PT669912E - Derivados de n-(3-piperidinil-carbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf - Google Patents

Derivados de n-(3-piperidinil-carbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf Download PDF

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PT669912E
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piperidyl
salt
alanine
nmr
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PT94927076T
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Hiroyoshi Sakai
Mitsuru Ohkubo
Fumie Takahashi
Toshio Yamanaka
Masayuki Kato
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

7 Ρ'
DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DE N-(3-PIPERIDINIL-CARBONIL)-β-ALANINA COMO ANTAGONISTAS DE PAF”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um derivado de β-alanina e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um derivado de β-alanina e a um dos seus sais que é antagonista das glicoproteinas Ilb/IIIa, inibidor da agregação das plaquetas sanguíneas e inibidor da fixação do fibri-nogénio às plaquetas sanguíneas.
TÉCNICA FUNDAMENTAL
No pedido de patente de invenção europeia n° 512 831 AI estão descritos antagonistas do receptor de fibrinogénio.
No pedido de patente de invenção europeia n° 445 796 A2 estão descritos inibidores da agregação das plaquetas sanguíneas.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um derivado de β-alanina e a um dos seus sais. Mais particularmente, diz respeito a um derivado de β-alanina e a um dos seus sais que é antagonista das glicoproteinas Ilb/IIIa e inibidor da agregação das plaquetas, o qual é útil como: fármaco para a prevenção e/ou para o tratamento de doenças provocadas pela formação de trombos, tais como trombose arterial, esclerose arterial, doenças cardíacas isquémicas [por exemplo, angina de peito (por exemplo, angina de peito estável, angina de peito instável, incluindo o enfarte eminente, etc.), enfarte do miocárdio (por exemplo, enfarte agudo do miocárdio, etc.), trombose coronária, etc.]; doenças cerebrais isquémicas [por exemplo, enfarte 1
cerebral {por exemplo, trombose cerebral (por exemplo, trombose cerebral aguda, etc.), embolia cerebral, etc.}, isquémia cerebral transitória (por exemplo, ataque isquémico transitório, etc.), espasmo cerebrovascular após uma hemorragia cerebral (por exemplo, espasmo cerebrovascular após uma hemorragia subaracnóide, etc.), etc.]/ doenças vasculares pulmonares (por exemplo, trombose pulmonar, embolia pulmonar, etc.); perturbações circulatórias periféricas [por exemplo, arteriosclerose obliterante, tromboangite obliterante (isto é, doença de Biirger), doença de Raynaud, complicações decorrentes da diabetes mellitus (por exemplo, angiopatia diabética, etc.), flebotrombose (por exemplo, trombose venosa profunda, etc.), etc.] ou semelhante; fármaco para a prevenção e/ou para o tratamento da restenose e/ou da reoclusão, tal como a restenose e/ou a reoclusão após uma angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP, em inglês PTCA), restenose e/ou reoclusão após a administração de fármacos trombolíticos (por exemplo, activador do plasminogénio tecidular (APT, em inglês TPA), etc.) ou semelhante; fármaco para a terapia coadjuvante com fármacos tromboliticos (por exemplo, APT, etc.) ou anticoagulantes (por exemplo, heparina, etc.); fármaco para a prevenção e/ou para o tratamento da formação de trombos no caso de cirurgia vascular, substituição de válvulas, circulação extracorporal [por exemplo, cirurgia (por exemplo, cirurgia a coração aberto, oxigenador com bomba, etc.), hemodiálise, etc.], transplantes ou semelhantes; fármaco para a prevenção e/ou para o tratamento da coagulação intravascular disseminada (CID, em inglês DIC), trombocitopenia trombótica, trombocitose essencial, inflamação (por exemplo, nefrite, etc.), doenças imunitárias ou semelhantes; fármaco para a inibição das metástases ou semelhantes. 2
Admite-se que o derivado de β-alanina da presente invenção seja útil como inibidor da adesão celular e para tal admite-se que seja útil como fármaco para a prevenção e/ou para o tratamento da coagulação intravascular disseminada (CID), trombocitopenia trombótica, trombo-citose essencial, inflamação (por exemplo, nefrite, etc.), doenças imunitárias ou semelhantes; fármaco para a inibição das metástases ou semelhantes.
Em consequência, constitui um objecto da presente invenção proporcionar um derivado de β-alanina, ou um dos seus sais, que seja útil conforme descrito antes.
Constitui outro objecto da presente invenção proporcionar processos para a preparação do referido derivado de β-alanina ou um dos seus sais.
Constitui também outro objecto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que incorpore como ingrediente activo o referido derivado de β-alanina ou um dos seus sais.
Constitui ainda outro objecto da presente invenção proporcionar a utilização do referido derivado de β-alanina, ou de um dos seus sais, para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento das doenças indicadas supra num ser humano ou num animal. O derivado de β-alanina que constitui o objecto da presente invenção pode ser representado pela fórmula (I) seguinte:
(I)
O em que: R1 é piperidilo que pode possuir um grupo de protecção do radical amino, R2 é carboxilo ou carboxilo esterificado, A1 é alquileno (Ci-C6) , 3 A3 é alquileno (Ci-Cê) que possui um substituinte adequado, seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo (Cq-Cg), al-cenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ciano, amino, amino protegido, acilo, hidroxi-alquilo (Ci-Ce) e alquil (Ci-Ce) -sulfonilamino-alquilo (Ci-Cg) ;
é um grupo de fórmula: (em que
é um grupo heteromonocíclico saturado pentagonal ou hexagonal, que possui entre 1 e 4 átomos de azoto), -(-C-N-)- -(-N-C-)- n 1 1 11 Zé O® ou HO , 1 é um número inteiro escolhido entre 0 e 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. É possível preparar o composto objecto (I), ou um dos seus sais, através dos processos a seguir indicados.
Processo 1 4
1
R
COOH
z-a3-r2 (II) (III) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais
Processo 2
z-a3-r 2 (Ia) ou um dos seus sais
R1—(—O—W—A^-C-K X 1 ii -COOH + H(í-A3-R2 (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus (V) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais R -C-N -A3-R2 II o -> R1—f—Ο——A1-C-Ií -4- 1 li v_7 (Ib) ou um dos seus sais 5
Processo 3 de referência r2-a3-cooh C” (VI) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais (VII) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais *- κ1-4-ο-4γ-Α1-ο- II o
CíT-C-A3-!II (Ic) ou um dos seus saís
Processo 4
reacção de eliminação do grupo de protecção _ _ do radical amino Z-A -K - <ia> ou um dos seus sais -z-a3-r2 (Ie) ou um dos seus sais
Processo 5 6
reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxilo (If) ou um dos seus sais r Ô
-Z-A-COOH (Ig> ou um dos seus sais
Processo 6
reacção de protecção do grupo amino z-a-r2 - (Ie) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais -z-a3-r2 Ί—Ô (Id) ou um dos seus sais 7
Processo 7
reacção de protecção do - grupo carboxilo Z-A -COOH -*- (ig) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus rx-(-o-4y
z-a3-r? (It) ou um dos seus sais
Processo 8
R1- (· Ό—-O -z-a3-r2 reacção de eliminação do grupo de proteccão do radical amino (Ih) ou um dos seus sais
2 (Ii) ou um dos seus sais 8
Processo 9
(II) reacção de acilação do grupo amino ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais
Rl-<_0-4r-A1-C-ÇJ}-z-Al-R2
O (Ih) ou um dos seus sais -eV -O- em que R1, R2, R3, A1, A3, / , Ns—>^ , Z e 1 possuem as significações definidas antes,
Rla é piperidilo que possui um grupo de protecção do radical amino,
Rxb é piperidilo, R2a é carboxilo protegido, A3a é alquileno(Ci-Cê) que possui um grupo amino protegido, A3b é alquileno (Ci-Cê) que possui um grupo amino e A3c é acilamino. É possível preparar o composto de partida (IV), ou um dos seus sais, através dos esquemas de reacção a seguir indicados.
Processo A 9 RX-f-0
COOH
(II) ou um seu derivado reacf.iv no grupo carboxilo ou um dos seus sais (VIII) ou um seu derivado reactiv no grupo amino ou um dos seus sais *
(IX) ou um dos seus sais
Processo B
R- reacção de eliminação do grupo de protecçao do radical carboxilo -> (IX) ou um dos seus sais R1—£-0
(IV) ou um dos seus sais
COOH
O e 1 possuem as significações em que R , A , definidas antes e R5 é um grupo carboxilo protegido. É possível preparar o composto de partida (V) , ou um dos seus sais, através dos esquemas de reacção a seguir indicados. 11
Processo C
-HE
(1) (2) (3)
(Va) ou um dos seus sais <6)
/
Processo D
ácido/S.11-oe -» C(RS)3-Si]2HLi αο) --> (U) * 0
Λ COOR11 > H2NX (Vb) ou um dos seus sais em que: A4 é alquinileno inferior, os três R6 são independentemente alquilo inferior, R7 é alquilo inferior, os dois R8 são independentemente halogénio, os três R9 são independentemente alquilo inferior e R11 é alquilo inferior.
Entre os compostos de partida (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX) são compostos novos. Estes compostos podem ser preparados a partir dos compostos conhecidos, de um modo convencional neste campo da técnica ou de modos idênticos aos descritos nas preparações e/ou nos exemplos indicados mais adiante na presente memória descritiva. 13
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto objecto (I) são sais não tóxicos convencionais e compreendem um sal de um metal, tal como um sal de um metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de um metal alcalino--terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de uma base orgânica (por exemplo, um sal de trimetilamina, um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N,N-dibenzil-etilenodiamina, etc.), um sal de adição de um ácido orgânico (por exemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.), um sal de adição de um ácido inorgânico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal obtido com um aminoácido (por exemplo, um sal de arginina, um sal de ácido aspártico, um sal de ácido glutâmico, etc.) e semelhante.
Nas descrições anteriores e seguintes da presente memória descritiva são dados exemplos das diversas definições, as quais se explicam minuciosamente do modo a seguir indicado. 0 termo “inferior” designa 1 a 6 átomos de carbono, salvo se indicado de outro modo. O termo “superior” é utilizado para indicar um grupo que possui entre 7 e 20 átomos de carbono, salvo se especificado de outro modo. O número preferível de “um ou vários” na expressão “um ou vários substituintes adequados” pode estar compreendido entre 1 e 4. 0 grupo “alquilo inferior adequado” pode ser de cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo ou semelhante. O grupo “carboxilo protegido adequado” pode ser um grupo de protecção convencional, tal como um grupo carboxilo esterificado, e como exemplos concretos do radical éster no referido grupo carboxilo esterificado é possível referir os grupos tais como éster de alquilo 14
inferior (por exemplo, éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster pentílico, éster hexílico, éster 1-ciclo-propiletílico, etc.) que podem possuir substituintes adequados, por exemplo, éster de (alcanoíl inferior)-oxi-(alquilo inferior) (por exemplo, éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloxi-metílico, éster 1-acetoxietílico, éster 1-propioniloxietílico, éster pivaloiloxietílico, éster 2-propioniloxietílico, éster haxanoiloxi-metílico, etc.), éster de (alcano inferior()-sulfonil-(alquilo inferior) (por exemplo, éster 2-mesiletílico, etc.) ou éster de mono-(ou di ou tri)-halo-(alquilo inferior) (por exemplo, éster 2--iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster de alquilo superior (por exemplo, éster heptílico, éster octílico, éster 3,5--dimetiloctílico, éster 3,7-dimetiloctílico, éster nonílico, éster decílico, éster undecílico, éster dodecílico, éster tridecílico, éster tetradecílico, éster pentadecílico, éster hexadecílico, éster heptadecílico, éster octadecílico, éster nonadecílico, éster ada-mantílico, etc.); éster de alcenilo inferior (por exemplo, éster alcenílico(C2-C6) [por exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.]); éster de alquinilo inferior [por exemplo, éster alquinílico (C2-C6) (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.)]; éster de aralquilo inferior que pode possuir um ou vários substituintes adequados (por exemplo, éster de fenil-(alquilo inferior) que pode possuir entre 1 e 4 grupos alcoxi inferior, halogénio, nitro, hidroxi, alquilo inferior, fenilo ou halo-(alquilo inferior) (por exemplo, éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-cloro-benzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrílico, éster bis(metoxifenil)-metilico, éster 3,4-di-metoxibenzílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenzílico, éster 4- trifluorometilbenzílico, etc.)]; éster arílico que pode possuir um ou vários substituintes adequados [por exemplo, éster fenílico que pode possuir entre 1 e 4 grupos alquilo inferior ou halogénio (por 15
exemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolilico, éster 4-terc-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitilico, éster cumenílico, etc.)]; éster de cicloalquiloxi-car-boniloxi-(alquilo inferior) que pode possuir alquilo inferior (por exemplo, éster ciclopentiloxi-carboniloxi-metílico, éster ciclo- -heptiloxi- carboniloxi-metílico, éster 1-metil-ciclo-hexiloxi-carbo-niloxi-metílico, éster l-(ou 2-) -[ciclopentiloxicarboniloxi]-etílico, éster l-(ou 2-)-[ciclo-hexiloxicarboniloxi]-etilico, éster l-(ou 2-)-[ciclo-heptiloxicarboniloxi]-etílico, etc.), etc.]; éster de (5--(alquil inferior)-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-(alquilo inferior) [por exemplo, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster (5--etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilico, éster (5-propil-2-oxo-l,3--dioxol-4-il)-metílico, éster l-(ou 2-)-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol--4-il)-eLilico, ésLer l-(ou 2-)-(5-etil~2-oxo-l,3-dioxol-4-il)--etílico, éster l-(ou 2-)-(5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etílico, ©to.]; em que o preferido pode ser um éster de alquilo inferior, éster de (alcanoíl inferior)-oxi-(alquilo inferior), éster de aralquilo inferior que podem ter um ou vários substituintes adequados, éster de cicloalquiloxicarboniloxi-(alquilo inferior) que pode possuir alquilo inferior, éster de alquilo superior e éster de [5-(alquilo inferior) -2-oxo-l, 3-dioxol-4-il]- (alquilo inferior) ; e o mais preferido pode ser éster metílico, éster etílico, éster isobutílico, éster butílico, éster pentílico, éster hexílico, éster benzílico, éster 4-trifluorometilbenzílico, éster 4-clorobenzílico, éster adamantílico, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster (1-ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etílico e éster pivaloiloximetílico. O “grupo de protecçâo do radical amino adequado” pode compreender o grupo acilo, conforme adiante explicado, um grupo de protecçâo convencional, tal como aralquilo inferior que pode possuir entre 1 e 3 substituintes adequados (por exemplo, benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, benzidrilo, tritilo, etc.), [5-(alquil inferior)-2- 16
οχο—1,3-dioxol-4-il]~(alquilo inferior) [por exemplo, (5-metil-2-oxo- -1,3-dioxol—4-il)-metilo, etc.] ou semelhante; e outros que tais.
Os grupos “grupo acilo adequado” e “acilo” podem compreender acilo alifático, acilo aromático, acilo arilalifático e acilo hetero-cíclico-alifático derivados de ácido carboxilico, ácido carbónico, ácido carbâmico, ácido sulfónico e semelhantes.
Como exemplos adequados do referido “grupo acilo” é possível indicar os seguintes: acilo alifático, tal como alcanoílo inferior ou superior (por exemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, heptanoí1 o, octanoí1n, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetra-decanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadeca-noílo, nonadecanoílo, icosanoílo, etc.); alcoxi(inferior ou superior)-carbonilo (por exemplo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, etc.); alquil(inferior ou superior)-eulfonilo (por exemplo, metil-sulfonilo, etilsulfonilo, etc.); alcoxi(inferior ou superior)-sulfonilo (por exemplo, metoxi--sulfonilo, etoxi-sulfonilo, etc.); ou semelhantes; acilo aromático, tais como aroilo (por exemplo, benzoílo, toloílo, naftoílo, etc.); aral-canoílo inferior [por exemplo, fenil-alcanoilo(Ci-Cg) (por exemplo, fenilacetilo, fenilpropanoílo, fenilbutanoílo, fenilisobutanoílo, fenilpentanoílo, fenil-hexanoilo, etc.), naftil-alcanoílo(Cí-Cê) (por exemplo, naftilacetilo, naftilpropanoilo, naftilbutanoilo, etc.), etc.]; aralcenoílo inferior [por exemplo, fenil-alcenoílo(C3-C6) (por exemplo, fenilpropenoílo, fenilbutenoílo, fenilmetacriloílo, fenil-pentenoílo, fenil-hexenoílo, etc.), naftil-alcenoilo(C3-C6) (por exemplo, naftilpropenoílo, naftilbutenoílo, etc.), etc.]; 17
(aralcoxi inferior)-carbonilo [por exemplo, fenil-alcoxi(Ci-Cê) --carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, etc.), etc.]; ariloxicarbonilo (por exemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxi-carbonilo, etc.); ariloxi-(alcanoílo inferior) (por exemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.); arilcarbamoílo (por exemplo, fenilcarbamoilo, etc.); ariltiocarbamoílo (por exemplo, feniltiocarbamoilo, etc.); arilglioxiloilo (por exemplo, fenilglioxiloílo, naftilglioxi-loílo, etc.); arilsulfonilo que pode possuir entre 1 e 4 grupos alquilo inferior (por exemplo, fenilsulfonilo, p-tolilsulfonilo, etc.); ou semelhantes; acilo heterociciclo, tal como carbonilo heterociclico; alcanoilo inferior heterociclico (por exemplo, acetilo hetero-cíclico, propanoilo heterociclico, butanoilo heterociclico, pentanoilo heterociclico, hexanoilo heterociclico, etc.); alcenoilo inferior heterociclico (por exemplo, propenoílo heterociclico, butenoilo heterociclico, pentenoilo heterociclico, hexenoilo heterociclico, etc.); glioxiloílo heterociclico; ou semelhante; em que o “radical heterociclico” nas expressões “carbonilo heterociclico”, alquilo inferior heterociclico”, “alcenoilo inferior heterociclico” e “glioxiloílo heterociclico”, conforme referido antes, designa mais minuciosamente um grupo heterociclico monocíclico ou policíclico, saturado ou insaturado, que possui pelo menos um hetero-átomo, tal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto e semelhante.
Como grupo heterociclico especialmente preferido refere-se um grupo heterociclico, tal como um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possuem entre 1 e 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolínilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, di-hidro-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridaziuilo, 18
ίΛνζΤ'
triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possuem entre 1 e 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.; um grupo heterociclico condensado insaturado que possui entre 1 e 4 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indol i.zinilo, benzimidazolilo, quinolilo, di-hidro-quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxa-linilo, benzotriazolilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4--oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, morfolinilo, sidnolilo, etc.; um grupo heterociclico condensado insaturado que possui 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), di-hidrotiazinilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 membros (mais pre-ferencialmente 5 ou 6 membros) que possui 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc.; 19
'V Λ ÁaJ··* um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui 1 ou 2 átomos de enxofre, por exemplo, tienilo, di-hidro-ditiinilo, di-hidro-di-tionilo, etc.; um grupo heterociclico condensado insaturado que possui 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, benzo-tiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui um átomo de oxigénio, por exemplo, furilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferencialmente 5 ou 6 membros) que possui um átomo de oxigénio e 1 ou 2 átomos de enxofre, por exemplo, di-hidro-oxatiinilo, etc.; um grupo heterociclico insaturado condensado que possui 1 ou 2 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienilo, benzoditiinilo, etc.; um grupo heterociclico insaturado condensado que possui um átomo de oxigénio e 1 ou 2 átomos de enxofre, por exemplo, benzoxatiinilo, etc.; e semelhantes. 0 radical acilo, conforme referido antes, pode possuir entre um e dez substituintes adequados, iguais ou diferentes, tais como alquilo inferior (por exemplo, meti lo, etilo, propilo, etc.); alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.); (alquil inferior)-tio (por exemplo, metiltio, etiltio, etc.); (alquil inferior)-amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, etc.); cicloalquilo inferior [por exemplo, cicloalquilo(C3~C6) (por exemplo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.)]; cicloalcenilo inferior [por exemplo, cicloalcenilo (C3-C6) (por exemplo, ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo, etc.)]; halogénio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo); amino; grupo de protecção do radical amino, conforme definido antes; hidroxi; hidroxi protegido, conforme adiante descrito; ciano, nitro; carboxilo; carboxilo protegido conforme descrito antes; sulfo; sulfamoílo; imino; oxo; 20 amino-(alquilo inferior) (por exemplo, aminometilo, aminoetilo, etc.); carbamoiloxi; hidroxi-(alquilo inferior) (por exemplo, hidroximetilo, 1- ou 2-hidroxietilo, 1- ou 2- ou 3-hidroxipropilo, etc.), ou semelhantes.
Um grupo “hidroxi protegido adequado” pode compreender um grupo acilo, conforme descrito antes, fenil-(alquilo inferior) que pode possuir um ou vários substituintes adequados (por exemplo, benzilo, 4-metoxibenzilo, tritilo, etc.), sililo trissubstituído [por exemplo, tri-(alquil inferior)-sililo (por exemplo, trimetilsililo, t-butil-dimetilsililo, etc.), etc.], tetra-hidropiranilo e semelhantes.
Como exemplo mais preferível de "grupo de protecçao do radical amino” é possível referir (alcoxi inferior)-carbonilo ou (aralcoxi inferior)-carbonilo, sendo um dos grupos t-butoxicarbonilo ou benzi-loxicarbonilo o mais preferido. 0 grupo “alquileno inferior” adequado na expressão “alquileno inferior que pode possuir um ou vários substituintes adequados” pode designar os exemplificados antes.
Como exemplos adequados de “substituintes adequados” na expressão “alquileno inferior que possui um substituinte adequado” é possível referir alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.); alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc.); alcenilo inferior [por exemplo, alcenilo(C2-C6) (por exemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metilalilo, 1- ou 2- ou 3-butenilo, 1- ou 2- ou 3- ou 4~pentenilo, 1- ou 2- ou 3- ou 4- ou 5-hexenilo, etc. )]; alquinilo inferior [por exemplo, alquinilo(C2-C6) (por exemplo etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1-etilpropargilo, 21
1- ou 2- ou 3-butinilo, 1- ou 2- ou 3- ou 4-pentinilo; , 1- ou 2- ou 3- ou 4- ou 5-hexinilo, etc.)]; amino; ciano; amino protegido, isto é, amino protegido por um “grupo de protecção do radical amino” referido antes, de preferência acilamino, em que o radical acilo pode ser o grupo “acilo” referido antes, tal como acilamino alifático, por exemplo, alcanoilamino inferior ou superior (por exemplo, formilamino, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino, 2-metilpropanoilamino, pentanoilamino, 2,2-dimetil-propanoilamino, hexanoilamino, heptanoilamino, octanoilamino, nona-noilamino, decanoilamino, undecanoilamino, dodecanoilamino, tri-decanoilamino, tetradecanoilamino, pentadecanoilamino, hexadecanoil-amino, heptadecanoilamino, octadecanoilamino, nonadecanoilamino, icosanoilamino, etc.), ciclo-(alquil inferior)-carbonilamino [por exemplo, cicloalquil (C3-C6) -carbonilamino (por exemplo, ciclopropil-carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclo-hexil-carbonilamino, etc.)], alcoxi(inferior ou superior )--carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pentiloxicarboni lamino, heptiloxicarbonilamíno, etc.), (alcoxi inferior) - (alcanoil inferior)-amino (por exemplo, metoxiacetilamino, 2- ou 3-metoxipropionilamino, etoxiacetilamino, 2- ou 3- etoxipropionilamino, etc.), (alquinil inferior)-carbonilamino [por exemplo, alquinil (C2-Cg) -carbonilamino (por exemplo, propargil-carbonilamino, 1-metilpropargilcarbonilamino, 1- ou 2- ou 3-butinil-carbonilamino, etc.), alquil(inferior ou superior)-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonil-amino, n-butilsulfonilamino, serc-butilsulfonilamino, t-butil-sulfonilamino, n-pentilsulfonilamino, neo-pentiTsulfonilamino, hexilsulfonilamino, etc.), alcoxi(inferior ou superior)-sulfonilamino (por exemplo, metoxi—sulfonilamino, etoxi-sulfonilamino, etc.), 22
aroilamino que pode possuir um ou vários (de preferência entre 1 e 3) substituintes adequados (por exemplo, benzoilamino, toloil-amino, naftoilamino, 2- ou 3- ou 4-hidroxibenzoilamino, 2- ou 3- ou 4-metoxibenzoilamino, 2- ou 3- ou 4-clorobenzoilamino, fenilbenzoil-amino, etc.), (aralcanoil inferior)-amino [por exemplo, fenil--alcanoíl(Ci-Ce)-amino (por exemplo, fenilacetilamino, fenilpro-panoilamino, fenilbutanoilamino, fenilisobutanoilamino, fenilpenta-noilamino, fenil-hexanoilamino, etc.), naftil-(alcanoíl inferior)-amino (por exemplo, naftilacetil-amino, naftilpropanoilamino, naftilbutanoilamino, etc.), etc.], (aralcenoil inferior)-amino jpor exemplo, fenil-alcenoil (C3-C6) --amino (por exemplo, fenilpropenoilamino, fenilbutenoilamino, fenil-metacriloilanu.no, fenilpentenoilamino, fenil-hexenoilamino, etc.), naftil-alcenoíl (C3-C6) -amino (por exemplo, naftilpropenoilamino, naftilbutenoilamino, etc.), etc.], (aralcoxi inferior)-carbonilamino (por exemplo, fenil-alcoxi(Ci- -Ce)-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino, fenetiloxi-carbonilamino, etc.)], ariloxicarbonilamino (por exemplo, fenoxicarbonilamino, naftiloxi-carbonilamino, etc.), ariloxi-alcanoíl inferior)-amino (por exemplo, fenoxiacetil-amino, fenoxipropeionilamino, etc.), arilcarbamoilamino (por exemplo, fenilcarbamoilamino, etc.), ariltiocarbamoilamino (por exemplo, feniltiocarbamoilamino, etc.), arilglioxiloilamino (por exemplo, fenilglioxiloilamino, naftil-glioxiloilamino, etc.), arilsulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino, p-tolil-sulfonilamino, etc.), ou semelhantes; di-(alquil inferior)-amino (por exemplo, dimetilamino, dietil-amino, diisopropilamino, etilmetilamino, isopropilmetilamino, etil-metilamino, etilpropilamino, etc.); hidroxi-(alquilo inferior); acilo conforme indicado antes; ciano; 23 7
(alquil inferior)-sulfonil-(alquilo inferior) (por exemplo, metil-sulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propilsulfonilmetilo, etc.).
Um grupo heteromonocíclico saturado adequado, com 5 ou 6 membros, que possui entre 1 e 4 átomos de azoto inclui pirrolidinilo, imida-zolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado, com 5 ou 6 membros, que possui 1 ou 2 átomos de oxigénio e entro 1 c 3 átomoo de azoto, por exemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado, com 5 ou 6 membros, que possui 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, etc.; em que pode ser preferível um grupo heteromonocíclico saturado, com 5 ou 6 membros, que possui 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto; podendo o mais preferido ser piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo e 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo.
Um grupo “cicloalquilo inferior que possui N” adequado, na expressão “cicloalquilo inferior que contém N que pode possuir um grupo de protecção do radical amino” pode compreender cicloalquilo com 3 a 8 membros que possui entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc. .
Um grupo “alquinileno inferior” adequado pode compreender os que possuem entre 2 e 6 átomos de carbono, tais como etinileno, 2--propinileno, 2- ou 3-butinileno, 2- ou 3- ou 4-pentinileno ou 2-ou 3- ou 4- ou 5-hexinileno.
Entre os compostos (I), conforme definidos antes, é preferível o composto (I-A) seguinte:
Composto (I-A):
O 24
em que: R1 é piperidilo que pode possuir um ou vários substituintes adequados, R2 é carboxilo ou carboxilo esterificado, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que pode possuir um substituinte adequado, é um grupo de fórmula:
I
(em que: é um grupo heteromonociclico saturado, com 5 ou 6 membros, que possui entre 1 e 4 átomos de azoto), -(-C-N-)- -(-N-C-)- Z é OH e HO, 1 é um número inteiro escolhido entre 0 e 1, sendo ainda mais preferido o composto (I-A) referido antes, em que R1 é piperidilo,
é piperidilo, morfolinilo, tetra-hidroquinolilo ou pirrolidinilo, A3 é alquileno inferior que possui um substituinte adequado, seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Ce) ; alcenilo (C2-C6); alquinilo (C2-C6); ciano; amino; alcanoíl (Ci-Cç) -amino; aroilamino que pode possuir entre 1 e 3 hidroxi, alcoxi(Ci-Cg), halogénio ou fenilo; cicloalquil (C3-C6) -carbonilamino; alcoxi (Ci-C6) - -alquil (Ci~C6)-carbonilamino; alquil (C2-C6) - carbonilamino; alquil (Ci-Cc) - -sulfoni l.amino; 25
cada um de R2 e A1 possuem as significações definidas antes, 1 é 0, sendo o mais preferido o composto (I-A) referido antes, em que R1 é piperidilo, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que pode possuir um alquilo inferior, alquinilo inferior ou (alcanoil inferior)-amino, Ò. ^ e piperidilo, -(-C-N-)- Z é OH , cada um de R2 e 1 possui as significações definidas na variante mais preferida, e outro composto muito mais preferido é o composto (I-A) referido antes, em que R1 é piperidilo, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que pode possuir um alquilo inferior ou (alcanoil inferior)-amino,
I α N, é morfolinilo, -(-C-N-)-
II I Zé OH , cada um de R2 e 1 possui as significações definidas na variante mais preferida.
Rntre os compostos (I), conforme definidos antes, há outro que é preferível, o composto (I-B) seguinte:
Composto (I-B): 26
ο em que: R1 é piperidilo que pode possuir um grupo de protecção do radical amino, R2 é carboxilo ou carboxilo esterificado, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que possui um substituinte adequado, (em que:
é um grupo de fórmula: I
é um grupo heteromonocíclico saturado, com 5 ou 6 membros, que possui entre 1 e 4 átomos de azoto), -(-C-N-)- -(-N-C-)-
II I I II Zé OH ou HO , e 1 é 1, sendo ainda mais preferido o composto (I-B) referido antes, em que R1 é piperidilo,
I
morfolinilo, é piperidilo, tetra-hidroquinolilo ou pirrolidinilo, A3 é alquileno inferior que possui um substituinte adequado, seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-Cê); alcenilo (C2-C6); alquinilo (C2-C6) ; fenilo; fenil-alquilo (Ci-Cõ) ; fenil-alquilo (Cx-C6) que possui entre 1 e 4 alcoxi (Οχ-Οβ), halo-alquilo (Cx-C6) ou alcileno (Cj-Ce) -dioxi; alquilo (Ci-C6) que possui um grupo heterociclico condensado insaturado com 1 a 4 átomos de azoto; 27
ciano; amino; alcanoil (Ci-C6)-amino; aroilamino que pode possuir entre 1 e 3 grupos hidroxi, alcoxi (Ci-C6) , halogénio ou fenilo; cicloalcanoíl (C3~C6) -amino; alcoxi (Ci-C6) -alquil (Ci-C6) -carbonilamino; alquinil (C2-C6) -carbonilamino; alquil (Ci-Cg) -sulfonilamino; fenil-sulfonilamino; e fenil-alquil (Ci-C6)-carbamoilo; R2, A1, A2, Z ou 1 possuem as significações definidas antes, sendo muito mais preferido o composto (I-B) referido antes, em que R1 é piperidilo, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que pode possuir alquilo inferior, alquinilo inferior ou (alcanoil inferior)-amino, ά é piperidilo, -C-C-N-)-
II I Zé OH , cada um de R2 e 1 possui as significações definidas na variante mais preferida, e o composto muito mais preferido é o composto (I-B) referido antes, em que R1 é piperidilo, A1 é alquileno inferior, A3 é alquileno inferior que pode possuir um alquilo inferior, alquinilo inferior ou (alcanoil inferior)-amino, 28
Q é morfolinilo, -(-C-N-)-
II I Zé OH , cada um de R2 e 1 possui as significações definidas na variante mais preferida.
Seguidamente, são apresentados minuciosamente os processos para a preparação do composto objecto (I) da presente invenção.
Processo 1 É possível preparar o composto pretendido (Ia), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (II), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto (III) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um dos seus sais.
Os derivados reactivos adequados no grupo carboxilo adequados do composto (II) podem compreender um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e semelhantes. Como exemplos adequados dos derivados reactivos é possível referir um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misto com um ácido, tal como ácido fosfórico substituído [por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenil-fosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido sulforoso, ácido tiossulfónico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico [por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.], ácido carboxilico alifático [por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético] ou um ácido carboxilico aromático [por exemplo, ácido benzóico, etc.]; um anidrido de ácido simétrico,; uma amida activada com imidazol, imidazol substituído na posição 4, dimetilpirazol, triazol ou 29
tetrazol oul-hidroxi-lH-benzotriazol; ou um éster activado [por exemplo, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometilico [(CH3)2N+=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenilico, éster tricloro-fenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenilico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenilico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster plridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolilico, etc.] ou um éster com um composto hidroxilado no terminal N [por exemplo, N,N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi--succinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.] e semelhante. Estes derivados reactivos podem ser seleccionados facultativamente entre os enumerados antes, segundo a classe de composto estrutural (II) que se pretenda utilizar.
Como sais adequados do composto (II) e seu derivado reactivo é possível referir os exemplificados para o composto (I).
Os derivados reactivos adequados no grupo amino do composto (III) podem compreender uma base de Schiff de tipo imino ou um seu tautómero de tipo enamina, formado por reacção do composto (III) com um composto carbonílico, tal como um aldeído, uma cetona ou semelhante; um derivado silílico formado por reacção do composto (III) com um composto silílico, por exemplo, bis(trimetilsilil)--acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)-ureia ou semelhante; um derivado formado por reacção do composto (III) com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e semelhantes.
Como sais adequados do composto (III) e seu derivado reactivo é possível referir os exemplificados para o composto (I).
Efectua-se a reacção normalmente num solvente convencional, tal como água, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. Estes solventes convencionais também podem ser utilizados em mistura com água. 30
No caso de se utilizar o composto (II) na sua forma de ácido livre ou na forma de sal, então efectua-se a reacção de preferência na presença de um agente de condensação convencional, tal como Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida; N-ciclo-hexil-N’-morfolinoetil-carbodiimida; N-ciclo-hexil-N’- (4-dietilaminociclo-hexil) -carbodiimida; N, N’-dietilcarbodiimida, N, N’-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N’- (3--dimetilaminopropil)-carbodiimida; Ν,Ν’-carbonilbis- (2- metilimidazol); pentametilenocetena-N-ciclo-hexilimina; difenilcetena-N-ciclo-hexi-limina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetilno; foofito de trialquilo; polifo3fato de etilo; polifo3fato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; haloformato de alquilo inferior [por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal intra-molecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazólio; 1-(p-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier, preparado por reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxi-cloreto de fósforo, cloreto de metano-sulfonilo, etc.; ou semelhante. A reacção também pode ser efectuada na presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um bicarbonato de um metal alcalino, tri-(alquil inferior)-amina, piridina, N-(alquil inferior)-morfolina, N,N-di-(alquil inferior)-benzilamina ou semelhante. A temperatura da reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento ou com aquecimento suave.
Processo 2 É possível preparar o composto pretendido (Ib), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (IV), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto (V) ou com um seu derivado reacção no grupo amino ou com um dos seus sais. 31 7
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 1 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção [por exemplo, derivado reactivo, solvente, temperatura de reacção, etc.], faz-se referência aos descritos no Processo 1.
Processo 3 É possível preparar o composto pretendido (Ic), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (VII), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto (VI) ou com um seu derivado reacção no grupo amino ou com um dos seus sais.
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 1 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção [por exemplo, derivado reactivo, solvente, temperatura de reacção, etc.], faz-se referência aos descritos no Processo 1.
Processo 4 É possível preparar o composto pretendido (Ie), ou um dos seus sais, submetendo um composto (Id), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical amino.
Esta reacção é efectuada de acordo com um método convencional, tal como hidrólise, redução ou semelhante.
De preferência, efectua-se a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido, incluindo um ácido de Lewis. A base adequada pode compreender uma base inorgânica e uma base orgânica, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, uma trialquilamina (por exemplo, trimeti1amina, trietilamina, etc., picolina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1, 4-díazabiciclo[2.2.2]-octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou semelhantes. O ácido adequado pode compreender um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tri- 32 cloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) e um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc.). A eliminação utilizando um ácido de Lewis, tal como um ácido tri-haloacético (por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoro-acético, etc.) ou semelhante, é efectuada preferencialmente na presença de agentes de captura de catiões (por exemplo, anisol, fenol, etc.).
Efectua-se a reacção normalmente num solvente, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. Também podem ser utilizados como solventes uma base ou um ácido no estado liquido. A temperatura da reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento ou com aquecimento suave. O método de redução aplicável à reacção de eliminação pode compreender a redução química e a redução catalítica.
Como agentes redutores adequados, utilizáveis na redução química, refere-se uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) com um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromidrico, etc.).
Os catalisadores adequados utilizáveis na redução catalítica são os catalisadores convencionais, tais como catalisadores de platina (por exemplo, lâminas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, arame de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de 33
Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e semelhantes.
Normalmente, efectua-se a redução num solvente convencional que não afecte prejudicialmente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dirnetilformamida ou uma sua mistura. Além disso, no caso de os ácidos referidos antco se encontrarem no estado liquido, também é possível utilizá-los como solventes. Para além disso, um solvente adequado para utilização na redução catalítica pode ser um dos solventes referidos antes ou outro solvente convencional, tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc., ou uma sua mistura. A temperatura de reacção desta redução não é crítica, efectuando--se a reacção normalmente sob arrefecimento ou sob aquecimento suave. A presente invenção abrange no seu âmbito o caso em que o grupo carboxilo protegido em R2 é transformado no grupo carboxilo.
Processo 5 É possível preparar o composto pretendido (Ig), ou um dos seus sais, submetendo um composto (If), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxilo.
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 4 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção [por exemplo, base, ácido, catalisador, solvente, temperatura de reacção, etc.], faz-se referência aos descritos no Processo 4.
Processo 6 É possível preparar o composto pretendido (Id), ou um dos seus sais, submetendo um composto (Ie), ou um dos seus sais, a uma reacção de protecção do radical amino.
Esta reacção pode ser efectuada de um modo convencional, tal como descrito nos exemplos ou de um modo idêntico.
Processo 7 34
É possível preparar o composto pretendido (If), ou um dos seus sais, submetendo um composto (Ig), ou um dos seus sais, a uma reacção de protecção do radical carboxilo.
Esta reacção pode ser efectuada de um modo convencional, tal como descrito nos exemplos ou de um modo idêntico.
Processo 8 É possível preparar o composto pretendido (li), ou um dos seus sais, submetendo um composto (Ih), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical amino.
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 4 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção [por exemplo, derivado reactivo, solvente, temperatura de reacção, etc.], faz-se referência aos descritos no Processo 4.
Processo 9 É possível preparar o composto pretendido (Ih), ou um dos seus sais, submetendo um composto (li), ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais, a uma reacção de acilação. O agente de acilação adequado para utilização na presente reacção de acilação pode compreender o composto de fórmula: R10-OH (X) (em que R10 é acilo, conforme definido antes) ou um seu derivado reactivo ou um dos seus sais) .
Os derivados reactivos adequados no grupo amino do composto (li) podem compreender uma base de Schiff de tipo imino ou um seu tautómero de tipo enamina, formado por reacção do composto (li) com um composto carbonílico, tal como um aldeído, uma cetona ou semelhante; um derivado silílico formado por reacção do composto (li) com um composto silílico, por exemplo, Ν,Ο-bis(trimetilsilil)--acetamida, N-trimetilsililacetamida ou semelhante; um derivado formado por reacção do composto (li) com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e semelhantes. 35
Os derivados reactivos adequados do composto (X) podem compreender um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, um éster activado e semelhantes. Como exemplos adequados é possível referir um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misto com um ácido, tal como ácido fosfórico substituído (por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenil-fosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc. ) , ácido dialquilfosforoso, ácido sulJToroso, ácido tiossulfúrico, ácido alcano-sulfónico (por exemplo, ácido metano-sulfónioo, ácido etano-sul fóni co, etc -), ácido sulfúrico, ácido alquil-carbónico, ácido carboxílico alifático (por exemplo, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tri-cloroacético, etc.); um ácido carboxílico aromático (por exemplo, ácido benzóico, etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, imidazol substituído na posição 4, dimetil-pirazol, triazol ou tetrazol; um éster activado (por exemplo, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico, [(CH3)2N+=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitro-fenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico, etc.); um éster com um composto hidroxilado no terminal N (por exemplo, Ν,Ν-dimetil- -hidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi-ftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH- -benzotriazol, etc.) e semelhante. Estes derivados reactivos podem ser seleccionados facultativamente entre os enumerados antes, segundo a classe de composto estrutural (li) que se pretenda utilizar.
Efectua-se a reacção normalmente num solvente convencional, tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de 36 etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção ou as suas misturas.
No caso de se utilizar o composto (li) na reacção na sua forma de ácido livre ou na forma de sal, então efectua-se a reacção de preferência na presença de um agente de condensação convencional, tal como Ν,Ν’-diciclo-hexil-carbodiimida; N-ciclo-hexil-N’-morfolino-etilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N’- (4-dietilaminociclo-hexil)-car-bodiimida; Ν,Ν’-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N’- (3-dimetilamino-propil)-carbodiimida; Ν,Ν-carbonil-bis-(2-metilimidazol); penta-metilenocetena-N-ciclo-hexilimina; difenilcetena-N-ciclo-hexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetilno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; fosfito de trifenilo; sal de 2-etil-7-hidroxi-benzisoxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m--sulfofenil)-isoxazólio; 1-(p-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6-cloro-lH--benzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier, preparado por reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto de fósforo, etc.; ou semelhante. A reacção também pode ser efectuada na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como um bicarbonato de um metal alcalino, uma tri-{alquil inferior)-amina, piridina, N-(alquil inferior)- -morfolina, N,N-di-(alquil inferior)-benzilamina ou semelhante. A temperatura da reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento ou com aquecimento.
Os processos de preparação dos compostos de partida (IV) e (V) são explicados mais minuciosamente na descrição seguinte.
Processo A É possível preparar o composto pretendido (IX), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (II), ou um seu derivado reactivo 37
no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto (VIII) ou com um seu derivado reacção no grupo amino ou com um dos seus sais.
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 1 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção (por exemplo, derivado reactivo, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 1.
Processo B É possível preparar o composto pretendido (IV), ou um dos seus sais, submetendo um composto (IX), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxilo.
Esta reacção pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao do Processo 4 descrito antes e sendo assim, quanto ao modo de reacção e às condições de reacção (por exemplo, base, ácido, catalisador, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 4. A presente invenção abrange no seu âmbito o caso em que o grupo de protecção do radical amino em R1 seja transformado em amino.
Processo C É possível preparar o composto pretendido (Va), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (6) com um ácido. 0 composto (6) pode ser preparado do modo seguinte. É possível preparar o composto (2) fazendo reagir um composto (1) com formalina, os compostos (4) e (5) fazendo reagir o composto (2) com um composto (3), numa reacção catalisada por lipase, e o composto (6) fazendo reagir o composto (5) com uma solução aquosa de amoníaco. A reacção de cada passo pode ser efectuada de um modo convencional, tal como descrito nas preparações.
Processo D É possível preparar o composto pretendido (Vb), ou um dos seus sais, fazendo reagir um composto (11) com um ácido. 38
0 composto (11) pode ser preparado do modo seguinte. É possível preparar o composto (9) fazendo reagir um composto (7) com um composto (8) (reacção de Wittig) e o composto (11) fazendo reagir um composto (9) com um composto (10) . A reacção de cada passo pode ser efectuada de um modo convencional, tal como descrito nas preparações.
No caso de o composto (I) pretendido, obtido mediante os processos referidos antes, estar sob a sua forma livre, é possível convertê-lo no seu sal de um modo convencional. Por outro lado, no caso de o composto (I) pretendido, obtido deste modo, estar sob a forma de um sal, é possível convertê-lo na sua forma livre ou noutra forma de sal, também de um modo convencional.
Os compostos obtidos pelos Processos 1 a 9 e A a D podem ser isolados e purificados por um método convencional, tal como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação ou semelhante.
Faz-se observar que cada um dos compostos (I) pretendidos pode compreender um ou vários estereoisómeros, tais como os isómeros ópticos e isómeros geométricos, resultantes da existência de átomos de carbono assimétricos e ligações duplas, estando todos esses isómeros e suas misturas abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Com a finalidade de ilustrar a utilidade do composto pretendido (I), apresenta-se seguidamente alguns dados obtidos nos ensaios farmacológicos do composto (I) representativo da presente invenção.
Ensaio 1: efeito sobre a agregação de plaquetas induzida por adenosina-difosfato (adp)
Composto de ensaio (1) o composto do exemplo 21 (3) . Método de ensaio 39
A partir de sangue humano preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP) que continha 3 x 10a plaquetas/mL. A 225 μΙ, de PRP foram adicionados 25 μΙ* de solução de fármaco* e depois agitou-se durante 2 minutos a 37°C. À solução acrescentou-se 5 μΐ, de ADP (final, 2,5 μΜ) como indutor de agregação. Mediu-se a agregação utilizando um agre-gómetro (NBS HEMA-TRACER 801). A actividade do inibidor (composto de ensaio) foi expressa como valor Cliocn isto é, .a dose necessária para a inibição completa da agregação das plaquetas.
Solução de fármaco* --- o composto de ensaio foi dissolvido em água.
Resultado do ensaio CIioo (M) 1,0 x 10's
Composto de ensaio
(D A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, no estado sólido, semi-sólido ou liquido, que contenha como ingrediente activo o composto pretendido (I), ou um dos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, em mistura com um veiculo ou excipiente, orgânico ou inorgânico, adequado para administração rectal, pulmonar (inalação nasal ou bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral ou parentérica (incluindo as vias subcutânea, intravenosa e intramuscular) ou insuflação. O ingrediente activo pode ser misturado, por exemplo, com os excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis habitualmente utilizados para a formulação de comprimidos, grânulos, trociscos, cápsulas, supositórios, cremes, pomadas, aerossóis, pós para insuflação, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para utilização. Além disso, se desejado, é possível utilizar agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes e corantes e ainda perfumes. O composto (I) pretendido, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é incorporado na composição 40 F—fi farmacêutica numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou o estado das doenças. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por um método convencional neste campo da técnica. Se necessário, é possivel aplicar à composição farmacêutica da presente invenção a técnica geralmente utilizada para melhorar a biodispo-nibilidade de um fármaco. É preferível efectuar a aplicação da composição a nm ser humano ou a um animal por administração intravenosa (incluindo a infusão i.v.), intramuscular, pulmonar ou rectal, ou por insuflação, incluindo a utilização de aerossóis provenientes de um inalador de doses médias, de um nebulizador ou de um inalador de pó seco.
Embora a dose da quantidade terapeuticamente eficaz do composto pretendido (I) possa variar em função da idade e do estado de saúde de cada paciente que se pretenda tratar, no caso da administração intravenosa aplica-se geralmente uma dose diária de 0,001-100 mg do composto (I) pretendido por kg de peso de um ser humano ou de um animal, no caso da administração intramuscular aplica-se uma dose diária de 0,001-00 mg do composto (I) pretendido por kg de peso de um ser humano ou de um animal e no caso da administração oral aplica-se uma dose diária de 0,001-200 mg do composto (I) pretendido por kg de peso de um ser humano ou de um animal, para a prevenção e/ou para o tratamento das referidas doenças num ser humano ou num animal.
As preparações e os exemplos seguintes são apresentados com o intuito de ilustrar mais minuciosamente a presente invenção.
Preparação 1 (1) A uma mistura de 1,86 g de R-nipecotinato de etilo, 3,04 g de ácido 3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propiónico e 1,60 g de 1-hidroxibenzotriazol em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 2,16 mL de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e 41
/ extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH) = (110:1), para se obter 4,01 g de (R) —1—[3— (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil]-3- piperidina- -carboxilato de etilo com o aspecto de um óleo. IV (Película): 2960, 2900, 2840, 1710, 1665, 1630 cm-1 RMN (CDC13, 6): 1,00-1,20 (1H, m), 1,28 (3H, t, J=7,l Hz),1,45 (9H, 5), 1,48-1,88 (9H, m), 1,98-2,15 <1H, m), 2,31-2,51 (3H, m), 2,62-3,12 (4H, m) , 3,35-3,47 (1/2H, m) , 3,65--3,85 (1H, m) , 4,00-4,22 (4H, m), 4,56-4,69 (1/2H, m) Massa (m/z): 397 (M++l)
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito na preparação 1(1). (2) 1-[2-(l-Benziloxicarbonil-4-piperidiloxi)-acetil]-3-piperidina-carboxilato de etilo IV (Película) ; 2930, 2860, 1720, 1690, 1640 cm"1 RMN (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,46-1,94 (7H, m), 2,00—2,16 (1H, m), 2,40-2,59 (1H, m) , 2,85-3,40 (4H, m), 3,56-3,64 (1H, m) , 3,73-3,98 (3H, m) , 4,04-4,32 (2+1/2H, m), 4,15 (2H, q, J=7,7Hz), 4,49-4,60 (1/2H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 433 (M++l). (3) (R)-1-[3-(l-Benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidina- carboxilato de etilo IV (Película): 2980, 2920, 2840, 1715, 1690, 1630 cm"1 RMN (CDCI3, δ): 1.05-1,30 (5H, m) , 1,40-1,88 (8H, m), 1,98-2,15 (1H, m) , 2,30-2,50 (3H, m), 2,70-3,10 e 3,35-3, 47 (total 4H, m) , 3,67-3,83 (1H, m), 3,98-4,21 e 4,55-4,66 (total 5H, m), 5,12 (2H, s), 7,29-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 431 (M++l). 42
(4) 1- [3- (l-terc-Butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil]-3-pirrolidina- carboxilato de metilo IV (Película): 3450, 1730,1680, 1630 cm"1. RMN (CDC13, δ): 1,07-1,18 (2H, m) , 1,453 (9H, s), 1,57-1,69 (3H, m), 1,63 (3H, s), 2,12-2,31 (3H, m), 2,61-2,73 (2H, m) , 3,02-3,20 (1H, m), 3,45-3,75 (7H, m), 4,05-4,15 <2H, m) .
Massa (m/z) : 369 (M++l) . (5) 3- [3- (l-terc-Butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil] -aminopiridina p.f.: 152°C-153°C. IV (Nujol) : 1680, 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,00-1,20 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,40-1,51 (1H, m), 1,61-1,75 (4H, m), 2,43 (2H, t, J=7,6Hz), 2,39-2,46 (2H, m), 4,03-4,14 (2H, m), 7,28 (1H, t, J=7,0Hz), 8,22 (1H, dd, J=5,7 e 2,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J=4,7 e 1,4Hz), 8,59 (1H, d, J=2,4Hz), 8,65 (1H, s).
Massa (m/z): 334 (M++l). (6) (S)-1-[3-(l-terc-Butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3-pipe- ridinacarboxilato de etilo IV (Película): 2930, 2860, 1720, 1680, 1635 cm'1. RMN (CDCI3, Ô) 1,03-1,23 (2H, m) , 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,53-1,74 (9H, m), 1,98-2,15 (1H, m), 2,32-2,51 (3H, m), 2,60-3,11 (4H, m) , 3,68-3,86 (1H, m), 4,03-4,22 (4H, m) .
Massa (m/z) : 397 (M++l) . (7) Éster etílico de N-[(R)-(1-benziloxicarbonil)-3-piperidil- carbonil]-2(S)-terc-butoxicarbonilamino-p-alanina IV (Película): 3320, 2975, 2930, 2860, 1700, 1680, 1660 cm'1. RMN (CDCI3, δ) 1,23-1,32 (1H, m), 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,43 (9H, s), 1,47-1,67 (4H, m), 1,72-2,03 (2H, m), 2,23-2,40 43 (1Η, m), 3,45-3,90 (4H, m), 4,13-4,25 (3H, m), 4,31--4,42 (1H, m), 5,16 (2H, d, J=6,7Hz), 7,36-7,39 (5H, m) .
Massa (m/z) : 478 (M++l) (8) Éster metilico do ácido N-(3-piridil)-3(S)-(terc-butoxi- carbonilamino)-succinâmico IV (Película): 2975, 1700, 1680, 1600 cm'1. RMN (CDCla, δ): 1,49 (9H, s), 2,77 (1H, dd, J=17,l e 6,2Hz), 3,05 (1H, dd, J=17,1 e 4,4Hz), 3,74 (3H, s) , 4,63-4,72 (1H, m), 5,91-6,00 (1H, m), 7,23-7,30 (lH, m), 8,11 (1H, dq, J=8,3 e 1,0Hz), 8,36 (1H, dd, J=4,8 e 1,4Hz), 8,59 (1H, d, J=2,4Hz), 8,83-8,87 (1H, largo).
Massa (m/z): 324 (M++l). (9) Éster etílico do ácido N-[(3-piridil)-2(S)-(terc-butoxi- carbonilamino)]succinâmico
p.f.: 134°C-135°C IV (Nujol): 3300, 1720, 1680, 1665 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s) , 2,96 (1H, dd, J=16,1 e 4,6Hz), 3,09 (1H, dd, J=16,l e 5,2Hz), 4,24 (2H, q, J=7,1Hz), 4,58 (1H, dt, J=8,3 e 4,9Hz), 5,71- -5,75 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 8,13-8,20 (1H, m), 8,32-8,37 (1H, m), 8,43-8,47 (1H, m), 8,57-8,61 (1H, m) .
Massa (m/z): 338 (M++l). (10) Éster benzílico do ácido N-[(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxi- carbonilamino)]succinâmico IV (Película): 2970, 1705, 1670 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,47 (9H, s) , 2,83 (1H, dd, J=15,6 e 6,3Hz), 3,07 (1H, dd, J=17,1 e 4,7Hz), 4,65-4,75 (1H, m) , 5,15 (2H, s), 5,93 (1H, d, J=8,4Hz) , 7,21-7,27 (1H, m) , 7,33 (5H, s), 8,07 (1H, dq, J=8,3 e 1,0Hz), 8,35 (1H, dd, J=4,7 e 1,4Hz), 8,57 (1H, d, J=2,4Hz), 8,87 (1H, s) . 44
Massa (m/z): 4,00 (M++l) .
Preparação 2 (1) A uma solução de 3,99 g de (R) —1—[3— (l-terc-butoxicarbonil-4- -piperidil)-propionil]-3-piperidina-carboxilato de etilo numa mistura de 10 mL de metanol, 10 mL de tetra-hidrofurano e 10 mL de água adicionou-se 1,27 g de hidróxido de litio, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, acidificou-se a mistura com uma solução aquosa a 5% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSCU e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 3,34 g de ácido (R) —1-[3- (1—terc-butoxi— carbonil-4-piperidil) -propionil]-3-piperidina-carboxílico.
p.f.: 102°C-104°C IV (Nujol) : 1729, 1680, 1630 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,84-1,10 (2H, m) , 1,38-1,76 (8H, m), 1,38 (9H, s), 1,82-2,01 (1H, m), 2,20-2,45 (3H, m), 2,59-2,76 (2H, m), 2,89-3,09 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,69-3,98 e 4,31-4,44 (total 4H, m).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito na preparação 2(1). (2) Ácido (R) -1-(3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3- -piperidinacarboxílico
p. f.: 134°C-135°C IV (Nujol): 1715, 1680, 1600 cm"1. RMN (DMS0-d6, Ô) : 0,90-1,10 (2H, m) , 1,30-1,73 (8H, m), 1,85- -1,98 (1H, m), 2,20-2,49 (3H, m), 2,65-2,86 (2H, m), 2,94—3,06 (1H, m) , 3,27-3,38 (1H, m), 3, 69-3,84 e 4,34-4,42 (total 2H, m), 3,95-4,02 (2H, m) , 5,06 (2H, s), 7,27- -7,41 (5H, m), 12,38 (1H, s) .
Massa (m/z): 403 (M++l) 45
JUj
(3) Ácido (S) -1- [3- (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil]--3-piperidinacarboxílico p. f.: 111°C-112°C. IV (Nujol) : 3100, 1720, 1680, 1620, 1600 cm'1 RMN (DMS0-d6, δ): 0,88-1,09 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,28-1,74 (8H, m), 1,87-2,01 (1H, m), 2,15-2,79 (6H, m), 2,94-3,08 (1H, m), 3,70-3,94 (4H, m), 12,31-12,49 (1H, largo)
Massa (m/z) : 269 (M++l-Boc).
Preparação 3 (1) Preparou-se uma mistura de 2,06 g 1—[2— (l-benziloxicarbonil-4--piperidiloxi)-acetil]-3-piperidina-carboxilato de etilo e 14,29 mL de uma solução aquosa IN de NaOH numa solução de 10 mL de tetra--hidrofurano, 10 mL de etanol e 10 mL de água e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura com uma solução aquosa a 10% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recris-talizar a partir de éter dietílico para se obter 1,51 g do ácido l-[2-- (l-benziloxicarbonil-4-piperidiloxi) -acetil]-3-piperidina-carboxílico.
p. f.: 102°C-104°C IV (Nujol): 1720, 1690, 1615, 1600 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 1,34-2,00 (8H, m), 2,23-2,50 (1H, m) , 2,73--3,86 (9H, m), 4,14-4,36 (2H, m), 5,07 (2H, s), 7,28-7,42 (5H, m), 12,34-12,55 (1H, largo).
Massa (m/z): 405 (M++l) O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 3(1). (2) Ácido 1-[3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-3--pirrolidinacarboxílico p.f.: 102°C-103°C. IV (Nujol): 1720, 1680, 1480 cm'1 46
Λ V RMN (DMSO-dg, δ) 0,92-0,98 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,60-1,66 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,11-2,23 (2H, m), 2,52-2,66 (2H, m), 2,96-3,14 (1H, m), 3,33-3,68 (7H, m), 3,88-3,94 (2H, m).
Preparação 4 (1) A uma solução de 5 g de éster etílico de N-terc-butoxicarbonil--o-mesil-(L)-serina em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 2,09 g de azida de sódio. Sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 3 horas à temperatura de 60°C, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, socou-se sobre MgSOí e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (n--hexano:EtOAc) = (7:1), para se obter 1,5 g de 3-azidometil-2(S)--(terc-butoxicarbonil)-aminopropionato de etilo. IV (Película): 3450, 2960, 2090, 1700 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 3,73 (1H, d, J=3,6Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,41-4,51 (1H, m), 5,34-5,45 (1H, m).
Massa (m/z): 159 (M++l-Boc). O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 4(1). (2) Éster terc-butilico de N-(benziloxicarbonil)-3(S)-azidometil- -β-alanina IV (Película): 3300, 2100, 1720 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,44 (9H, s), 2,51 (2H, d, J=6,0Hz), 3,48-3,52 (2H, m), 4,08-4,18 (1H, m) , 5,11 (2H, s) , 5,40 (1H, largo), 7,34-7,36 (5H, m).
Massa (m/z): 333 (M+-l).
Preparação 5 47
(1 ) Preparou-se uma mistura d© 0,5 g de 3-azidomctil— 2 (S) - (terc--butoxicarbonil)-aminopropionato de etilo e 0,1 g de Pd a 10% sobre C (humidade a 50%) e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 1 hora. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou--se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter 0,45 g de éster etílico de 2(S)-(terc-butoxicarbonil)-amino-p-alanina. IV (Película): 3350, 2960, 1720, 1680, 1650 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ): 1,17 (3H, t, J=7,4Hz), 1,39 (9H, s), 1,30--1,85 (3H, m), 2,75-2,78 (1H, m), 3,33-3,49 (1H, m), 4,07 (2H, q, J=7,1Hz), 6,80-6,89 e 7,11-7,23 (total 1H, m) . O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 5(1). 2) Éster etílico de 2(S)-acetilamino-p-alanina [a] d25 - -35, 9° (c-1,0, Et OH) IV (Película) : 1740, 1630 cm'1. RMN (DMS0-d6, 6): 1,20 (3H, t, J=7,lHz), 1,89 (3H, s), 2,99-3,23 (2H, m), 4,11 (2H, q, J=7,lHz), 4,46-4,57 (1H, m), 8,30 (2H, largo)1 8,63 (1H, d, J=7,68Hz).
Massa (m/z): 175 (M++l).
Preparação 6 A uma solução de 8,20 g de éster etílico de N-terc-butoxi-carbonil-L-serina em 300 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se sucessivamente, à temperatura de -5°C, 10,15 g (387 mmol) de trifenil-fosfina, 6,09 mL (38,7 mmol) de diazocarbonato de dietilo e 8,34 mL (38,7 mmol) de ácido difenilfosfórico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e com salmoura, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (EtOAc:n-hexano) = (10:90), para se obter 48
5,0 g de 3-azido-2 (S) - (terc-butoxicarbonilamino) -propionato de etilo. IV (Película): 3450, 2960, 2090, 1700 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 3,73 (1H, d, J=3,6Hz), 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,41-4,51 (1H, m) , 5,34-5,45 (1H, m).
Massa (m/z) : 159 (M++l-Boc) .
Preparação 7 A uma solução de 0,5 g de 3-azido-2(S)-(terc-butoxicarbonil-amino)-pruploiiaLo de etilo em 5 mL de acetato de etilo adicionou-se HC1 4N em acetato de etilo (5 mL) à temperatura de 0°C. Depois de 3e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico para se obter 0,3 g de cloridrato de 2(S)-amino-3-azidopropionato de etilo. RMN (DMSO-de, δ): 1,25 (3H, t, J=7,lHz), 3,97 (2H, d, J=4,0Hz), 4,22 (2H, q, J=7,lHz), 4,34 (1H, t, J=4,0Hz).
Massa (m/z): 159 (M++l) livre de composto.
Preparação 8 49 7 r: RMN (CDC13/ δ): 2,66-2,81 (4H, m), 3,72 (3H, s), 7,22-7,29 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J=8,3 e 1,2Hz), 8,58 (2H, d, J=8,6Hz). Massa (m/z): 209 (M++l). O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 8(1). (2) 2(S)-Acetilamino-3-azidopropionato de etilo IV (Película): 3300, 2100, 1720, 1650 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,32 (3H, t, J=7,lHz), 2,07 (3H, s) , 3,69-3,85 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7,lHz), 4,70-4,77 (1H, m) , 6,36 (1H, largo).
Massa (m/z): 201 (M++l).
Preparação 9
Preparou-se uma mistura de 4,28 g de ácido N-(3-piridil)-3 (R) -- (terc-butoxicarbonilamino) -succinâmico e 0,86 g de Pd a 10% sobre C (humidade de 50%) em 50 mL de tetra-hidrofurano e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 2 horas. Depois separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico para se obter 2,55 g de ácido N-(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxicarbonilamino) -succinâmico. p.f.: 98°C-100°C. IV (Nujol): 3430, 1735, 1700, 1680 cm-1. RMN (DMSO-de, δ) 1,39 (9H, s) , 2,57-2,77 (2H, m), 3,33-3,46 (1H, m), 4,39-4,50 (1H, m), 7,27-7,38 (2H, m) , 8,03-8,07 (1H, m), 8,26-8,28 (1H, m), 8,76 (1H, s), 10,28 (1H, s) .
Preparação 10 A uma suspensão de 1 g de ácido N-(3-piridil)-3(R)-(terc--butoxicarbonilamino)-succinâmico e 0,54 g de hidrogeno-carbonato de sódio em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 1,7 6 g de brometo de etilo em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, verteu- 50
X
-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de silica, efectuando a eluição com (CHCI3:MeOH) = (100:1), para se obter 0,63 g de éster etílico do ácido N-(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxicarboniiamino)-succinâmico com o aspecto de um óleo. IV (Película): 2980, 2940, 1715, 1675 cm'1. RMN (CDCI3, Ô): 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,49 (9H, s) , 2,76 (1H, dd, J=17,2 e 6,4Hz), 3,04 (1H, dd, J=17,2 e 4,3Hz), 4,19 (2H, q, J=7,1Hz), 4,60-4,72 (1H, m) , 5,86-5,96 (1H, m) , 7,23-7,30 (1H, m), 8,10 (1H, dq, J=8,3 e 1,1Hz), 8,36 (1H, dd, J=4,7 e 1,1Hz), 8,59 (1H, d, J=2,4Hz), 8,76-8,81 (1H, largo).
Massa (m/z): 338 (M++l).
Preparação 11 (1) Preparou-se uma mistura de 3,91 g de éster metílico do ácido N-(3-piridil)-3(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-succinâmico e 3,36 mL de HCl 4N em dioxano e 0,39 g de Pt02 em 40 mL de metanol e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 2 horas. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico para se obter 3,67 g do cloridrato do éster metílico de ácido N-(3-piridil)-3(S) -(terc-butoxicarbonilamino)--succinâmico. IV (Nujol) : 1740, 1680, 1640 cm'1. RMN (DMSO-d6, Ô) 1,38 (9H, s), 1,64-1,95 (4H, m) , 2,48-2,92 (3H, m), 3,08-3,20 (2H, m), 3,60 (3H, d, J=5,lHz), 3,83-4,04 (2H, m), 4,20-4,43 (1H, m), 7,06-7,20 (1H, m) , 8,12-8,29 (1H, m).
Massa (m/z): 330 (M++l) livre de composto.
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito na preparação 11(1). (2) Cloridrato do éster metílico do ácido N-(3-piperidil)- 51 }
-succinâmico p.f.: 87°C-89°C IV (Nujol): 3300, 2920, 1720, 1640 cm"1. RMN (DMSO-d6, Ô) 1,36-1,91 (5H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,47-3,01 (3H, m), 3,04-3,20 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,84-4,02 (1H, m) , 8,23 (1H, d, J=7,3Hz), 9,05-9,20 (1H, largo), 9,28- -9,40 (1H, largo).
Massa (m/z): 215 (M++l) livre de composto. (3) Éster etilico do ácido N-(3-piperidil)-2(S)-(terc-butoxicarbonil-amino)-succinâmico IV (Película): 3400, 1840, 1700, 1640 cm'1. RMN (DMSO-de, δ) 1,16 (3H, t, J=7,lHz), 1,17-1,79 (6H, m) , 1,37 (9H, s), 2,22-2,58 (2H, m), 2,71-2,93 (2H, m), 3,49-3,64 (1H, m), 4,06 (2H, q, J=7,lHz), 4,29 (1H, q, J=7,4Hz), 7,04-7,10 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=7,8Hz).
Massa (m/z): 344 (M++l). (4) 3-[[3-(l-terc-Butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil]-amino] --piperidina IV (Película): 3400, 2930, 1635 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,85-1,04 (2H, m) , 1,27-1,49 (5H, m) , 1,38 (9H, s), 1,55-1,77 (5H, m) , 1,99-2,40 (2H, m),2,60-2,91 (5H, m), 3,46-3, 64 (2H, m) , 3,86-3,96 (2H, m) , 7,63-7,67 (1H, m) .
Massa (m/z): 340 (M++l).
Preparação 12
Preparou-se uma mistura de 0,62 g do éster etílico do ácido N--(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxicarbonilamino)-succinâmico e 0,06 g de Pt02 em 12 mL de ácido acético e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 6 horas. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se o pH da solução para 10 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio e extraiu-se com 52 7 —t?
acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,51 g do éster etílico do ácido N-(3-piperidil)-3(R)-(terc-butoxi-carbonilamino)-succinâmico com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3500, 2980, 2940, 1710, 1660 cm'1. RMN (DMSO-dê, δ): 1,17 (3H, t, J=7,lHz), 1,38 (9H, s) , 1,32-1,70 (6H, m), 2,28-2,88 (4H, m), 3,50-3,64 (1H, largo), 4,00 (2H, q, J=7,1Hz), 4,20-4,33 (1H, m), 7,04-7,11 (1H, m) , 7,59-7,63 (1H, m).
Massa (m/z) : 344 (M++l) .
Preparação 13 A uma mistura de 3,1 g do éster terc-butílico de N-(benziloxi-carbonil) -3 (S) -hidroximetil^-alanina e 1,35 mL de trietilamina em 25 mL de diclorometano adicionou-se uma solução de 1,35 mL de cloreto de metano-sul foni lo em 5 mL de diclorometano sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com diclorometano. Lavou—se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com CHCI3, para se obter 3,1 g de éster terc-butílico de N-(benziloxicarbonil)—3(S) -metano-sulfoniloximetil)-β-alanina com o aspecto de um óleo incolor. IV (Película) : 3330, 1710 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,44 (9H, s) , 2,56-2,59 (2H, m) , 2,74 (1H, largo), 2,98 (3H, s) , 4,25-4,34 (3H, m) , 5,11 (2H, s) , 5,44-5,48 (1H, m) , 7,35-7,42 (5H, m) .
Preparação 14 A uma mistura de 3,0 g do éster ω-terc-butílico do ácido N--benziloxicarbonil(L)aspártico e 1,55 mL de trietilamina em 30 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,06 mL de clorocarbonato de etilo à temperatura de -30°C e sob uma atmosfera dc azoto. Depois de se 53
agitar durante 1 hora, filtrou-se o precipitado e adicionou-se o filtrado a uma solução de 1,05 g de NaBHí em 30 mL de tetra-hidrofurano - 6 mL de água, à temperatura de 0°C. Depois de se agitar durante 30 minutos, neutralizou-se a mistura com uma solução aquosa a 10% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com MeOH a 2%/CHCl3, para se obter 2,5 g de éster terc-butílico de N- (benziloxi-carbonil) -3 (S) -hidroximetil-p-alanina com o aspecto de um óleo incolor. IV (Película): 3320, 1700 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,43 (9H, s) , 2,53-2,57 (3H, s) , 3,68-3,73 (2H, m), 3,99-4,08 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,29-5,52 (1H, m), 7,35-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z) : 310 (M++l) .
Preparação 15 (1) Preparou-se uma mistura de 2,0 g de éster terc-butílico de N--benziloxicarbonil-3(S)-hidroximetil-p-alanina, 1,87 g de trifenil-fosfina, 0,66 g de imidazol e 1,80 g de I2 e agitou-se durante 30 minutos a temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado e evaporou—se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, efectuando a eluição com EtOAc a 5%/n—hexano, para se obter 1,8 g de éster terc-butílico de N-benziloxi-carbonil-3 (S)-iodometil-p-alanina com o aspecto de um sólido branco. IV (Nujol) : 3350, 1700 cm"1. RMN (CDCI3, Ô): 1,44 (9H, s) , 2,48-2, 64 (2H, m) , 3,41-3,43 (2H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 5,11 (2H, m), 5,30-5,35 (1H, m), 7,35-3,37 (5H, m) . 54
0 composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 15(1). (2) Éster terc-butilico de N-(benziloxicarbonil)-3(S)-(n-butano- -sulfonil)-aminometil)-β-alanina IV (CHC13 ): 1710 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 0,93 (3H, t, J=7,2Hz), 1,43 (9H, s), 1,66-1,83 (4H, m), 2,54 (2H, d, J=6,0Hz), 2,95-3,03 (2H, m), 3,26--3,32 (2H, m), 4,00-4,10 (1H, m) , 4,84-4,92 (1H, m) , 5,10 (2H, s), 5,60-5,61 (1H, m), 7,35-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 429 (M++l).
Preparação 16 A uma solução de 0,15 mL de tiofenol em 6 mL de N,N-dimetil-formamida adicionou-se 58 mg de NaH sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos adicionou-se 0,6 g de éster terc-butilico de N-(benziloxicarbonil)--3(S)-iodometil-p-alanina e agitou-se durante mais 1 hora. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com EtOAc a 5%/n-hexano, para se obter 0,64 g do éster terc-butilico de N--(benziloxicarbonil)-3(S)-feniltiometil-p-alanina com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV (Película): 3320, 1720 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,41 (9H, s) , 2,50-2,66 (2H, m), 3,02-3,25 (2H, m), 4,10-4,38 (1H, m) , 5,08 (2H, s), 5,45-5,50 (1H, m), 7,18-7,38 (10H, m).
Massa(m/z): 402 (M++l).
Preparação 17 A uma solução de 0,60 g de éster terc-butilico de N-(benziloxi-carbonil)-3(S)-feniltiometil-p-alanina em 10 mL de clorofórmio adicionou-se 0,64 g de ácido m-cloroperbenzóico à 55
temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de NaHC03, com água e com salmoura, secou-se sobre MgSCh e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,4 g de éster terc-butilico de N-(benziloxicarbonil)-3(S)-fenilsulfonil-metil-p-alanina com o aspecto de um óleo incolor. IV (Película) : 3350, 1720, 1520 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,42 (9H, s), 2,64-2,79 (2H, m), 3,36-3,46 (1H, m), 3,58-4,61 (1H, m), 4,33-4,37 (1H, m), 5,02 (2H, s), 5,37-5,65 (1H, m), 7,33-7,36 (5H, m) , 7,49-7,64 (3H, m) , 7,88-7, 92 (2H, m).
Massa (m/z): 434 (M++l).
Preparação 18 (1) Preparou-se uma mistura de 0,44 g do éster terc-butílico de N--(benziloxicarbonil)-3(S)-fenilsulfonilmetil-p-alanina e 0,1 g de Pd a 10% sobre C (humidade de 50%) em 5 mL de ácido acético e hidrogenou-se em ambiente de hidrogénio à pressão de 1 atmosfera durante 1 hora. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a camada orgânica sobre MgSCh e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,3 g de éster terc-butilico de 3(S)-fenil-sulfonilmetil-p-alanina com o aspecto de um óleo incolor. IV (Película): 3570, 3370, 1710 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,42 (9H, s), 2,31-2,52 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 7,54-7,72 (3H, m) , 7,91-7,96 (2H, m) .
Massa (m/z): 300 (M++l). O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 10 (1). 56
.Μ*'·'"·-' · (2) Éster terc-butílico de 3 (S)-(n-butano-sulfonilamino)-metil-β- -alanina RMN (DMSO-dg): 0,89 (3H, t, J=7,2Hz), 1,40 (9H, s), 1,54-2,13 (4H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,81-2,87 (2H, m) , 2,94-3,02 (4H, m) .
Massa (m/z): 295 (M++l).
Preparação 19 A uma solução de 0,4 g de éster etílico de N-[(R)-(1-benziloxicar-bonil-3-piperidil) -carbonil]-2 (S) -terc- butoxicarbonilami.no) -β-alanina em 4 mL de acetato de etilo adicionou-se HC1 4N em 2,1 mL de acetato de etilo, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, recolheu-se o preci-pitado resultante por filtração, obtendo-se assim 0,31 g do cloridrato do éster etílico de N-[(R)-(l-benziloxicarbonil-3-piperidil)- -carbonil]-2 (S) - amino^-alanina. IV (Nujol): 3300, 1735, 1680, 1640 cm'1. RMN (DMSO-de) : 1,02-1,91 (7H, m) , 2,21-2,35 (1H, m) , 2,80-2,89 <2H, m), 3,42-3,67 (2H, m), 3,90-4,15 (5H, m), 5,07 (2H, d, J=2,7Hz), 7,28-7,42 (5H, m), 8,43-8,49 (1H, m), 8,64--8,73 (2H, largo).
Massa (m/z): 378 (M++l) livre de composto.
Preparação 20 A uma solução de 300 mg do cloridrato do éster etílico de N--[ (R) - (l-benziloxicarbonil-3-piperidil) -carbonil]-2 (S) -amino-β-alanina em 3 mL de diclorometano adicionou-se 222 μL de trietilamina e 93 μL de cloreto de benzoilo, sob agitação à temperatura e 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão 57 hipobárica. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico para se obter 349 mg de éster etílico de N-[(R)-(1-benzíloxicarbonil-3- -piperidil) -carbonil]-2 (S) -benzoilamino-β- alanina.
p.f.: 135°C IV (Nujol): 3290, 1730, 1685, 1655, 1640 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 1,33-2,10 (6H, m) , 2,26--2,43 (1H, m), 3,26-4,03 (5H, m), 4,14-4,30 (2H, m), 4,78—4,89 (1H, m) , 5,10 (2H, d, J=3,9Hz), 7,24-7,55 (10H, m), 7,85-7,95 (1H, m).
Massa (m/z ) : 482 (M++l) .
Preparação 21 (1) Preparou-se uma solução de cloridrato de N-[(1R)-(1-benzi-loxicarbonil-3-piperidil) -carbonil]-2 (S) -amino^-alanina em água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de K2C03 e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre MgSC>4 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se 198 mg do resíduo em 5 mL de acetato de etilo e adicionou-se 269 mg de NaHC03 e 136 pL de cloreto de benzeno-sulfonilo. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Depois de se separar por filtração o material insolúvel, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 255 mg do éster etílico de N-[(R)-l-benziloxicarbonil-3-piperidil)-carbonil]—2 (S)-fenilsulfonilamino-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 1720, 1640 cm"1. m), 2,23-J=7,1Hz), 7,31-7,40 RMN (CDCI3, δ): 1,12 (3H, t, J=7,lHz), 1,40-2,11 (7H, -2,50 (1H, m), 3,33-3,83 (3H, m), 3,98 (2H, q, 3,93-4,19 (1H, m), 5,16 (2H, q, J=10,0Hz), (10H, m), 7,81-7,86 (2H, m). 58
Massa (m/z): 518 (M++l). 0 composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito na preparação 21(1). (2) Éster etílico de N-[(R)-(l-benziloxicarbonil-3-piperidil)--carbonilj-2 (S)-(n-butano-sulfonilamino)-β-alanina IV (Película): 2940, 2860, 1730, 1665 cm"1. RMN (CDC13, δ): 0,93 (3H, t, J=7,3Hz), 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,37-1,48 (4H, m), 1,56-1,84 (7H, m), 1,91-2,43 (1H, m). 2,97-3,05 (2H, m), 3,35-3,87 (4H, m), 4,15-4,31 (3H, m), 5,10-5,25 (2H, m), 5,82-6,01 (1/2H, m), 6,63-6, 83 (1/2H, m), 7,33-7 , 37 (5H, m) .
Massa (m/z): 498 (M++l).
Preparação 22 A uma solução de 1715 mL de trimetilsililacetileno em 18,0 L de tetra-hidrofurano adicionou-se, gota a gota, 6,19 L de cloreto de etil-magnésio (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano) à temperatura de -30°C e sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a mistura de reacção a 0°C e agitou-se durante 1 hora. Após o arrefecimento para -30°C, acrescentou-se 320 g de 4-acetoxi-2-azetidinona, aqueceu-se à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Depois de se arrefecer para -20°C, juntou-se 4,0 L de uma solução saturada de cloreto de amónio. Adicionou-se 20 L de acetato de etilo e lavou-se com água (10 L x 2) e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 425 g de 4-(2-trimetilsililetinil)-2--azetidinona praticamente pura, composto este que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. IV (Nujol) 3150, 2130, 1740, 1330, 1240, 1090, 1060, 950, 840, 750, 740 cm"1. 59
RMN (CDC13, δ): 0,16 (9H, s) , 3,02 (1H, ddd, J=14,7 e 2,7 e 1,6Hz) , 3,30 (1H, ddd, J=14,7 e 5,3 e 1,8Hz), 4,24 (1H, dd, J=5,3 e 2,7Hz), 6,41 (1H, largo).
Preparação 23
Durante 45 minutos aqueceu-se à temperatura de 135°C uma quantidade de 485 g de 4-(2-trimetilsililetinil)-2-azetidinona e 261 g de paraformaldeido. Arrefeceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (CH2Cl2:EtOAc = 8:2) para se obter 429 g de N-hidroximetil-4-(2-trimetilsililetinil)-2-azetidinona. IV (Nujol): 3300, 1710, 1280, 1230, 1020, 820 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 0,18 (9H, s), 3,02 (1H, dd, J=14,8 e 2,7 Hz), 3.26 (1H, dd, J=14,8 e 5,4Hz), 3,69 (1H, dd, J=9,4 e 5,3Hz), 4,41 (2H, m), 5,01 (1H, dd, J=ll,8 e 5,2Hz). EMBAR: 197 (M++l) .
Preparação 24 A uma solução de 250 g de N-hidroximetil-4-(2-trimetilsililetinil) -2-azetidinona em 6,5 L de diclorometano adicionou-se 350 mL de acetato de vinilo e 190 g de 'Lipase PS' (marca registada; Amano Pharmaceutical Co., Ltd.). Aqueceu-se a mistura à temperatura de 37°C e agitou-se durante 32 horas. Filtrou-se o catalisador e lavou-se com diclorometano. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna, efectuando a eluição com (n-hexano:EtOAc = 8:2 a 0:1), para se obter 192 g de (R) -N-hidroximetil-4-(2-trimetilsililetinil)-2-aze-tidinona.
[a]d20 = -133, 9° (c=l, 12, CHC13) IV (Nujol): 3300, 1710, 1280, 1230, 1020, 820 cm-1 RMN (CDCI3, δ): 0,18 (9H, s), 3,02 (1H, dd, J=14,8 e 2,7Hz), 3.26 (1H, dd, J=14,8 e 5,4Hz), 3,69 (1H, dd, J=9,4 e 5,3Hz), 4,41 (2H, m), 5,01 (1H, dd, J=ll,8 e 5,2 Hz). EMBAR: 197,8 (M+) . 60
Preparação 25 A uma solução aquosa de 300 mL de amoníaco e 1000 mL de metanol adicionou-se 101 g de (S)-N-hidroximetil-4-(2-trimetilsililetilnil)--2-azetidinona. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica, adicionou-se ao resíduo 1,5 L de aceLato de etilo e lavou-se com água (100 mL x 3) e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CH2Cl2:EtOAc = 9:1), para se obter 29,8 g de (S)-4-etinil-2-azetidinona.
[a] D20 = -63,3° (c=l, 09, CHC13) . IV (Nujol): 3200, 2080, 1400, 1320, 1160 cm-1. RMN (CDC13, δ): 2,46 (1H, d, J=2,0Hz), 3,11 (1H, ddd, J=14,8 e 2,5 e 1,6Hz), 3,35 (1H, ddd, J=14,8 e 5,3 e 1,8Hz), 4,27 (1H, m), 6,46 (1H, largo).
Preparação 26 A uma solução de 28,5 g de (S)-4-etinil-2-azetidinona em 140 mL de etanol adicionou-se uma solução de HC1 em etanol (5,86N) à temperatura de 10°C e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Lavou-se o resíduo com éter dietílico e recolheu-se por filtração para se obter 50,3 g de cloridrato de (S)-3-amino-4-pentinoato de etilo com o aspecto de cristais brancos. Determinou-se que a relação de enantiómeros era de 98,5:1,5 por CLER quiral, utilizando CROWNPAK CR (+) (marca registada; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.).
[a]d20 = -6 , 27° (c=l, 11, MeOH) . IV (Nujol): 3210, 2190, 1710, 1560 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,84 (1H, dd, J=16,l e 9,1Hz) , 3,07 (1H, dd, J=16,l e 5,0Hz), 4,13 (2H, q, J=7,1Hz), 4,29 (1H, m), 8,94 (3H, largo).
Massa (m/z): 142 (M++l).
Preparação 27 61
A uma solução de 3,11 g de CBr4 em 15 mL de diclorometano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,92 g de trifenilfosfina em 15 mL de diclorometano à temperatura de 0°C. Depois de se agitar durante 10 minutos acrescentou-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 1,0 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-formil--2-azetidinona em 10 mL de diclorometano e agitou-se durante 20 minutos. Verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa saturada de NaHCC>3 e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (éter dietílico:n-hexano = 1:5), para se obter 0,83 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-(2,2-dibromoetenil)—2-azetidinona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV (Película): 3450, 3300, 1740, 1600 cm*1. RMN (CDCI3, δ): 0,12 (3H, s), 0,16 (3H, s), 0,85 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J02,8 e 15,6Hz), 3,30 (1H, dd, J-5,G e 15,GHz), 4,13-4,22 (1H, m), 6,38 (1H, d, J=8,8Hz).
Massa (m/z): 370 (Μ++Ί).
Preparação 28 A uma solução de 0,63 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-(2,2--dibromoetenil)-2-azetidinona adicionou-se 3,75 mL de bis(trimetil-silil)-amida de lítio (solução 1 mol em n-hexano) à temperatura de -75°C. Depois de se agitar à temperatura de -75°C durante 1 hora, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4CI e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (éter dietílico:n-hexano = 1:5), para se obter 0,20 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-etinil-2-azetidinona com o aspecto de um óleo incolor.
[a]d20 = -61,5° (c=l,0, MeOH) . IV (Película): 3420, 3250, 2100, 1720 cm*1. 62 RMN (CDC13, δ): 0,19 (6H, s) , 0,88 (9H, s) , 2,35 (1H, d, J=2,2Hz), 3,02 (1H, dd, J=3,0 e 15,1Hz), 3,28 (1H, dd, J=5,6 e 15,1Hz), 4,00-4,05 (1H, m) .
Massa (m/z) : 210 (M++l)
Preparação 29 A uma solução de 120 mg de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4--etinil-2-azetidinona adicionou-se HC1 4N em 2 mL de etanol à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Deixou-se o resíduo recrista-lizar a partir de éter dietílico para se obter 50 mL de cloridrato de (S)-3-amino-4-pentinoato de etilo sob a forma de um sólido branco. Determinou-se que a relação de enantiómeros era de 99,5:0,5 por CLER quiral, utilizando CROWNPAK CR(+).
[a]D20 = -7,1° (c=l,0, MeOH) . IV (Nujol): 3210, 2190, 1710, 1560 cm-1. RMN (DMSO-dç, δ): 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 2,84 (1H, dd, J=16,l e 9,1Hz), 3,07 (1H, dd, J=16,l e 5,0Hz), 4,13 (2H, q, J=7,1Hz), 4,29 (1H, m), 8,94 (3H, largo).
Massa (m/z): 142 (M++l).
Preparação 30 A uma mistura de 11,9 g de zinco em 215 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se, à temperatura ambiente, 6,0 mL de isopropóxido de titânio (IV) e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora. Depois acrescentou-se à mistura uma solução de 8,1 mL de iodeto de metileno e agitou-se durante 30 minutos. À mistura resultante adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,3 g de uma solução de (S)-N-terc- -butildimetilsilil-4-formil-2- azetidinona em 130 mL de tetra-hidro-furano e agitou-se durante 2 horas. A mistura verteu-se sobre uma mistura de 500 mL de éter dietílico e 300 mL de HC1 IN. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgSCU e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se 63 7 Γ\ \, ο resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (EtOAc:n-hexano = 1:10), para se obter 2,13 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-vinil-2-azetidinona com o aspecto de um óleo incolor.
[a]d20 = -15,6° (c=l, 0, MeOH) . IV (Película): 2940, 2860, 1730 cm'1. RMN (CDC13, δ): 0,17 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,96 (9H, s), 2,77 (1H, dd, J=2,8 e 14,7Hz), 3,30 (1H, dd, J=5,6 e 14,7Hz), 3,97-4,06 (1H, m) , 5,15-5,13 (2H, m) , 5,58-5,76 (1H, m) .
Massa (m/z): 212 (M++l).
Preparação 31 A uma solução de 1,0 g de (S)-N-terc-butildimetilsilil-4-vinil--2-azetidinona em 5 mL de etanol adicionou-se HC1 6N em 5 mL de etanol à temperatura de 0°C. Depois de se agitar durante 1 hora evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e lavou-se o sólido resultante com éter dietílico para se obter 0,67 g do cloridrato de (S)-3-amino-4-pentenoato de etilo com o aspecto de um sólido branco.
[a] dZ0 = -8,9° (c=l, 0, MeOH). IV (Nujol) : 3420, 2100, 1720, 1600 cm'1. RMN (DMSO-dç, Ô) : 1,19 (3H, t, J=7,lHz), 2,70 (1H, dd, J=8,4 e 16,0Hz) , 2,91 (1H, dd, J=5,7 e 16,0Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7,lHz), 5,31 (1H, d, J=8,0Hz), 5,38 (1H, d, J=15,0Hz), 5,80-5,97 (1H, m), 8,54 (3H, largo).
Análise elementar: C7Hi3NO2.HC1.0,2C2H50H
Calculado: C, 47,11, H, 8,01, N, 7,42;
Encontrado: C, 47,26, H, 8,37, N, 7,79.
Exemplo 1 (1) A uma mistura de 0,5 g de cloridrato de 3-amino-2-etinil-propionato de etilo, 1,04 g de ácido (R)-l-[3-(1-terc-butoxicarbonil- -4-piperidil) -propionil]-3-piperidinacarboxílico e 0,38 g de 1- -hidroxibenzotriazol em 5 mL de N,N- 64 \ r ,La.
7 dimetilformamida adicionou-se 0,51 mL de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com CHCl3:MeOH = (100:1), para se obter 1,38 g de éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)- -propionil}-3- piperidilcarbonil]-3-etinil-p~alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3440, 3270, 2960, 2920, 2850, 1720, 1710, 1640 cm" 1 RMN (CDC13, δ) 0,98-1,20 (1H, m), 1,28 (3H, t) , J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,45-1,78 (8H, m), 1,89-2,07 (2H, m), 2,26-2,39 (4H, m), 2,61-2,74 (4H, m), 3,20-3,34 (2H, m) , 3,53-3,69 e 3,82-3,97 (total 1H, m), 4,02-4,50 (5H, m), 5,03-5,18 (1H, m), 6,80-6,90 e 7,06-7,16 (total 1H, m) .
Massa (m/z): 492 (M++l).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 1(1). (2) Éster metílico de (3R)-N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil] -3-metil-p-alanina IV (película): 3350, 2980, 2930, 2860, 1710, 1620 cm"1. RMN (CDCI3, Ô) 1,02-1,15 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,8Hz), 1,45 (9H, s), 1,34-1,79 (9H, m), 1,99-2,16 (1H, m), 2,05-2,73 (7H, m), 3,18-3,58 (2H, m), 3,67-3,70 (3H, m), 3,85-4,14 (3H, m), 1H, m) . 4,29-4,49 (1H, m) , 6,32-6,43 e 6,69-6,79 (total
Massa (m/z): 468 (M++1) (3) Éster benzílico de N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4- 65
-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil] -3 (S) - (4-metoxi-fenetil)-aminocarbonil-p-alanina p.f.: 143°C IV (Nujol): 3280, 1735, 1680, 1635 cm-1. RMN (CDC13, δ) ; 0,98-1,26 (3H, m), 1,34-1,84 (9H, m) , 1,45 (9H, s) , 2,19-2, ,36 (3H, m), 2,52-2,82 (6H, m) , 3,01-3,28 (1H, m), 3,39-3 ,64 (3H, , m), 3,78 (3H, s) , 4, 01-4, 44 (3H, m), 4,76 -4,86 (1H, m) , 5, 17 (2H, s) , 5, ,64- -5,72 (1/3H, m), 6,00 -6,07 (2/3H, m), 6,83 (2H, d, J=8 , 6Hz) , 6,86- -7,20 (3H, m), 7, ,34 (5H, s) .
Massa (m/z): 607 (M++l-Boc). (4) Éster terc-butilico de N-[[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-(n-butano--sulfonilaminometil)-β-alanina IV (Película): 3280, 1720, 1650, 1620 cm"1. RMN (CDCI3, 5): 0,95 (3H, t, J=7,2Hz), 1,18-1,20 (2H, m) , 1,45 (18H, s), 1,50-2,10 (15H, m), 2,36-2,40 (3H, m), 2,48-2,72 (4H, m), 2,89-3,05 (3H, m), 3,28-3,35 (2H, m) , 3,42-3,55 (1H, m), 3, 98-4,24 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m) .
Massa (m/z): 645 (M+l). (5) Éster terc-butílico de N-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-hidroximetil--β-alanina RMN (CDCI3, δ) 1,08-1,18 (3H, m), 1,45 (18H, s), 1,56-1,99 (8H, m), 2,32-2,36 (3H, m) , 2,50-2,73 (4H, m) , 3,00-3,33 (2H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 3,69 (3H, t, J=5,2Hz), 4,04-4,20 (4H, m), 6,92 e 7,27 (total 1H, largo). (6) Éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-vinil- β—alanina 66
IV (Película): 3300, 1720, 1680, 1630, 1530 cm"1. RMN (CDCI3, Ô) 1,03-1,21 (2H, m) , 1,26 (3H, t, J=7,2Hz), 1,45 (9H, s), 1,52-2,05 (10H, m), 2,33-2,41 (3H, m), 2,55-2,73 (4H, m), 3,27-3,54 (2H, m), 4,07-4,18 (5H, m) , 4,62-4,90 (1H, m), 5,12-5,24 (2H, m), 5,76-5,92 (1H, m), 6,64-6,68, 6,88-6,92 (total 1H, m).
Massa (m/z): 494 (M++l). (7) Éster etílico de N-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarboníl-4- piperidil) - -propionil}-3-piperidilcarbonil] -3 (S) -etinil- β-alanina IV (Película): 3250, 1730, 1670, 1630, 1610 cm-1. RMN (CDCI3, δ) 1,00-1,21 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,50 (9H, s), 1,52-2,03 (9H, m) , 1,98 (1H, s), 2,28-2,40 (4H, m), 2,62-2,73 (4H, m), 3,21-3,62 (2H, m), 4,07-4,23 (5H, m), 5,08-5,12 (1H, m), 7,06 e 7,28 (total 1H, largo). (8) Éster benzílico de N-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-pipe-ridil)-propionil}-3-píperidilcarbonil]-3(S)-propargilamino-carboníl-p-alanína IV (Película): 3020, 2910, 2840, 1720, 1640, 1620 cm'1. RMN (CDCI3, 6): 0,98 -1,19 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,51-1,71 (7H, m), 1,84-2,04 (2H, m), 7,20-2,40 (4H, m), 2,60-3,10 (5H, m) , 3,16-3,36 (2H, m), 3,54-3,91 (1H, m), 3,97-4,44 (5H, m) , 4,79 (1H, q, J=6,4Hz) , 5,14 (2H, s), 6,81-6,89 (1H, m), 7,35 (5H, s).
Massa (m/z) : 611 (M++l) (9) Éster etílico de N-[1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-pirrolidinilcarbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (Película): 3280, 1730, 1670, 1630, 1530 cm'1. RMN (CDCI3, 6): 1,8-1,18 (2H, m), 1,26-1,33 (3H, t, J=7,4Hz), 1,45 (9H, s), 1,59-1,69 (211, m) , 1,64 (3H, s) , 2,09-2,31 67
(5Η, m), 2,61-2,96 (5H, m) , 3, 44-3,76 (4H, m) , 4,15-4,19 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7,4Hz), 5,05-5,12 (1H, m), 6,50--6,70 (1H, m). (10) Éster metílico de N-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-2-metil-p-alanina IV (Película) : 3260, 1720 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,08-1,45 (4H, m) , 1,52 (9H. s) , 1,60-1,63 (7H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,25-2,39 (3H, m), 2,62-2,73 (3H, m), 3,24-3,56 (5H, m), 3,71 (3H, s), 3,56-3,70 (1H, m), 4,05-4,11 (3H, m), 6,42-6,58 (1H, m) .
Massa (m/z): 468 (M++l). (11) Éster etílico de N-[(S)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)--propionil} -3-piperidilcarbonil] -3-etinil-J3-alanina IV (Película): 2980, 2930, 2860, 1730, 1640 cm-1. RMN (CDCI3, δ) 1,01-1,21 (2H, m) , 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,40-1,80 (7H, m), 1,88-2,00 (2H, m), 2,28 (1H, d, J=2,4Hz) , 2,32-2,46 (3H, m) , 2,61-2,74 (6H, m) , 3,33 (1H, dd, J=13,6 e 912Hz) , 4/02-4,14 (3H, m) , 4,19 (2H, q, J=71lHz), 5,03-5,14 (1H, m), 6,68-7,02 (1H, m).
Massa (m/z): 492 (M++l). (12) Éster etílico de N-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-acetil-amino-p-alanina IV (Película): 3300, 1730, 1660 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,08-1,13 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=711Hz) , 1,45 (9H, S), 1,54-1,74 (10H, m), 2,06 (3H, S), 2,25-2,47 (4H, m) , 2, 62-2,74 (2H, m) , 3,25-3,38 (2H, 111) , 3,82-3,90 (1H, m), 4,03-4,26 (6H, m), 4,72-4,76 (1H, m), 7,19-7,26 (1H, m) . Massa (m/z): 525 (M++l).
Exemplo 2 68
(1) A uma mistura de 2,89 g de éster etílico de 2(S)-(terc-butoxi-carbonil)-amino-p-alanina, 5,02 g de ácido (R)-l-[3-(l-benziloxi-carbonil)-4-piperidil)-propionil]-3-piperidinacarboxílico e 1,69 g de 1-hidroxibenzotriazol em 2,27 xnL de Ν,Ν-dimetilformamida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou-se sob uma pressão hipo-bárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 6,0 g de éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4--piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2 (S) - (terc-butoxicarbonil) --amino-p-alanina. IV (Película): 2970, 2930, 2850, 1720, 1680 cm"1. (CDC13, δ): 1,04 -1,34 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,47-1, ,81 (9H m) , 2, 18- 2,49 (3H, m) , 2,70- 2,82 (2H, m), 3,18-3, ,40 (2H m) , 3, 46- 3,60 (2H, m), 3,91- 4,25 (6H, m) , 4,33-4, ,45 (1H m) , 5, 12 (2H, s) , 5,86-5,96 e 7, , 09-7 ,17 (total 1H, m) 7,32-7 ,36 (5H, m) .
Massa (m/z): 617 (M++l)
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2(1). (2) Éster metílico de N-[ 1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-3-metil-p-alanina IV (Película): 3050, 2930, 2850, 1730, 1680, 1635 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1.02-1,30 (5H, m) , 1,40-2,69 (14H, m) , 2,76 (2H, t, J=12,9Hz), 3,19-3,68 (5+1/2H, m), 3,83-4,01 (1/2H, m), 4,10-4,50 (4H, m) , 5,12 (2H, s) , 6,30-6,39 (1/3H, m), 6,50-6,54 (1/3H, m) , 6,68-6,72 (1/3H, m) , 7,30-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 502 (M++l). 69
(3) Éster etílico de N- [ (R) —1—{2— (l-benziloxicarbonil-4-piperi- diloxi)-acetil}-3-piperidilcarbonil]-3-etinil-p-alanina. IV (Película): 2930, 2860, 1720, 2640 cm-1. RMN (CDC13, 6): 1,28 (3H, t, J=7,lHz), 1,45-1,97 (8H, m), 2,23--2,38 (1H, m), 2,27 (1H, d, J=l,5Hz), 2,70 (2H, t, J=5,7Hz), 3,13-3,29 (4H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 3,75-4,04 (3H, m), 4,07-4,37 (5H, m), 5,03-5,12 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,66-6,97 (1H, m), 7,30-7,36 (5H, m).
Massa (m/z): 528 (M++l). (4) Éster metílico de N-[(R)—1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- -propionil }-3-piperidilcarbonil] -2 (R) -terc-butoxicarbonilamino- -β-alanina IV (Película): 3000, 2970, 2930, 2850, 1740, 1680, 1650, 1630 cm"1. RMN (CDCI3, 6): 1,03-1,24 (2H, m), 1,44 (9H, s) , 1,53-2,05 (9H, m), 2,20-2,44 (3H, m), 2,60-2,84 (2H, m), 3,19-3,61 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,85-4,47 (5H, m), 5,12 (2H, s), 5,51-5,67 (1H, m) , 6,44-6,51 e 6,74-6,81 (total 1H, m) , 7,30-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z) : 603 (M++l).
Exemplo 3 (1) A uma mistura de 1,57 g de cloridrato do éster metílico de N--[ (3-piperidil)-carbonil]-p-alanina, 1,61 g de ácido 3-(l-terc-butoxi-carbonil-4-piperidil)-propiónico e 0,96 g de 1-hidroxibenzotriazol em 16 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 1,14 mL de l-elil-3- -(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSCL e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. 70
Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com CHCl3:MeOH = 100:1, para se obter 2,19 g de éster metílico de N-[l- -{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)- propionil}-3-piperidilcarbo-nil]-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3410, 3280, 3070, 2910, 2850, 1725, 1680, 1630 cm"1. RMN (CDC13, õ): 1,03-1,21 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,45-2,05 (10H, m), 2,23-2,39 (3H, m), 2,49-2,73 (4H, m), 3,18-3,64 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,81-4,23 e 4,36-4,49 (total 3H, m), 6,23--6,35 e 6,52-6,62 (total 1H, m)).
Massa (m/z): 454 (M++l).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 3(1). (2) Éster etílico de ácido N-[1—{3—(l-benziloxicarbonil-4- -piperidil)-propionil)-3-piperidil]-2(S)-(terc-butoxicarbonil-amino)-succinâmico IV (Película): 3300, 2930, 2860, 1735, 1680, 1635 cm-1. (CDC13 , δ) 1,01-1,27 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=7, 1Hz), 1,45 (9H, s) , 1,49-1,98 (9H, m), 2,30-2,40 (2H, m), 2,68-2,84 (4H, m), 2,96-3,17 (1H, m), 3,35-3,53 (1H, m), 3,62-4,23 (5H, m), 4,21 (2H, q, J=7,1Hz), 4,43-4,54 (1H , m), 5,12 (2H, s), 5,58-5,74 (1H, m), 5,83-5,96 (1H, m), 7,35-7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 617 (M++l). (3) Éster metílico do ácido N-[l-{3-(l-benziloxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-(terc-butoxicarbonil-amino)-succinâmico IV (Película): 3000, 2940, 2860, 1720, 1680, 1640 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,03-1,24 (2H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,52-1,78 (11H, m), 2,30-2,40 (2H, m) , 2, 60-3,39 (6H, m) , 3,70 (3H, d, J=2,6Hz), 3,64-3, 95 (2H, m) , 4,11-4,23 (2H, m) , 4, 38- -4,49 (1H, m), 5,12(2H, s), 5,62-5,75 e 6,55- 6,69 (total 1H, m), 7,35-7,37 (5H, m) . 71
Massa (m/z): 603 (M++l). (4) Ester etílico do ácido N-[l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- -propionil}-3-piperidil]-3(R) -(terc-butoxicarbonilamino)- -succinâmico IV (Película) 2960, 2910, 2840, 1710, 1680, 1660, 1640 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,03-1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,46 (9H, s), 1,46- -1, 98 (9H, m), 2,35 (2H, t, J=7,9Hz), 2,59-3,52 (6H, m) , 3,65- -3,98 (3H, Itl) , 4,14 (2H, q, J=7,1Hz), 4,09- -4,20 (2H, m), 4,39- 4,49 (1H, m) , 5,12 (2H, s), 5,62- -5,76 (1H, m), 6,59- 6,61 (1H, m) , 7,29- •7,37 (5H, m) .
Massa (m/z): 617 (M++l).
Exemplo 4 (1) Preparou-se uma mistura de 230 mg de éster etílico de N-[(R)-3-- (1-benziloxicarbonil) -piperidilcarbonil]-2 (S) -benzoilamino-β-alanina e 50 mg de Pd a 10%/C (humidade a 50%) em 5 mL de etanol e 3 mL de tetra-hidrofurano e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 1 hora. Uma vez separado o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo, 123 mg de ácido 3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propiónico e 65 mg de 1-hidroxibenzotriazol em 5 mL de N,N-dimetilformamida e adicionou-se 87 μΕ de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSCh e evapornn-se sob uma pressão hipo-bárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 213 mg de éster etílico de N-[ (R) -l-{3- (l-terc-butoxicarbonil-4—piperidil) -propionil}-3- 72
piperidilcarbonil]-2 (S)-benzoilamino-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 2960, 2920, 2850, 1730, 1650 cm'1. RMN (CDC13, δ) 0,85-1,33 (2H, m) , 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 1,45 (9H, s), 1,45-2,12 (9H, m) , 2,20-2,70 (7H, m), 3,14-3,79 (4H, m), 3,97-4,30 (5H, m) , 4,80-4,96 (1H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 7,51-7,60 (2/3H, m), 7,8-7,84 (1/3H, m) , 7,96- 8,04 (2H, m).
Massa (m/z): 587 (M++l).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 4(1). (2) Éster etílico de N-[(R)—1—{3—(1-terc-butoxicarbonil]-4- -piperidil)-propionil)-3-piperidilcarbonil]-2(S)-(n-butano- -sulfonilamino)-β-alanina IV (Película): 2910, 2850, 1720, 1630 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,3Hz), 1,02-1,38 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 1,45 (9H, s), 1,45-1,89 (13H, m) , 1,27--2,51 (4H, m), 2,61-2,73 (2H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,25—3,40 (2H, m) , 3,60-3,75 (1H, m) , 4,01-4,30 (7H, m) , 6,18 (1H, d, J=8,9Hz), 7,35-7,42 (1H, m) .
Massa (m/z) : 603 (M++l) .
Exemplo 5
Preparou-se uma solução de 0,3 g de éster terc-butílico do ácido N-fluorenilmetoxicarbonil-3-amino-3(S)-cianopropiónico em 6 mL de dietilamina, agitou-se durante 1 hora e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efec.tuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:3), para se obter um óleo. A uma mistura de 212 mg deste óleo adicionou-se, sob agitação à temperatura de 0°C, 571 mg de ácido (R) -l-[3-(terc- -butoxicarbonil)-4-piperidil)-propionil]-3- piperidina]-carboxílico, 209 mg de 1-hidroxibenzotriazol em 4 mL de 73
N,N-dimetilformamida e 283 pL de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 0,4 g de éster terc-butílico de N-[(R)-l-{3- -(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)- propionil}-3-piperidilcarbonil]- -3(S)-ciano-p-alanina. IV (Película): 2980, 2930, 2860, 2250, 1720, 1640 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,05-1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s) , 1,49 (9H, s), 1,54-2,09 (10H, m), 2,32-2,39 (3H, m), 2,61-2,79 (2H, m) , 2,74 (2H, d, J=5,6Hz), 3,23-3,62 (3H, m) , 4,00-4,14 (2H, m), 5,12-5,22 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=8,4Hz).
Massa (m/z): 521 (M++l).
Exemplo 6 (1) A uma solução de 5,98 g de éster etílico de N—[(R) — 1— {3— (1— -terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]--2(S)-(terc-butoxicarbonil)-amino-p-alanina em 60 mL de acetato de etilo adicionou-se uma solução de HCl 4N em 24,2 mL de acetato de etilo, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à tem-peratura ambiente durante 2 horas, recolheu-se por filtração o precipitado resultante para se obter 3,41 g do cloridrato do éster etílico de N-[(R)—1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3—piperidilcarbonil]-2 (S) -amino-p-alanina. IV (Nujol): 1745, 1695, 1650 cm-1. RMN (DMSO-d6): 0,89-1,10 (2H, m), 1,19-1,91 (13H, m) , 2,11-2,43 (3H, m), 2,57-3,17 (4H, m), 3,46-4,38 (4H, m), 5,06 (7H, s), 7,28-7,42 (5H, m).
Massa (m/z): 517 (M++l) livre de composto. 74
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 7(1). (2) Cloridrato do éster etilico do ácido N-[1— {3-(1-benziloxi-carbonil-4-piperidil)-propionil-3-piperidil]-2(S)-amino--succinâmico IV (Nujol) : 1730, 1640 Cltf1. RMN (DMSO-d6, δ) 1,17 (3H, t, J=7,lHz), 1,33-1,51 (6H, m), 1,60--1,84 (5H, m), 2,22-2,37 (2H, m) , 2,69-3,06 (7H, m) , 3,51-3,87 (2H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,12-4,29 (4H, m) , 5.06 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m), 8,27-8,43 (1H, m) .
Massa (m/z): 517 (M++l) livre de composto. (3) Cloridrato do éster metílico de N-[(R)—1—{3—(1- benziloxicarbonil- -4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-2(R)-amino- -β-alanina IV (Nujol) : 1740, 1640 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 0,90-1,09 (2H, m), 1,21-1,91 (13H, m) , 2,11- -2,43 (4H, m), 2,61-3,17 (6H, m) , 3,45-4,46 (5H, m) , 5.06 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m), 8,38-8,59 (1H, m) .
Massa (m/z): 503 (M++l) livre de composto. (4) Cloridrato do éster metílico do ácido N-[l-{3-(1-benziloxi-carbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-amino--succinâmico
p.f.: 75°C IV (Nujol): 1725, 1670, 1640, 1600 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 0,90-1,09 (2H, m) , 1,31-1,88 (11H, m) , 2,20- -2,38 (2H, m), 2,60-3,25 (7H, m) , 3,49-3,74 (2H, m) , 3,91-4,09 (4H, m), 5,06 (2H, s), 7,35 (5H, s), 8,66-8,884 (1H, m).
Massa (m/z): 5,03 (M*+l) livre de composto. (5) Cloridrato do éster etílico do ácido N-[l-{3-(1-benziloxi-carbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-amino--succinâmico IV (KBr, pastilha): 2939, 2864, 1732, 1684, 1616 cm-1. RMN (DMSO-de, δ) 0,90-1,09 (2H, m), 1,20 (3H, t, J=7,0Hz), 1,37--1,53 (6H, m), 1,60-1,86 (4H, m), 2,20-2,39 (2H, m), 2,60--3,26 (6H, m), 3,51-3,73 (2H, m) , 3,88-4,28 (3H, m), 4,09 (2H, q, J=7,0Hz), 5,06 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m) , 8,64--8,75 (1H, m).
Massa (m/z): 517 (M++l) livre de composto.
Exemplo 7 (1) A uma solução de 270 mg de cloridrato do éster etílico de N--[(R) —1—{3— (l-benziloxicarbonil-4-piperidil) -propionil} -3-piperidil-carbonil]-2 (S)-amino-p-alanina em 4 mL de diclorometano adicionou-se 150 pL de trietilamina e 38 pL de cloreto de acetilo, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, com uma solução saturada de NaHC03, com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 130 mg de éster metílico de N- -[ (R)-1-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- propionil}-3-piperidil-carbonil]-2 (S) -acetilamino-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película):3290, 3060, 3000, 2930, 2850, 1725, 1675, 1640 cm"1. (CDC13, δ) 1 ,06- 1,34 (2H, m) , 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 1, r 41- -1,76 (10H , m) , 2, .09 (3H, s), 2,31-2,50 (3H, m), 2, r 70— 2,83 (2H, m) , 3,: 16-3,31 (3H, m), 3,64 -3,74 (1H, m), 4,05-4 ,34 (6H, m) , 4,ΙΟ 4,80 (1H, m), 5,12 (2H, m), 7,05-7 ,22 (1H, m), Ι, 26-7, 37 (5H, m) .
Massa (m/z): 559 (M++l).
Os compostos a seguir indicados luram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 8(1). (2) Éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-n-hexanoilamino--β-alanina IV (Película): 3000, 2940, 2870, 1735, 1655, 1640 cm'1. RMN (CDC13, δ): 0,89 (3H, t, J=7,lHz), 1,12-1,38 (12H, m), 1,51--1,75 (7H, m), 2,24-2,51 (5H, m) , 2,70-2,84 (2H, m) , 3,25-3,70 (7H, m), 4,05-4,25 (5H, m), 4, 69-4,80 (1H, m) , 5,12 (2H, s), 7,03-7,15 (1H, m), 7,30-7,38 (5H, m) .
Massa (m/z): 615 (M++l). (3) Éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-(4-clorobenzoilamino)--β-alanina IV (Película): 3000, 2930, 2860, 1740, 1680, 1650, 1600 cm'1. RMN (CDCI3, Ô) 0.89-1,13 (2H, m), 1,29 (3H, t, J=7,1Hz),1,29--1,80 (11H, m), 2,20-2,55 (3H, m) , 2,65-2,80 (2H, m) , 3,12-3,28 (2H, m), 3,32-3,42 (1H, m), 3,61-3,79 (1H, m) , 4,07-4,42 (5H, m), 4,90-4,98 (1H, m), 5,12 (2H, s) , 7,35--7,43 (6H, m), 7,41 (2H, d, J=8,6Hz), 8,00 (2H, d, J=8,6Hz).
Massa (m/z): 655 (M++l) . (4) Éster etílico de N-[ (R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S) -(4-metoxibenzoilamino)--β-alanina IV (Película): 2920, 1739, 1685, 1630, 1600 cm'1. RMN (CDCI3, δ) 0,84-1,80 (13H, m), 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 2,26—2,56 (3H, m) , 2,64-2,80 (2H, m) , 3,15-3,86 (3H, m), 3,83 (3H, s), 4,05-4,38 e 5,87-5,97 (total 6H, m), 77 \
5,11 (2Η, s), 5,92 (2Η, d, J=8,8Hz), 7,33-7,45 (6H, m) , 7,75-7,81 (1H, m), 8,00 (2H, d, J=8,8Hz).
Massa (m/z): 651 (M++l). (5) Éster etílico do ácido N-[l-{3-(l-benziloxicarbonil-4- piperidil)—propionil}-3-piperidil]-2(S)-benzoilamino- succinâmico IV (Película): 2920, 1730, 1680, 1640 cm"1 RMN (CDC13, δ) 1,03-1,33 (3H, m) , 1,29 (3H, t, J=7,lHz), 1,38- -1,97 (8H, m), 2,22-2,40 (2H, m)F 2,64-3,13 (5H, m), 3,34- 4,00 (4H, m), 4,08-4,28 (2H, m) , 4,26 (2H, q, J=7,lHz), 4,91-5,01 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,86-6,00 (1H, m), 7,28--7,36 (5H, m), 7,41-7,56 (4H, m), 7,78-7,87 (2H, m) .
Massa (m/z) : 621 (M++l) . (6) Éster etílico de N-[(R)-1-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-ciclopropilcarbonilamino- -β-alanina IV (Película): 3000, 2930, 2860, 1730, 1650 cm"1. RMN (CDCI3, δ) 0,73-1,37 (6H, m), 1,27 (3H, t, J=7,lHz), 1,40- -1,80 (11H, m), 2,31-2,54 (3H, m) , 2,68-2,88 (2H, m) , 3,20-3,40 (2H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 4,08-4,32 (6H, m) , 4,72-4,81 (1H, m), 5,12 (2H, s),6,70-6,80 e 7,08-7,15 (total 1H, m), 7,21-7,48 (6H, m) .
Massa (m/z) : 585 (M++l) . (7) Éster metílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)- -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(R)-benzoíl-amino-p-alanina IV (Película): 3060, 3010, 2960, 2860, 1740, 1690, 1640, 1610 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 0,99-1,21 (2H, m) , 1,32-1,87 (8H, m) , 2,03-2,48 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=7Hz), 2,62-2,83 (2H, m) , 3,36- -3,45 (2H, m), 3,62-3,80 e 4,33-4,44 (total 4H, 78 ,-/ , v/»LÁA 'V' m), 3,77 {3H, s), 4,10-4,22 (2H, m), 4,70-4 5,11 (2H, s), 7,29-7,59 (9H, m) , 7,81-7, 8,04- -8,09 (1H, rti) .
Massa (m/z) : 607 (M++l) . 86 (1H, m), Í9 (2H, m), (8) Éster metílico do ácido N-[1-{3-(1-benzilo -piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-benzoila succinâmico IV (Película): 3000, 2940, 2860, 1735, 1680, 1640 RMN (CDC13, Ô): 0,98-1,24 <2H, m), 1,34-1,95 (9í 2,40 (2H, m), 2,66-2,83 (3H, m), 3,01-4,00 ({ (3H, s), 4,07-4,23 (2H, m), 4,89-5,00 (li (2H, s), 6,88-7,20 (1H, m), 731-7,37 (5H, mf (3H, m), 7,78-7,89 (3H, m). Massa (m/z): 607 (M++l). xicarbonil-4- no- cm 1. m), 2,16- H, m), 4,15 m), 5,12 7,43-7,56 •xicarbonil-4- (9) Éster etílico do ácido N- [ 1— {3— (l-benzil<j piperidil) —propionil}-3-piperidil] -2 (S) -acetilair succinâmico , 1620 cm 1. δ) : 1, 04-1,24 (2H, m) , 1 .,27- 1,28 (total 3H r t, ), 1,41-1,99 (9H, m), 2, ,03 (3H, |s) , 2, 31- -2, 41 r 2,69- -3,16 (5H, m) , 3,34- -4,05 (4H, m) , 4, 11- •4, 24 r 4,22 (2H, q, J=7, rÍHZ), 4,71 -4,82 (1H, m) , 5, 12 r 6,02 e 6,09 (total 1H, d, J=7,ld Iz) , 6, 71- -6, 88 IV (Película): 3050, 2990, 2920, 2850, 1725, 165( RMN (CDC1 (1H, m) , 7,30-7, 37 (5H, m) . Massa (m/z) : 559 (M++l) . oxicarbonil-4- -acetil-amino- (10) Éster metílico de N-[(R)-l-{3-(1-benzil piperidil) —propionil }-3-piperidilcarbonil] —2 (R) -j β-alanina IV (Película): 2940, 2850, 1740, 1650 cm"1. 79 RMN (CDC13, δ): 1,03-1,28 (2H, m), 1,40-1,79 (9H, m), 2,03 (3H, s), 2,20-2,40 (3H, m) , 2,64-2,84 (2H, m), 3,20-3,69 (5H, m), 3,75 (3H, s), 3,82-3,89 (1H, m), 4,11-4,23 (2H, m), 4,55-4,68 (1H, ra), 5,12 <2H, m), 7,00-7,09 (2H, m), 7,27-7,37 (5H, m).
Massa (m/z): 545 (M++l). (11) Éster etílico do ácido N-[l-{3-(l-benziloxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(R)-benzoilamino--succinâmico IV (Película): 2990, 2920, 2850, 1720, 1660, 1635 cm'1 RMN (CDC13, δ) 0,96-1,16 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 1,40--1,95 (9H, m), 2,10-2,40 (2H, m), 2,63-2,84 (3H, m), 2,99-3,15 (2H, m), 5,22-3,41 (1H, m), 3,54-4,00 (3H, m), 4,09-4,27 (4H, m), 4,86-5,00 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,89--7,20 (1H, m), 7,30-7,37 (5H, m) , 7,41-7,55 (3H, m), 7,65-7, 84 (3H, m) .
Massa (m/z): 621 (M++l).
Exemplo 8 (1) A uma mistura de 1 g do cloridrato do éster etílico de N-[(R)--1-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3- piperidilcarbonil]—2 (S)-amino-p-alanina, 0,17 mL de ácido 3-metoxipropiónico e 0,24 g de 1-hidroxibenzotriazol em 10 mL de N,N-dimetilformamida adicionou- -se 0,33 mL de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de ura dia para o outro, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou-se sob uma pressão hipo-bárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter 0,59 g dc éster etílico de N-[ (R)-1-{3-(l-benziloxi-carbonil-4-piperidil)- 80
propionil}-3-piperidilcarbonil]-2 (S) - (3-metoxi-propionil) -amino-β-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3050, 2980, 2860, 1730, 1660, 1640, 1620 cm-1. RMN (CDCI3, δ) 1,05-1,33 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,42--1,82 (14H, m), 2,11-2,61 (4H, m) , 2,67-2,84 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,40-3,57 (2H, m), 3,61-3,76 (2H, m) , 3,85-4,03 (1H, m), 4,12-4,26 (4H, m) , 4,67-4,76 e 6,93-7,06 (total 1H, m) , 5,12 (2H, s), 7,32-7,39 (6H, m).
Massa (m/z): 603 (M++l).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 8(1). (2) Éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4- piperidil)- -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-(4-hidroxibenzoilamino)—β-alanina IV (Película): 2930, 1735, 1650, 1630 cm'1. RMN (CDCI3, δ) 0,89-1,15 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,2Hz), 1,30- -1,82 (9H , m), 2,18-2,51 (4H, m), 2,60-2,79 (2H, m), 3,11-3,86 (4H, m), 4,01-4,30 (6H , m) , 4,76-4,93 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,79-6,87 (2H, m), 7,29-7,36 (5H, m), 7,50-7,58 e 7,65-7,72 (total 2H, m) , 7,83 (1H, d, J=8,6Hz), 8,25-8,30 e 8,60-8,70 (total 1H, largo).
Massa (m/z): 637 (M++l) (3) Éster etílico de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)—propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-4-bifenilcarbonilamino—β-alanina IV (Película): 2930, 2850, 1735, 1660, 1640 cm'1. RMN {CDCI3, δ) 0,90-1,15 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 1,34--1,80 (10H, m) , 2,29-2,77 (5H, m) , 3,13-3,71 (411, τα), 4,02-4,40 (5H, m) , 4,93-5,03 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,43 (5H, s), 7,36-7,51 (4H, m), 7,59-7,69 (4H, m), 7,80-7,99 (1H, m), 8,11 (2H, d, J=8,4Hz).
Massa (m/z): 697 (M++l). 81
ίλ
Exemplo 9 (1) Preparou-se uma solução de 1,38 g de éster etílico de N-[(R)--1- {3- (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil} -3-piperidil-carbonil]-3-etinil-p-alanina em 5 mL de tetra-hidrofurano, 5 mL de etanol e 5 mL de água adicionou-se 0,35 g de hidróxido de lítio, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, acidificou-se a mistura com uma solução aquosa a 5% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1,12 g de N-[(R)-1-(3-(1- -terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3- -etinil-p-alanina. IV (Nujol): 3200, 1720, 1630 cm"1. RMN (DMSO-ds, δ): 0,68-1,16 (4H, m) , 1,21 (9H, s) , 1,44-2,29 (9H, m), 2,40-2,60 (5H, m), 2,70-3,08 (2H, m), 3,52-4,28 (5H, m), 4,58-4,75 1H, m), 8,22-8,29 (1H, m) , 12,17-12,31 (1H, largo).
Massa (m/z): 464 (M++l). O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito no exemplo 9(1). (2) (3R)-N-[ (R) —1— {3— (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}- -3-piperidilcarbonil] -3-metil-p-alanina IV (Película): 3410, 2970, 2930, 2880, 1710, 1630 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ): 0,83-1,90 (5H, m) , 1,38 (9H, s), 1,40-1,84 (9H, m) , 2,03-2,42 (5H, m) , 2,55-2,74 (3H, m), 2,87-3,11 (1H, m), 3,69-4,37 (5H, m), 7,83 (1H, d, J=8,0Hz).
Massa (m/z): 452 (M++l)
Exemplo 10 (1) A uma solução de 130 mL de 130 mg de éster etílico de N-[(R)-—1— {3— (l-benziloxicarbonil-4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbo-nil]-2 (S)-acetilamino-p-alanina numa mistura de 1,5 mL de etanol e 82 1,5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 11 mg de hidróxido de litio em 1,5 mL de água, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, acidificou-se a mistura com uma solução aquosa a 5% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSOí e evaporou-se sob uma pressão hipo-bárica para se obter 67 mg de N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarbonil-4--piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2 (S) -acetilamino-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3810, 3000, 2950, 2880, 1730, 1655 cm'1. RMN (DMS0-d6, 6): 0,80-1,09 (2H, m) , 1,24-1,80 (10H, m) , 1,99 (3H, s), 2,05-2,36 (3H, m), 2,56-3,51 (6H, m) , 3,74-3,83 (1H, m), 3,94-4,04 (2H, m), 4,16-4,40 (2H, m); 5,06 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m), 7,95-8,09 (2H, m).
Massa (m/z): 531 (M++l).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 10(1). (2) Trifluoroacetato de N-[(R)-l-{2-(4-piperidiloxi)acetil}-3-pipe-ridilcarbonil] -3 (S) -etinil-p-alanina [a] D20 = -19,11° (c=l, 0, MeOH) IV (Película): 3360, 2940, 1760, 1710, 1625 cm"1. RMN (DMSO-de, 6) 1,22-2,36 (8H, m), 2,59 (1H, d, J=6,6Hz), 2,49-2,74 (1H, m) , 2,84-3,21 (6H, m) , 3,57-3,70 (2H, m) , 4,03-4,26 (3H, m), 4,77-4,88, (4H, m), 8,31-8,43 (2H, m) . Massa (m/z: 366 (M++l) livre de composto e trifluoroacetato de N-[(R)—1—{2—(4-piperidiloxi)acetil}-3--piperidilcarbonil]-3(R)-etinil-p-alanina IV (Película) ; 3250, 2920, 1710, 1625 cm"1. RMN (DMSO-de, 6): 1,20-2,00 (6H, m), 2,11-2,76 (3H, m), 2,58 (1H, d, J=7,4Hz), 2,86-3,23 (6H, m), 3,95-4,32 (8H, m), 4,75-4,89 (1H, m), 8,42 (2H, t, J=8,6Hz).
Massa (m/z): 366 (M++l) livre de composto. 83
Ιλ
/ (3) Ν-[(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(S)-benzoilamino-p-alanina IV (Película): 2930, 1720, 1650, 1635 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 0,83-1 ,06 (2H, m) , 1,25- 1,44 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,54-1,86 (5H, m), 2, 15-2,33 (3H, m), 2,56-2,73 (2H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3, 39-3,98 (6H, m), 4,08-4,59 (2H, m), 7,45-7,56 (3H, m), 7, 83-7,87 (2H, m), 8,13-8,23 (1H, m), 8,60-8,66 (1H, m).
Massa (m/z) : 559 (M++l) . (4) N- [ (R) -l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(S)-n-butano-sulfonilamino-p-alanina IV (Nujol): 3330, 3250, 1715, 1690, 1640 cm"1. (DMSO-d6, δ): 0 ,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1 00 O 1,07 (2H, m), 1,30-1,46 (7H, m), 1,38 (9H, s), 1,57- 1,90 (7H, m) , 2 :,29- -2,36 (2H, m), 3,55-2,75 (3H, m) , 2,85 -3,50 (3H, m), 2,96 (2H, t, J= =7, 7Hz) , 3,77-4,01 (4H, m), 4,19- -4,42 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m) , 8,02-8,11 (1H, m) , 12, .93-13,00 (1H, largo).
Massa (m/z): 475 (M++l-Boc). (5) N- [(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil] -3 (S) -etinil-|3-alanina IV (KBr): 3430, 3300, 1731, 1686, 1662 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 0,92-1,17 (2H, m) , 1,38 (9H, s) , 2,13-2,64 (8H, m), 2,89-3,06 (1H, m), 3,17-3,28 (1H, m) , 3,76-4,32 (3H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 8,37-8,44 (1H, m) , 12,39 (1H, largo). (6) N-[(R) -l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-3(S)-propargilaminocarbonil-p-alanina IV (Película): 3380, 1710, 1640 cm'1. RMN (DMSO- -d6, δ): 0,85-1,08 (2H, m) , 1,38 (9H, s), 1,42-1,91 00 5C m), 2,26-2,37 (3H, m), 2,54-2,76 (6H, m) , 2,88-3,12 (2H, m), 3,69-3,98 (5H, m), 4,08-4,37 (1H, m), 4,46-4,57 84
.aV. Αλ (1H, m), 7,18-7,33 (1H, m), 8,08-8,18 (1H, m) , 8,31-8,36 (1H, m) .
Massa (m/z): 521 (M++l). (7) N-[(S)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidiloarbonil]-3-etinil-fl-al anina IV (Película): 3000, 2930, 2870, 1720, 1640 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ) 0,85-1,10 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,21-1,86 (8H, m), 2,08-2,40 (3H, m), 2,56-2,71 (4H, m), 2,87-3,12 (3H, m), 3,21 (1H, dd, J=5,4 e 2,3Hz), 3,71-4,43 (4H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 8,39-8,46 (1H, m), 12,40-12,50 (1H, largo).
Massa (m/z): 464 (M++l). (8) N-[(R)-l-{3-(1-benziloxicarbonil)-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil]-2(S)-(4-clorobenzoíl)-amino-p-alanina IV (Película): 3400, 1720, 1635, 1600 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 0,87-1,19 (2H, m), 1,31-1,44 (3H, m) , 1,53- 1,85 (4H, m), 2,12-2,34 (2H, m), 2,59-2,83 (11H, m), 3,93- -4,05 (2H, m), 4,14-4,58 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,29-7,40 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,5Hz), 7,82-7,89 (2H, m), 8,11—8,20 (1H, m), 8,66-8,74 (1H, m) .
Massa (m/z): 627 (M++l). (9) N-[(R)—1—{3—(1-benziloxicarbonil)-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil]-2(S)-(4-metoxibenzoilamino)-β-alanina IV (Película): 3350, 2920, 1715, 1630, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,85-1,84 (12H, m), 2,07-2,44 (3H, m), 2,56--3,23 (5H, m), 3,37-3,75 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,91-4,08 (2H, m), 4,14-4,56 (1H, m) , 5,05 (2H, s) , 7,01 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30-7,37 (5H, m), 7,83 (2H, d, J=8,7Hz), 8,11-8,19 (1H, m), 8,42-8,49 (1H, m) , 12,68-12,75 (1H, largo).
Massa (m/z): 623 (M++l). 85
(10) Ácido N—[1—{3—(1-benziloxicarbonil) -4-piperidil)-propionil}-3--píperidil]-2(S)-benzoilamino-succinâmico IV (Pelicula): 3250, 2900, 1710, 1635 cm-1. RMN (DMSO-dg, δ): 0,84-1,05 (2H, m) , 1,31-1,47 (5H, m) , 1,57- 1,83 (4H, m), 2, 15-2,35 (2H, m), 2,62-2,82 (4H, m), 2,94-3,09 Csl m), 3,50-3,82 (3H, m), 3,90-4,03 (2H, m), 4,69-4,81 (1H, m) , 5,05 (2H, s), 7,33-7,40 (5H, m), 7,44-7,57 (3H, m), 7,83-8,05 (3H, m) , 8,58-8,68 (1H, m) .
Massa (m/z) : 593 (M++l) . (11) N-[(R)—1—{3—(1-benziloxicarbonil) -4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(S)-ciclopropilcarbonilamino-p-alanina IV (Película): 3300, 3000, 2930, 2860, 1720, 1640 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ) 0.66 (4H, d, J=6,5Hz), 0,89-1,10 (2H, m), 1,21—1,87 (10H, m), 2,07-2,37 (3H, m), 2,58-3,55 (6H, m), 3,71-3,84 (1H, m), 3,94-4,05 (2H, m), 4,17-4,40 (2H, m), 5,06 (2H, s), 7,35-7,39 (5H, m) , 7,96-8,06 (1H, m), 8,24-8,31 (1H, m), 12,63-12,71 (1H, largo).
Massa (m/z): 557 (M++l). (12) N-[(R)-l-{3-(1-benzilOxicarbOnil)-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(S)-(3-metoxipropionil)-amino-p-alanina IV (Película): 3480, 2920, 1710, 1640 cm-1. RMN (DMSO-de, 8): 0.94-1,29 (2H, m) , 1,37-1,84 (11H, m) , 2,06--2,40 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6,5Hz), 2,56-3,04 (3H, m) , 3,20 (3H, s), 3,36-3,55 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=6,5Hz), 3,73-3,83 (1H, rti) , 3, 94-4,06 (2H, m), 4,18-4,39 (2H, m) , 5,05 (2H, s), 7,35 (5H, s) , 7,90-8,09 (2H, m) .
Massa (m/z): 575 (M++l). (13) N-[(R)—1—{3—(1-benciloxicarbonil)-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil] -2 (S) - (4-hidroxibenzoíl) -amino-|3-alanina IV (Nujol) : 3250, 1720, 1630, 1600 cm1. 86
r-P
RMN (DMSO-de, δ): 0,89-1,86 (12H, m), 2,11-2,34 (3H, m) , 2,51--3,09 (4H, m), 3,45-3,84 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,12-4,54 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,82 (2H, d, J=6,8Hz), 7,30-7,39 (5H, m), 7,72 (2H, d, J=7,2Hz), 8,10-8,19 (1H, m), 8,32-8,39 (1H, m), 10,02 (1H, s), 12, 65-12,74 (1H, largo).
Massa (m/z): 609 (M++l). (14) Acido N-[1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidil]-2(S)-acetilamino-succinâmico IV (Película): 3270, 2900, 1720, 1640 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 0,90-1,12 (2H, m) , 1,29-1,52 (5H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 1,82 (3H, s), 1,92-2,36 (2H, m), 2,44-2,08 (5H, m), 3,17-3,87 (3H, m), 3,94-4,05 (3H, m), 4,39-4,59 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,23-7,39 (6H, m), 7,76-8,13 (1H, m) .
Massa (m/z): 531 (M++l) (15) Acido N- [ 1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3- -piperidil]-3(R)-benzoilamino-succinâmico IV (Película): 3280, 2910, 2850, 1715, 1640 cm'1. RMN (DMSO-d6, 6): 0,85-1,05 (2H, m), 1,22-1,50 (5H, m), 1,54--1,83 (4H, m), 2,11-2,35 (2H, m), 2,55-2,83 (4H, m), 2,90-3,06 (2H, m) , 3,17-3,76 (3H, m) , 3,88-4,05 (2H, m), 4,67-4,80 (1H, m), 5,05 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,40--7,54 (3H, m), 7,82-7,90 (2H, m) , 7,92-8,11 (1H, m) , 8,60-8,69 (1H, m).
Massa (m/z): 593 (M++l). (16) N-[(R)—1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil] -2 (S) - (4-bifenilcarbonil) -amino^-alanina IV (Película): 3300, 2940, 1730, 1690, 1660, 1640 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,86-1,05 (2H, m), 1,11-1,45 (4H, m), 1,54--1,88 (6H, m), 2,05-2,34 (3H, m) , 2,58-3,11 (3H, m), 87 3,23—3,80 (4Η, m), 3,90-4,57 (3H, m), 5,05 (2H, s), 7,34 (5H, s), 7,40-7,55 (3H, m), 7,72-7,82 (4H, m) , 7,93-7,99 (2H, m), 8,14-8,23 (1H, m), 8,64-8,71 (1H, m) . Massa (m/z): 669 (M++l) . (17) N-[(R)—1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil)-3--piperidilcarbonil]-2(S)-(n-hexanoíl)-amino-p-alanina IV (Película): 3350, 3000, 2930, 2860, 1700, 1640 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,85 (3H, t, J=6,6Hz), 0,90-1,09 (2H, m) , 1,14-1,29 (5H, m), 1,39-1,85 (10H, m) , 2,09 (2H, t, J=7,4Hz), 2,28-2,36 (2H, m), 2,57-3,54 (7H, m) , 3,71-3,84 (1H, m), 3, 94-4,06 (2H, m) , 4,17-4,40 (2H, m) , 5,06 (2H, s), 7,30-7,42 (5H, m), 7,90-8,03 (2H, m) .
Massa (m/z): 587 (M++l). (18) N- [(R)—1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(S)-acetilamino-p-alanina IV (Película): 3280, 2960, 2920, 1720, 1650 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 0,83-1,09 (2H, m), 1,38 (9H, s) , 1,38-1,80 (9H, m), 1,84 (3H, s), 2,07-2,39 (3H, m), 2,51-3,22 (6H, m) , 3,73-4,40 (5H, m), 7,96-8, 10 (2H, m) .
Massa (m/z): 497 (M++l).
Exemplo 11 (1) A uma solução de 1,33 g do éster metílico de N-[l-{2-(1-benzi-loxicarbonil-4-piperidiloxi) -acetil} -3-piperidilcarbonil]-p~alanina em 10 mL de metanol, 10 mL de H20 e 10 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 8,55 mL de NaOH IN, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 horas, acidificou-se a mistura com uma solução aquosa a 10% de KHS04 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipo-bárica para se obter 1,22 g de N-[l-{2-(l-benziloxicarbonil-4-pipe- 88
ridiloxi) -acetil}-3-piperidilcarbonil]-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3330, 2940, 1700, 1630 cm-1. RMN (DMSO-d6, 6): 1,25-1,90 (8H, m) , 2,09-2,31 (1H, m), 2,36 (2H, t, J=6,9Hz) , 2,56-2,70 (1H, m), 2,85-3,29 (5H, m) , 3,50-3,84 (4H, m), 4,10-4,34 (3H, m), 5,06 (2H, s), 7,28--7,39 (5H, m), 7,91-8,03 (1H, m), 12,09-12,10 (1H, largo).
Massa (m/z): 476 (M++l). O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito no exemplo 11(1). (2) N— [ 1—{3— (l-benziloxicarbonil-4-piperidil) -propionil-3-piperidil- -carbonil]-3-metil-p-alanina IV (Película): 3380, 2910, 2850, 1660, 1615 cm-1. RMN (DMSO-de, θ) : 0,88-1,13 (5H, m) , 1,24-1,51 (4H, m), 1,51--1,83 (5H, m), 2,03-2,43 (5H, m) , 2,55-3,18 (4H, m), 3,68-3,89 (1H, m) , 3, 90-4,40 (4H, m) , 5,06 (2H, s), 7,35--7,39 (5H, m), 7,83 (1H, d, J=7,9Hz).
Massa (m/z): 488 (M++l).
Exemplo 12 (1) A uma solução de 2,03 g de éster metilico de N-[l-{3-(1-terc--butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-p-alanina em 10 mL de metanol e 10 mL de água adicionou-se 0,56 g de hidróxido de lítio, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, acídificou-se a mistura com uma solução aquosa a 5% de KHSO4 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1,62 g de N- —£1—{3— (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) - propionil }-3-piperidil-carbonil]-p-alanina com o aspecto de um óleo. 89 '7
IV (Película) ; 3300, 2920, 1715, 1630 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,83-1,07 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,42-1,83 (9H, m), 2,26-2,40 (4H, m), 2,52-2,74 (2H, m) , 2,87-3,27 (5H, m), 3,70-3,95 (3H, m), 4,16-4,38 (1H, m), 7,92-8,02 (1H, m), 12,05-12,10 (1H, largo).
Massa (m/z): 440 (Μ*+1).
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 13(1). (2) N-[(R) —1—{3—(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil] -2 (R) -benzoilamino-|J-alanina IV (Película): 3260, 2900, 1710, 1630 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,86-1,04 (2H, m), 1,23-1,45 (4H, m), 1,56--1,83 (5H, m), 2,12-2,36 (3H, m), 2,57-3,81 (7H, m), 3,91--4,04 (2H, m) , 4,14-4,62 (2H, m), 5,05 (2H, s), 7.28- 7,35 (5H, m), 7,47-7,63 (3H, m), 7,83-7,97 (2H, m) , 8,15-8,23 (1H, m), 8,64 (1H, t, J=7,lHz).
Massa (m/z): 593 (M++l). (3) Ácido N-[l-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3--piperidil]-3(S)-benzoilamino-succinâmico IV (Película): 3290, 2930, 1745, 1640 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,87-1,06 (2H, m) , 1,32-1,83 (9H, m) , 2,15--2,35 (3H, m), 2,58-3,07 (8H, m) , 3,51-3,79 (2H, m) , 3,87-4,03 (2H, m) , 4,67-4,80 (1H, m) , 5,05 (2H, s) , 7.29- 7,39 (5H, m) , 7,45-7,56 (3H, m) , 7,81-7,89 (2H, m), 8,57-8,68 (1H, m).
Massa (m/z): 593 (M++l). (4) N-[(R)-l-{3-(l-benziloxicarboníl-4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-2(R)-acetilamino-p-alanina IV (Película): 3400, 2930, 2860, 1720, 1655, 1630 cm"1. 90
RMN (DMSO-d6, δ): 0,90-1,12 (2H, m), 1,23-1,79 (9H, m), 1,84 (3H, s), 2,11-2,40 (4H, m), 2,61-3,48 (5H, m) , 3,74-3,88 (1H, m), 3,96-4,08 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 5,06 (2H, s), 7,28-7,42 (5H, m), 7,98-8,08 (2H, m) .
Massa (m/z): 531 (M++l).
Exemplo 13
Preparou-se uma mistura de 0,8 g de éster etílico de N-[(R)-l-{3--(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3- piperidilcarbonil]- -3 (S) -νίηίΐ-β-alanina e 0,2 g de Pt02 em 10 mL de etanol e hidrogenou- -se à pressão atmosférica durante 2 horas. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter 0,73 g de éster etílico de N-[(R)-l-{ 3-(1—terc-butoxicarbonil-4-piperidil)- propionil}-3-piperidilcarbonil]- -3(S)-β-alanina com o aspecto de um óleo incolor. IV (Película): 3300, 1740, 1620 cm"1. RMN (CDC13, δ): 0,92 (3H, t, J=7,5Hz), 1,08-1,30 (6H, m), 1,45 (9H, s), 1,52-2,03 (11H, m), 2,33-2,74 (6H, m), 3,26-3,51 (2H, m), 3,72 (2H, q, J=7,5Hz), 3,77-4,17 (5H, m) , 6,64-6,69 (1H, largo).
Exemplo 14 A uma mistura de 13,7 mL de tioanisol e 12,2 mL de m-cresol em 150 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,54 g de éster etílico de N-[ (R)-{2-(l-benziloxicarbonil-4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-carbonil]-3-etinil-p-alanina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se a mistura sobre água e lavou-se com éter dietílico. Purificou-se o extracto por CLER através de gel de sílica em C18, efectuando a eluiçâo com (solução aquosa a 0,1% de ATF:CH3CN = 4:1), para se obter 0,17 g de éster etílico de N--[ (R) -1- {2- (4-piperidiloxi) -acetil} -3-piperidilcarbonil]-3-etinil-p--alanina com o aspecto de um óleo. 91 Λ —)7 RMN (DMSO-de, δ): 1,78 e 1,18 (total 3H, t, J=7,l e 7,0Hz), 1,29-2,17 (10H, m), 2,65 (1H, d, J=7,2Hz), 2,90-3,2 (5H, m) , 3,57-3,63 (3H, m), 4,01-4,39 (7H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 8,45-8,56 (1H, m) .
Massa (m/z) : 394 (M++l) livre de composto.
Exemplo 15
Preparou-se uma mistura de 0,9 g de éster benzílico de N-[(R)--1-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4 -piperidil)-propioni}-3-piperidilcar-bonil]-3 (S)-4-metoxifenetilamino)-carbonil-p-alanina e 0,2 g de Pd a 10%/C (humidade a 50%) em 10 mL de ácido acético e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 3 horas. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipo-bárica. Verteu-se o resíduo sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,79 g de N-[(R) —1— {3— (1-terc-butoxicarbonil) -4-piperidil) -propionil}-3- -piperidilcarbonil]-3 (S) - (4-metoxifenetilamino) - carbonil-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 3390, 2930, 1710, 1645 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,80-1,10 (3H, m), 1,30-1,84 (9H, m), 1,38 (9H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 2,15-2,40 (3H, m), 2,58-2,69 (4H, m), 2,88-3,26 (5H, m), 3,71 (3H, s), 3,76-4,53 (3H, m), 6,84 (2H, d, J=8,4Hz), 7,11 (2H, d, J=8,3Hz), 7,93--8,02 (1H, m), 8,09-8,18 (1H, m), 12,11-12,28 (1H, largo).
Massa (m/z) : 617 (M++l) .
Exemplo 16 (1) Adicionou-se 0,05 mL de cloreto de tionilo a 1 mL de etanol, sob agitação à temperatura de -10°C. Depois de se agitar à temperatura de -10°C durante 10 minutos, acrescentou-se 100 mg de cloridrato de N- [ (R)-1-(3-(4-pipsridil)-propionil}-3-piperidi1 carbonil]-3 (R) - (3- 92 -metoxifenetil) -β-alanina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu—se o resíduo em água e submeteu-se a uma dessalificação através de HP-20, efectuando a eluição com (IPA:água = 1:1), para se obter 80 mg do éster etílico de N-[(R) —1— {3— (4-piperidil) -propionil}-3-piperidil-carbonil]-3 (RS) - (3-metoxifenetil) -β-alanina. RMN (DMSO-de, δ) 1,15 (3H, t, J=7,1Hz), 1,19-1,93 (12H, m), 2,10-3,19 (14H, m) , 3,72 (3H, s), 3,96-4,05 (5H, m), 4,12—4,39 (1H, m), 6,72- -6,75 (3H, m), 7,14- -7,22 (1H, m), 7,89 (1H, d. J=8,2Hz).
Massa (m/z) : 502 (M++l), O composto a seguir indicado foi obtido de um modo idêntico ao descrito no exemplo 16(1). (2) Cloridrato do éster metílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)--propionil}-3-piperidílcarbonil]-3 (S) -etinil-|5-alanina IV (Película): 3300, 2950, 1725, 1640, 1620 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 1,20-1,87 (12H, m), 2,14-2,42 (3H, m) , 2,60--3,29 (7H, m), 3,16 (3H, s) , 3,59-3,84 (2H, m) , 4,10-4,40 (1H, m), 4,77-4,92 (1H, m) , 8,51 e 8,61 (total 1H, d, J=8,0 e 8,3Hz), 8,74-8,90 (1H, largo), 9,05-9,15 (1H, largo).
Massa (m/z) : 378 (M++l) livre de composto.
Exemplo 17 A uma solução de 250 mg de cloridrato do éster etílico de N--[ (R)-1-{3-(l-benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-2 (S)-amino-p-alanina em 2 mL de tetra-hidrofurano e 2 mL de etanol adicionou-se uma solução de 17 mg de hidróxido de lítio em 2 mL de água, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por CLER através de gel de sílica em C18, efectuando a eluição com uma solução de CH3CN a 40% numa solução aquosa a 0,1% de ácido trifluoroacético. 93
Reuniu-se as fracções que continham, o composto pretendido, evaporou—se sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter 230 mg de trifluoroacetato de N-[ (R) -1-(3-(1-benz i loxicarboni 1-4 -piperidi 1) —propionil} -3-piperidilcarbonil]-2(S)-amino-p-alanina. IV (Nujol): 1770, 1730, 1650 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,87-1,14 (2H, m) , 1,24-1,56 (4H, m) , 1,60--1,91 (4H, m), 2,09-2,17 (3H, m), 2,59-3,23 (5H, m), 3,32-3,84 (2H, m), 3,93-4,04 (4H, m), 4,13-4,3 (1H, m) , 5,06 (2H, s), 4,88-5,28 (1H, largo), 7,27-7,40 (5H, m) , 8,14-8,28 (3H, m).
Massa (m/z): 489 (M++l) livre de composto.
Exemplo 18 (1) A uma solução de 1,12 g de N-[(R)-l-(3-(l-terc-butoxicarbonil--4-piperidil) -propionil }-3-piperidilcarbonil]-3-etinil-p-alanina em 12 mL de acetato de etilo adicionou-se HC1 4N em, 6,04 mL de acetato de etilo, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por CLER numa coluna de gel de sílica C18, efectuando a eluição com uma solução a 0,1% de ácido trifluoroacético (ATF) :CH3CN = 89:11, para se obter um isómero de trifluoroacetato de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- piperidil-carbonil]-3 (S) -etinil-p-alanina.
[[oc]ZOd -31,63° (c=l,0, MeOH) : composto pretendido (1)] (0,32 g) e o outro isómero [a]20D -1,47° (c=l,0, MeOH): composto pretendido (2)] (0,35 g).
Composto pretendido (1) IV (Película): 3270, 2930, 1720, 1630 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ) 1,15-1,73 (8H, m) , 1,81 (3H, d, J=13,6Hz), 2,08-2,37 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=8,8Hz), 2,69-2,93 (3H, m), 2,97-3,28 (4H, m), 3,68-3,83 (2H, m), 4,10-4,34 (1H, 94 m), 4,75-4,89 (1H, m), 8,14-8,30 (1H, largo), 8,39-8,46 (1H, m), 8,50-8,61 (1H, largo).
Massa (m/z): 364 (M++l) livre de composto.
Composto pretendido (2) IV (Película): 3230, 2930, 1725, 1620 cm'1. RMN (DMSO-de, δ) 1,14-1,66 (8H, m), 1,81 (3H, d, J=13,8Hz), 2,08—2,43 (3H, m) , 2,58 (2H, d, J=7,6Hz), 2,69-3,00 (5H, m), 3,10-3,29 (4H, m), 3,69-3,85 (1H, m), 4,04-4,16 e 4,31- -4,42 (total 1H, m), 8,11-8,27 (1H, largo), 8,40-8,45 (1H, m), 8,44-8,59 (1H, largo).
Massa (m/z): 364 (M++l) livre de composto.
Como resultado de estudos complementares, identificou-se o composto pretendido (1) como sendo o trifluoroacetato de N-[(R)-1-{3- - (4-piperidil) -propionil} -3-piperidilcarbonil]-3 (S) -et inil-β- alanina e identificou o composto pretendido (2) como sendo o trifluoroacetato de N-[(R) —1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- piperidilcarbonil]-3 (R) - -etinil-p-alanina.
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 18(1). (2) Cloridrato de (3R)-N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil]-3-metil-p-alanina
p.f.: 105°C-108°C IV (Nujol) : 1720, 1620, 1605 cm"1. RMN (DMSO-d6, 8): 1,04-1,09 (3H, m), 1,28-1,83 (12H, m), 2,06--2,49 (5H, m), 2,58-3,23 (6H, m), 3,70-3,83 (1H, m), 4,16--4,33 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J=17 e 7,8Hz), 8,71-8,98 (1H, m), 9,01-9,20 (1H, m) .
Massa (m/z): 354 (M++l) livre de composto.
Análise elementar: Ci7H29N304.HCl.l,25AcOEt.l, 6H20 (%)
Calculado: C, 51.32, H, 8,46, N, 8,16;
Encontrado: C, 51,22, H, 8,77, N, 7,92, 95
(3) Cioridrato de N- [ (K) -l-{3-(4-piperidil)-propionil)-3-piperidil- -carbonil]-3(S)-(4-metoxifenetilaminocarbonil)-β-alanina [a] d20 = -19, 07° (c=l, 0, MeOH) IV (Nujol): 3280, 1725, 1630, 1600 cm-1. RMN (DMSO-de, Ô) : 0,99-1,69 (10H, m), 2,11-2,82 (11H, m) , 2,94- -3,09 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,86-4,30 (4H, m) , 6,63 (2H, d, J=8,4Hz) , 6,90 (2H, d, J=8,5Hz), 7,81-8,19 (2H, m) , 8,41-8,68 (1H, largo), 8,71-8,85 (1H, largo).
Massa (m/z): 515 (M+-l) livre de composto. (4) Cioridrato de N- [ (R) -l-{3- (4-piperidil) -propionil)-3-piperidil- carbonil]-2(S)-benzoilamino-p-alanina IV (Nujol): 3100, 1725, 1630 cm'1 RMN (DMSO-de, δ): 1,2-1,85 (12H, m) , 2,27-2,36 (2H, m) , 2,57- -3,10 (4H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 3,39-3,82 (3H, m), 4,07-4,59 (3H, m) , 7,45-7,56 (3H, m), 7,87-7,91 (2H, m), 8,22-8,40 (1H, m), 8,65-8,75 (1H, m) , 8,89-9,02 (1H, m) .
Massa (m/z): 459 (M++l) livre de composto (5) Cioridrato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}~3-piperidil- carbonil]-2(S)-fenilsulfonilamino-p-alanina [a]d25 = -14,23° (c=l, 0, MeOH) IV (Nujol) : 1720, 1630 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 1,21-1,83 (11H, m) , 2,04-2,37 (3H, m) , 2,70--3,40 (7H, m), 3,74-3,91 (2H, m), 4,12-4,39 (2H, m), 7,55—7,62 (3H, m) , 7,75-7,79 (2H, m) , 8,01-8,26 (2H, m) , 8,50—8,66 (1H, largo), 8,82-8,94 (1H, largo).
Massa (m/z): 495 (M++l) livre de composto. (6) Cioridrato de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-2(S)-n-butano-sulfonilamino-p-alanina [a] d25 = -31,37° (c=l, 0, MeOH). TV (Nujol) : 1715, 1620 cm'1. 96 RMN (DMSO-d6, Ô) : 0, 88 (3H, t, J= 7,2Hz), 1,14-1,89 (15H, m) , 2,29-2,40 (2H, m), 2,77-3,06 (6H, m), 3,19-3,27 (2H, m), 3,77-4,41 (5H, m), 7,51-7,60 (1H, m), 8,04-8,18 (1H, m), 8,43-8,18 (1H, m), 8,43-8,60 (1H, largo), 8,73-8,86 (1H, largo).
Maoaa (m/z) : 475 (M++l) livre de composto. (7) Cloridrato de N- [ (R) —1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-3(S)-etinil-p~alanina IV (KBr): 3425, 3250, 1726, 1638, 1614 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,27-1,83 (11H, m) , 2,08-2,32 (3H, m) , 2,58--3,09 (5H, m), 3,18-3,22 (3H, m) , 3,75-3,80 (1H, m) , 4,08--4,32 (1H, m), 4,79-4,82 (1H, m), 8,42-8,54 (1H, m), 8,75 (1H, largo), 9,04 (1H, largo).
Massa (m/z) : 364 (M++l) livre de composto. (8) Cloridrato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3- piperidil- carbonil] -3 (S) -propargilaminocarbonil-fi-alanina [a] d20 = -11,9 (c=l, 0, MeOH) . IV (Nujol) = 1735, 1640 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,21-1,69 (7H, m), 1,75-1,86 (3H, m), 2,06- 2,40 (3H, m), 2,56-3,04 (5H, m), 3,17-3,26 (4H, m), 3,68- 3,87 (3H, m), 4,08-4,56 (3H, m) , 8,11-8,30 (1H, m), 8,34- 8,50 (1H, m), 8,60-8,73 (1H, largo), 8,90-9,02 (1H, m) .
Massa (m/z) : 421 (M++l) livre de composto. (9) Trifluoroacetato de N-[(S)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil] -3 (R) -etinil-|3-alanina [a]d20 = 35,7" (c-0,65, MeOH) IV (Película): 3250, 2930, 2850, 1760, 1700, 1610 cm 1. RMN (DMSO-dg, δ): 1,14-1,84 (1H, m), 2,09-2,40 (3H, m) , 2,57- 3,28 (9H, m), 3,69-3,83 (1H, m) , 4,08-4,33 (1H, m), 4,75- 97
4,86 (1Η, m), 4,14-8,29 (1H, largo), 8,38-8,47 (1H, m) , 8,49- -8,60 (1H, largo).
Massa (m/z): 364 (M++l) livre de composto. e trifluoroacetato de N-[(S)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilcarbonil] -3 (S) -etinil-JJ-alanina IV (Película): 3250, 2930, 2850, 1740, 1700, 1610 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 1,15-1,85 (11H, m), 2,05-2,40 (3H, m) , 2,56--3,00 (6H, m), 3,11-3,28 (3H, m) , 3,70-3,88 (1H, m) , 4,05—4,15 e 4,30-4,44 (total 1H, m) , 4,75-4,90 (1H, m) , 8,15- -8,30 (1H, largo), 8,40-8,49 (1H, m), 8,49-8,60 (1H, largo).
Massa (m/z): 364 (M++l) livre de composto Exemplo 19 (1) Preparou-se uma mistura de 67 mg de N-[(R)-l-{3-(1-benziloxi-carbonil-4-piperidil) -propionil)-3-piperidilcarbonil]-2 (S) -acetilamino--β-alanina e 15 mg de Pd a 10%/C (humidade a 50%) numa mistura de 0,13 mL de HC1 IN e 2 mL de tetra-hidrofurano e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 1 hora. Depois de se separar o catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 5 mL de água e depois liofilizou-se para se obter 50 mg do cloridrato de N-[ (R)-l-{ 3-(4-piperidil) -propionil)—3-piperidilcarbonil]-2 (S) -acetilamino-p-alanina.
[oc] d25 = -21,372 (c=0,75, MeOH) IV (Nujol) : 1720, 1640, 1610 cm"1. RMN (DMSO-d6): 1,20-1,82 (12H, m) , 1,85 (3H, s), 2,10-2,43 (5H, m), 2,59-3,27 (4H, m), 3,74-3,83 (2H, m), 4,14-4,37 (2H, m), 8,02-8,19 (2H, m), 8,42-8,59 (1H, largo), 8,72--8,84 (1H, largo).
Massa (m/z): 397 (M++l) livre de composto. 98
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 19(1). (2) Cloridrato de N-[1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil] -3-metil-(i-alanina IV (Nujol): 3250, 1705, 1610 cm-1. RMN (DMSO-de, Ô): 1,04-1, 09 (3H, m) , 1,28-1,83 (11H, m) , 2,10--3,44 (9H, m), 3,71-3,83 (1H, m) , 3, 98-4,34 (2H, m), 7,86-7,96 (1H, m), 8,74-8,87 (1H, m) , 9,01-9,15 (1H, m) .
Massa (m/z): 354 (M++l) livre de composto. (3) Cloridrato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3- piperidil- carbonil] -2 (S) - (n-hexanoilamino) -β-alanina [a]d20 = -27,7° (c=l, 0, MeOH)
p.f.: 156°C-157°C IV (Nujol): 3200, 1720, 1660, 1600 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,85 (3H, t, J=6,5Hz), 1,55-1,88 (17H, m), 2,10 (2H, t, J=7,4Hz), 2,27-3,82 (12H, m), 4,14-4,35 (2H, m), 7,97-8,10 )2H, m), 8,37-8,51 (1H, largo), 8,69--8,9 (1H, largo).
Massa (m/z): 453 (M++l) livre de composto. (4) Cloridrato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-2(S)-(4-clorobenzoilamino)-β-alanina [a] d20 = -35 , 6° (c=l, 0, MeOH). IV (Nujol): 3200, 1730, 1710, 1640 cm-1. RMN (DMSO-ds, δ): 1,16-1,85 (11H, m) , 2,11-2,34 (3H, m), 2,60--3,25 (6H, m), 3,34-3,82 (3H, m) , 4,18-4,35 (1H, m) , 4,44-4,54 (1H, m), 7,44-7,59 (2H, m) , 7,84-7,92 (2H, m), 8,18-8,31 (1H, m) , 8,41-8,55 (1H, m) , 8,60-8,83 (2H, m).
Massa (m/z): 493 (M++l) livre de composto. 99
(5) Cloridrato de N- [ (R) —1— {3— (4-piperidil) -propionil}-3-piperidil- carbonil]-2(S)-(4-metoxibenzoilamino)-β-alanina [a] d20 = -31,8° (c=l, 0, MeOH) IV (Nujol): 3210, 1720, 1620, 1600 cm’1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,11-1,89 (12H, m) , 2,12-2,39 (3H, m), 2,60--3,79 (8H, m), 3,82 (3H, s), 4,10-4,35 (1H, m), 4,44-4,54 (1H, m), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,55 (2H, d, J=8,lHz), 8,13-8,31 (1H, m), 8,44-8,55 (2H, m) , 8,70-8,84 (1H, m) . Massa (m/z): 489 (M++l) livre de composto. (6) Cloridrato de N-[(R) -l-{3-(4-piperidil) -propionil}-3-piperidil-carbonil]-2(S)-amino-p-alanina IV (Película): 3250, 2910, 1745, 1640 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 1,19-1,91 (12H, m) , 2,07-2,43 (4H, m), 2,58--3,24 (2H, m), 3,50-3,57 (2H, m), 3,74-4,40 (3H, m), 8,30—8,96 (5H, m) .
Massa (m/z): 355 (M++l) livre de composto. (7) Cloridrato do éster 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etílico de -N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]--2(S)-benzoilamino-p-alanina IV (Nujol) : 3240, 1750, 1640 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,01-1,91 (23H, m) , 1,76 (3H, d, J=5,7Hz), 2,11-2,39 (3H, m) , 2,58-3,25 (2H, m), 3,35-4,40 (7H, m) , 4,49-4,66 (2H, m) , 6,63 (1H, t, J=5,lHz), 7,43-7,57 (5H, m), 7,85-7,95 (1H, m).
Massa (m/z): 629 (M++l) livre de composto. (8) Cloridrato do ácido N-[1-{3-(4-piperidil)-propionil}-3- -piperidil]-2(S)-benzoilamino-succinâmico IV (Nujol): 3300, 1720, 1630 cm'1. 100
RMN (DMSO-dg, δ): 1,16-1,54 (6H, m) , 1,64-1,85 (6H, m), 2,24--2,34 (1H, m), 2,63-3,03 (5H, m), 3,13-3,84 (7H, m), 4,70—4,83 (1H, m), 7,41-7,53 (3H, m) , 7,83-7,90 (2H, m), 8,60-8,72 (1H, m).
Massa (m/z): 459 (M++l) livre de composto. (9) Cloridrato de N—[(R)-l-{3-(4—piperidil)-propionil}~3— piperidil-carbonil]-2(S)-ciclopropilcarbonilamino-p-alanina [a]d20 = -20,2° (c=l,0, MeOH) . IV (Nujol) : 1715, 1645, 1610 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 0,67 (4H, d, J=6,3Hz), 1,18-1,84 (12H, m) , 2,10-2,43 (3H, m), 2,60-3,34 (7H, m), 3,74-3,83 (2H, m), 4,15-4,35 (2H, m) , 8,04-8,22 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J=19,6 e 7,9Hz), 8,51-8,69 (1H, largo), 8,82-8,86 (1H, largo).
Massa (m/z): 423 (M++l) livre de composto. (10) Cloridrato de N-[ (R) -l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-2(S)-(3-metoxipropionil)-amino-p-alanina [a] d20 = -20,2° (c=l, 0, MeOH). IV (Nujol): 3250, 1720, 1650, 1610 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 1,12-1,89 (15H, m) , 2,11-2,43 (3H, m) , 2,37 (2H, t, J=6,5Hz) , 2,72-3,12 (3H, m) , 3,21 (3H, s), 3,25--3,44 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=6,5Hz), 3,61-3,84 (2H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 7,94-8,09 (2H, m) ).
Massa (m/z) : 441 (M++l) livre de composto (11) Cloridrato de N-[ (R)-1-(3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-2(R)-benzoilamino-p-alanina [a] d20 = -14,3° (c=l, 0, MeOH) IV (Nujol): 1750, 1730, 1640 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 1,15-1,86 (12H, m) , 2,25-3,05 (6H, m) , 3,10- -3,26 (2H, m), 3,37-3,84 (3H, m) , 4,12-4,61 (2H, m) , 7,45-7,63 (3H, m), 7,88-7,97 (2H, m) , 8,28-8,45 (1H, m) , 101
8,72-8,77 (1Η, m), 8,66-8,84 (1H, largo), 8,97-9,11 (1H, largo).
Massa (m/z): 459 (M++l) livre de composto. (12) Cloridrato de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-2(S)-(4-hidroxibenzoilamino)-β—alanina [a]d20 = -40,5° (c-1,0, MeOH) IV (Nujol): 1715, 1630, 1640, 1600 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,17-1,85 (12H, m) , 2,11-2,38 (3H, m) , 2,60--3,06 (3H, m), 3,11-3,23 (2H, m) , 3,36-3,84 (4H, m), 4,01—4,51 (2H, m), 6,83 (2H, d, J=8,5Hz), 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 8,20-8,46 (2H, m), 8,56-8,71 (1H, largo), 8,85--8,98 (1H, largo).
Massa (m/z): 473 (M+-l) livre de composto. (13) Cloridrato do ácido N-[1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- -piperidilj-3(S)-benzoilamino-succinâmico IV (KBr, pastilha): 2949, 2393, 1734, 1718, 1651 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 1,16-1,89 (11H, m) , 2,11-2,38 (1H, m), 2,61- -3,07 (4H, m), 3,13-3,85 (8H, m), 4,66-4,86 (1H, m), 7,44- -7,59 (3H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 7,93-8,11 (1H, m) , 8,44- -8,60 (1H, largo), 8,63-8,74 (1H, m), 8,77-8,90 (1H, largo).
Massa (m/z): 457 (M+-l) livre de composto. (14) Cloridrato do ácido N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3--piperidil]-2(S)-acetilamino-succinâmico IV (KBr, pastilla) 3057, 2945, 2864, 1734, 1653, 1618 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ) : 1,20-1,59 (7H, m), 1,73-1,97 (4H, m) , 1,83 (3H, s), 2,24-2,36 (2H, m), 2,44-3,10 (4H, m), 3,17- -3,28 (3H, m), 3,47-4,21 (4H, m), 4,43-4,59 (1H, m), 7,81-8,21 (2H, m) , 8,56-8,76 (1H, largo), 8,89-9,03 (1H, largo).
Massa (m/z): 397 (M^+l) livre de composto. 102 (15) Cloridrato de N-[(K)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil] -2 (R) -acetilamino-|3-alanina [a]d20 = -21,7° (c=l,0, MeOH) . IV (KBr, pastilha): 2947, 2864, 1734, 1653, 1616 cm'1. RMN (DMSO-de, ): 1,17-1,90 (12H, m), 1,85 (3H, s), 2,09-2,65 (4H, m), 2,70-3,08 (2H, m), 3,15-3,34 (3H, m), 3,60-3,88 (2H, m), 4,17-4,40 (2H, m), 8,00-8,20 (2H, m), 8,30-8,46 (1H, largo), 8,61-8,74 (1H, largo).
Massa (m/z) : 397 (M++l) livre de composto. (16) Cloridrato do ácido N-[1—{3-(4-piperidil)-propionil}-3--piperidil]-3(R)-benzoilamino-succinâmico IV (KBr, pastilha): 2947, 2864, 1734, 1647, 1605 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,15-1,55 (7H, m) , 1,64-1,89 (5H, m), 2,18--2,35 (1H, m), 2,60-3,26 (8H, m), 3,48-3,86 (4H, m), 4,69--4,84 (1H, m), 7,45-7,56 (3H, m) , 7,85-7,88 (2H, m), 8,42-8,60 (1H, largo), 8,75-8,89 (1H, largo), 8,61-8,75 (1H, m).
Massa (m/z): 459 (M++l) livre de composto. (17) Cloridrato de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3- piperidil-carbonil]-2(S)-(4-bifenilcarbonilamino)-β-alanina IV (KBr, pastilha): 1947, 2729, 1734, 1647, 1608 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,14-1,86 (10H, m), 2,20-2,36 (2H, m) , 2,63-3,26 (5H, m), 3,40-3,86 (4H, m), 4,10-4,60 (4H, m) , 7,41-7,54 (3H, m) , 7,74-7,82 (4H, m) , 7,98-8,01 (2H, m), 8,25-8,43 (1H, m) , 8,57-8,80 (1H, largo), 8,68-8,82 (1H, m), 8,92-9,02 (1H, largo)
Massa (m/z): 535 (M++l) livre de composto.
Exemplo 20 103
(1) A uma solução de 0,78 g de éster etílico de N-[(R)-l-{3- (1--terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-p--alanina em 8 mL de adicionou-se HC1 4N em 4,17 mL de acetato de etilo, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, evaporou-se sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter 0,59 g do cloridrato do éster etílico N—[(R) -1 — {3— (4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-p-alanina. IV (Película): 3320, 1700, 1605 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 1,18 (3H, t, J=7,lHz), 1,26-1,65 (7H, m), 1,80 (2H, d, J=13Hz), 2,06-2,70 (5H, m), 2,75-3,10 (3H, m), 3,17-3,30 (4H, m) , 3,70-3,84 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7,2Hz), 4,17-4,38 (4H, m) , 8,01-8,13 (1H, m) , 8,63- -8,78 (1H, largo), 8,95-9,06 (1H, largo).
Massa (m/z): 368 (M++l) livre de composto.
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 20(1). (2) Cloridrato do éster metílico de (3R)-N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)- -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3-metil-p-alanina IV (Nujol): 3300, 2930, 2850, 1710, 1640, 1610 cm"1. RMN (DMSO-dg, δ): 1,04-1,10 (3H, m), 1,20-1,83 (12H, m), 2,29--2,46 (4H, m), 2,58-3,25 (7H, m) , 3,58 (3H, s), 4,02-4,36 (2H, m), 7,91 (1H, t, J=8,2Hz), 8,57-8,72 (1H, largo), 8,84-9,00 (1H, m).
Análise Elementar: C19H23N3O4.HCI.2,8H20 (%)
Calculado: C, 50,23, H, 8,79, N, 9,25;
Encontrado: C, 50,36, H, 8,51, N, 8,97.
Massa (m/z): 368 (M++l) livre de composto. (3) Cloridrato do éster 2-adamantílico de N- [ (R) —1— {3— (4-piperidil) --propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (Nujol): 1720, 1650, 1600 cm-1. 104 r7 RMN (DMSO-dô, Ô) : 1,18-1,60 (8H, m) , 1,70-1,99 (15, m), 2,10--2,39 (3H, m), 2,59-3,02 (5H, m) , 3,09-3,29 (3H, m), 3,69-3,84 (1H, m), 4,15-4,55 (4H, m) , 4,83-4,95 (2H, iu) , 8,50 e 8,60 (total 1H, d, J=8,l e 8,2Hz), 8,72-8,89 (1H, largo), 9,03-9,12 (1H, largo).
Massa (m/z): 498 (M++l) livre de composto.
Análise Elementar: C29H43N3O4.HCI.28H2O
Calculado: C, 59,58, H, 8,55, N, 7,19;
Encontrado: C, 59,57, H, 8,64, N, 7,03. (4) Cloridrato do éster n-butilico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)— -propionil)-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (KBr, pastilha): 2958, 2872, 1734, 1647, 1616 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ) 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 1,27-1,69 (12H, m), 1.59 (1H, d, J=2,4Hz) , 1,75-1,86 (3H, m), 2,08-2,40 (3H, m), 2,60-3,08 (6H, m), 3,17-3,27 (3H, m), 3,69-3,84 (1H, m), 4,03 (2H, t, J=6,5Hz), 4,79-4,92 (1H, m), 8,50 e 8.59 (total (1H, d, J=8,3 e 8,0Hz), 8,74-8,86 (1H, largo), 9,02-9,13 (1H, largo).
Análise Elementar: C23H37N3O4.HCI. 1, 6H20
Calculado: C, 56,98, H, 8,56, N, 8,67;
Encontrado: C, 56,99, H, 8,63, N, 8,39. (5) Cloridrato do éster 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il-metilico de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)-propionil)-3-piperidilcarbonil]-3(S)--etinil-p-alanina
p.f.: 70°C IV (KBr, pastilha): 2947, 2866, 2729, 1817, 1743, 1653, 1616 cm'1. RMN (DMSO-de, 8): 1,29-1,85 (11H, m) , 2,09-2,40 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,60-3,09 (5H, m), 3,13-3,29 (3H, m), 3,70-3,84 (1H, m), 4,79-4,91 (1H, m), 4,98 (2H, s) , 5,12-5,40 (2H, m), 8,53 e 8,62 (total 1H, d, J=8,0Hz), 8,76-8,90 (1H, largo), 9,03-9,15 (1H, largo). 105 ÍáMs ráf5*-v^w
Massa (m/z) : 476 (M++l) livre de composto. (6) Cloridrato do éster isobutílico de N-[(R)—1—{3—(4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (KBr, pastilha) 3446, 3230, 3030, 2960, 2873, 1734, 1653, 1616 cm"1. RMN (DMSO-de, δ) 0,89 (6H, d, J=6,6Hz) , 1,21-1,91 (12H, m) , 1,99-2,37 (3H, m), 2,60-3,02 (6H, m), 3,18-3,26 (3H, m) , 3,83 (2H, d, J=6,5Hz), 4,13-4,32 (2H, m), 4,80-4,94 (1H, m), 8,46-8,57 (1H, m), 8,53-8,71 (1H, largo), 8,89-9,00 (1H, largo).
Massa (m/z): 420 (M++l) livre de composto (7) Cloridrato do éster 4-trifluorometilbencílico de N-[(R)-l-{3--(4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil--β-alanina IV (KBr, pastilha): 3456, 3240, 2947, 2864, 2360, 1740, 1653, 1618 cm"1 RMN (DMSO-de, δ): 1,17-1,86 (12H, m), 2,06-2,36 (3H, m), 2,60--3,06 (6H, m), 3,12-3,31 (3H, m), 4,07-4,35 (1H, m) , 4,85-4,96 (1H, m), 5,22 (2H, s) , 7,60 (2H, d, J=8,2Hz), 7,76 (2H, d, J=8,2Hz), 8,48-8,58 (1H, m) , 8,44-8,58 (1H, largo), 8,74-8,85 (1H, largo).
Massa (m/z): 522 (M++l) livre de composto. (8) Cloridrato do éster etílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-2-(S)acetilamino-p-alanina IV (KBr, pastilla): 2947, 2862, 1718, 1697, 1684, 1668 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ) 1,17 (3H, t, J-7,lHz), 1,24-1,69 (9H, m) , 1,74—1,99 (4H, m), 2,07-2,40 (4H, m) , 2,59-3,11 (4H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 3,31-3,37 (2H, m), 3,73-3,86 (1H, m), 4,02 (2H, q, J=7,lHz), 4,15-4,31 (2H, m), 8,12-8,43 (2H, m), 8,63-8,75 (1H, largo), 8,93-9,04 (1H, largo). 106 Γ\
Massa (m/z) : 425 (M++l) livre de composto (9) Cloridrato do éster benzílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-acetil-amino-p-alanina IV (KBr, pastilha) 3377, 2943, 2864, 2731, 1740, 1653, 1608 cm" 1 (10) Cloridrato do éster 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etílico de N- [ (R) —1—{3— (4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]—2(S) — -acetilamino-p-alanina IV (KBr): 3417, 3062, 2945, 2862, 1761, 1653, 1608 cm'1.
Exemplo 21 (1) A uma solução de 0,58 g de éster metílico de N-[2-[l-{3-(1--terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil}-4-piperidil]-acetil]-p--alanina em 7 mL de metanol adicionou-se 1,5 mL de uma solução aquosa IN de NaOH e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Verteu—se a mistura resultante sobre uma mistura de 20 mL de acetato de etilo e 10 mL de água e acidificou-se a para pH 3,0 com uma solução aquosa a 10% de KHS04. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre MgS04. Evaporou-se a solução sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 5 mL de acetato de etilo e adicionou-se a solução de HCl 4N em 3,1 mL de acetato de etilo. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,2 g de cloridrato de N-[2-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-4-piperidil]- -acetil-p-alanina com o aspecto de um óleo. RMN (DMSO-de, δ): 0,95-1,14 (1H, m) , 1,21-1,62 (7H, m), 1,76--1,83 (2H, m), 2,26-2,40 (4H, m), 2,75-3,00 (3H, m) , 3,17-3,24 (5H, m), 3,78-3,84 (2H, m), 4,05-4,08 (1H, m), 4,28-4,35 (2H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,70 (1H, largo), 8,95 (1H, largo). 107
Os compostos a seguir indicados foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 21(1). (2) Cloridrato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-3(S)-vinil-p-alanina IV (KBr): 3428, 2946, 1724, 1629, 1621 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 1,17-1,99 (11H, m), 2,32-2,60 (5H, m), 2,75--3,00 (2H, m), 3,19-3,24 (2H, m), 3,82-4,38 (4H, m), 4,54—4,62 (1H, m) , 5,05-5,12 (2H, m), 5,74-5,92 (1H, m), 8,00—8,06 (1H, m) .
Massa (m/z): 366 (M++l) livre de composto. (3) Cloridrato de N-[ (R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3- piperidil- carbonil] -3 (S) -etil-P-alanina IV (KBr): 3407, 3257, 1724, 1637 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 0,76-0,83 (3H, t, J=6,3Hz), 1,21-1,91 (14H, m) , 2,18-2,40 (5H, m), 2,59-3,23 (5H, m), 3,76-4,35 (3H, m) , 7,7-7,83 (1H, m).
Massa (m/z) : 368 (M++l) livre de composto. (4) Cloridrato de N-[ (R)-l-{ 3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- carbonil]-2(S)-acetilamino-p-alanina [a]d25 = -21,37° (c=0,75, MeOH) . IV (Nujol): 1720, 1640, 1610 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,20-1,82 (12H, m) , 1,85 (3H, s) , 2,10-2,43 (5H, m), 2,59-3,27 (4H, m) , 3,74-3,83 (2H, m) , 4,14-4,37 (2H, m), 8,02-8,19 (2H, m) , 8,42-8,59 (1H, largo), 8,72--8,84 (1H, largo).
Massa (m/z): 397 (M++l) livre de composto. (5) Cloridrato de N- [ 1—{3—(4-piperidil)-propionil}-3-pirrolidinil- carbonil]-3(S)-etinil-p-alanina RMN (DMSO-d6, δ): 1,21-1,30 (4H, m) , 1,76-1,83 (2H, m) , 2,00--2,12 (2H, m), 2,23-2,50 (2H, m), 2,57-2,61 (2H, m) , 2,76- 108
-3,06 (4Η, m), 3,18-3,25 (4H, m) , 3,50-3,60 (6H, m), 4,81--4,85 (1H, m) .
Massa (m/z): 350 (M++l) livre de composto. (6) N- [ (R) —1—{3—(4-Piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-2--metil-p-alanina RMN (D20, Ô): 1,05 (3H, d,J=7,2Hz), 1,33-1,75 (8H, m), 1,90-1,98 (3H, m), 2,32-2,57 (4H, m), 2,76-3,01 (3H, m), 3,11-3,42 (5H, m), 3,79-3,90 (1H, m), 4,12-4,30 (1H, m) .
Massa (m/z): 354 (M++l).
Exemplo 22
Dissolveu-se 80,0 g de trifluoroacetato de N-[(R)-l-{3-(4-pipe-ridil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil~p-alanina (composto (1) pretendido do exemplo 20) em água e submeteu-se a uma dessali-ficação através de DIAION HP-20 (marca registada, preparado por Mitsubishi Chemical Industries), efectuando a eluição com (isopropanol: : H20 = 1:3). Concentrou-se a solução de eluição sob uma pressão hipo-bárica e liofilizou-se para se obter 49,8 g de N-[(R)-1—{3—(4- -piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) - etinil-p-alanina com o aspecto de um sólido branco. IV (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 cm'1. m), 2,52-J=2,2Hz), (1H, m), RMN (DMSO-de, δ): 1,23-2,06 (11H, m), 2,30-2,35 (4H, -2,70 (4H, m), 2,98-3,17 (4H, m) , 3,01 (1H, d, 3,53-3,59 (1H, m), 4,21-4,27 (1H, m), 4,68-4,72 8,28-8,40 (1H, m).
Massa (m/z): 364 (M++l).
Análise Elementar: C19H29N3O4.1,7H20 (%)
Calculado: C, 57,91, H, 8,29, N, 10,66; Encontrado: C, 57,89, H, 8,05, N, 10,41.
Exemplo 23 109
Preparou-se uma solução de 89,6 g de cloridrato de N-[(R)-l-{3-- (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil-p-alanina em 900 mL de água, purificou-se por CLER (C18, 7 x 50 cm), efectuando a eluição com uma solução de CH3CN a 17% numa solução aquosa a 0,1% de ATF, depois reuniu-se as fracções que continham o composto pre-tendido e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em água e submeteu-se a uma dessalificação através de HP-20, efectuando a eluição com (IPA:água = 1:3).
Concentrou-se a solução de eluição sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter 55,8 g de N-[(R) —1— {3— (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]—3 (S)-etinil-p-alanina com o aspecto de um sólido branco. IV (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,23-2,06 (11H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,52--2,70 (4H, m), 2,98-3,17 (4H, m), 3,01 (1H, d, J=2,2Hz), 3,53-3,59 (1H, m) , 4,21-4,27 (1H, m) , 4,68-4,72 (1H, m) , 8,28-8,40 (1H, m).
Análise Elementar: Ci9H29N304.l,7H20.
Calculado: C, 57,91, H, 8,29, N, 10,66;
Encontrado: C, 57,89, H, 8,05, N, 10,41.
Exemplo 24 A uma solução do éster terc-butílico de N-[(R)-l-{3-(1-terc--butoxícarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) --piperidilcarbonil]-3 (S)-hidroximetil-p-alanina em 3 mL de dicloro-metano adicionou-se 3 mL de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em água e liofilizou-se para se obter 0,17 g de (S)-4-[(R)-l-{3-(4-piperidil) --propionil) -3-piperidilcarbonilamino]-l, 2,3,4-tetra-hidro-2-furanona com o aspecto de um óleo amarelo pálido. IV (KBr): 3425, 1776, 1678, 1624, 1549 cm'1. 110 \
RMN (D20, δ): 1,30-2,22 (11H, m) , 2,44-2,62 (4H, m), 2,81-3,10 (4H, m), 3,17-3,44 (3H, m), 3,77-3,92 (1H, m), 4,17-4,34 (2H, m), 4,61-4,82 (2H, m) .
Massa (m/z): 352 (M++l) livre de composto.
Exemplo 25 (1) A uma solução do éster terc-butilico de N-[(R)—1—{3—(1-terc--butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) --piperidilcarbonil]-3 (S)-ciano-p-alanina em 5 mL de diclorometano adicionou-se 4,6 mL de ácido trifluoroacético. Depois de se agitar durante 2 horas concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em água e submeteu-se a uma dessalificação por HP-20, efectuando a eluição com (IPA:água = 1:1). Concentrou-se a solução de eluição sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter 0,12 g de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil)-l-piperidil-carbonil]-3(S)-ciano-p-alanina.
[a] d20 = -31, 63° (c=l, 0, MeOH) . IV (Película): 3400, 2950, 2850. 1680, 1620 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 0,96-1,82 (13H, m) , 2,33-2,82 (6H, m) , 2,90--3,34 (4H, m), 3,71-3,89 (1H, m) , 4,21-4,47 (1H, m) , 6,89—7,35 (1H, m) .
Massa (m/z) : 365 (M++l) . O composto seguinte foi obtido de um modo idêntico ao descrito no exemplo 25(1). (2) Trifluoroacetato de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-3(S)-(n-butano-sulfonilaminometil)-P-alanina IV (Nujol) : 1730 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 1,29-1,43 (14H, m) , 1,78-1,84 (3H, m) , 2,30-2,38 (3H, m) , 2, 60-2,64 (2H, m) , 2,75-3,10 (8H, m) , 3,22-3,28 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m) . Massa (m/z): 489 (M+4-l) livre de composto. 111
Exemplo 26 (1) Preparou-se uma mistura de 0,57 g de trifluoroacetato de N--[ (R) —1— {3— (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil--β-alanina e HC1 4,9N em 30 mL de etanol, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se a mistura sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por CLER através de gel de sílica em C18, efectuando a eluição com uma solução de CH3CN a 18% numa solução aquosa a 0,1% de ATF, depois reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido, evaporou-se sob uma pressão hipobárica e liofilizou-se para se obter 0,52 g do trifluoroacetato do éster etílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]--3(S)-etinil-p-alanina.
[a] d20 = -25 , 60° (c=l, 0, MeOH) . IV (Película): 3280, 2930, 2850, 1760, 2720, 1630 cm-1. RMN (DMSO-de, δ) 1,18 (3H, t, J=7,lHz), 1,26-1,84 (10H, m), 2,09-2,19 (3H, m), 2,55-3,28 (9H, m), 2,66 (1H, d, J=7,5Hz), 3,68-3,82 (1H, m) , 4,08 (2H, q, J=7,lHz), 4,13--4,31 (1H, m), 4,79-4,93 (1H, m), 8,10-8,63 (3H, m).
Massa (m/z) : 394 (M++l) livre de composto.
Exemplo 27 (1) A uma solução de 0,61 g de N-[ (R) -1- {l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil) -propioníl}-3-píperidilcarbonil]-3 (S) -etinil-P-alanina em 6 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 182 mg de carbonato de potássio, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura de 0°C durante 15 minutos, juntou-se à mistura 0,91 mL de brometo de isopropilo. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 dias, verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgSCh e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a 112
eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter o éster isobutilico de N-[ (R) -1—{3- (l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil) -propionil}-3- piperidilcarbonil]—3(S)-etinil-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película): 2920, 1720, 1660, 1620 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 0,95 (6H, d, J=6,7Hz), 1,01-1,22 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,40-1,75 (8H, m), 1,92-2,02 (3H, m), 2,27 (1H, d, J=2,2Hz), 2,32-2,40 (3H, m), 2,61-2,73 (4H, m), 3,20--3,63 (2H, m), 3,90 (2H, d, J=6,4Hz), 3,83-4,15 e 4,35--4,47 (total 3H, m) , 5,05-5,15 (1H, m) , 6,64-6,71 e 6,99-7,03 (total 1H, m) .
Massa (m/z): 520 (M++l).
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 27(1). (2) Éster 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metílico de N-[(R)-l-{3-(1--terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-carbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (Película) ; 3000, 2920, 2850, 1810, 1740, 1640, 1610 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,02-1,23 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,53-2,10 (11H, m) , 2,19 (3H, s) , 2,30-2,36 (4H, m) , 2,60-2,81 (3H, m), 2,73 (2H, d, J=5,7Hz), 3,20-3,61 (2H, m), 3,99- 4,15 (2H, m), 4,88 (2H, s), 6,95-7,04 (1H, m).
Massa (m/z): 576 (M++l). (3) Éster 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etílico de N-[(R)—1—{3—(1- -benziloxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil--carbonil]-2(S)-benzoilamino-p-alanina IV (Película): 2920, 2950, 1740, 1680, 1650 cm"1. RMN (CDCI3, δ) 0,99-2,00 (30H, m), 1,83 (3H, d, J=5,8Hz), 2,30—2,52 (3H, m) , 2,64-2/80 (1H, m), 4,07-4,21 (2H, m) , 4,57—4,83 (1H, m), 5,12 (2H, s), 7,35-7,51 (10H, m) , 7,80-7,95 (1H, m) , 8,03-8,09 (1H, m).
Massa (m/z): 763 (M++l). 113
(4) Éster pivaloiloximetílico de N-[(R)-1-{3-(1-terc-butoxi--carbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) --etinil-p-alanina RMN (CDC13, δ): 1,09-1,21 (2H, m) , 1,23 (9H, s), 1,45 (9H, s), 1,56-1,79 (5H, m), 1,88-2,05 (5H, m), 2,27-2,36 (4H, m), 2,62-2,77 (4H, m) , 3,33-3,53 (2H, m) , 4,07-4,18 (3H, m), 5,08-5,13 (1H, m), 5,77 (2H, s), 7,01-7,04 (1H, m) . Massa (m/z): 578 (M++l). (5) Éster benzílico de N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-2(S)-acetil-amino--β-alanina IV (Película): 2920, 2850, 1730, 1650, 1620 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,03-1,22 (2H, m), 1,45 (9H, s) , 1,35-1,77 (7H, m), 1,99 (2H, s), 2,08 (3H, s), 2,19-2,51 (4H, m), 2,59--2,74 (2H, m) , 3,21-3,43 (2H, m) , 3,47-3,89 (2H, m) , 4,03-4,21 (3H, m) , 4,64-4,85 (1H, m) , 5,00-5,18 (2H, m), 7,06-7,19 (1H, ra), 7,32-7,40 (6H, m) . (6) Éster 1-(ciclo-hexiloxicarbonil)-etílico de N-[(R)-l-{3-(1--terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil--carbonil]-2(S)-acetilamino-p-alanina IV (Película): 2930, 2855, 1740, 1650, 1620 cm"1. RMN (CDCI3, Ô): 1,00-1,23 (2H, m), 1,28-1,80 (21H, m), 1,45 (9H, s), 1,86-1,98 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,14-2,53 (4H, m), 2,60-2,76 (2H, m) , 3,12-3,33 (2H, m), 3,41- 3,80 (2H, m) , 4,02- -4,14 (2H, m) , 4,25- -4,44 (1H, m), 4,57- 4,71 (1H, m), 6,60-6,69 (1H, m), 7,28-7,40 (1H, m).
Exemplo 28 114 1 A uma solução de 0,63 g de N-[(R)-l-{ 3-(1-terc-butoxicarbonil--4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil-p-alanina, 0,23 mL de álcool 4-(trifluorometil)-benzílico e 18 mg de N,N-
-dimetilaminopiridina em 7 mL de diclorometano adicionou-se 0,32 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, evaporou-se a solução sob uma pressão hipobárica. Verteu-se o residuo sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de NaHC03, água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter o éster 4-trifluoro-metilbenzílico de N-[(R) —1—{3—(l-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S)-etinil-p-alanina com o aspecto de um óleo. IV (Película) 2920, 2850, 1730, 1650, 1620 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,01-1,22 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,43-1,72 (7H, m), 1,84-2,12 (2H, m) , 2,28 (1H, d, J=2,4Hz), 2,31--2,39 (3H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 2,77 (2H, d, J=5,8Hz), 3,19-3,42 (2H, m), 3,50-3,64 (1H, m), 3,98-4,16 (3H, m) , 5,08-5,24 (1H, m), 5,20 (2H, s) , 6,61 e 7,04 (total 1H, d, J=8,4Hz) , 7,49 (2H, d, J=8,lHz), 7,63 (2H, d, J=8,2Hz).
Massa (m/z): 622 (M++l).
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 28(1). (2) Éster n-butílico de N[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil--β-alanina IV (Película): 2910, 2850, 1720, 1650, 1620 cm'1. RMN (CDCI3, Ô): 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 1,01-1,22 (2H, m) , 1,31-1,77 (11H, m), 1,45 (9H, s) , 1,86-2,11 (2H, m) , 2,28 (1H, d, J=2,3Hz), 2,32-2,40 (3H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 3,20-3,41 (2H, m), 3,52-3,66 e 3,85-4,00 (total 115
L~? 1H, m), 4,12 (2H, t, J=6,6Hz), 4,05-4,71 (3H, m), 5,05--5,16 (1H, m) , 6,67-6,75 e 7,00-7,05 (total 1H, m).
Massa (m/z): 520 (M++l). (3) Éster 2-adamantílico de N[(R)-l-{3-(l-terc-butoxicarbonil-4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil--β-alanina IV (Nujol) : 1720, 1660, 1620 cm"1. (CDC13, δ): 1,01-1 „21 (2H, m), 1, 45 (9H, s), 1,35 -1, 63 (7H, m), 1,74- -1,93 (9H, m), 2,00 -2, 05 (4H, m), 2, 27- -2,39 (4H, m), 2,61-2 ,81 (5H, m), 3, 20- -3,40 (2H, m), 3, 54- -3,66 (1H, m), 3,85-3, ,98 (1H, m), 4, 05- -4,16 (2H, m), 4, 37- -4,50 (1H, m)), 4,97- -5,03 (1H, m) , 5, 07-5, 17 (1H, m) , 6,70- -6,78 (1H , m) , 6,99 -7,08 (1H, m) .
Massa (m/z): 598 (M++l).
Exemplo 29 A uma solução de 0,47 g de cloridrato do éster etílico de N--[(R) -l-{3- (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil--β-alanina em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 0,2 g de carbonato de potássio, sob agitação à temperatura de 0°C. Depois de se agitar à temperatura de 0°C durante 15 minutos, juntou-se à mistura uma solução de 0,19 g de 4-bromometil-5-metil-2-oxo-l, 3--dioxol em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e salmoura, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, efectuando a eluição com (CHCl3:MeOH = 100:1), para se obter o éster etílico de N-[(R) —1—[3—{1-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4--il-metil) -4-piperidil}-propionil]-3-piperidilcarbonil]-3 (S) -etinil--β-alanina com o aspecto de um óleo. 116 IV (Película): 2930, 1810, 1730, 1700, 1655, 1620 cm'1. RMN (CDC13, Ô) 1,11-1,35 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45--1,80 (9H, m), 1,90-2,04 (4H, m), 2,23 (2H, s), 2,21-2,42 (5H, m), 2,65-3,00 (5H, m), 3,20-3,34 (1H, m), 3,51-3,66 (1H, m), 4,06-4,61 (1H, m) , 4,18 (2H, q, J=7,lHz), 5,05--5,15 (1H, m), 6,65-7,03 (1H, m) .
Massa (m/z): 504 (M++l).
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 27(1) e no exemplo 18(1).
Exemplo 30 (1) Trifluoroacetato do éster benzilico de N-[(R)-l-{3-(4- -piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil- -β-alanina IV (KBr): 3380, 3284, 1780, 1737, 1675, 1623 cm'1. RMN (DMSO-de, Ô) : 1,26-1,83 (11H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 2,56--3,01 (6H, m), 3,23-3,27 (3H, m), 3,62-3,78 (1H, m), 4,10—4,32 (1H, m), 4,87-4,90 (1H, m) , 5,41 (2H, s) , 7,37 (5H, m), 8,22 (1H, largo), 8,49 (1H, largo).
Massa (m/z): 454 (M++l) livre de composto. (2) Trifluoroacetato do ésterl-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-1-etílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)—propionil}-3-piperidilcarbonil]— -3(S)-etinil-p-alanina IV (KBr): 3409, 3280, 1760, 1673, 1625 cm"1.
Massa (m/z) : 534 (M++l) livre de composto. 0 composto seguinte foi obtido de um modo idêntico ao descrito no exemplo 5(1) e no exemplo 27.
Exemplo 31 Éster pivaloiloximetílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3--piperidilcarbonil]-3 (S)-etinil-p-alanina 117 RMN (D20, Ô): 1,20 (9H, s), 1,32-1,82 (7H, m), 1,95-2,02 (3H, m), 2,54-2,64 (3H, m) , 2,78 (1H, d, J=2,4Hz), 2,92-3,05 (5H, m), 3,16-3,32 (1H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 4,09-4,29 (2H, m), 4,92-5,01 (1H, m), 5,80 (2H, s) .
Massa (m/z) : 478 (M++l).
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 28(1).
Exemplo 32 118
-β-alanina IV (Película): 3000, 2980, 2925, 2860, 1730, 1675 1660, 1620 cm"1. RMN (CDC13, Ô): 1,00-1,21 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,39-1,77 (9H, m), 2,27 (1H, d, J=2,3Hz), 2,31-2,39 (3H, m), 2,60-2,76 (4H, m), 3,20-3,60 (3H, m), 3,93-4,14 (3H, m), 5,05-5,19 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,86-7,07 (1H, m) , 7,33 (4H, s).
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao descrito no exemplo 201) .
Exemplo 33 (1) Cloridrato do éster n-pentílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil] -3 (S) -etinil-|3-alanina IV (KBr, pastilha): 3413, 3041, 2947, 2862, 1734, 1657, 1610 cm'1. RMN (DMSO-de, δ) 0,87 (3H, t, J=6,5Hz), 1,28-1,88 (17H, m), 2,06-2,38 (3H, m) , 2,60-3,19 (8H, m), 3,32-3,80 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=6,5Hz), 4,10-4,32 (1H, m), 4,79-4,92 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J=13,3 e 8,1Hz), 8,51-8,69 (1H, largo), 8,85-8,96 (1H, largo). (2) Cloridrato do éster n-hexílico de N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)--propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil-p-alanina IV (KBr): 3408, 3035, 2958, 2933, 2858, 1736, 1653, 1616 cm"1. (3) Cloridrato do éster 4-clorobenzílico de N-[(R)-l-{3-(4--piperidil)-propionil}-3-piperidilcarbonil]-3(S)-etinil--β-alanina IV (KBr, pastilha): 3458, 3034, 2949, 2862, 1726, 1649, 1618 cm 1 RMN (DMSO-de, δ): 1,21-1,84 (11H, m) , 2,09-2,36 (3H, m) , 2,59--3,10 (7H, m), 3,17-3,31 (3H, m), 4,09-4,34 (1H, m), 4,82—4,94 (1H, m) , 5,11 (2H, s) , 7,40 (2H, d, J=9,0Hz), 119 7,45 (2Η, d, J=8,7Hz), 8,47-8,58 (1H, m) , 8,47-8,64 (1H, largo), 8,80-8,90 (1H, largo).
Lisboa, 12 de Dezembro de 2001
: AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 120

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
    (I) 0 em que: R1 é piperidilo que pode possuir um grupo de protecção do radical amino, R1 é carboxilo ou carboxilo esterificado, A1 é alquileno (Ci~C6), A2 é alquileno (Ci-C6) que possui um substituinte adequado, seleccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Οχ-Οε) ; alcenilo(C2-C6); alquinilo (C2-C6); ciano; amino; amino protegido; acilo; hidroxi-alquilo (Οχ-Οε) e alquil (Ci-C6) -sulfonilamino--alquilo (C1-C6); H
    é um grupo de fórmula:
    grupo heteromonocíclico saturado, pentagonal ou hexagonal, que possui entre 1 e 4 átomos de azoto), -(-C-N-)- -(-N-C-)- II II 1 Zé OH ou HO , 1 é um número inteiro escolhido entre 0 e 1, e um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 1 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é piperidilo 2 que pode possuir[5-alquil (Ci~C6) -2-oxo-l, 3-dioxol-4-il]-alquilo (Ci-C6), I 3.
    e 1 é zero. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A3 é alquileno (Ci~C$) que possui um substituinte adequado, se-leccionado entre o conjunto constituído por alquilo(Ci-C6) ; alcenilo (C2-C6) ; alquinilo (C2-C6) ; ciano; amino; alcanoíl (Ci-C6) --amino; aroilamino que pode possuir hidroxi, alcoxi(C1-C6), halo-génio ou fenilo; cicloalquil (C3-C6)-carbonilamino; alcoxi (Οχ-Οβ) --alquil (Ci-C6) -carbonilamino; alquinil (C2-C6) -carbonilamino; alquil (C2-C6)-sulfonilamino; fenilsulfonilamino; alquinil(C2-C6) --carbamoílo; alcoxi (Ci-Cõ) -fenil-alquil (Ci-C6) -carbamoílo; hidroxi--alquilo (Ci-Ce) e alquil (Ci-Cs)-sulfonilamino-alquilo (Ci-Cg) ;
  2. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é piperidilo, A3 é alquileno (Ci-C6) que possui alquilo (Ci-C6), alquinilo (C2~C6) ou alcanoíl (Ci-Ce)-amino, Q é piperidilo, e -(-C-N-)- II 1 Zé OH
  3. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A3 é alquileno (Ci-Ce) que possui alcanoíl (Ci-C6) -amino.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, o qual é N-[(R)-l-{3-- (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonil]-2 (S) -acetilamino--β-alanina ou o seu cloridrato. 2
  5. 7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A3 é alquileno (Ci-C6) que possui alquinilo (Ci-C6)
  6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, o qual é N-j-(R) -l-{3-- (4-piperidil) -propionil}-3-piperidilcarbonilj-3 (S)-etinil-β--alanina.
  7. 9. Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual consiste em (i) fazer reagir um composto de fórmula: R1- (0) i-A1-C00H em que R1, A1 e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto de fórmula:
    e Z possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    O
    e Z possuem as signifi- em que R1, R2, R3, A1, A3, cações definidas na reivindicação 1 ou um dos seus sais, ou (ii) fazer reagir um composto de fórmula 3 Ί Ί
    COOH em que R1, A1, Xs—^ e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, com um composto de fórmula: hn-a3-r2 em que cada um de R2 e A3 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula: t1—fr—O—A1—C—M +1 II vj/ 1 3 2 -C-HT -A -R^ O- II o em que R1, R2, A1, A3, definidas na reivindicação 1, ou um dos seus sais, ou (iii) submeter um composto de fórmula N e 1 possuem as significações —Q -z-a3-r2 em que R2, A1, A3, * Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e o símbolo R^ é piperidilo que possui um grupo de protecção do radical amino, 4 '7
    ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical amino, para se obter um composto de fórmula: o -z-a3-r2
    em que R2, A1, A3, 1* Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e é piperidilo, ou um dos seus sais, ou (iv) submeter um composto de fórmula N, ^O-Pj-A^C-Ο”Z-A3-Rí ,N
    em que R1, A1, A3, ^ Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e R2a é carboxilo esterificado, ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula: —çy -Z-A-COOH N
    em que R1, A1, A3, } Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um dos seus sais, ou (v) submeter um composto de fórmula Z-A3-R2 5
    em que R2, A1, A3, Ns—^ s Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e R1b é piperidilo, ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical amino, para se obter um composto de fórmula: B -Z-A3-R2 O , Nv em que R2, A1, A3, Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e Rxa é piperidilo que possui um grupo de protecção do radical amino, ou um dos seus sais, ou (vi) submeter um composto de fórmula -Z-A-COOH em que R1, A1, A3, ^ } Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, a uma reacção de protecção do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula: 1
    z-a3-r2 s .N
    em que R1, A1, A3, 5 Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e R2a é carboxilo esterificado, ou um dos seus sais, ou 6 J»- fp (vii) submeter um composto de fórmula -Z-A^-R2 O em que R1, R2, A1, Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e A3b é alquileno (Cx-C6) que possui amino, ou um dos seus sais, ou (viii) submeter um composto de fórmula r1-(-o^t-a1-c1 II
    2 em que R1, R2, A1, '"x—' Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e A3b é alquileno(Cx-C6) que possui amino, ou um dos seus sais, a uma reacção de acilação do grupo amino para se obter um composto de fórmula:
    Z_Ac"R 2 0 em que R1, R2, A1, Z e 1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e A3c é alquileno (Cx-Cô) que possui acilamino, ou um dos seus sais.
  8. 10. Composição farmacêutica que incorpora como ingrediente activo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, misturado com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 7
  9. 11. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a produção de um medicamento.
  10. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, utilizável como medicamento.
  11. 13. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças provocadas pela formação de trombos, restenose ou reoclusão, a formação de trombos no caso de cirurgia vascular, substituição de válvulas, circulação extracorporal ou transplante, coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia trombótica, trombocitose essencial, inflamação, doenças imunitárias, ou metástases, ou para a terapia coadjuvante com fármacos trombolíticos ou anti-coagulantes. Lisboa, 12 de Dezembro de 2001
    8
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