7 (м., 1Н), 34 (м., 1Н), 3,2 (м., 1), 3,1 (м., 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,3 (м., 6Н), 2,21 (с., ЗН), 1,9 (м., 4Н), 1,3-1,8 (м., 1ОН); мас-спектр: т/е 354 (МН).
Приклад 8 -І М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил-4-оксоніпекотової кислоти трифторацетат (8)
Сполука 8 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА?2 (0,З3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до о набухання та обробили етилніпекотатом (0,Збмілімоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та ко діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм
Ме триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та сл кислоту ввели в реакцію із метил 4-оксоніпекотатом (0,3бмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в
Прикладі 1. Сполука 8 була виділена у вигляді безбарвної склоподібної речовини 0,04г): "Н-ЯМР (ДМСО-ОЮ б) 5 8,5 (м., 1Н), 8,2 (м., 1Н), 6,5 (м., 71Н), 4,3 (м., 71Н), 3,4-3,8 (м., 4Н), 3,2 (м.,, 2Н), 3,0 (м., 1Н), 2,8 99 (м., 2Н), 2,2-2,6 (м., 6Н), 1,8 (м., 2Н), 1,1-1,7 (м., 11Н); мас-спектр: т/е 394 (МН).
ГФ) Приклад 9
М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил|З-аміно-3-(2-метилсилілетиніл)|пропіонової кислоти трифторацетат (9) де Сполука 9 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА?2 (0,З3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили етилніпекотатом (0,Збмілімоль), діїзопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та 60 діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил З-аміно-3--2--риметилсилілетиніл)упропіонатом (0,З3бмілімоль) (методику синтезу див, .2аріоскі, ).Мей. Спет., 1995, 38, 2378) та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. бо Сполука 9 була виділена у вигляді жовтої склоподібної речовини (0,12г): "Н-ЯМР (СО53О0) 5 3,8 (м., 1Н),
3,2-3,4 (м., 4), 2,9 (м., ЗН), 2,7 (м., 2Н), 2,3-2,5 (м., 2Н), 1,9 (м., 4Н), 1,1-1,9 (м, 1З3Н), 0,0 (с., 9Н); мас-спектр: т/е 436 (МН).
Приклад 10
М-3-(6-аміокапроіл)ніпекотил-3-аміно-3-(З-піридил)пропіонової кислоти трис трифторацетат (10)
Сполука 10 була одержана за схемою АА. Смоляноний сорбент на якому адсорбована амінокапрнова кислота (0,Збмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (бмл) до набухання та обробили етилніпекотатом (О,Збмілімоль), діїзопропілкарбодімідом (0,72мілімоль) та діззопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий 70 естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (бмл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил
З-аміно-3-(З-піридил)пропіонатом (0,Збмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука була виділена у вигляді безбарвної склоподібної речовини (0,008г): "Н-ЯМР (ДМСО-Ов) 5 8,6 (м., 2Н), 8,1 (с, 1), 7,0-7,7 (м., 5Н), 5,15 (т., 9У- З, 1Н), 4,4 (м., 1), 4,1 (м., 1), 3,7 (м., 2Н), 3,1 (м., 1Н), 2,7 75 (м., 4Н), 2,5 (м., 1Н), 2,3 (м., 2Н), 1,2-1,9 (м., 11Н); мас-спектр: т/е 391 (МН"). Дані елементного аналізу для
СОоНзомМОдеЗТТАе 2Нь»О (768,60). Розраховано: С, 40,63; Н, 4,85; М, 7,29; Е, 22,25. Знайдено: С, 40,81; Н, 4,70; М, 6,12; Е, 23,83.
Приклад 11
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил(З-аміно-2-гідрокси)пропіонової кислоти трифторацетат (11)
Сполука 11 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА2 (0,3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили етил К-ніпекотатом (0,Збмілімоль), діззопропілкарбодімідом (0,72мілімоль) та діізопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі 1бгод. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та с кислоту ввели в реакцію із метил З-аміно-2-гідроксипропіонатом (0,3бмілімоль), та далі діяли за методикою, Го) описаною в Прикладі 1. Сполука 11 була виділена у вигляді рожевої склоподібної речовини (0,05г): "Н-ЯМР (ДМСО-ЮОв5) 5 8,5 (м., 1), 8,2 (м., 1Н), 7,6 (м., 1Н), 4,0-44 (м., 2Н), 3,7 (м., 71Н), 3,2 (м., ЗН), 2,68 (м., ЗН), 2,6 (м., 1Н), 2,1-2,3 (м., ЗН), 1,8 (м, 4Н), 1,0-1,4 (м., ТОН); мас-спектр: т/е 356 (МН). ю зо Приклад 12
М-3-(4-піперидинетансульфоніл)ніпекотил-3-амінопропіонової кислоти гідро хлорид (12) со
Сполука 12 була одержана за схемою АЕ. Інтермедіат АЕЇ синтезували за наступною методикою. с 2-(4-Піридин)етансульфонову кислоту (3З,0г, 0,01бмоль) розчинили у водному розчині соляної кислоти (2,0М, 12мл) та цей розчин обробили оксидом платини (ІМ) (0,13г). Цю суміш гідрогенезували при 5батм. та кімнатній С температурі на протязі 21год., потім профільтрували через целіт та суміш випаровували, що дало гідрохлорид чн 2-(4-піперидил)етансульфонової кислоти у вигляді білого порошку (3,5г). Цей порошок розчинили у водному розчині тетрагідрофурану (1:11, 7Омл) при кімнатній температурі обробили М-метилморфоліном (3,7мл, 2,2 еквіваленти) та бензилхлорформіатом (2,2мл, 1 еквіваленти). Цю суміш перемішували на протязі 15год., потім підкислили водним розчином лимонної кислоти та екстрагували хлороформом (двічі по 10Омл). Органічну фазу « 70 Висушили безводним сульфатом натрію та випарували, що дало 73 с 2-(4-М-бензилоксикарбонілпіперидин)етансульфонову кислоту (2,75г, у вигляді золотистої олії). Цю олію перетворили у кінцевий продукт 12 за п'ять послідовних стадій синтезу (Схема АЕ, М/.).Ноекзіга, У.Мед. Спет. ;» 1995, 38, 1582) та отримали у вигляді безбарвної склоподібної речовини (0,060г): "Н-ЯМР (ДМСО-О5) 5 8,9 (м., 1Н), 8,6 (м., 7Н), 3,5 (м., 2Н), 3,1-3,3 (м., 4Н), 3,0 (м., 2Н), 2,6-2,8 (м., 4Н), 2,3 (м., ЗН), 1,65-1,9 (Мм., БН), 1,6 (м., ЗН); 1,2-1,4 (м., БН); мас-спектр: т/е 376 (МН). -| Приклад 13 о М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил-5Н-(2-аміноетил)тетразола гідрохлорид (13)
Сполука 13 була одержана за схемою АС. Інтермедіат АСІ (синтезований за методикою, описаною у ко МУ/.).НоекКзіга, У.Мейд. Спет. 1995, 38, 1582) (1,9мілімоль) розчинили у дихлорметані (бОмл) та обробили со 50 біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфініл хлоридом (1,Омілімоль), М-метилморфоліном (1,Омілімоль) та
З-амінопропіонітрилом (1,9мілімоль). Реакційну суміш струшували на протязі 18год., потім розбавили насиченим сл водним розчином хлориду амонію та розділили органічну та водну фази. Органічну фазу випаровували та отриманий продукт очистили хроматографією на силікагелі (10956 етиловий спирт/дихлорметан), що дало олію.
Олію розчинили у толуені (1Омл), обробили азидотриметилсиланом (2,4мілімоль) та оксидом дибутилстануму (1,2мілімоль) та нагрівали із оберненим холоджильником на протязі 1бгод. Охолодження реакційної суміші дало осад брунатного кольору, який обробили діетиловим етером. Цю тверду речовину гідрогенізували над діоксидом о платини (0,08г) у метанолі (12мл) та тиску 5батм. на протязі 15год., реакційну суміш профільтрували та іме) розчинник випарували, що дало сполуку 13 у вигляді жовтої піни (0,065г): "Н-ЯМР (ДМСО-Ов6) 5 8,9 (м., 1Н), 8,6 (м., 1Н), 8,13 (д., 9- 28, 1), 4,2 (м., 2Н), 3,2 (м., ЗН), 3,0 (м., 4Н), 2,7 (м., 4Н), 2,31 (к, уУ- 8, 6о 2Н), 1,7-1,9 (м, ЗН), 1,4-1,6 (м, 5Н), 1,1-1,3 (м, 4Н); мас-спектр: т/е 364 (МН).
Приклад 14
М-3-(4-М-метилпіперазинпропіоніл)ніпекотил|З-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пропіонової кислоти натрієва сіль (14)
Сполука 14 була одержана за схемою АВ. Етилніпекотат (Змілімоль) розчинили у дихлорметані (5Омл), бо обробили акрилоілхлоридом (Змілімоль) та М-метилморфоліном (Змілімоль) та перемішували на протязі год.
Розчинник випарували, залишок розчинили в етиловому спирті (ХОмл) та обробили М-метилпіперазином (Змілімоль). Розчин нагрівали при 60"С на протязі 15год., охолодили до кімнатної температури та розчинник випарували. Залишок розподілили між дихлорметаном (10О0мл) то водною фазою (1Омл) та фази розділили.
Органічну фазу висушили та випарували, що дало речовину у вигляді піни. Цю піну розчинили у воді, обробили водним розчином гідроксиду натрію (Змілімоль) та перемішували на протязі 1год., та випарували розчинник., що дало АВЗ. Ма. Синтез закінчили за методикою, яка описана у МУ.).Ноеквіга, 9.Месі. Спет. 1995, 38, 1582, використовуя метил З-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)пропіонат (2,5мілімоль), що дало сполуку 14 у вигляді білої аморфної твердої речовини (0,14г): "Н-ЯМР (0250) 5 6,8 (м., ЗН), 5,91 (с., 2Н), 5,0 (м., 1Н), 4,0 (м., 70. 1Н), 3,7 (м., 1), 2,8-3,4 (м., 11Н), 2,69 (с., ЗН), 24-26 (м., 7Н), 1,9 (м., 1Н), 1,7 (м., 2Н), 1,5 (м., 1Н); мас-спектр: т/е 475 (МН"). Дані елементного аналізу для С 24Н33МаОдеМає НьоО (514,56). Розраховано: С, 56,02; Н, 6,86; М, 10,89. Знайдено: С, 55,72; Н, 6,78; М, 10,52.
Приклад 15
М-3-(4-М-метилпіперазинпропіоніл)ніпекотилІ|З-аміно-3-(3-хінолініл)|пропіонової кислоти трис трифторацетат (15)
Сполука 15 була одержана за методикою, яка описана у Прикладі 14. Синтез закінчили за методикою, яка описана у МУ.).Ноеквіга, У.Мей. Спет. 1995, 38, 1582, використовуя метил З-аміно-3-(3-хінолініл)пропіонат (бмілімоль) та АВЗ у якості реагентів. Сполуку 15 виділили у вигляді жовтого порошку (1,89г): "Н-ЯМР (ДМСО-0,) 5 8,94 (с, 1Н), 8,12 (с. 71Н), 7,9 (м, 2Н), 7,6 (м. 2Н), 7,07 (д, 9У- 4, 1Н), 5,2 (м., тн), 720 4,1 (м., 7), 3,7 (м., 71), 3,1-3,3 (м., 2Н), 2,9 (м., 2Н), 2,6 (м., 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,9-2,4 (м., 12Н), 1,2-1,5 (м., 4Н); мас-спектр: т/е 482 (МН).
Приклад 16
М-3-(4-піперидинпрошоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пропіонової кислоти с гідрохлорид (16)
До охолодженого розчину (572) (-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (Омілімоль) та метил (8) (5)-3-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пПропіонату (див. Приклад із АС5) (Омілімоль) у ацетонітрилі (100мл) додали 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилсечовини гексафторфосфат (Умілімоль), гідроксибензотріазол (ОУмілімоль) та М-метилморфолін (18мілімоль). Цю суміш перемішували на протязі 15год., ю зо розбавили водою (1Омл) та випарували. Залишок розбавили етилацетатом (100Омл), органічну фазу висушили та потім випарували розчинник, що дало речовину у вигляді білої піни. Цю піну обробили розчином соляної кислоти со (2М розчин у діоксані, 20мл), перемішували на протязі Згод. та випарували розчинник., що дало знову ж таки сч піну. Цю піну розчинили у ацетонітрилі (10Омл) та обробили і-бутоксикарбонілпіперидинпропіоновою кислотою (7/мілімоль), 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилсечовини гексафторфосфат (7/мілімоль), о гідроксибензотріазол (7мілімоль) та М-метилморфолін (14мілімоль). Цю суміш перемішували на протязі бгод., їм- розбавили водою (1Омл) та випарували. Залишок розбавили етилацетатом (100мл). Органічну фазу висушили, випарували та очистили хроматографією на силікагелі (796 етиловий спирт/дихлорметан), що дало речовину у вигляді піни. До розчину цієї піни (4,бмілімоль) у тетрагідрофурані при охолодженні на льодяній бані додали по краплинам ГІОНе НьО (б,Умілімоль розчинили у ЗОмл води). Суміш перемішували на протязі 1,5год., « підкислили оцтовою кислотою (1,7мл), та підігріли до кімнатної температури. Цей розчин розбавили ЩО) с хлороформом (75мл) та відділили органічну та водну фази. Органічну фазу висушили безводним сульфатом й натрію та випарували розчинник., що дало речовину у вигляді білої піни. Цю піну розчинили у суміші діоксану «» (20мл) та анізолу (0,Змл), охолодили на льодяній бані, обробили розчином соляної кислоти (15мл, 4,0М розчин у діоксані) та перемішували на протязі Згод., при цьому утворився осад речовини. Цей осад відфільтрували та промили діетиловим етером (150мл) та ацетонітрилом (20мл), що дало сполуку 16 у вигляді білого порошку -І (1,78г): Тля. 190-2002С; "Н-ЯМР (ДМСО-Ов) 5 8,9 (м., 1Н), 8,6 (м., 1Н), 8,4 (м., 1Н), 6,83 (д., 9- 5, 1Н), о 6,79 (д., 9уУ- 5, 1Н), 6,7 (м., 1Н), 5,95 (с., 2Н), 508 (дд., 9- 5,11; 1Н), 4,1-4,95 (м., 1Н), 3,7 (м., 1Н), 3,15 (д.,, 9У- 10, 2Н), 3,0 (м., 1Н), 2,7 (м., 2), 2,6 (м., ЗН), 2,31 (д.,, 9уУ- 7, 2Н), 1,81 (д., 9у- 10, 2Н), о 1,2-1,7 (м., 11Н); мас-спектр: т/е 460 (МН); о, і -0,4787(с 1,00, МеОнН). (ее) Приклад 17 сл М-3-(4-піперидинпропіоніл)гексагідроазепін-3-карбоніл|З-аміно-3-(3-хіноліл))пропіонової кислоти біс трифторацетат (17)
Сполука 17 була одержана за схемою АА. Інтермедіат АА2 (0,3бмілімоль) наситили 1,2-дихлоретаном (5мл) до набухання та обробили етил гексагідроазепін-3-карбоксилат гідрохлоридом /(0,Збмілімоль), 59 діізопропілкарбодіїмідом (0,72мілімоль) та діїзопропілетиламіном (0,72мілімоль), потім струшували на протязі
ГФ) 16год. Розчинник видалили та смоляний сорбент промили (див. Приклад 1), а етиловий естер перетворили у
ГФ відповідну кислоту взаємодією із калієм триметилсиланоатом (див. Приклад 1). Смоляний сорбент наситили диметилформамідом (5мл) до набухання та кислоту ввели в реакцію із метил З-аміно-3-(3З-хіноліл)упропіонатом во (О,Збмілімоль), та далі діяли за методикою, описаною в Прикладі 1. Сполука 17 була виділена у вигляді склоподібної речовини (0,10Г): ТН-ЯМе (020) 5 9,06 (с, 1Н), 8,9 (м., 1Н), 8,2 (м., 1Н), 8,04 (с, 1Нн) 8,0 (т, 9У- 4, 2Н), 7,8 (т, 9уУ- 4, 2Н), 5,5 (м., 71Н), 3,8 (м., 71Н), 3,3 (м., 4Н), 3,0 (м., 2Н), 2,7 (м., 4Н), 2,0-2,4 (м., 6Н), 1,7-1,9 (м., 4Н), 1,1-1,6 (м., 8Н); мас-спектр: т/е 481 (МН.
Приклад 18 65 М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(3-хіноліл)|пропіонової кислоти біс гідрохлорид (18)
Сполуку 18 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (7,Імілімоль) та метил (5)-3З-аміно-3-(3-хінолініл)упропіоната (див.
Приклад із АС5) (7,мілімоль). В результаті виділили речовину у вигляді лусок (1,11г): Т дл. 142-144; мас-спектру т/е 467 (МН); о, І 173 (с 01, МеонН). Дані елементного аналізу для С 25НзаМАОде2,25НСів Но (566,64). Розраховано: С, 55,11; Н, 6,80; М, 9,89; СІ, 14,08. Знайдено: С, 54,85; Н, 6,62; М, 10,04; СІ, 13,68.
Приклад 19
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(2-і-бутилетиніл|пропіонової кислоти гідрохлорид (19)
Сполуку 19 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (7,1мілімоль) та метил (5)-3-аміно-3-(2-і-бутилетиніл)пропіоната 70 (див. М/.).Ноеквіга, У.Мей. Спет. 1995, 38, 2378) (3,2мілімоль). В результаті виділили речовину у вигляді білого порошку (0,33Зг.): мас-спектр: т/е 420(МН"). Дані елементного аналізу для С»2з3НазуМз3Оде1,07НСІ. 0,43НьО (468,97). Розраховано: С, 59,21; Н, 8,42; М, 8,96; СІ, 8,09. Знайдено: С, 58,92; Н, 8,58; М, 8,76; СІ, 7,82.
Приклад 20 75 М-3-(4-пшеридинпропіоніл)ніпекотил (5)-3-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пропіонової кислоти біс трифторацетат (20)
Сполука 20 була одержана за схемою АР. Інтермедіат АЕЗ (2,8мілімоль) розчинили у бензені (5Омл), обробили етил ніпекотатом (2,8мілімоль) та реакційну суміш нагрівали на протязі 7год. Реакційну суміш охолодили, розподілили між водою (15мл) та етилацетатом (/Омл) та розділили органічну та водну фази.
Органічну фазу висушили та випарували, що дало АБ4. АРБ4 перетворили в сполуку 20 за вже відомою методикою (МУ/./.Ноеквіга, /.Мед. Спет. 1995, 38, 1582), яку одержали у вигляді білого порошку (0,33г): "Н-ЯМР (СбО0350О0) 5 8,6-8,8 (м., ЗН), 6,7-6,9 (м., ЗН), 5,91 (с, 2Н), 5,1-52 (м., 1Н), 3,3-3,5 (м., 4Н), 2,8-3,1 (м., 6Н), 2,6-2,7 (м., ЗН), 1,5-2,0 (м., 11Н), 1,2-1,4 (м, 4Н); мас-спектр: т/е 446 (МН).
Приклад 21 Га
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)ніпекотилІ|(5)-3-аміно-3-(3-піридил)|пропіонової кислоти біс трифторацетат о (21)
Сполуку 21 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
ЇІ-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (б,4мілімоль) та метил (5)-3-аміно-3-(З-піридил)пропіоната (див.
Приклад із АС5) (б,4мілімоль). В результаті виділили речовину у вигляді білої аморфної твердої речовини ю (1,60г): Трд. 74-817С; мас-спектр: т/е 417 (МН). Дані елементного аналізу для Со2Н32М5О3е2,1СоНЕз3О»20,7Н250 со (668,58). Розраховано: С, 47,07; Н, 5,35; М, 8,38; РЕ, 17,90; КЕ, 1,89. Знайдено: С, 47,08; Н, 5,31; М, 8,41;
Е, 17,68; КЕ, 2,00. с
Приклад 22 о
М-3-(4-піперидинпропіоньл)-К-(-)-ніпекотилі|(5)-2-(3-метоксіаніліно)дукарбоніламіно-3-аміноіпропіонова кислота (22) -
Метил І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотил|(5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-аміно|пропіонат (9,5мілімоль) (синтезований із метил М-5у -бензилоксикарбоніл-І -ді(амінопропіонату та -бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти за методикою, описаною у Прикладі 16) розчинили у метиловому спирті (4Омл) та гідрогенезували при « тиску 5батм. над гідроксидом паладію (0,4г) на протязі 24год. Потім реакційну суміш профільтрували та розчинник випаровували, що дало АН2 у вигляді білої твердої речовини. АН2 (9,1мілімоль) розчинили у о) с дихлорметані (10Омл), охолодили (57С), обробили З-метоксифенілізоціанатом (9,Імілімоль) "та "» М-метилморфоліном (9,1мілімоль) та перемішували на протязі 17год. Розчин розбавили насиченим водним " розчином хлориду амонію (1Омл), відділили органічну та водну фази, органічну фазу висушили, випарували, що дало олію, яку очистили хроматографією на силікагелі (4956 етиловий спирт/дихлорметан) та отримали сполуку
АНЗ. Інтермедіат АНЗ перетворили на сполуку 22 за 4 послідовні стадії синтезу, які описані у Прикладі 16, що
Ше дало аморфну тверду речовину білого кольору. (1,35г): Тпд. 72-767С; "Н-ЯМР (ДМСО-Ов) 5 8,7 (м., ЗН), 7,8 ав) (м., 71), 7,1 (м., 2Н), 6,8 (д., 1Н), 6,5 (д., 2Н), 3,66 (с., ЗН), 3,4 (м., 2Н), 3,2 (д., 2Н), 3,0 (м., тн), т 2,7 (д.д., 4Н), 2,3 (м., ЗН), 1,6 (м., ЗН), 1,1-1,7 (м., 11Н); мас-спектр: т/е 504 (МН). Дані елементного аналізу для
СоБНзУМеОве1,2НСЇ6 1,0850 (565,37). Розраховано: С, 53,11; Н, 7,17; М, 12,39; СІ, 7,53. Знайдено: С, 53,40; со Н, 7,44; М, 12,14; СІ, 7,66. с Використовуя подібну загальну методику, що описана у Прикладі 22, були синтезовані сполуки у Прикладах 26, 28-30 у відповідності зі схемою АН. У випадку карбаматних похідних у якості адилюючого агента були використані відповідні алкілхлорформіати (аналогічно до перетворення АН2 у АНЗ; один мольний еквівалент). У зв випадку сульфонамідів в якості сульфонуючого агенту були використані відповідні сульфонілхлориди (один мольний еквівалент). (Ф; Приклад 23
ГІ М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-2-бензилоксикарбоніламіно-3-аміно|пропіонової кислоти гідрохлорид (23) во Сполуку 23 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (8,8мілімоль) та метил М-о -бензилоксикарбоніл-І -діамінопропіонату (8,вмілімоль). В результаті виділили речовину у вигляді білого порошку (1,65г): Тдл, 110-1137С; мас-спектр: т/е 489 (МН). Дані елементного аналізу для С 25Нзв6НаОве1,15НСІ. 0,5Н»О. 0,5діоксан (583,57). Розраховано: С, 55,56; Н, 7,41; М, 9,60; СІ, 6,99. Знайдено: С, 55,23; Н, 7,79; М,9,85; СІ, 7,01. 65 Приклад 24
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-2-(3-хлорбензилокси)карбоніламіно-3-аміно|пропіонової кислоти гідрохлорид (24)
Сполуку 24 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 22, виходячі (із
З-хлорбензилоксикарбонілхлориду (6б,бмілімоль) та АН2 (6б,бмілімоль). В результаті виділили продукт у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору (1,33г): Тпл, 89-967С; мас-спектр: т/е 524 (МН"). Дані елементного аналізу для С 25Нз5СІМ4Ове1,25НСІ6 0,5Н2О» 1,О0дюксан (637,20). Розраховано: С, 50,89; Н, 7,08; М, 8,78; СІ, 12,52. Знайдено: С, 51,10; Н, 6,71; М, 8,38; СІ, 12,20.
Приклад 25
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотилІ|(5)-2-бензилсульфоніламіно-3-аміно|Іпропіонової кислоти 70 гідрохлорид (25)
Сполуку 25 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 22, виходячі із бензилсульфонілхлориду (5,2мілімоль) та АН2 (5,2мілімоль). В результаті виділили продукт у вигляді білого порошку (0,87г): Т дл. 145-1497С; мас-спектр: т/е 509 (МН"). Дані елементного аналізу для С 24Нз6МаОв65е 1,3НСІ» 0,3 діоксан (568,06). Розраховано: С, 50,75; Н, 7,04; М, 9,86; СІ, 8,11. Знайдено: С, 51,03; Н, 6,93; М, 9,46; СІ, 7,85.
Приклад 26
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-2-(3,5-диметоксіаніліно)карбоніламіно-3-аміно|пропіонової кислоти гідрохлорид (26)
Сполуку 26 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 22, виходячі із З3,5-диметоксифенілізоціанату (10,2мілімоль) та АН2 (10,2мілімоль). В результаті виділили продукт у вигляді порошку білого кольору (1,89г.): Трдл, 190-1937С; мас-спектр: т/е 534 (МН"). Дані елементного аналізу для С 26НзоМ5О»те1,2НСІ
О,2діоксан (585,40). Розраховано: С, 53,35; Н, 7,20; М, 11,96; СІ, 7,27. Знайдено: С, 53,48; Н, 7,38;
М,12,05; СІ, 6,97.
Приклад 27
М-К4,4-біпіперидин-1-іл)карбоніл)|-К-(-)-ніпекотил|((5)-3-аміно-3-(З-піридил)|пропіонової кислоти трис сч 7295 гідрохлорид (27) о
Інтермедіат АУ)1 (5,5мілімоль), який одержали за методикою, описаною в Прикладі 16, розчинили у дихлорметані (140О0мл), охолодили розчин (57С), обробили р-нітрофенілхлороформіатом (5,5мілімоль) та
М-метилморфоліном (16,5мілімоль) та перемішували на протязі 2 год. Суміш розбавили водою (15мл), відділили органічну та водну фази та органічну фазу висушили, й випарували до стану олії. Цю олію розчинили в й 3о ацетонітрилі (7Омл), обробили М-і-бутоксикарбаніл-4 4"-біпіперидином (7,5мілімоль) та 4-диметиламінопіридином с (5,5мілімоль) та нагрівали суміш із оберненим холодильником на протязі 24год. Реакційну суміш охолодили, випарували, що дало тверду речовину, яку очистили хроматографією на силікагелі (895 етиловий с спирт/дихлорметан). В результаті отримали А.2 у вигляді склоподібної речовини зеленого кольору (1,5моль). (ав)
Адш2 омилили та провели зняття захисту за методикою, описаною у Прикладі 16, що дало сполуку 27 у вигляді м рожево-жовтого порошку (0,73г): Тпл. 121-1257С; мас-спектр: т/е 472 (МН). Дані елементного аналізу для
Со5БНз7М5ОлеЗ, ВНС 1,Одіоксан (690,98). Розраховано: С, 50,41; Н, 7,09; М, 10,14; СІ, 18,47. Знайдено: С, 50,80; Н, 7,31; М, 10,20; СІ, 18,78.
Приклад 28 «
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотилі(5)-2-(2-нафтиламіно)карбоніламіно-3-аміноіпропіонової кислоти з с гідрохлорид (28) . Сполуку 28 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 22, виходячі із 2-нафтилізоціанату а (8,5мілімоль) та АН2 (8,5мілімоль). В результаті виділили продукт у вигляді білого порошку (1,65г.): Т дл. 187-1982С; мас-спектр: т/е 524 (МН"). Дані елементного аналізу для СовНа7НьОве1,36НСЇ» 0,72діоксан (602,07).
Розраховано: С, 55,86; Н, 7,39; М, 11,63; СІ, 8,01. Знайдено: С, 56,03; Н, 7,11; М, 11,23; СІ, 7,97. -| Приклад 29
М-3-(4-піперидинпропюніл)-К-(-)-ніпекотиламінометил-5-(5)-(3-М-бензил)імідазолін 2,4-діона гідрохлорид (29)
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-2-(2-бензиламіно)карбоніламіно-3-аміно|Іпропіонової кислоти ко гідрохлорид (0,15г), який синтезували виходячі із інтермедіата АН2 (4,4мілімоль) та бензилізоціанату бо 50 (44мілімоль) за методикою, що описана у Прикладі 22, розчинили у водному розчині соляної кислоти (ЗМ) та перемішували на протязі 18год. при кімнатній температурі. Цей розчин сконцентрували у вакуумі, що дало сл тверду речовину білого кольору. Цю тверду речовину розтерли у порошок та висушили, що дало сполуку 29 у вигляді білої піни (0,144г.-: "Н-ЯМР (ДМСО-Ов6) 5 9,0 (м., 1Н), 8,6 (м., 1Н), 8,3 (м., 1Н), 7,2 (м., 5Н), 4,48 (с, 2Н), 4,2 (м.,, 2Н), 3,7 (м., 1), 34 (м., 1), 3,2 (д., ЗН), 2,7 (д.,, ЗН), 2,2 (м., ЗН), 1,7 (м., ЗН), 29 1,0-1,6 (м., ТОН); мас-спектр: т/е 470 (МН). (ФІ Приклад 30
М-3-(4-піперидинпропюніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-2-(2-фенетиламіно)карбоніламіно-3-аміно|Іпропіонової кислоти о форміат (30)
Сполуку 30 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 22, виходячі із 2-фенетилізоціанату бо (4 Імілімоль) та АН2 (4,1мілімоль). В результаті виділили продукт у вигляді піни жовто-брунатного кольору (0,41г): Тдл. 65-72"С; мас-спектр: т/е 502 (МН). Дані елементного аналізу для С 26НзоНеОве1,2НСО»Неь 1,020 (574,87). Розраховано: С, 56,83; Н, 7,61; М, 12,18. Знайдено: С, 57,12; Н, 7,80; М, 11,85. 6-Метил-3З-піридинкарбоксальдегід (АК2) в5 Прекурсор АК2, який є альдегідом, одержали в дві стадії, використовуя загальноприйнятій методи синтезу.
АКІТ (0,0ббмілімоль) розчинили у тетрагідрофурані (10О0мл), розчин охолодили (-78"С), обробили «літій алюмогідридом (ГІАІН;) (0,06бмілімоль) та перемішували реакційну суміш на протязі 4год. Потім до суміші додали насичений водний розчин хлориду амонію, підігріли, відфільтрували, промили хлороформом (25Омл) та відділили водну й органічну фази. Органічну фазу висушили та випарували, що дало безбарвну олію (0,054мілімоль). Цю олію розчинили у дихлорметані (200мл), обробили діоксидом мангану (МпО») (70г) та нагрівали із оберненим холодильником на протязі бгод. Потім суміш охолодили, відфільтрували та розчинник випарували, що дало сполуку АК? (0,052мілімоль) у вигляді брунатної олії.
Приклад 31
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(б-метил-З-піридил)|пропіонової кислоти біс 7/0 "Підрохлорид (31)
Сполуку 31 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (б,Умілімоль) та метил (5)-3-аміно-3-(б-метил-З-піридил)|пропіонату (б,Омілімоль) (див. Приклади із АК5 та АС5). В результаті виділили сполуку 31 у вигляді білої піни (1,20Г): Т дл. 99-1057С; мас-спектр: т/е 431 (МН"). Дані елементного аналізу для С 23Н34МаОде2,2А4НСІв 1,0Н20. 75 0,24ацетонітрил (534,33). Розраховано: С, 51,70; Н, 7,35;М, 11,11; СІ, 14,82. Знайдено: С, 51,32; Н, 7,45; М, 11,23; СІ, 14,42.
Приклад 32
М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)ніпекотилІ|(5)-3-аміно-3-(5-бромо-3-піридил)|пропіонової кислоти біс гідрохлорид (32)
Сполуку 32 синтезували за методикою, що описана у Прикладі 16, виходячі (із
І-бутоксикарбоніл-К-ніпекотової кислоти (4,8мілімоль) та метил (5)-3-аміно-3-(5-бромо-3-піридил)|пропіонату (4,вмілімоль) (див. Приклади із АК5 та АС5). В результаті виділили сполуку 32 у вигляді білої піни (1,24г): Т дл. 98-1012С; мас-спектр: т/е 496 (МН"). Дані елементного аналізу для С 22Н318гМАОде2,2НСІ. 1,050 (593,67).
Розраховано: С, 44,51; Н, 5,98; М, 9,44; СІ, 13,14. Знайдено: С, 44,17; Н, 6,37; М,9,81; СІ, 13,10. с
Приклад 33 о
М-3-(«4-формамідинопіперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(З-піридил)|пропіонової кислоти біс гідрохлорид (33)
Сполуку 33 синтезували за методикою, що описана у М.К.Зсок (9У.Мед. Спет., 1983, 26, 534), як показано на схемі АГ. Інтермедіат АГ 1 (див. Приклад 21) (2,Змілімоль) розчинили в етиловому спирті (20мл), обробили юю етилформімідат гідрохлоридом (3,7мілімоль), перемішували на протязі 22год. та відфільтрували. Фільтрат со обробили діетиловим етером (40мл), охолодили на льодяній бані та осад, що випав відфільтрували. В результаті виділили склоподібний продукт АІ/2, який розчинили у водному розчині соляної кислоти (4М, 15мл), с перемішували на протязі 28год. та потім випарували розчинник, що дало сполуку 33 у вигляді білої піни о (0,75г): Тпл. 49-552С; "Н-ЯМР (ДМСО-Ов) 5 9,35 (а, 1Н), 9,1 (м., 2Н), 8,8 (м., 2Н), 8,70 (д., 1Н), 8,5 (м. 1Н), 7,8 (м., 2Н), 5, (дд., 1Н), 4,2 (м., 1Н), 3,8 (м.,, 2Н), 32 (м., 2), 2,8 (м., 2Н), 2,6 (м., 1Н), 2,3 - (м., 2Н), 1,8 (м., ЗН), 1,0-1,7 (м., 12Н); мас-спектр: т/е 444 (МН).

Claims (5)

  1. Формула винаходу ч -
    с 1. Карбоксамідні похідні піперидину загальної формули (1): . І» тю Я | Гв! -І М о х т Т7М--А о 50 (у 4 де Кір - це Н або С(ІО)М(К)Х2, де В. - це Н; У - це (СНо)р, (СН2)дСН(Вз) або СН(ВЗХСН)а ; де Кз - це арил, аралкіл або гетероарил; 4 - 1, 2 або 3; р - 2 або 3; 7 - це СОН, СОзалкіл або 5-тетразол; Х - це С(О); М - це (СНо)т або піперидин-1-іл; дет - 2; п. 2; о Кв - це Н; ко А вибирають з піперидин-2-ілу, піперидин-3-ілу, піперидин-4-ілу або 60 сх Га де Ко - це Н, алкіл, СН(МН), СМе(МН) або ацил; 65 причому, якщо К.о в положенні З - ССО)М(КІ) 2, де Ку - Н; М - (СН»)»; 2 - СОН, то М не є (СН2)»; А не є
    Сх Ка де Ко - Н; їх енантіомери або фармацевтично прийнятні солі.
  2. 2. Сполука за п. 1, вибрана із: 70 М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил(З-аміно-3-феніл)пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)ізоніпекотилі|(3-аміно-3-(4-карбоксифеніл)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил-5Н-(2-аміноетил)тетразолу, М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотилі(5)-3-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотилі(5)-3-аміно-3-(3-хінолініл)|)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)ніпекотил-((5)-3-аміно-3-(3,4-метилендіоксифеніл)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(піридил)|пропіонової кислоти, М-К4,4-біпіперидин-1-іл)карбоніл|-К-(-)-ніпекотилі|(5)-3-аміно-3-(3-піридил)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(б-метил-З-піридил)|пропіонової кислоти, М-3-(4-піперидинпропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(5-бром-3-піридил)|пропіонової кислоти та М-3-(«4-формамідинопіперидинопропіоніл)-К-(-)-ніпекотил|(5)-3-аміно-3-(З-піридил)|пропіонової кислоти.
  3. 3. Композиція для лікування тромбоцитарних розладів, що містить сполуку за п. 1 в кількості, ефективній для лікування таких розладів, в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
  4. 4. Спосіб лікування тромбоцитарних розладів, що включає призначення пацієнту ефективної для лікування таких розладів кількості сполуки за п. 1. сч
  5. 5. Спосіб за п. 4, де кількість сполуки за п. 1 складає 0,1 - З00 мг/кг/день. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ю со с «в) і - ші с з -І («в) іме) о 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA98115886A 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders UA70285C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1667596P 1996-05-01 1996-05-01
PCT/US1997/007130 WO1997041102A1 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA70285C2 true UA70285C2 (en) 2004-10-15

Family

ID=21778348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98115886A UA70285C2 (en) 1996-05-01 1997-04-29 Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6069254A (uk)
EP (2) EP0923555B1 (uk)
JP (1) JP4328387B2 (uk)
KR (1) KR100510854B1 (uk)
CN (1) CN1286684A (uk)
AT (2) ATE421952T1 (uk)
AU (1) AU726594B2 (uk)
BG (1) BG64276B1 (uk)
BR (1) BR9710434A (uk)
CA (1) CA2258701C (uk)
CZ (2) CZ294094B6 (uk)
DE (2) DE69733565T2 (uk)
DK (1) DK0923555T3 (uk)
EE (1) EE03823B1 (uk)
ES (3) ES2396725T3 (uk)
GE (1) GEP20002187B (uk)
HK (1) HK1041406A1 (uk)
NZ (1) NZ332585A (uk)
PL (1) PL190796B1 (uk)
PT (1) PT923555E (uk)
RU (1) RU2194038C2 (uk)
SK (1) SK149798A3 (uk)
TR (1) TR199802207T2 (uk)
UA (1) UA70285C2 (uk)
WO (1) WO1997041102A1 (uk)
YU (1) YU48698A (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
CN1351600A (zh) * 1999-03-22 2002-05-29 奥索一麦克尼尔药品公司 制备[S－(R*,S*)]－β－[[[1－[1－氧代－3－(4－(哌啶基)丙基]－3－哌啶基]羰基]氨基]－3－吡啶丙酸及其衍生物的方法
NZ514383A (en) 1999-03-22 2004-01-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl propionic acid and derivatives thereof
UA72755C2 (en) * 1999-03-22 2005-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for the preparation of 3-amino-3-arylpropanoates and intermediary compounds for realizing the same
RU2001114518A (ru) * 1999-09-29 2003-04-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Изонипекотамиды для лечения опосредованных интегринами нарушений
AUPQ570100A0 (en) * 2000-02-17 2000-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US7081460B2 (en) * 2001-04-09 2006-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005079863A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 血栓造影剤
RU2393154C2 (ru) 2004-03-24 2010-06-27 Йерини Аг Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
US8207298B2 (en) 2008-05-01 2012-06-26 Archemix Corp. Methods of separating biopolymer conjugated molecules from unconjugated molecules
NZ599444A (en) * 2009-11-18 2014-02-28 Fab Pharma Sas Novel heterocyclic acrylamides and their use as pharmaceuticals
DK2744802T3 (en) * 2011-08-17 2017-04-03 Piramal Imaging Sa CONNECTIONS FOR BINDING TO THE TROMBOCYTE SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB / IIIA AND ITS APPLICATION FOR IMAGE DIAGNOSIS OF TROMBER
US20160008490A1 (en) 2013-02-12 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
PL3265443T3 (pl) * 2015-07-08 2020-06-29 Research & Business Foundation Sungkyunkwan University Pochodne karboksyamidowe pirolidyny oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
KR102058853B1 (ko) 2018-02-28 2019-12-24 브릿지바이오테라퓨틱스(주) 지질화 펩타이드의 수용성 염과 이의 제조 방법 및 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435156A1 (de) * 1984-09-25 1986-04-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
PT669912E (pt) * 1993-09-22 2002-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de n-(3-piperidinil-carbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf
EP0725059B1 (en) * 1993-10-19 2001-01-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
US5639765A (en) * 1995-01-17 1997-06-17 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting bone loss
IL117495A (en) * 1995-03-17 2002-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co History of b-alanine, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243996T3 (es) 2005-12-01
AU726594B2 (en) 2000-11-16
ES2320316T3 (es) 2009-05-21
SK149798A3 (en) 1999-10-08
WO1997041102A1 (en) 1997-11-06
ATE421952T1 (de) 2009-02-15
BR9710434A (pt) 1999-08-17
EP1988078A1 (en) 2008-11-05
KR100510854B1 (ko) 2006-05-12
KR20000065163A (ko) 2000-11-06
BG64276B1 (bg) 2004-08-31
DE69733565T2 (de) 2006-05-11
US6069254A (en) 2000-05-30
NZ332585A (en) 2000-04-28
CN1286684A (zh) 2001-03-07
CA2258701C (en) 2008-02-12
GEP20002187B (en) 2000-07-25
EP0923555A1 (en) 1999-06-23
PL329695A1 (en) 1999-04-12
HK1041406A1 (zh) 2002-07-05
CZ348898A3 (cs) 1999-08-11
PT923555E (pt) 2005-09-30
TR199802207T2 (xx) 2001-06-21
ATE297894T1 (de) 2005-07-15
DE69739239D1 (de) 2009-03-19
JP2000510111A (ja) 2000-08-08
CZ294094B6 (cs) 2004-10-13
EP0923555B1 (en) 2005-06-15
RU2194038C2 (ru) 2002-12-10
AU2816697A (en) 1997-11-19
JP4328387B2 (ja) 2009-09-09
EE9800371A (et) 1999-04-15
EP1988078B1 (en) 2012-10-17
DK0923555T3 (da) 2005-08-15
CA2258701A1 (en) 1997-11-06
YU48698A (sh) 2001-09-28
EE03823B1 (et) 2002-08-15
DE69733565D1 (de) 2005-07-21
BG102966A (en) 1999-11-30
ES2396725T3 (es) 2013-02-25
PL190796B1 (pl) 2006-01-31
CZ293912B6 (cs) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA70285C2 (en) Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders
RU2169146C2 (ru) Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
AU703397B2 (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
AU759631B2 (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
DE60021521T4 (de) Isonipecotamide zur behandlung von integrin vermittelten störungen
KR100584032B1 (ko) 항혈전제로서의 비스피페리딘
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders