HUT73174A - N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents
N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73174A HUT73174A HU9501845A HU9501845A HUT73174A HU T73174 A HUT73174 A HU T73174A HU 9501845 A HU9501845 A HU 9501845A HU 9501845 A HU9501845 A HU 9501845A HU T73174 A HUT73174 A HU T73174A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piperidyl
- nmr
- mass
- propionyl
- alanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Rí jelentése nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
R2 jelentése karboxicsoport vagy védett karboxicsoport,
Al jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, kis szénatom^számú alkanilcsoport, *· alkanilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkeniléncsoport, melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport,
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport, mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
Q '---s csoport jelentése:
nitrogén tartalmú heterociklusos csoport, amely cg)· vág)· több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet),
X jelentése O, S vagy NH,
Y jelentése NI 1
Z jelentése -(C=O)-(N-R^)-, -(N-R?)-(C=O)-vagy-(C=O)-csoport, (ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), , m és n mindegyike egymással azonos vagy különböző 0 vagy 1 egész számok.
60.788/SZE
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest. Andrássy ut.113Telefon·· 34-24-950, Fa: 34-M-3J4
PAF-antagonista N-(3-piperidinil-karbonil)-béta-alanin-származékok
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., OSAKA, JAPÁN
Feltalálók: OHKUBO Mitsuru, HYOGO,
TAKAHASHI Fumie, OSAKA,
YAMANAKA Toshio, OSAKA,
SAKAI Hiroyoshi, KYOTO,
KATÓ Masayuki, KYOTO,
JAPÁN
A bejelentés napja: 1994. 09. 21.
Elsőbbségei: 1993. 09. 22. (9319561.8)
1994. 07. 11.(9413936.7)
NAGY-BRITANNIA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/JP94/01550
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/08536 t
A találmány tárgya β-alanin származék és annak gyógyszerészetileg elfogadott sója. Közelebbről a találmány olyan β-alanin származékra és sójára vonatkozik, amely glikoprotein Ilb és Illa antagonista, a vérlemezkék (thiombocyták) aggregációját gátolja és inhibitora a fibrinogén vérlemezkékhez kötődésének.
Az 512 831 Al számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetésre kerülnek fibrinogén receptor antagonisták.
Továbbá a 445 796 A2 számú európai szabadalmi leírásban a bejelentők vérlemezkék aggregációját gátló inhibitort írnak le.
A találmány tárgya eljárás β-alanin származék és annak gyógyszerészetileg elfogadott sója. Közelebbről a találmány olyan β-alanin származékra és sójára vonatkozik, amely glikoprotein Ilb és lila antagonista, emellett a vérlemezke (thrombocyta) aggregációját gátolja és felhasználható:
- gyógyszerként a vérrög képződés által okozott olyan betegségek megakadályozására és/vagy kezelésére, mint például az artériás (ütőeres) trombózis; artériás szklerózis (érelmeszesedés), ischaemiás szívbetegségek |pl.; angina pectoris (pl.: stabil angina pectoris, instabil angina pectoris, ideértve a fenyegető infarktus veszélyét stb.), myocardialis (szívizom) infarktus (pl.: akut szívizom infarktus, stb.), koszorúér trombózis, stb.]; ischaemiás agyi károsodások [pl.: agyi infarktus, [pl.: agyi trombózis (pl.: akut agyi trombózis, stb.), agyi embólia, stb.}, átmeneti agyi ischaemia (pl.: átmeneti ischaemiás roham (ΊΊΑ), stb.), agyvérzést követően fellépő cerebrovascularis (agyi ér) spasmus (görcs) (pl.: subarachnoidalis vérzést követő cerebrovascularis görcs, stb.), stb.]; tüdőér megbetegedések (pl.: tüdőtrombózis, tüdöembólia, stb.); perifériás keringési rendellenesség |pl.: arteriosclerotikus obiiteráció (elzáródás), thromboangitiszes obiiteráció, (azaz Bíirgcr kór). Raynaud kór, diabetes mellitus komplikációi
- 3 - *’.· ··:· ·’’· (pl.: diabéteszes angiopathia (érbántalom), diabeteszes neuropathia, stb.), phlebothrombosis (véna- vagy visszértrombózis) (pl.: mély vénás trombózis, stb.), stb.] vagy ehhez hasonlók;
- gyógyszerként olyan visszaszükiilés és/vagy ismételt elzáródás megakadályozására és/vagy kezelésére, mint például bőrön keresztül végzett transluminalis koszorúér plasztikát (PTCA=percutaneous transluminal coronary angioplasty) követően fellépő ismételt szűkület és/vagy elzáródás, trombolitikus gyógyszerek (pl.: szöveti plazminogén activátor [TPA = tissue plasminogen activator], stb.) beadását követően fellépő ismételt szűkület és/vagy elzáródás.
- trombolitikus gyógyszerrel (pl.: TPA-val. stb.) vagy véralvadásgátló szerrel (pl.: heparinnal, stb.) végzett gyógykezelés során a hatást javító gyógyszerként;
- érsebészeted beavatkozás, billentyű beültetés, extrakorporális keringés [pl.: sebészet (pl.: szívsebészet, oxigén pumpa, stb.) hemodialízis (művese kezelés), stb], transzplantáció vagy ehhez hasonló esetekben thrombus (vérrög) képződés megakadályozására és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerként;
- kiterjedt intravascularis véralvadás (DIC= disseminated intravascular coagulation), trombotikus thrombocitopenia (csökkent trombocita szám), thrombocitosis (magas trombocitaszám), gyulladás (pl.: vesegyulladás, stb.). egyes immunbetegségek vagy ehhez hasonlók megakadályozására vagy kezdésére szolgáló gyógyszerként;
- metastasis (áttét) vagy hasonlók megakadályozására szolgáló gyógyszerként.
A jelen találmány tárgyát képező β-alanin származék felhasználható sejt adhéziós inhibitorként és ily módon várhatóan alkalmas
- kiterjedt intravascularis véralvadás (I)IC). csökkent trombocitaszám, jelentős mértékű thrombocitosis, gyulladás (pl.: vesegyulladás, stb.). immunbetegségek vagy ehhez hasonlók megakadályozására és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerként.
• ·
- 4 - metastasis (áttét) vagy hasonlók megakadályozására szolgáló gyógyszerként.
Mindezek alapján a jelen találmány egyik célkitűzése, hogy olyan β-alanin származékot vagy sót szolgáltasson, amely a fentiekben felsorolt esetekben alkalmazható.
A jelen találmány másik célkitűzése, hogy eljárást nyújtson ennek az β-alanin származéknak vagy sójának az előállítására.
A jelen találmány egy további célkitűzése, hogy olyan gyógyszerkészítményt szolgáltasson, amely aktív hatóanyagként az említett β-alanin származékot vagy annak sóját tartalmazza.
A jelen találmány egy másik további célkitűzése, hogy eljárásokat nyújtson a fentiekben felsorolt állati és emberi megbetegedések fentiekben említett β-alanin származék vagy sója felhasználásával történő megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány célkitűzését kielégítő, a jelen találmány tárgyát képező β-alanin származék az alábbi (I) általános képlettel írható le:
R1—(XjpA1- (C=O)-(Yfe amely képletben
Rj jelentése nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet.
R2 jelentése karboxiesoport vagy védett karboxiesoport,
A’ jelentése kis szénatomszámú alkilencsoport, kis szénatomoszámú alkanilcsoport, alkanilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkeniléncsoport. melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
A7 kis szénatomszámú alkiléncsoport.
A3 kis szénatomszámú alkiléncsoport, mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, o
—y csoport jelentése:
Π (ahol nitrogén tartalmú heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet),
X jelentése O, S vagy NH,
Y jelentése NH,
Z jelentése -(OO)-(N-R3)-, -(N-R3)-(C=O)-vagy-(C=O)-csoport, (ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), f, m és n mindegyike egymással azonos vagy különböző 0 vagy 1 egész számok, vagy annak gyógyszerészeti lég elfogadott sója.
A találmány célkitűzésének megfelelő (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója az alábbi el járási lépéseken keresztül állítható elő:
1. Eljárás
R1—ΓΧϋ—Α1— COOH + (II)
vagy annak karboxicsoporton reaktivált származéka, vagy vagy annak aminocsoporton reaktivált származéka, vagy
vagy annak sója
2. Eljárás
(IV) fA^COOH
R 1 + HN—A3—R2 —>
(V) vagy annak karboxicsoporton reaktivált származéka, vagy vagy annak aminocsoporton reaktivált származéka, vagy annak sója annak sója
(lb) vagy annak sója
3. Eljárás
R1—fXj^~ A]-(C=OMY
+ R2—a3— COOH ->
(VI) (VII) vagy annak aminocsoporton vagy annak karboxicsoporton reaktivált származéka, vagy reaktivált származéka, vagy annak sója
-> r1—(x-}r A1— (C=oy-(Y annak sója
(le)
-())—A3—R2 vagy annak sója
4. Eljárás
R ]-tX-jFA1-(C=Or(Y)l
eltávolítása (M) aminovédő csoport
------------->
R (x^-A1—(C=o)r-(Y) v
vagy annak sója
5. Eljárás
A karboxivédő csoport —R2 --------->
a eltávolítása — Z—A3— COOH n (Ig) vagy annak sója
Z —A1— R 2 aminovédő csoport bevitele vagy annak aminocsoporton reaktivált származéka, vagy annak sója r j-tx-rA' ~(c=o)-( y dyj) tA2 ) — Z—A3—R2 v 7 n (ki) vagy annak sója
I
7. Eljárás
R '-CXV A (C=O)_ tA2 )n— Z—A3— COOH (lg) vagy annak karboxicsoporton reaktivált származéka, vagy annak sója karboxivédö
---------> R'-fX)—A1— (OO)—(Y csoport bevitele
tA2 ) — Z—A3—R2 v 7n a (10 vagy annak sója
8. Eljárás aminovédő csoport tA2)—Z— A3—R2 ----------->
11 d eltávolítása (lh) vagy annak sója
R'-tX^r --tA2 y- Z-A2-R2 vagy annak sója
aminocsoport
- ΙΟ -
9. Eljárás
R 1 -tX-yÁ -(C=O)-( Υ)ηΗθ—CA2VZ “A 2 acilezése (H) vagy annak aminocsoporton reaktivált származéka, vagy
R '-(X-V A '-(C=or-(Y
vagy annak sója
Z—A3—R c
ahol R1, R2, R3, A1, A2, A3,
, X, Y. Z, l' , m és n mindegyike azonos a fentiekben definiáltakkal.
Raminovédö csoporttal rendelkező nitrogéntartalmú cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat.
R'i, nitrogéntartalmú cikloalkil csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat,
R2 a védett karboxiesoport,
A’a védett aminocsoporttal rendelkező kis szénatomszámú alkilén csoport, valamint
A j, aminocsoporttal rendelkező kis szénatomszámú alkiléncsoport.
A’c acil-amino-csoport.
-II***** » · • · · · · ··♦ · · ·« · *····· · · ♦ · · · ·»
Α (IV) kiindulási vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója új, az alábbi sémáknak megfelelő reakciófolyamatok útján állíthatók elő:
Ά' eljárás
Fd-fX-jpA1— COOH (Π)
vagy annak karboxicsoporton vagy annak aminocsoporton reaktivált származéka, vagy reaktivált származéka, vagy annak sója
(IX) vagy annak sója ’B' eljárás
(IX)
- karboxivédö csoport eltávolítása vagy annak sója (A2)— COOH v 711
vagy annak sója ahol R1, A1, A2, 'C3- x' , X, < és n mindegyike azonos a fentiekben definiáltakkal,
R? védett karboxicsoport.
A (V) kiindulási vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója új, az alábbi sémának megfelelő reakciófolyamat útján állítható elő:
lipáz katalizátor
(4)
COOR sav/R1 '-OH vagy annak sója
Ό eljárás
| Γ | 7 4 O - (C-O) -R 1 | ----n |
(6) 'D' eljárás
Witting reakció
C - (R8 (7) (8) [(R9). - Sí ]2NLi (10)
(9)
sav/Rn-OH
----------->
COOR 11 (Vb) vagy annak sója ahol
A 4 jelentése kis szénatomszámú alkinilén csoport.
(három) RÓ jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, R7 jelentése kis szénatomos alkilcsoport.
(két) RS jelentése egymástól függetlenül haiogénatom.
(három) R^ egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, valamint « * ·
Rj1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A kiindulási vegyületek között szereplő (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) vegyületek újak. Azok ismert vegyületekböl a technika állásából ismert hagyományos módon, illetve a jelen leírásban később, a Készítmények és/vagy Példák fejezetekben ismertetett módokon állíthatók elő.
A találmány tárgyát képező (1) általános képletű vegyület találmány célkitűzésének megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadott sói hagyományos, nem mérgező sók, melyek sorába olyan fémsók tartoznak, mint például az alkáli fémsó [pl.: nátrium só, kálium só, stb.] és az alkáliföldfém só [pl.: kalcium só, magnézium só, stb.], az ammónium só, a szerves vegyülettel alkotott só [pl.: trimetil-amin só, trietil-amin só. piridin só, pikolin só, diciklohexil-amin só, Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin só, stb.|. a szerves savaddíciós só [pl.: formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát. benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, stb.], a szervetlen savaddíciós só [pl.: hidroklorid, hidrobromid. hidrojodid, szulfát, foszfát, stb.], az aminosavval képezett só [pl.: arginin só, aszparginsav só, glulaminsav só, stb.] és ehhez hasonlók.
A leírás eddigi és ezt követő leíró részeiben szereplő különböző definíciók részletes magyarázatait és az azok megvilágítására szolgáló példákat az alábbiakban foglaljuk össze:
A kis szénatomszám kifejezés alatt - amennyiben azt másképpen nem jelezzük - 1-6 szénatomos csoportot értünk.
A nagy szénatomszám kifejezés - amennyiben azt másképpen nem jelezzük - 7-20 szénatomos csoportot jelent.
Az egy vagy több megfelelő szubsztituens szöveg összefüggésben szereplő egy vagy több kifejezés alatt értendő szám az előnyösen I - 4 közötti lehet.
A megfelelő kis szénatom számú alkil kifejezés jelentése olyan egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet, mint például a metil-. etil-, izoporopil-, propil-, butil-, izobutil-, secbutil-, t-butil-, pentil-, hexilcsoport vagy ehhez hasonlók.
• · · · · • · · · · • · · · · ·· ··«
-isA megfelelő védett karboxi terminológia jelenthet olyan hagyományos védőcsoportokkal ellátott karboxiesoportokat, mint például az észterezett karboxiesoport vagy ehhez hasonlók, és az említett észterezett karboxicsoporlot alkotó észterező csoportokra konkrét példaként olyanokat említhetünk, mint például a kis szénatomszámú alkil észterek [pl.: metil észter, etil észter, propil észter, izopropil észter, butil észter, izobutil észter, terc-butil észter, pentil észter, hexil észter, 1 -ciklopropil-ctil észter, stb|, melyek azután megfelelő szubsztituenssel vagy szubsztituensckkcl rendelkezhetnek, így például kis szénatomszámú alkanoiloxi(kis szénatomszámó)alkil észter |pl.: acctoxi-metil észter, propioniloxi-metil észter, butiriloxi-metil észter, valeriloxi-metil észter, pivaloiloxi-metil észter, 1-acetoxi-etil észter, 1-propionolixi-etil észter, pivaloiloxi-etil észter, 2-propioniloxi-etil-észter, hexanoiloximetil észter, stb.], kis szánatomszámú alkánszulfonil(kis szénatomszámú)alkil észter [pl.: 2mezil-etil észter, stb.] vagy mono- (vagy di- vagy lri-)halo(kis szénatomszámú)alkil észter [pl.: 2-jód-etil észter, 2,2,2-triklór-etil észter. stb.|, nagy szénatomszámú alkil észter [pl.: heptil észter, oktil észter, 3,5-diinetil-oktiI észter. 3.7-dimetil-oktil észter, nonil észter, decil észter, undecil észter, dodecil észter, tridecil észter, tetradecil észter, pentadecil észter, hexadecil észter, heptadecil észter, oktadecil észter, nonadecil észter, adamantil észter, stb.];
kis szénatomszámú alkenil észter [pl.: 2-6 szénatomos alkenil észter (pl.: vinil észter, allil észter, stb.)];
kis szénatomszámú alkinil észter (pl.: 2-6 szénatomos alkinil észter (pl.: etinil észter, propinil észter, stb.)] arilfkis szénatomszámú)alkil észter, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat [pl.: fenil(kis szénatomszámú)alkil észter, amely 1-4 szénatomos alkoxi csoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxi csoporttal, kis szénatomszámú alkil csoporttal, fenilcsoporttal, vagy halo(kis szénatomszámú)alkil csoporttal helyettesített lehet (pl.: benzil észter, 4-metoxi-benzil észter, 4-klór-benzil észter. 4-nitro-benzil észter, fenetil észter, tritil « · •
* · • · · · · • · · · · · • · · 4 « · észter, benzhidril észter, bis(metoxi-fenil)-metil észter, 3,4-dimetoxi-benzil észter, 4-hidroxi3,5-di-terc-butil-benzil észter, 4-trifluor-metil-benzil észter, stb.) |.
aril észter, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet [pl.: fenil észter, amely 1-4 szénatomos alkil csoporttal, halogénatommal, helyettesített lehet (pl.: fenil észter, 4-klór-fenil észter, tolil észter, 4-terc-butil-fenil észter, xilil észter, mezitil észter, kumenil észter, stb.)].
cikloalkiloxi-karboniloxi(kis szénatomszámú) alkil észter, amely kis szénatomszámú alkil szubsztituenssel rendelkezhet (pl.: ciklopentiloxi-karboniloxi-metil észter, ciklohexiloxikarboniloxi-metil észter, cikloheptiloxi-karboniloxi-metil észter, 1-metil-ciklohexiloxikarboniloxi-metil észter, l-(vagy 2-)-|ciklopcntiloxi-karboniloxi]-etil észter, l-(vagy 2-)[ciklohexiloxi-karboniloxi]-etil észter. l-(vagy 2-)-[cikloheptiloxi-karboniloxi]-etil észter, stb.), stb];
(5-(kis szénatomszámú)alkil-2-oxo-l,3-dioxol-4il)(kis szénatomszámú)alkil észter [pl.: (5metil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)mctil észter. (5-etil-2-oxo-l .3-dioxol-4-il)metil észter, (5-propil2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metil észter, l-(vagy 2-)(5-mctil-2-oxo-1.3-dioxol-4-il)etil észter, 1(vagy 2-) (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)etil észter. l-(vagy 2-) (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)etil észter, stb.]; vagy hasonlók, amelyek közül előnyösek a kis szénatomszámú alkil észter, kis szénatomszámú alkanoiloxi(kis szénatomszámú)alkil észter, arilfkis zscnatomszámú)alkil észter, mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel helyettesített lehet, cikloalkiloxi-karboniloxi(kis szénatomszámú)alkil észter, mely kis szénatomszámú alkil csoporttal, nagy szénatomszámú alkil észterrel helyettesített lehet, valamint |5-(kis szénatomszámú)alkil-2-oxo-l,3-dioxol-4il](kis szénatomszámú)alkil észter:
és amelyek közül még előnyösebbek a metil észter, etil észter, izobutil észter,, butil észter, pentil észter, hexil észter, benzil észter. 4-triíluor-metil-ncnzil észter, 4-klór-benzil észter, • · · · · • < · · · • · * · · · <a ··· _Ι7 ········« adamantil észter, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)melil észter, (l-ciklohexiloxi-karboniloxi)etil észter, valamint pivaloil-metil észter.
A megfelelő kis szénatomszámú alkanil-iüdén kifejezés olyan egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelent, mint a mctin, az 1 -etanil-2-ilidén. 1-propanil-3-ilidén, 2-metil-lpropanil-3-ilidén, 7-pentanil-5-ilidén, I -hcxani 1-6-iüdén és ehhez hasonlók, amelyek közül előnyös lehet az 1-4 szénatomos alkanil-ilidén; és még előnyösebb a metin.
A megfelelő kis szénatomszámú alkilén csoportok sorába tartozhatnak az olyan egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok, mint a metilén, etilén, trimetilén, tetrametilén, pentametilén, hexametilén, metil-mctilén. 1-etil-etilén, 2-etil-propilén és ehhez hasonlók, amelyek közül előnyös a metilén, az etilén, és a trimetilén.
A megfelelő kis szénatomszámú alkcnilén kifejezés olyan 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelent, mint a vinilén. propilén, butenilén, 1- vagy 2- vagy 3-pentenilén, 1- vagy 2- vagy 3-hexenilén, metil-vinilén. etil-vinilén, 1- vagy 2- vagy 3-metilpropenilén, 1- vagy 2- vagy 3-etil-propenilén. 1 vagy 2 vagy 3- vagy 4-metil-l vagy 2butenilén, illetve ehhez hasonlók.
A megfelelő aminovédö csoport fogalom alatt egyrészt az alábbiakban ismertetésre kerülő acil csoportokat értjük, másrészt olyan hagyományos védöcsoportokat mint például az aril(kis szénatomszámújalkil csoport, amely 1-3 megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet (pl.: benzil, fenetil, 1-fenetil, benzhidril. tritil. stb.): az |5-(kis szénatomszámú)alkil-2-oxo-1,3dioxol-4-il]-(kis szénatomszámújalkil |pl.: (5-metil-2-oxo-l.3-dioxol-4-il)metil, stb.] vagy ehhez hasonlók; stb.
A megfelelő acil csoport vagy acil kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, mint a karboxilsavból, karbonsavból, savamidból. szulfonsavból vagy ehhez hasonlókból származó alifás acilcsoport, aromás acilcsoport. aril-alifás acilcsoport és a heterociklusos-alifás acilesöpört, stb.
« · · · «
Az acil csoport gyűjtőfogalom bemutatására példaként az alábbi csoportokat említjük:
Alifás acil csoport, mint például kis vagy nagy szénatomszámú alkanoil csoport (pl.: formil-, acetil-, propánod-, butanoil-. 2-metil-propanoil-, pentánod-, 2,2-dimetil-propanoil-, hexánod-, heptanoil-, oktanoil-, nonanod-. dékánod-, undekanoil-. dodecanoil-, tridekanoil-, tetradekanoil-, pentadekanoil-, hexadekanoil-. heptadekanoil-, oktadekanoil-, nonadekanoil-, ikozanoil-, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxikarbonil csoport (pl.: metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, terc-butoxikarbond-, terc-pentiloxikarbonil-, heptiloxikarbonil-, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkil-szulfonilcsoport (pl.: metil-szulfonil-, etil-szulfond-, stb.);
kis vagy nagy szénatomszámú alkoxi-szulfonilcsoport (pl.: metoxi-szulfonil-, etoxiszulfonil-, stb); vagy ehhez hasonlók.
Aromás acil csoport, mint például az aroilcsoport (pl.: benzoil-, toluolil-, naftoil-. stb.);
aril(kis szénatomszámú)alkanoilcsoport |pl.: Icnil( 1 -6 szénatomos)alkanoil- (pl.: fenil-acetilfenil-propanod-, fenil-butanoil-, fenil-iz.obutanoil-, fenil-pentanoil-, fend-hexanoil-, stb.), naftil-(l-6 szénatomos)alkanoil- (pl.: naltil-acetiI-. naftil-propanoil-, naftil-butanoil-, stb.), stb.];
aril(kis szénatomszámú)alkenoilesöpört |pl.: fenil(3-6 szénatomos)alkenoil- (pl.: fenilpropenoil-, fenil-butenoil-, fenil-mctakriloil-. fenil-pcntenoil-, fenil-hexenoil-, stb.), naftil(3-6 szénatomos)alkenőd- (pl.: naftil-propenoil-. naftil-butenoil- stb.) stb.|;
aril(kis szénatomszámú)alkoxikarbonilcsoport |pl.: fenil(l-6 sz.énatomos)alkoxikarbonil(pl.: benziloxikarbonil-, stb), stb.];
ariloxikarbonilcsoport (pl.: fenoxikarbonil-. naftiloxikarbond-, stb);
···· · ariloxi(kis szénatomszámú)alkanoilcsoport (pl.: fenoxi-acetil-, fenoxi-propionil-stb.);
arilkarbamoilcsoport (pl.: fenil-karbamoil-, stb.):
aril-tio-karbamoilcsoport (pl.: lenil-tio-karbamoil-. stb.);
aril-glioxiloilcsoport (pl.: fenil-glioxiloiI-. naltil-glioxiolil-, stb.);
aril-szulfonilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkil csoporttal helyettesített lehet (pl.: fenilszulfonil-, ρ-tolil-szulfonil-, stb.); vagy ehhez hasonlók;
Heterociklusos acilcsoport, mint például a heterociklusos karbonilcsoport heterociklusos kis szénatomszámú alkanoi lesöpört (pl.: heterociklusos acetil- , heterociklusos propanoil-, heterociklusos butanoil-. heterociklusos pentanoil-, heterociklusos hexanoil-, stb.);
heterociklusos(kis szénatomszámú alkcnoil)csoport (pl.: heterociklusos propenoil, heterociklusos butenoil, heterociklusos pentenoil. heterociklusos hexenoil, stb.);
heterociklusos glioxiloil csoport; vagy ehhez hasonlók.
amelyek esetében a fentiekben említett heterociklusos karbonil, heterociklusos kis szénatomszámú alkil, heterociklusos kis szénatomszámú alkenoil és a heterociklusos glioxiloil kifejezésekben a megfelelő heterociklusos csoport elnevezés még közelebbről legalább egy olyan heteroatomot. mint például oxigén, kén, nitrogén és ehhez hasonló, tartalmazó, telített vagy telítetlen monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportot jelent.
Továbbá a heterociklusos csoportok közül különösen előnyösek a következők:
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú - 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó heteromonolitikus csoport, például a pirrolil-. pirrolinil-. imidazolil-, pirazolil-, piridil-, dihidro-piridil-, pirimidil-, pirazinil-. piridazinil-. trazolil- (pl.: 411-1,2.4-triazolil-, 1H-1,2,3triazolil-, 2H-1,2,3-triazolil-, stb.). tertazolil- (pl.: 1 H-tctrazolil-, 2H-tetrazolil-, stb.), csoport stb.);
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú - 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, például a pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidil-, piperazinilcsoport, stb.;
- 4 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például indolil-, izoindolil-, indolinil-, indolizinil-. benzimidazolil-, kinolil-, dihidrokinolil-, izokinolil-, indazolil-, kinoxalinil-, dihidro-kinoxalinil-, benzo-triazolilcsoport stb.;
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -.1-2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heteromonociklusos csoport, például oxazolil-, izooxazolil-, oxadiazolilcsoport (pl.: 1,2,3-oxadiazolil-. 1,3.4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolilcsoport stb.), stb.;
- 8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -.1-2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telített heteromonociklusos csoport, például morfolinilcsoport, szidnonilcsoport, stb.;
- 2 oxigénatomot, 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzoxazolilesöpört, benzoxadiazolilcsoport, stb.;
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -.1-2 kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen heteromonociklusos csoport, például tiazolil-. izotiazolil-, tiadizolilcsoport (pl.: 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-. 1.3.4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolilcsoport, stb.), dihidro-tiazinilcsoport stb.;
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -.1-2 kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telített heteromonociklusos csoport, például tiazolidinilcsoport, stb.;
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -.1-2 kénatomot tartalmazó, telítetlen heteromonociklusos csoport, például tienil-. dihidro-ditiinil-, dihidro-ditionilcsoport, stb.;
- 2 kénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzotiazolilesöpört, bcnzotiadiazolilcsoport, stb.;
···t « ··* · · ·«
- 21 - .... ,,· ·,,·
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú egy oxigénatomot tartalmazó, telítetlen heteromonociklusos csoport, például furilcsoport. stb.;
3-8 tagú - előnyösen 5 vagy 6 tagú -, cgv oxigénatomot és 1 - 2 kénatomot tartalmazó, telítetlen heteromonociklusos csoport, például dihidro-oxatiinilcsoport, stb;
- 2 kénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzo-tienilcsoport, benzo-ditiinilcsoport, stb.
egy oxigénatomot és 1 - 2 kénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzoxa-tiinilcsoport. stb.; és ehhez hasonlók.
Ahogyan azt már a fentiekben is említettük az acilcsoportnak 1 és 10 közötti, ugyanolyan vagy különböző megfelelő szubsztitucnse lehet, melyek a következők:
kis szénatomszámú alkilcsoport (pl.: metil. etil, propil. stb.);
kis szénatomszámú alkoxicsoport (pl.: metoxi. etoxi. propoxi, stb.);
kis szénatomszámú alkil-tio csoport (pl.: mclil-tio, ctil-tio. stb.);
kis szénatomszámú alkil-amino csoport (pl.: metil-amino. etil-amino, propil-amino, stb.);
kis szénatomszámú cikloalkil csoport | pl3-6 szénatomos cikloalkil (pl.: ciklopentil, ciklohexil, stb.) stb.];
kis szénatomszámú cikloalkenil csoport |pl.: 3-6 szénatomos cikloalkeniI (pl.: ciklohexenil, ciklohexadienil. stb.) stb.];
halogénatom (pl.: fluor, klór, bróm, jód);
aminocsoport; a fentiekben említett aminovcdőcsoport; hidroxiesoport; a következőkben ismertetésre kerülő védett hidroxiesoport; cianocsoport. nitrocsoport; karboxiesoport, a fentiekben említett védett karboxiesoport; szül főcsoport; szulfamoilcsoport; iminocsoport; oxocsoport;
amino(kis szénatomszámú)alkilcsoport (pl.: amino-metil. amino-etil, stb.);
karbamoiloxi csoport; hidroxi(kis szénatomoszámú)alkil csoport (pl.: hidroxi-metil, 1- vagy 2-hidroxi-etil, 1- vagy 2- vagy 3-hidroxi-propii. stb.) vagy ehhez hasonlók.
A megfelelő védett hidroxicsoport fogalmába tartozhat a fentiekben már említett acilcsoport, a fenil-(kis szénatomszámú)alkil csoport, amely utóbbi egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet (pl.: benzil-. 4-metoxi-benzil-, tritilcsoport, stb.), a triszubsztituált szililcsoport [pl.: tri(kis szénatomszámú alkil)szilil-, (pl.: trimetil-szililcsoport, terc-butil-dimetil-szililcsoport, stb.), stb. |, a tetrahidro-piranilcsoport és ehhez hasonlók.
Az aminovédö csoport-ok közül előnyösek lehetnek például a kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport vagy az aril-(kis szénatomszámú)alkoxi-karbonilcsoport és legelőnyösebbek közé tartozik a terc-butoxi-karbonilcsoport vagy a benziloxi-karbonilcsoport.
A kis szénatomszámú alki lén csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet meghatározásban szereplő megfelelő kis szénatomszámú alkilén csoportra a fentiekben felsorolt példáknak megfelelően lehet hivatkozni.
A kis szénatomszámú alkilén csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet meghatározásban szereplő megfelelő szubsztituens kifejezés megvilágítására alkalmas példák sorába tartozhatnak a kis szenatomszámú alkilcsoport (pl.: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-. terc-butil-, pentil-, neopentil-, terc-pentil-, hcxilcsoport, stb.);
kis szénatomszámú alkoxicsoport (pl.: metoxi-, etoxi-. propoxi,- izopropoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentiloxi-, neopentiloxi-, terc-pentiloxi-. hexiloxicsoport, stb.);
kis szénatomszámú alkenilcsoport [pl.: 2-6 szénatomos alkcnilcsoport (pl.: vinil-, 1propenil-, allil-, 1 -metil-allil-, 1- vagy 2- vagy 3-bulcnil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4pentcnilcsoport, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexenilcsoport. stb.)];
• · kis szénatomszámú alkinilcsoport [pl.: 2-6 szénatomos alkinilcsoport (pl.: etinil-, 1-propinil-, propargil-, 1-metil-propargil-, 1-etil-propargil-. 1- vagy 2- vagy 3-butinil-, 1- vagy 2- vagy 3vagy 4-pentinil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexinilcsoport, stb.)];
mono- vagy di- vagy trihalogén-kisszcnatomszámú alkilcsoport (pl.: fluor-metil-, difluormetil-, trifluor-metil-, klór-metil-, diklór-mctiI-. triklór-metil-, bróm-metil-, dibróm-metil-, tribróm-metil-, 1- vagy 2-fluor-etil-. 1- vagy 2-bróm-ctil-, 1- vagy 2-klór-etil-, 1,1-difiuor-etil, 2,2-difluor-etil- stb.);
halogénatom (pl.: klór, bróm, fluor, jód);
karboxicsoport;
a fentiekben említett védett karboxicsoport:
hidroxicsoport;
a fentiekben említett védett hidroxicsoport:
arilcsoport (pl.: fcnilcsoport, nafti lesöpört. stb.):
a fentiekben említett heterociklusos csoport |pl.: 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport) pl.: indolil-. izoindolil-, indolinil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, dihidro-kinolil-. izokinolil-. indazolil-. kinoxalinil-, dihidrokinoxalinil-, benzo-triazolilcsoport, stb). stb. |;
aril-(kis szénatomszámú)alkilcsoport. mint amilyen a íenil-(kis szénatomszámú)alkilcsoport (pl.: benzil-, fenetil-, fenil-propilesöpört, stb.):
egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkező aril-(kis szénatomszámú) alkilcsoport, mint amilyen az egy vagy több - előnyösen 1 - 4 - megfelelő kis szénatomszámú alkoxiesoportot, halogénatomot, cianocsoportol. halogcn-(kis szénatomszámú)alkilcsoportot, kis szénatomszámú alkilén-dioxi csoportot, stb. tartalmazó aril-(kis szénatomszámú)alkilcsoport;
-24 karboxi-(kis szánatomszámú)alkilcsoport; védett karboxi-(kis szénatomszámú) alkilcsoport; nitrocsoport; aminocsoport;
védett aminocsoport, azaz a fentiekben ismertetett aminvédö csoportok által védett csoport, előnyösen acil-aminocsoport, ahol az acil rész a fentiekben említett acil csoport lehet, mint amilyen például az alifás acil-aminocsoport, mint például a kis- vagy nagy szénatomszámú alkanoil-aminocsoport (pl.: formil-amino-. acetil-amino-, propanoil-amino-, butanoil-amino-, 2-metil-propanoil-amino-. pentanoil-amino-, 2,2-dimetil-propanoil-amino-, hexanoil-amino-, heptanoil-amino-, oktanoil-amino-, nonanoil-amino-. dekanoil-amino-, undekanoil-amino-, dodekanoil-amino-. tridekanoil-amino-, tetradekanoil-amino-, pentadekanoil-amino-, hexadekanoil-amino-. hcptadekanoil-amino-. oktadekanoil-amino-, nonadekanoil-amino-, ikozanoil-aminocsoport. stb.). ciklo(kis szénatomszámú alkil)-karbonilamino [pl.: ciklo(3-6 szénatomos alkil)karbonil-aminocsoport (pl: ciklopropil-karbonil-amino, ciklobutil-karbonil-amino-, ciklopentil-karbbonil-amino-, ciklohexil-karbonil-aminocsoport, stb.)], kis- vagy nagy szénatomszámú alkoxi-karbonil-aminocsoport (pl.: metoxi-karbonilamino-, etoxi-karbonil-amino-, t-butoxi-karbonil-amino-. pentiloxi-karbonil-amino-, heptiloxi-karbonil-aminocsoport, stb.). kis .szénatomszámú alkoxi-(kis szenatomszámú alkanoil)aminocsoport (pl.: metoxi-acetil-amino-. 2- vagy 3-metoxi-propionil-amino-, etoxiacetil-amino-, 2- vagy 3-etoxi-propionil-aminocsoport. stb.), (kis szénatomszámú alkinil)karbonil-aminocsoport [pl.: (2-6 szénatomos alkinil-karbonil-aminocsoport (pl.: propargilkarbonil-amino-, 1-metil-propargil-karbonil-amino-. 1- vagy 2- vagy 3-butinil-karbonilaminocsoport, stb.), kis vagy nagy szénatomszámú alkil-szulfonil-aminocsoport (pl.: metilsziilfonil-amino-. etil-szulfonil-amino-. propil-szullönil-amino-. n-butil-szulfonil-amino-, szek-butil-szulfonil-amino-. terc-butil-szullbnil-amino-. n-pentil-szulfonil-amino-, neo-pentilszulfonil-amino-, hexil-szulfonil-aminocsoporl. stb.), kis- vagy nagy szénatomszámú alkoxiszulfonil-aminocsoport (pl.: metoxi-szullbnil-aminocsoport. etoxi-szullbnil-aminocsoport,
-25 stb.), aroil-aminocsoport, amely rendelkezhet egy vagy' több, előnyösen 2-3 közötti számú, megfelelő szubsztituenssel (pl.; benzoil-amino-. toluoil-amino-, naftoil-amino-, 2- vagy 3vagy 4-hidroxi-benzoil-amino-, 2- vagy 3- vagy 4-metoxi-benzoil-amino-, 2- vagy 3- vagy 4klór-benzoil-amino-, fenil-benzoil-aminocsoport, stb.). aril-(kis szénatonszámú alkanoil)aminocsoport [pl.: fenil( 1 -6 szénatomos alkanoil) aminocsoport (pl.; fenil-acetilamino-, fenil-propanoil-amino-, fenil-butanoil-amino-. íenil-izobutanoil-amino-, fenilpentanoil-amino-, fenil-hexanoil-aminocsoport. stb.), naftil-(kis szénatomszámú alkanoil)aminocsoport (pl.: naftil-acetil-amino-, naftil-propanoil-amino-, naftil-butanoilaminocsoport, stb.), stb], aril-(kis szénatomszámú alkenoil)aminocsoport [pl.: fenil-(3-6 szénatomos alkenoilaminocsoport (pl.: fenil-propenoil-amino-. lénil-butenoil-amino-, fenil-metakriloil-amino-, fcnil-pentenoil-amino-, fenil-hexenoil-aminocsoport, stb.), naftil-(3-6 szénatomos alkenoil)aminocsoport (pl.: naftil-propenoil-aminocsoport, naftil-butenoil-aminocsoport, stb,), stb.], aril-(kis szénatomszámú alkoxi)karbonil-aminocsoport |pl.: fenil-(l-6 szénatomos)alkoxikarbonil-aminocsoport (pl.: benziloxi-karbonil-aminocsoport, fenetil-oxi-karbonilaminocsoport, stb.), stb.], ariloxi-karbonil-aminocsoport (pl.: fenoxi-karbonil-aminocsoport, naftil-oxi-karbonilaminocsoport, stb.), ariloxi-(kis szénatomszámú alkanoil)aminocsoport (pl.: I'enoxi-acetil-aminocsoport, fenoxipropionil-aminocsoport, stb.), aril-karbamoil-aminocsoport (pl.: í’cnil-karbamoil-aminocsoport, stb.), aril-tio-karbamoil-aminocsoport (pl.: lenil-tio-karbamoil-aminocsoport, stb.), aril-glioxiloil-aminocsoport (pl.: feni 1-glioxilói 1-aniinocsoport. naftil-glioxiloil-aminocsoport, stb.).
-26 aril-szulfonil-aminocsoport (pl.: fenil-szulfonil-aminocsoport, p-tolil-szulfonil-aminocsoport, stb.) vagy ehhez hasonlók;
di(kis szénatomszámúalkil)aminocsoport (pl.: dimetil-amino-. dietil-amino-, diizopropilamino-, etil-metil-amino-, izopropil-mctil-amino-. etil-metil-amino-, ctil-propil-aminocsoport, stb);
hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)csoport; védett hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)csoport; a lentiekben említett acilcsoport; cianocsoport: merkaptocsoport, oxocsoport;
kis szénatomszámú alkil-tio(kis szénatomszámú)alkilcsoport (pl.: metil-tio-metil-, etil-tiometil-, propil-tio-metil-, izopropil-tio-metil-. butil-tio-metil-, metil-tio-etil-, etil-tioetilcsoport, stb.);
aril-tio-(kis szénatomszámú alkil)csoport (pl.: lenil-tio-metilesöpört, fenil-tio-etilcsoport, stb.);
aril-szulfonil (kis szénatomszámú alkil)csoport (pl.: l'enil-sz.iilfonil-metil-, fenil-szulfoniletil-, ρ-tolil-szulfonil-metil-, p-tolil-szulfonil-etilcsoport, stb.);
kis szénatomszámú alkil-szulfonil-(kis szénatomszámú alkil)csoport (pl.: metil-szulfonilmctil-, etil-szulfonil-metil-, propil-szulfonil-meti lesöpört, stb.);
acil-amino(kis szénatomszámú alkil)csoportok. amelyekben az acil rész a fentiekben említett acil csoportok bármelyike lehet ]pl.: aril-szulfonil-amino- (kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: fenil-szulfonil-amino-metil-, feni 1-szulfőni 1-amino-etil-, ρ-tolil-szulfonil-amino-metil-, ptolil-szulfonil-etil-, stb.), kis szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: metilszulfonil-amino-metil-, etil-szullönil-amino-metii-, propil-szulí'onil-amino-metil-, butilszulfonil-amino-metil-, terc-butil-szulfonil-amino-melil-. pentil-szulfonil-amino-etilcsoport, stb,),stb];
-27 kis szénatomszámú alkil-karbonil-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: metil-karbonilmetil-, etil-karbonil-metil-, propil-karbonil-metilcsoport, stb.);
aroil-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: benzoil-metil-, naftoil-metil-, toluoil-metil-, anizoil-metilcsoport, stb.);
heterociklusos (kis szénatomszámú alkil) csoport, mint amilyen a lentiekben példákkal bemutatott heterociklusos csoportot tartalmazó (kis szénatomszámú alkil csoport [pl.: 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoporttal rendelkező 1-6 szénatomos alkilcsoport (pl.: indolil-etil-, izo-indolil-etil-. indolinil-metil-, indolizinil-etil-, benz-imidazolil-metil-, kinolil-etil-. dihidro-kinolil-metil-, izokinolil-etil-, indazolil-etil-, kinoxalinil-etil-, dihidro-kinoxalinil-metil-. benzo-triazolil-etilcsoport, stb.), stb.];
kis szénatomszámú alkil-szullamoil-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: metilszulfamoil-metil-, etil-szulfamoil-metil-, n-propil-szulfamoil-metil-, izopropil-szulfamoilmetil-, η-butil-szulfamoil-metil-, terc-butil-szulfamoil-mctil-, metil-szulfamoil-etilcsoport, stb.);
aril-szulfamoil-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: í'enil-szulfamoil-metil-, tolilszulfamoil-metil-, fenil-szulfamoil-etil-, nalti 1-szulíamoil-mctilesöpört, stb.);
kis szénatomszámú alkil-karbamoil-(kis szenatomszámú alkil) csoport (pl.: metil-karbamoilmetil-, etil-karbamoil-metil-, η-propil-karbamoil-metil-, izopropil-karbamoil-metil-, n-butilkarbamoil-metil-, terc-butil-karbamoil-metil-. metil-karbamoil-etil-. stb.);
aril-karbamoil-(kis szénatomszámú alkil) csoport (pl.: fenil-karbamoil-metil-, tolilkarbamoil-metil-, fenil-karbamoil-etil-, nallil-karbamoil-metilesöpört, stb.);
aril-(kis szénatomszámú alkil)-karbamoil, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat [pl.: fenil-( 1 - 6 szénatomos alkil)-karbamoil, amely 1 - 3 kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazhat (pl.: 2-meloxi-fenelil—karbamoil-, 3-metoxi-fenetil-karbamoil-, 4-metoxi-fenetil-karbamoilcsoport, stb.) és ehhez hasonlók.
-28 amelyek közül előnyösebb lehet az 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; 2-6 szénatomos alkenilcsoport; 2-6 szénatomos alkinilcsoport; fenilcsoport; lcnil-(l - 6 szénatomos alkil) csoport; 1 - 4 (1-6 szénatomos alkoxi) helyetteítővel rendelkező fenil-(l-6 szénatomos alkil) csoport; halogén-(l - 6 szénatomos alkil) csoport vagy (1-6 szénatomos alkilén-dioxi) csoport; 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoporttal rendelkező 1-6 szénatomos alkilcsoport; cianocsoport; aminocsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport; aroil-aminocsoport, amely 1-3 hidroxiesoportot. 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, halogénatomot vagy fenilcsoportot tartalmazhat; ciklo(3-6 szénatomos alkil)-karbonil-aminocsoport; 1 - 6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-aminocsoport; 2-6 szénatomos alkinil-karbonil-aminocsoport; 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport; fenil-szulfonilaminocsoport; fenil-(l - 6 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport;
és amelyek közül még előnyösebbek a következő csoportok: metil. etil, vinil, etinil, ciano, fenil, fenetil, 2-mctoxi-fenetil, 3-metoxi-fenetil. 4-metoxi-fenetil, 3,4-dimetoxi-fenetil, 3trifluor-metil-fenetil, 3,4-metilén-dioxi-fenetil. 2-indolil-etil. 4-metoxi-fenetil-karbamoil, fenil-szulfonil-amino, n-butil-szulf'onil-amino-metil. benzoil-amino. amino, acetil-amino, phidroxi-benzoil-amino, p-metoxi-benzoil-amino. p-klór-benzoil-amino, n-butanoil-amino, ciklopropil-karbonil-amino, 3-metoxi-propionil-amino. bifenil-karbonil-amino és propargilkarbonil-amino.
A megfelelő nitrogént tartalmazó heterociklusos csoport meghatározás olyan telített vagy töltetlen monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportokat foglalhat magában, amelyek legalább nitrogénatomot tartalmaznak és amelyek egyéb heteroatomokat, mint például oxigénatom, kénatom stb. ugyancsak tartalmazhatnak.
A különösen előnyös nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportok sorába tartoznak a következők:
-29 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen 3 - <8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például a pirrolil-. pirrolinil-. imidazolil-, pirazolil-, piridil-, dihidro-piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazini 1-. triazolilcsoport (pl.: 4H-l,2,4-triazolil-, 1H1,2,3-triazolil-, 2H-l,2.3-triazolilcsoport. stb.). tetrazolilcsoport (pl.: 1 H-tetrazolilcsoport, 2Htetrazolilcsoport, stb.), stb.;
- 4 nitrogénatomot tartalmazó, telített 3 - 8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például a pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidil-, piperazinilcsoport, stb.;
- 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például indolil-. izoindolil-, indolinil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, tetrahidro-kinolilcsoport (pl.: 1,2,3,4-terahidro-kinolilcsoport stb.). dihidro-kinoli 1. izokinolil-. indazolil-, kinoxalinil-, dihidro-kinoxalinil-, benzotriazoíilcsoport. stb.:
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 oxigénatomot tartalmazó, telítetlen 3-8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például oxazolil-, izooxazolil-, oxadiazolilcsoport (pl.: 1,2,4-oxadiazolil-. 1.3.4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolilcsoport, stb.), stb.;
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 oxigénatomot tartalmazó, telített 3-8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például morfoli ni lesöpört, szidnonilcsoport, stb.;
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 oxigénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például benzoxazolilcsoport. benzoxadiazolilcsoport, stb.;
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 kénatomot tartalmazó, telítetlen 3-8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolilcsoport (pl.: 1,2,3-tiadiazolil-. 1.2.4-liadiazolil-, 1,3.4-tiadiazoIiI-, 1,2,5tiadiazolilcsoport, stb), dihidro-tiazinilcsoport. stb.;
-30- ...· ··:··..·*
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 kénatomot tartalmazó, telített 3-8 tagból, előnyösen 5 vagy 6 tagból, álló heteromonociklusos csoport, például tiomorfolinilcsoport, tiazolidinilcsoport, stb.;
- 3 nitrogénatomot és 1 - 2 kénatomol tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, például benzotiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport, stb. és ehhez hasonlók, amelyek közül előnyösek lehetnek az I - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telített 5-6 tagból álló heteromonociklusos csoportok, az I - 4 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport vagy az I - 3 nitrogénatomot és 1 - 2 oxigénatomot tartalmazó, telített, 5-6 tagból álló, heteromonociklusos csoport;
és még előnyösebbek a piperidil-, a pirrolidinil-. a morfolinil- és az 1,2,3,4-tertahidrokinolil csoport.
A nitrogéntartalmú kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat meghatározásban szereplő megfelelő nitrogéntartalmú kis szénatomszámú cikloalkilcsoport fogalomkörbe az 1 -3 nitrogénatomot tartalmazó, 3-8 tagból álló cikloalkil csoportok tartozhatnak, például az azetidinil-, pirrolidinil-, piperidil-, piperazinilcsoport, stb..
A nitrogéntartalmú kis szénatomszámú cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat meghatározásban szereplő megfelelő szubsztituens fogalomkörbe a már fentiekben is említett oxo- és aminovédő csoportok tartozhatnak.
A kis szénatomszámó alkiléncsoport. kis szénatomszámú alkanil-ilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkeniléncsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat meghatározásban szereplő megfelelő szubsztituens fogalomkörbe a kis szénatomszámú alkilcsoport vagy az oxocsoport tartozhatnak.
• ·· · « ·· ·« • · · · « • · · · · ·· ··· ······ · ·
A nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenst tartalmazhat meghatározásban szereplő megfelelő szubsztituens fogalomkörbe kis szénatomszámú alkilcsoport, feni lesöpört, halogénatom vagy oxocsoport tartozhatnak.
A megfelelő kis szénatomszámú alkinilén csoport kifejezés olyan 2-6 szénatomos csoportokat jelenthet, mint amilyenek az etinilén-. a 2-propinilén-, a 2- vagy 3-butinilén-, a 2vagy 3- vagy 4-pentinilén- vagy a 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexiniléncsoportok.
Az előzőekben már ismertetett (I) általános képletű vegyületek közül előnyös az alábbi (1-A) vegyület:
R1—fX-mA1- (C=OHYfc amely képletben
R.1 jelentése 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó. 3-8 tagból álló cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
R2 jelentése karboxiesoport vagy észtcrczclt karboxiesoport,
A’ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. kis szénatomszámú alkanil-ilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkenilén csoport, melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet.
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport.
A-1 kis szénatomszámú alkiléncsoport. mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, csoport jelentése:
- 4 nitrogénatomot tartalmazó, telített 3-8 tagból álló heteromonociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet vagy pedig 1 - 2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telí tett 3-8 tagból álló heteromonociklusos csoport,
X jelentése O, S vagy NH,
Y jelentése NH,
Z jelentése -(C=O)-(N-R-’)-. -(N-R-1 )-((/^())- és -(C’=O)- csoport, (ahol R-1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil csoport).
jelentése 0 vagy 1 egész szám.
m jelentése 0 vagy 1 egész szám.
n jelentése 0 vagy 1 egész szám.
valamint a fenti (I-A) vegyülek közül meg előnyösebbek azok, ahol a képletben
R* jelentése pipcridil csoport, amely I vagy 2 oxocsoporttal. illetve 15-(kis szénatomszámú alkil)-2-oxo-l .3-dioxol-4-il ]-(kis szénatomszámú alkil) csoporttal rendelkezhet, • * ········· • · · · ·
-,-, ····«·····
_)·,_ ······ ·· · ········
A
Y---csoport jelentése piperidil. moríolinil, tetrahidro-kinolil vagy pirrolidinil,
A2 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely 1 - 3 közötti megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, melye(ek) a következő csoportok közül kerülhetnek kiválasztásra: 1-6 szénatomos alkilcsoport: 2-6 szénatomos alkenilcsoport; 2-6 szénatomos alkinilcsoport; fenilcsoport: 1 - 4 közötti (1-6 szénatomos alkoxi) csoportot, halo(l-6 szénatomos alkil) csoportot vagy (1-6 szénatomos alkilén)-dioxi csoportot tartalmazó fenil-( 1 -6 szénatomos alkil(csoport; 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoporttal rendelkező (1-6 szénatomos alkil)csoport; cianocsoport; aminocsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport; aroilaminocsoport, amely 1 - 3 közötti hidroxiesoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, halogénatomot vagy fenilcsoportot tartalmazhat; ciklo(3-6 szénatomos alkil)-karbonilamino; (1-6 szénatomos alkoxi)-( 1-6 szénatomos alkil)-karbonil-aminocsoport; (2-6 szénatomos alkinilj-karbonil-aminocsoprt; (1-6 szénatomos alkil)-szulfonilaminocsoport; fenil-szulfonil-aminocsoport: valamint fcnil-( 1 -6 szénatomos alkil)karbamoilcsoport;
R2, RA A1, A2, X, Y vagy Z csoportok mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben definiáltakkal, / jelentése 0 egész szám, m jelentése 0 egész szám, n jelentése 0 egész szám, valamint a fenti (1-A) vegyülek közül a leginkább előnyösek azok, ahol a képletben
-34 ζ··· · ·· ·· ··· · · ·· ··· ·*♦ « ··* *·.
RÍ jelentése piperidil csoport, jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport vagy kis szénatomszámú alkanil-ilidén csoport;
A3 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely kis szénatomszámú alkilcsoportot, kis szénatomszámú alkinilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazhat,
Π csoport jelentése piperidil.
Z jelentése -(C=O)-(N-R3)- csoport.
R2, R3, A2, Y, f, m, valamint n mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben a még előnyösebb (1-A) vegyületek esetében definiáltakkal.
egy másik leginkább előnyös (I-A) vegyület az, ahol a képletben
R' jelentése piperidil csoport,
Al jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport vagy kis szénatomszámú alkanil-ilidén csoport;
A3 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely kis szénatomszámú alkilcsoportot, kis szénatomszámú alkinilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazhat, csoport jelentése mór Ibi ini I, ·
• · ♦ · · ··· ·· ·· ··· ······ ·· · ··· · ·· «·
Z jelentése -(C=O)-(N-R3)- csoport.
R2, R3, A2, Y, € , m, valamint n mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben a még előnyösebb (I-A) vegyületek esetében definiáltakkal.
Az előzőekben már ismertetett (1) általános képletű vegyületek közül egy másik előnyös az alábbi (1-B) vegyület:
(1-B) vegyület:
r1—fx^-A1— (C=0)^y^?£j-(a2vz-a3-r2 (I-B) amely képletben
R' jelentése nitrogéntartalmú cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
R2 jelentése karboxiesoport vagy észterezett karboxiesoport,
A* jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. kis szénatomszámú alkanil-ilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkenilén csoport, melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport,
A-1 kis szénatomszámú alkiléncsoport. mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, csoport jelentése:
- 4 nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
X jelentése O,
Y jelentése NH,
Z jelentése -(C=O)-(N-R-’)-. -(N-R-’)-(C=O)- és -(C=O)- csoport, (ahol I-K jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil csoport).
jelentése 1 egész szám, m jelentése 0 vagy 1 egész szám.
n jelentése 0 vagy 1 egész szám.
valamint a fenti (I-B) vegyülek közül még előny ösebbek azok, ahol a képletben
R1 jelentése piperidilcsoport, piperazilcsoport vagy azetidinilcsoport, amelyek mindegyike 1 vagy 2 oxocsoporttal, illetve |5-(kis szénatomszámú alkil)-2-oxo-1,3-dioxol-4-il]kis szénatomos alkilcsoporttal rendelkezhet, ó
N—csoport jelentése piperidil-, morfolinil-. tetrahidro-kinolil- vagy pirrolidinilcsoport,
A-1 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely I - 3 közötti megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, melye(ek) a következő csoportok közül kerülhetnek kiválasztásra: 1-6 szénatomos alkilcsoport: 2-6 szénatomos alkenilcsoport; 2-6 szénatomos alkinilcsoport; fenilcsoport; fenil-( 1 -6 szénatomos alkiljcsoport; 1 - 4 közötti • · · · ·
-37 • · • · » ··· · · ·♦ • · · · · · »· · · ·· • · (1-6 szénatomos alkoxi) csoportot, halo( 1-6 szénatomos alkil) csoportot vagy (1-6 szénatomos alkilén)-dioxi csoportot tartalmazó fenil-( 1 -6 szénatomos alkil)csoport;
- 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoporttal rendelkező (1-6 szénatomos alkil)csoport; cianocsoport; aminocsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport; aroil-aminocsoport, amely 1 - 3 közötti hidroxiesoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot vagy fenilcsoportot tartalmazhat; ciklo(36 szénatomos alkanoil)-aminocsoport; (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)karbonil-aminocsoport; (2-6 szénatomos alkinil)-karbonil-aminocsoprt; (1-6 szénato mos alkil)-szulfonil-aminocsoport; fenil-szullbnil-aminocsoport; valamint fenil-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoilesöpört:
R2, R3, A1, A2, X, Y, Z vagy f mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben definiáltakkal, m jelentése 0 egész szám, n jelentése 0 egész szám.
valamint a fenti (I-B) vegyíilek közül a leginkább előnyösek azok, ahol a képletben
R1 jelentése piperidilcsoport,
A' jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport;
A-1 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely kis szénatomszámú alkilcsoportot, kis szénatomszámú alkinilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazhat.
I csoport jelentése pipericlil.
-38 • · « · ·
• · ·· ··♦ • ·
Z jelentése -(C=O)-(N-R3)- csoport,
R2, R3, A2, X, Y, e , m, valamint n mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben a még előnyösebb (I-B) vegyületek esetében definiáltakkal.
egy másik leginkább előnyös (I-B) vegyület az. ahol a képletben
R1 jelentése piperidilcsoport,
Al jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport:
A3 jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely kis szénatomszámú alkilcsoportot, kis szénatomszámú alkinilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazhat,
Π
---csoport jelentése morfolinilcsoport,
Z jelentése -(C=0)-(N-R3)- csoport.
R2, R3, A2, X, Y, / , m, valamint n mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben a még előnyösebb (I-B) vegyületek esetében dellniáltakkal.
Az előzőekben már ismertetett (I) általános képletű vegyületek közül egy további előnyös az alábbi (I-C) vegyület:
(I -C) vegyület:
R Axí-a'- (C OwY^XN7-(a2VZ-a’-R2 amely képletben ·«*» · ·’ 7 ·*·»·♦
Rj jelentése piperidilcsoport, amely 1 vagy 2 oxocsoporttal vagy [5-(kis szénatomszámú alkil)-2-oxo-l,3-dioxol-4-il]-)kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített lehet,
R2 jelentése karboxicsoport vagy észterezett karboxicsoport.
jelentése kis szénatomszámú alkanil-ilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkenilén csoport,
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport,
A3 kis szénatomszámú alkiléncsoport, mely kis szénatomszámú alkil-, kis szénatopmszámú alkinil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoporttal helyettesített lehet,
Y—y csoport jelentése:
jelentése piperidil-, morlolinil-, tetrahidro-kinolil- vagy pirrolidinilcsoport.
Y jelentése NH,
Z jelentése -((.'=())-( N-R1)- , (ahol R-’ jelentése hidrogénatom).
(' jelentése 0, m jelentése 0 vagy 1 egész szám.
-40 ·♦ ··· n jelentése 0 vagy 1 egész szám, valamint a fenti (I-C) vegyülek közül egy másik előnyösebb az, ahol a képletben A® jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport. amely kis szénatomszámú alkinilcsoportot vagy kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazhat,
Π
V__csoport jelentése piperidil vagy morlolinil, r1, R2, Ro, A1, A2, X. Y, Z, valamint mindegyikének jelentése megegyezik a fentiekben definiáltakkal, m jelentése 0 egész szám, n jelentése 0 egész szám.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletü vegyület elöríllítási eljárásait részleteiben az alábbiakban ismertetjük.
1, Eljárás:
Az (la) célvegyiilet vagy annak .sója előállítható a (II) általános képletü vegyület, illetve annak karboxicsoporton reaktivált származéka vagy annak sója (III) általános képletü vegyülettel, illetve annak aminocsoporton reaktivált származékával vagy annak sójával történő reagál tatásával.
A (II) általános képletü vegyület karboxicsoporton reaktivált származékai közül a találmány céljára megfelelőek lehetnek a savhalogenid. a savanhidrid, az aktivált amid, az aktivált észter és ehhez hasonlók. Az alkalmas reaktív származékok sorába tartoznak például a savklorid; a savazid, az olyan savak felhasználásával előállított kevert (asszimetrikus) savanhidridek, mint például a helyettesített foszforsav |pl.: dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav,
-41 difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav stb.], dialkil-foszforsav, kénessav, tiokénsav, kénsav, szulfonsav [pl.: nietán-szulfonsav stb.], alifás karboxilsav [pl.: ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav. pivalosav, pentánsav. izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav, stb.] vagy aromás karboxilsav ]pl.: benzoesav stb.]: a szimmetrikus savanhidridek; az imidazollal, 4-helyettesített imidazollal. dimctil-pirazollal. triazollal, tetrazollal vagy 1 -hidroxi-1 H-benzo-triazollal aktivált amid; vagy az aktivált észter [pl., ciano-metil észter, metoxi-metil észter, dimetil-imino-metil [(CT13)2N+=C-J észter, vinil észter, propargil észter, p-nitro-fenil észter, 2,4-dinitro-fenil észter, triklór-fenil észter, pentaklór-fenil-észter, mezilfenil észter, fenil-azofenil észter, fenil-tio észter, p-nitro-lcnil-tio észter, p-krezil-tio észter, karboxi-metil-tio észter, piranil észter, piridil észter, piperidil észter. 8-kinolil-tio észter, stb.] vagy valamely N-hidroxi vegyülettel |pl.: N.N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(lH)piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel. N-hidroxi-ftálimiddel, 1 -hidroxi-1 H-benzotriazollal, stb.] képezett észterek, illetve ehhez hasonlók. A felsoroltak közül a reaktív származékok tetszőlegesen választhatók ki a felhasznált (II) általános képletű vegyületek fajtájától függően.
A (11) általános képletű vegyületek megfelelő sói és azok reaktív származékai ismertetésekor az (I) általános képletű vegyületek esetében felhozott példákra hivatkozhatunk.
A célnak megfelelő (III) általános képletű vegyületek aminocsoporton reaktivált származékai közé tartoznak a Schiff bázis típusú imino vegyületek vagy azok tautomer enamin típusú izomerjei, melyek a (III) általános képletű vcgyiileteknek valamely karbonil vegyülettel, mint például aldehiddel, ketonnal vagy hasonlókkal reagáltatva kerülnek kialakításra; továbbá a (III) általános képletű vegyületeknek szilil vegyülettel. mint például bisz(trimetil-szilil)acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal. bisz(trimetil-szilil)-karbamiddal vagy ehhez hasonlókkal képezett szilil származékai; valamint a (III) vegyületek l'oszfor-trikloriddal vagy foszgénnel képezett származékai és ehhez hasonlók.
-42 A (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói és azokreaktív származékai ismertetésekor az (1) általános képletű vegyületek esetében felhozott példákra hivatkozhatunk.
A kémiai reakciót általában hagyományosan alkalmazott oldószerben, így például vízben, alkoholban [pl.: metanolban, etanolban stb, j, acetonban, dioxánban. acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etilén-kloridban. tetrahidro-furánban, etil-acetátban, N,N-dimetilfbrmamidban, piridinben vagy valamely egyéb olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakció menetet. Ezek a hagyományos oldószerek vízzel elegyítve is felhasználhatók.
A reakciót, amikor is a (II) általános képletű vegyületet szabad sav alakjában vagy só formájában alkalmazzuk, előnyösen valamely hagyományos kondenzálószer jelenlétében, így például Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid: N-ciklohexil-N'-moríblin-etil-karbodiimid, Nciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, Ν,Ν'-dietil-karbodiimid, N,N'diizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; N,N'-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohcxil-imin; difenil-ketén-N-cilkohexil-imin: eloxi-acetilén; 1-alkoxi-1-klór-etilén: triaikil-íbszlit; ctil-poliíbszíát; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid): Ibszfor-lriklorid: tionil-klorid; oxalil-klorid; kis szénatomszámú alkil-haloformát [pl.: ctil-kloroforniát. izopropil-klorolbrmát, stb.]; trifenilfoszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzil-izoxazolium só; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazoliumhidroxid intramolekuláris só; l-(p-klór-benzol-szulfoniloxí)-6-klór-lH-benzotriazol; azN,Ndimctil-formamidnak tionil-kloriddal. íbszgénnel. triklór-metillel-klór-formáttal. foszfor oxikloriddal, metán-szulfonil-kloriddal. stb. végrehajtott reakciójával előállított, un. Vilsmeier reagens és ehhez hasonlók jelenlétében hajijuk végre.
A reakciót végrehajthatjuk olyan szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is, mint például az alkálifém-karbonát, alkálifém-bikarbónát, a tri-(kis szénatomszámú alkil)-amin
-43 piridin, N-(kis szénatomszámú alkil)-morfolin. N.N-di(kis szénatomszámú alkil)-benzil-amin vagy ehhez hasonlók.
A reakcióvezetés hőmérséklete nem kritikus, azt általában hűtés és melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk.
2. Eljárás
Az (Ib) célvegyíilet vagy annak sója előállítható a (IV) általános képletű vegyület, illetve annak karboxiesoporton reaktivált származéka vagy annak sója (V) általános képletű vegyülettel, illetve annak aminocsoporton reaktivált származékával vagy annak sójával történő reagáltatásával.
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett 1. Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei | pl.: a felhasználható reaktív származékok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.] megegyeznek azokkal, amelyeket az 1. Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
3. Eljárás
A (1c) célvegyület vagy annak sója előállítható a (VII) általános képletű vegyület, illetve annak karboxiesoporton reaktivált származéka vagy annak sója (VI) általános képletű vegyülettel, illetve annak aminocsoporton rcaktivált származékával vagy annak sójával történő reagáltatásával.
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett I. Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei |pl.: a felhasználható reaktív származékok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb. ] megegyeznek azokkal, amelyeket az 1, Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
4. Eljárás
Az (le) célvegyület vagy annak sója oly módon állítható elő, hogy az (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját az aminovédő csoport eltávolítása céljából eliminációs reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót az eddig ismert hagyományos módszerekkel, mint például hidrolízissel, redukcióval vagy ehhez hasonló eljárásokkal hajtjuk végre.
A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav, ideértve a Lewis savakat is, jelenlétében hajtjuk végre.
A célnak megfelelő bázisok sorába tartoznak az olyan szervetlen bázisok és szerves bázisok, mint például az alkálifémek |pl.: nátrium, kálium, stb.], az alkáliföldfémek [magnézium, kalcium, stb.], azok hidroxidjai. karbonátjai vagy bikarbonátjai, a trialkilaminok [pl.: trimetil-amin, trietil-amin. stb.]. a pikolin, az 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, az 1.8-diazabiciklo| 5.4.0 |undeka-7-en vagy ehhez hasonlók.
A reakció során alkalmazható savak közé tartoznak a szerves savak [pl.: hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav. stb.]. és a szervetlen savak [pl.: hidroklór sav, hidrobróm sav, kénsav, hidrogén-klorid. hidrogén-bromid, stb. | egyaránt.
Az eliminációs reakció során olyan Lewis savak kerülnek fel használásra, mint a trihalo-ccetsavak [pl.: triklór-ecetsav, trilluor-ecetsav, stb.] vagy ehhez hasonlók, előnyösen az eljárást valamely kation-megkötő szer |pl.: anizol. fenol, stb.] jelenlétében hajtjuk végre.
A reakció végrehajtására általában olyan oldószerben kerül sor, mint a víz, alkohol [pl.: metanol, etanol, stb.], metilén-klorid. terahidrofurán, ezek elegyei vagy valamely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja károsan a reakció menetét. Oldószerként folyékony lúg vagy sav ugyancsak alkalmazható. A reakcióvezetés hőmérséklete nem kritikus, azt általában hűtés és melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk.
-45 Az eliminációs reakció során alkalmazott redukciós eljárás lehet kémiai redukció és katalitikus redukció egyaránt.
A kémiai redukcióban felhasználásra kerülő redukálószerek valamely fém [pl.: ón, cink, vas, stb.] vagy fémes vegyület [pl.: króm-klorid. króm-acetát, stb.] és valamely szerves vagy szervetlen sav [pl.: hangyasav, ecetsav. propionsav. trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, hidroklórsav hidrobróm sav, stb.] kombinációi.
A katalitikus redukció során felhasznált megfelelő katalizátorok olyan hagyományosan alkalmazott típusok, mint a platina katalizátorok [pl.: platina lemez, likacsos platina, platina fekete, kolloidális platina, platina-oxid. platina huzal, stb.j, a palládium katalizátorok [pl.: likacsos palládium, palládium fekete, palládium-oxid. szénhordozós palládium, kolloidális palládium, bárium-szulfát vagy bárium-karbonát hordozós palládium, stb.], a nikkel katalizátorok [pl.: redukált nikkel, nikkel-oxid. Raney nikkel, stb.], a kobalt katalizátorok [pl.: redukált kobalt, Raney kobalt, stb], a vas katalizátorok |pl.: redukált vas, Raney vas, stb.], a réz katalizátorok [pl.: redukált réz, Raney réz, l lllmam réz stb.j. valamint ezekhez hasonlók.
A redukciós reakciót álatalában olyan hagyományosan alkalmazott oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciólblyamatot, így például megfelelő oldószer a víz, a metanol, az etanol, a propánok az N.N -dimetil-formamid vagy azok keveréke. Ezen túlmenően abban az esetben, ha a kémiai redukcióban használt fentiekben említett savak folyékonyak, oldószerként azok is alkalmazhatók. A katalitikus reakcióban alkalmazható megfelelő oldószerek lehetnek továbbá a fentiekben említett oldószerek mellett egyéb hagyományos oldószerek, mint például a dietil-éter. a dioxán. a tetrahidrofurán, stb. vagy azok elegyei.
A reakcióvezetés hőmérséklete nem kritikus, azt általában hűtés és melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk.
-46 ····· · · ·· • · · · · • · · ·· ·· ··· ······ · · · •*· « ·· · ·
A jelen találmány oltalmi köre azt az esetet is magában foglalja, amikor az R2 szubsztituens helyén a védett karboxicsoportot karboxicsoporttá alakítjuk.
5. Eljárás
Az (lg) célvegyiilet vagy annak sója oly módon állítható elő, hogy az (If) általános képletü vegyületet vagy sóját a karboxivédő csoport eltávolítása céljából eliminációs reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett 4. Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei |pl.: a felhasználható bázisok, savak, katalizátorok, oldószerek, reakcióhömérséklet, stb. | megegyeznek azokkal, amelyeket a 4. Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
6. Eljárás
Az (Id) célvegyiilet vagy annak sója előállítása céljából az (le) általános képletü vegyületre vagy sójára aminovédő csoportot viszünk be.
Ezt a reakciót hagyományos módon. így például a kiviteli példákban ismertetett eljárások szerint vagy azokhoz hasonlóan, hajijuk végre.
7. Eljárás
Az (If) célvegyiilet vagy annak sója előállítása céljából az (lg) általános képletü vegyületre vagy sójára karboxivédő csoportot viszünk be.
Ezt a reakciót hagyományos módon. így például a kiviteli példákban ismertetett eljárá sok szerint vagy azokhoz hasonlóan, hajtjuk végre.
» <
8. Eljárás
Az (li) célvegyület vagy annak sója oly módon állítható elő, hogy az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját az aminovédő csoport eltávolítása céljából eliminációs reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett 4, Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei [pl.: a reaktív származékok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.] megegyeznek azokkal, amelyeket a 4, Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
9, Eljárás
Az (Ih) célvegyület vagy annak sója oly módon állítható elő, hogy az (Ii) általános képletű vegyületet vagy annak aminocsoporton reaktivált származékát vagy sóját acilezzük.
Az acilezési reakcióban felhasználható megfelelő acilezőszerck általánosan a következő (X) általános képlettel leírható vegyületek:
RI()-()H (X), (amely képletben ΐΰθ jelentése a fentiekben definiált acilcsoport), illetve annak reaktív származékai vagy sói alkalmazhatók.
Az (Ii) vegyület megfelelő amino csoporton reaktivált származékai sorába tartoznak például a Schiff bázis típusú imino vegyületek vagy azok tautomer enamin típusú izomerjei, amelyeket az (Ii) általános képletű vegyület valamely karbonil vegyiilettel, így például aldehiddel, ketonnal stb. képezünk; az (li) általános képletű vegyület olyan szilil vegyületekkel, mint például az N,O-bisz(trimetil-szilil)-acctamid. N-trimetil-szilil-acetamid, stb., képezett szilil származkai; az (li) általános képletű vegyület foszfor-trikloriddal vagy foszgénnal vagy ehhez hasonlókkal képezett származékai.
-4<8 -
• ·
A találmány céljának megfelelő (X) általános képletű reaktív származékok közé tartoznak a savhalogenidek, a savanhidridek. az aktivált észterek és ehhez hasonlók. Az alkalmazható vegyületekre példaként a savkloridot. a savazidot. a helyettesített foszforsavval [pl.: dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav. difenil-foszforsav. dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav, stb.] képezett kevert savanhidridek. dialkil-lbszforsavak. kénessav, tiokénsav, alkánszulfonsavak [pl.: metán-szulfonsav, etán-szulfonsav. stb.]. kénsav, alkil-karbonsavak, alifás karboxilsavak [pl.: pivalosav, pentánsav, izopentán sav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav, stb.]; aromás karboxilsavak [pl.; benzoesav, stb.|: szimmetrikus savanhidridek; imidazollal, 4helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal. triazollal vagy tetrazollal aktivált amidok; vagy az aktivált észterek [pl., ciano-metil észter, metoxi-metil észter, dimetil-imino-metil |(CH3)2N+=C-] észter, vinil észter, propargil észter, p-nitro-fenil észter, 2,4-dinitro-fenil észter, triklór-fenil észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil észter, fenil-azofenil észter, feniltio észter, p-nitro-fenil-tio észter, p-krezil-tio észter, karboxi-metil-tio észter, piranil észter, piridil észter, piperidil észter, 8-kinolil-tio észter, stb. ] vagy valamely N-hidroxi vegyülettel |pl.: Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal. 1 -hidroxi-2-( 111 )-piridonnal. N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1 -hidroxi-1 H-benzotriazollal. stb. | képezett észterek, illetve ehhez hasonlók. A felsoroltak közül a reaktív származékok tetszőlegesen választhatók ki a felhasznált (Ti) általános képletű vegyületek fajtájától függően.
A reakciót általában valamely hagyományosan alkalmazott oldószerben, így vízben, acctonban, dioxánban, acetonitrilben. kloroformban, mclilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N.N-dinietil-lbrmainidban, piridinban vagy egyéb más olyan szerves oldószerben vagy oldószer elegyben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakció menetét.
Amikor a reakció során a kiindulási (li) vegyületet szabad sav alakban vagy só formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen olyan hagyományosan használt kondenzálószer jelenΙο ··· · · ·· ··
- -I ν - ·»··*·«· • ·· · 4· · létében hajtjuk végre, mint például az N.N-diciklo-hexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'morfolin-etil-karbodiimid; N-cikohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; N,N'diizopropil-karbodiimid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiiniid; N,N-karbonilbisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohcxil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexilimin; etoxi-acetilén; 1 -alkoxi-1 -klór-etilén: trialkil-foszfit; izopropil-polifoszfát; foszforoxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; trifenil-foszfit; 2-etil-
7-hidroxi-benzizoxazol só; 2-etil-5-(m-szulfo-lenil)-izoxazol-hidroxid intramolekuláris só; 1(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-l H-benzotriazol; az Ν,Ν-dimetil-formamidbóI tionilkloriddal vagy foszgénnel. foszfor-oxikloriddal stb. képezett un. Vilsmeier reagens vagy ehhez hasonlók.
A reakció valamely szerves vagy szervetlen sav jelenlétében, így például alkálifémhidrogénkarbonát, tri(kis szénatomszámú alkil )-amin-piridin, N-(kis szénatom számú alkil)morforin, N,N-di(kis szénatomszámú alkil)-benzil-amin vagy ehhez hasonlók, jelenlétében is végrehajtható.
A reakcióvezetés hőmérséklete nem kritikus, azt általában hűtés és melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk.
A fentiekben hivatkozott (IV) és az (V) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat részleteiben az alábbiakban ismertetjük:
’A’ eljárás
A (IX) célvegyiilet vagy annak sója előállítható a (II) általános képletű vegyület, illetve annak karboxicsoporton reaktivált származéka vagy annak sója (VIII) általános képletű vegyülettel, illetve annak aminocsoporton reaktiváll származékával vagy annak sójával történő reagál tatásával.
«* ·· « · » · « c η ··’ ·· ·· ·♦·
- 3U - ·*··«««·· ··· · 99 99
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett 1. Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei [pl.: a felhasználható reaktív származékok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.] megegyeznek azokkal, amelyeket az 1, Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
’B' Eljárás
A (IV) célvegyület vagy annak sója oly módon állítható elő, hogy a (IX) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a karboxivédő csoport eltávolítása céljából eliminációs reakciónak vetjük alá.
Ezt a reakciót a fentiekben ismertetett 4. Eljárás-hoz hasonló módon hajtjuk végre, és ezért a reakcióvezetés módja és körülményei [pl.: a felhasználható bázisok, savak, katalizátorok, oldószerek, reakcióhőmérséklet, stb.] megegyeznek azokkal, amelyeket a 4, Eljárás esetében már részletesen ismertettünk.
A jelen találmány oltalmi oltalmi köre azt az esetet is magában foglalja, amikor az RJ szubsztituens helyén a védett aminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk.
’C eljárás
A (Va) célvegyület vagy annak sója előállítható a (6)-os számú vegyület savval történő reagáltatásával.
A (6)-os számú vegyület a következőképpen állítható elő:
Az (1) vegyületet formaiinnal reagáltatjuk ily módon (2) vegyületet állítva elő. A (4) és (5) számú vegyület egyaránt keletkezik, amikor a (2) vegyületet a (3)-as számmal jelölt vegyülettel az un. 'Liptáz-katalizálta' reakcióban reagáltatjuk egymással. A (6) számú vegyület az (5) termék vizes ammónia oldattal történő reagáltatásával állítható elő.
-51 te » ·· · ··· • · ·
A reakció valamennyi lépése hagyományos módon, hajtható végre, ahogyan az a leírásban az alábbiakban következő Készítmények egyikében ismertetésre kerül.
’D’ eljárás
A (Vb) célvegyület vagy annak sója előállítható a (11 )-es számú vegyület savval történő reagáltatásával.
A (11 )-es számú vegyület a következőképpen állítható elő.
A (7) vegyületet a (8) vegyülettel reagáltatjuk (Witting reakció), ezt követően a (1 l)-es számú vegyületet a (9) vegyületnek a (10)-es számú vegyülettel történő reagáltatásával állítjuk elő.
A reakció valamennyi lépése hagyományos módon hajtható végre, ahogyan az a leírásban az alábbiakban következő Készítmények egyikében ismertetésre kerül.
Amikor az előzőekben ismertetett eljárások segítségével a találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületeket szabad alakban állítjuk elő, azok hagyományos, ismert eljárásokkal alakíthatók sókká. Másrészt, amikor az (I) célvegyület só alakban kerül előállításra, ugyancsak hagyományosan alkalmazott, ismert eljárásokkal alakíthatók szabad formává vagy egyéb sókká.
A fentiekben ismertetett 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 és 9., illetve A', ’B', ’C' és ’D’ eljárások segítségével kapott vegyületek elválasztását és tisztítását olyan hagyományosan alkalmazott műveletek segítségével végezzük, mint a porítás, az átkristályosítás, a kolonna-kromatográfiás tisztítás, ismételt kicsapás stb..
Megjegyezzük, hogy az összes találmány szerinti (I) általános képletű vegyület az abban található asszimetrikus szénatom(ok)ból és a kettős kötés(ek)ból adódóan egy vagy több sztereoizomer, így optikai izomerek és geometriai (mértani) izomerek vagy izomer keverékek elegye, és ezek a találmány oltalmi körébe ugyancsak beletartoznak.
-52 Ezek után a találmány tárgyát képező (I) általános képletü vegyületcsoport felhasználásának bemutatására a (I) vegyületek egyes képviselői esetében néhány farmakológiai vizsgálat eredményét ismertetjük.
1. Vizsgálat: Az adenozin-difoszfát (ADP) által indukált vérlemezke aggregációra gyakorolt hatás
Az (l)-es számú tesztelt vegyület: a 21, Kiviteli példa (3)-as számú vegyülete
Vizsgálati eljárás x 10^ vérlemezke/ml koncentrációjú, vérlemezkében gazdag plazmát (PRP=platelet rich plasma) állítottunk elő emberi vérből. A PRP 225 μΐ-éhez 25 μΐ gyógyszer oldatot adtunk, (A gyógyszer oldat elkészítésekor a hatóanyagot vízben oldottuk.) majd 2 percig 37 °C-os hőmérsékleten kevertettük. Az aggregáció megindítására az oldathoz 5 μΐ ADP-t (végső 2.5 μΜ) adtunk.Az aggregáció mértékét NBS HEMA-TRACER 801 aggregométer seítségével mértük. A tesztelt vegyület inhihitor aktivitását azaz gátló hatását ICjqq értékben, - azaz a vérlemezke aggregáció teljes gátlásához szükséges mennyiségben, - fejeztük ki.
A vizsgálat eredménye:
Vegyület száma ICiqq (M) (1) 1.0x10-6
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény például szilárd, fél szilárd vagy folyadék halmazállapotú kiszerelési formákban használható fel, amelyek valamely szerves vagy szervetlen hordozóval, adalék- vagy vivőanyaggal elegyítve aktív hatóanyagként az (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját tartalmazzák és ennek
-53 megfelelően adagolhatok végbélen keresztül, tüdőn át (orron vagy száj üregen át inhalálva), orron át, szemen keresztül, külsőleg (helyileg), orálisan vagy parenterálisan (ideértve a szubkután módon, intravénásán és intramusculárisan) történő beadást vagy belélelgeztetést.
Az aktív hatóanyag vegyíthető például a szokásosan használt nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadott hordozókkal a kívánt tabletták, pellettek, pasztillák, kapszulák, kúpok, krémek, kenőcsök, balzsamok, aeroszolok, belélelgeztetéshez porok, oldatok, emulziók, szuszpenziók, és egyéb a felhasználási célnak megfelelő kiszerelési formák előállítására. Ezen túlmenően, amennyiben szükséges, egyéb kiegészítő anyagok, stabilizáló szerek, sürűsítő anyagok, színezékek és illatanyagok adhatók a készítményekhez.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületet vagy vegyületeket, illetve azok gyógyszerészetileg elfogadott sóját vagy sóit a gyógyszer készítményekben olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy a betegség okozta állapot vagy folyamat esetében elegendő legyen a kívánt hatás eléréséhez.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény a technika állásából ismert hagyományos eljárásokkal előállítható. Szükség szerint a jelen találmány szerinti készítmények esetében, az adott szakterületen jól ismert, a gyógyszerhatóanyag biológiai hozzáférhetősége javítására általánosan használt technikák alkalmazhatók.
A készítmény emberek vagy állatok esetében történő alkalmazásakor azt előnyösen intravénásán (pl.: i.v infúzióval), intramuscularisan, tüdőn át vagy orálisan adagoljuk, illetve belélegeztetéssel, - ideértve az aerozolok kimért adagokban történő inhalálását, porlasztását vagy száraz por alakban történő beszippantását - adagoljuk.
Miközben az (I) általános képletű vegyületek terápiás szempontból hatásos mennyiségei is különböznek egymástól, azok a mennyisége függ az egyes kezelés alatt álló paciensek korától és egészségi állapotától is. Általában az emberek vagy állatok fentiekben ismertetett betegségei megelőzésére és/vagy kezelésére intravénás adagolás esetében a találmány szerinti • 4 (I) vegyület napi dózisa emberek és állatok esetében 0.001 - 100 mg/testsúly kg, intramuscularis adagolás esetében a találmány szerinti (I) vegyület napi dózisa emberek és állatok esetében 0.001 - 100 mg/testsúly kg, orálisan adagolva pedig a találmány szerinti (I) vegyület napi dózisa emberek és állatok esetében 0.001 - 200 mg/testsúly kg.
A következőkben ismertetésre kerülő készítmény előállítási eljárások és kiviteli példák a jelen találmány szerinti megoldás közelebbi bemutatását és szemléltetését célozzák.
1. Készítmény (1) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 1.86 g (R)-etil-nipecotinátból, 3.04 g 3-(lterc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionsavból és 1.60 g 1-hidroxi-benzotriazolból álló elegyhez állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 2.16 ml l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimidet adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A kapott maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eleggyel eluálva kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 4.01 g (R)-etil-l-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4piperidil)-propionil]-3-piperidin-karboxilát olajat kaptunk.
IR (Film): 2960, 2900, 2840, 1710, 1665, 1630 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.20 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.48-1.88 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.31-2.51 (3H, m), 2.62-3.12 (4H, m), 3.35-3.47 (1/2H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 4.00-4.22 (4H, m), 4.56-4.69 (1/2H, m);
Tömeg (m/z): 397 (M++l).
A következő vegyül eteket az 1(1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) Etil-1 - [2-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil] -3 -piperidin-karboxilát
IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1690, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.94 (7H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.40-2.59 (1H, m), 2.85-3.40 (4H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.73-3.98 (3H, m), 4.04-4.32 (2+1/2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.7 Hz), 4.49-4.60 (1/2H, m), 5.12 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m);
-55 Tömeg (m/z): 433 (M++l).
(3) (R)-Etil-1 -[3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil] -3 -piperidin-karboxilát
IR (Film): 2980, 2920, 2840, 1715, 1690, 1630 cm'1
NMR (CDC13, δ): 1.05-1.30 (5H,m), 1.40-1.88 (8H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.70-3.10 és 3.35-3.47 (teljes 4H, m), 3.67-3.83 (1H, m), 3.98-4.21 és 4.55-4.66 (teljes 5H, m), 3.67-8.83 (1H, m), 3.98-4.21 és 4.55-4.66 (teljes 5H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 431 (M++l).
(4) Metil-l-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidi)-propionil]-3-pirrolidin-karboxilát
IR (Film): 3450, 1730, 1680, 1630 cm’l
NMR (CDCI3, δ): 1.07-1.08 (2H, m), 1.453 (9H, s), 1.57-1.69 (3H, m), 1.63 (3H, s), 2.12 2.31 (3H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.45-3.75 (7H, m), 4.05-4.15 (2H, m);
Tömeg (m/z): 369 (M++l).
(5) 3-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-amino-piridin
O.p.: 152-153 °C
IR (Nujol): 1680, 1600 cmI
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.51 (1H, m), 1.61-1.75 (4H, m), 2.43 (2H, t, J=7.6Hz), 2.39-2.46 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 7.28 (1H, t, J=7.0Hz), 8.22 (1H, dd, >5.7 Hz és 2.3 Hz), 8.32 (1H, dd, J=4.7 Hz és 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.4Hz), 8.65 (1H, s);
Tömeg (m/z): 334 (M++l).
(6) Etil-(S)-1 -[3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidiloxi)-propionil]-3-piperidinkarboxilát
IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1690, 1635 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.23 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.74 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.32-2.51 (3H, m), 2.60-3.11 (4H, m), 3.68-3.86 (1H, m), 4.03-4.22 (4H, m);
Tömeg (m/z): 397 (M++l).
(7) N-[(R)-(l-benziloxi-karbonil-3-piperidil-karbonull]-2(S)-terc-butoxi-karbonil-
-amino-3-alanin etil észter
-56 IR (Film): 3320, 2975, 2930, 2860, 1700, 1680, 1660 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.23-1.32 (1H, m), 1.28 (3H,t, J=7.1Hz), 1.43 (9H, s), 1.47-1.67 (4H, m), 1.72-2.03 (2H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 3.45-3.90 (4H, m), 4.13-4.25 (3H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 5.16 (2H, d, J=6.7Hz), 7.36-7.39 (5H, m);
Tömeg (m/z): 478 (M++l).
(8) N-(3-Piridil)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav metil észter IR(Film): 2975, 1700, 1680, 1600 cm4
NMR (CDCI3, δ): 1.49 (9H, s), 2.77 (1H, dd, J=17.1Hz és 6.2Hz), 3.05 (1H, dd, J=17.1Hz és 4.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.63-4.72 (1H, m), 5.91-6.00 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 8.11 (1H, dq, J=8.3Hz és 1.0Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.8Hz és 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.4Hz), 8.83-8.87 (1H, br);
Tömeg (m/z): 324 (M++l).
(9) N-(3-Piridil)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észter
O.p.: 134 -135 °C
IR(Nujol): 3300, 1720, 1680, 1665 cm4
NMR (CDCI3, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 2.96 (1H, dd, J=16.1Hz és 4.6Hz), 3.09 (1H, dd, J=16.1Hz és 5.2Hz), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.58 (1H, dt, J=8.3Hz és 4.9 Hz), 5.71-5.75 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.32-8.37 (1H, m), 8.43- 8.47 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m);
Tömeg (m/z): 338 (M++l).
(10) N-[(3-Piridil)-3(R)-(terc-butoxikarbonilamino)]-szukcinát sav benzil észter IR(Film): 2970, 1705, 1670 cm4
NMR (CDCI3, δ): 1.47 (9H, s), 2.83 (1H, dd, J=15.6Hz és 6.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J=17.1Hz és 4.7Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.93 (1H, d, J=8.4Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.33 (5H, s), 8.07 (1H, dq, J=8.3Hz és 1.0Hz), 8.35 (1H, dd, J=4.7Hz és MHz), 8.57 (1H, d, J=2.4Hz), 8.87 (1H, s);
Tömeg (m/z): 400 (M++l).
2, Készítmény (1) 10 ml metanol, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz oldószerelegyben oldott 3.99 g (R)-Etil-l-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-karbonil]-3-piperidin-karboxiláthoz 0 °C-os hőmérsékleten állandó keverés közben 1.27 g litium-hidroxidot adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át kevertettük, 5 tömeg%-os vizes KHSO4 oldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 3.34 g (R)-l-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidin karboxilsavat kaptunk. O.p.: 102- 104 °C
IR (Nujol): 1720, 1680, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.84-1.10 (2H, m), 1.38-1.76 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.82-2.01 (1H, m), 2.20-2.45 (3H, m), 2.59-2.76 (2H, m), 2.89-3.09 (1H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.65-3.98 és 4.31-4.44 (teljes 4H, m);
A következő vegyületeket a 2(1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) (R)-1 - [3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil] -3 -piperidin- karboxilsav
O.p.: 134 -135 °C
IR (Nujol): 1715, 1680, 1600 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.9-1.10 (2H, m), 1.30-1.73 (8H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.20-2,49 (3H, m), 2.65-2.86 (2H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.69-3.84 és 4.34-4.42 (teljes 2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.27-7.41 (5H, m), 12.38 (1H, s);
Tömeg (m/z): 403 (M++l).
(3) (S)-l-[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidin karboxilsav O.p.: 111 - 112 °C
IR (Nujol): 3100, 1720, 1680, 1620, 1600 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.88-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.28-1.74 (8H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.15-2.79 (6H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.70-3.94 (4H, m), 12.31-12.49 (1H, br);
Tömeg (m/z): 269 (M++1-Boc).
3. Készítmény (1) 10 ml tetrahidrofuránból, 10 ml etanolból és 10 ml vízből álló oldószer elegyben 2.06 g etil-l-[2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil]-3-piperidin- karboxilátot oldottunk és 14.29 ml ln-os vizes NaOH oldatot adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az elegyet 10 tömeg %-os vizes KHSO4 oldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 1.51 g 1-(2-(1benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil]-3-piperidin karboxilsavat kaptunk.
O.p.: 102- 104 °C
IR (Nujol): 1720, 1690, 1615, 1600 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34-2.00 (8H, m), 2.23-2.50 (1H, m), 2.73-3.86 (9H, m), 4.14-4.36 (2H, m), 5.07 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 12.34-12.55 (1H, br);
Tömeg (m/z): 405 (M++1-Boc).
A következő vegyületet a 3(1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) 1 -[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-3-pirrolidin- karboxilsav
O.p.: 102-103 °C
IR (Nujol): 1720, 1680, 1480 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.92-0.98 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.60-1.66 (2H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.96-3.14 (1H, m), 3.33-3.68 (7H, m), 3.88-3.94 (2H, m).
4, Készítmény (1) 5 g N-terc-butoxi-karbonil-o-mezil-(L)-szerin etil észtert 50 ml N,N-dimetilformamidban oldottunk, az oldathoz állandó keverés közben környezeti hőmérsékleten 2.09 g nátrium-azidot adtunk. Miután a reakcióelegyet 3 órán keresztül 60 °C-os hőmérsékleten kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 7 : 1 arányú n-hexán : EtOAc eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton
-59 tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 1.5 g 3-azido-metil-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-aminopropionátot kaptunk.
IR (Film): 3450, 2960, 2090, 1700 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 3.73 (1H, d, J=3.6Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m);
Tömeg (m/z): 159 (M++1-Boc).
A következő vegyületet a 4 (1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-(Benziloxi-karbonil)-3(S)-azido-metil-3-alanin terc-butil észter
IR (Film): 3300, 2100, 1720 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.44 (9H, s), 2.51 (2H, d, J=6.0Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.40 (1H, br), 7.34-7.36 (5H, m);
Tömeg (m/z): 333 (M+-l).
5. Készítmény (1) 0.5 g etil-3-azido-2(S)-terc-butoxi-karbonil)-amino-propionátot és 0.1 g 50 % nedvesség- és 10 % palládiumtartalmú szénhordozós palládiumot 5 ml etanolban oldottunk és légköri nyomáson 1 órán keresztül hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.45 g 2(S)-(tercbutoxi-karbonil)-amino-p-alanin etil észter kaptunk.
IR (Film): 3350,2960, 1720, 1680, 1650 cm’l
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39 (9H, s), 1.30-1.85 (3H, m), 2.75-2.78 (1H, m), 3.33-3.49 (1H, m), 4.07 (2H, q, J=7.1Hz), 6.80-6.89 és 7.11-7.23 (teljes lH,m).
A következő vegyületet az 5 (1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) 2(S)-Acetil-amino-3-alanin etil észter [a]D 25 = -35.9° (C=1.0, EtOH)
IR(Film): 1740,1630 cm’1 NMR(DMSO-d6, δ): 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 1.89 (3H, s), 2.99-3.23 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 8.30 (2H, br), 8.63 (1H, d, J=7.68Hz);
Tömeg (m/z): 175 (M++l).
• · 9 · 9 • · •4 • ·9 •· · • 99
9
6. Készítmény (1) 8.20 g N-terc-butoxi-karbonil-L-szerin etil észtert 300 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldathoz egymás után 10.15 g (387 mmol) trifenil-foszfint, 6.09 g (38.7 mmol) dietildiazo-karbonátot és 8.34 (38.7 mmol) difenil-foszforsavat adtunk -5 °C-os hőmérsékleten. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül ke vertettük, vízbe öntöttük, majd etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes NaHCO3 oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 10 : 90 arányú EtOAc : n-hexán eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 5.0 g etil-3-azido-2(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)propionátot kaptunk.
IR (Film): 3450, 2960, 2090, 1700 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 3.73 (1H, d, J=3.6Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.34-5.45 (lH,m);
Tömeg (m/z): 159 (M++1-Boc).
7. Készítmény ml etil-acetátban oldott 0.5 g etil-azido-2(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)propionáthoz 5 ml etil-acetátban oldott 5 n-os sósavat adtunk 0 °C-os hőmérsékleten. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk, így az eljárás eredményeként 0.3 g etil-2(S)amino-3 -azido-propionát-hidrokloridot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 3.97 (2H, d, J=4.0Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz),
4.34 (1H, t, J=4.0Hz);
Tömeg (m/z): 159 (M++l) vegyülettől mentes
8. Készítmény (1) 1 g 3-amino-piridint 10 ml diklór-metánban oldottunk és állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten az oldathoz 1.63 ml trietil-amint és 1.44 ml 3-metoxi-karbonil-propionilkloridot adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, azt • ·
-61 vízbe öntöttük, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes NaHCC>3 oldattal, ismételten vízzel, majd sóoldattal mostuk. Ezt a magnézium-szulfáton történő szárítás művelete követte, majd az elegyet vákuum segítségével betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.73 g N-(3-piridil)-szukcinamidsav metil észtert kaptunk.
O.p.: 78-79 °C
IR (Nujol): 1730, 1685, 1610 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 2.66-2.81 (4H, m), 3.72 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J=8.3Hz és 1.2Hz), 8.58 (2H, d, J=8.6Hz);
Tömeg (m/z): 209 (M++l).
A kővetkező vegyületet az 8 (1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) Etil-2(S)-acetil-amino-3-azido-propionát
IR (Film): 3300,2100, 1720, 1650 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.07 (3H, s), 3.69-3.85 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.70-4.77 (1H, m), 6.36 (1H, br);
Tömeg (m/z): 201 (M++l).
9, Készítmény
4.28 gN-(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav benzil észter és 0.86 g 50%-os nedvesség- és 10 % palládiumtartalmú szénhordozós palládium katalizátor keverékét 50 ml tetrahidrofuránban oldottuk, a hidrogénezést légköri nyomáson 2 órán keresztül végeztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 2.55 g N-(3piridil)-3(R)-terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsavat kaptunk.
O.p.: 98-100 °C
IR (Nujol): 3430, 1735, 1700, 1680, 1680 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.39 (9H, s), 2.57-2.77 (2H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 4.39-4.50 (1H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.76 (1H, s), 10.28 (1H, s);
10. Készítmény g N-(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsavhoz 5 ml N,Ndimetil-formamidban oldott, 0.54 g-nyi nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, amely elegyet azt követően 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 1.76 g etil-bromid oldathoz adtunk. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 4 napon át kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.63 g N-(3-piridil)-3(R)-terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etilésztert kaptunk.
IR (Film): 2980, 2940, 1715, 1675 cm'1
NMR(CDC13, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49 (9H, s), 2.76 (1H, dd, J=17.2Hz és 6.4Hz), 3.04 (1H, dd, J=17.2Hz és 4.3Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 5.86-5.96 (1H, m), 7.23-7.30 (lH,m), 8.10 (1H, dq, J=8.3Hzés 1.1Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.7Hzés 1.4Hz), 8.59 (1H, d, J=2.4Hz), 8.76-8.81 (1H, br);
Tömeg (m/z): 338 (M++l).
11. Készítmény (1) A 3.91 g N-(3-piridil)-3(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav metil észterből, 3.36 ml dioxánban oldott 4 n-os sósavból és 40 ml metanolban oldott 0.39 g-nyi PtO2-ból álló elegyet légköri nyomáson 2 órán keresztül hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szürletet vákuumban betöményítettük. A kapott maradékot dietiléterből átkristályosítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 3.67 g N-(3-piperidil)-3(S)(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav metil észter hidrokloridot állítva elő.
IR (Nujol): 1740, 1680, 1640 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38 (9H, s), 1.64-1.95 (4H, m), 2.48-2.92 (3H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60 (3H, d, J=5.1Hz), 3.83-4.04 (2H, m), 4.20-4.43 (1H, m), 7.06-7.20 (1H, m), 8.12-8.29 (1H, m);
Tömeg (m/z): 330 (M++l) vegyülettől mentes.
• · · · · • ·
-63 A következő vegyületeket az 11(1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-(3-piperidil)-szukcinamidsav metil észter hidroklorid
O.p.: 87 -89 °C
IR (Nujol): 3300, 2920, 1720, 1640 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36-1.91 (5H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.47-3.01 (3H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.84-4.02 (IH, m), 8.23 (IH, d, J=7.3Hz), 9.5-9.20 (IH, br), 9.28- 9.40 (IH, br);
Tömeg (m/z): 215 (M++l) vegyülettől mentes.
(3) N-(3-piperidil)-2(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észter IR(Film): 3400, 1840, 1700, 1640 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 1.17-1.79 (6H, m), 1.37 (9H, s), 2.22-2.58 (2H, m), 2.71-2.93 (2H, m), 3.49-3.64 (IH, m), 4.06 (2H, q, J=7.1Hz), 4.29 (IH, q, J=7.4Hz), 7.047.10 (IH, m), 7.75 (IH, d, J=7.8Hz);
Tömeg (m/z): 344 (M++l).
(4) 3-[[3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-amino]-piperidin
IR(Film): 3400, 2930, 1635 cm’l
NMR(DMSO-d6, δ): 0.85-1.04 (2H, m), 1.27-1.49 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.77 (5H, m), 1.99-2.40 (2H, m), 2.60-2.91 (5H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 7.63-7.67 (IH, m);
Tömeg (m/z): 340 (M++l).
12. Készítmény
A 0.62 g N-(3-piridil)-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észterből és 12 ml ecetsavban oldott 0.06 g-nyi PtO2-ból álló elegyet légköri nyomáson 6 órán keresztül hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szürletet vákuumban betöményítettük. A kapott maradékot vízben oldottuk. Az oldat pH-ját telített vizes kálium-karbonát oldattal 10-re állítottuk be, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás
-64 • · · « • · · · · • · · ♦ · · · •·· · ·· eredményeként 0.51 g N-(3-piperidil)-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észter olajat kaptunk.
IR(Film): 3500, 2980, 2940, 1710, 1660 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.32-1.70 (6H, m), 2.28-2.88 (4H, m), 3.50-3.64 (1H, br), 4.00 (2H, q, J=7.1Hz), 4.20-4.43 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.597.63 (1H, m);
Tömeg (m/z): 344 (M++l).
13, Készítmény
3.1 g N-(benziloxi-karbonil)-3(S)-hidroxi-metil-3-alanin terc-butil észterből, 25 ml diklór-metánból és 1.35 ml trietil-aminból készült elegyhez 5 ml diklór-metánban oldott 1.35 ml-nyi metán-szulfonil-kloridot adtunk miközben jeges hűtést alkalmaztunk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, majd vízbe öntöttük és diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen CHCI3 eluálószerrel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 3.1 g N-(benziloxikarbonil)-3(S)-(metan-szulfoniloxi-metil)-p-alanin terc-butil észter színtelen olajat kaptunk. IR(Film): 3300, 1710 cm'1
NMR (CDCI3, Ő): 1.44 (9H, s), 2.56-2.59 (2H, m), 2.74 (1H, br), 2.98 (3H, s), 4.25-4.34 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.44-5.48 (1H, m), 7.35-7.42 (5H, m).
14, Készítmény ml tetrahidrofuránban oldott 3.0 g N-benziloxi-karbonil-(L)-aszparaginsav ω-tercbutil észter és 1.55 ml trietil-amin elegyhez 1.06 ml etil-klór-karbonátot adtunk nitrogén atmoszférában -30 °C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettük, majd a keletkezett csapadékot leszűrtük. A szűrletet 30 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyében oldott 1.05 g NaBHq-hoz adtuk 0 °C-os hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 30 percig kevertettük 10 %-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldattal semlegesítettük, majd pedig etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és
-65 • ··· · • * · · · •·· ·· ·· ··· ·»···· · · ··· · ·· ·· vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 2 %-os (MeOH/CHC13) eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 2.5 g N(benziloxi-karbonil)-3(S)-hidroxi-metil-3-alanin terc-butil észter színtelen olajat kaptunk. IR(Film): 3320, 1700, cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.43 (9H, s), 2.53-2.57 (3H, s), 3.68-3.73 (2H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.29-5.52 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 310 (M++l)
15. Készítmény (1) 2.0 g N-benziloxi-karbonil-3(S)-hidroxi-metil-3-alanin terc-butil észtert, 1.87 g trifenil-foszfint, 0.66 g imidazolt és 1.80 g 12-ot elegyítettünk, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten 30 percig kevertettük. A keletkezett csapadékot leszűrtük és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 5 %-os (EtOAc/n-hexán) eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 1.8 g N-(benziloxikarbonil)-3(S)-jód-metil-3-alanin terc-butil észter fehér szilárd anyagot kaptunk.
IR (Nujol): 3350, 1700, cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.44 (9H, s), 2.48-2.64 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.30-5.35 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m).
A következő vegyületet a 15 (1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-(Benziloxi-karbonil)-3(S)-[(n-bután-szulfonil)-amino-metil]-3-alanin terc-butil észter hidroklorid
IR(CHC13): 1710 cm'1
NMR (CHCI3, δ): 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.66-1.83 (4H, m), 2.54 (2H, d, J=6.0Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 3.26-3.32 (2H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.60-5.61 (1H, m), 7.35-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 429 (M++l).
-66 *···* ·· ·· • · · · <
• ·· · · · · ··· ·····<· · * « ··· · ·· ··
16. Készítmény ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 0.15 ml mennyiségű tiofenolhoz adtunk 58 mg NaH-t jeges hűtést alkalmazva. Miután a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertettük 0.6 g N-(benziloxi-karbonil)-3(S)-jód-metil-3-alanin terc-butil észtert adtunk hozzá és további 1 órán keresztül folytattuk a kevertetést. A kapott elegyet vízbe öntöttük, majd etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 5 %-os (EtOAc/n-hexán) eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.64 g N-(benziloxi-karbonil)-3(S)-fenil-tiometil-3-alanin terc-butil észter világossárga olajat kaptunk.
IR(Film): 3320, 1720, cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.41 (9H, s), 2.50-2.66 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 4.10-4.38 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.45-5.50 (1H, m), 7.18-7.38 (10H, m);
Tömeg (m/z): 402 (M++l)
17. Készítmény ml kloroformban oldott 0.60 g N-(benziloxi-karbonil)-3(S)-fenil-tio-metil-p-alanm terc-butil-észterhez 0.64 g m-klór-perbenzoesavat adtunk 0 °C-os hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntöttük, majd kloroformmal extraháltuk és az extraktumot vizes nátriumhidrogén-szulfit oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk. A folyadékelegyet magnézium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.4 g N-(benziloxikarbonil)-3(S)-fenil-szulfonil-metil-3-alanin terc-butil észter színtelen olajat kaptunk. IR (Film): 3350, 1720,1520 cnr1 NMR (CDC13, δ): 1.42 (9H, s), 2.64-2.79 (2H, m), 3.36-3.46 (1H, m), 3.58-4.61 (1H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.37-5.65 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m);
Tömeg (m/z): 434 (M++l)
-67 • * · · • · · · · ·* ·····♦ V · • ·· 9 ·· ··
18. Készítmény (1) 5 ml ecetsavban oldott 0.44 g N-(benziloxi-karbonil)-3(S)-fenil-szulfonil-metil-palanin terc-butil észtert 0.1 g 50 %-os nedvesség- és 10 % palládiumtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében légköri nyomáson 1 órán át hidrogéneztük. Ezek után a katalizátort leszűrtük és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot etil-acetátban feloldottuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.3 g 3(S)-fenil-szulfonil-metil-3-alanin terc-butil észter színtelen olajat kaptunk.
IR (Film): 3570, 3370, 1710 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 1.42 (9H, s), 2.31-2.52 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 7.54-7.72 (3H, m), 7.91-7.96 (2H, m);
Tömeg (m/z): 300 (M++l)
A következő vegyületet a 18 (1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) 3(S)-(N-Bután-szulfonil-amino)-metil-P-alanin terc-butil észter
NMR (DMSO-dg, δ): 0.89 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40 (9H, s), 1.54-2.13 (4H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 2.94-3.02 (4H, m);;
Tömeg (m/z): 395 (M++l).
19, Készítmény ml etil-acetátban oldott 0.4 g N-[(R)-(l-benziloxi-karbonil)-3-piperidil)-karbonil]2(S)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-alanin etil észterhez állandó keverés közben 0 °C-on 2.1 ml etil-acetátban oldott 4 n-os sósavat adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át kevertettük a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztottuk. Az eljárás eredményeként 0.31 g N-[(R)-l-benziloxi-karbonil-3-piperidil)-karbonil]-2(S)-amino-3-alanin etil észter hidrokloridot kaptunk.
IR (Nujol): 3300, 1735, 1680,1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.02-1.91 (7H, m), 2.21-2.35(1 H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.42-3.67 (2H, m), 3.90-4.15 (5H, m), 5.07 (2H, d, J=2.7Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 8.43-8.49 (1H, m), 8.64-8.73 (2H, br);
-68 Tömeg (m/z): 378 (M++l) vegyül ettől mentes
20. Készítmény
300 mg N-[(R)-(l-benziloxi-karbonil)-3-piperidil)-karbonil]-2(S)-arnino-3-alanin etil észter hidrokloridból és 3 ml diklór-metánból készített oldathoz állandó keverés közben 0 °Cos hőmérsékleten 222 μΐ trietil-amint és 93 μΐ benzoil-kloridot adtunk. Azt követően, hogy a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, vízbe öntöttük, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ismételten vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 349 mg N-[(R)-l-benziloxi-karbonil-3-piperidil)karbonil]-2(S)-benzoil-amino-3alanin etil észtert kaptunk.
O.p.: 135 °C
IR(Nujol): 3290, 1730, 1685, 1655 cm'!
NMR (CDC13, δ): 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33-2.10 (6H, m), 2.26-2.43 (1H, m), 3.26-4.03 (5H, m), 4.14-4.30 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 5.10 (2H, d, J=3.9Hz), 7.24-7.55 (10H, m), 7.85-7.95 (1H, m);
Tömeg (m/z): 482 (M++l).
21, Készítmény (l)N-[(lR)-(l-benziloxi-karbonil)-3-piperidil)-karbonil]-2(S)-amino-P-alanin hidrokloridot vízben oldottunk, az oldatot vizes K2CO3 oldattal meglúgosítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A 198 mg tömegű maradékot 5 ml etil-acetátban oldottuk, majd az oldathoz 268 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 136 μΐ benzol-szulfonil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyó hűtő alatt melegítettük. Miután a fel nem oldott anyagot szűréssel eltávolítottuk a szürletet vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100:1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás ered-69 ·«« · ··· « ·« • 4 ·· • 4 • «4 • 4 ményeként 255 mg N-[(R)-l-benziloxi-karbonil-3-piperidil)-karbonil]-2(S)-fenil-szulfonilamino-P-alanin etil észter olajat kaptunk.
IR(Film): 1720, 1640 cm1
NMR (CDCI3, δ): 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-2.11 (7H, m), 2.23-2.50 (1H, m), 3.33-3.83 (3H, m), 3.98 (2H, q, J=7.1Hz), 3.93-4.19 (1H, m), 5.16 (2H, q, J=10.0Hz), 7.31-7.40 (10H, m), 7.80-7.86 (2H, m);
Tömeg (m/z): 518 (M++l).
A következő vegyületet a 21(1) készítményhez hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-[(R)-l-(benziloxi-karbonil-3-piperidil)-karbonil]-2(S)-(n-bután-szulfonilamino)-3-alanin etil észter
IR(Film): 2940, 2860, 1730, 1665 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.37-1.48 (4H, m), 1.56-1.84 (7H, m), 1.91-2.43 (1H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.35-3.87 (4H, m), 4.15-4.31 (3H, m), 5.10-5.25 (2H, m), 5.82-6.01 (1/2H, m,), 6.63-6.83 (1/2H, m), 7.33-7.37 (5H, m); Tömeg (m/z): 498 (M++l).
22. Készítmény
18.0 1 terahidrofuránban oldott 1715 ml trimetil-szilil-acetilénhez etil-magnéziumot adtunk cseppegtetve 2.0 mólos oldat formájában (6.19 1 tetrahidrofurán oldószerben oldva) nitrogén gáz atmoszférában -30 °C-os hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagytuk 0 °C-os hőmérsékletűre melegedni, majd 1 órán át kevertettük. Miután azt ismételten -30 °C-osra hűtöttük 320 g 4-acetoxi-2-azetidinont adtunk hozzá és szobahőmérésékletüre melegítettük, majd 2 órán át kevertettük. Azt követően, hogy a reakcióelegyet -20 °C-os hőmérésékletűre hűtöttük 4.0 1 telített ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá. 20 1 etil-acetátot öntöttünk hozzá, majd 2 x 10 1 vízzel és sóoldattal mostuk. Az elválasztott szerves réteget magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, majd vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 425 g lényegében tiszta 4-(2-trimetil-szilil-etinil)-2-azetidinon kaptunk, amelyet ily módon a következő reakciólépéshez további tisztítás nélkül használhattunk fel.
IR (Nujol): 3150, 2130, 1740, 1330, 1240, 1090, 1060, 950, 840, 750, 740 cm’1 • ·ν · ·
-70 4* ·« ·· ··· • · t • ·· * · • 4··· 4 » « « •·« · ·» *«
NMR (CDCI3, δ): 0.16 (9H, s), 3.02 (1H, ddd, J=14.7Hz és 2.7Hz és 1.6Hz), 3.30 (1H, ddd, J=14.7Hz és 5.3Hz és 1.8Hz), 4.24 (1H, dd, J=5.3Hz és 2.7Hz), 6.41 (1H, br).
23. Készítmény
485 g 4-(2-trimetil-szilil-etinil)-2-azetidinonból és 261 g paraformaldehidből álló elegyet 45 percig 135 °C-on melegítettünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütöttük, majd szilikagélen 8 : 2 arányú CH2CI2 : EtOAc eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 429 g N-hidroxi-metil-4-(2-trimetil-szililetinil)-2-azetidinont kaptunk.
IR(Nujol): 3300, 1710, 1280, 1230, 1020, 820, cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.18 (9H, s), 3.02 (1H, dd, J=14.8Hz és 2.7Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.8Hz és 5.4Hz), 3.69 (1H, dd, J=9.4Hzés 5.3Hz), 4.41 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J=11.8Hzés 5.2Hz); FAB-tömeg: 197 (M++l). 24
24, Készítmény
250 g N-hidroxi-metil-4-(2-trimetil-szilil-etinil)-2-azetidinont 6.5 1 diklór-metánban oldottunk, majd az oldathoz 350 ml vinil-acetátot és 190 g Lipase PS-t (védjegy; Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) adtunk. A reakcióelegyet 37 °C-os hőmérsékletűre melegítettük és 32 órán keresztül kevertettük. a katalizátort leszűrtük és az elegyet diklór-metánnal mostuk. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk. A maradékot szilikagélen 8 : 2 és 10 : 1 közötti arányú n-hexán : EtOAc eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 192 g (R)-N-hidroxi-metil-4-(2-trimetil-szilil-etinil)-2-azetidinont kaptunk.
[a]D 20 = -133.9 °(C= 1.12, CHCI3)
IR(Nujol): 3300, 1710, 1280, 1230, 1020, 820 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.18 (9H, s), 3.02 (1H, dd, J=14.8Hz és 2.7Hz), 3.26 (1H, dd, J=14.8Hz és 5.4Hz), 3.69 (1H, dd, J=9.4Hzés 5.3Hz), 4.41 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J=11.8Hzés 5.2Hz); FAB-tömeg: 197.8 (M++l).
• ·
25. Készítmény
300 ml vizes ammónia és 1000 ml metanol elegyéhez 101 g (S)-N-hidroxi-metil-4-(2trimeteil-szilil-etinil)-2-azetidinont adtunk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk és a maradékhoz 1.5 1 etil-acetátot adtunk, majd az így kapott oldatot 3 x 100 ml vízzel és sóoldattal mostuk. Az elválasztott szerves réteget magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 9 : 1 arányú CH2CI2 : EtOAc eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 29.8 g (S)-4etinil-2-azetidinont kaptunk.
[cc]D 20 = -63.3 0 (C= 1.09, CHCI3)
IR(Nujol): 3200,2080, 1400, 1320, 1160 cm-1 NMR (CDCI3, δ): 2.46 (1H, d, J=2.0Hz), 3.11 (1H, ddd, J-14.8Hz és 2.5Hz és 1.6Hz), 3.35 (lH,ddd, J=14.8Hz és 5.3Hzés 1.8Hz), 4.27 (1H, m), 6.46 (1H, br);
26, Készítmény
140 ml etanolban 28.5 g (S)-4-etinil-2-azetidinon oldottunk. Ehhez az oldathoz 10 °C alatti hőmérsékleten etanolban oldott 5.86 n-os sósavat adtunk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet vákuumban betöményítettük. A maradékot dietiléterrel mostuk és szűréssel 50.3 g fehér kristályos etil-(S)-3-amino-4-pentinoát hidrokloridot választottunk el. A termékben királis HPLC-vel meghatározott enatiomer arány 98.5 : 1.5. A méréshez CROWNPAK CR(+) HPLC berendezést használtunk (védjegy; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.).
[oc]D 20 = -6.27 0 (C= 1.11, MeOH)
IR(Nujol): 3210,2190, 1710, 1560 cm’1
NMR (DMSO-d6> δ): 1.21 (3H, t, J=7.10Hz), 2.84 (1H, dd, >16.1Hz és 9.1Hz), 3.07 (1H, dd, >16.1Hz és 5.0Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.29 (1H, m), 8.94 (3H, br);
Tömeg: 142 (M++l)
27, Készítmény ml diklór-metánban oldottunk 3.11 g CBr4 -ot. Ehhez az oldathoz 15 ml diklórmetánból és 4.92 g trifenil-foszfinból álló oldatot csepegtettünk 0 °C-os hőmérsékleten. Azt követően, hogy az elegyet 10 percen át kevertettük, 1.0 g mennyiségű, 10 ml diklór-metánban oldott (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4-formil-azetidinont csepegtettünk hozzá 0 °C-os hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 20 percen át kevertettük. Az elegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntöttük és diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 1 : 5 arányú dietil-éter : n-hexán eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.83 g (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4-(2.2-dibrómetenil)-2-azetidinon világossárga olajat kaptunk.
IR(Film): 3450, 3300, 1740, 1600 cm1
NMR (CDC13, δ): 0.12 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.85 (9H, s), 2.75 (IH, dd, J=2.8Hz és 15.6Hz), 3.30 (IH, dd, J=5.6Hz és 15.6Hz), 4.13-4.22 (IH, m), 6.38 (IH, d, J=8.8Hz);
Tömeg: 370 (M++l).
28. Készítmény
3.75 ml litium-bisz(trimetil-szilil)-amidot n-hexánban oldottunk (1 mol-os oldat), amelyet -75 °C-os hőmérsékleten 0.63 g (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4-(2,2-dibróm-etenil)2-azetidinon oldathoz adtunk. Miután az elegyet -75 °C-os hőmérsékleten 1 órán át kevertetük telített vizes NH4CI oldatot adtunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 1 : 5 arányú dietil-éter : n-hexán eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.20 g (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4etinil-2-azetidinon színtelen olajat kaptunk.
[a]D 20 = -61.5 0 (C= 1.0, MeOH)
IR (Film): 3420,3250,2100, 1720 cm1
NMR (CDCI3, δ): 0.19 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.35 (IH, d, J=2.2Hz), 3.02 (IH, dd, J=3.0Hz és
15.1Hz), 3.28 (IH, dd, J=5.6Hz és 15.1Hz), 4.00-4.05 (IH, m);
-73 • « · * · ··· · · · V ··· ······ ·· *
Tömeg: 210 (M++l).
29, Készítmény ml etanolhoz 4 n-os sósavat kevertünk és azt szobahőmérsékleten 120 mg (S)-N-tercbutil-dimetil-szilil-4-etinil-2-azetidinon oldathoz adtuk. Miután az elegyet 1 órán keresztül kevertettük vákuumban betöményítettük. A maradékot dietil-éterből átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 50 mg etil-(S)-3-amino-4-pentinoát-hidroklorid fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A termékben a királis HPLC-vel [CROWNPAK CR(+)] meghatározott enatiomer arány 99.5 : 0.5.
[cc]D 20 = -7.1 ° (C= 1.0, MeOH)
IR (Nujol): 3210, 2190, 1710, 1560 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.84 (1H, dd, J=16.1Hz és 9.1Hz), 3.07 (1H, J=16.1Hz és 5.0Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.29 (1H, m), 8.94 (3H, br);
Tömeg: 142 (M++l).
30. Készítmény
215 ml tetrahidrofuránból és 11.9 g cinkből álló elegyhez szobahőmérsékleten 6 ml titán(IV)-izopropoxidot adtunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertettük, ezt követően 8.1 ml metilén-jodid oldatot adtunk hozzá és további 30 percen át kevertettük. Az így kapott elegyhez 130 ml tetrahidrofuránban oldott 4.3 g (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4-formil-2azetidinont adtunk, majd 2 órán át ismételten kevertettük. Az elegyet 500 ml dietil-éter és 300 ml 1 n-os sósav elegyébe öntöttük, az elválasztott szerves fázist vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, valamint sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 1 : 10 arányú EtOAc : n-hexán eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 2.13 g (S)-N-terc-butil-dimetilszilil-4-vinil-2-azetidinon színtelen olajat kaptunk.
[a]D 20 = -15.6 ° (C= 1.0, MeOH) IR(Film): 2940, 2860, 1730 cm’l
-74 NMR (CDCI3, δ): 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 2.77 (1H, dd, J=2.8Hz és 14.7Hz), 3.30 (1H, dd, J=5.6Hz és 14.7Hz), 3.97-4.06 (1H, m), 5.15-5.13 (2H, m), 5.58-5.76 (1H, m) Tömeg: 212 (M++l)
31. Készítmény ml etanolban 1.0 g (S)-N-terc-butil-dimetil-szilil-4-vinil-2-azetidinont oldottunk, majd az oldathoz 5ml etanolban oldott 6 n-os sósavat adtunk 0 °C-os hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertettük vákuumban betöményítettük, majd a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mostuk. Az eljárás eredményeként 0.67 g (S)-3-amino-4-penténoát hidroklorid fehér szilárd anyagot kaptunk.
[a]D20 = -8.9 0 (C= 1.0, MeOH)
IR(Nujol): 3420, 2100, 1720, 1600 cm'1
NMR(DMSO-dg, δ): 1.19 (3H,t, J=7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J=8.4Hzés 16.0Hz),2.91 (1H, dd, J=5.7Hz és 16.0Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 5.31 (1H, d, J=8.0Hz), 5.38 (1H, d, J=15.0Hz), 5.80-5.97 (1H, m), 8.54 (3H, br);
Elemanalízis: ΟγΗπΝί^Ήα Ο^Η^ΟΗ
Számított: C 47.11, H 8.01, N 7.42
Mért: C 47.26, H 8.37, N 7.79
Kiviteli példák
1. Példa (1) 0.5 g etil-3-amino-etinil-propionát hidrokloridot, 1.04 g (R)-l-[3-(terc-butoxikarbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidin-karboxilsavat és 0.38 g 1-hidroxi-benztriazolt 5 ml dimetil-formamidban oldottunk, majd a reakcióelegyhez állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 0.51 ml l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet adtunk. Miután a reakcióelegyet egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük vízbe öntöttük, majd etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, ezt követően magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100:1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás ered
-75 ·«··· «« ·· • · * · « ··· < · ·· ··· ······ ·· • · · * ·· · · menyeként 1.38 g N-[(R)-1-(3-(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3-etinil-3-alanin etil észter olajat kaptunk.
IR(Film): 3440, 3270, 2960, 2920, 2850, 1720, 1710, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.98-1.2 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.78 (8H, m),
1.89-2.07 (2H, m), 2.26-2.39 (4H, m), 2.61-2.74 (4H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.53-3.69 és
3.82- 3.97 (teljes 1H, m), 4.02-4.50 (5H, m), 5.03-5.18 (1H, m), 6.80-6.90 és 7.06-7.16 (teljes
1H, m);
Tömeg (m/z): 492 (M++l)
A következő vegyületeket az 1. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) (3R)-N-[(R)-1 -{3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-piperidil- karbonil]-3-metil-P-alanin metil észter
IR (Film): 3350, 2980, 2930, 2860, 1710, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.02-1.15 (2H, m), 1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.34-1.79 (9H, m),
1.99-2.16 (1H, m), 2.05-2.73 (7H, m), 3.18-3.58 (2H, m), 3.67-3.70 (3H, m), 3.85,-4.14 (3H,
m), 4.29-4.49 (1H, m), 6.32-6.43 és 6.69-6.79 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 468 (M++l).
(3) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxikarbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonilj- β-alanin etil észter
IR (Film): 3420, 3300, 2920, 2850, 1725, 1665, 1630 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (7H, m),
1.83- 2.09 (2H, m), 2.17-2.39 (3H, m), 2.48-2.73 (4H, m), 3.16-3.68 és 3.83-3.96 (teljes 5H,
m), 4.02-4.25 és 4.36-4.99 (teljes 3H, m), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 6.23-6.26 és 6.55-6.66 (teljes
1H, m);
Tömeg (m/z): 468 (M++l).
(4) N-[ 1 - (2-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonilj-β- alanin metil észter
IR(Film): 3320, 3000,2940, 2860, 1730, 1640 cm’1
V ·
-76 • ·· ·· · · ··« ······ · · · ··· · ·· ··
NMR(CDC13, δ): 1.40-2.01 (9H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.53 (2H, t, J=5.9Hz), 3.13-3.34 (3H, m), 3.48-3.61 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.97-4.00 (3H, m), 4.11-4.40 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.20-6.30 és 6.42-6.51 (teljes 1H, m), 7.30-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 490 (M++l).
(5) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]3(S)-(4-metoxi-fenetil)-amino-karbonil-3-alanin benzil észter
O.p.: 143 °C
IR(Film): 3280,1735, 1680, 1635 cm1
NMR (CDCI3, δ): 0.98-1.26 (3H, m), 1.34-1.84 (9H, m), 1.45 (9H, s), 2.19-2.36 (3H, m), 2.52-2.82 (6H, m), 3.01-3.28 (1H, m), 3.39-3.64 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.01-4.44 (3H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.64-5.72 (1/3H, m), 6.00-6.07 (3/2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 6.86-7.20 (3H, m), 7.34 (5H, s);
Tömeg (m/z): 607 (M++l).
(6) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]3(R)-fenetil-P-alanin etil észter
IR (Film): 3450, 3310, 2980, 2930, 2860, 1720, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.20 (2H, m), 1.22-1.30 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-2.05 (13H, m), 2.28-2.72 (8H, m), 3.16-3.59 (2H, m), 3.91-4.48 (4H, m), 4.11 (2H, q, J=7.1Hz), 6.40 (1/3H, d, J=9.0Hz), 6.76 (2/3H, d, J=8.8Hz), 7.16-7.31 (5H, m);
Tömeg (m/z): 572 (M++l).
(7) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]β-alanin benzil észter
IR (Film): 2910, 2840, 1720, 1630 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.22 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.33-2.00 (6H, m), 2.18-2.35 (3H, m), 2.54-2.73 (5H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.81-3.95 (1/2H, m), 4.02-4.19 (3H, m), 4.35-4.49 (1/2H, m), 5.14 (2H, s), 6.12-6.25 (1/3H, m), 6.54-6.63 (2/3H, m), 7.36 (5H,s); Tömeg (m/z): 530 (M++l) (8) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]β-alanin-l-ciklohexiloxi-karbonil) etil észter • · · · ·
-TI ··« · 4 ·· ··· ·····« ·· · ··· · a· «·
IR (Film): 2920, 2850, 1740, 1630 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.00-1.83 (13H, m), 1.45 (9H, s), 1.53 (3H, d, J=5.5Hz), 1.89-2.08 (5H, m), 2.02-2.44 (4H, m), 2.52-2.73 (5H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.39-3.72 (3H, m), 3.88-4.31 (4H, m), 3.87-4.48 (1H, m), 6.30-6.40 (1/3H, m), 6.60-6.69 (2/3H, m), 6.72-7.77 (1H, m); Tömeg (m/z): 610 (M++l) (9) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]- (S)-fenil-szulfonil-metil- β-alanin-terc-butil észter
IR(Film): 3300, 1720, 1660, 1620 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.14 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.52-1.87 (8H, m), 2.20-2.36 (3H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.27-3.38 (3H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.86-4.15 (3H, s), 4.484.60 (2H, m), 7.58-7.62 (3H, m), 7.90-7.94 (2H, m);
Tömeg (m/z): 650 (M++l) (10) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(S)-(n-bután-szulfbnil-amino-metil)-P-alanin terc-butil észter
IR(Film): 3280, 1720, 1650, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 1.18-1.20 (2H, m), 1.45 (18H, s), 1.50-2.10 (15H, m), 2.36-2.40 (3H, m), 2.48-2.72 (4H, m), 2.89-3.05 (3H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.423.55 (1H, m), 3.98-4.24 (3H, m), 4.90-5.10 (1H, m);
Tömeg (m/z): 645 (M++l).
(11) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3 (R)-(4-metoxi- fenetil)-P-alanin metil észter
IR (Film): 2930, 2860, 1730, 1630 cm'1
NMR(CDC13, δ): 1.02-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.89 (10H, m), 2.00-2.23 (1H, m), 2.29-2.73 (9H, m), 3.16-3.59 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.91 (1H, dd, >13.8Hz és 3.6Hz), 4.08 (2H, d, J=12.7Hz), 4.23-4.37 (1H, m), 6.72-6.80 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz);
Tömeg (m/z): 688 (M++l)
-78 • · · ·
(12) Etil [N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil] -2-piperidil] -acetát
IR (Film): 2980, 2930, 2860, 1720, 1675, 1625 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.87 (14H, m), 2.31-3.28 (11H, m), 3.61-3.89 (2H, m), 4.03-4.16 (4H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.69-4.75 (1/3H, m), 5.13-5.28 (2/3H, m);
Tömeg (m/z): 522 (M++l).
(13) N-[4-{3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-2-morfolinil-karbonil]β-alanin etil észter
IR (Film): 2910, 2850, 1720, 1600 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.21 (1H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, m), 1.45-1.73 (6H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.52-2.93 (5H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.49-3.62 (3H, m), 3.86-4.38 (6H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 7.09-7.19 (1H, m);
Tömeg (m/z): 470 (M++l).
(14) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]3-fenil^-alanin metil észter
IR (Film): 2980, 2860, 1735, 1630 cm'1
NMR(CDC13, δ): 0.99-1.24 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.89 (9H, m), 2.00-2.16 (1H, m), 2.25-2.44 (3H, m), 2.61-2.96 (4H, m), 3.19-3.55 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.62-4.48 (4H, m), 5.37-5.47 (1H, m), 7.28-7.35 (5H, m);
Tömeg (m/z): 530 (M++l).
(15) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]3(R)-(3,4-dimetoxi-fenetil)^-alanin metil észter
IR (Film): 3290, 2980, 2925, 2850, 1720, 165, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.02-1.23 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.94 (9H, m), 2.03-2.73 (11H,
m), 3.18-3.67 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-4.11 (2H, m), 4.23-4.47 (1H, m), 6.69-6.81 (4H, m);
Tömeg (m/z): 618 (M++l).
-79 ··* · · · · ··« ·>··«* · · ··· · ·· ·· (16) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil( -3-piperidil-karbonil]3(S)-hidroxi-metil-P-alanin terc-butil észter
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.18 (3H,m), 1.45 (18H, s), 1.56-1.99 (8H, m), 2.32-2.36 (3H, m), 2.50-2.73 (4H, m), 3.00-3.33 (2H, m), 3.52-3.62 (IH, m), 3.69 (3H, t, J=5.2Hz), 4.04-4.20 (4H, m), 6.92 és 7.27 (teljes IH, br);
(17) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil- karbonil]-3(R)-(3-metoxi-fenetil)-3-alanin metil észter
IR (Film): 3280, 1640, 1420, 1240, 1150, 860, 740, 680 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.15 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.50-1.96 (6H, m), 2.02-3.10 (16H, m), 3.55 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.08-4.22 (IH, m), 6.73 (3H, m), 7.17 (IH, m), 7.84 (IH, m), 8.31 =1H, s);
Tömeg (m/z): 588 (M++l).
(18) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-[2-(3-indolil)-etil)-3-alanin metil észter
IR(Film): 3450, 1710, 1660, 1610 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.14 (IH, m), 1.42 (9H, s), 1.45-2.24 (18H, m), 2.34-2.79 (7H, m), 3.35-3.50 (IH, m), 3.64 és 3.68 (teljes IH, s), 3.91-4.11 (2H, m), 4.37 (IH, br), 6.67-6.71 (IH, m), 7.01 (IH, s), 7.04-7.26 (2H, m), 7.32-7.37 (IH, m), 7.56-7.60 (IH, m), 8.14-8.20 (IH, m);
Tömeg (m/z): 597 (M++l).
(19) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} - 3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(3-trifluor-metil-fenetil)-P-alanin metil észter
IR (Film): 2980, 2925, 2860, 1720, 1645 cm’1
NMR(CDC13, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-1.72 (9H, m), 1.84-2.20 (3H, m), 2.34-2.77 (9H, m), 3.39-3.50 (IH, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.80-3.81 (IH, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.25-4.39 (IH, m), 6.45-6.53 (1/3H, m), 6.89-6.93 (2/3H, m), 7.35-7.43 (4H, m); Tömeg (m/z): 626 (M++l).
• » · * · • 9 (20) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(2-metoxi-fenetil)-P-alanin metil észter
IR (Film): 2990, 2930, 2860, 1725, 1660, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.15 (11H, m), 2.21-2.38 (3H,
m), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86-4.50 (4H, m), 6.23-6.35 (1H, m), 6.64 (1H, d,
J=8.6Hz), 6.81-8.91 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m);
Tömeg (m/z): 588 (M++l).
(21) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} - 3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(3,4-metiléndioxi-fenetil)-3-alanin metil észter
IR (Film): 2980, 2925, 2860, 1725, 1630 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.56 (2H,d, J=7.4Hz), 1.45-2.11 (8H, m), 2.34-2.73 (10H, m), 3.16-3.60 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.91 (1H, dd, >13.7Hz és 3.5Hz), 4.024.15 (2H, m), 4.20-4.34 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.59-6.74 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.7Hz); Tömeg (m/z): 602 (M++l).
(22) N-[(R)-1 -{3-(l -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-vinil-P-alanin etil észter
IR(Film): 3300, 1720, 1680, 1630, 1530 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.21 (2H, m), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-2.05 (10H, m), 2.33-2.41 (3H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 3.27-3.54 (2H, m), 4.07-4.18 (5H, m), 4.62-4.90 (1H, m), 5.12-5.24 (2H, m), 5.76-5.92 (1H, m), 6.64-6.68 és 6.88-6.92 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 494 (M++l).
(23) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-3-alanin etil észter
IR(Film): 3250, 1730, 1670, 1630, 1610 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.50 (9H, s), 1.52-2.03 (9H,m), 1.98 (1H, s), 2.28-2.40 (4H, m), 2.62-2.73 (4H, m), 3.21-3.62 (2H, m), 4.07-4.23 (5H, m), 5.08-5.12 (1H, m), 7.06 és 7.28 (teljes 1H, br);
• * · · « (24) N- [(R)-1-{3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(S)-propargil-amino-karbonil-P-alanin benzil észter
IR (Film): 3020, 2910, 2840, 1720, 1640, 1620 cm'1
NMR(CDC13, δ): 0.98-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.71 (7H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.60-3.10 (5H, m), 3.16-3.36 (2H, m), 3.54-3.91 (1H, m), 3.97-4.44 (5H, m), 4.79 (1H, q, J=6.4Hz), 5.14 (2H, m), 6.81-6.89 (1H, m), 7.35 (5H, s);
Tömeg (m/z): 611 (M++l).
(25) N-[ 1 -{3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-pirrolidinil-karbonil]- (S)-etinil-β-alanin etil észter
IR (Film): 3280, 1730, 1670, 1630, 1530 cm'1
NMR (CDC13, Ö): 1.08-1.18 (2H, m), 1.26-1.33 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.09-2.31 (5H, m), 2.61-2.96 (5H, m), 3.44-3.76 (4H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 6.50-6.70 (1H, m);
(26) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2-metil-β-alanin metil észter
IR(Film): 3260, 1720 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.45 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.60-1.63 (7H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.25-2.39 (3H, m), 2.62-2.73 (3H, m), 3.24-3.56 (5H, m), 3.71 (3H, s), 3.56-3.70 (1H, m), 4.05-4.11 (3H, m), 6.42-6.58, (1H, m);
Tömeg (m/z): 468 (M++l).
(27) N-[(S)-1 - (3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3-etinil-^-alanin etil észter
IR (Film): 2980, 2930, 2860, 1730, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.21 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.40-1.80 (7H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.32-2.46 (3H, m), 2.61-2.74 (6H, m), 3.33 (1H, dd, J=13.6Hz és 9.2 Hz), 4.02-4.14 (3H, m), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 5.03-5.14 (1H, m), 6.68-7.02 (1H, m);
Tömeg (m/z): 492 (M++l).
(28) 4-[3 - {3 -(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino}-1 -ρiperidil]-4oxo-vajsav metil észter
IR (Film): 2970, 2920, 2850, 1725, 1650, 1630 cm'1
NMR(CDC13, δ): 0.98-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.92 (9H, m), 2.23 (2H, q,
J=7.0Hz), 2.36-2.99 (6H, m), 3.15-3.59 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.74-3.92 (1H, m), 4.004.13 (3H, m), 6.09 és 6.24 (teljes 1H, d, >6.5Hz és 7.6Hz);
Tömeg (m/z): 354 (M++1-Boc).
(29) 4-[3 - {3 -(1-tere-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino}-piperidi 1]-4-oxo2(S)-benziloxi-karbonil-amino-vajsav terc-butil észter
IR (Film): 2950, 2900, 2850, 1700, 1640 cm'1
NMR(CDC13, δ): 0.97-1.19 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.52-2.05 (9H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.45-2.74 (4H, m), 2.88-3.58 (3H, m), 3.73-4.48 (5H, m), 4.81-5.19 (3H, m), 6.756.79 és 6.76-6.82 (teljes 1H, m), 7.34 (5H, s);
Tömeg (m/z): 645 (M++l).
(30) N-[(R)-1 - {3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-2(S)-acetil-amino-3-alanin etil észter
IR (Film): 3300, 1730, 1660 cm’1
NMR (CDC13, δ): 1.08-1.13 (2H, m), 1.28 (3H,t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.54-1.74 (10H, m), 2.06 (3H, s), 2.25-2.47 (4H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 4.03-4.26 (6H, m), 4.72-4.76 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m);
Tömeg (m/z): 525 (M++l).
(31) Etil-N-[(R)-1 -{3-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2-piperidil-karboxilát
NMR(DMSO-d6, δ):0.82-1.09 (2H, m), 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.31-1.99 (11H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.53-3.14 (8H, m), 3.32-4.08 (6H, m), 4.03 (2H, q, J=7.1Hz), 4.16-4.37 (2H, m);
Tömeg (m/z): 508 (M++l).
(32) N- [(R)-1-{3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-2-benzil-3-alanin etil észter
NMR(DMSO-d6, δ): 0.84-1.21 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.89 (11H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.52-3.29 (9H, m), 3.68-4.08 (4H, m), 4.13-4.41 (1H, m), 7.14-7.31 (5H, m), 7.95-8.12 (1H, m);
Tömeg (m/z): 558 (M++l).
(33) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2-fenil-3-alanin etil észter
NMR(DMSO-d6, δ):0.85-1.07 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.38-1.86 (9H, m), 1.99-2.43 (3H, m), 2.51-3.08 (4H, m), 3.33-4.34 (9H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.96-8.12 (1H, m);
Tömeg (m/z): 544 (M++l).
2. Példa (1) 2.89 g 2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-alanin etil észtert, 5.02 g (R)-l-[3-(lbenziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil]-3-piperidin karboxilsavat és 1.69 g 1-hidroxibenzotriazolt állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 2.27 ml N,N-dimetilformamidban oldottunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 6.0 g N-[(R)-1-(3-(1-benziloxi-karbonil-4-piperidil)propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-alanin etil észtert kaptunk.
IR(Film): 2970, 2930, 2850, 1720, 1680 cm’1 NMR (CDCI3, δ): 1.04-1.34 (6H,m), 1.47 (9H, s), 1.47-1.81 (9H, m), 2.18-2.49 (3H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 3.91-4.25 (6H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.86-5.96 és 7.09-7.17 (teljes 1H, m), 7.32-7.36 (5H, m);
Tömeg (m/z): 617 (M++l).
-84 • · * · · · · ······ · · · ··· · ·· · ·
A következő vegyületeket a 2. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) N- [ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 -metil- β- alanin metil észter
IR(Film): 3050,2930,2850, 1730, 1680, 1635 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.40-2.69 (14H, m), 2.76 (2H, t, J=12.9Hz), 3.19-3.68 (5+1/2H, m), 3.83-4.01 (1/2H, m), 4.10-4.50 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.30-6.39 (1/3H, m), 6.506.54 (1/3H, m), 6.68-6.72 (1/3H, m), 7.30-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 502 (M++l).
(3) N- [(R)-1-(2-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]β-alanin etil észter
IR (Film): 3300, 2940, 2870, 1720, 1680, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.43-1.96 (8H, m), 2.19-2.34 (1H, m),2.51 (2H,t, J=6.0Hz), 3.05-3.31 (4H, m), 3.47-3.63 (3H, m), 3.69-3.96 (3H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1Hz), 4.17-4.37 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.30-6.38 (1/3H, m), 6.51-6.59 (2/3H, m), 7.30-7.37 (5H, m); Tömeg (m/z): 504 (M++l).
(4) N- [(R)-1-(2-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]3-etinil^-alanin etil észter
IR(Film): 2930,2860, 1720, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.97 (8H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.27 (1H, d, J=1.5Hz), 2.70 (2H, t, J=5.7Hz), 3.13-3.29 (4H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.75-4.04 (3H, m), 4.07-4.37 (5H, m), 5.03-5.12 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.66-6.97 (1H, m), 7.30-7.36 (5H, m); Tömeg (m/z): 528 (M++l).
(5) N-[(S)-l-{2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-karbonil]^-alanin etil észter
IR (Film): 3305, 2940, 2860, 1720, 1680, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.41-1.68 (4H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.51 (2H, t, J=5.9Hz), 3.06-3.31 (4H, m), 3.47-3.61 (3H, m), 3.70-4.00 (3H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.14-4.37 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.23-6.34 (1/3H, m), 6.44-6.53 (2/3H, m), 7.32-7.37 (5H, m);
-85 ····· ·· <· • · · · · ··· ·· · · · · ♦ ······ ·· · ·*· · · ♦ ··
Tömeg (m/z): 504 (M++l).
(6) N-[(S)-l-{2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonilJ2(R)-terc-butoxi-karbonil-amino-3-alanin metil észter
IR(Film): 3000, 2970, 2930, 2850, 1740, 1680, 1650, 1630 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.24 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-2.05 (9H, m), 2.20-2.44 (3H, m), 2.60-2.84 (2H, m), 3.19-3.61 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.85-4.47 (5H, m), 5.12 (2H, s), 5.51-5.67 (1H, m), 6.44-6.51 és 6.74-6.81 (teljes 1H, m), 7.30-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 603 (M++l).
3. Példa (1) 1.57 g N-[(3-piperidil)-karbonil]-3-alanin metil észter hidrokloridot, 1.61 g 3-(lterc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionsavat és 0.96 g 1-hidroxi-benztriazolt 16 ml N,Ndimetil-formamidban oldottunk, az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 1.14 ml l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át ke vertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 2.19 g N-[l-{3-(l-tercbutoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-P-alanin metil észter olajat kaptunk.
IR (Film): 3410, 3280, 3070, 2910, 2850, 1725, 1680, 1630 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.45-2.05 (10H, m), 2.23-2.39 (3H, m), 2.49-2.73 (4H, m), 3.18-3.64 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.81-4.23 és 4.36-4.49 (teljes 3H, m),
6.23-6.35 és 6.52-6.62 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
A következő vegyületeket a 3. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) N-[l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-4-piperidil-karbonil]-Palanin metil észter
O.p.: 79 °C
-86 IR (Nujol): 3290, 3100, 1740, 1690, 1640, 1615 cm-1
NMR (CDC13, δ): 1.00-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (7H, m), 1.77-1.92 (2H, m),
2.23-2.38 (3H, m), 2.54 (2H, t, J=5.8Hz), 2.62-2.73 (3H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.52 (2H, q, >5.8Hz), 3.71 (3H, s), 3.82-3.95 (1H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 6.20-6.29 (1H, m);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
(3) N- [2- [ 1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -4 -piper idil]-acetil] - β alanin metil észter
IR(Film): 3300, 1730, 1660 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.14 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.76 (9H, m), 2.05-2.07 (2H, m), 2.29-2.37 (2H, m), 2.52-2.73 (4H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.78-3.82 (1H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 6.04-6.08 (1H, m);
Tömeg (m/z): 468 (M++l).
(4) N-[ 1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-N- metil-β-alanin metil észter
IR (Film): 3450, 2900, 1720, 1670, 1650, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.08-1.36 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.87 (10H, m), 2.36-2.45 (2H,
m), 2.53-2.72 (6H, m), 2.91-3.11 (teljes 3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.05-4.60 (2H, m), 4.60-4.66 (1H, m);
Tömeg (m/z): 468 (M++l).
(5) N-[2-[l-{2-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-acetil}-3-piperidil]-acetil]^- alanin metil észter
IR(Film): 3300, 2920, 2850, 1730, 1630, cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.30 (3H, m), 1.30-2.11 (12H, m), 1.45 (9H, s), 2.13-2.19 (1/2H, m), 2.25 (2H, d, J=6.5Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 2.64-2.81 (2+1/2H, m), 3.05-3.15 (1/2H, m), 3.233.36 (1/2H, m), 3.48-3.57 (2+1/2H, m), 3.70 (3H, d, J=1.5Hz), 4.31-4.44 (1/2H, m), 6.07-6.17 (1/2H, m), 6.59-6.69 (1/2H, m);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
Q-, ··· · · ·· ···
-0/ - · ···· *β<· *β<· (6) Ν-[1-{4-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-butiril} -3 -ρ ip eridi 1-karbo nil] -glicin metil észter
IR (Film): 3280, 2910, 2650, 1740 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.99-1.36 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.30 (9H, m), 2.31-2.54 (3H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78-4.20 és 4.37-4.52 (teljes 7H, m), 6.25-6.35 és 6.96-7.04 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
(7) N-[2-[l-{2-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidilidén)-acetil}-3-piperidil]-acetil]-3alanin metil észter
O.p.: 121 °C
IR(Nujol): 3320, 1735, 1680, 1630, cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.15-1.80 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.80-2.11 (4H, m), 2.25 (2H, t, J=5.0Hz), 2.46 (2H, t, J=5.7Hz), 2.56 (2H, q, J=6.3Hz), 2.74-2.87 (1H, m), 3.10-3.40 (1H, m), 3.43-3.55 (6+1/2H, m), 3.70 (3H, s), 3.82-3.96 (1H, m), 4.29-4.42 (1/2H, m), 5.86 (1H, s), 6.10-6.23 és 6.65-6.80 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 452 (M++l).
(8) N-[l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]szukcinamidsav metil észter
IR (Film): 2960, 2920, 2850, 1725, 1650, 1620 cm'1
NMR(CDC13, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.99 (9H, m), 2.31-2.48 (4H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.04-3.44 (2H, m), 3.60-3.95 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 5.70-5.93 (1H, m);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
(9) N- [2- [ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil] - ac etil] glicin metil észter
IR(Film): 2920, 2850, 1740, 1675, 1615 cm'1
NMR(CDC13, δ): 1.01-1.80 (10H, m), 1.80-2.43 (6H, m), 2.63-2.88 (3H, m), 3.37-3.69 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.82-3.95 (1/2H, m), 4.01-4.29 (4H, m), 4.29-4.42 (1/2H, m), 5.12 (2H, s), 6.01-6.10 (1/2H, m), 6.99-7.08 (1/2H, m), 7.30-7.37 (5H, m);
-88 ·*··· ·· · · • t · · · ··· · · · · ··· ······ ·· · ··· · «· ··
Tömeg (m/z): 488 (M++l).
(10) N-[ 1 -{3-(l -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-2(S)-(tercbutoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észter
IR (Film): 3300, 2930, 2860, 1735, 1680, 1635 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.27 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.98 (9H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.68-2.84 (4H, m), 2.96-3.17 (IH, m), 3.35-3.53 (IH, m), 3.62-4.23 (5H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.43-4.54 (IH, m), 5.12 (2H, s), 5.58-5.74 (IH, m), 5.83-5.96 (IH, m), 7.35-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 617 (M++l).
(11) N-[l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-(tercbutoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav metil észter
IR (Film): 3000, 2940, 2860, 1720, 1680, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.24 (2H,m), 1.46 (9H, s), 1.52-1.78 (11H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.60-3.39 (6H, m), 3.70 (3H, d, J=2.6Hz), 3.64-3.95 (2H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.38-4.49 (IH, m), 5.12 (2H, s), 5.62-5.75 és 6.55-6.69 (teljes IH, m), 7.35-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 603 (M++l).
(12) N-[ 1 -{3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(R)-(tercbutoxi-karbonil-amino)-szukcinamidsav etil észter
IR(Film): 2960,2910,2840, 1710, 1680, 1660, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.98 (9H, m), 2.35 (2H, t, J=7.9Hz), 2.59-3.52 (6H, m), 3.65-3.98 (3H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz), 4.09-4.20 (2H, m), 4.39-4.49 (IH, m), 5.12 (2H, s), 5.62-5.76 (IH, m), 6.59-6.61 (IH, m), 7.29-7.37 (5H, m); Tömeg (m/z): 617 (M++l).
4, Példa (1) 230 mg N-[(R)-3-(l-benziloxi-karbonil-piperidil)-karbonil]-2(S)benzoil-amino-Palanin etil észtert és 50 mg 50 %-os nedvesség- és 10 % palládiumtartalmú szénhordozós palládium katalizátort 5 ml etanol és 3 ml tetrahidrofurán oldószer elegyben oldottunk. A hidrogénezési reakciót 1 órán keresztül légköri nyomáson végeztük. Miután a katalizátort szűréssel
V ♦ eltávolítottuk, a szürletet vákuumban betöményítettük. A maradékként kapott 123 mg-nyi 3(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propion savat és 65 mg 1-hidroxi-benztriazolt 5 ml N,Ndimetil-formamidban oldottuk és állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 87 μΐ 1-etil3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 213 mg N-[(R)-l-{3-(lterc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-benzoil-amino-3-alanin etil észter olajat kaptunk.
IR (Film): 2960, 2920, 2850, 1730, 1650, cm4
NMR (CDCI3, δ): 0.85-1.03 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-2.12 (9H, m), 2.20-2.70 (7H, m), 3.14-3.79 (4H, m), 3.97-4.30 (5H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 7.51-7.60 (2/3H, m), 7.80-7.84 (1/3H, m), 7.96-8.04 (2H, m);
Tömeg (m/z): 587 (M++l)
A következő vegyületeket a 4, (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidi 1karbonil]-2(S)-(n-bután-szulfonil-amino)-3-alanin etil észter
IR(Film): 2910,2850, 1720, 1630 cm4
NMR (CDCI3, δ): 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.02-1.38 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.89 (13H, m), 1.27-2.50 (4H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.25-3.04 (2H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.01-4.30 (7H, m), 6.18 (1H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.42 (1H, m); Tömeg (m/z): 603 (M++l).
(3) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(S)-fenil-szulfonil-amino-3-alanin etil észter
IR(Film): 3400, 1720, 1645, 1620 cm4 • · · · ·
-90NMR (CDCI3, δ): 1.14 (2H, t, J=7.1Hz), 1.08-1.17 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.46-1.77 (9H, m),
2.24-2.50 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 3.17-3.34 (2H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 3.87-4.23 (7H, m), 6.48 (1H, d, J=9.3Hz), 7.19-7.27 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.81-7.88 (2H, m);
Tömeg (m/z): 623 (M++l).
5. példa
0.18 g 3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionsavat 3 ml N,N-dimetilformamidban oldottunk, és ehhez az oldathoz állandó keverés közben -15 °C-os hőmérsékleten 0.09 ml N-metil-morfolint és 0.1 ml izobutil-fluór-formiátot adtunk. Miután a reakcióelegyet -15 °C-os hőmérsékleten 2 órán át kevertettük, majd 2ml tetrahidrfuránban oldott 0.22 g N-[l,2,3,4-tetrahidro-3-kinolil)karbonil]-p-alanin etil észtert és 0.12 ml N-metil-morfolint adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet 0 °C-os hőmérsékleten 2 órán át, majd környezeti hőmérsékleten egy éjszakán keresztül ismételten kevertettük vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vizes 5 tömeg %-os KHSO4 oldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.18 g N- [ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -1,2,3,4-tetrahidro-3 -quinoli 1-karbonil ] β-alanin etil észter olajat kaptunk.
NMR (CDCI3, δ): 1.01-1.14 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54-1.65 (4H, m), 2.48-2.56 (4H, m), 2.65-2.83 (3H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.53 (2H, q, J=6.0Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.05-4.21 (4H, m), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 5.10 (2H, s), 6.60-6.67 (1H, m), 7.00-7.36 (9H, m); Tömeg (m/z): 550 (M++l).
6. példa
0.3 g N-fluor-enil-metoxi-karbonil-3-amino-3(S)-ciano-propionsav terc-butil észtert 6 ml dietil-aminban oldottunk, az oldatot 1 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk és olajos anyagot kaptunk. Az olaj 212 mg-jából, 571 » · « · • · · 9 · ···· · · • ·· mg (R)-l-[3-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidil)-propionil]-3-piperidin]-karboxilsavból és 209 mg 1-hidroxi-benzotriazolból, 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidból és 283 μΐ l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimidből reakcióelegyet állítottunk össze keveréssel 0 °C-os hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100:1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. 0.4 g N[(R)-l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-ciano-3alanin terc-butil észtert kaptunk.
IR (Film): 2980, 2930, 2860, 2250, 1720, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.05-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.54-2.09 (10H, m), 2.322.39 (3H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.74 (2H, d, A5.6Hz), 3.23-3.62 (3H, m), 4.00-4.14 (2H, m), 5.12-5.22 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz);
Tömeg (m/z): 521 (M++l).
7. példa (1) 5.98 g N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2(S)-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3-alanin etil észtert 60 ml etil-acetátban oldottunk, az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 24.2 ml etil-acetátban oldott 4 n-os sósavat adtunk. Miután a reakcióelegyet 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük a kapott csapadékot szűréssel eltávolítottuk. Az eljárás eredményeként 3.41 g N[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2(S)-amino-3alanin etil észter hidrokloridot kaptunk.
IR (Nujol): 1745, 1695, 1650 cm1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.89-1.10 (2H, m), 1.19-1.91 (13H, m), 2.11-2.43 (3H, m), 2.57-3.17 (4H, m), 3.46-4.38 (4H, m), 5.06 (7H, s), 7.28-7.42 (5H, m);
Tömeg (m/z): 517 (M++l).
A következő vegyületeket a 7. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
- ···»«**·· • · » · · ··* ♦ · · t · ♦ *
Q2 · ···· ’ · » · ” y z. - »······* (2) N- [ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil] -2(S)-aminoszukcinamidsav etil észter hidroklorid
IR(Nujol): 1730, 1640 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.51 (6H, m), 1.60-1.84 (5H, m), 2.22-2.37 (2H, m), 2.69-3.06 (7H, m), 3.51-3.87 (2H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.12-4.29 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H m), 8.27-8.43 (1H, m);
Tömeg (m/z): 517 (M++l) vegyülettől mentes.
(3) N-[(R)-1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] 2(R)-amino-3-alanin metil észter hidroklorid
IR(Nujol): 1740, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.21-1.91 (13H, m), 2.11-2.43 (4H, m), 2.61-2.43 (4H, m), 2.61-3.17 (6H, m), 3.45-4.46 (5H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H m), 8.38-8.59 (1H, m);
Tömeg (m/z): 503 (M++l) vegyülettől mentes.
(4) N-[l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S) aminoszukcinamidsav metil észter hidroklorid
O.p.: 75 °C
IR(Nujol): 1725, 1670, 1640, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.31-1.88 (11H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.603.25 (7H, m), 3.49-3.74 (2H, m), 3.91-4.09 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.35 (5H, s), 8.66-8.84 (1H, m);
Tömeg (m/z): 503 (M++l) vegyülettől mentes.
(5) N-[l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(R)-aminoszukcinamidsav etil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 2939, 2864, 1732, 1684, 1616 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.90-1.09 (2H, m), 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37-1.53 (6H, m), 1.60-1.86 (4H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 2.60-3.26 (6H, m), 3.51-3.73 (2H, m), 3.88-4.28 (3H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 8.64-8.75 (1H, m);
Tömeg (m/z): 517 (M++l) vegyülettől mentes.
* 4845/15
8. példa
270 mg N-[(R)-1 - (3-(l -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-2(S)-amino-3-alanin etil észter hidrokloridot 4 ml diklór-metánban oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-on 150 μΐ trietil-amint és 38 μΐ acetil-kloridot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100 : 1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 130 mg N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3piperidil-karbonil]-2(S)-acetil-amino-P-alanin etil észter olajat kaptunk.
IR (Film): 3290, 3060, 3000, 2930, 2850, 1725, 1675, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.06-1.34 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.41-1.76 (10H, m), 2.09 (3H, s), 2.31-2.50 (3H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.16-3.31 (3H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 4.05-4.34 (6H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.12 (2H, m), 7.05-7.22 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 559 (M++l).
A következő vegyületeket a 8. /1) Példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N- [(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(S)-n-hexanoil-amino-3-alanin etil észter
IR (Film): 3000, 2940, 2870, 1735, 1655, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.89 (3H, t, J=7.1Hz), 1.12-1.38 (12H, m), 1.51-1.75 (7H, m), 2.242.51 (5H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.25-3.70 (7H, m), 4.05-4.25 (5H, m), 4.69-4.80 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.03-7.15 (1H, m), 7.30-7.38 (5H, m);
Tömeg (m/z): 615 (M++l).
(3) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil] 2(S)-(4-klór-benzoil-amino)-p-alanin etil észter
IR (Film): 3000, 2930, 2860, 1740, 1680, 1650, 1600 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 0.89-1.13 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.29-1.80 (11H, m), 2.202.55 (3H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.12-3.28 (2H, m), 3.32-3.42 (1H,
-94 m), 3.61-3.79 (1H, m), 4.07-4.42 (5H, m), 4.90-4.98 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.35-7.43 (6H,
m), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 8.00 (2H, d, J=8.6Hz);
Tömeg (m/z): 655 (M++l).
(4) N-[(R)-1-(3-(1-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-4-metoxi-benzoil-amino-3-alanin etil észter
IR(Film): 2920, 1730, 1685, 1630, 1600 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 0.84-1.80 (13H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.26-2.56 (3H, m), 2.642.80 (2H, m), 3.15-3.86 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.05-4.38 és 5.87-5.97 (teljes 6H, m), 5.11 (2H, s), 5.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.45 (6H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.00 (2H, d, J=8.8Hz).; Tömeg (m/z): 651 (M++l).
(5) N-[ 1 - (3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil]-2(S)-benzoilamino-szukcinamidsav etil észter
IR(Film): 2920, 1730, 1680, 1640 cm1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.33 (3H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.97 (8H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 2.64-3.13 (5H, m), 3.34-4.00 (4H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.91-5.01 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.86-6.00 (1H, m), 7.28-7.36 (5H, m), 7.41-7.56 (4H, m), 7.78-7.87 (2H, m);
Tömeg (m/z): 621 (M++l).
(6) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]2(S)-ciklopropil-karbonil-amino)-P-alanin etil észter
IR (Film): 3000,2930, 2860, 1730,1650 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.73-1.37 (6H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.80 (11H, m), 2.312.54 (3H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.08-4.32 (6H, m), 4.72-4.81 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.70-6.80 és 7.08-7.15 (teljes 1H, m), 7.21-7.48 (6H, m); Tömeg (m/z): 585 (M++l).
(7) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(R)-benzoil-amino-3-alanin metil észter
IR (Film): 3060, 3010, 2960, 1740,1690, 1640, 1610 cm'1
-95 NMR (CDCI3, δ): 0.99-1.21 (2H, m), 1.32-1.87 (8H, m), 2.03-2.48 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.7Hz), 2.62-2.83 (2H, m), 3.36-3.45 (2H, m), 3.62-3.80 és 4.33-4.44 (teljes 4H, m), 3.77 (4H, s), 4.10-4.22 (2H, m), 4.70-4.86 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.29-7.59 (9H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.04-8.09 (1H, m);
Tömeg (m/z): 607 (M++l).
(8) N-[ 1 -(3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil] -3 (S)-benzoilamino-szukcinamidsav metil észter
IR (Film): 3000, 2940, 2860, 1735, 1680, 1640 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.98-1.24 (2H, m), 1.34-1.95 (9H, m), 2.16-2.40 (2H, m), 2.66-2.83 (3H, m), 3.01-4.00 (6H, m), 4.15 (3H, s), 4.07-4.23 (2H, m), 4.89-5.00 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.88-7.20 (1H, m), 7.31-7.37 (5H, m), 7.43-7.56 (3H, m), 7.78-7.89 (3H, m);
Tömeg (m/z): 607 (M++l).
(9) N- [ 1 -{3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil]-2(S)-acetilamino-szukcinamid sav etil észter
IR (Film): 3050, 2990, 2920, 2850, 1725, 1650, 1620 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.04-1.24 (2H, m), 1.27-1.28 (teljes 3H, t, J=7.1Hz), 1.41-1.99 (9H,
m), 2.03 (3H, s), 2.31-2.41 (2H, m), 2.69-3.16 (5H, m), 3.34-4.05 (4H, m), 4.11-4.24 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71-4.82 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.02 és 6.09 (teljes 1H, d, J=7.1Hz), 6.71-6.88 (1H, m), 7.30-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 559 (M++l).
(10) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(R)-acetil-amino-P-alanin metil észter
IR (Film): 2940, 2850, 1740, 1650 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.03-1.28 (2H, m), 1.40-1.79 (9H, m), 2.03 (3H, s), 2.20-2.40 (3H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.20-3.69 (5H, m), 3.75 (3H, s), 3.82-3.89 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m),
4.55-4.68 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m);
Tömeg (m/z): 545 (M++l).
(11) Ν- [ 1 - {3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -ρ iperidil] -2(R)benzoil-amino-szukcinamidsav etil észter
IR (Film): 2990, 2920, 2850, 1720, 1660, 1635 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 0.96-1.16 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.95 (9H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.63-2.84 (3H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 3.22-3.41 (1H, m), 3.54-4.00 (3H, m), 4.094.27 (4H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.89-7.20 (1H, m), 7.30-7.37 (5H, m), 7.417.55 (3H, m), 7.65-7.84 (3H, m);
Tömeg (m/z): 621 (M++l).
(12) 4-[3 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino} -1 -piperidil] -4oxo-2(S)-benzoil-amino-vajsav terc-butil észter
IR (Film): 3050, 2970, 2930, 2850, 1750, 1640 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 0.94-1.20 (2H, m), 1.45-1.79 (10H, m), 1.45 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.122.39 (7H, m), 2.52-2.80 (3H, m), 3.87-4.36 (4H, m), 7.31-7.58 (4H, m), 7.75-7.85 (2H, m); Tömeg (m/z): 615 (M++l).
9. Példa (1) 1 g N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- karbonil]-2(S)-amino-P-alanin etil észter hidrokloridot, 0.17 ml 3-metoxi-propionsavat és 0.24 g 1-hidroxi-benzotriazolt 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-on 0.33 ml l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil-)-karbodiimidet adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot szilikagélen 100:1 arányú CHCI3 : MeOH eluálószer eleggyel kolonna kromatográfiás úton tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.59 g N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2(S)-(3-metoxi-propionil)-amino-3-alanin etil észter olajat kaptunk.
IR(Film): 3050, 2980, 2860, 1730, 1660, 1640. 1620 cm’1
NMR (CDCI3, δ): 1.05-1.33 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.42-1.82 (14H, m), 2.11-2.61 (4H, m), 2.67-2.84 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.40-3.57 (2H, m), 3.61-3.76 (2H, m), 3.85-4.03
-97 (1Η, m), 4.12-4.26 (4H, m), 4.67-4.76 és 6.93-7.06 (teljes 1H, m), 5.12 (2H, s), 7.32-7.39 (6H, m);
Tömeg (m/z): 603 (M++l).
A következő vegyületeket a 9.(1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonilj-
2(S)-(4-hidroxi-benzoil-amino)-3-alanin etil észter
IR(Film): 2930, 1735, 1650,1630 cm’1
NMR (CDC13, δ): 0.89-1.15 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.82 (9H, m), 2.18-2.51 (4H, m), 2.60-2.79 (2H, m), 3.11-3.86 (4H, m), 4.01-4.30 (6H, m), 4.76-4.93 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.79-6.87 (2H, m), 7.29-7.36 (5H, m), 7.50-7.58 és 7.65-7.72 (teljes 2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.6Hz), 8.25-8.30 és 8.60-8.70 (teljes 1H, br);
Tömeg (m/z): 637 (M++l).
(3) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-
2(S)-(4-bifenil-karbonil-amino)-3-alanin etil észter
IR (Film): 2930, 2850, 1735, 1660, 1640 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 0.90-1.15 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.34-1.80 (10H, m), 2.292.77 (5H, m), 3.13-3.71 (4H, m), 4.02-4.40 (5H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.34 (5H, s), 7.36-7.51 (4H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 7.80-7.99 (1H, m), 8.11 (2H, d, J=8.4Hz); Tömeg (m/z): 697 (M++l).
10, Példa (1) 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1.38 g N-[(R)-1-(3-(1-terc-butoxi-karbonil-4piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-etinil-P-alanin etil észter, 5 ml etanol és 5 ml víz elegyéhez állandó keverés közben 0 °C-on 0.35 g lítium-hidroxidot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át KHSO4 5 tömeg %-os vizes oldatával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.12 g N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 etinil-3-alanint kaptunk.
-98 - : . ·..·:.
······ 9 ·
IR(Nujol): 3200, 1720, 1630 cm’1
NMR (DMSO-d6, 8): 0.68-1.16 (4H, m), 1.21 (9H, s), 1.44-2.29 (9H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.70-3.08 (2H, m), 3.52-4.28 (5H, m), 4.58-4.75 (IH, m), 8.22-8.29 (IH, m), 12.17-12.31 (IH, br);
Tömeg (m/z): 464 (M++l).
A következő vegyületeket a 10. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) (3 R)-N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidilkarbonil]-3 -metil- β-alanin
IR (Film): 3410, 2970, 2930, 2880, 1710, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, 8): 0.83-1.90 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.40-1.84 (9H, m), 2.03-2.42 (5H, m),
2.55- 2.74 (3H, m), 2.87-3.11 (IH, m), 3.69-4.37 (5H, m), 7.83 (IH, d, J=8.0Hz);
Tömeg (m/z): 452 (M++l).
(3) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxioxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil- karbonil]^-alanin
IR(Film): 3400,2910, 1700, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, 8): 0.84-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.32-1.83 (9H, m), 2.26-2.40 (5H, m),
2.55- 2.75 (3H, m), 2.84-3.27 (3H, m), 3.71-3.98 (3H, m), 4.11-4.38 (IH, m), 7.90-8.02 (IH, m,);
Tömeg (m/z): 440 (M++l).
11. Példa (1) 130 mg N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil- karbonil]-2(S)-acetil-amino^-alanin etil észtert 1.5 ml etanol és 1.5 ml tetrahidrofurán elegyében oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 1.5 ml vízben oldott 11 mg lítium-hidroxidot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át kevertettük KHSO4 10 tömeg %-os vizes oldatával megsavanyítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 67 mg N-[(R)-l-(3-(l-99 benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-acetil-amino-3-alanin olajat kaptunk.
IR (Film): 3810, 3000, 2950, 2880, 1730, 1655 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.09 (2H, m), 1.24-1.80 (10H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.36 (3H, m),
2.56-3.51 (6H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.16-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m), 7.95-8.09 (2H, m);
Tömeg (m/z): 531 (M++l).
A kővetkező vegyületeket a 11. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-fenetil-P-alanin
IR(Film): 3400, 2920, 2850, 1700, 1640 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.63-0.86 (2H, m), 1.17 (9H, s), 1.17-1.29 (8H, m), 1.26-1.66 (5H, m), 2.04-2.18 (4H, m), 2.30-2.54 (5H, m), 3.49-3.90 (4H, m), 3.95-4.23 (1H, m), 6.94-7.09 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz);
Tömeg (m/z): 544 (M++l).
(3) N-[(R)-l-{2-(4-piperidiloxi)-acetil}-3-pipcridil-karbonil]-3(S)-P-alanin-trifluoracetát [a]D 20= -19.11 °(C=1.0MeOH)
IR(Film): 3360, 2940, 1760, 1710, 1625 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.22-2.36 (8H, m), 2.59 (1H, d, J=6.6Hz), 2.49-2.74 (1H, m), 2.84-3.21 (6H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 4.03-4.26 (3H, m), 4.77-4.88 (4H, m), 8.31-8.43 (2H, m);
Tömeg (m/z): 366 (M++l) vegyidéitől mentes és
N-[(R)-l-{2-(4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-etinil-3-alanin-trifluor-acetát IR (Film): 3250, 2920, 1710, 1625 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20-2.00 (6H, m), 2.11-2.76 (3H, m), 2.58 (1H, d, >7.4Hz), 2.86-3.23 (6H, m), 3.95-4.32 (8H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 8.42 (2H, t, J=8.6 Hz);
Tömeg (m/z): 366 (M++l) vegyidéitől mentes.
-100·«··· ·· ·· • · ♦ · · ··· · · ·· ··· ······ · · · ««· « ·« · · (4) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]2-piperidil-ecetsav
IR (Film): 3410, 2930, 2850, 1710, 1680, 1610 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.83-1.07 (3H,m), 1.34-1.71 (llH,s), 1.38 (9H,s), 2.25-2.40 (3H, m), 2.55-3.14 (9H, m), 3.68-3.97 (4H, m), 4.27-4.39 (2H, m), 4.45-4.58 (1/3H, m), 4.88-5.03 (2/3H, m);
Tömeg (m/z): 494 (M++l).
(5) N-[(R)-l-(3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-benzoil-amino-P-alanin
IR(Film): 2930, 1720, 1650, 1635 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.83-1.06 (2H, m), 1.25-1.44 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.54-1.86 (5H, m), 2.15-2.33 (3H, m), 2.56-2.73 (2H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.39-3.98 (6H, m), 4.08-4.59 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.83-7.87 (2H, m), 8.13-8.23 (1H, m), 8.60-8.66 (1H, m);
Tömeg (m/z): 559 (M++l).
(6) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(S)-fenil-szulfonil-amino-p-alanin
IR (Nujol): 3370, 3250, 3180, 1700, 1685, 1640 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.06 (2H,m), 1.14-1.43 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.71 (3H, m), 1.88-2.34 (3H, m), 2.42-2.71 (2H, m), 2.83-3.14 (2H, m), 3.23-3.40 (2H, m), 3.71-3.97 (4H, m), 4.14-4.40 (1H, m), 7.50-7.68 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.95-8.06 (1H, m), 8.16 (1H, t, J=8.6Hz), 12.66-12.80 (1H, br);
Tömeg (m/z): 595 (M++l).
(7) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]2(S)-n-bután-szulfonil-amino-3-alanin
IR (Nujol): 3330, 3250, 1715, 1690, 1640 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 0.84-1.07 (2H, m), 1.30-1.46 (7H, m), 1.30-1.46 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.57-1.90 (7H, m), 2.29-2.36 (2H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.85-3.50 (3H, m), 2.96 (2H, t, >7.7Hz), 3.77-4.01 (4H, m), 4.19-4.42 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 12.93-13.00 (1H, br);
-101····« · · · · • · · · · ··· · · · · ··· ······ ·« · • ·· 9 ♦ · ··
Tömeg (m/z): 475 (M++1-Boc) (8) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-
3(S)-etenil-3-alanin
IR(KBr): 3430, 3300, 1731, 1686, 1662 cm'1
NMR(DMSO-dg, δ): 0.92-1.17 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.49-1.77 (9H, m), 1.91-1.99 (teljes
1H, s), 2.13-2.64 (8H, m), 2.89-3.06 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.76-4.32 (3H, m), 4.784.84 (1H, m), 8.37-8.44 (1H, m), 12.39 (1H, br);
(9) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-
3(S)-propargil-amino-karbonil-P-alanin
IR(Film): 3380, 1710, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85-1.08 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.42-1.91 (8H, m), 2.26-2.37 (3H, m),
2.54-2.76 (6H, m), 2.88-3.12 (2H, m), 3.69-3.98 (5H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 4.46-4.57 (1H,
m), 7.18-7.33 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 8.31-8.36 (1H, m);
Tömeg (m/z): 521 (M++l).
(10) N-[(S)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidi 1- karbonil]-3 -etinil-P-alanin
IR (Film): 3000, 2930, 2870, 1720, 1640 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85-1.10 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.21-1.86 (8H, m), 2.08-2.40 (3H, m),
2.56-2.71 (4H, m), 2.87-3.12 (3H, m), 3.21 (1H, dd, J=5.4Hz és 2.Hz), 3.71-4.43 (4H, m),
4.74-4.87 (1H, m), 8.39-8.46 (1H, m), 12.40-12.50 (1H, br);
Tömeg (m/z): 464 (M++l) (11) N- [(S)-1 - (2-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil-oxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]- β-alanin
IR(Film): 3300, 2930, 1720, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.32-1.91 (8H, m), 2.06-2.30 (1H, m), 2.36 (2H, t, J=6.9Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 2.85-3.29 (5H, m), 3.47-3.79 (4H, m), 4.01-4.33 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m), 7.93-8.01 (1H, br), 12.15-12.30 (1H, br);
Tömeg (m/z): 476 (M++l).
*«·· «
-102• · » · · ··· ·· · · ··· ······ · · · • · · · ·· ·· (12) N-[(R)-1 - {3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-(4-klór-benzoil)-amino-3-alanin
IR(Film): 3400, 1720, 1635, 1600 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87-1.19 (2H, m), 1.31-1.44 (3H, m), 1.53-1.85 (4H, m), 2.12-2.34 (2H, m), 2.59-2.83 (11H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.14-4.58 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.29-740 (5H, m), 7.57 (2H, d, J=8.5Hz), 7.82-7.89 (2H, m), 8.11-8.20 (1H, m), 8.66-8.74 (1H, m); Tömeg (m/z): 627 (M++l).
(13) N-[(R)-1 -{3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-(4-metoxi-benzoil-amino)-P-alanin
IR (Film): 3350, 2920, 1715, 1630, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85-1.84 (12H, m), 2.07-2.44 (3H, m), 2.56-3.23 (5H, m), 3.373.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-4.08 (2H, m), 4.14-4.56 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.37 (5H, m), 7.83 (2H, d, J=8.7Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.42-8.49 (1H, m), 12.68-12.75 (1H, br);
Tömeg (m/z): 623 (M++l).
(14) N-[ 1 -{3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-2(S)-benzoilamino-szukcinamid sav
IR(Film): 3250, 2900, 1710, 1635 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.84-1.05 (2H, m), 1.31-1.47 (5H, m), 1.57-1.83 (4H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.62-2.82 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 3.50-3.82 (3H, m), 3.90-4.03 (2H, m), 4.694.81 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 7.44-7.57 (3H, m), 7.83-8.05 (3H, m), 8.588.68 (1H, m);
Tömeg (m/z): 593 (M++l).
(15) N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]2(S)-ciklopropil-karbonil-amino-β-alanin
IR (Film): 3300, 3000, 2930, 2860, 1720, 1640 cm’1
NMR(DMSO-dé, δ): 0.66 (4H, d, J=6.5Hz), 0.89-1.10 (2H, m), 1.21-1.87 (10H, m), 2.07-2.37 (3H, m), 2.58-3.55 (6H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.17-4.40 • · · · « • ·
-103(2Η, m), 5.06 (2H, s), 7.35-7.39 (5H, m), 7.96-8.06 (1H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 12.6312.71 (1H, br);
Tömeg (m/z): 557 (M++l).
(16) N- [(R)-1 - {3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(S)-(3 -metoxi-propionil)-amino- β-alanin
IR (Film): 3480, 2920, 1710, 1640 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.94-1.29 (2H, m), 1.37-1.84 (11H, m), 2.06-2.40 (2H, m), 2.36 (2H,t, J=6.5Hz), 2.56-3.04 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.36-3.55 (2H, m), 3.51 (2H, t,
J=6.5Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.18-4.39 (2H, m), 5.05 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.90-8.09 (2H, m);
Tömeg (m/z): 575 (M++l).
(17) N-[(R)-1 - {3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]2(S)-(4-hidroxi-benzoil)-amino^-alanin
IR(Nujol): 3250, 1720, 1630, 1600 cm’l
NMR (DMSO-dg, δ): 0.89-1.86 (12H, m), 2.11-2.34 (3H, m), 2.51-3.09 (4H, m), 3.453.84 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.12-4.54 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=6.8Hz), 7.307.39 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=7.2Hz), 8.10-8.19 (1H, m), 8.32-8.39 (1H, m), 10.02 (1H, s), 12.65-12.74 (1H, br);
Tömeg (m/z): 609 (M++l).
(18) N-[ 1 -{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-2(S)-acetillamino-szukcinamid sav
IR (Film): 3270, 2900, 1720, 1640 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.90-1.12 (2H, m), 1.29-1.52 (5H, m), 1.61-1.80 (4H, m), 1.82 (3H, s), 1.92-2.36 (2H, m), 2.44-3.08 (5H, m), 3.17-3.87 (3H, m), 3.94-4.05 (3H, m), 4.39-4.59 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.23-7.39 (6H, m), 7.76-8.13 (1H, m);
Tömeg (m/z): 531 (M++l).
(19) N- [ 1 - {3 -(1-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidi 1]-3(R)-benzoilamino-szukcinamid sav
IR (Film): 3280, 2910, 2850, 1715, 1640 cm'1
-104• · · · · • · · · • · · · 9 · ·····« ··
9 9 9 9 9 9
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85-1.05 (2H, m), 1.22-1.50 (5H, m), 1.54-1.83 (4H, m), 2.11-2.35 (2H, m), 2.55-2.83 (4H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 3.17-3.76 (3H, m), 3.88-4.05 (2H, m), 4.674.80 (1H, m), 5.05 (2H, s), 7.33 (5H, s), 7.40-7.54 (3H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-8.11 (1H, m), 8.60-8.69 (1H, m);
Tömeg (m/z): 593 (M++l).
(20) N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-(4-bifenil-karbonil-amino)-3-alanin
IR (Film): 3300, 2940,1730, 1690,1660, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.86-1.05 (2H, m), 1.11-1.45 (4H, m), 1.54-1.88 (6H, m), 2.05-2.34 (3H, m), 2.58-3.11 (3H, m), 3.23-3.80 (4H, m), 3.90-4.57 (3H, m), 5.05 (2H, s), 7.34 (5H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.72 -7.82 (4H, m), 7.93-7.99 (2H, m), 8.14-8.23 (1H, m), 8.64-8.71 (1H, m);
Tömeg (m/z): 669 (M++l).
(21) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-(n-hexanoil)-amino-3-alanin
IR (Film): 3350, 3000, 2930, 2860, 1700, 1640 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85 (3H, t, J=6.6Hz), 0.90-1.09 (2H, m), 1.14-1.29 (5H, m), 1.39-1.85 (10H, m), 2.09 (2H, t, >7.4Hz), 2.28-2.36 (2H, m), 2.57-3.54 (7H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 3.94-4.06 (2H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m), 7.90-8.03 (2H, m); Tömeg (m/z): 587 (M++l).
(22) N-[(R)-l-(3-(l-terc-butoxikarbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(S)-acetil-amino-p-alanin
IR (Film): 3280, 2960, 2920, 1720,1650 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.83-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.80 (9H, m), 1.84 (3H, s), 2.07-2.39 (3H, m), 2.51-3.22 (6H, m), 3.73-4.40 (5H, m), 7.96-8.10 (2H, m);
Tömeg (m/z): 497 (M++l).
-105« ·
12. Példa (1) 10 ml metanol, 10 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán oldószerelegyben 1.33 g N-[l{2-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]-P-alanin metil észtert oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-on 8.55 ml 1 n-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 3 órán át kevertettük, KHSO4 10 tömeg %-os vizes oldatával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.22 gN-[l-{2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-karbonil]-3-alanin olajat kaptunk.
IR (Film): 3330, 2940, 1700, 1630 cm’!
NMR (DMSO-dg, δ): 1.25-1.90 (8H, m), 2.09-2.31 (1H, m), 2.36 (2H, t, J=6.9Hz), 2.56-2.70 (1H, m), 2.85-3.29 (5H m), 3.50-3.84 (4H, m), 4.10-4.34 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, m), 7.91-8.03 (1H, m), 12.09-12.10 (1H, br);
Tömeg (m/z): 476 (M++l).
A következő vegyületeket a 12. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) N-[2-[ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil]-acetil]glicin
IR (Film): 3400, 2920, 2850, 1660, 1640, 1620 cml
NMR (DMSO-dg, δ): 0.84-1.50 (7H, m), 1.52 -1.94 (5H, m), 2.03 (2H, t, J=7.9Hz), 2.22-2.41 (2H, m), 2.61-3.03 (4H, m), 3.67-3.88 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=5.3Hz), 3.98-4.28 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.42 (5H, m), 8.14-8.29 (1H, m), 12.20-12.37 (1H, br);
Tömeg (m/z): 472 (M+-l).
(3) N-[ 1 - {3-( 1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3metil-3-alanin
IR (Film): 3380, 2910, 2850, 1660, 1615 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88-1.13 (5H, m), 1.24-1.51 (4H, m), 1.51-1.83 (5H, m), 2.03-2.43 (5H, m), 2.55-3.18 (4H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 3.90-4.40 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.35-7.39 (5H, m), 7.83 (1H, d, J=7.9Hz);
Tömeg (m/z): 488 (M++l).
-106• · · · · ··· · · · » 9·· •»•«4« ·· · *·· 9 ·· · · (4) Ν-[ 1 - {3 -(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -(1,2,3,4-tetrahidro-3 - kinolil)-karbonil] - β -alanin
IR (Film): 3410, 2940, 1760, 1650, 1635 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85-1.06 (2H, m), 1.43 -2.20 (6H, m), 3.39 (2H, t, J=6.9Hz), 2.88-2.94 (4H, m), 3.23-3.32 (2H, m), 3.55-3.99 (5H, m), 5.05 (2H, s), 5.53-5.61 (1H, m), 7.09-7.23 (4H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 8.10-8.18 (1H, m);
Tömeg (m/z): 522 (M+-l).
13. Példa (1) 10 ml metanol és 10 ml víz oldószerelegyben 2.03 g N-[l-{3-(l-terc-butoxikarbonil-4-piperidiloxi)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-P-alanin metil észtert oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-on 0.56 g lítium-hidroxidot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán át kevertettük KHSO4 5 tömeg %-os vizes oldatával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.62 g N-[l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-P-alanin olajat kaptunk.
IR (Film): 3300, 2920, 1715, 1630 cm’l
NMR (DMSO-d6, δ): 0.83-1.07 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.42-1.83 (9H, m), 2.26-2.40 (4H, m), 2.52-2.74 (2H, m), 2.87-3.27 (5H, m), 3.70-3.95 (3H, m), 4.16-4.38 (1H, m), 7.92-8.02 (1H, m), 12.05-12.10 (1H, br);
Tömeg (m/z): 440 (M++l).
A következő vegyületeket a 13. (1) Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
(2) Ν- [ 1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -4-piperidil-karbonil]-Palanin
IR (Film): 3400, 3050, 2910, 1720, 1610 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.80-1.07 (2H, m), 1.32 -1.46 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.71 (4H,m),
2.27-2.36 (3H, m), 2.36 (2H, d, J=6.9Hz), 2.46-2.75 (2H, m), 2.89-3.05 (1H, m), 3.22 (2H, q, J=5.9Hz), 3.78-3.99 (3H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 7.89 (1H, t, >5.5Hz);
-107·*···« ·* · ··· · ··
Tömeg (m/z): 438 (M+-l).
(3) N- [ 1 - {4-( 1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-butiril} -3 -piperidil-karbonil] -glicin IR(Film): 3390, 2920, 2850, 1720, 1650 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.84-1.10 (2H, m), 1.18-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.46-1.91 (8H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.59-3.20 (4H, m), 3.69-4.00 (6H, m), 4.12-4.28 és 4.38-4.49 (teljes 1H, m), 8.25 (1H, t, J=5.8Hz);
Tömeg (m/z): 440 (M++l).
(4) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxikarbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil] 3(R)-(4-metoxi-fenetil)-3-alanin
IR(Film): 3400, 2930, 2860, 1700, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85-1.09 (2H, m), 1.25 -1.49 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.39-1.88 (8H, m), 2.10-2.72 (9H, m), 2.89-3.16 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.77-4.06 (4H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4Hz), 12.08 (1H, s);
Tömeg (m/z): 574 (M++l).
(5) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil- karbonil] -3-fenil- β-alanin
IR(Film): 3380, 3020, 2940, 2870, 1710, 1660, 1630 cm4
NMR (DMSO-dg, δ): 0.86-1.06 (2H, m), 1.21 -1.91 (9H, m), 1.38 (9H, s), 2.16-2.35 (3H, m), 2.58-2.67 (5H, m), 2.86-3.06 (1H, m), 3.63-3.97 (3H, m), 4.05-4.42 (1H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m), 8.40-8.47 (1H, m);
Tömeg (m/z): 516 (M++l).
(6) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidi 1karbonil]-3(R)-(3,4-dimetoxi-fenetil)^-alanin
IR(Film): 3430, 3360, 3300, 1720, 1640, 1625 cm4
NMR (DMSO-d6, 8): 0.83-1.10 (2H, m), 1.21 -1.46 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.61-1.91 (8H, m), 2.07-2.73 (10H, m), 2.87-3.20 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.76-4.08 (3H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.74-6.85 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.2Hz), 11.97-12.14 (1H, br);
Tömeg (m/z): 604 (M++l).
-108- :.. :.
•«••«V · 9 · ·· · S ·♦ (7) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(3-metoxi-fenetil)-3-alanin
NMR (DMSO-dg, δ): 0.92-1.12 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.98 (13H, m), 2.03-3.20 (14H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-4.28 (6H, m), 6.73 (3H, d, J=6.0Hz), 7.17 (1H, t, >8.3Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6Hz);
Tömeg (m/z): 574 (M++l).
(8) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(3-trifluor-metil-fenetil)-3-alanin
IR (Film): 3280, 2920, 2850, 1720, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.86-1.09 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.30-1.44 (4H, m), 1.59-1.86 (6H, m),
2.28-2.40 (5H, m), 2.60-2.74 (5H, m), 2.82-3.14 (1H, m), 3.71-4.05 (5H, m), 4.15-4.40 (1H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 7.85-7.90 (1H, m);
Tömeg (m/z): 612 (M++l).
(9) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil- karbonil] -3 (R)-(2 -metoxi-fenetil)- β-alanin
IR (Film): 3290, 3000, 2930, 2850, 1715, 1640, 1615 cm'l
NMR (DMSO-dg, δ): 0.84-1.08 (2H, m), 1.30-1.45 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.91 (7H, m), 2.09-2.74 (10H, m), 2.89-3.18 (1H, m), 3.71-4.02 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.16-4.39 (1H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8.5Hz), 12.12 (1H, s);
Tömeg (m/z): 574 (M++l).
(10) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(R)-(3,4-metiléndioxi-fenetil)-3-alanin
IR (Film): 3380, 2960, 2920, 2860, 1710, 1650, 1620 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.86-1.07 (2H, m), 1.24-1.94 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.87 (7H, m), 2.30-2.70 (9H, m), 2.90-3.15 (1H, m), 3.70-4.00 (4H, m), 4.14-4.39 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.59-6.63 (1H, m), 6.74-6.81 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=8.3Hz), 12.09-12.19 (1H, br);
Tömeg (m/z): 588 (M++l).
-109- (11) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(R)-benzoil-amino-[3-alanin
IR (Film): 3260, 2900, 1710, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.86-1.04 (2H, m), 1.23-1.45 (4H, m), 1.56-1.83 (5H, m), 2.12-2.36 (3H, m), 2.57-2.81 (7H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 4.14-4.62 (2H, m), 5.05 (2H, s), 7.28-7.35 (5H, m), 7.47-7.63 (3H, m), 7.83-7.97 (2H, m), 8.15-8.23 (IH, m), 8.64 (IH, t, J=7.1Hz); Tömeg (m/z): 593 (M++l).
(12) N- [ 1 - (3 -(1-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-benzoilamino-szukcinamid sav
IR (Film): 3290, 2930, 1745, 1640 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.87-1.06 (2H, m), 1.32-1.83 (9H, m), 2.15-2.35 (3H, m), 2.58-3.07 (8H, m), 3.51-3.79 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 4.67-4.80 (IH, m), 5.05 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.81-7.89 (2H, m), 8.57-8.68 (IH, m);
Tömeg (m/z): 593 (M++l).
(13) N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]2(R)-acetil-amino-3-alanin
IR (Film): 3400, 2930, 2860, 1720, 1655, ^Ocm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.90-1.12 (2H, m), 1.23-1.79 (9H, m), 1.84 (3H, s), 2.11-2.40 (4H, m), 2.61-2.48 (5H, m), 3.74-3.88 (IH, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 5.06 (2H, s),
7.28-7.42 (5H, m), 7.98-8.08 (2H, m);
Tömeg (m/z): 531 (M++l).
A most következő vegyületet a 12. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő:
14, Példa (1) N-[2-(1-(2-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-acetil} -3 -piper idi 1 ]-ac etil] - β alanin
IR (Film): 3300, 2920, 2850, 1710, 1635 cm'1
-110• •99 ·
NMR (DMSO-dg, δ): 0.87-1.31 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-2.06 (9H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=6.8Hz), 2.60-3.02 (4H, m), 3.23 (2H, q, J=6.0Hz), 3.68-4.27 (4H, m), 7.91-8.03 (1H, m);
Tömeg (m/z): 438 (M+-l).
(2) N-[2-[l-{2-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidiliden)-acetil}-3-piperidil]-acetil]-Palanin
IR(Film): 3200, 2925, 1680,1650 cm’1
NMR(DMSO-dg, δ): 1.09-1.41 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.57-1.91 (4H,m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.28-2.40 (3+1/2H, m), 2.64-2.83 (1H, m), 2.91-3.06 (1/2H, m), 3.19-3.46 (5H, m), 7.71-3.83 (1H, m), 4.02-4.26 (1H, m), 5.90 és 5.96 (teljes 1H, s), 7.69-8.03 (1H, m), 12.17-12.24 (1H, br);
Tömeg (m/z): 438 (M++l).
(3) 4-[3 - {3 - (1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino} -1 -piperidi 1] -4 oxo-vajsav
IR (Film): 3250, 2920, 1710, 1660, 1640, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.82-1.04 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.85 (11H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.41-2.43 (3H, m), 2.56-2.76 (2H, m), 2.98-3.12 (1H, m), 3.60-3.76 és 4.09-4.20 (teljes 3H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 7.73-7.84 (teljes 1H, d, J=8.0Hz és 6.4Hz), 12.03 (1H, s);
Tömeg (m/z): 440 (M++l).
(4) N-[4-{3-(l-terc-butoxikarbonil-4-piperidil)-propionil}-2-morfolinil-karbonil]-Palanin
IR (Film): 3400, 2980, 2920, 2880, 1710, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.84-1.08 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.49 (3, m), 1.59-1.70 (4H, m),
2.29-2.44 (1H, m), 2.40 (2H, t, J=7.0Hz), 2.58-2.92 (3H, m), 3.09-3.56 (3H, m), 3.70-3.98 (5+1/2H, m), 4.41-4.51 (1/2H, m), 7.77-7.94 (1H, m);
Tömeg (m/z): 440 (M++l).
(5) N- [ 1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil]szukcinamidsav
IR(Film): 3400, 1710, 1680, 1630 cm1
-111····* ·· · · •·* ·· · « ··· ·····« ··
NMR (DMSO-dg, 5): 0.84-1.06 (2H, m), 1.26-1.31 (6H, m), 1.38 (9H, s), 1.59-1.84 (4H, m), 2.20-2.46 (6H, m), 2.57-2.74 (2H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 3.45-3.76 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 7.76-7.92 (1H, m), 12.00-12.06 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++1-Boc) (6) N- [(R)- [ 1 - {2-(4-piperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karboni IJ-β-alanin-trifuor-acetát [a]D 16 * * * 20= 20.07 ° (C=l .0, MeOH)
IR(Film): 2940, 1760, 1820,1660, 1630 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-2.02 (8H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.37 (2H, t, >6.8Hz), 2.55-2.71 (1H, m), 2.86-3.25 (7H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.07-4.31 (3H, m), 7.99 (1H, t, J=5.5Hz), 8.42-8.60 (2H, br);
Tömeg (m/z): 342 (M++l) vegyülettől mentes
15. Példa ml etanolban oldottuk 0.8 g N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-vinil-P-alanin etil észtert és 0.2 g PtO2-t, majd az oldatot légköri nyomáson 2 órán keresztül hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk a szűrletet vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.73 g N-[(R)-l-[3-(lterc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etil-3-alanin etil észter színtelen olajat kaptunk.
IR(Film): 3300, 1740, 1620 cm'1
NMR (DMSO-dö, δ): 0.92 (3H, t, >7.5Hz), 1.08-1.30 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-2.03 (11H, m), 2.33-2.74 (6H, m), 3.26-3.51 (2H, m), 3.72 (2H, q, J=7.5Hz), 3.77-4.17 (5H, m), 6.64-6.69 (1H, br);
16. Példa ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán oldószerelegyben 1.35 g 4-[3-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino} -1 -piperidil]-4-oxo-2(S)-benziloxi-karbonil-amino-vajsav terc-butil észtert oldottunk, majd az oldathoz 0.27 g 50 %-os nedvesség- és 10 tömeg % palládiumtartalmú szénhordozós palládiumot adtunk. A reakcióelegyet légköri nyo-112máson 6 órán át hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk a szürletet vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 1.07 g 4-[3-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil-amino}-l-piperidil]- 4-oxo-2(S)-amino-vajsav terc-butil észter olajat kaptunk.
IR (Film): 2970, 2930, 2880, 1720, 1650 cm'1
NMR (DMSO-dö, δ): 0.97-1.20 (2H, m), 1.45 (18H, s), 1.33-1.84 (9H, m), 2.15-2.46 (2H, m), 2.53-2.76 (3H, m), 2.85-3.60 (5H, m), 3.70-4.40 (4H, m), 7.35 (1H, s);
Tömeg (m/z): 511 (M++l).
17. Példa
13.7 ml tio-anizolt és 12.2 ml m-krezolt 150 ml tetrahidrofuránban oldottunk, majd ehhez az oldathoz 1.54 g N-[(R)-l-(2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil}-3piperidil-karbonil]-3-etinil-p-alanin etil észtert adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át kevertettük, vízbe öntöttük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumot Cl8 típusú szilikagélen, 4 : 1 arányú 0.1 % TFA vizes oldat: CH3CN eluálószer elegygyel HPLC módszerrel tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 0.17 g N-[(R)-1-(2-(4piperidil-oxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]-3 -etinil-3-alanin etil észter-trifluor-acetát olaj at kaptunk.
NMR (DMSO-dg, δ): 1.78 és 1.18 (teljes 3H, t, J=7.1Hz és 7.0Hz), 1.29-2.71 (10H, m), 2.65 (1H, d, J=7.2Hz), 2.90-3.20 (5H, m), 3.57-3.63 (3H, m), 4.01-4.39 (7H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 8.45-8.56 (1H, m);
Tömeg (m/z): 394 (M++l) vegyülettől mentes.
18. Példa ml ecetsavban 0.9 gN-[(R)-l-(3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-(4-metoxi-fenetil-amino)-karbonil-P-alanin benzil észtert és 0.2 g 50 %-os nedvesség- és 10 tömeg % palládiumtartalmú szénhordozós palládiumot oldottunk, majd a reakcióelegyet légköri nyomáson 3 órán át hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot vízbe öntöttük és etil
-113* · · · ♦ · · · • · · · · · • · · « · · · acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.79 g N-[(R)-1-(3-( 1-terc-butoxi-karbonil)-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-(4-metoxi-fenetil-amino)-karbonil-3-alanin olajat kaptunk.
IR (Film): 3390, 2930, 1710, 1645 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.80-1.10 (3H, m), 1.30-1.84 (9H, m), 1.38 (9H, s), 1.91-1.99 (2H, m), 2.15-2.40 (3H, m), 2.58-2.69 (4H, m), 2.88-3.26 (5H, m), 3.71 (1H, s), 3.76-4.53 (3H, m), 6.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.3Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.09-8.18 (1H, m), 12.1112.28 (1H, br);
Tömeg (m/z): 617 (M++l).
19. Példa (1) Állandó keverés közben -10 °C-on 0.05 ml tionil-kloridot oldottunk 1 ml etanolban. Miután további 10 percig kevertettük a -10 °C-os hőmérsékleten tartott oldatot, 100 mg N-[(R)-l-(3-(4-piperidil)-propionil-amino}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-(3-metoxi-fenetil)-3alanin hidrokloridot adtunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot vízben oldottuk és 1 : 1 arányú IPA : víz eluálószer eleggyel ΗΡ-20-η sómentesítettük. Az eljárás eredményeként 80 mg N-[(R)-l-(3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-(3-metoxi-fenetil)-3-alanin etil észtert kaptunk.
NMR (DMSO-dg, δ): 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 1.19-1.93 (12H, m), 2.10-3.19 (14H, m), 3.72 (3H, s), 3.96-4.05 (5H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.72-6.75 (3H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.2Hz);
Tömeg (m/z): 502 (M++l).
A következő vegyületet a 19. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
(2) N-[(R)-l-(3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin metil észter-hidroklorid
IR (Film): 3300, 2950,1725, 1640, 1620 cm'1
-114• · · • · · · ····*· · * · ·
NMR (DMSO-dg, δ): 1.20-1.87 (12H, m), 2.14-2.42 (3H, m), 2.60-3.29 (7H, m), 3.16 (3H, s), 3.59-3.84 (2H, m), 4.10-4.40 (1H, m), 4.77-4.92 (1H, m), 8.51 és 8.61 (teljes 1H, d, J=8.0Hz és 8.3Hz), 8.74-8.90 (1H, br), 9.05-9.15 (1H, br);
Tömeg (m/z): 378 (M++l) vegyül ettől mentes.
20, Példa ml etanol és 2 ml tetrahidrofurán oldószerelegyben 250 mg N-[(R)-1-(3-(1-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-amino-3-alanin etil észter hidrokloridot oldottunk, majd az oldathoz állandó keverés közben 0°C-os hőmérsékleten 2 ml vízből és 17 mg lítium-hidroxidból készült oldatot adtunk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten lórán át kevertettük, vákuumban betöményítettük. A maradékot C18 típusú szilikagélen 40 tömeg % CH3CN tartalmú 0.1 %-os vizes trifluor-ecetsav oldat eluálószerrel HPLC módszerrel tisztítottuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.23 g N-[(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2(S)-amino-P-alanin trifluor-acetátot kaptunk.
IR (Nujol): 1770, 1730, 1650 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87-1.14 (2H, m), 1.24-1.56 (4H, m), 1.60-1.91 (4H, m), 2.09-2.17 (3H, m), 2.59-3.23 (5H, m), 3.32-3.84 (2H, m), 3.93-4.04 (4H, s), 4.13-4.43 (1H, m), 5.06 (2H, s), 4.88-5.28 (1H, br), 7.27-7.40 (5H, m), 8.14-8.28 (3H, m);
Tömeg (m/z): 489 (M++l) vegyülettől mentes.
21. Példa (1) 1.12 g N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3-etinil-P-alanint 12 ml etil-acetátban oldottunk, az oldatot 6.04 ml etil-acetátban oldott 4 n-os HC1 oldathoz adtuk 0 °C-os hőmérsékleten állandó keverés közben. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, vákuumban betöményítettük. A maradékot Cl8 típusú szilikagélen 0.1 %-os vizes trifluor-ecetsav oldat (TFA) : CH3CN =
-11589 : 11 arányú eluálószer elegy felhasználásával HPLC módszerrel tisztítottuk. Az eljárás eredményeként egyrészt az N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin trifluor-acetát két izomerjét, nevezetesen 0.32 g [α]β2θ= -31.63 0 (0=1.0, MeOH) paraméterű (1) számú célvegyületet, valamint 0.35 g [α]ο2θ = -1.47 ° (C=1.0, MeOH) paraméterű (2) számú célvegyületet kaptunk.
(1) célvegyület
IR (Film): 3270, 2930, 1720, 1630 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.73 (8H, m), 1.81 (3H, d, J=13.6Hz), 2.08-2.37 (3H, m), 2.59 (2H, d, J=8.8Hz), 2.69-2.93 (3H, m), 2.97-3.28 (4H, m), 3.68-3.83 (2H, m), 4.10-4.34 (1H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 8.14-8.30 (1H, br), 8.39-8.46 (1H, m), 8.50-8.61 (1H, br);
Tömeg (m/z): 364 (M++l) vegyülettől mentes (2) célvegyület
IR (Film): 3230, 2930, 1725, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.14-1.66 (8H, m), 1.81 (3H, d, J=13.8Hz), 2.08-2.43 (3H, m), 2.58 (2H, d, J=7.6Hz), 2.69-3.00 (5H, m), 3.10-3.29 (4H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.04-4.16 és 4.31-4.42 (teljes 1H, m), 8.11-8.27 (1H, br), 8.40-8.45 (1H, m), 8.44-8.59 (1H, br);
Tömeg (m/z): 364 (M++l) vegyülettől mentes
A további vizsgálatok eredményeként az (1) célvegyülettel az N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3 (S)-etinil-β-alanin trifluor-acetátot és a (2) célvegyülettel az N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-etinil^-alanin trifluor-acetátot azonosítottuk.
A következő vegyületeket a 21. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
(2) (3 R)-N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 -metil-3-alaninhidroklorid
O.p.: 105 -108 °C
IR(Nujol): 1720, 1620,1605 cm’1
-116• · • · · · · · · ······ · · • · · · · ·
NMR (DMSO-dg, δ): 1.04-1.09 (3H, m), 1.28-1.83 (12H, m), 2.06-2.49 (5H, m), 2.58-3.23 (6H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.16-4.33 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=17.0Hz és 7.8Hz), 8.71-8.98 (1H, m), 9.01-9.20 (1H, m);
Tömeg (m/z): 354 (M++l) vegyülettöl mentes
Elemanalízis: C17H29N3O4 · HC1 · 1.25AcOEt · 1.6H2O(%)
Számított: C 51.32, H 8.46, N 8.16
Mért: C 51.22, H 8.77, N 7.92 (3) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]- β-alanin-hidroklorid [cx]d 20= -24.3 0 (01.0, MeOH)
O.p.: 84 °C
IR (Nujol): 3320, 1700, 1650 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.65 (7H, m), 1.80 (3H, d, J=13.2Hz), 2.29-2.41 (4H, m),
2.56-3.07 (4H, m), 3.15-3.26 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.13-4.37 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.13-4.37 (4H, m), 7.97-8.10 (1H, m), 8.60-8.76 (1H, br), 8.91-9.03 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettöl mentes
Elemanalízis: C47H29N3O4 · HC1 · 1.5AcOEt · 3H2Ü(%)
Számított: C 49.15, H 8.61, N 7.48
Mért: C 49.08, H 8.23, N 7.29 (4) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-3 (S)-(4-metoxi- fenetil-amino-karbonil)-P-alanin-hidroklorid [a]D 20= -19.07 0 (01.0, MeOH)
O.p.: 82 °C
IR (Nujol): 3280, 1725, 1630, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.99-1.69 (10H, m), 2.11-2.82 (UH, m), 2.94-3.09 (4H, m), 3.49 (3H,
s), 3.86-4.30 (4H, m), 6.63 (2H, d, J=8.4Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81-8.19 (2H, m), 8.41-8.68 (1H, br), 8.71-8.85 (1H, br);
Tömeg (m/z): 515 (M+-l) vegyülettöl mentes
-117•··· 9 ·· ·· • · · · · ··· * · ·· ··· ······ ·· ·♦· · ·· · · (5) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-fenetil-P-alanin- hidroklorid [a]D 20- -32.33 ° (C=1.0, MeOH)
IR(Nujol): 3300, 1700, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.03-1.91 (13H, m), 2.06-3.07 (11H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.70-3.90 (IH, m), 3.98-4.38 (2H, m), 7.16-7.51 (5H, m), 7.93-8.05 (IH, m), 8.71-9.01 (12H, m), 9.089.20 (IH, br);
Tömeg (m/z): 444 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C25H37N3O4 · HC1 · 2.7H2O
Számított: C 56.80, H 8.27, N 7.95
Mért: C 56.94, H 8.01, N 7.58 (6) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (R)-(4-metoxi- fenetil)-3-alanin hidroklorid [oc]d20= 43.1 0 (C=1.0, MeOH)
IR(Nujol): 1715, 1620, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.22-1.86 (12H, m), 2.11-3.24 (12H, m), 3.71-4.36 (5H, m), 3.71 (3H,
s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 (IH, t, J=8.8Hz), 8.63-8.74 (IH, br),
8.90-9.01 (IH, br);
Tömeg (m/z): 474 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C26H39N3O5 · HC1 · 2H2O
Számított: C 57.19, H 8.12, N 7.69
Mért: C 56.82, H 8.17, N 7.51 (7) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -2-(2-piperidil)-ecetsav hidroklorid
IR (Nujol): 3350, 1705, 1600 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.27-1.83 (16H, m), 2.23-2.40 (2H, m), 2.65-3.23 (6H, m), 3.704.55 (8H, m), 4.87-5.02 (IH, m), 8.65-8.84 (IH, br), 8.96-9.10 (IH, br);
Tömeg (m/z): 394 (M++l) vegyülettől mentes • «
-118- (8) Ν- [4- {3 -(4-piperi di 1)-prop io nil} -2-morfolinil-karbonil]- β-alanin hidroklorid
IR (Nujol): 3300, 1705, 1625 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.29-1.50 (5H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 2.70-2.94 (2+1/2H, m), 3.08-3.35 (5+1/2H, m), 3.40-3.57 (1H, m), 3.72-4.05 (3+1/2H, m), 4.43-4.49 (1/2H, m), 7.79-7.97 (1H, m), 8.73-8.89 (1H, br), 9.04-9.16 (1H, br);
Tömeg (m/z): 342 (M++l) vegyülettől mentes (9) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperi dil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3-fenil- β-alaninhidroklorid
O.p.: 67 °C
ÍR (Nujol): 1710, 1630, 1600 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.24-1.91 (10H, m), 2.10-2.41 (3H, m), 2.59-3.09 (5H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.63-3.86 (1H, m), 4.08-4.41 (1H, m) 5.18 (1H, q, >7.8Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.31 (5H, s), 8.49-8.66 (1H, m), 8.80-8.94 (1H, br), 9.06-9.20 (1H, br);
Tömeg (m/z): 416 (M++l) vegyülettől mentes (10) N-[(R)-1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (R)-(3,4-dimetoxifenetil)- β-alanin-hidroklorid [oc]D 20= -13.33 ° (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 1730, 1635 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.01-1.50 (9H, m), 1.66-1.83 (8H, m), 1.83-3.23 (11H, m),3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.15-4.38 (2H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 8.88-9.02 (1H, br), 9.15-9.25 (1H, br);
Tömeg (m/z): 504 (M++l) vegyülettől mentes (11) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-(3-metoxifenetil)- β-alanin-hidroklorid
IR (Nujol): 1710, 1600, 720 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.13-2.00 (14H, m), 2.01-3.70 (9H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.10-4.37 (1H, m), 6.74 (3H, d szerű), 7.18 (1H, t szerű), 7.92(1H, t szerű), 8.72 (1H, br), 8.99 (1H, br);
Tömeg (m/z): 474 (M++l) vegyülettől mentes
-119- (12) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-benzoil-aminoβ-alanin hidroklorid
IR (Nujol): 3300, 1725, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.2-1.85 (12H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.57-3.10 (4H, m), 3.12-3.25(2H, m), 3.39-3.82 (3H, m), 4.07-4.59 (3H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.87-7.91 (2H, m), 8.22-8.40 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 8.89-9.02 (1H, m);
Tömeg (m/z): 459 (M++l) vegyülettől mentes (13) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-(3-trifluor-metilfenetil)-β-alanin hidroklorid [a]D 20= -21.4 ° (C=l.0, MeOH)
IR (Nujol): 3300, 1715, 1630, 1610 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.23-2.13 (14H, m), 2.35-2.45 (5H, m), 2.61-2.83 (5H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.72-3.89 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.15-4.41 (1H, m), 7.49-7.55 (4H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.75-8.93 (1H, m), 9.03-9.17 (1H, m);
Tömeg (m/z): 512 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C26H36F3N3O4 · HC1 · I.8H2O
Számított: C 53.80, H 7.05, N 7.24
Mért: C 53.72, H 7.10, N 7.02 (14) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-2(S)-fenil-szulfonilamino-β-alanin hidroklorid [a]D 25= -14.23 0 (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 1720, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.83 (UH, m), 2.04-3.37 (3H, m), 2.70-3.40 (7H, m), 3.74-3.91 (2H, m), 4.12-4.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 8.01-8.26 (2H, m), 8.50-8.66 (1H, br), 8.82-8.94 (1H, br);
Tömeg (m/z): 495 (M++l) vegyülettől mentes (15) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-(2-metoxifenetil)^-alanin hidroklorid [cc]D 20= -17.73 0 (C=1.0, MeOH)
-120IR(Nujol): 1725, 1640, 1600 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.91 (16H, m), 2.30-3.24 (11H, m), 3.75 (3H, s), 3.70-3.89 (1H, m), 4.12-4.39 (1H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 8.60-8.75 (1H, br), 8.91-9.03 (1H, br);
Tömeg (m/z): 474 (M++l) vegyülettől mentes (16) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2(S)-(n-butánszulfonil-amino)-3-alanin hidroklorid [ct]D 25= -31.37 ° (C=1.0, MeOH)
IR(Nujol): 1715, 1620 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.14-1.89 (15H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.77-3.06 (6H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 3.77-4.41 (5H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 8.04-8.18 (1H, m), 8.438.18 (1H, m), 8.43-8.60 (1H, br), 8.73-8.86 (1H, br);
Tömeg (m/z): 475 (M++l) vegyülettől mentes (17) N-[(R)-1 -{3-(3-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-(3,4metiléndioxi-fenetil)- β-alanin hidroklorid [a]D 25= -17.27 ° (C=1.0, MeOH)
IR(Nujol): 1725, 1685, 1620 cm’!
NMR(DMSO-dö, δ): 0.84-1.50 (6H, m), 1.59-1.91 (6H, m), 1.06-3.28 (12H, m), 3.064.27 (5H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.95 (2H, s), 6.59-6.63 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 7.847.90 (1H, m);
Tömeg (m/z): 488 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C26H37N3O6 · HCl · 1/4 EtOAc · 1.4H2O
Számított: C 56.77, H 7.55, N 7.36
Mért: C 56.81, H 7.69, N 7.11 (18) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-P-alaninhidroklorid
IR (KBr): 3425, 3250, 1726, 1638, 1614 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.27-1.83 (11H, m), 2.08-2.32 (3H, m), 2.58-3.09 (5H, m), 3.18
3.22 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.08-4.32 (1H, m), 4.79-4.82 (1H, m), 8.42-8.54 (1H, ♦ · « · «
-121m), 8.75 (1H, br), 9.04 (1H, br);
Tömeg (m/z): 364 (M++l) vegyülettöl mentes (19) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-szukcinamidsav-hidroklorid
IR (Nujol): 3200, 1710, 1620 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.25-1.52 (7H, m), 1.69-1.86 (4H, m), 2.21-2.46 (6H, m), 2.69-3.06 (4H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.80-7.97 (1H, m), 8.64-8.78 (1H, br), 8.95-9.06 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettöl mentes (20) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-propargil-aminokarbonil-3-alanin hidroklorid [a]D 20- -11.9 ° (C=l.0, MeOH)
IR (Nujol): 1735, 1640 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.69 (7H, m), 1.75-1.86 (3H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 2.56-3.04 (5H, m), 3.17-3.26 (4H, m), 3.68-3.87 (3H, m), 4.08-4.56 (3H, m), 8.11-8.30 (1H, m), 8.34-8.50 (1H, m), 8.60-8.73 (1H, br), 8.90-9.02 (1H, m);
Tömeg (m/z): 421 (M++l) vegyülettöl mentes (21) 4-[3- {3-(4-piperidil)-propionil-amino}-1 -piperidil]-4-oxo-butirsav-hidroklorid IR (Nujol): 1735, 1700, 1610 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.50 (9H, m), 1.71-1.83 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.39-2.46 (3H, m), 2.70-2.87 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.52-3.76 (2H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 7.84-7.95 (teljes 1H, d, J=7.8Hz és 6.5Hz), 8.73-8.88 (1H, br), 9.00-9.10 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettöl mentes (22) N- [(S)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (R)-etinil-3-alanin trifluor-acetát [oc]d 20= 35.7 ° (C=0.65, MeOH)
IR (Nujol): 3250, 2930, 2850, 1760, 1700, 1610 cm'1
-122• *· · • · · · · · · *···· · · » • · · »·
NMR (DMSO-dg, δ): 1.14-1.84 (1H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.57-3.28 (9H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.08-4.33 (1H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 4.14-8.29 (1H, br), 8.38-8.47 (1H, m), 8.498.60 (1H, br);
Tömeg (m/z): 364 (M++l) vegyülettől mentes és
N-[(S)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin trifluoracetát
IR(Film): 3250, 2930, 2850, 1740, 1700, 1610 cm'1
NMR(DMSO-dg, δ): 1.15-1.85 (11H, m), 2.05-2.40 (3H, m), 2.56-3.00 (6H, m), 3.113.28 (3H, m), 3.70-3.88 (1H, m), 4.05-4.15 és 4.30-4.44 (teljes 1H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 8.15-8.30 (1H, br), 8.40-8.49 (1H, m), 8.49-8.60 (1H, br);
Tömeg (m/z): 364 (M++l) vegyülettől mentes
22, Példa
1.16 g N-[l-{2-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-karbonil]-3alanint és 0.23 g 10 % palládium- és 50 % nedvességtartalmú szénhordozós palládium katalizátort összekevertünk és a keveréket 2.44 ml 1 n-os HC1 és 20 ml tetrahidrofurán oldószer elegyben oldottuk, majd ezt követően légköri nyomáson 2 órán át hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szürletet vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.69 g N-[l-{2-(4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidilkarbonil]-3-alanin hidrokloridot kaptunk.
IR (Nujol): 3290, 1700, 1625 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-2.09 (9H, m), 2.11-2.69 (2H, m), 2.84-3.25 (8H, m), 3.56-3.74 (2H, m), 4.07-4.32 (3H, m), 8.06-8.24 (1H, m);
Tömeg (m/z): 342 (M++l) vegyülettől mentes Elemanalízis: C46H27N3O5 · HC1 · I.8H2O (%) Számított: C 46.84, H 7.76, N 10.24 Mért: C 47.09, H 7.46, N 9.91 « · · · · * «
-123-
23. Példa (1) 67 mg N-[(R)-l-{3-(l-benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-2(S)-acetilamino-3-alanin és 15 mg 10 % palládium- és 50 % nedvességtartalmú szénhordozós palládium katalizátort összekevertünk és a keveréket 0.13 ml 1 n-os HC1 és 2 ml tetrahidrofurán oldószer elegyben oldottuk, majd ezt követően légköri nyomáson 1 órán át hidrogéneztük. Miután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szürletet vákuumban betöményítettük. A maradékot 5 ml vízben oldottuk, majd fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 50 mg N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-acetil-amino-3alanin hidrokloridot kaptunk.
[cc]d 25= -21.37 ° (C=0.75, MeOH) IR(Nujol): 1720, 1640, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1.20-1.82 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.10-2.43 (5H, m), 2.59-3.27 (4H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.14-4.37 (2H, m), 8.02-8.19 (2H, m), 8.42-8.59 (1H, br), 8.72-8.84 (1H, br);
Tömeg (m/z): 397 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületeket a 23, (1) példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő.
(2) N-[2-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-acetil]-glicin-hidroklorid IR(Film): 3350, 2940, 1715, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.11-1.82 (12H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.24-2.40 (2H, m), 2.623.03 (4H, m), 3.20 (2H, d, J=12.6Hz), 3.64-3.82 (3H, m), 4.07-4.24 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.91 (1H, br), 9.09-9.20 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettől mentes (3) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-metil-3-alaninhidroklorid
IR (Film): 3250, 1705, 1610 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.04-1.09 (3H, m), 1.28-1.83 (11H, m), 2.10-3.44 (9H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.98-4.34 (2H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 8.74-8.87 (1H, m), 9.01-9.15 (1H, m);
Tömeg (m/z): 354 (M++l) vegyülettől mentes
-124*· ·· * 9 « · · ··· · · ·»· *·· ·♦···♦ « · · •·· * »· ·· (4) N- [(R)-1 - {2-(4-ρiperidiloxi)-acetil} -3 -piperidil-karbonil]- β-alanin etil észter- hidroklorid
IR(Film): 2930, 1720, 1625 cm-1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.46-2.47 (11H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.86-3.27 (8H, m), 3.55-3.72 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 4.17-4.30 (2H, m), 8.06-8.21 (1H, m),
9.00-9.14 (2H, br);
Tömeg (m/z): 370 (M++l) vegyülettöl mentes (5) N-[l-{2-(4-piperidil)-propionil}-l,2,3,4-tetrahidro-3-quinolil-karbonil]^-alanin- hidroklorid
IR (Film): 3450, 3930, 1720, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.12-1.89 (9H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.39 (2H, d, J=6.7Hz), 2.70-3.84 (7H, m), 4.26 (2H, t, >7.0Hz), 7.06-7.20 (4H, m), 8.13-8.24 (1H, m);
Tömeg (m/z): 386 (M+-l) vegyülettöl mentes (6) N-[(S)-l-{2-(4-piperidiloxi)-acetil}-3-piperidil-karbonil]^-alanin-hidroklorid
IR (Film): 3290, 2920, 1710, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.24-2.07 (9H, m), 2.11-2.69 (2H, m), 2.89-3.27 (8H, m), 3.57-3.74 (2H, m), 4.07-4.30 (3H, m), 8.03-8.87 (1H, m);
Tömeg (m/z): 342 (M++l) vegyülettöl mentes (7) N-[(R)-1 -{3 -(4-piperidil)-propionil} -3piperidil-karbonil]-2(S)-(n-hexanoil- amino)^-alanin-hidroklorid [α]π20= -27.7 ° (01.0, MeOH)
O.p.: 156-157 °C
IR (Nujol): 3200, 1720, 1660, 1600 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.85 (3H, t, J=6.5Hz), 1.55-1.88 (17H, m), 2.10 (2H, t, J=7.4Hz), 2.273.82 (12H, m), 4.14-4.35 (2H, m), 7.97-8.10 (2H, m), 8.37-8.51 (1H, br), 8.69-8.89 (1H, br);
Tömeg (m/z): 453 (M++l) vegyülettöl mentes (8) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-(4-klór-benzoil- amino)- β-alanin-hidroklorid [a]D 20= -35.6 ° (01.0, MeOH)
IR (Nujol): 3200, 1730, 1710, 1640 cm’1
NMR(DMSO-dö, δ): 1.16-1.85 (11, m), 2.11-2.34 (3H, m), 2.60-3.25 (6H, m), 3.34-3.82 (3H, m), 4.18-4.35 (IH, m), 4.44-4.54 (IH, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.84-7.92 (2H, m), 8.18-8.31 (IH, m), 8.41-8.55 (IH, m), 8.60-8.83 (2H, m);
Tömeg (m/z): 493 (M++l) vegyülettől mentes (9) N- [ (R)-1 - { 3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -2(S)-(4-metoxibenzoil-amino)-3-alanin-hidroklorid [a]D 20= -31.8 ° (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 3210, 1720, 1620, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.11-1.89 (12H, m), 2.12-2.39 (3H, m), 2.60-3.79 (8H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.35 (IH, m), 4.44-4.54 (IH, m), 7.02 (2H,d, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.1Hz), 8.13-8.31 (IH, m), 8.44-8.55 (2H, m), 8.70-8.84 (IH, m);
Tömeg (m/z): 489 (M++l) vegyülettől mentes (10) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-amino-3-alaninhidroklorid
IR(Film): 3250, 2910, 1745, 1640 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.19-1.91 (12, m), 2.07-2.43 (4H, m), 2.58-3.24 (2H, m), 3.50-3.57 (2H, m), 3.74-4.40 (3H, m), 8.30-8.96 (5H, m);
Tömeg (m/z): 355 (M++l) vegyülettől mentes (11) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-benzoil-aminoβ-alanin-1 -(ciklohexiloxi-karboniloxi)-etil észter-hidroklorid
IR (Nujol): 3240, 1750, 1640 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01-1.91 (23H, m), 1.76 (3H, d, J=5.7Hz), 2.11-2.39 (3H, m), 2.58-3.25 (2H, m), 3.35-4.40 (7H, m), 4.49-4.66 (2H, m), 6.63 (IH, t, J=5.1Hz), 7.43-7.57 (5H, m), 7.85-7.95 (IH, m);
Tömeg (m/z): 629 (M++l) vegyülettől mentes
-126···· · (12) Ν-[ 1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2(S)-benzoil-aminoszukcinamidsav hidroklorid
IR (Nujol): 3300, 1720, 1630 cm4
NMR (DMSO-dö, δ): 1.16-1.54 (6H, m), 1.64-1.85 (6H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 2.63-3.03 (5H, m), 3.13-3.84 (7H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 7.41-7.53 (3H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.608.72 (1H, m);
Tömeg (m/z): 459 (M++l) vegyülettől mentes (13) N- [(R)-1 - {3 -(4 -piperidil)-propionil} - 3 -piperidil-karbonil] -2(S)-ciklopropilkarbonil-amino-P-alanin hidroklorid [a]D 20= -20.2 ° (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 1715, 1645, 1610 cm4
NMR (DMSO-d6, δ): 0.67 (4H, d, J=6.3Hz), 1.18-1.84 (12H, m), 2.10-2.43 (3H, m), 2.60-3.34 (7H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 8.04-8.22 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J=19.6Hz és 7.9Hz), 8.51-8.69 (1H, br), 8.82-8.86 (1H, br);
Tömeg (m/z): 423 (M++l) vegyülettől mentes (14) N-[(R)-7-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-(3-metoxi-propionil)amino-3-alanin hidroklorid [a]D 20= -20.2 ° (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 3250, 1720, 1650, 1610 cm4
NMR (DMSO-dg, δ): 1.12-1.89 (15H, m), 2.11-2.43 (3H, m), 2.37 (2H, t, J=6.5Hz), 2.72-3.12 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.25-3.44 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.5Hz), 3.61-3.84 (2H, m), 4.14-4.39 (2H, m), 7.94-8.09 (2H, m);
Tömeg (m/z): 441 (M++l) vegyülettől mentes (15) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(R)-benzoil-aminoβ-alanin hidroklorid [a]D 20= -14.3 ° (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 1750, 1730, 1640 cm4 • · f
-127NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-1.86 (12H, m), 2.25-3.05 (6H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.37-
3.84 (3H, m), 4.12-4.61 (2H, m), 7.45-7.63 (3H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 8.28-8.45 (1H, m), 8.72-8.77 (1H, m), 8.66-8.84 (1H, br), 8.97-9.11 (1H, br);
Tömeg (m/z): 459 (M++l) vegyülettől mentes (16) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-(4-hidroxibenzoil-amino)-3-alanin hidroklorid [oc]D 20= -40.5 0 (C=1.0, MeOH)
IR (Nujol): 1715, 1630, 1620, 1600 cm’1
NMR(DMSO-dö, δ): 1.17-1.85 (12H, m), 2.11-2.38 (3H, m), 2.60-3.06 (3H, m), 3.113.23 (2H, m), 3.36-3.84 (4H, m), 4.01-4.51 (2H, m), 6.83 (2H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H, d, J=8.6Hz), 8.20-8.46 (2H, m), 8.56-8.71 (1H, br), 8.85-8.98 (1H, br);
Tömeg (m/z): 473 (M+-l) vegyülettől mentes (17) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-benzoil-amino-benzoilszukcinamidsav hidroklorid
IR(KBr, pellet): 2949, 2393, 1734, 1718, 1651 cm'1
NMR (DMSO-dö, δ): 1.16-1.89 (UH, m), 2.11-2.38 (1H, m), 2.61-3.07 (4H, m), 3.13-
3.85 (8H, m), 4.66-4.86 (1H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.93-8.11 (1H, m), 8.44-8.60 (1H, br), 8.63-8.74 (1H, m), 8.77-8.90 (1H, br);
Tömeg (m/z): 457 (M+-l) vegyülettől mentes (18) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-2(S)-acetilamino-szukcinamidsav hidroklorid
IR(KBr, pellet): 3057, 2945, 2864, 1734, 1653, 1618 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.20-1.59 (7H, m), 1.73-1.97 (4H, m), 1.83 (3H, s), 2.24-2.36 (2H, m), 2.44-3.10 (4H, m), 3.17-3.28 (3H, m), 3.47-4.21 (4H, m), 4.43-4.59 (1H, m), 7.81-8.21 (2H, m), 8.56-8.76 (1H, br), 8.89-9.03 (1H, br);
Tömeg (m/z): 397 (M++l) vegyülettől mentes (19) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2(R)-acetilamino-3alanin hidroklorid [α]Ο 2θ=-21.7 ° (C=1.0, MeOH)
-128IR(KBr, pellet): 2947, 2864, 1734, 1653, 1616 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17-1.90 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.09-2.65 (4H, m), 2.07-3.08 (2H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 3.60-3.88 (2H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 8.00-8.20 (2H, m), 8.30-8.46 (1H, br), 8.61-8.74 (1H, br);
Tömeg (m/z): 397 (M++l) vegyülettől mentes (20) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(R)-benzoil-szukcinamidsav hidroklorid
IR (KBr, pellet): 2947, 2864, 1734, 1647, 1605 cm'1
NMR(DMSO-dg, δ): 1.15-1.55 (7H, m), 1.64-1.89 (5H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.60-3.26 (8H, m), 3.48-3.86 (4H, m), 4.69-4.84 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.428.60 (1H, br), 8.75-8.89 (1H, br), 8.61-8.75 (1H, m);
Tömeg (m/z): 459 (M++l) vegyülettől mentes (21) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-(4-bifenilkarbonil-amino)-3-alanin hidroklorid
IR (KBr, pellet): 2947, 2729, 1734, 1647, 1608 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.86 (10H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 2.63-3.26 (5H, m), 3.40-3.86 (4H, m), 4.10-4.60 (4H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.74-7.82 (4H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.25-8.43 (1H, m), 8.57-8.80 (1H, br), 8.68-8.82 (1H, m), 8.92-9.02 (1H, br);
Tömeg (m/z): 535 (M++l) vegyülettől mentes
24. Példa (1) 1.58 g N-[l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-amino-4-piperidil)-propionil}-3piperidilkarbonil]-3-alanint 16 ml etil-acetátban oldottunk és az oldatot állandó keverés közben 0 ° C-os hőmérsékleten 13.5 ml etil-acetátban oldott 4 n-os HCl-hoz adtuk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, a kapott csapadékot szűréssel elválasztottuk. Az eljárás eredményeként 1.27 g N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3piperidil-karbonil]-3-alanin hidrokloridot állítottunk elő.
-129• ·
O.p.: 70-72 °C
IR (KBr): 3200, 2850, 1780, 1600 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.29-1.83 (10H, m), 2.09-2.42 (6H, m), 2.60-3.24 (7H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.13-4.40 (1H, m), 7.97-8.18 (1H, m), 8.76-8.86 (1H, m), 9.09-9.23 (1H, m); Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületeket a 24. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-4-piperidil-karbonil]-P-alanin hidroklorid
O.p.: 63-65 °C
IR (KBr): 3250, 2800, 1710 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28-1.90 (11H, m), 2.23-2.40 (5H, m), 2.48-3.12 (4H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.79-3.98 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.98 (1H, t, J=5.4Hz), 8.85-8.89 (1H, br), 9.13-9.21 (1H, br);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettől mentes (3) N-[2-[l -{2-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-acetil]-P-alanin hidroklorid
O.p.: 73 °C
IR (Nujol): 3200, 1725, 1605 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.22-1.51 (4H, m), 1.68-1.87 (3H, m), 1.92-2.09 (4H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.35-2.45 (3H, m), 2.60-3.02 (4H, m), 3.16-3.31 (5H, m), 3.63-3.81 (1H, m), 4.114.28 (lH,m), 8.00-8.16 (1H, m);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C47H29N3O4 · HC1 · 1.5AcOEt · 2H2O (%)
Számított: C 50.78, H 8.52, N 7.72
Mért: C 50.76, H 8.48, N 7.70 (4) N-[ 1 -{4-(4-piperidi 1 )-butiril} -3-piperidil-karbonil]-acetil]-glicin hidroklorid
IR (Nujol): 1740 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.20-1.94 (13H, m), 2.30-2.40 (3H, m), 2.601-3.14 (5H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.72-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 és 4.09-4.17 (teljes 1H, m), 8.28-8.43 (1H, m);
Tömeg (m/z): 340 (M++l) vegyülettől mentes
-130Elemanalízis: C47H29N3O4 · HC1 · 1.25AcOEt · I.5H2O (%)
Számított: C 51.51, H 8.45, N 8.19
Mért: C 51.38, H 8.43, N 8.00 (5) N-[2-[l-{2-(4-piperidilidén)-acetil}-3-piperidil]-acetil]-P-alanin hidroklorid
O.p.: 63 °C
IR (Nujol): 3200, 1730 cm1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.08-1.41 (3H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.76-1.92 (3H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=6.5Hz), 2.44-2.51 (3H, m), 2.60-2.83 (3H, m), 2.93-3.50 (4H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.04-4.28 (1H, m), 6.04 és 6.06 (teljes 1H, s), 8.01-8.17 (1H, m);
Tömeg (m/z): 338 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C17H27N3O4 HC1 · 1.5AcOEt · 2.5H2O (%)
Számított: C 50.50, H 7.55, N 7.68
Mért: C 50.29, H 7.91, N 7.66 (6) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-3 (S)-fenil-szulfonilmetil-P-alanin hidroklorid
IR (Nujol): 1730, 1650, 1610 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.28-1.83 (13H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.48-3.23 (9H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 7.61-7.76 (2H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.02-8.13 (1H, m), 8.76 (1H, br), 9.03 (1H, br);
Tömeg (m/z): 492 (M++l) vegyülettől mentes
25. Példa (1) 0.78 g N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3-alanin etil észter 8 ml etil-acetátban oldottunk és az oldatot állandó keverés közben 0 0 C-os hőmérsékleten 4.17 ml etil-acetátban oldott 4 n-os HCl-hoz adtuk. Miután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük vákuumban betöményítettük, majd fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.59 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-alanin etil észter hidrokloridot kaptunk.
-131IR (Film): 3320, 1700, 1605 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26-1.65 (7H, m), 1.80 (2H, d, J=13Hz), 2.062.70 (5H, m), 2.75-3.10 (3H, m), 3.17-3.30 (4H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.2Hz), 4.17-4.38 (4H, m), 8.01-8.13 (1H, m), 8.63-8.78 (1H, br), 8.95-9.06 (1H, br); Tömeg (m/z): 368 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyieteket a 25, (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) (3 R)-N- [(R) -1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3-metil-3-alanin metil észter hidroklorid
IR (Nujol): 3300, 2930, 2850, 1710, 1640, 1610 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.04-1.10 (3H, m), 1.20-1.83 (12H, m), 2.29-2.46 (4H, m), 2.58-3.25 (7H, m), 3.58 (3H, s), 4.02-4.36 (2H, m), 7.91 (1H, t, J=8.2Hz), 8.57-8.72 (1H, br), 8.84-9.00 (1H, m);
Elemanalízis: C19H23N3O4 · HC1 · 2.8H2O (%)
Számított: C 50.23, H 8.79, N 9.25
Mért: C 50.36, H 8.51, N 8.97
Tömeg (m/z): 368 (M++l) vegyülettől mentes (3) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-alanin benzil észter hidroklorid
IR (Nujol): 3400, 1710, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17-1.91 (12H, m), 2.29-2.36 (3H, m), 2.56-3.09 (4H, m), 3.17-3.33 (5H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m), 7.99-8.14 (1H, m), 8.60-8.72 (1H, br), 8.89-8.99 (1H, br);
Tömeg (m/z): 430 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C24H35N3O4 HC1 · 1.6H2O (%)
Számított: C 54.26, H 7.63, N 7.91
Mért: C 54.23, H 7.54, N 7.88
-132« · · · • « · · · • ·· · · ·· ··· (4) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-alanin l-(ciklohexil-oxikarbonil) etil észter hidroklorid
IR (Film): 3380, 2980, 2850, 1740, 1630 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.15-1.53 (13H, m), 1.44 (3H, d, J=5.4 Hz), 1.60-1.92 (10H, m), 2.052.39 (3H, m), 2.46-3.08 (5H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 4.15-4.37 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 6.60-6.68 (1H, m), 8.00-8.13 (1H, m), 8.47-8.64 (1H, br), 8.79-8.90 (1H, br);
Tömeg (m/z): 510 (M++l) vegyülettöl mentes
Elemanalízis: C26H43N3O4 · HC1 · 3H2O (%)
Számított: C 52.04, H 8.40, N 7.00
Mért: C 51.85, H 8.51, N 7.14 (5) (R)-[ 1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-3-piperidin-karbonsav etil észter trifluor-acetát
NMR (DMSO-dg, δ): 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27-2.02 (16H, m), 2.23-2.43 (3H, m), 2.57-3.15 (7H, m), 3.67-3.91 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20-4.40 (1H, m), 4.54-4.75 (2H, m), 8.09-8.34 (1H, br), 8.51-8.65 (1H, br);
Tömeg (m/z): 408 (M++l) vegyülettöl mentes (6) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2-fenil-3-alanin etil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 3421, 2943, 1728, 1643, 1624 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.05-1.85 (14H, m), 2.04-2.34 (3H, m), 2.69-3.06 (3H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.32-3.75 (3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 3.99-4.34 (4H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 8.078.20 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, br), 9.04-9.15 (1H, br);
Tömeg (m/z): 444 (M++l) vegyülettöl mentes (7) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil-3-alanin-2- adamantil észter hidroklorid
IR (Nujol): 1720, 1650, 1600 cm'1 • V
-133NMR (DMSO-dö, δ): 1.18-1.60 (8H, m), 1.70-1.99 (15H, m), 2.10-2.39 (3H, m), 2.59-3.02 (5H, m), 3.09-3.29 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.15-4.55 (4H, m), 4.83-4.95 (2H, m), 8.50 és 8.60 (teljes 1H, d, J=8.1Hz és 8.2Hz), 8.72-8.89 (1H, br), 9.03-9.12 (1H, br);
Tömeg (m/z): 498 (M++l) vegyülettöl mentes
Elemanalízis: C29H43N3O4 · HC1 · 2.8H2O (%)
Számított: C 59.58, H 8.55, N 7.19
Mért: C 59.57, H 8.64, N 7.03 (8) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (S)-etinil-0-alanin nbutil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 2958, 2872, 1734, 1647, 1616 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.27-1.69 (12H, m), 1.59 (1H, d, J=2.4Hz), 1.75-
1.86 (3H, m), 2.08-2.40 (3H, m), 2.60-3.08 (6H, m), 3.17-3.27 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=6.5Hz), 4.79-4.92 (1H, m), 8.50 és 8.59 (teljes 1H, d, J=8.3Hz és 8.0Hz), 8.74-
8.86 (1H, br), 9.02-9.13 (1H, br);
Elemanalízis: C23H37N3O4 · HC1 · I.6H2O (%)
Számított: C 56.98, H 8.56, N 8.67
Mért: C 56.99, H 8.63, N 8.39 (9) N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin 5metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil észter hidroklorid
O.p.: 70 °C
IR(KBr, pellet): 2947, 2866, 2729, 1817, 1743, 1653, 1616 cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29-1.85 (11H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-3.09 (5H, m), 3.13-3.29 (3H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.79-4.91 (1H, m), 4.98 (2H, s), 5.12-5.40 (2H, m), 8.53 és 8.62 (teljes 1H, d, J=8.0Hz), 8.76-8.90 (1H, br), 9.03-9.15 (1H, br);
Tömeg (m/z): 476 (M++l) vegyülettöl mentes (10) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin izobutil észter hidroklorid
IR (KBr, pellet): 3446, 3230, 3030, 2960,2873, 1734, 1653, 1616 cm'1
-134• ·
NMR(DMSO-dg, δ):0.89 (6H, d, >6.6Hz), 1.21-1.91 (12H, m), 1.99-2.37 (3H, m), 2.603.02 (6H, m), 3.18-3.26 (3H, m), 3.83 (2H, d, J=6.5Hz), 4.13-4.32 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m), 8.46-8.57 (1H, m), 8.53-8.71 (1H, br), 8.89-9.00 (1H, br);
Tömeg (m/z): 420 (M++l) vegyülettöl mentes (11) N- [(R)-1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil-P-alanin-4trifluor-metil-benzil észter hidroklorid
IR (KBr, pellet): 3456, 3240,2947, 2864,2360, 1740, 1653, 1618 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17-1.86 (12H, m), 2.06-2.36 (3H, m), 2.60-3.06 (6H, m), 3.12-3.31 (3H, m), 4.07-4.35 (1H, m), 4.85-4.96 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.60 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 8.48-8.58 (1H, m), 8.44-8.58 (1H, br), 8.74-8.85 (1H, br);
Tömeg (m/z): 522 (M++l) vegyülettöl mentes (12) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-2(S)-acetilamino-3alanin etil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 2947, 2862, 1718, 1697, 1684, 1668 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, t, >7.1 Hz), 1.24-1.69 (9H, m), 1.74-1.99 (4H, m), 2.07-2.40 (4H, m), 2.59-3.11 (4H, m), 3.15-3.28 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 4.02 (2H, q, J=7.1Hz), 4.15-4.31 (2H, m), 8.12-8.43 (2H, m), 8.63-8.75 (1H, br), 8.93-9.04 (1H, br);
Tömeg (m/z): 425 (M++l) vegyülettöl mentes (13) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-acetilamino-3alanin benzil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 3377, 2943, 2864, 2731, 1740, 1653, 1608 cm’1 (14) N-[(R)-1 - { 3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -2(S)-acetilamino-Palanin l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil észter hidroklorid
IR(KBr, pellet): 3417, 3062, 2945, 2862, 1761, 1653, 1608 cm-1
-135-
26. Példa (1) 0.58 g N-[2-[l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-4-piperidil]-acetil]-3-alanin metil észtert 7 ml metanolban oldottunk és ehhez az oldathoz 1.5 ml 1 n-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. A kapott elegyet 20 ml etilacetát és 10 ml víz keverékéhez öntöttük hozzá, majd a reakcióelegy pH értékét 10 tömeg %-os kálium-hidrogén-szulfát vizes oldatával 3.0-ra állítottuk be. A szerves fázist elválasztottuk és sóoldattal mostuk, ezután magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldatot vákuumban betöményítettük. A maradékot 5 ml etil-acetátban oldottuk fel és az oldatot 3.1 ml etilacetátban oldott 4 n-os HC1 oldószer elegyhez adtuk. Az így kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. Az eljárás eredményeként 0.2 g N-[2-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-4piperidil]-acetil]-3-alanin hidrokloridot nyertünk ki.
NMR (DMSO-d6, δ): 0.95-1.14 (IH, m), 1.21-1.62 (7H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.26-2.40 (4H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.17-3.24 (5H, m), 3.78-3.84 (2H, m), 4.05-4.08 (IH, m), 4.284.35 (2H, m), 7.93-7.97 (IH, m), 8.70 (IH, br), 8.95 (IH, br);
A következő vegyületeket a 26, (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-N-metil-3-alanin hidroklorid
NMR (DMSO-dg, δ): 1.39-1.45 (7H, m), 1.59-1.83 (5H, m), 2.3-2.60 (4H, m), 2.69-2.88 (2H, m), 2.77 és 3.02 (teljes 3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 4.30-4.40 (IH, m), 8.76 (IH, br), 9.00 (IH, br);
Tömeg (m/z): 354 (M++l) (3) N- [(R)-1 - { 3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (S)- [2-(3-indolil)etil]-3-alanin hidroklorid
IR(Nujol): 3200, 1720, 1630, 1610, 1540 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.14 (IH, t, J=7.0Hz), 1.21-1.45 (5H, m), 1.65-1.91 (6H, m), 2.10-2.42 (3H, m), 2.60-3.00 (6H, m), 3.19-3.25 (3H, m), 3.78-4.33 (7H, m), 6.91-7.08 (3H, m), 7.32 (IH, d, J=8.0Hz), 7.47 (IH, d, J=8.0Hz), 7.90-7.96 (IH, m), 8.58 (IH, br), 8.84 (IH, br);
-136« · · · • · • · · · · · · ·«···· · · *
Tömeg (m/z): 483 (M++l) vegyülettől mentes
Elemanalízis: C27H3gN4C>4 · HC1 · 2H2O (%)
Számított: C 57.89, H 7.99, N 8.71
Mért: C 57.97, H 8.16, N 8.31 (4) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-vinil-3-alanin hidroklorid
IR(KBr): 3428, 2946, 1724, 1929,1621 cm’1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.17-1.99 (11H, m), 2.32-2.60 (5H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.82-4.38 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.05-5.12 (2H, m), 5.74-5.92 (1H, m), 8.008.06 (1H, m);
Tömeg (m/z): 366 (M++l) vegyülettől mentes (5) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 (S)-etil-3-alanin hidroklorid
IR (KBr): 3407, 3257, 1724, 1637 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.76-0.83 (3H, t, J=6.3Hz), 1.21-1.91 (14H, m), 2.18-2.40 (5H, m), 2.59-3.23 (5H, m), 3.76-4.35 (3H, m), 7.70-7.83 (1H, m);
Tömeg (m/z): 368 (M++l) vegyülettől mentes (6) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2(S)-acetil-amino-3alanin hidroklorid [oc]D 25 = -21.37 0 (C=0.75, MeOH)
ÍR (Nujol): 1720, 1630, 1610 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.20-1.82 (12H, m), 1.85 (3H, s), 2.10-2.43 (5H, m), 2.59-3.27 (4H, m), 3.74-3.83 (2H, m), 4.14-4.37 (2H, m), 8.02-8.19 (2H, m), 8.42-8.59 (1H, br), 8.72-8.84 (1H, br);
Tömeg (m/z): 397 (M++l) vegyülettől mentes
-137- (7) Ν- [ 1 - {3 - (4-piper idil )-pr opi oni 1} -3-pirrolidinil-karbonil] -3 (S)-etinil- β-alanin hidroklorid
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.30 (4H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.23-2.50 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.76-3.25 (4H, m), 3.18-3.25 (4H, m), 3.50-3.60 (6H, m), 4.814.85 (1H, m);
Tömeg (m/z): 350 (M++l) vegyülettől mentes (8) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-2-metil^-alanin NMR (D2O, δ): 1.05 (3H, d, J=7.2Hz), 1.33-1.76 (8H, m), 1.90-1.98 (3H, m), 2.32-2.57 (4H, m), 2.76-3.01 (3H, m), 3.11-3.42 (5H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.12-4.30 (1H, m);
Tömeg (m/z): 354 (M++l) vegyülettől mentes
27. Példa
80.0 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil^-alanin trifluor-acetátot (a 25. példa (I) célvegyületét) vízben oldottuk és DIAION HP-20 (védjegy; Mitsubishi Chemical Industries által gyártott termék) kolonnán izopropanol : víz =1:3 arányú eluálószer eleggyel sómentesítettük. Az eluált oldatot vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 49.8 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3piperidil-karbonil]-3(S)-etinil^-alanin fehér szilárd anyagot kaptunk.
IR: (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 cnr1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.23-2.06 (11H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.52-2.70 (4H, m), 2.98-3.1 (4H, m), 3.01 (1H, d, J=2.2Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 8.28-8.40 (1H, m);
Tömeg (m/z): 364 (M++l)
Elemanalízis: C49H29N3O4 · I.7H2O (%)
Számított: C 57.91, H 8.29, N 10.66
Mért: C 57.89, H 8.05, N 10.41
-138• ♦ · · • · · ♦ · · · · · ·· ··· ······ · ♦ · « ·· · ·· ··
28. Példa
89.6 g N-[(R)-1 -{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-P-alanin hidrokloridból és 900 ml vízből oldatot készítettünk, amelyet HPLC-n (C-18, 7 x 50 cm) történő elúcióval tisztítottunk eluálószerként 17 % CH3CN tartalmú 0.1 %-os TFA vizes oldatot alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük és vákuumban betöményítettük. A maradékot vízben oldottuk, majd HP-20 kolonnán IPA : víz =1:3 arányú eluálószer eleggyel sómentesítettük. Az eluált oldatot vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 55.8 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-p-alanin fehér szilárd anyagot kaptunk.
IR: (KBr): 3430, 3270, 1722, 1622 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.23-2.06 (11H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.52-2.70 (4H, m), 2.98-3.17 (4H, m), 3.01 (1H, d, J=2.2Hz), 3.53-3.59 (1H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 8.28-8.40 (1H, m);
Tömeg (m/z): 364 (M++l)
Elemanalízis: C19H29N3O4 · I.7H2O (%)
Számított: C 57.91, H 8.29, N 10.66
Mért: C 57.89, H 8.05, N 10.41
29, Példa
N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3-fenil-3-alanin hidrokloridot 30 ml vízben oldottunk fel, amelyet HPLC-n C-18 szilikagélen történő elúcióval tisztítottunk eluálószerként 10.1 % TFA vizes oldat: CH3CN = 44 : 11 arányú elegyet alkalmazva. Az eljárás eredményeként 0.08 g N-[(lR)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-fenil-3-alanin trifuor-acetát olajat nyertünk ki.
[a]D 20 = -39.62 0 (C=0.45, MeOH)
IR: (Film): 2910, 2850, 1710, 1630 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.17-1.85 (11H, m), 2.12-2.36 (2+1/2H, m), 2.60-3.28 (7+1/2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.12-4.38 (2H, m), 5.18 (1H, q, J=7.8Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 8.18-8.32 (1H, br), 8.42 (1H, d, J=8.3Hz), 8.54-8.64 (1H, br);
-139Tömeg (m/z): 416 (M++l) vegyülettől mentes, valamint
0.08 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(R)-fenil-3-alanin trifuoracetát olajat kaptunk.
[a]D 20 = -1.20 ° (C=1.0, MeOH)
IR: (Film): 3250, 2960, 1710, 1600 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 1.12-1.85 (11H, m), 2.12-2.36 (3H, m), 2.66 (2H, d, J=7.5Hz) 2.79-3.11 (3H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.63-3.84 (1H, m), 4.11-4.33 (2H, m), 5.11-5.23 (1H, m), 7.247.34 (5H, m), 8.07-8.23 (1H, br), 8.40 (1H, d, J=8.1Hz), 8.40-8.53 (1H, br);
Tömeg (m/z): 416 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületet a 13. (1) példában és a 21, (1) példában szereplő eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő.
30. Példa
N-[(R)-1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]-2-benzil-3-alanin hidroklorid
IR: (KBr, pellet): 3439, 2941, 1724, 1639, 1618 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.86 (11H, m), 2.09-2.40 (3H, m), 2.55-2.89 (6H, m), 2.93-3.25 (5H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 4.12-4.41 (1H, m), 7.17-7.31 (5H, m), 8.04-8.20 (1H, m), 8.718.86 (1H, br), 9.00-9.14 (1H, br);
Tömeg (m/z): 430 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületet a 13 (1), példában és a 21,(1) példában szereplő eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő.
-140-
31. Példa
N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-3 -piperidin-karboxilsav hidroklorid
NMR (DMSO-dg, δ): 1.18-1.99 (17H, m), 2.17-2.40 (3H, m), 2.57-3.11 (5H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.68-3.91 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m), 8.68-8.86 (1H, br), 8.99-9.11 (1H, br); Tömeg (m/z): 380 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületet a 13. (1) példában és a 21. (1) példában szereplő eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
32. Példa
N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -2-fenil-3-alanin hidroklorid
IR: (KBr, pellet): 3410, 3392, 2947, 1724, 1635, 1616 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.86 (11H, m), 2.04-2.61 (4H, m), 2.69-3.06 (3H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.31-3.84 (4H, m), 4.11-4.34 (1H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 8.01-8.15 (1H, m), 8.738.85 (1H, br), 9.00-9.12 (1H, br);
Tömeg (m/z): 416 (M++l) vegyülettől mentes
A következő vegyületet a 13. (1) példában és a 21. (1) példában szereplő eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő.
33. Példa
N-[(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karboni l]-N-meti Ι-β-alanin trifuoracetát
IR: (KBr, pellet): 3419, 2951, 2866, 1724, 1680, 1620 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.91 (12H, m), 2.11-2.44 (3H, m), 2.70-3.15 (5H, m), 2.78 (3H, s), 3.20-3.32 (2H, m), 3.40-3.62 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.26-4.40 (1H, m), 8.14-8.27 (1H, br), 8.47-8.59 (1H, br);
Tömeg (m/z): 354 (M++l) vegyülettől mentes
-141-
34, Példa
0.2 g N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-hidroxi-metil-p-alanin terc-butil észterből és 3 ml diklór-metánból készült oldathoz környezeti hőmérsékleten 3 ml trifluor ecetsavat adtunk. Miután az elegyet 1 órán keresztül kevertettük vákuumban betöményítettük. A maradékot vízben oldottuk és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.17 g (S)-4-[(R)-l-(3-(4-piperidil)-propionil}-3piperidil-karbonil-amino]-l,2,3,4-tetrahidro-2-furanon világos sárga olajat kaptunk.
IR: (KBr): 3425, 1776, 1678, 1624, 1549 cm'1
NMR (D2O, δ): 1.30-2.22 (11H, m), 2.44-2.62 (4H, m), 2.81-3.10 (4H, m), 3.17-3.44 (3H,
m), 3.77-3.92 (IH, m), 4.17-4.34 (2H, m), 4.61-4.82 (2H, m);
Tömeg (m/z): 352 (M++l) vegyülettől mentes,
35. Példa (1) 5 ml diklór-metánban oldott 460.9 mg N-[(R)-l-(3-(l-terc-butoxi-karbonil-4piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-ciano-3-alanin terc-butilészterhez 4.6 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Azt követően, hogy ezt a reakciólegyet 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük vákuumban betöményítettük. A maradékot vízben oldottuk, majd HP-20 kolonnán történő elúcióval sómentesítettük eluálószerként IPA : víz =1:1 arányú elegyet alkalmazva. Az eluált oldatot vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.12 g N-[(R)-l-(3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)ciano-3-alanint állítottunk elő.
[cc]D 20 = -31.63 ° (C=1.0, MeOH)
IR: (Film): 3400, 2950, 2850, 1680, 1620 cm’1
NMR (DMSO-dö, δ): 0.96-1.82 (13H, m), 2.33-2.82 (6H, m), 2.90-3.34 (4H, m), 3.71-3.89 (IH, m), 4.21-4.47 (IH, m), 6.89-7.35 (IH, m);
Tömeg (m/z): 365 (M++l)
A következő vegyületeket a 35, (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
-142• · · (2) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-)n-bután- szulfonil-amino-etil)- β-alanin trifluor-acetát
IR (Nujol): 1730 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.29-1.43 (14H, m), 1.78-1.84 (3H, m), 2.30-2.38 (3H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.75 és 3.10 (8H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m); Tömeg (m/z): 489 (M++l) vegyülettöl mentes (3) 4-[3-(4-piperidil)-propionil-amino-l-piperidil]-4-oxo-2(S)-benzoil-aminobutirsav
IR(KBr, pellet): 3061, 2945, 2862, 1716, 1647, 1635 cm'1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.04-1.83 (8H, m), 2.03-2.46 (2H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.09-4.80 (13H, m), 4.98-5.23 (1H, m), 7.34-7.54 (3H, m), 7.84-7.94 (2H, m), 8.20-8.89 (1H, m); Tömeg (m/z): 489 (M++l)
36, Példa (1) 0.57 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil^alanin trifluor-acetátból és 30 ml etanolban oldott 4.9 n-os HCl-ből álló elegyet készítettünk, amelyet környezeti hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettünk, majd vákuumban betöményítettünk. A maradékot HPLC módszerével C-18 szilikagélen történő elúcióval tisztítottunk eluálószerként 18 % CH3CN tartalmú 0.1 %-os TFA vizes oldatot alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük és vákuumban betöményítettük és fagyasztva szárítottuk. Az eljárás eredményeként 0.52 g N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil]-3(S)-etinilβ-alanin etil- észter-trifluor-acetátot állítottunk elő.
[α]ο 2θ = -25.60 ° (C=1.0, MeOH)
IR: (Film): 3280, 2930, 2850, 1760, 1720, 1630 cm’1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.26-1.84 (10H, m), 2.09-2.19 (3H, m), 2.55-3.28 (9H, m), 2.66 (1H, d, J=7.5Hz), 3.68-3.82 (1H, m), 4.08 (2H, q, J=7.1Hz), 4.13-4.31 (1H, m), 4.79-4.93 (1H, m), 8.10-8.63 (3H, m);
Tömeg (m/z): 394 (M++l) vegyülettöl mentes.
-143• ·· · ·
A következő vegyületet a 36. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-2-benzil-3-alanin etil észter trifluor-acetát
IR (KBr, pellet): 2945, 2862, 1726, 1680, 1647, 1624 cm-1
NMR(DMS0-d6, δ): 1.06 (3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.66 (7H,m), 1.75-1.87 (4H, m), 2.07-2.39 (3H, m), 2.71-2.95 (6H, m), 3.09-3.32 (5H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 3.96 (2H, q, J=7.1Hz), 4.10-4.39 (1H, m), 7.14-7.39 (5H, m), 8.01-8.10 (1H, m), 8.16-8.30 (1H, br), 8.48-8.60 (1H, br);
Tömeg (m/z): 458 (M++l) vegyülettől mentes
37, Példa (1) 0.61 g N-[(R)-{l-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-p-alanint 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldottunk és ehhez az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 182 mg kálium-karbonátot adtunk. Miután az elegyet 0 °C-on további 15 percig kevertettük 0.91 ml izopropil-bromidot adtunk hozzá. Ezt követően az elegyet környezeti hőmérsékleten további 3 napon át kevertettük és telített vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük, amely elegyet azután etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. A maradékot kolonna kromatográfiás úton szilikagélen keresztül történő elúcióval tisztítottuk CHCI3 : MeOH = 100 : 1 arányú eluálószert alkalmazva. Az eljárás eredményeként 0.63 g N-[(R)-1-(3-(1-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-3-alanin izobutil-észter olajat kaptunk.
IR: (Film): 2920, 1720, 1660, 1620 cm'1
NMR(DMSO-d6, δ): 0.95 (6H, d, J=6.7Hz), 1.01-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.75 (8H, m), 1.92-2.02 (3H, m), 2.27 (1H, d, J=2.2Hz), 2.32-2.40 (3H, m), 2.61-2.73 (4H, m), 3.203.63 (2H, m), 3.90 (2H, d, J=6.4Hz), 3.83-4.15 és 4.35-4,47 (teljes 3H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.64-6.71 és 6.99-7.03 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 520 (M++l).
-144····« ·· ·· • · · · · ··· ·· · · ··· ·«.···· ·· · ··· « ·· ♦·
A következő vegyületet a 37.(1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
(2) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]3(S)-etinil-3-alanin 5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il metil észter
IR (Film): 3000, 2920, 2850, 1810, 1740, 1640, 1610 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.02-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-2.10 (11H, m),2.19(3H, s), 2.302.36 (4H, m), 2.60-2.81 (3H, m), 2.73 (2H, d, J=5.7Hz), 3.20-3.61 (2H, m), 3.99-4.15 (2H, m),
4.88 (2H, s), 6.95-7.04 (1H, m);
Tömeg (m/z): 576 (M++l) (3 ) N- [(R)-1-(3-(1 -benziloxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]2(S)-benzoil-amino-β-alanin 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil észter
IR (Film): 2920, 2950, 1740, 1680, 1650 cm1
NMR (CDCI3, δ): 0.99-2.00 (30H, m), 1.83 (3H, d, >5.8Hz), 2.30-2.52 (3H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 4.57-4.83 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.35-7.51 (10H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m);
Tömeg (m/z): 763 (M++l).
(4) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]-
3(S)-etinil-P-alanin pivaloiloxi-metil észter
NMR (CDCI3, δ): 1.09-1.21 (2H, m), 1.23 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.56-1.70 (5H, m), 1.88-2.05 (5H, m), 2.27-2.36 (4H, m), 2.62-2.77 (4H, m), 3.33-3.53 (2H, m), 4.07-4.18 (3H, m), 5.085.13 (1H, m), 5.77 (2H, s), 7.01-7.04 (1H, m);
Tömeg (m/z): 578 (M++l) (5) N- [(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-2(S)-acetil-amino-p-alanin benzil észter
IR (Film): 2920, 2850, 1730, 1650, 1620 cm'1
NMR(CDC13, δ): 1.03-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35-1.77 (7H, m), 1.99 (2H, s), 2.08 (3H,
s), 2.19-2.51 (4H, m), 2.59-2.74 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 3.47-3.89 (2H, m), 4.03-4.21 (3H, m), 6.64-4.85 (1H, m), 5.00-5.18 (2H, m), 7.06-7.19 (1H, m), 7.32-7.40 (6H, m);
-145• ·« · · • ·· · • « · · · ·♦ Λ · · · ·· · ···· (6) N-[(R)-1-(3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] 2(S)-acetilamino-3-alanin 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil)-etil észter
IR (Film): 2930, 2855, 1740, 1650, 1620 cm4
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.23 (2H, m), 1.28-1.80 (21H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-1.98 (3H, m),
2.14-2.53 (4H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 3.12-3.33 (2H, m), 3.41-3.80 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.25-4.44 (1H, m), 4.57-4.71 (1H, m), 6.60-6.69 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m);
38, Példa (1) 0.63 g N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-3-alanintböl, 0.23 ml 4-(trifluor-metil)-benzil alkoholból és 7 ml diklórmetánban oldott 18 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridinből álló elegyhez állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 0.32 g l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid hidrokloridot adtunk. Miután az elegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük és vákuumban betöményítettük. A maradékot vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, végül pedig vákuumban betöményítettük. A maradékot kolonna kromatográfiás úton szilikagélen keresztül történő elúcióval tisztítottuk CHCI3 : MeOH =100 : 1 arányú eluálószert alkalmazva. Az eljárás eredményeként 0.71 g N-[(R)-l-{3-(l-tercbutoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil- β-alanin 4-trifluormetil-benzil észter olajat kaptunk.
IR: (Film): 2920, 2850,1730, 1650, 1620 cm4
NMR(CDC13, δ): 1.01-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.43-1.72 (7H, m), 1.84-2.12 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.4Hz), 2.31-2.39 (3H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.77 (2H, d, J=5.8Hz), 3.19-3.42 (2H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 3.98-4.16 (3H, m), 5.08-5.24 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.61 és 7.04 (teljes 1H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1Hz), 7.63 (2H, d, J=8.2Hz);
Tömeg (m/z): 622 (M++l).
A következő vegyületet a 38. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő:
• ·· · ·
-146- (2) Ν-[ (R) -1 - {3 - (1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil]3(S)-etinil-3-alanin n-butil észter
IR (Film): 2910, 2850, 1720, 1650, 1620 cm’1
NMR (CDC13, δ): 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.01-1.22 (2H, m), 1.31-1.77 (11H, m), 1.45 (9H, s), 1.86-2.11 (2H, m), 2.28 (1H, d, J=2.3Hz), 2.32-2.40 (3H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.52-3.66 és 3.85-4.00 (teljes 1H, m), 4.12 (2H, t, >6.6Hz), 4.05-4.71 (3H, m), 5.055.16 (1H, m), 6.67-6.75 és 7.00-7.05 (teljes 1H, m);
Tömeg (m/z): 520 (M++l).
(3) N-[(R)-l-{3-(l -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3-piperidil-karbonil]3(S)-etinil-3-alanin 2-adamantil észter
IR (Nujol): 1720, 1660, 1620 cm1
NMR(CDC13, δ): 1.01-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35-1.63 (7H,m), 1.74-1.93 (9H, m), 2.00-2.05 (4H, m), 2.61-2.81 (5H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 6.99-7.08 (1H, m);
Tömeg (m/z): 598 (M++l).
39. Példa
0.47 g N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etiml-P-alanin etil észter hidrokloridot 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldottunk és ehhez az oldathoz állandó keverés közben 0 °C-os hőmérsékleten 0.2 g kálium-karbonátot adtunk. Miután az elegyet 0 °C-on további 15 percig kevertettük 1 ml dimetil-formamidban oldott 0.19 g 4-bróm-metil5-metil-2-oxo-l,3-dioxolt adtunk hozzá. Ezt követően az elegyet környezeti hőmérsékleten egy éjszakán át tovább kevertettük, majd telített vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük, amely elegyet azután etil-acetáttal extraháltunk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk, végül vákuumban betöményítettük. A maradékot kolonna kromatográfiás úton szilikagélen keresztül történő elúcióval tisztítottuk CHC13 : MeOH = 100 : 1 arányú eluálószert alkalmazva. Az eljárás eredményeként 90 mg N-[(R)-l-[3-{l-(5-147····· ·· t> · · · · ··· · « ·· ··· •«9··· ·· * ·«· · «4 ·· metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il-metil)-4-piperidil}propionil]-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3alanin etil észter olajat kaptunk.
IR: (Film): 2930, 1810, 1730, 1700, 1655, 1620 cnr1
NMR (CDCI3, δ): 1.11-1.35 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45-1.80 (9H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.23 (2H, s), 2.21-2.42 (5H, m), 2.65-3.00 (5H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 4.06-4.61 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 6.65-7.03 (1H, m);
Tömeg (m/z): 504 (M++l).
A következő vegyületeket a 37. (1) példa és a 21. (1) példa szerinti eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő.
40. Példa (1) N-[(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil-3-alanin benzil észter trifluor-acetát
IR(KBr): 3380, 3284, 1780, 1737,1675, 1623 cm’!
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26-1.83 (UH, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.56-3.01 (6H, m), 3.23-3.27 (3H, m), 3.62-3.78 (1H, m), 4.10-4.32 (1H, m), 4.87-4.90 (1H, m), 5.41 (2H, s), 7.37 (5H, m),
8.22 (1H, br), 8.49 (1H, br);
Tömeg (m/z): 454 (M++l).
(2) N- [(R)-1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil- β-alanin 1 - (ciklohexiloxi-karboniloxi)-l-etil észter trifluor-acetát
IR(KBr): 3409, 3280,1760,1673,1625 cm'1
Tömeg (m/z): 534 (M++l) vegyülettől mentes.
A következő vegyületet a 25. (1) példa és a 27. példa szerinti eljárásokhoz hasonló módon állítottuk elő.
-148• · » · · * ·· « « ·· ··♦ ·····* · · · • ·· · «♦ ··
41. Példa
Ν- [(R)-1 - {3 - (4-piperidi l)-prop ionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil-p-alanin pivaloiloxi metil észter
NMR (D2O, δ): 1.20 (9H, s), 1.32-1.82 (7H, m), 1.95-2.02 (3H, m), 2.78 (1H, d, J=2.4Hz), 2.92-3.05 (5H, m), 3.16-3.32 (1H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 5.80 (2H, s);
Tömeg (m/z): 478 (M++l).
42. Példa
245 mg N- [ 1 - {3 -(4-piperidil)-propionil} - 3 -piperidil] - 3 (S)-benzoil-aminoszukcinamidsav hidrokloridot vízben oldottunk és az oldatot HPLC-n Cl8-as szilikagélen keresztül történő elúcióval tisztítottuk 0.1 %-os TFA vizes oldata : CH3CN = 85 : 15 arányú eluálószert alkalmazva. Az eljárás eredményeként 283 mg N-[l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3piperidil]-3(S)-benzoil-amino-szuckinamidsav trifluoro-acetátot kaptunk.
IR(Film): 2500, 1720, 1610, cm'1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.12-1.88 (11H, m), 2.12-3.04 (8H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 3.43-3.85 és 4.16-4.29 (teljes 3H, m), 4.69-4.83 (1H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.82-7.95 (2H, m), 8.04-8.11 (1H, m), 8.13-8.26 (1H, br), 8.42-8.54 (1H, br), 8.65-8.74 (1H, m);
Tömeg (m/z): 459 (M++l) vegyülettől mentes.
A következő vegyieteket a 38. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
43. Példa (1) N- [(R)-1 - {3 -(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} -3 -piperidilkarbonil]-3(S)-etinil-P-alanin n-pentil észter
IR (Film): 2930, 2860, 1720, 1650, 1620 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 0.91 (3H, t, J=6.7Hz), 1.01-1.23 (2H, m), 1.31-1.37 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.73 (9H, m), 2.28 (1H, d, J=2.3Hz), 2.33-2.40 (3H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.19-3.71 (3H, m), 4.04-4.15 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 6.67-7.08 (1H, m);
-149« « · » · • «Ρ · · ·« ··· • »··« · « · · ··· · ·· ·· (2) N-[(R)-1-{3-(1 -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil} - 3 -p iperidilkarbonil]-3(S)-etinil-p-alanin n-hexil észter
IR(Film): 2930, 2860, 1720, 1660, 1640, 1620 cm-1
NMR (CDCI3, δ): 0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.00-1.22 (2H, m), 1.27-1.40 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.79 (10H, m), 2.28 (1H, d, J=2.3Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6Hz), 5.055.16 (1H, m), 6.72-7.08 (1H, m);
(3) N-[(R)-1 - {3-(l -terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]3(S)-etinil-3-alanin 4-klór-benzil észter
IR (Film): 3000, 2980, 2925, 2860, 1730, 1675, 1660, 1620 cm'1
NMR (CDCI3, δ): 1.00-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.39-1.77 (9H, m), 2.27 (1H, d, J=2.3Hz), 2.31-2.39 (3H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.20-3.60 (3H, m), 3.93-4.14 (3H, m), 5.05-5.19 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.86-7.07 (1H, m), 7.33 (4H, s);
A következő vegyületeket a 25. (1) példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő.
44, Példa (1) N-[(R)-1 - {3-(4-piperidil)-propionil} -3 -piperidil-karbonil] -3 (S)-etinil-P-alanin npentil észter hidroklorid
IR (KBr, pellet): 3413, 3041, 2947, 2862, 1734, 1657, 1610 cm’1
NMR (DMSO-dg, δ): 0.87 (3H, t, >6.5Hz), 1.28-1.88 (17H, m), 2.06-2.38 (3H, m), 2.60-3.19 (8H, m), 3.32-3.80 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.5Hz), 4.10-4.32 (1H, m), 4.79-4.92 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J=13.3Hz és 8.1Hz), 8.51-8.69 (1H, br), 8.85-8.96 (1H, br);
(2) N-[(R)-l-{3-(4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]-3(S)-etinil-3-alanin nhexil észter hidroklorid
IR (KBr): 3408, 3035, 2958, 2933, 2858, 1736, 1653, 1616 cm'1 ·«·» ·
-150• · ·· · ··« V « ····· • ·<*· < · ·« «·· ·· (3) N-[(R)-l-{3-(l-terc-butoxi-karbonil-4-piperidil)-propionil}-3-piperidil-karbonil]3(S)-etinil-P-alanin 4-klór-benzil észter hidroklorid
IR (KBr, pellet): 3458, 3034, 2949, 2862, 1736, 1649, 1618 cm-1
NMR (DMSO-dg, δ): 1.21-1.84 (11H, m), 2.09-2.36 (3H, m), 2.59-3.10 (7H, m), 3.17-3.31 (3H, m), 4.09-4.34 (1H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.40 (2H, d, J=9.0Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 8.47-8.58 (1H, m), 8.47-8.64 (1H, br), 8.80-8.90 (1H, br);
-151
Claims (2)
1. Az alábbi (I) általános képletű vegyület és annak gyógyszerészetileg elfogadott sója
Ö2 3 2
-(A VZ-A —R azzal jellemezve, hogy
R1 jelentése nitrogénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
R2 jelentése karboxicsoport vagy védett karboxicsoport,
A^ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, kis szénatomoszámú alkanilcsoport, alkanilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkeni 1 éncsoport, melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport,
A-1 kis szénatomszámú alkiléncsoport. mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, csoport jelentése:
-152- nitrogén tartalmú heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet).
X jelentése O, S vagy NH,
Y jelentése NH
Z jelentése -(C=O)-(N-R3)-, -(N-R2l)-(C-O)- vagy -((-())- csoport, (ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), m és n mindegyike egymással azonos vagy különböző 0 vagy 1 egész számok.
2. Az (I) igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a képletben
R1 jelentése 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, 3-8 tagból álló cikloalkilcsoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet,
R2 jelentése karboxiesoport vagy észterezett karboxiesoport,
AI jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, kis szénatomszámú alkanil-ilidéncsoport vagy kis szénatomszámú alkenilén csoport, melyek mindegyike egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet.
A2 kis szénatomszámú alkiléncsoport,
A-’ kis szénatomszámú alkiléncsoport. mely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet.
- 4 nitrogénatomot tartalmazó, telített 3 - 8 tagból álló heteromonociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet, 1 - 4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen kondenzált
-153heterociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet vagy pedig 1 - 2 oxigénatomot és 1 - 3 nitrogénatomot tartalmazó, telített 3-8 tagból álló heteromonociklusos csoport, amely egy vagy több megfelelő szubsztituenssel rendelkezhet.
X jelentése O, S vagy NH,
Y jelentése NH,
Z jelentése -(C=O)-(N-RJ)-, -(N-R-’HC-O)- és -(C=O)- csoport, (ahol R-1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil csoport),
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939319561A GB9319561D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-09-22 | Beta-alanine derivative and a process for preparation thereof |
| GB9413936A GB9413936D0 (en) | 1994-07-11 | 1994-07-11 | Beta-Alanine derivative and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501845D0 HU9501845D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT73174A true HUT73174A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=26303555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501845A HUT73174A (en) | 1993-09-22 | 1994-09-21 | N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380215B1 (hu) |
| EP (2) | EP0669912B1 (hu) |
| CN (1) | CN1041919C (hu) |
| AT (1) | ATE210118T1 (hu) |
| AU (1) | AU684547B2 (hu) |
| CA (1) | CA2157792C (hu) |
| DE (1) | DE69429328T2 (hu) |
| DK (1) | DK0669912T3 (hu) |
| ES (1) | ES2164109T3 (hu) |
| HK (1) | HK1004985A1 (hu) |
| HU (1) | HUT73174A (hu) |
| IL (3) | IL126825A (hu) |
| PT (1) | PT669912E (hu) |
| RU (1) | RU2161155C2 (hu) |
| TW (1) | TW401414B (hu) |
| WO (1) | WO1995008536A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010051730A1 (en) * | 1993-09-22 | 2001-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Beta-alanine derivative and a process for the preparation thereof |
| KR19980703107A (ko) * | 1995-03-17 | 1998-10-15 | 후지야마 아키라 | N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도 |
| WO1997033869A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-[(r)-1-{3-(4-piperidyl)propionyl-3-piperidylcarbonyl]-2(s)-acetylamino-beta-alanine as fibrinogen receptor antagonist |
| SI0923555T1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-10-31 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders |
| JP4328387B2 (ja) * | 1996-05-01 | 2009-09-09 | オーソ―マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 血栓形成疾患の処置のためのピロリジン、ピペリジン及びヘキサヒドロアゼピンのカルボキサミド誘導体 |
| AU8334498A (en) * | 1997-07-14 | 1999-02-10 | Phytera Symbion Aps | Piperidine oligomers and combinatorial libraries thereof |
| US6066651A (en) | 1997-10-29 | 2000-05-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders |
| AU1415099A (en) * | 1997-11-18 | 1999-06-07 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
| US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
| AUPP646598A0 (en) * | 1998-10-12 | 1998-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New processes for producing alpha-alanine derivative |
| AU769718B2 (en) * | 1998-10-12 | 2004-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New processes for producing beta-alanine derivative |
| PT1165543E (pt) * | 1999-03-22 | 2003-10-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Processo para a preparacao de acido ¬s-(r*,s*)|-beta-¬¬¬1-¬1-oxo-3-(4-piperidinil)propil|-3-piperidinil|-carbonil|amino|-3-piridinopropanoico e derivados |
| CA2352957A1 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders |
| AUPQ570100A0 (en) * | 2000-02-17 | 2000-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Beta-alanine derivatives and their use as receptor antagonists |
| US7081460B2 (en) | 2001-04-09 | 2006-07-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders |
| WO2005079863A1 (ja) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Astellas Pharma Inc. | 血栓造影剤 |
| ES2621379T3 (es) | 2011-08-17 | 2017-07-03 | Piramal Imaging Sa | Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos |
| JP2016508507A (ja) | 2013-02-12 | 2016-03-22 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | 血小板特異的糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合するための金属キレート化合物 |
| KR102548998B1 (ko) | 2020-03-31 | 2023-06-29 | 재단법인 아산사회복지재단 | 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03257624A (ja) * | 1990-03-08 | 1991-11-18 | Fujitsu Ltd | 画面言語方式 |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| CA2054627A1 (en) * | 1991-02-13 | 1992-08-14 | Yea-Shun Cheng | Polypeptide skeletal muscle relaxants |
| HUT68769A (en) * | 1991-05-07 | 1995-07-28 | Merck & Co Inc | FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE |
| US5770575A (en) * | 1994-03-16 | 1998-06-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds |
-
1994
- 1994-09-21 DK DK94927076T patent/DK0669912T3/da active
- 1994-09-21 RU RU95112456/04A patent/RU2161155C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-21 CN CN94190981A patent/CN1041919C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-21 ES ES94927076T patent/ES2164109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 US US08/495,572 patent/US6380215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 EP EP94927076A patent/EP0669912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 HU HU9501845A patent/HUT73174A/hu unknown
- 1994-09-21 WO PCT/JP1994/001550 patent/WO1995008536A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-21 AU AU76657/94A patent/AU684547B2/en not_active Ceased
- 1994-09-21 PT PT94927076T patent/PT669912E/pt unknown
- 1994-09-21 CA CA002157792A patent/CA2157792C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 TW TW083108696A patent/TW401414B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-21 DE DE69429328T patent/DE69429328T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-21 AT AT94927076T patent/ATE210118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-21 EP EP01102827A patent/EP1106606A3/en not_active Withdrawn
- 1994-09-22 IL IL12682594A patent/IL126825A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 IL IL11103694A patent/IL111036A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-01 HK HK98103726A patent/HK1004985A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-30 IL IL12682598A patent/IL126825A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1116847A (zh) | 1996-02-14 |
| CN1041919C (zh) | 1999-02-03 |
| RU95112456A (ru) | 1997-04-20 |
| EP0669912B1 (en) | 2001-12-05 |
| CA2157792A1 (en) | 1995-03-30 |
| DE69429328D1 (de) | 2002-01-17 |
| WO1995008536A1 (en) | 1995-03-30 |
| AU684547B2 (en) | 1997-12-18 |
| US6380215B1 (en) | 2002-04-30 |
| HK1004985A1 (en) | 1998-12-18 |
| PT669912E (pt) | 2002-03-28 |
| EP1106606A2 (en) | 2001-06-13 |
| EP0669912A1 (en) | 1995-09-06 |
| AU7665794A (en) | 1995-04-10 |
| IL111036A0 (en) | 1994-11-28 |
| IL111036A (en) | 1999-07-14 |
| HU9501845D0 (en) | 1995-08-28 |
| DK0669912T3 (da) | 2002-03-04 |
| RU2161155C2 (ru) | 2000-12-27 |
| IL126825A (en) | 1999-09-22 |
| ATE210118T1 (de) | 2001-12-15 |
| IL126825A0 (en) | 1999-08-17 |
| ES2164109T3 (es) | 2002-02-16 |
| CA2157792C (en) | 2005-05-24 |
| DE69429328T2 (de) | 2002-06-13 |
| EP1106606A3 (en) | 2003-10-22 |
| TW401414B (en) | 2000-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73174A (en) | N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| US7820673B2 (en) | Urea derivative, process for producing the same, and use | |
| AU690082B2 (en) | 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives asmulti-drug-resistent cancer cell sensitizers | |
| RU2607045C2 (ru) | Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы | |
| TWI396686B (zh) | 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法 | |
| JP4103147B2 (ja) | ベンズアミジン誘導体 | |
| EP1302462A1 (en) | Sulfone derivatives, process for their production and use thereof | |
| US6384028B1 (en) | N-acylpiperidinylcarbonylaminocarboxylic acids and their use as glycoprotein IIb/IIIa antagonists and fibrinogen-blood platelets binding inhibitors | |
| US6812235B2 (en) | Beta-alanine derivatives and their use as receptor anatgonists | |
| BR112020021631A2 (pt) | composto oxo-substituído | |
| KR100342336B1 (ko) | β-알라닌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20010051730A1 (en) | Beta-alanine derivative and a process for the preparation thereof | |
| JPH10114741A (ja) | トロンビン抑制剤用中間体の製造法 | |
| JPH08283260A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造法 | |
| MXPA01003683A (en) | NEW PROCESSES FOR PRODUCING&bgr;-ALANINE DERIVATIVE | |
| NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |