CN1112125A

CN1112125A - 酰氧基己酸衍生物

Info

Publication number: CN1112125A
Application number: CN94104099A
Authority: CN
Inventors: G·波尔德; M·兰格; A·费斯勒; H·-G·卡普拉罗; S·巴格瓦特
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1993-03-11
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1995-11-22
Also published as: NZ260056A; NO940853L; KR940021577A; EP0618222A3; MA23133A1; IL108920A0; AU678202B2; NO940853D0; MXPA94001822A; FI941064A; JPH07316191A; CA2118661A1; CZ54194A3; ZA941668B; AU5758894A; FI941064A0; HU9400720D0; EP0618222A2; HUT67089A

Abstract

本发明叙及式I＇化合物及其前体，其中T为式Z 的酰基基团，其中

R^z是其中至少一个碳原子被杂原子代替的未取代或取代的烃基，条件是杂原子不直接键接到与R^z基团相连的羰基上，R^z还可以是含有两个或多个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基或未取代或取代的氨基，且其中的基团R₁、B₁、R₂、R₃、A₁、A₂和NR₄R₅的定义同说明书。该化合物具有药物活性，如可治疗AIDS。

Description

本发明有关新的化合物，即可由天冬氨酸蛋白酶裂解的非水解肽类衍生物，也就是说酰基化的5-氨基-4-羟基己酸衍生物和其新前体，有关制备那些化合物的方法，含有那些肽类的药物组合物，以及它们作为医药的用途或在制备抗由逆病毒（retroviruses，下同）引起的疾病的药物组合物方面的用途。

自从该病在1980年初第一次出现，AIDS（获得性免疫缺陷综合症）和其破坏性后果就一直是多种科学或其它类出版物的主题。除少数不同观点外，该病被认为是由HIV病毒（人体免疫缺乏病毒）引起的，迄今已详细描述过病毒的两种形式（HIV-1和HIV-2）。目前，该病的治疗主要包括使用逆转录酶（一种病毒特有酶）抑制剂，例如3′-叠氮基胸苷（AZT），尽管它们具有严重的毒副作用。然而，也曾试图往体内引入例如重组体分子或分子碎片形式的T4细胞受体（它存在于人体防卫体系的某些细胞中并负责固定和将传染性病毒微粒引入那些细胞并进行感染）。所期望的结果是病毒微粒上的连接位置被测出而病毒因而不再能连接到细胞上。虽然用CD₄和衍生物治疗似乎具有低毒性的优点，但还没有与其疗效有关的数据。

与其它逆病毒相比，HIV具有基因组织：基因组被组入gag/pol/env区中。已经显示出，在HIV和其它逆病毒、gag和gag/pol-融蛋白的蛋白水解成熟是由蛋白酶，HIV-蛋白酶引起的，它本身由病毒的基因组的pol-区自己编码。没有蛋白水解断裂，则不可能形成感染性病毒微粒，因为，例如，所谓“核心蛋白”，就是说病毒核心的结构蛋白，不能从其前体游离出来。

根据WHO的估计，目前约一千万人被HIV感染。该病实际上在所有情况下都是致命的。

HIV-1和HIV-2在其基因组区具有由其前体蛋白质形成的HIV-蛋白酶的密码，该前体被认为是可自动蛋白水解断裂的。

蛋白酶在其催化中心有一个天冬氨酸残基并与其它天冬氨酸蛋白酶为同系物。在HIV中它由99个氨基酸组成。HIV-蛋白酶，它已被以重组体和以化学合成的分子得到，曾用各种抑制剂处理过，已经显示出其也具天冬氨酸蛋白酶的功能。HIV-蛋白酶和由劳氏肉瘤病毒得到的相关酶的X-射线结构分析支持这样的观点：活性形式二聚体形式的酶，其作用如天冬氨酸蛋白酶。

由于HIV-蛋白酶在处理所说的核心蛋白中的中心作用，假设体内酶的有效抑制将阻止成熟病毒体的集合，因而相应的抑制剂可用于治疗。

体内治疗活性的先决条件是实现在细胞实验中对病毒复制的良好抑制和良好的生物利用率，例如在血液中的高浓度使其足以在体内感染细胞中达到适当高的浓度。

本发明的目的是提供显示有利的药理性质的新化合物。

使人惊奇地现已发现本发明的化合物能实现这一目的。

本发明的化合物尤其是式Ⅰ′化合物

其中T为式Z的酰基

其中

R^Z是其中至少一个碳原子被杂原子代替的未取代的或取代的烃基，条件是杂原子不直接键接到与R^Z基团相连的羰基上，是含有两个或多个碳原子的烷基，低级链烯基，低级链炔基，芳基或非取代或取代的氨基，且其中

R₁是氢，低级烷氧羰基，杂环羰基，不被取代或被至多3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基低级烷基磺酰基和氰基的基团取代的苄氧羰基，其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基，上述的羰基基团之一，其中所连接的羰基被硫代羰基、杂环磺酰基、低级烷基磺酰基或N-（杂环-低级烷基）-N-低级烷基-氨基羰基所代替，

B₁是键或N-末端接于R₁和C-末端在具有R₂-CH₂-的碳原子上接于氨基的α-氨基酸的二价残基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，那些基团不被取代或被1-3个各自独立地选自羟基、低级烷氧基、卤素、卤-低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团所取代，

A₁为-C＝O和A₂之间的键或N-末端接于基团-C＝O上和C-末端接于A₂的α-氨基酸的二价残基，

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的α-氨基酸的二价残基，或

A₁和A₂共同形成一个二肽的二价残基，其中央的酰胺键被还原并且它的N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅，和

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成未取代或取代的硫代吗啉代或吗啉代。

或当成盐基存在时这些化合物的盐。

在本发明的叙述部分，除非明显不同地定义，在基或基团例如低级烷基，低级烷氧羰基等定义中所用的术语“低级”意指这样定义的基或基团中含有至多并包括7个，而优选地至多并包括4个碳原子。

存在于取代基T，R₁，B₁，R₂，R₃，A₁和/或A₂，也存在于由R₄和R₅与所连的氮原子一起形成的取代的硫代吗啉代或吗啉代中的不对称碳原子可以为（R）-，（S）-或（R，S）-构型，优选地为（R）-或（S）-构型。因而本发明化合物可以为异构体混合物形式或纯异构体形式，尤其是非对映异构体混合物形式，对映异构体对或，优选地，纯对映异构体。

在本发明叙述部分所用的一般术语和名称优选地具有如下定义;在定义的几个类型中，可用前述或下述基团的任意组合或单个基团代替一般定义：

其中至少一个碳原子被杂原子（条件是杂原子不直接连在基团R^Z所连的羰基上）置换的未取代或取代的烃基是饱和的，部分饱和或不饱和的，具有最多30个碳原子，优选地含有至多22个碳原子的烃基，并含有代替至少一个碳原子，优选地分别代替至4个碳原子的，选自氮，氧和硫的杂原子，并为未取代的或被一个或多个基团，优选地至多3个取代基取代，尤其是被羟基，被低级烷氧基，如甲氧基，被低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧乙氧基，被低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基，被苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷氧基（其中苯基或萘基是未取代的或被一个多个，优选一个，基团取代，取代基包括卤素原子如氟，氯或溴，低级烷基，如甲基，卤代低级烷基，如三氟甲基，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，低级烷酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，氰基，氨基甲酰基，一-或二-低级烷基氨基甲酰基，一-或二-羟基-低级烷基-氨基甲酰基，杂环基-低级烷基其中杂环基是饱和的，部分饱和的或不饱和的含有3至7个，优选5至7个环原子，并至多有两个选自氮，硫，氧的杂原子和低级烷基-，苄基，二苯甲基-，三苯甲基-或低级烷酰基-取代的氮原子的单环，例如哌啶子基甲基，哌嗪-1-甲基，4-低级烷基哌嗪-1-基甲基，如4-甲基-或4-乙基哌嗪-1-基甲基，吗啉代甲基或硫代吗啉代甲基，和硝基，它们可各自独立地存在），被苯基-低级烷酰氧基，如苄氧基，被卤原子，如氟，氯或溴，被卤代低级烷基，如三氟甲基或氯甲基，被羧基，被低级烷氧羰基，被苯基低级烷氧羰基，如苄氧羰基，被氨基甲酰基，被低级烷基氨基甲酰基，被羟基-低级烷基氨基甲酰基，被二-低级烷基氨基甲酰基，被二（羟基-低级烷基）氨基甲酰基，被氰基，被氧代基，被C₃-C₈环烷基，如环丁基，环戊基或环己基，或被芳基，优选地C₆-C₁₄芳基，如苯基，萘基如1-或2-萘基，或芴基，如芴-9-基所取代，当存在数个取代基时，那些取代基是互相独立的;杂原子优选地直接邻接于在烃基R^Z中连接在（在式Ⅰ′中连接R^Z的）羰基上的碳原子上（也就是说从R^Z连接的羰基数起的3-位）;尤其是通过环碳原子连接的杂环基，优选地为饱和的，部分饱和或不饱和的，含有3至7个，尤其是5至7个环原子，并含有一个或多个，尤其是最多4个，更特别地至多两个，互相独立地选自氮，硫和氧的杂原子的环;环即可这样存在，也可一次或两次，尤其是一次，苯并稠合，环戊一，环己-或环庚-稠合;环系被至多三个独立地选自低级烷基，苯基-低级烷基，二苯基-低级烷基，三苯基-低级烷基，如三苯甲基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯基甲氧基或三苯基甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤原子，如氟，氯或溴，氰基，低级烷氧羰基，如甲氧基-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，和卤代低级烷基，如氯甲基或三氟甲基取代，或优选地为未取代的;特别选自吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吲哚基，中氮茚基，异吲哚基，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或特别是吡咯烷-2-基（为（R，S）-或优选地（R）-或（S）-构型），羟基吡咯烷基，如3-或尤其是4-羟基吡咯烷基，呋喃基，如呋喃-3-基或特别是呋喃-2-基，四氢呋喃基，噻吩基，环庚并[b]吡咯基，咪唑基，如咪唑-2-基，咪唑-3-基或特别是咪唑-5-基，N-三苯基-低级烷基咪唑，如N-三苯甲基咪唑基，吡唑基，尤其是吡唑-3-基，噁唑基，异噁唑基，如异噁唑-3-基或-5-基，噻唑基，异噻唑基，如异噻唑-3-基或-5-基，三唑基，如1，2，3-三唑-4-或-5-基或1，2，4-三唑-5-基，四唑基，吡啶基，如吡啶-4-或-3-基或特别是吡啶-2-基，喹啉基，如喹啉-2-基，异喹啉基，尤其是异喹啉-1-基或-3-基，哌啶基，尤其是哌啶-2-基，γ-吡喃基，4，5-二氢吡喃基，4H-色烯基，苯并二氢吡喃基，γ-硫代吡喃基，吡嗪基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，嘧啶基，吡嗪基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吗啉基和噻嗪基，它们各自通过环碳原子连接;对于所述的那些基团特别优选的是含有直接邻接于连接的环碳原子的环杂原子。特别优选基团呋喃-2-基，（S）-或（R）-吡咯烷-2-基和咪唑-4-基，吡啶-2-基，-3-基或-4-基，或异喹啉-3-基;以及四氢吡喃基，如4-四氢吡喃基;

被至少一个选自醚化或酯化的羟基或（未氧化或被1或2个氧代基氧化的）巯基，未取代或取代的氨基和杂环基的基团取代，尤其是被一个上述基团取代的低级烷基（尤其是甲基，乙基，正丙基或正丁基），它可带有作为进一步取代基的芳基，将在本部分最后定义，

其中醚化的羟基特别地是低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，或被一个或两个取代基取代的低级烷氧基如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，取代基特别为芳基，更特别地为苯基或萘基，低级烷氧基，如乙氧基或甲氧基，低级烷硫基，如甲硫基或乙硫基，低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧乙氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，如2-甲硫基乙氧基，其中芳基如下定义，尤其是苯基或邻-，间-或对-氯苯基的芳氧基或芳硫基，例如对氯苯氧基，氨基，N-低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基，如2-氨基，2-（N-低级烷基）氨基或2-（N，N-二-低级烷基）氨基，例如2-二甲基氨基，如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基，尤其是2-，3-或4-吡啶基，或（额外或优选地）低级烷氧羰基，如甲氧羰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基，如新戊酰氧基甲氧羰基或乙酰氧基甲氧羰基，羧基，苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基，如2-（苄氧羰基氨基）-乙氧基，氨基-低级烷氧基，如2-氨基乙氧基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）-乙氧基，或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）乙氧基，或为芳氧基，尤其是苯氧基，或（额外或特别地）四氢吡喃基氧基，如4-四氢吡喃基氧基;

酯化的羟基特别地为低级烷酰氧基，如乙酰氧基，苯甲酰氧基或苯基-低级烷酰氧基，如苯基乙酰氧基;

醚化的巯基特别地为低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基，或被一个或两个取代基取代的低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基，取代基为，特别是芳基，更特别地是苯基或萘基，低级烷氧基，如乙氧或甲氧基，低级烷硫基，如甲硫基或乙硫基，低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧基乙氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，如2-甲硫基乙氧基，其中芳基如下定义，尤其是苯基或邻-，间-或对氯苯基的芳氧基或芳硫基，例如对氯苯氧基，氨基，N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基，如2-氨基，2-（N-低级烷基）氨基或2-（N，N-二-低级烷基）氨基，例如2-二甲基氨基，如前对于通过碳原子连接的杂环基R^Z所定义的杂环基，特别是2-，3-，或4-吡啶基，或（额外或特别地）低级烷氧羰基，如甲氧羰基，或为芳硫基，如苯硫基;巯基中的硫原子额外地或特别地可以被一个或优选地两个氧代基氧化，尤其是低级烷氧羰基-低级烷基磺基，如甲氧羰基-甲磺基;

酯化的巯基特别地为低级烷酰硫基，苯甲酰硫基或苯基-低级烷酰硫基，如苯乙酰硫基;

未取代或取代的氨基氨基特别地为氨基或被一个或两个选自低级烷基，如甲基，其中杂环基为如对通过环碳原子连接的杂环基R^Z所定义的杂环基-低级烷基，尤其是杂环基甲基，如咪唑基甲基，例如4-咪唑基甲基，或吡啶基甲基，例如2-，3-，或4-吡啶基甲基，各自通过环碳原子连接，芳基-低级烷基，如苯基-或萘基-低级烷基，例如苯基-或萘基-甲基，低级烷酰基，如乙酰基，低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，和芳基-低级烷氧羰基，如苯基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基的基团所取代的氨基;十分特别的氨基的取代基一个是低级烷基，尤其是甲基，而另一个是氢或上述氨基的取代基中的基团之一;而

杂环基特别地是如前对通过碳原子连接的杂环基R^Z定义的，并优选地饱和的，部分饱和的或不饱和的环，也可是稠合的或如上取代的，尤其是吡啶-2-基，-3-基或-4-基;

或

杂环基-低级烷基其中低级烷基优选地为甲基，1-或2-乙基或3-丙基且其中杂环基为如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z所定义的，优选地为饱和，部分饱和或不饱和的环，也可是稠合的或如上取代的，但也是通过环氮原子连接的，尤其是咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-5-基或更特别地咪唑-4-基，N-三苯基-低级烷基咪唑基，如N-三苯甲基-咪唑-5-基或特别地-4-基，或吡唑基，如吡唑-1-基，-3-基，-4-基或-5-基。

具有两个或更多个碳原子的烷基R^Z特别地为乙基，正丙基，异丙基，正丁基或1，1-二甲基乙基，或更特别地C₇-C₂₀烷基，因而T为，例如，丙酰基，丁酰基，甲基丙酰基，或酰基或新戊酰基，或特别地辛酰基，癸酰基或棕榈酰基。

低级烯基R^Z特别地为C₂-C₇烯基，更特别地C₂-C₃烯基，其中双键优选地在1-位，因而T为，例如，丙烯酰基，巴豆酰基，异巴豆酰基或异丁烯酰基。

低级炔基R^Z特别地为C₂-C₇炔基，更特别地C₂-C₃炔基，其中叁键优选地在1-位，因而T为，例如丙炔酰基。

单独的芳基R^Z或在前述除芳基本身之外的基团R^Z中作为取代基的芳基特别地为C₆-C₁₄芳基，更特别地苯基，萘基，如1-或2-萘基，或芴基，如9-芴基，并是未取代的或各自独立地被至多三个选自如下的基团取代：低级烷基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯甲氧基或三苯甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤原子如氟，氯或溴，氰基，低级烷氧羰基，如甲氧-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，卤代低级烷基，如氯代甲基或三氟甲基，杂环基-低级烷基其中杂环基为饱和的，部分饱和的或不饱和的单环，含有3至7个，优选地5至7个环原子及至多两个选自氮，硫，氧和低级烷基-，苄基-，二苯甲基-，三苯甲基-或低级烷酰基-取代的氮的杂原子，例如哌啶子基甲基，哌嗪-1-基甲基，4-低级烷基-哌嗪-1-基甲基，如4-甲基-或4-乙基-哌嗪-1-基甲基，吗啉代甲基或硫代吗啉代甲基，和硝基，它们可互相独立地存在，尤其是相应取代的苯基。特别优选的是邻-，间-或对-氯苯基，氯代低级烷基苯基，如对氯代甲基苯基，对-（吗啉代-低级烷基）苯基，如对-吗啉代甲基苯基，或也可为苯基。

未取代的或在氮原子上带有1或2个互相独立的取代基的氨基R^Z，取代基选自未取代或取代的低级烷基其中低级烷基的取代基优选地选自羟基，低级烷氧基，低级烷酰氧基，苯基-低级烷酰氧基，如苯甲酰基氧基或苯乙酰氧基，卤原子，如氟，氯，溴或碘，尤其是氟或氯，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，氰基，氧代基和苯基或萘基各自为未取代的或一或多取代的，优选一取代的，例如被低级烷基，例如甲基，卤代低级烷基，如氯代或溴代甲基，卤素，例如氟或氯，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，低级烷酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，卤代低级烷基，如三氟甲基，氰基和/或硝基取代，尤其是被上述基团中的一个对位取代的苯基;特别选自未取代的低级烷基，如甲基或乙基;和优选地具有6至14个碳原子的芳基，并为未取代的或一或多取代的，优选一取代的，例如被低级烷基，例如甲基，卤代低级烷基，如氯代或溴代甲基，卤素，例如氟或氯，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，低级烷酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，卤代低级烷基，如三氟甲基，氰基和/或硝基所取代，所产生的N-取代的氨基甲酰基T的氮原子上带有不多于一个芳基;氨基R^Z特别为氨基，一或二-低级烷基氨基，如N-甲基-，N-乙基-，N，N-二甲基-或N，N-二乙基氨基，或苯基-低级烷基氨基其中苯基是未取代的或被低级烷基，例如甲基，卤代低级烷基，如氯或溴代甲基或三氟甲基，卤素，例如氟或氯，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，羧基和/或氰基所取代，优选地被互相独立地选出的那些基团的至多三个取代，尤其那些基团中的一个，例如在对位取代，如为N-苄基-，N-（4-氟苄基）-，N-（4-氯苄基）-，N-（4-三氟甲基苄基）-或N-（4-氰基苄基）氨基;特别优选的是在氮原子上只被一个基团取代的氨基，例如N-低级烷基氨基，如N-甲基-或N-乙基氨基，或苯基-低级烷基氨基其中苯基是未取代的或被低级烷基，如甲基，卤代低级烷基，如氯代或溴代甲基或三氟甲基，卤素，如氟或氯，羟基，低级烷氧基，如甲氧基，羧基和/或氰基取代，优选地被那些互相独立地选出的取代基的至多三个取代，尤其是被那些取代基的一个取代，例如在对位取代，如为N-苄基-，N-（4-氟苄基）-，N-（4-氯苄基）-，N-（4-三氟甲基苄基）-或N-（4-氰基苄基）氨基。落入未取代的或取代的氨基R^Z和基团氨基羰氧基R₅定义中的定义将优选地从前面和后面提到的式Ⅰ′化合物的任何定义中省去。

对于R^Z特别优选地为所述定义排除具有多于2个碳原子的烷基，低级烯基和低级炔基，也排除芳基。

那些基团R^Z的优选定义特别地为在2-位或也在更高位，如3-或4-位，含有选自氮，氧和硫的杂原子，尤其是氮原子（尤其是在这种情况下得到有价值的性质，例如特别易于除去T）。

T特别地为吡咯烷-2-基羰基或-3-基羰基，如（R）-或（S）-吡咯烷-2-基羰基（（D）-或（L）-脯氨酰基），呋喃-3-或特别地呋喃-2-基羰基，吡啶-4-，吡啶-3-或特别地吡啶-2-基羰基，异喹啉-1-或特别地异喹啉-3-基羰基，吡嗪-2-基羰基，低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧乙酰基，正丁氧乙酰基或3-甲氧丙酰基，苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如苄氧乙酰基，α-低级烷氧基-α-苯基-低级烷基羰基，如（R）-或（S）-α-甲氧基-α-苯乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-（甲氧乙氧基）乙氧基）乙酰基，邻-，间-或对-氯苯氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（N，N-二甲基氨基）乙氧基乙酰基或-3-丙酰基，2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如吡啶-2-基甲氧乙酰基，苯氧基-低级烷基羰基，如苯氧基乙酰基，低级烷硫基-低级烷硫基羰基，如甲硫基乙酰基，苯基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如苄硫基乙酰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N，N-二甲基氨基乙酰基，-3-丙酰基或-4-丁酰基，N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-甲基氨基-乙酰基或-3-丙酰基，N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基，N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-吡啶-2-基甲基-N-甲基氨基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙酰基，咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（咪唑-4-基）丙酰基，或N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（三苯基甲基咪唑-4-基）丙酰基，或吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如吡唑-1-基乙酰基，或也为卤代低级烷基苯甲酰基，如对-氯甲基苯甲酰基，对-（吗啉代-或硫代吗啉代甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，和（额外或特别地）低级烷酰氧基-低级烷基羰基，如乙酰氧乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲氧基乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲硫基-乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷基磺酰基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲基磺酰基-乙酰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如新戊酰氧基甲氧羰基-甲氧乙酰基或乙酰氧基甲氧羰基甲氧基-乙酰基，羧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如羧基甲氧基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷基羰基，如3-苄氧羰基氨基-丙酰基，氨基-低级烷基羰基，如3-氨基丙酰基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如[2-（2-二甲基氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-N-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧基-乙酰基，氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-氨基乙氧基）乙氧基-乙酰基，或四氢呋喃基氧基-低级烷基羰基，如2-（4-四氢呋喃基氧基）-乙酰基或2（R）-，2（S）-或也为2（R，S）-（4-四氢呋喃基氧基）丙酰基。

低级烷氧基羰基R¹优选地含有支链低级烷基，尤其是仲-或叔-低级烷基，并为，例如，叔丁氧羰基，如叔丁氧羰基或异丁氧羰基或（额外或特别地）乙氧羰基。叔丁氧羰基是特别优选的。

杂环基羰基R₁特别地含有5-或6-员杂环，杂环含有1至3个互相独立地选自S，O或N的杂原子，是不饱和的或全或部分饱和的，并可一次或至多三次苯并稠合，环戊并一，环己并-或环庚并一稠合，所述稠环可含有另外的氮原子作为杂原子，例如杂环基选自吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基的杂环基和这些基团的苯并稠合，环己并或环庚并稠合衍生物，也可是全或部分饱和的，并优选部分饱和的，或选自吡啶基羰基，例如吡啶基-3-羰基，吗啉基羰基，例如吗啉代羰基，和苯并呋喃甲酰基，例如3-苯并呋喃甲酰基，和也可以或额外地为四氢异喹啉基羰基，例如四氢异喹啉基-3-羰基，优选四氢异喹啉基-3（S）-羰基。

苄氧羰基R₁为未取代的或被至多三个互相独立地选自氟，卤代低级烷基，例如三氟甲基或五氟乙基，低级烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或新戊酰基，磺基，低级烷磺酰基，例如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基或异丙磺酰基，和氰基的基团取代。苄氧羰基优选地为未取代的或邻-，间-或对-取代的，尤其是对-取代的，在苯环上被选自氟，三氟甲基，磺基，甲磺酰基，乙磺酰基和氰基取代，例如苄氧羰基，氟代苯基甲氧羰基，如对氟苯基甲氧羰基，三氟甲基苯基甲氧羰基，如对三氟甲基苯基甲氧羰基，甲磺酰基苯基甲氧羰基，如对甲磺酰基苯甲氧羰基，或氰基苯基甲氧羰基，如对氰基苯基甲氧羰基。

杂环氧基羰基R₁含有杂环基尤其是5-或6-员杂环，含有1至3个相互独立地选自S，O和N的杂原子，是不饱和的或全或部分饱和的，并且一次或至多三次苯并稠合，环戊并一，环己并-或环庚并-稠合，所述稠环可含有另一氮原子作杂原子，例如选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，咪啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基，或额外或特别地γ-吡喃基或呋喃基的基团，和这些基团的苯并-稠合，环戊并-，环己并-或环庚并-稠合衍生物，也可以是全或部分饱和的，通过环碳原子连接到有关氧基羰基的氧上的杂环基优选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基和这些基团全或部分饱和的衍生物，例如这些基团部分饱和的衍生物或吲哚-3-基-氧基羰基，苯并噻唑-6-基-氧基羰基或喹啉-8-基-氧基羰基，额外或特别地四氢吡喃氧基羰基，如4-四氢吡喃氧基羰基，或四氢呋喃氧基羰基，如3（R）-，3（S）-或3（R，S）-四氢呋喃氧基羰基。在特别选的R₁定义的变体中，落入取代基杂环氧羰基定义中的基团不包括在各类定义中。

在所述基团中所连接的羰基也可被硫代羰基代替。羰基是优选的。

低级烷基磺酰基（＝低级烷基-SO₂-）R₁优选地为甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基或异丙磺酰基。其中R₁为低级烷磺酰基而其余基团如定义的式Ⅰ′化合物可以从式Ⅰ′化合物的定义中删去，或它们是特别优选的。

杂环基磺酰基优选地含有对杂环基羰基R₁所述的杂环之一作杂环基，是未取代的或被低级烷基，如甲基或乙基取代，优选的含有至少一个氮原子的杂环连接到磺酰基的硫原子上，尤其是哌啶子基磺酰基，或哌嗪-1-基磺酰基，吡咯烷-1-基磺酰基，咪唑烷-1-基磺酰基，嘧啶-1-基磺酰基，喹啉-1-基磺酰基，吗啉代磺酰基或硫代吗啉代磺酰基，尤其是硫代吗啉代磺酰基或吗啉代磺酰基，不被取代或在不连接磺酰基硫原子的氮原子上被低级烷基，如甲基，取代。其中R₁为杂环基磺酰基而其余基团如定义的式Ⅰ′化合物可优选地从式Ⅰ′化合物的定义中删去，或它们是特别优选的。

N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基-氨基羰基R₁优选地含有对杂环羰基R₁所述的杂环之一作杂环基，特别是吡啶基，如2-、3-或4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吗啉基，如吗啉代，硫代吗啉基，如硫代吗啉代，或喹啉基，如2-或3-喹啉基，和特别是N-（杂环甲基）-N-甲基-氨基羰基，例如N-（吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基，如N-（2-吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基。其中R₁是N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷基-氨基羰基而其余基团如定义的式Ⅰ′化合物可以从式Ⅰ′化合物定义中删去，或它们是特别优选的。

N-端连接R₁而C-端在带有R₂-CH₂-的碳原子上的氨基的α-氨基酸二价残基B₁优选自甘氨酸（H-Gly-OH），丙氨酸（H-Ala-OH），缬氨酸（H-Val-OH），正缬氨酸（α-氨基戊酸），亮氨酸（H-Leu-OH），异亮氨酸（H-Ile-OH），正亮氨酸（α-氨基己酸，H-Nle-OH），丝氨酸（H-Ser-OH），高丝氨酸（α-氨基-γ-羟基丁酸），苏氨酸（H-Thr-OH），甲硫氨酸（H-Met-OH），半胱氨酸（H-Cys-OH）。脯氨酸（H-Pro-OH），反式-3-和反式-4-羟基脯氨酸，苯丙氨酸（H-Phe-OH），对氟苯丙氨酸（H-（p-F-Phe）-OH），酪氨酸（H-Tyr-OH），对-低级烷氧基苯丙氨酸其中低级烷氧基可以是非支链的或支链的，如对甲氧基苯丙氨酸（H-（p-CH₃O-Phe）-OH），或也为4-异丁氧基苯丙氨酸（H-（4-异丁氧基-Phe）-OH）或（特别地）4-（正丁氧基）苯丙氨酸（H-（4-正丁氧基-Phe）-OH），对苯基-低级烷氧基-苯丙氨酸，如对苄氧基苯丙氨酸（H-（p-BzlOPhe）-OH），4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸（β-羟基苯丙氨酸），苯基甘氨酸，α-萘丙氨酸（H-Nal-OH），环己丙氨酸（H-Cha-OH），环己甘氨酸，色氨酸（H-Trp-OH），吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，氨基丙二酸，氨基丙二酸-酰氨，天冬氨酸（H-Asp-OH），天冬酰氨（H-Asn-OH），谷氨酸（H-Glu-OH），谷氨酰氨（H-Gln-OH），组氨酸（H-His-OH），精氨酸（H-Arg-OH），赖氨酸（H-Lys-OH），δ-羧基赖氨酸，鸟氨酸（α，δ-二氨基戊酸），α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨基丙酸，或另外附加4-氰基苯丙氨酸（H-（p-CN-Phe）-OH），尤其优选疏水氨基酸的基团，例如，脯氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧基苯丙氨酸，酪氨酸，苯基甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸，环己基甘氨酸，或也为4-异丁氧基-或尤其是4-正丁氧基苯丙氨酸，或脂族α-氨基酸选自甘氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，丙氨酸，亮氨酸，正亮氨酸和异亮氨酸，尤其是缬氨酸，所述α-氨基酸各自为D-，L-或（D，L）-型，优选L-型，特别键连于选自低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，和杂环基羰基，例如吗啉代羰基的R₁基团。

当B₁为一个键时，R₁直接连接在氨基氮原子上，而该氮原子连在式Ⅰ′中带有基团R₂-CH₂-的碳原子上。

苯基或环己基R₂或R₃是未取代的或被至多三个相互独立的基团取代，取代基选自羟基，非支链或支链低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基或（额外地或特别地）异丁氧基或正丁氧基（优选），苯基-低级烷氧基，如苄氧基，卤素，例如氟，卤代低级烷基，例如三氟甲基，磺基，低级烷磺酰基，例如甲基-或乙基磺酰基，氰基和硝基，优选地被一或二个这种基团取代，特别选自羟基，甲氧基，苄氧基，氟，三氟甲基，磺基，低级烷磺酰基，例如甲基-或乙基磺酰基，和氰基，对于苯基非常特定地选自氟和氰基，对于环己基非常特定地选自氟，三氟甲基，磺基和低级烷磺酰基，更特别是氟;所述取代基连在苯基或环己基环的2-，3-或4-位，尤其是4-位，如在苯基，环己基的2-，3-或4-氟-或2-，3-或4-氰基苯基或4-氟代环己基，尤其是苯基的4-位，4-氰基苯基或4-氰代苯基。

特别优选地R₂选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-苄氧基苯基，4-氟代苯基，环己基和4-三氟甲基苯基，而R₃选自苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，环己基，2-，3-或4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和2-，3-或4-氰基苯基。

更优选地R₂选自苯基，4-氟苯基和环己基，而R₃选自苯基，环己基，4-氟苯基和4-氰基苯基。

最优选的是这样的组合：R₂为苯基和R₃为苯基;R₂为环己基和R₃为4-氰基苯基;R₂为环己基和R₃为4-氟苯基;和R₂和R₃各自为环己基。另外，最优选的还有这样的组合：R₂为苯基和R₃为4-氟苯基;R₂为苯基和R₃为4-氰基苯基;R₂为4-氟苯基和R₃为4-氟苯基;R₂为4-氟苯基和R₃为4-三氟甲基苯基;R₂为4-三氟甲基苯基和R₃为苯基;R₂为4-三氟甲基苯基和R₃为4-氟苯基;R₂为4-三氟甲基苯基和R₃为4-三氟甲基苯基;R₂为羟基苯基和R₃为苯基;R₂为苯基和R₃为羟基苯基;R₂为苯基和R₃为对-三氟甲基苯基;R₂为环己基和R₃为对甲氧基苯基;R₂为环己基和R₃为三氟甲基苯基;R₂为苯基和R₃为对苄氧苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为对苄氧苯基;R₂为苄氧苯基和R₃为苯基;R₂为对苄氧萘基和R₃为对苄氧苯基;R₂为苯基和R₃为邻氟苯基;R₂为苯基和R₃为间氟苯基;R₂为苯基和R₃为对甲氧苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为对羟基苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为苯基;R₂为苯基和R₃为邻甲氧苯基;R₂为苯基和R₃为间甲氧苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为对甲氧苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为间甲氧苯基;R₂为对甲氧苯基和R₃为邻甲氧苯基;R₂为苯基和R₃为间氰基苯基;R₂为苯基和R₃为邻氰基苯基;或R₂4-羟基苯基和R₃为4-羟基苯基;和（额外或特别地）R₂＝苯基和R₃＝2，4-二氟苯基;R₂＝苯基和R₃＝4-异丁氧苯基;R₂＝环己基和R₃＝4-苄氧苯基;R₂＝环己基和R₃＝4-羟基苯基;R₂＝苯基和R₃＝3，4-二甲氧基苯基;R₂＝苯基和R₃＝3，4，5-三甲氧基苯基;或R₂＝苯基和R₃＝2，3，4-三甲氧基苯基。

特别优选的是基团R₂和R₃其中之一为对甲氧苯基而另一个具有所述定义，尤其是对甲氧苯基，对氟苯基，苯基或对三氟甲基苯基的化合物。

N-端连到基团-C＝O上而C-端连到A₂上的α-氨基酸A₁的二价残基为，例如，对于B₁的上述α-氨基酸之一，这些氨基酸可以是（D）-，（L）-或（D，L）-型，优选地为（D）-或（L）-型，尤其是（L）-型。优选的为疏水性α-氨基酸，尤其是B₁条下所述的脂族疏水性α-氨基酸，例如甘氨酸，缬氨酸或异亮氨酸，或额外或特别地亮氨酸或苯基甘氨酸。在所述α-氨基酸中，连于A₂上的羧基未还原或被还原，尤其是还原为亚甲基，例如在所述疏水性α-氨基酸中，如在还原的氨基酸残基Gly（red），Val（red）或Ile（red），尤其是在Val（red）中，词尾（red）表示相应的氨基酸残基的羰基还原为亚甲基。

当A₁为键时，A₂直接连在带有基团R₃-CH₂-的碳原子的羰基上。

N-端连在A₁上而C-端连在基团NR₄R₅上的α-氨基酸A₂的二价残基为，例如，前面对B₁所述的α-氨基酸之一，这些氨基酸可为（D）-，（L）-或（D，L）-型，优选地为（D）-或（L）-型，尤其是（L）-型。优选的是对B₁所述的疏水性α-氨基酸，例如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，酪氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧基苯丙氨酸，苯基甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸或环己甘氨酸，优选甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧苯丙氨酸或环己丙氨酸，或也可为4-异丁氧基苯丙氨酸或（尤其是）4-正丁氧基苯丙氨酸，所述残基为（D）-或（L）-型，但优选地为（L）-型除苯丙氨酸为（L）-或（D）-型之外。

由A₁和A₂形成的二肽二价残基，其中心肽键被还原且N-端连于基团-C＝O而C-端连于基团NR₄R₅上，优选地由前述疏水性α-氨基酸的两个组成，特别是N-端氨基酸残基选自Gly（red），Val（red）和Ile（red）而C-端氨基酸选自甘氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，对甲氧苯丙氨酸，对苄氧苯丙氨酸，环己丙氨酸和对氟苯丙氨酸，和也可为4-异丁氧基苯丙氨酸（特别地）4-正丁氧基苯丙氨酸。

特别优选地A₁和A₂一起形成式Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-（p-CH₃O-Phe），Gly-（p-F-Phe）的二肽的二价残基;还有式Val-Tyr，Ile-Tyr，Gly-Tyr，Ile-Gly，Val-（p-BzlOPhe），Val-Ile，Val-Ala，Val-Leu或Val-Val，或（额外或特别地）苯基甘氨酰-（p-CH₃O-Phe），Val-（4-异丁氧基Phe）或Val-（4-正丁氧基-Phe）的二肽的二价残基;其中氨基酸为（D）-或（L）-型，尤其是（L）-型，除（L）-Val-Phe中Phe为（L）-或（D）-型，或其衍生物具有还原的中心酰氨键，对式Val（red）-Phe的例子，N-端连在-C＝O上而C-端连在基团NR₄R₅上。

本发明优选的形式涉及其中B₁为所述α-氨基酸的二价残基之一，而A₁和A₂为一个键，另一个为所述的α-氨基酸的式Ⅰ′化合物，或涉及其中B₁为一个键而A₁和A₂各自为前述α-氨基酸的二价残基之一或一起形成具有还原的中心酰氨键的二肽的二价残基之一的式Ⅰ′化合物。

由R₄和R₅与所连的氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代是未取代的或在一个或多个碳原子上，优选地在一或两个碳原子，例如一个碳原子上，被下述基团取代：低级烷基，如乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基或尤其是甲基，苯基-或萘基-低级烷基，如苄基，1-或2-萘甲基或苯基-1-或苯基-2-乙基，尤其是苯基-1-或苯基-2-乙基，羟基，低级烷氧基，甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，氨基，低级烷基氨基，如甲基-或乙基-氨基，或二-低级烷基氨基，如二甲氨基或二乙氨基，低级烷酰基，如乙酰基或丙酰基，苯基-或萘基-低级烷酰基，如苯基乙酰基或1-或2-萘基乙酰基，羧基，低级烷氧羰基，如异丙氧羰基或叔丁氧羰基，苯基-，萘基-或芴基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，1-或2-萘甲氧基羰基或9-芴基甲氧羰基，氨甲酰基，一-或二-低级烷基-氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，一-或二-羟基-低级烷基-氨基甲酰基，如二羟基甲基氨基甲酰基，磺基，低级烷磺酰基，如甲磺酰基或乙磺酰基，苯基-或萘基磺酰式，其中苯基可被低级烷基，例如甲基或乙基取代，例如苯磺酰基或甲苯磺酰基，氨基磺酰基，卤素，例如氟或氯，氰基，硝基和/或氧代基。

非常优选地R₄和R₅与所连的氮原子一起形成未取代的硫代吗啉代或吗啉代，尤其是未取代的吗啉代。

含有成盐基，指一个或多个成盐基的式Ⅰ′化合物的盐特别地为酸加成盐，与碱的盐或，当几个成盐基存在时，可以是混合盐或内盐。

盐特定地是式Ⅰ′化合物的药学上可接受的盐，它们在以正确的剂量使用时是无毒的。

这类盐是例如由具有一个或多个酸性基，例如羧基的式Ⅰ′化合物形成的，并且是，例如，与合适的碱盐，如从元素周期表的Ⅰa，Ⅰb，Ⅱa和Ⅱb族的金属衍生的无毒性金属盐，尤其是合适的碱金属盐，例如锂，钠或钾盐，或碱土金属盐，例如镁或钙盐，也为锌盐或铵盐，以及与有机胺形成的盐，如未取代的或羧基-取代的一，二-或三烷基胺，尤其是一-，二-或三-低级烷基胺，或与四级铵的盐，例如N-甲基-N-乙胺，二乙胺，三乙胺，一-，二-或三-（2-羧基-低级烷基）胺，如一-，二-或三-（2-羟基乙基）胺，2-羟基-叔丁基胺或三（羟甲基）甲基胺，N，N-二-低级烷基-N-（羟基-低级烷基）胺，如N，N-二甲基-N-（2-羟乙基）胺或三（2-羟乙基）胺，N-甲基-D-葡糖胺或四级铵盐，如四丁基铵盐。具有一个或多个碱基，例如氨基或亚氨基的式Ⅰ′化合物可形成酸加成盐，例如与无机酸，例如氢卤酸，如盐酸，硫酸或磷酸，或与有机羧酸，磺酸或膦酸或N-取代的氨磺酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，乙-乙氧基苯甲酸，embonic acicl，烟酸或异烟酸，也可与氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，及与甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，2-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，N-环己烷氨基磺酸（伴随环己烷氨基磺酸盐的形式）或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成盐。具有酸性或碱性基的式Ⅰ′化合物也可形成内盐。

对于分离和纯化也可用药学上不可接受的盐。

式Ⅰ′化合物具有价值的药理性质。特别地，它们是抗逆病毒病，尤其是抗由HIV，特别是HIV-1或HIV-2引起的AIDS活性的。例如，它们作为式Ⅰ化合物的代谢前体

它在式Ⅰ′化合物基团T的位置含有一个氢原子，而其它的定义如式Ⅰ′化合物;且具有抗逆病毒活性并特别适于作为HIV-1和/或HIV-2（也可能是产生AIDS类似症状的其它逆病毒）的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂而治疗AIDS。因而式Ⅰ′化合物可被用于治疗性地抗逆病毒病，尤其是AIDS。

式Ⅰ化合物在公开号为EP0532466（1993，3，17公开）的欧洲专利申请中提到并描述。

式Ⅰ化合物在被治疗的动物，尤其是温血动物包括人类的体内由式Ⅰ′化合物释放出来。

用式Ⅰ′化合物，例如，尤其是在小肠内，优选地口服给药化合物的情况下，可得到在药物动力学上不同于由给药式Ⅰ化合物本身的优点。

式Ⅰ′化合物的药物动力学性质可以例如如下确定：

将被研究的式Ⅰ′化合物和（例如作为对照）的相应式Ⅰ化合物溶于有机溶剂，如二甲亚砜（DMSO）中，浓度为240mg/ml。所得溶液用20%（W/V）羟基丙基-β-环糊精（HPβCD）稀释以使试验化合物的浓度达到12mg/ml。该溶液通过人工特殊喂养以120mg/kg对小鼠口服给药。给药30，60，90和120分钟后，将动物杀死并将血取出。每个时间点研究三或四个动物。将血液肝素化并制备以用下面两种方法之一分析：根据第一种方法，整个血液通过一份体积的血液与一份体积的乙腈混合脱去蛋白质;离心（10000g，5分钟）后，上层清液用反相HPLC分析。根据第二种方法，将2μl内标（如不同的式Ⅰ化合物）的1mM溶液加入0.5ml肝素化的血液中。将血液离心（10000g，5分钟），血浆与相同体积的乙腈混合。离心（10000g，5分钟）除去沉淀的蛋白质，将上层清液真空蒸发浓缩。剩余物溶于0.1ml邻苯二甲酸缓冲液（0.05M，pH3）和20μl 3M NaCl。混合物用1ml然后再用0.2ml二异丙基醚（＝DIPE;Merck，Darmstadt）提取。合并DIPE部分并在真空蒸发浓缩。剩余物溶于50%水（Baker）和50%乙腈（V/V）中，然后反相HPLC分析。

反相HPLC分析用125×4.6mm Nucleosil

C18-柱（反相物质由Macherey-Nagel Düren，Federal Republic of Germany提供，以由具有18个碳原子的烃基衍生的硅胶为基础）进行，用水中的乙腈/0.1%三氟乙酸流动相平衡。依赖于化合物，乙腈的比例最好例如，为35至60%体积。流速为1ml/分钟。在215nm检测。血液中化合物的标准类似于血液样品确定，并用于确定其标准曲线，测定体内浓度。

对于式Ⅰ′或式Ⅰ化合物，口服给药60分钟后，小鼠血液中式Ⅰ组分的浓度优选地至高10^-4M，优选5×10^-8M至5×10^-5M。

式Ⅰ化合物对逆病毒的天冬氨酸蛋白酶显示抑制作用，尤其是HIV-蛋白酶抑制作用。在下述试验中，它们在10^-6至10^-9M浓度下特别地显示抑制HIV-1的HIV-蛋白酶的作用，例如IC₅₀10至1000nM，尤其是10至100nM。它们，以及式Ⅰ′药物前体，因而为抗由相关逆病毒引起的疾病（逆病毒病），如抗AIDS或抗其早期阶段的合适药剂。

式Ⅰ化合物抑制例如HIV-1-蛋白酶的水解蛋白活性的能力可以例如根据A.D.Richard et al.，J.Biol.Chem.265（14），7733-7736（1990）所述的方法确定。在该方法中，被用作重组体HIV-1-蛋白酶（根据Billich，S.，et al.，J.Biol.Chem.263（34），17905-17908（1990）制备）底物的合成的发色肽（例如HKARVL[NO₂]FEANleS（Bachem，Switzerland;见M.W.Pennington et al.，Peptides 1990，ed.:E.Girault和D.Andrew（1991），ESCOM Sci.Publ.B.V.，pp.787-789）或二十肽如RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR（根据已知方法通过肽合成制备：J.Schneider et al.，Cell 54，363-368（1988））对应于gag-前体蛋白的一个断裂点。该底物和其断裂产物可用高压液相色谱（HPLC）分析。

为此目的，被试验的式Ⅰ抑制剂溶于二甲亚砜;酶试验通过将抑制剂在20mM β-吗啉代乙磺酸（MES）缓冲液pH6.0中的适当稀释液加到含有在0.3M乙酸钠，0.1M NaCl pH7.4中的上述发色肽（67.2μM），或在20mM MES缓冲液pH6.0中的上述二十肽（122μM）的分析混合物中而进行。每批的量为100μl。通过第一次加入2μl而第二次10μl HIV-1-蛋白酶开始反应，15分钟后第一次加入100μl 0.3M HClO₄和在37℃培养1小时后第二次加入10μl 0.3M HClO₄停止反应。样品在10000×g离心5分钟，得100μl（发色肽）或20μl（二十肽）上层清液，在施加到125×4.6mm Nucleosil

C18-5μ-HPLC柱（Macherey 和Nagel，Duren）上并洗脱后，反应产物通过参考断裂产物在280nm（发色肽部分）或在215nm（二十肽部分）的峰高而定量，梯度：100%el.1->%el.1/50%el.2（el.1∶75%乙腈），90%H₂O，0.1%三氟乙酸（TFA）;el.2∶75%乙腈，25%H₂O，0.08%TFA）过程为15分钟;流速1ml/分钟（el.＝洗脱剂）。

在该操作中式Ⅰ化合物所测定的例如IC₅₀值（IC₅₀＝与无抑制剂的对照相比50%地降低HIV-1-蛋白酶活性的浓度）约50×10^-6至10^-9M，尤其是10^-7至10^-9M。

在进一步的试验中可显示出本发明化合物使被HIV常规感染的细胞不受这类感染或至少延缓这类感染。在试验中，人体T-细胞白血病细胞系MT-2（Science 229，563（1985）），它对HIV的致细胞病变作用敏感，单独与HIV-1或在本发明的一种化合物存在下与HIV-1一起培养，几天后对这样处理的细胞的生存性进行评估。为此将MT-2细胞保持在已用10%热失活的小牛血清，L-谷氨酸，Hepes（2-[4-（2-羟乙基）-1-哌嗪子基]乙磺酸）和标准抗生素补充的RPMI1640介质（Gibco，Switzerland;RPMI1640含有无L-Gln的氨基酸混合物）中，在37℃在加湿的含5%CO₂的空气中，50μl培养介质中的各个试验化合物和100μl培养介质（800TCID50/ml）（TCID50＝组织培养感染剂量50＝MT-2细胞感染50%的剂量）中的HIV-1被加入在96井微量滴定板中每井50μl培养介质的4×10³指数生长的MT-2细胞中。等量的带有细胞和试验化合物的另一微量滴定板上接受100μl无病毒培养介质作为平行的试验。培养4天后，测定10μl细胞清液的逆转录酶（RT）活性。在50mM 三（α，α，α-三（羟甲基）甲胺，Ultra pur，Merck，Federal Republic of Germany）pH7.8;7.5mM KCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl₂;0.05% Nonidet P-40（洗涤剂;Sigma，Suitzerland）;50μg/ml多腺苷酸（Pharmacia，Sweden）;1.6μg/ml dT（12-18）（Sigma，Switzerland）中测定RT活性。混合物用0.45μ Acrodisc滤器（Gelman Sciences Inc.，Ann Arbor）过滤，在-20℃存放。往几份溶液中加入0.1%（V/V）[α-³²P]dTTP以使最终放射活性为10μCi/ml。将10μl培养清液转移至新的96井微量滴定板中并往其中加入30μl所说的RT混合物。混合后，该板在37℃培养1.5至3小时。将5μl反应混合物转移到DE81-纸（Whatman）上。干燥的滤纸用300mM NaCl/25mM柠檬酸三钠洗三次共5分钟，和用95%乙醇洗一次，然后再晾干。在Matrix Packard 96-井计数器（Packard，Zurich，Switzerland）上评估。计算ED90值，并定义为与未被试验化合物处理的细胞部分相比90%地降低RT活性的各试验化合物的最低浓度。RT活性是HIV-1复制的度量。

在该试验中，式Ⅰ化合物显示出，例如，ED90为10^-8至10^-5M，尤其是10^-6至10^-7M。

本发明的式Ⅰ新化合物也显示出有利的药理性质，并符合这样的设想：它们显示出所说的体内抑制作用。例如，在对小鼠静脉内或皮下给药这类化合物20mg/kg时，给药后1小时血液中的浓度优选地约等于或高于细胞分析中的ED90。

在口服给药那些化合物120mg/kg的情况下，给药30分钟后，例如，在小鼠血液中所发现的浓度高于细胞分析中的ED90并优选地约10倍于细胞分析中的ED90。

例如，对Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（见实施例），30分钟后可得到10.75μM的浓度，而ED90为0.1μM。

血液中的式Ⅰ化合物浓度如上在小鼠上测定。

在下述式Ⅰ′化合物定义中，有利的，例如为了用更特定的定义代替更一般的定义，可以用前述一般定义的基团定义，也可省去个别定义。

优选的式Ⅰ′化合物中T为前述式Z的酰基其中

R^Z为通过环碳原子连接的杂环基且选自吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基-或特别地吡咯烷-2-基-（为（R，S）-或优选地（R）-或（S）-构型），羟基吡咯烷基，如3-或特别地4-羟基吡咯烷基，呋喃基，如呋喃-3-基或特别地呋喃-2-基，四氢呋喃基，噻吩基，环庚并[b]吡咯基，咪唑基，如咪唑-2-基，咪唑-3-基或特别是咪唑-5-基，N-三苯基-低级烷基咪唑，如N-三苯甲基咪唑基，吡唑基，尤其是吡唑-3-基，噁唑基，异噁唑基，如异噁唑-3-基或-5-基，噻唑基，异噻唑基，如异噻唑-3-基或-5-基，三唑基，如1，2，3-三唑-4-或-5-基或1，2，4-三唑-5-基，四唑基，吡啶基，如吡啶-4-或-3-基或特别是吡啶-2-基，喹啉基，如喹啉-2-基，异喹啉基，尤其是异喹啉-1-基或-3-基，哌啶基，尤其是哌啶-2-基，γ-吡喃基，4，5-二氢吡喃基，4H-色烯基，苯并二氢吡喃基，γ-硫代吡喃基，吡嗪基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，嘧啶基，吡嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吗啉基和噻嗪基，它们各自被至多三个各自独立地选自如下的基团取代：低级烷基，苯基-低级烷基，二苯基-低级烷基，三苯基-低级烷基，如三苯甲基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯基甲氧基或三苯基甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤素，如氟，氯或溴，氰基，低级氧羰基，如甲氧-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基和卤代低级烷基如氯甲基或三氟甲基，或优选地为未取代的，它们通过环碳原子连接;上述基团非常优选地用于连接的环碳原子的邻位含一个杂原子，更优选基团呋喃-2-基，（S）-或（R）-吡咯烷-2-基和咪唑-4-基，吡啶-2-基，-3-基或-4-基，或异喹啉-3-基;或额外地或特别地四氢吡喃基;或

R^Z为被至少一个选自如下基团取代的低级烷基（尤其是甲基，乙基，正丙基或正丁基）：

低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，或被一个或两个取代基取代的低级烷氧基如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，取代基特别为芳基，更特别地为苯基或萘基，低级烷氧基，如乙氧基或甲氧基，低级烷硫基，如甲硫基或乙硫基，低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧乙氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，如2-甲硫基乙氧基，芳氧基或芳硫基，尤其是苯氧基或邻-，间-或对-氯苯氧基，例如对氯苯氧基，氨基，N-低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基，如2-氨基，2-（N-低级烷基）氨基或2-（N，N-二-低级烷基）氨基，例如2-二甲基氨基，和/或如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基，尤其是2-，3-或4-吡啶基;

芳氧基，尤其是苯氧基;低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基;或被一个或两个取代基，尤其是芳基，更特别地苯基或萘基取代的低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基;芳硫基，氨基或被一个或两个选自低级烷基，如甲基，其中杂环基为如对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基-低级烷基，尤其是杂环基甲基，如咪唑基甲基，例如4-咪唑基甲基，或吡啶基甲基，例如2-，3-，或4-吡啶基甲基，各自通过环碳原子连接，芳基-低级烷基，如苯基-或萘基-低级烷基，例如苯基-或萘基-甲基，低级烷酰基，如乙酰基，低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，和芳基-低级烷氧羰基，如苯基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基的基团所取代的氨基;十分特别的氨基的取代其中一个是低级烷基，尤其是甲基，而另一个是氢或上述氨基的取代基中的基团之一;如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基，尤其是吡啶-2-基，-3-基或-4-基;和杂环基-低级烷基其中低级烷基优选地为甲基，1-或2-乙基或3-丙基且其中杂环基为如前对通过环碳原子连接的杂环式R^Z所定义的，但也可通过环氮原子连接，尤其是咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-5-基或更特别地咪唑-4-基，N-三苯基-低级烷基咪唑基，如N-三苯甲基-咪唑-5-基或特别地-4-基，或吡唑基，如吡唑-1-基，-3-基，-4-基或-5-基。和（额外地或优选地）低级烷氧羰基，如甲氧羰基;低级烷酰氧基-低级烷氧羰基，如新戊酰氧甲氧羰基或乙酰氧甲氧羰基;羧基;苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基，如2-（苄氧羰基氨基）乙氧基;氨基-低级烷氧基，如2-氨基乙氧基;二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）乙氧基;N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）乙氧基;低级烷氧羰基-低级烷磺基，如甲氧羰基-甲磺基;低级烷酰氧基，如乙酰氧基;和四氢吡喃氧基，如4-四氢吡喃氧基;

并可带有进一步的取代基芳基，其定义如下：或

R^Z为芳基，尤其是氯代苯基，氯代低级烷基苯基，如邻-，间-或对-氯甲基苯基，对吗啉代甲基-苯基，对硫代吗啉代甲基-苯基，或也为苯基;

在所说的定义中芳基特别地是

苯基，萘基，如1-或2-萘基，或芴基，如9-芴基，并是未取代的或被至多三个各自独立地选自如下的基团取代：低级烷基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯甲氧基或三苯甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤原子如氟，氯或溴，氰基，低级烷氧羰基，如甲氧-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，卤代低级烷基，如氯代甲基或三氟甲基，哌啶子甲基、哌嗪-1-基甲基，4-低级烷基哌嗪-1-基-甲基，如4-甲基-或4-乙基哌嗪-1-基-甲基，吗啉代甲基或硫代吗啉代甲基，和硝基，它们可互相独立地存在，并特别地为相应取代的苯基;R₁为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，被至多3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基，低级烷基磺酰基以及氰基的基团取代的苄氧羰基，或杂环氧羰基其中杂环基通过碳原子连接并且选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基、及附加或额外的γ-吡喃基和呋喃基，以及上述基团的完全或部分饱合衍生物;或其中对R₁的定义没有杂环氧基羰基，或额外地或特别地为乙氧羰基;

B₁为一个键（优选的）或N-端连于R₁而C-端连在带有R₂-CH₂-的碳原子的氨基上的α-氨基酸二价残基，优选地为疏水性氨基酸，例如脯氨酸，苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸，苯基甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸，环己甘氨酸或选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，正亮氨酸和异亮氨酸，优选地为缬氨酸的二价残基，所述α-氨基酸优选地各自为D-，L-或（D，L）-型，尤其是L-型，所述氨基酸优选被R₁条下所述选自氢，N-叔丁氧羰基和吗啉代羰基的一个基团取代，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，那些基团不被取代或被1至3个优选1或2个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、额外地或特别是异丁氧基和正丁氧基的基团所取代，如前面一段定义中指出的那样，

A₁为N-端接于基团-C＝O和C-端接于A₂的疏水α-氨基酸的二价残基，如一般定义中指出的那样，

A₂为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅的二价残基，优选地如前面一般定义中所指出的，所述氨基酸为（D）-或（L）-型，优选地为（L）-型，除苯丙氨酸为（L）-或（D）-型之外，尤其A₁和A₂形成式Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-（p-F-Phe），Val-Tyr，Val-（p-CH₃O-Phe），Val-（p-BzlOPhe），Val-Ile，Val-Ala，Val-Leu或Gly-（p-F-Phe），或（额外地或特别地）苯基甘氨酰-（p-F-Phe），Val-（4-异丁氧基Phe）或Val-（4-正丁氧基-Phe）的二肽的二价残基;其中氨基酸为（D）-或（L）-型，尤其是（L）-型，只有（L）-Val-Phe中Phe是（L）-或（D）-型;或A₁和A₂一起形成由两个疏水性α-氨基酸，优选地一般定义中所述的其中两个组成的二肽二价残基，其中心肽键被还原，且N-端连于基团-C＝O而C-端连于基团NR₄R₅，如一般定义中指出的，例如具有式Val（red）-Phe，和

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代，或吗啉代，尤其是吗啉代，或额外地或特别地为2，6-二甲基吗啉代;

及选择或额外的其中R₁为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基和其余基团定义同前的式Ⅰ化合物;

和当有成盐基存在时这些化合物的药学上可接受的盐。

特别优选的式Ⅰ′化合物其中

T特别地为吡咯烷-2-基羰基或-3-基羰基，如（R）-或（S）-吡咯烷-2-基羰基（（D）-或（L）-脯氨酰基），呋喃-3-或特别地呋喃-2-基羰基，吡啶-4-，吡啶-3-或特别地吡啶-2-基羰基，异喹啉-1-或特别地异喹啉-3-基羰基，吡嗪-2-基羰基，低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧乙酰基，正丁氧乙酰基或3-甲氧丙酰基，苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如苄氧乙酰基，α-低级烷氧基-α-苯基-低级烷基羰基，如（R）-或（S）-α-甲氧基-α-苯乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-（甲氧乙氧基）乙氧基）乙酰基，邻-，间-或对-氯苯氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧基-低级烷羰基，如2-（N，N-二甲基氨基）乙氧基乙酰基，2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如吡啶-2-基甲氧乙酰基，苯氧基-低级烷基羰基，如苯氧基乙酰基，低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲硫基乙酰基，苯基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如苄硫基乙酰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N，N-二甲基氨基乙酰基，-3-丙酰基或-4-丁酰基，N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-甲基氨基-乙酰基或-3-丙酰基，N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基，N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-吡啶-2-基甲基-N-甲基氨基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙酰基，咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（咪唑-4-基）丙酰基，N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（N-三苯基甲基咪唑-4-基）丙酰基，或吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如吡唑-1-基乙酰基，或也为卤代低级烷基苯甲酰基，如对-氯甲基苯甲酰基，对-（吗啉代-或硫代吗啉代甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，和（特别地）低级烷酰氧基-低级烷基羰基，如乙酰氧乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲氧基乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲硫基-乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷基磺基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲磺基-乙酰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如新戊酰氧基甲氧羰基-甲氧乙酰基或乙酰氧基甲氧羰基甲氧基-乙酰基，羧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如羧基甲氧基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷基羰基，如3-苄氧羰基氨基-丙酰基，氨基-低级烷基羰基，如3-氨基丙酰基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如[2-（2-二甲基氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-N-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，或四氢吡喃基氧基-低级烷基羰基，如2-（4-四氢吡喃基氧基）乙酰基或2（R）-，2（S）-或也为2（R，S）-（4-四氢吡喃基氧基）丙酰基;

R₁为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃甲酰基或1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，或特别地为乙氧羰基，4-四氢吡喃氧羰基或四氢呋喃-2-（R或S）基氧羰基;或为吗啉代磺酰基，N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨基羰基;

B₁为一个键（优选的）或N-端连于R₁而C-端连于带有R₂-CH₂-的碳原子的氨基上的α-氨基酸缬氨酸的二价残基，在后一种情况下，R₁优选地为氢，叔丁氧羰基或吗啉代羰基，或为吗啉代甲磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨基羰基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，那些基团不被取代或被1-3个优选1或2个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和三氟甲基、及尤其是异丁氧基和正丁氧基的基团所取代，

A₁为N-端接于基团-C＝O和C-端接于A₂的α-氨基酸甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸及特别是亮氨酸和苯基甘氨酸其中之一的二价残基，

A₂为N-末端连于A₁而C-末端连于基团NR₄R₅上的α-氨基酸甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧基苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸和特别地对-（异丁氧基）-或对-（正丁氧基）苯丙氨酸之一的二价残基，或

A₁和A₂一起形成具有还原的中央肽键的二肽的二价残基，它包括选自Gly（red）、Val（red）和Ile（red）的N-末端氨基酸残基和选自甘氨酸、苯基氨基丙酸、环己基氨基丙酸、酪氨酸、对甲氧基苯基氨基丙酸及对氟苯基氨基丙酸的C-末端氨基酸残基，同前面对A₁和A₂的定义，及

R₄和R₅与所述的氮原子一起形成硫代吗啉代，吗啉代或优选地2，6-二甲基吗啉代;尤其是吗啉代，

和当成盐基存在时这些盐的药学上可接受的盐。

特别优选的式Ⅰ′化合物其中

T为吡咯烷-2-基羰基或-3-基羰基，如（R）-或（S）-吡咯烷-2-基羰基（（D）-或（L）-脯氨酰基），呋喃-3-或特别地呋喃-2-基羰基，吡啶-4-，吡啶-3-或特别地吡啶-2-基羰基，异喹啉-1-或特别地异喹啉-3-基羰基，吡嗪-2-基羰基，低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧乙酰基，正丁氧乙酰基或3-甲氧丙酰基，苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如苄氧乙酰基，α-低级烷氧基-α-苯基-低级烷基羰基，如（R）-或（S）-α-甲氧基-α-苯乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-（甲氧乙氧基）乙酰基，邻-，间-或对-氯苯氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（N，N-二甲基氨基）乙氧基乙酰基，2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如吡啶-2-基甲氧乙酰基，苯氧基-低级烷基羰基，如苯氧基乙酰基，低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲硫基乙酰基，苯基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如苄硫基乙酰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N，N-二甲基氨基乙酰基，-3-丙酰基或-4-丁酰基，N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-甲基氨基-乙酰基或-3-丙酰基，N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基，N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-吡啶-2-基甲基-N-甲基氨基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙酰基，咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（咪唑-4-基）丙酰基，N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（N-三苯基甲基咪唑-4-基）丙酰基，或吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如吡唑-1-基乙酰基，或也为卤代低级烷基苯甲酰基，如对-氯甲基苯甲酰基，对-（吗啉代-或硫代吗啉代甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，

R₁为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃甲酰基或1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，或为吗啉代磺酰基，N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨基羰基;B₁为一个键或N-端连于R₁而C-端连于带有R₂-CH₂-的碳原子的氨基上的α-氨基酸缬氨酸的二价残基，在后一种情况下，R₁优选地为氢，叔丁氧羰基或吗啉代羰基，或为吗啉代甲磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基氨基羰基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，那些基团不被取代或被一或二个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、氰基及三氟甲基的基团所取代，

A₁为N-端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的α-氨基酸甘氨酸、缬氨酸和异亮氨酸、其中之一的二价残基，

A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅上的α-氨基酸甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧基苯丙氨酸和对氟苯丙氨酸之一的二价残基，或

A₁和A₂一起形成具有还原中央肽键的二肽的二价残基，它包括选自Gly（red）、Val（red）和Ile（red）的N-端氨基酸残基和选自甘氨酸、苯丙氨酸、环己基丙氨酸、酪氨酸、对甲氧基苯丙氨酸及对氟苯基氨基丙酸的C-末端氨基酸残基，同前面对A₁和A₂的定义，而

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代或吗啉代，尤其是吗啉代，和当成盐基存在时这些化合物的药学上可接受的盐。

非常优选的式Ⅰ′化合物其中

T为吡咯烷-2-基羰基或-3-基羰基，如（R）-或（S）-吡咯烷-2-基羰基（（D）-或（L）-脯氨酰基），呋喃-3-或特别地呋喃-2-基羰基，吡啶-4-，吡啶-3-或特别地吡啶-2-基羰基，异喹啉-1-或特别地异喹啉-3-基羰基，吡嗪-2-基羰基，低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧乙酰基，正丁氧乙酰基或3-甲氧丙酰基，苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如苄氧乙酰基，α-低级烷氧基-α-苯基-低级烷基羰基，如（R）-或（S）-α-甲氧基-α-苯乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基）乙酰基，邻-，间-或对-氯苯氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧基-低级烷羰基，如2-（N，N-二甲基氨基）乙氧基乙酰基，2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如吡啶-2-基甲氧乙酰基，苯氧基-低级烷基羰基，如苯氧基乙酰基，低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲硫基乙酰基，苯基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如苄硫基乙酰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N，N-二甲基氨基乙酰基，-3-丙酰基或-4-丁酰基，N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-甲基氨基-乙酰基或-3-丙酰基，N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基，N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-吡啶-2-基甲基-N-甲基氨基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙酰基，咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（咪唑-4-基）丙酰基，N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（N-三苯基甲基咪唑-4-基）丙酰基，或吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如吡唑-1-基乙酰基，或也为卤代低级烷基苯甲酰基，如对-氯甲基苯甲酰基，对-（吗啉代-或硫代吗啉代甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，

R₁为叔丁氧羰基，

R₂为苯基、环己基，对羟基苯基、邻-，间-或对-甲氧苯基，对苄氧基苯基，邻-，间-或对-氟苯基，对-三氟甲基苯基或邻-，间-或对氰基苯基，尤其是苯基，对羟基苯基，对甲氧苯基，对苄氧基苯基，对氟苯基或对三氟甲基苯基，

R₃独立于R₂，具有R₂的定义之一，

A₁为N-端连于基团-C＝O和C-端连于A₂的α-氨基酸甘氨酸，（L）-缬氨酸和（L）-异亮氨酸的二价残基，

A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅上的α-氨基酸甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，环己丙氨酸，对甲氧基苯丙氨酸，对苄氧基苯丙氨酸或对氟苯丙

氨酸之一的二价残基，而

基团-NR₅R₆为吗啉代，

和当成盐基存在时其盐，

或（额外地或特别地）式Ⅰ′化合物，或其盐，其中T为低级烷酰氧基-低级烷基羰基，如乙酰氧乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲氧基乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲硫基-乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷基磺基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲磺基-乙酰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如新戊酰氧羰基-甲氧乙酰基或乙酰氧基甲氧羰基甲氧基-乙酰基，羧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如羧基甲氧基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷基羰基，如3-苄氧羰基氨基丙酰基，氨基-低级烷基羰基，如3-氨基丙酰基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如[2-（2-二甲基氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-N-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，或四氢吡喃基氧基-低级烷基羰基，如2-（4-四氢吡喃基氧基）乙酰基或2（R）-，2（S）-或也为2（R，S）-（4-四氢吡喃基氧基）丙酰基而其余基团如上面的定义。

十分优选的式Ⅰ′化合物中T为如前指出的式Z的酰基，其中

R^Z为其中至少一个碳原子被杂原子代替的烃基，条件是杂原子不直接连于基团R^Z所连的羰基上，具有二个或多个碳原子的烷基，低级烯基，低级炔基或芳基，优选地如前定义，特别地其中

R^Z为通过环碳原子连接的杂环基且选自吡咯基，2，5-二氢吡咯基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或特别地吡咯烷-2-基（为（R，S）-或优选地（R）-或（S）-构型），羟基吡咯烷基，如3-或特别地4-羟基吡咯烷基，呋喃基，如呋喃-3-基或特别地呋喃-2-基，四氢呋喃基，噻吩基，环庚并[b]吡咯基，咪唑基，如咪唑-2-基，咪唑-3-基或特别是咪唑-5-基，N-三苯基-低级烷基咪唑，如N-三苯甲基咪唑基，吡唑基，尤其是吡唑-3-基，噁唑基，异噁唑基，如异噁唑-3-基或-5-基，噻唑基，异噻唑基，如异噻唑-3-基或-5-基，三唑基，如1，2，3-三唑-4-或-5-基或1，2，4-三唑-5-基，四唑基，吡啶基，如吡啶-4-或-3-基或特别是吡啶-2-基，喹啉基，如喹啉-2-基，异喹啉基，尤其是异喹啉-1-基或-3-基，哌啶基，尤其是哌啶-2-基，γ-吡喃基，4，5-二氢吡喃基，4H-色烯基，苯并二氢吡喃基，γ-硫代吡喃基，吡嗪基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，嘧啶基，吡嗪基，吩嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吗啉基及噻嗪基，它们各自被至多三个各自独立地选自如下的基团取代：低级烷基，苯基-低级烷基，二苯基-低级烷基，三苯基-低级烷基，如三苯甲基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯基甲氧基或三苯基甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤素，如氟，氯或溴，氰基，低级烷氧羰基，如甲氧-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基和卤代低级烷基如氯甲基或三氟甲基，或优选地为未取代的，及它们都通过环碳原子连接;上述基团非常优选地在用于连接的环碳原子的邻位含一个杂原子，更优选基团呋喃-2-基，（S）-或（R）-吡咯烷-2-基和咪唑-4-基，吡啶-2-基，-3-基或-4-基，或异喹啉-3-基;或额外地或特别地四氢吡喃基;或

低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，被一个或两个取代基取代的低级烷氧基如甲氧基，乙氧基或正丁氧基，取代基特别为芳基，更特别地为苯基或萘基，低级烷氧基，如乙氧基或甲氧基，低级烷硫基，如甲硫基或乙硫基，低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧乙氧基，低级烷硫基-低级烷氧基，如2-甲硫基乙氧基，芳氧基或芳硫基，尤其是苯氧基或邻-，间-或对-氯苯氧基，例如对氯苯氧基，氨基，N-低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基，如2-氨基，2-（N-低级烷基）氨基或2-（N，N-二-低级烷基）氨基，例如2-二甲基氨基，和/或如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基，尤其是2-，3-或4-吡啶基;芳氧基，尤其是苯氧基;低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基;被一个或两个取代基，尤其是芳基，更特别地苯基或萘基取代的低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基或正丁硫基;芳硫基，如苯硫基;氨基或被一个或两个选自低级烷基，如甲基，其中杂环基为如对通过环碳原子连接的杂环基R^Z所定义的杂环基-低级烷基，尤其是杂环基甲基，如咪唑基甲基，例如4-咪唑基甲基，或吡啶基甲基，例如2-，3-，或4-吡啶基甲基，各自通过环碳原子连接，芳基-低级烷基，如苯基-或萘基-低级烷基，例如苯基-或萘基-甲基，低级烷酰基，如乙酰基，低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，和芳基-低级烷氧羰基，如苯基-低级烷氧羰基，例如苄氧羰基的基团所取代的氨基;十分特别的氨基的取代基中一个是低级烷基，尤其是甲基，而另一个是氢或上述氨基的取代基中的基团之一;如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z定义的杂环基，尤其是吡啶-2-基，-3-基或-4-基;和

杂环基-低级烷基其中低级烷基优选地为甲基，1-或2-乙基或3-丙基且其中杂环基为如前对通过环碳原子连接的杂环基R^Z所定义的，但也可是通过环氮原子连接的，尤其是咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-5-基或更特别地咪唑-4-基，N-三苯基-低级烷基咪唑基，如N-三苯甲基-咪唑-5-基或特别地-4-基，或吡唑基，如吡唑-1-基，-3-基，-4-基或-5-基。或（额外地或优选地）低级烷氧羰基，如甲氧羰基;低级烷酰氧基-低级烷氧羰基，如新戊酰氧甲氧羰基或乙酰氧甲氧羰基;羧基;苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基，如2-（苄氧羰基氨基）乙氧基;氨基-低级烷氧基，如2-氨基乙氧基;二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）乙氧基;或N，N-二-低级烷基氨基-低级烷氧基，如2-（二甲基氨基）乙氧基;低级烷氧羰基-低级烷磺基，如甲氧羰基-甲磺基;低级烷酰氧基，如乙酰氧基;和四氢吡喃氧基，如4-四氢吡喃氧基;

并可带有进一步的取代基芳基，其定义如下;或

R^Z为芳基，尤其是氯代苯基，氯代低级烷基苯基，如邻-，间-或对-氯甲基苯基，对吗啉代甲基-苯基，对硫代吗啉代甲基-苯基，也为苯基;

芳基在所说的定义中特别地为苯基，萘基，如1-或2-萘基，或芴基，如9-芴基，并是未取代的或被至多三个各自独立地选自如下的基团取代：低级烷基，低级烷酰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，如苄氧基，二苯甲氧基或三苯甲氧基，羟基-低级烷基，如羟甲基，卤原子如氟，氯或溴，氰基，低级烷氧羰基，如甲氧-或叔丁氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，如苄氧羰基，卤代低级烷基，如氯代甲基或三氟甲基，哌啶子基、哌嗪-1-基甲基，4-低级烷基哌嗪-1-基-甲基，如4-甲基-或4-乙基哌嗪-1-基-甲基，吗啉代甲基或硫代吗啉代甲基，和硝基，它们可互相独立地存在，尤其是相应取代的苯基;

T的最优选式为吡咯烷-2-基羰基或-3-基羰基，如（R）-或（S）-吡咯烷-2-基羰基（（D）-或（L）-脯氨酰基），呋喃-3-或特别地呋喃-2-基羰基，吡啶-4-，吡啶-3-或特别地吡啶-2-基羰基，异喹啉-1-或特别地异喹啉-3-基羰基，吡嗪-2-基羰基，低级烷氧基-低级烷基羰基，如甲氧乙酰基，正丁氧乙酰基或3-甲氧丙酰基，苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如苄氧乙酰基，α-低级烷氧基-α-苯基-低级烷基羰基，如（R）-或（S）-α-甲氧基-α-苯乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（甲氧乙氧基）乙酰基，低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-（甲氧乙氧基）乙氧基）乙酰基，邻-，间-或对-氯苯氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧基-低级烷羰基，如2-（N，N-二甲基氨基）乙氧基乙酰基，2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如吡啶-2-基甲氧乙酰基，苯氧基-低级烷基羰基，如苯氧基乙酰基，低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲硫基乙酰基，苯基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如苄硫基乙酰基，N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N，N-二甲基氨基乙酰基，-3-丙酰基或-4-丁酰基，N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-甲基氨基-乙酰基或-3-丙酰基，N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基，N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-吡啶-2-基甲基-N-甲基氨基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，如N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙酰基，咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（咪唑-4-基）丙酰基，N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如3-（N-三苯基甲基咪唑-4-基）丙酰基，或吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷基羰基，如吡唑-1-基乙酰基，或也为卤代低级烷基苯甲酰基，如对-氯甲基苯甲酰基，对-（吗啉代-或硫代吗啉代甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，尤其是甲氧乙酰基或2-吡啶基羰基的形式;或（优选或特别地）低级烷酰氧基-低级烷基羰基，如乙酰氧乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷基基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲氧基乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷硫基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲硫基-乙酰基，低级烷氧羰基-低级烷基磺基-低级烷基羰基，如甲氧羰基甲基磺基-乙酰基，低级烷酰氧基-低级烷氧羰基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如新戊酰氧基甲氧羰基-甲氧乙酰基或乙酰氧基甲氧羰基甲氧基-乙酰基，羧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如羧基甲氧基乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷基羰基，如3-苄氧羰基氨基丙酰基，氨基-低级烷基羰基，如3-氨基丙酰基，二-低级烷基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如[2-（2-二甲基氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基，N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-N-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基羰基，如2-（2-氨基乙氧基）乙氧基乙酰基，或四氢吡喃氧基-低级烷基羰基，如2-（4-四氢吡喃基氧基）乙酰基或2（R）-，2（S）-或也为2（R，S）-（4-四氢吡喃基氧基）丙酰基;

而其中

或者（特别优选的）R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团-NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基（-（L）-Phe-）;及R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或者R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团-NR₄R₅的对甲氧基苯丙氨酸二价残基（-（L）-（p-CH₃O-Phe）-）;R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基;及R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的对甲氧苯丙氨酸二价残基;R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;或（特别优选地）R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基（-（L）-Phe-）;R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

和当成盐基存在时其药学上可接受的盐。

特别优选的式Ⅰ′化合物其中

T为4（S）-（2-呋喃基羧基）;4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基];4（S）-（N-Z-N-甲基-氨基乙酰氧基）;4（S）-（甲氨基-乙酰氧基）;4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（1-三苯基甲基-咪唑-4-基）丙酰氧基];4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基];4（S）-（甲氧基-乙酰氧基）;4（S）-（2-甲基吡啶酰基）;4（S）-（苄氧-乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）;4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）;4（S）-（吡嗪羰氧基）;4（S）-（4-α-氯甲基-苯甲酰氧基）;4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基-苯甲酰氧基];4（S）-（异烟酰氧基）;4（S）-（烟酰氧基）;4（S）-（3-甲氧丙酰氧基）;4（S）-[（4-氯苯氧基）甲氧乙酰氧基];4（S）-[2-（2-甲氧乙氧基）乙酰氧基];4（S）-（丁氧乙酰氧基）;4（S）-[2-（2-（2-甲氧乙氧基）乙氧]乙酰氧基）];4（S）-（甲氧乙酰氧基）;4（S）-（苯氧乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;4（S）-[（R）-α甲氧基-α-苯基乙酰氧基];（N，N-二甲基氨基乙酰氧基）;4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲基氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（二甲基氨基）丙酰氧基];4（S）-[3-（N-Z-N-甲氨基）丙酰氧基];4（S）-（3-甲氨基丙酰氧基）;4（S）-[（二甲氨基乙氧基）乙酰氧基];4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）乙酰氧基];4（S）-（甲氧乙酰氧基）;4（S）-（吡啶-2-羧基）;4（S）-（甲硫基乙酰氧基）;4（S）-（苄硫基乙酰氧基）;4（S）-（（L）-脯氨酸氧基）;4（S）-（（D）-脯氨酰氧基）;4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰基）氧基）;4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基）;3-（N-Z-氨基）丙酰氧基;3-氨基丙酰氧基;（3-二甲氧基丙氧基）乙酰氧基;2-（2-二甲氨基乙氧基）乙氧基-乙酰氧基;（4-二甲氨基丁氧基）乙酰氧基;（2-苄氧基）乙酰氧基;（2-乙酰氧基）乙酰氧基;2-（4-四氢吡喃氧基）乙酰氧基;（2R）-（4-四氢吡喃氧基）丙酰氧基;2-（2-氨基乙氧基）乙氧基-乙酰氧基）;2-（2-苄氧羰基氨基-乙氧基）乙氧基-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲氧基）乙酰氧基;（甲氧羰基-甲硫基）-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲磺基）-乙酰氧基;（新戊酰氧甲氧羰基）-甲氧基-乙酰基;（羧基甲氧基）-乙酰氧基;或（乙酰氧甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基;和

R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₁的（L）-缬氨酸二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基（-（L）-Phe-）;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或其中T为刚定义的，并特别地具有所述定义之一，和

R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基（-（L）-Phe-）;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或其中T定义如前，及特别是上述定义之一的式Ⅰ′化合物，及

R₁是叔丁氧羰基;B₁是键;R₂是苯基;R₃是对甲氧苯基;A₁为N-端接于基团-C＝O和C-端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基（-（L）-Val-）;A₂为N-端接于A₁和C-端接于基团NR₄R₅的苯丙氨酸的二价残基（-（L）-Phe-）;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代;

或在各种情况下当成盐基存在时其药学上可接受的盐。

更优选的式Ⅰ′化合物其中T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基和

或者R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基;而R₄和R₅所连的氮原子一起形成吗啉代（特别优选的）;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的对-甲氧苯丙氨酸二价残基;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的对甲氧基苯丙氨酸二价残基;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代;

或R₁为叔丁氧羰基;B₁为一个键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-端连于基团-C＝O而C-端连于A₂的（L）-缬氨酸二价残基;A₂为N-端连于A₁而C-端连于基团NR₄R₅的苯丙氨酸二价残基;而R₄和R₅与所连的氮原子一起形成吗啉代（特别优选的）;

和当成盐基存在时其药学上可接受的盐。

最优选的所有式Ⅰ′化合物为实施例中给出的单独式Ⅰ′化合物和当成盐基存在时其药学上可接受的盐。

式Ⅰ′化合物和具有至少一个成盐基的那些化合物的盐根据例如如下的已知方法得到：

a）为制备下式化合物

其中R₁′具有式Ⅰ′化合物中对R₁给出的意义，但不是氢，在带有基团R₂-CH₂-的碳原子邻位碳原子上的羟基是游离的或被保护的形式，而其余基团如式Ⅰ′化合物定义，式

的酸或其反应活性酸衍生物，其中R₁′具有式Ⅰ′化合物中对R₁除氢之外的意义，与式

的氨基化合物或其反应活性衍生物缩合，其中基团如式Ⅰ′化合物定义，在式Ⅱ和Ⅲ′的原料中，除了参与反应之外的游离功能团如果必需，为被保护的形式，以及，如果需要，除去存在的任何保护基，或

b）为制备下式化合物

其中B₁′为与式Ⅰ′化合物中的B₁同样的残基，但不可为一条键，在与带有R₂-CH₂-基团的碳原子相邻的碳原子上的羟基可为游离或被保护形式，其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式的羧酸或其反应活性衍生物：

其中R₁的定义同式Ⅰ′化合物和B₁′的定义同上述，与下式的氨基化合物或其反应活性衍生物缩合

其中基团定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的官能团以外，式Ⅳ和式Ⅴ′原料中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或者

c）下式羧酸或其反应活性衍生物

其中基团的定义同式Ⅰ′化合物，与下式氨基化合物或其活性衍生物缩合，

其中基团的定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团以外，式Ⅳ′和式Ⅶ起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

d）制备下式化合物的方法：

其中A₁′和A₂′定义同式Ⅰ′化合物中的A₁和A₂的定义，但A₁′不为一条键且A₁′和A₂′间的肽键不是还原形式，在带有R₂-CH₂-基团的碳原子的相邻碳原子上的羟基可为游离的或被保护形式，其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，该方法是使下式的羧酸或其反应活性衍生物：

其中的基团如上面刚定义的，与下式的氨基化合物或其反应活性衍生物缩合

其中的基团定义同上面刚定义的，除去那些参加反应的基团外，式Ⅷ′和式Ⅸ原料中的游离官能团可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

e）下式羧酸化合物或其反应活性衍生物

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，与下式氨基化合物或其反应活性衍生物缩合

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团以外，式Ⅹ′和Ⅺ原料中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

f）在取代基定义如上的式Ⅰ′化合物中，如果上述式Ⅰ′化合物中至少有一个官能团是被保护基团保护的，则把保护基团除去，或者

g）使式Ⅰ化合物

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，与式ⅩⅩⅤ的羧酸或其活性酸衍生物反应：

其中T的定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团外，式ⅩⅩⅤ和式Ⅰ起始物中的游离官能基团必要时可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

h）为了制备其中T为式Z基团的式Ⅰ′化合物，其中基团Z中的R^Z为被醚化或酯化的羟基或巯基取代的，被未取代或取代氨基取代的，或被通过氮原子连接的杂环基取代的低级烷基，及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式化合物

其中W₁为离去基团，-（CmH₂m）-为低级亚烷基（m为1-7），及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，与下式化合物或其活性衍生物反应

其中L为醚化或酯化的羟基或巯基、未取代或取代的氨基，或通过氮原子连接的杂环基，除去那些参加反应的基团外，式ⅩⅩⅥ和式ⅩⅩⅦ起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，

和/或，如果需要，根据上述方法a）-h）任一方法所得的、至少有一个成盐基团的式Ⅰ′化合物可以转化成它们的盐，和/或将得到的盐转化成游离化合物或不同的盐，和/或分离所得的式Ⅰ′化合物的异构体混合物，和/或将本发明的式Ⅰ′化合物转化成其它的本发明式Ⅰ′化合物。

上文所定义的方法详细描述如下：

方法a）（酰胺键的形成）

在式Ⅱ和Ⅲ′的起始原料中，除了要参与反应或在反应条件下不反应的以外，其它的官能团都要各自独立地用保护基团保护。

在起始物中需要避免反应的官能团，特别是羧基、氨基、羟基、巯基和磺基的保护基特别是包括常用于肽化合物合成中的保护基（常规保护基团），还有在合成头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖时常用的那些保护基团。这些保护基可以存在于前体中并且用于在上述情况下保护官能团不会进行不希望有的第二种反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解等等。在某些情况下，保护基还可以使反应选择进行，如立体选择性反应。保护基团的特点是很容易被例如溶剂分解、还原、光解，还有例如在生理条件下的酶催化作用去除，也就是说不发生不希望有的第二种反应。但在最终产物中也可有保护基团，具有保护的官能团的式Ⅰ′化合物有更好的代谢稳定性或药动力学性能，在某些方面比相应的含游离官能团的化合物更好。

用这些保护基团保护官能基团，关于保护基本身和它们的去除在一些标准化的著作进行了描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973，Th.W.Greene，“Protective Groups in Grganic Synthesis”，Wiley，纽约，1981，“The Peptides，Vel.3（E.Gross and J.Meienhofer，eds.），Academic Press，伦敦和纽约，1981，“Methoden der organischen Chemie”，Houben-Veyl，第4版，Vol 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”（“Amino acids，peptides，proteins”），Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basle 1982，and Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”（“The Chemistry of Carbohydrates：monosaccharides and derivatives”），Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。

例如以酯基形式保护的羧基可在温和的条件下选择性的去除。以酯化形式保护的羧基特别是被优选在低级烷基的1-位分支，或在低级烷基的1-或2-位由适当的取代基取代的低级烷基酯化的羧基。

被低级烷基酯化所保护的羧基是例如甲氧羰基或乙氧羰基。

被低级烷基酯化而保护的羧基在低级烷基的1-位上有支链，如叔-低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基。

低级烷基的1-或2-位上被适当的取代基取代的低级烷基酯化所保护的羧基是例如具有一或二个芳基基团的芳基甲氧基羰基，其中的芳基是未取代的或是被例如下述基团一、二或三取代的苯基;低级烷基，如叔低级烷基例如叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，羟基，例如氯的卤素和/或硝基，例如苄氧羰基，被上述取代基取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧基羰基或由上述取代基取代的二苯基甲氧基羰基，例如二（4-甲氧基苯基）甲氧基羰基，以及还有由低级烷基酯化的羧基，该低级烷基在1-或2-位上被适当的取代基取代，例如1-低级烷氧基-低级烷氧羰基，如甲氧基甲氧基羰基、1-甲氧基乙氧基羰基或1-乙氧基乙氧基羰基，1-低级烷硫基-低级烷氧基羰基，如1-甲硫基甲氧基羰基或1-乙硫基乙氧基羰基，芳酰基甲氧基羰基，其中的芳酰基是未取代的或由例如溴的卤素所取代的，如苯甲酰甲氧基羰基，2-卤代低级烷氧基羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，以及2-（三取代甲硅烷基）-低级烷氧基羰基，其中的取代基是各自独立的脂族、芳脂族、环脂族或芳族烃基基团，它们是未取代的或是被例如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素和/或硝基所取代的，例如各自是未取代的或是被上述取代基取代的低级烷基、苯基-低级烷基、环烷基或苯基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基，如2-三低级烷基甲硅烷基乙氧羰基如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-（二正丁基甲基甲硅烷基）-乙氧羰基，或者是2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基如三芳基甲硅烷基乙氧羰基。

羧基可用有机甲硅烷氧基羰基的形式予以保护。有机甲硅烷氧基羰基是例如三低级烷基甲硅烷氧羰基的硅原子还可以被如甲基的二个低级烷基和由第二分子的式Ⅰ′化合物的氨基或羧基取代。具有这些保护基的化合物可用例如二甲基氯硅烷作硅烷化试剂来制备。

羧基还可以与分子中和羧基处于适当位置的羟基形式内酯的形式来保护，例如处于羧基的γ-位，即是内酯的形式，优选γ-内酯。

优选的保护羧基是如叔丁氧羰基的叔-低级烷氧基羰基、苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或是以内酯形式，特别是γ-内酯保护的羧基。

要保护的氨基可用氨基保护基团，如以酰氨基、芳基甲氨基、醚化的巯基氨基、2-酰基-低级链烯-1-基氨基或甲硅烷氨基基团的形式或以叠氮基形式保护。

在酰氨基中，酰基是例如最多达18个碳原子的有机羧酸的酰基，有机酸特别是未取代的或是由如卤素或芳基取代的低级链烷羧酸，或是未取代的或由例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酸，或者优选是碳酸半酯的酰基。这些酰基优选是低级链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基或新戊酰基;卤代低级链烷酰基，如2-卤代乙酰基，例如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙酰基;未取代的或被例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基;低级烷氧羰基，优选在低级烷基的1-位上是支链的或在1-或2-位上适当取代的低级烷氧羰基，例如叔低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基;有一、二或三个芳基的芳基甲氧基羰基，该芳基是未取代的或是由例如低级烷基，特别是诸如叔丁基的叔低级烷基，如甲氧基的低级烷氧基、羟基、如氯的卤素和/或硝基单或多取代的，例如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯甲氧基羰基、9-芴基甲氧羰基或二（4-甲氧苯基）甲氧羰基，其中芳酰基优选是未取代的或是被如溴的卤素取代的芳酰基甲氧羰基如苯甲酰甲氧羰基，2-卤代-低级烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基;2-（三取代甲硅烷基）-低级烷氧基羰基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧基羰基如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-（二正丁基甲基甲硅烷基）-乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基-低级烷氧羰基如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。

在芳基甲氨基，如一或二，特别是三芳基甲氨基之中的芳基基团特别是指未取代的或取代的苯基，这些基团例如是苄基、二苯甲基或特别是指三苯甲基氨基。

在醚化的巯基氨基基团中，巯基特别是指取代的芳硫基或芳基-低级烷硫基，其中的芳基例如是未取代的，或是由如甲基或叔丁基的低级烷基，如甲氧基的低级烷氧基、如氯的卤素和/或硝基取代的苯基，例如4-硝基苯硫基。

在可用作氨基保护基的2-酰基-低级链烯-1-基基团中酰基是例如低级链烷羧酸的相应基团;或是苯甲酸的相应基团，所说的苯甲酸是未取代的或是由例如，低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代的;或者特别是碳酸半酯，如碳酸低级烷基半酯的相应基团。相应的保护基团特别是1-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基，例如1-低级链烷酰基-丙-1-烯-2-基如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基;或是低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基如低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。

甲硅烷氨基是例如三低级烷基甲硅烷氨基，如三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基二甲基甲硅烷氨基。甲硅烷氨基的硅原子还可以被只有二个低级烷基如甲基取代并且被第2分子的式Ⅰ′上的氨基或羧基取代。具有这类保护基团的化合物可用例如相应的氯硅烷如二甲基氯硅烷作硅烷化试剂制备。

氨基基团还可通过转化成质子化的形式来保护，适当的相应阴离子特别是指强无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸的阴离子，如氯或溴的阴离子，或者是有机磺酸如对甲苯磺酸的阴离子。

优选的氨基保护基是低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基、芴基-低级烷氧羰基、2-低级链烷酰基-低级链-1-烯-2-基和低级烷氧羰基-低级链-1-烯-2-基，特别是叔丁氧羰基和苄氧羰基。

羟基可用例如酰基，如低级链烷酰基保护，它们是未取代的或是被卤素如氯所取代的，如乙酰基或2，2-二氯乙酰基，或特别是关于保护氨基中所谈到的碳酸半酯的酰基基团。羟基还可以被下述基团保护：三低级烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基;容易去除的醚化基团，如烷基，例如叔-低级烷基如叔丁基;氧杂-或硫杂-脂族或环脂族烃基，特别是2-氧杂或2-硫杂-脂族或环脂族烃基，例如1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基，甲硫基甲基、1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或有5-7个环原子的2-氧杂-或2-硫杂-环烷基，例如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基，或其相应的硫杂类似物;以及还有1-苯基-低级烷基如苄基、二苯甲基或三苯甲基，其中的苯基可以被如氯的卤素，如甲氧基的低级烷氧基和/或硝基所取代。优选的羟基保护基例如是2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯甲氧基羰基、苄基或三苯甲基。

在一个分子中的二个羟基，特别是相邻的羟基，或者是相邻的羟基和氨基可用例如下述基团保护：二价保护基，如优选是由例如一或二个低级烷基或氧代取代的亚甲基基团，如未取代或取代的亚烷基（alkylidene），例如低级亚烷基如异亚丙基，环亚烷基如环亚己基，羰基或亚苄基。

与羧基相邻的羟基可通过形成内酯如γ-内酯来保护。

优选的羟基保护基是由三（低级烷基）甲硅烷基或以内酯形式保护的，特别是被叔丁基-二甲基-甲硅烷基或以γ-内酯的形式保护。

巯基，例如半胱氨酸中的巯基可通过未取代或取代的烷基进行S-烷基化作用、通过甲硅烷基化作用、硫缩醛的形式、S-酰化作用或形成不对称二硫化物基团进行保护。优选的巯基保护基是例如未取代或其中的苯基是由如甲氧基或硝基取代的苄基，如4-甲氧基苄基，未取代的或其苯基是由如甲氧基取代的二苯甲基，例如二（4-甲氧基苯基）甲基，三苯甲基，吡啶基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基、苯甲硫基甲基，四氢吡喃基，酰氨基甲基如乙酰氨基甲基，异丁酰基乙酰氨基甲基或2-氯乙酰氨基甲基、苯甲酰基、苄氧羰基或烷基，特别是低级烷基-氨基羰基，如乙氨基羰基，以及还有烷硫基，如S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。

磺基可由例如低级烷基如甲基或乙基，由苯基或以磺酰胺的形式，如以imidazolide的形式予以保护。

本发明的内容中，保护基团，例如羧基保护基，应理解为还表示聚合物载体，它们是以容易去除的方式键连于需要保护的官能团，如羧基，例如适用于Merrifield合成的载体。这些适用的聚合物载体特别是指由二乙烯苯共聚少量交联的聚苯乙烯树脂，它们具有的桥连数目适于可逆键合。

式Ⅱ的酸是羧酸或磺酸。

式Ⅱ的羧酸或者含有游离羧基，或者是以反应活性衍生物的形式，如由游离羧酸化合物衍生的活性酯，以活性酸酐的形式，或以活性环酰胺的形式。这些反应活性衍生物还可就地形成。

具有羧基的式Ⅱ化合物的活性酯特别是指酯化基团的连接碳原子上是不饱和的酯，如乙烯酯类，如乙烯酯（例如由相应的酯与乙酸乙烯酯进行酯交换而得到;活性乙烯酯法）;氨基甲酰基酯类（例如用异噁唑鎓（isoxazolium）试剂处理相应的酸而获得;1，2-噁唑鎓或Woodward方法），或1-低级烷氧基乙烯基酯（例如用低级烷氧基乙炔处理相应的酸;乙氧基乙炔法），或脒基酯类，如N，N′-二取代脒基酯（例如用适当的N，N′-二取代碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺处理相应的酸来获得;碳二亚胺法），或N，N′-二取代脒基酯（例如用N，N′-二取代氨基氰处理相应的酸而得到;氨基氰法），适当的芳基酯，尤其是由吸电子取代基取代的苯基酯（例如用适当的取代苯酚如4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯酚或4-苯基重氮酚在缩合剂存在下处理相应的酸而得到;活化芳基酯法），氰甲基酯法（例如在碱存在下用氯代乙腈处理相应的酸而获得;氰甲基酯法），硫代酯，特别是未取代的或用如硝基取代的苯硫基酯（例如，用未取代的或取代的，如硝基取代的苯硫酚处理相应的酸而获得，这也在酸酐或碳二亚胺法之内;活性硫酯法），或者尤其是氨基或酰氨基酯（例如，用N-羟基氨基或N-羟基酰氨基化合物，如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮处理相应的酸来获得，如用酸酐或碳二亚胺法，活性N-羟基酯法）。内酯，例如γ-内酯也可使用。

酸酐可以是对称的，但优选这些酸的混合酸酐，例如与无机酸，如氢卤酸，特别是酰氯（例如用亚硫酰氯、五氯化碳或草酰氯处理相应的酸而得到;酰氯法），叠氮化物（例如从相应的酸酯通过相应的酰肼，并用亚硝酸处理后获得;叠氧化物法），与碳酸半酯，例如碳酸低级烷基半酯的酸酐（例如，用氧代甲酸低级烷基酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸而获得;混合的O-烷基碳酸酐法），或是与二卤代的，尤其是二氯代的磷酸的酸酐（例如用磷酰氯处理相应的酸而得到;磷酰氯法），与其它磷酸衍生物的酸酐（例如在磺酸酐和/或在处消旋作用还原添加剂如N-羟基苯并三唑存在下，或在氰基磷酸二乙酯的存在下与苯基-N-苯基磷酰氯化物反应或与烷基磷酰胺反应所得到的产物）或与磷酸衍生物的酸酐，或者是与有机酸的酸酐，如与有机羧酸的混合酸酐（例如用未取代的或是取代的低级烷基-或苯基-低级烷基羧酰卤，如苯乙酰氯、叔戊酰氯或三氟乙酰氯处理相应的酸而获得;混合酸酐法），或与有机磺酸的酐（例如用适当的有机磺酰卤如低级烷基-或芳基-，如甲-或对甲苯磺酰氯处理相应酸的盐，如碱金属盐;混合磺酸酐法），以及对称酸酐法（例如在碳二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下使用相应的酸缩合而得到，对称酸酐法）。

适当的环状酰胺特别是指具有芳香性的五元二氮杂环类，例如咪唑类的酰胺，如咪唑的酰胺（例如用N，N′-羰基二咪唑处理相应的酸而得到;咪唑法），或是吡唑的，如3，5-二甲基吡唑的酰胺（例如，用乙酰基丙酯处理酸酐所得到的;pyrazolide法）。

如上所述，用作酰化剂的羧酸衍生物还可以现场制得。例如，N，N′-二取代脒基酯可在现场通过下述反应制得：如在适当的碱如三乙胺存在下，和在适当的N，N′-二取代碳二亚胺如N，N′-环己基碳二亚胺存在下，使起始物Ⅲ′与用作酰化剂的式Ⅱ的酸组成的混合物进行反应。此外，用作酰化剂的酸的氨基或酰胺基酯可以在有被酰化的起始物式Ⅲ′的存在下，使相应的酸和氨基起始物的混合物在如N，N′-二环己基碳二亚胺的N，N′-二取代碳二亚胺以及N-羟基胺或N-羟基酰胺如N-羟基琥珀酰亚胺的存在下进行反应而得到，该反应适于在有适当的碱，如4-二甲氨基吡啶存在下进行。而且，通过与N，N，N′，N′-四烷基脲鎓（uronium）如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐进行反应可实现现场活化作用。最后，式Ⅱ羧酸的磷酸酐可在原处在磺酸酐如4-甲苯磺酸酐存在下使例如六甲基磷酸三酰胺的烷基磷酸酰胺与如四氟硼酸盐的盐，如四氟硼酸钠进行反应来制备，或者是与其它的六甲基磷酸三酰胺如苯并三唑-1-基-氧基-三（二甲氨基）鏻六氟化物反应制备，反应优选在有外消旋化还原添加剂如N-羟基苯并三唑存在下进行。

式Ⅲ′化合物中要参加反应的氨基优选带有至少一个活性氢原子，特别是当与之反应的羧基是反应活性形式时更是如此;但其本身也可以用与亚磷酸如二乙基氯代亚磷酸酯、1，2-亚苯基氯代亚磷酸酯、二氯亚磷酸乙基酯、亚乙基氯代亚磷酸酯或焦亚磷酸四乙基酯反应而衍生。具有氨基的这种化合物的衍生物也是例如氨基甲酸卤化物，参于反应的氨基被卤代羰基如氯代羰基所取代。

形成酰胺键的缩合可用本身已知的方法完成，如在标准化的著作中所述，例如Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”，第4版，Vol.15/Ⅱ（1974），Vol.Ⅸ（1955），Vol.Ell（1985），Georg Thieme Verlag，Stuttgart，"The Peptides"（E.Gross和J.Meienhofer编辑），Vol.1和2，Academic Press，伦敦和纽约，1979/1980，或M.Bodansky，"Principles of Peptide Synthesis"，Springer-Verlag，Berlin，1984。

游离羧酸与相应胺的缩合作用优选在常规的缩合剂存在下进行。常规的缩合剂例如是：碳二亚胺，如二乙基-、二丙基-、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺或特别是环己基碳二亚胺;还有适当的羰基化合物如羰基二咪唑，1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3′-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐;或是适当的酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉;N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，还有活化的磷酸衍生物如二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基磷酰基氰化物、苯基-N-苯基磷酰胺基氯化物、双（2-氧代-3-噁唑烷基）亚磷酰氯或1-苯并三唑基氧基-三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐。

以与上述式Ⅱ羧酸的缩合反应类型相似的方式，在具有磺酰基端基的式Ⅱ磺酸的缩合中，也可与式Ⅲ′化合物反应以形成相应的式Ⅰb′磺酰胺。

例如可用活化的磺酸酯如相应的芳基酯，例如苯基酯，特别是硝基取代的酯，对式Ⅰb′的氨基部分可以碱金属氨基化物如碱金属芳基氨基化物，例如苯胺氨基化钠，或者是以含氮杂环的碱金属盐如pyrrolide钾盐的形式使用。

还可以使用活性酸酐，如相应的对称酸酐（例如它可由烷基磺酸银盐与烷基磺酰氯反应制备）或者优选相应的不对称酸酐，例如与无机酸的酸酐如磺酰卤，特别是磺酰氯的不对称酸酐（例如，由相应的磺酸和无机酰氯如亚硫酰氯、硫酰氯或五氯化磷反应得到），与有机羧酸的酸酐（例如用羧酸盐如碱金属盐处理磺酸卤化物得到，与上述制备混合酸酐的方法类似），或与叠氮化物的酸酐（例如由相应的磺酸卤化物和叠氮化钠，或者通过相应的肼反应，并将其用亚硝酸处理后得到，与上述叠氮化物法类似）。

必要时可加入有机碱如有大基团的三低级烷基胺，如乙基二异丙基胺，和/或杂环碱，如吡啶、4-二甲氨基吡啶或优选N-甲基吗啉。

活性酯、活性酸酐或活性环状酰胺与相应的胺的缩合作用通常在有机碱如简单的三低级烷基胺，例如三乙胺或三丁胺，或者是一种上述的有机碱存在下进行。如需要还另外使用例如在游离羧酸中所叙及的缩合剂。

酸酐与胺的缩合可在例如无机碳酸盐如铵或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐（通过与硫酸盐同时使用）存在下进行;而磺酰卤加磺酰氯的反应可在氢氧化物如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行。

羧酸酰氯，例如由式Ⅱ的酸衍生出来的氯甲酸衍生物与相应胺之间的缩合优选在有机胺，例如上文所述三低级烷基胺或杂环碱存在下进行，该反应适于在有硫酸存在下进行。

缩合作用优选在惰性，非质子传递溶剂，优选无水溶剂或溶剂混合物中进行，例如在羧酰胺，如甲酰胺或二甲基甲酰胺;卤代烃，如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯;酮，如丙酮;环醚，如四氢呋喃;酯，如乙酸乙酯;或腈，如乙腈;或是它们的混合物之中，反应适于在降低或提高的温度下，例如在大约-40℃至大约100℃，优选大约-10℃至大约50℃，不在或在惰性气体气氛中，例如在氮或氩气气氛中进行。

含水溶剂如含醇，例如乙醇，或芳香族溶剂如苯或甲苯也可使用。当所用的碱为碱金属氢氧化物时，还适于加入丙酮。

按已知的由R.Merrifield发明的固相合成技术进行的缩合反应在例如下述报导中予以描述：Angew.Chem.97，801-812（1985），Naturwissenschaften 71，252-258（1984）或R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，5131-5135（1985）。

在所得到的具有被保护的功能团的式Ⅰ′的化合物的被保护基保护了的功能团的去保护可以按方法f）中所示的一种或多种方法进行。

方法b）（酰胺键的形成）

在起始物式Ⅳ或Ⅴ′中，除了要参与反应或在反应条件下不进行反应的基团以外，其它基团要各自独立地由保护基团保护起来。

对游离羧酸和其活性衍生物、游离胺和其活性衍生物以及缩合所用的方法来说，除了所用的是式Ⅳ的羧酸而不是式Ⅱ化合物以及使用式Ⅴ′的氨基化合物而不是用式Ⅲ′化合物以外，其保护基团与方法a）中由式Ⅱ和Ⅲ′化合物起始形成酰胺键中所述基团全都是类似的。

在所得具有保护功能的化合物中被保护基团保护的游离官能团按方法f）中所述的一或多个方法作用。

方法c）（酰胺键的形成）

在式Ⅵ′和Ⅶ起始物中，除了要参与反应或在反应条件下不反应的基团以外，其它官能团要各自独立地被保护基团保护进来。

对游离羧酸和其活性衍生物，游离胺和其活性衍生物以及缩合用的方法来说，除了所用的是式Ⅵ′羧酸而不是式Ⅱ化合物以及用式Ⅶ氨基化合物而不是式Ⅲ′化合物以外，其它保护基团与方法a）中由式Ⅱ和Ⅲ′化合物起始形成酰胺键中所述基团全都是类似的。

在所得到的具有保护功能的式Ⅰ′化合物中，被保护基团保护的游离官能团是按方法f）中所叙及的一种或多种方法作用的。

方法d）（酰胺键的形成）

在起始物式Ⅷ′和Ⅸ中，除了要参与反应或者在反应条件下不反应的基团以外，其它官能团都要用保护基团各自独立保护进来。

对游离羧酸和其活性衍生物，游离胺和其活性衍生物以及缩合用的方法来说，除了所用的是式Ⅷ′羧酸而不是式Ⅱ化合物以及用式Ⅸ的氨基化合物而不是式Ⅲ′化合物以外，其它保护基团与方法a）由式Ⅱ和Ⅲ′化合物起始形成酰胺键中所述基团全都是类似的。

方法e）（酰胺键的形成）

在起始物式Ⅹ′和Ⅺ中，除了要参与反应或者在反应条件下不反应的基团以外，其它官能团都要用保护基团各自独立保护进来。

对游离羧酸和其活性衍生物，游离胺和其活性衍生物以及缩合用的方法来说，除了所用的是式Ⅹ′羧酸而不是式Ⅱ化合物以及用式Ⅺ的氨基化合物而不是式Ⅲ′化合物以外，其它保护基团与方法a）由式Ⅱ和Ⅲ′化合物起始形成酰胺键中所述基团全都是类似的。

具有氨基的这种式Ⅺ化合物的活性衍生物是例如异氰酸酯，其中参加反应的氨基被改性成异氰酸酯基的形式，在这种情况下只能得到由反应形成的酰氨基的氮原子上带有氢的式Ⅰ′化合物。

方法f）（保护基的去除）

要去除不是式Ⅰ′最终产物的构成部分的保护基团，例如羧基-、氨基、羟基、巯基和/或磺基保护基可用本身已知的方法进行，这些方法例如溶剂分解，特别是水解、醇解或酸解，或用还原方法，特别是氢解，或用其它还原剂的方法，以及光解方法，可以是逐步的，也可以是同时地进行，还可以使用酶催化方法。保护基的去除在例如上文谈到保护基团的部分中所提到的标准化著作中已有叙述。

例如保护的羧基，例如叔低级烷氧羰基、在2-位上被三取代甲硅烷基取代的或在1-位上被低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧羰基，或是未取代的或取代的二苯基甲氧羰基可由适当的酸处理转化或游离羧基，这些酸例如甲酸、氢氯酸或二氟乙酸，反应适于加入亲核化合物如苯酚或苯甲醚。未取代的或取代的苄氧羰基可用例如氢解，如在金属氢化催化剂如钯催化剂存在下用氢进行处理游离。此外，适当的取代苄氧羰基如4-硝基苄氧羰基还可以由下述方法转化成游离羧基：还原，例如用碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠处理，或用还原性金属如锌，或还原性金属盐如铬（Ⅱ）盐，例如氯化铬（Ⅱ）进行处理，通常与金属一起有能够产生新生态氢的氢气生成试剂，例如酸，特别是适当的羧酸，如未取代的或是取代的，如羟基取代的低级链烷羧酸，如乙酸、甲酸、甘醇酸、二苯基甘醇酸、乳酸、扁桃酸、4-氯代扁桃酸或酒石酸，或者在有醇或硫醇存在下进行，优选加入水。如上所述，用还原金属或金属盐处理时，2-卤代-低级烷氧羰基（适合于在把2-溴-低级烷氧羰基转化成相应的2-碘-低级烷氧羰基之后）或芳酰基甲氧基羰基也可被转化成游离羰基，芳酰基甲氧羰基也可以用亲核试剂，优选成盐试剂，如苯硫酚钠或碘化钠处理进行裂解。2-（三取代甲硅烷基）-低级烷氧羰基例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基也可以用能产生氟阴离子的氢氟酸盐如碱金属氟化物处理，如氟化钠或氟化钾转化成游离羟基，反应适于在有大环聚醚（“冠醚”）存在下进行，或者在非质子传递极性溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下用有机季碱如四低级烷基氟化铵或三低级烷芳基-低级烷基氟化铵，例如四乙基氟化铵或四丁基氟化铵进行处理而游离。以有机甲硅烷氧羰基形式保护的羰基例如三低级烷基甲硅烷氧羰基，如三甲基甲硅烷氧羰基可用常规的溶剂分解手段游离出羧基，例如，如上文所述用水、醇或酸，或更进一步用氟化物处理。酯化的羧基还可用酶催化方法游离出来，例如用酯酶或适当的肽酶，例如酯化的精氨酸或赖氨酸，如赖氨酸甲酯可用胰蛋白酶游离。以内酯形式如γ-内酯形式保护的羧基可在含羟基碱存在下，例如在碱土金属氢氧化物或者特别是碱金属氢氧化物，如NaOH，KOH或LiOH，更好地是LiOH，存在下经水解游离出来，相应的保护了的羟基同时被游离。

保护的氨基基团可用其本身已知的方法游离出来，在各种方法中，根据保护基性质不同，优先选用溶剂分解作用或还原作用。低级烷氧羰基氨基，如叔丁氧羰基氨基可在下述条件下裂解：在酸，如无机酸，例如氢卤化物，如氯化氢或溴化氢，特别是溴化氢，或硫酸或磷酸，优选氯化氢存在下，在极性溶剂中，如水或羧酸，如乙酸中，或是醚类特别是环醚类，如二噁烷之中;2-卤代-低级烷氧羰基氨基（适于在2-溴-低级烷氧羰基氨基转化成2-碘-低级烷氧羰基氨基之后）、芳酰基甲氧基羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基例如可在适当的羧酸如乙酸水溶液存在下，用适当的还原剂如锌进行处理裂解。芳酰基甲氧羰基氨基还可以用亲核试剂，如优选成盐是试剂，如苯硫酚钠进行处理裂解，4-硝基苄氧羰基氨基还可以用连二亚硫酸碱金属盐，如连二亚硫酸钠进行处理裂解。未取代的或取代的二苯基甲氧基羰基氨基、叔-低级烷氧羰基氨基或2-（三取代甲硅烷基）-低级烷氧羰基氨基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基氨基可在例如卤代烃，如二氯甲烷或氯仿中，用适当的酸，例如甲酸或三氟乙酸处理进行裂解（特别是在与此同时被苄基保护的羟基尚未游离时）;未取代或取代的苄氧羰基氨基例如可用氢解方法裂解，即在适当的氢解催化剂，例如钯催化剂，如附于载体如碳上的催化剂存在下，优选在极性溶剂中，如在二低级烷基-低级烷酰胺类，例如二甲基甲酰胺，醚类，如环醚，例如二噁烷，酯类，如低级烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯，或醇类，如甲醇，乙醇或丙醇，特别优选的是在甲醇中，优选在接近室温的条件下进行;未取代或取代的二芳基甲氨基或甲酰氨基例如可用酸，如无机酸，例如盐酸，或用有机酸，如甲酸、乙酸或三氟乙酸进行处理裂解，此方法适于在水存在下进行，特别是三苯甲氨基可用贵金属或贵金属氧化物，如用铂、钯，特别是氢氧化钯作催化剂，优选催化剂连于载体如碳、硅胶或氧化铝上，在惰性溶剂，如醚中，优选低级烷羧酸低级烷基酯，如乙酸乙酯之中，在温度为20-80℃，特别是在50-70℃，进行氢解裂解，必要时可提高压力，如在大约1-10巴下;以甲硅烷基氨基形式保护的氨基可用例如水解或醇解的方法游离。被2-卤代乙酰基，如2-氯乙酰基保护的氨基可在碱存在下用硫脲进行处理，或用硫醇盐，如硫脲的碱金属硫醇盐进行处理，接着再溶剂分解，得到的取代的产物，如醇解或水解进行游离。正如上文关于游离相应的保护羧基所指出的，由2-（三取代甲硅烷基）-低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基甲硅烷基-低级烷氧羰基保护的氨基也可用能产生氟化物阴离子的氢氟酸盐处理转化成可游离氨基。与此类似，直接键合于杂原子，如氮上的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基可用氟化物阴离子，优先选用有机季铵碱氟化物，例如四低级烷基铵氟化物或三低级烷芳基低级烷基铵氟化物，如氟化四乙铵或氟化四丁铵，在非质子性极性溶剂中，如在二甲亚砜或N，N-二甲基乙酰胺中，或特别是在醚，如四氢呋喃中，于0-50℃，特别是在大约为室温的温度下将其去除。

以叠氮基形式保护的氨基通过例如还原，如在氢化催化剂，如氧化铂，钯或阮内镍存在下用氢气催化氢化，用巯基化合物，如二硫苏糖醇或巯基乙醇进行还原，或者是在酸如乙酸存在下用锌进行还原。催化氢化优选在惰性溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷中，或在水中，或者是在水和有机溶剂如醇或二噁烷的混合物中，于大约20℃-25℃，或者在冷却，或者加热下进行。

用适当的酰基，三低级烷基甲硅烷基或由未取代或取代的1-苯基-低级烷基保护的羟基或巯基与相应的保护氨基类似地游离出来。被2，2-二氯乙酰基保护的羧基或巯基可用例如碱性水解游离，用叔-低级烷基或2-氧杂或2-硫杂脂族或环脂烃基团保护的羟基或巯基可通过酸解游离，例如用无机酸或强的羧酸，如三氟乙酸进行处理。被苄氧基保护的羧基用例如氢解游离，就是在适当的氧化催化剂如钯催化剂，例如附于载体如碳的钯催化剂存在下，优选在极性溶剂中，如在二低级烷基低级链烷酰胺，如二甲基甲酰胺，醚类，如环醚，例如二噁烷，酯类，如链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯，或于醇，如甲醇、乙醇或丙醇之中，特别优选在甲醇中，以及优选在室温左右用氢气进行处理。由吡啶基二苯基甲基保护的巯基可用例如在pH2-6用汞（Ⅱ）盐或用锌/乙酸或用电解还原的方法游离;乙酰氨基甲基和异丁酰氨基甲基可用例如在pH2-6时与汞（Ⅱ）盐进行反应的方法游离;2-氯乙酰氨基甲基例如可用1-哌啶子基硫代甲酰胺游离;以及S-乙硫基、S-叔丁硫基和S-磺基可用例如使用苯硫酚、巯基乙酸、苯硫酚钠盐或1，4-二硫苏糖醇进行硫解作用游离。一起被一二价保护基团，例如优选被由低级烷基单或双取代的亚甲基保护的二个羟基或相邻的氨基或羟基基团可在无机酸或强有机酸存在下用酸性溶剂分解作用游离，低级烷基取代基是例如低级亚烷基（alkylidene），例如亚异丙基、环烷亚基如环己亚基，或亚苄基。三低级烷基甲硅烷基可类似的用无机酸，优选氢氟酸，或用强羧酸进行酸解除去。2-卤代低级烷氧羰基可用上述还原剂，例如还原金属如锌，还原金属盐如铬（Ⅱ）盐或用硫化合物，如连二亚硫酸钠或优选的硫化钠和二硫化碳去除。酯化的羟基，如低级链烷酰氧基，例如乙酰氧基也可用酯酶游离，而酰化氨基可用例如肽酶游离。

以磺酸酯或磺酰胺形式保护的磺基可在例如在无机酸存在下酸性水解游离，或者优先选择用例如用碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如碳酸钠进行碱性水解游离出来。

游离保护的官能团的温度优选在-80℃至100℃，特别是在-20℃至50℃，例如由10℃至35℃，如在室温左右。

当存在数个保护的官能团时，如果需要，可选择同时除去一个以上的此类基团，例如用酸解，如用三氟乙酸进行处理;或用氢和如钯-碳催化剂的氢解催化剂。反之，也可以选择不同时除去所有的保护基，而是按需要的顺序除去，从而得到相应的中间体。

方法g）（羧酸酯的形成）

羟基的酰化作用例如以本身是已知的方法用上文定义的式ⅩⅩⅤ的酸，其中T的定义中将取代和未取代的氨基羰基除外，或用上文定义的式ⅩⅩⅤ化合物的活性衍生物，其中T的定义如式Ⅰ化合物，来完成。适当的活性衍生物例如是式ⅩⅩⅤ′的羧酸

T-Z₁（ⅩⅩⅤ′）

其中T是上文式Ⅰ′化合物定义的基团之一，优选除了未取代和取代的氨基羰基以外所提及的基团之一，以及Z₁是反应活性的羟基（因此，式ⅩⅩⅤ′化合物含有反应活性的羟基，而不是键合于羰基上的羟基，优选的如下文定义）。式ⅩⅩⅤ的游离羧酸可被活化，特别是在原系统中活化，例如用下述物质活化：强酸，如氢卤酸、硫酸、磺酸或羧酸，或酸性离子交换剂，例如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，硫酸，未取代或取代的，例如卤素取代的链烷羧酸，或用式ⅩⅩⅤ的酸，如需要可用水结合剂与反应生成的水结合，用共沸蒸馏除去反应中的水，或者用酸酐抽提性酯化，酸酐尤其是指无机或更特指有机酸酐，例如羧酸酐，如低级链烷羧酸酐（除甲酸酐以外），如乙酸酐，或者是用下面叙及的各类适当的活性剂或偶合剂抽提性酯化。T-Z₁还特别是指羧酸叠氮化物（Z₁＝叠氮基，例如用相应的酸酯与相应的肼的反应并用亚硝酸处理后可以得到）;羧酰卤（Z₁＝卤素，尤指氯或溴），特别是酰氯或酰溴可由例如与下述物质反应获得：与有机酰卤，特别是与草酰卤，如草酰氯，与无机酸卤化物，如磷或硫的酰卤，如三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、磷酰氯、磷酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴，或者尤其是指在温和的条件下与α-卤代四低级烷基烯胺，如α-卤代四甲基烯胺，尤其是与1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺反应[反应优选在惰性气体，如氮气中，在惰性溶剂，特别是卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，或醚类，如二乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或它们的混合物之中，优选温度-78℃-50℃，特别是在-60℃-30℃，例如从-10℃-室温（参见Devos，A.，等人，J.C.S，Chem.Commun.，1979，1180-1181，和Haveaus，B.等人，Org.Synth.59，26（1980））]，这可能得到酰卤，例如式ⅩⅩⅤ的酰氯，其中Z₁是氯，它还可以被在原系统中直接使用，例如在有叔氮碱类，如吡啶或4-甲氨基吡啶（DMAP，优选加入催化剂量），或这二种碱同时存在下，优选在温度为-20℃-50℃，特别是在10℃-40℃条件下与式Ⅰ化合物进行反应;T-Z₁还可以是活化酯，其中Z₁是具有吸电子取代基的醇类基团，尤其是指氰基甲氧基或芳氧基，其中的芳基优选是由卤素、硝基和/或氰基单或多取代的苯基或萘基，例如硝基苯氧基，如4-硝基苯氧基或2，4-二硝基苯氧基或多卤代苯氧基如五氯苯氧基;或者优选是对称的或不对称的酸酐，它们可由例如式ⅩⅩⅤ的酸或其反应配料，优选低级链烷羧酸，如乙酸的盐，例如碱金属盐，如钠盐或钾盐作用于互补的酰氯而得到，具体地说，在与式ⅩⅩⅤ的酸盐反应的情况下，用羧酰卤，如酰氯，例如乙酰氯，以及在Z₁为诸如氯或溴的卤素的式ⅩⅩⅤ′羧酰卤反应的情况下是与低级链烷羧酸盐，特别是乙酸钠或钾反应。对活化的式ⅩⅩⅤ羧酸来说，在此可使用碳二亚胺作活化剂和偶合剂，例如N，N′-二（C₁-C₄烷基）-或N，N′-二（C₅-C₇）环烷基）-碳二亚胺，例如二异丙基碳二亚胺或N，N′-二环己基碳二亚胺，最好加入活化催化剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺或未取代或由例如卤素、C₁-C₇烷基-或C₁-C₇烷氧基取代的N-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺，例如氯甲酸异丁酯的卤甲酸C₁-C₄烷基酯，适当的诸如N，N-羰基二咪唑的羰基化合物，诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓（oxazolium）-3′-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐的适当的1，2-噁唑鎓化合物，诸如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉的适当的酰基氨基化合物，或诸如二乙基磷酰基氨基氰或二苯基磷酰基叠氮化物的适当的磷酰基氨基氰或叠氮化合物，还有三苯膦二硫化物或1-C₁-C₄烷基-2-卤代吡啶鎓卤化物，例如1-甲基-2-氯-吡啶鎓碘化物。

如果在式ⅩⅩⅤ化合物中有二个游离的羧基，就有可能有作为活化酸衍生物的内酐。

Z₁优选的是卤原子，例如氯或溴，也可以是酰氧基，例如低级链烷酰氧基，如乙酰氧基。

与酰卤，如式ⅩⅩⅤ′（Z₁＝Cl）的酰氯的反应在下述条件下进行：在醚，如二噁烷、四氢呋喃，或在例如乙腈的腈类之中，或在它们的混合物中，在有或没有吡啶，优选没有吡啶，或在有叔氮碱如4-二甲氨基吡啶、乙基二异丙基胺、三乙胺或者在二或三种此类碱的混合物的存在下，有或没有诸如氩气的保护气体，在温度为0-80℃或在回流温度下，例如在室温至50℃或在回流温度低于50℃时为回流温度。

对于式Ⅰ′中R^Z是未取代的或取代的氨基的特定情况下，适合于用来在与式Ⅰ化合物，特别是与式ⅩⅩⅤ′化合物的反应中引入相应的基团T（未取代或取代的氨基羰基），式ⅩⅩⅤ′中的Z₁是卤素，如氯，和其中的T是未取代的或取代的氨基羰基，它们可由例如互补的胺，正如所定义未取代或取代的氨基R^Z，例如未取代的或取代的烷基胺、芳基-低级烷基胺或芳基胺与光气或其不是含有氯而是含有其它卤原子，特别是溴原子的类似物进行反应来制备，反应可在叔氮碱类，例如吡啶或三乙胺存在下，在惰性溶剂，例如诸如二氯甲烷或卤仿的氯代烃，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷的醚类或如二甲基甲酰胺的羧酸酰胺类之中进行。相应的式ⅩⅩⅤ′的N-羰基唑类（azolides）（Z₁＝含氮杂环，例如1-咪唑基（imidazolido））还适于用例如相应的N，N′-羰基二唑类，如N，N′-羰基二咪唑与光气和其含有其它卤原子的类似物于上述条件下反应制得。然后式Ⅰ化合物和相应的式ⅩⅩⅤ′化合物也在上述这些条件下反应（参见Staab，H.A.，Angew.Chemie 74，407（1962））。

对于引入氨基羰基T或N-单取代的氨基羰基T的特定情况下，相应的式ⅩⅩⅤ″异氰酸酯特别适用于作为活性酸衍生物：

Q-N＝C＝O （ⅩⅩⅤ″）

其中Q是氨基保护基，例如三卤代乙酰基如三氟或三氯乙酰基，或是上文中关于其中的氨基带有取代基的未取代或取代的氨基R^Z的定义中所提到的未取代或取代的低级烷基或芳基基团之一，当Q是氨基保护基时，该化合物可能在与式Ⅰ化合物反应之后，其中R₅为游离氨基羰基氧基的相应的式Ⅰ′化合物可通过去除保护基团Q而获得，正如在方法f）中关于游离用酰基保护的氨基中所述，尤其是用酸水解的方法，或者当Q是上面提到的取代或未取代的低级烷基或芳基基团之一时，是在氮原子上含有单取代的氨基羧基T的相应的式Ⅰ化合物。用适当的起始原料和与下文中“附加的方法步骤中叙述的那些类似的条件，通过用未取代或取代的低级烷基烷基化可将氨基羰基和N-单取代氨基羰基T转化成N-二取代氨基羰基T。

上述反应可在本身是已知的反应条件下进行，在常规温度下，在有或没有下述惰性溶剂和稀释剂的条件下，例如：酸酰胺类，如羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU）或是无机酸的酰胺，如六甲基磷酸三酰胺，醚类，例如环醚类如四氢呋喃或二噁烷，或非环醚类。如乙醚或乙二醇二甲醚，卤代烃类，如卤代低级烷类，如二氯甲烷或氯仿，酮类，如丙酮，腈类如乙腈，酸酐类，如乙酸酐，酯类如乙酸乙酯，双烷基锍化物如二甲亚砜，氮杂环类如吡啶，或是这些溶剂的混合物，特别是无水溶剂或溶剂混合物，当用低级链烷酸酐活化式ⅩⅩⅤ的羧酸时特别要有上述溶剂和稀释剂存在，对于上述反应有可能选用适用于各种情况下的特殊溶剂，又适用于又便利的是反应中用化合物的盐，特别是使用羧酸的金属盐如碱金属或碱土金属盐，如钾盐或钠盐，在有或没有下述试剂的存在下：如二甲氨基吡啶的催化剂、缩合剂或如叔氮碱的中和剂，例如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二甲氨基吡啶或乙基二异丙基胺，并用要根据反应和/或反应物的性质，选择在大气压下或在密闭容器中，在正常的压力下或在提高的压力下，例如在反应条件下在密封管中反应混合物所产生的压力，和/或在惰性气氛中，如在氩气或氮气氛中。对在任一具体情况下特别提及的反应条件已经给出其优选，或者具体地说，与在实施例中所述类似。反应过程最好用常规的分析方法，特别是用薄层色谱法控制。要从这些反应条件中选择适用于本文所述的各种反应的反应条件是可能的，具体提及的反应条件是特别优选的。

本发明的反应优选在温和的条件下进行，特别是在温度为-10℃-60℃，例如从0℃至室温或最多达50℃的稍微提高的温度下，例如大约是从0℃至40℃。在与其中的Z₁是卤素，如氯或溴的式ⅩⅩⅤ′酸酰卤的反应，和在与酸酐，特别是对称酐（Z₁＝OT）反应这二种情况下，相应的式ⅩⅩⅤ′化合物（各自为卤化物和T-O-T）的用量具体地是相对于式Ⅰ化合物为大约等摩尔或过量，例如0.95-10倍摩尔量，优选1.05-5倍。

起始原料式Ⅰ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅤ′和ⅩⅩⅤ″中的官能团除了要参与反应的或者在反应条件下不反应的以外要用保护基团逐个的各自保护起来。

保护基团与在方法a）中由式Ⅱ和Ⅲ′起始的酰胺键的形成中所述的保护基都是相似的，在得到的具有保护官能团的化合物中要把保护基团保护的官能团游离出来可按方法f）中所提到的一种或多种方法进行。

方法h）（亲核取代）

起始原料式ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅦ中的官能团，除了要参加反应的或在反应条件下不反应的以外都要用保护基团逐个的各自保护起来。

保护基团与在方法a）中由式Ⅱ和Ⅲ′起始形成酰胺键中所述的保护基都是相似的。

离去基团W₁特别是指离核离去基团，它们选自：由强无机或有机酸酯化的羟基，例如由无机酸，如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸的氢卤酸所酯化的羟基，或由强有机磺酸，例如被诸如氟的卤原子取代或未取代的低级链烷磺酸，或芳族磺酸，如被诸如甲基的烷基、诸如溴的卤原子和/或硝基取代的或未取代的苯磺酸，例如甲磺酸、对溴甲苯磺酸或对甲苯磺酸，以及由叠氮酸酯化的羟基。

当L是醚化或酯化的羟基或巯基时，式ⅩⅩⅥ化合物和式ⅩⅩⅦ化合物之间的反应优选在有碱存在的条件下进行，这些碱例如含氢氧化物的碱如金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾的碱金属氢氧化物，或者特别是金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠或钾，或者碳酸氢钠或钾;在这些情况下还适于加入下文所叙及的溶剂，优选酮类，如低级链烷酮，或含水的及质子性溶剂，或者特别是以金属醇盐或硫醇盐作为活化的式ⅩⅩⅦ化合物，或在下述条件下在原处进行制备。在强碱，如碱金属氢化物如氢化钠的存在下，或在碱金属如钠存在下，在没有或有适当的溶剂中，特别是在非质子传递溶剂，如DMPU，醚，如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或羧酰胺，如二甲基甲酰胺，在温度为0℃至回流温度下，特别是在20℃至回流温度下，如果必要，可在保护气体如氮气或氩气中反应。

当L是未取代或取代的氨基，或是通过氮原子链连的杂环基时，反应优选在下述条件下进行：在没有碱存在下或在有位阻的含氮碱如叔氮碱存在下，这些碱如4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺，在含水或非水溶剂中，如含水或非水的醇，如甲醇或乙醇，酯，如乙酸乙酯，醚，如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，羧酰胺，如二甲基甲酰胺，或乙腈，以及在温度为0℃至回流温度，特别是在20℃至100℃。

根据反应条件，取代反应可以一级或二级亲核取代的形式进行。

在有保护了的官能团的所得式Ⅰ′化合物中要游离出被保护基团保护的官能团可按方法f）中所述的一个或多个方法进行。

附加方法步骤

在选择采用的附加方法步骤中，起始化合物中不参与反应的官能团可以不予保护或者是上述方法a）中提到的一个或多个保护基团保护的形式。这些保护基团可以保留在最终产物中，或者它们之中有些可按方法f）中所述的一种方法除去。

具有至少一个成盐基团的式Ⅰ′化合物的盐可用本身已知的方法制备，例如，具有酸基的式Ⅰ′化合物的盐可用例如下述化合物处理生成：用金属化合物，如合适的有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸钠盐;用有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐;用钙化合物或用氨或适当的有机铵;优选使用化学计量或略微过量的成盐试剂。用常规方法可得到式Ⅰ′化合物的酸加成盐，例如用酸或适当的阴离子交换剂处理。含有酸性或碱性成盐基团如游离羧基和游离氨基的式Ⅰ′化合物的内盐可用例如盐，如酸加成盐与弱碱中和至等电点，或用离子交换剂处理。

用常规方法可将盐转化成游离化合物，例如金属盐和铵盐可用适当的酸或酸性离子交换剂处理进行转化，而酸加成盐可用例如适当的碱性试剂或碱性离子交换剂处理转化。

式Ⅰ′化合物的立体异构体混合物，这是指非对映体和/或对映体混合物，例如外消旋混合物，可以用本身已知的适当分离方法分离成相应的异构体。例如，可把非对映异构体混合物用分级结晶、色谱、溶剂分配等方法分离成单一的非对映体。通过与光学活性化合物如光学活性的酸或碱反应将光学对映体转化成非对映异构体以后，通过在柱材料上复有光学活性化合物的色谱法或酶催化方法，如仅对二种对映体中的一种进行选择反应可将外消旋物各自分离。此分离可在一种起始物的阶段进行也可用式Ⅰ′化合物本身进行。

在所得其中T是式Z基团的式Ⅰ′化合物中，T中的R^Z是苯基-或萘基-甲氧羰基取代的氨基或亚氨基，例如在被这些基团N-取代的氨基-低级烷基或被苯基或萘基-甲氧羰基和被低级烷基N，N′-二取代的氨基-低级烷基中，在N-苯基-或萘基甲氧羰基-吡咯烷-2-基或氨基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基中，所提及的基团T中的氨基或亚氨基可以通过例如氢解的方法去除苯基或萘基-低级烷氧羰基而转化成相应的氨基或N-低级烷基氨基-低级烷基羰基，这里的氢解是在适当的氢化催化剂如钯催化剂，例如附于载体如碳上的钯催化剂存在下，优选在极性溶剂，例如在二低级烷基-低级链烷酰胺如二甲基甲酰氨，醚类，例如诸如二噁烷的环醚，酯类，如乙酸乙酯的低级链烷酸低级烷基酯，或醇如甲醇或乙醇的溶剂中，尤其是在室温下用氢气处理。

通过还原氨化可以把作为式Ⅰ′化合物中T基团的构成部分的，由下述基团：由杂环-低级烷基如咪唑基甲基或吡啶基甲基，各自通过环碳原子连接;由芳基低级烷基如苯基-或萘基-低级烷基;或特别是由低级烷基将单-N-取代的氨基-低级烷基R^Z转化成由选自下述的附加基团N，N-二取代的低级烷基R^Z：该附加基团选自如咪唑甲基或吡啶甲基的杂环基-低级烷基，各是通过环碳原子键连，以及芳基-低级烷基如苯基-或萘基-低级烷基。相应的单-N-取代的式Ⅰ′化合物与相应的杂环基或芳基-低级烷基酮或低级链烷醛之间的反应以催化氢解的方式进行，例如在贵金属催化剂，如附于载体如碳上的铂，特别是钯，或如阮内镍的重金属催化剂存在下，在常压或在1-100巴的压力下，优选在常压左右和有贵金属催化剂存在下，在有机溶剂，如醇，例如乙醇，特别是在甲醇之中，在没有，但优选在有羧酸，如低级链烷羧酸如乙酸存在下，优选温度为0℃-50℃例如在室温下进行，或者用复合硼氢化物，如氰基硼氢化钠进行还原。

T是N-三苯甲基-咪唑基-低级烷基羰基的式Ⅰ′化合物中，按方法f）所述可将三甲苯甲基除去，生成T是咪唑（-2-，-4-或-5-）基的式Ⅰ′相应化合物。

式Ⅰ′化合物中的R₂、R₃和A₂中有一个或多个是被苄氧基取代时，苄氧基可按方法f）所述除去，生成相应的式Ⅰ′化合物，其中有羟基代替了苄氧基。

在得到的式Ⅰ′化合物中，氨基或羧酰胺基团可被取代，以游离形式或活性形式存在的羧基可以酯化或酰胺化，或者酯化或酰胺化的羧基可以转化成游离羧基。

羧酰氨基或其它伯或仲氨基的取代，例如形成上文提到的氨基甲酰基衍生物一或二低级烷基氨基甲酰基和一或二羟基-低级烷基氨基甲酰基，它们是由R₄和R₅与所键连的氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代上的取代基，或者形成是在由R₄和R₅与所键连的氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代上的取代氨基的上述衍生物，或者使要反应的氨基上的氮是键连于氢的式Ⅰ′化合物形成N，N-二取代氨基R^Z，上述取代用例如烷基化作用实现。

使式Ⅰ′化合物上的羧酰氨基烷基化的适当试剂是例如重氮化合物，如重氮甲烷。重氮甲烷在惰性溶剂中可分解，所生成的游离亚甲基与式Ⅰ′化合物的羧酰氨基团进行反应。重氮甲烷的分解优选在催化下进行，如在有精细粉碎形式的贵金属如铜，或是诸如氯化铜（Ⅰ）或硫酸铜的贵金属盐存在下。

在德国专利公开说明书2331133中还谈到烷基化试剂，例如烷基卤化物、磺酸酯、Meerwein盐或1-取代的3-芳基三氮烯，它们可在谈及含羧酰氨基的式Ⅰ′化合物中提到的条件下进行反应。

另外的烷基化试剂选自带有取代基X的相应的烷基化合物，其中X是离去基团。离去基团尤其是指离核离去基团，选自被强无机或有机酸酯化的羟基，例如由无机酸，如氢卤酸如氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸酯化的羟基，或是由强有机磺酸，例如未取代的或由卤素取代，如氟取代的低级烷基磺酸或芳族磺酸，如未取代的或由低级烷基如甲基，由卤素如溴和/或由硝基取代的苯磺酸，如甲磺酸、三甲磺酸或对甲苯磺酸酯化的羟基，以及由叠氮酸酯化的羟基。

该反应可在一级或二级亲核取代的条件下进行。

例如，含有取代基X的一种化合物，其中X是有高极化度电子层的离去基团，如溴或碘，它们可在极性非质子传递溶剂中，例如在丙酮、乙腈、硝基甲烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺之中进行反应。如果需要，取代反应在降低或提高的温度下进行反应，如在温度范围为-40℃至100℃左右，优选从大约-10℃至50℃左右，以及如果需要在惰性气体，如在氮或氩气氛中进行反应。

对于式Ⅰ′化合物中的羧基的酯化或酰胺化，例如氨基酸，如Glu或Asp的游离羧基与氨的酰胺化，或由R₄和R₅与和它们键连的氮原子一起所形成的硫代吗啉代基或吗啉代基上的游离羧基的酰胺化，如果需要可使用游离酸或把游离酸转化成一种上文所述反应衍生物并且与醇、与氨或与伯胺或促胺反应;或者在酯化的情况下，游离酸或活性盐如铯盐可与醇的活性衍生物反应。例如把羧酸的铯盐与相应于醇的卤化物或磺酸酯反应。羧基的酯化还可用其它常用的烷基化剂完成，例如使用重氮甲烷、烷基卤化物、磺酸酯、Meerwein盐或1-取代的3-芳基三氮烯等等。

要把酯化或酰胺化的羧基转化成游离羧基，可使用上文所述去除羧基保护基的方法之一进行，或者如果需要在常用反应条件下进行碱性水解，例如在Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag dar Wissenschaften，Berlin，1988所述方法。

式Ⅰ′化合物中的酯化羧基可用氨或者用伯或仲胺进行胺解使其转化成未取代或取代的羧酰胺。胺解可按常规反应条件进行，如在Organikum，第15版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin（East），1976中关于此类反应所述方法。

式Ⅰ′化合物中的游离氨基可以被酰化，例如引入所述R₁基团而不是氢。酰化可按上文方法a）所述方法进行，或按谈到保护基时所提到的方法之一进行，例如按照Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin（East），1988中谈到的方法之一进行。

在所得取代基如上文定义的式Ⅰ′化合物中，至少有一个游离羟基，而其它官能团是以保护的形式时，其游离羟基，例如由R₄和R₅与和它们键连的氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代上的羟基可以被酰化或酯化。

上述用酰化剂进行的酰化可按方法a）至e）或g）中所述的方法之一进行，按照谈及保护基时叙及的方法之一进行，或按照在Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin（East），1988中所述方法之一进行。

用上述烷基化试剂和在相同的条件下可进行醚化作用，例如用重氮甲烷、烷基卤、磺酸酯、Meerwein盐、1-取代的3-芳基三氮烯等。此反应优选使用烷基卤化物如低级烷基碘化物或溴化物，在碳酸铯存在下，在适当的溶剂或溶剂混合物，例如在N，N-二低级烷基低级链烷酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或醚如二噁烷，或它们的混合物之中，于0°至回流温度，优选由30°至60℃，例如在50℃左右进行。

在式Ⅰ′化合物中，任一对应于保护基的基团，以及是适当的R₁基团而不是氢时可以按照方法f）中谈到的方法之一去除，特别是例如在碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠存在下，或者是在酸如有机酸或无机酸，例如氢卤化物如氯化氢存在下进行水解，水解可在常规条件下，如在含水溶液或在无水溶剂，特别是在醚，如二噁烷中，在-50℃至上面谈到的反应混合物的回流温度下，如在0℃至50℃，优选在有保护气体如氩气或氮气条件下进行;或者用氢解去除（如在苄氧羰基的情况下），氢解优选在极性溶剂，例如甲醇或乙醇的醇中，或在酯，如低级烷基-低级链烷酸酯如乙酸乙酯中，在前面谈到的温度下和在适当的氢化催化剂，如钯催化剂，优选附于载体如碳上的钯催化剂。

在式Ⅰ′化合物中，当R₂和R₃基团中至少有一个是苯基和/或B₁、A₁和A₂基团中有一个或多个是苯丙氨酸时，如上文所述，对每个被取代的苯基来说，一个或多个相应的苯基基团可用例如氢化的方法选择性地还原成为相应的环己基基团。此氢化作用优选在下述条件下进行：在有催化剂存在下，该化合物能在有肽键存在下选择性的氢化双键，特别是含有重金属氧化物的催化剂，如按Nishimura所述的Rh（Ⅲ）/Pt（Ⅵ）氧化物催化剂[S.Nishimura，Bull.Chem.Soc.Japan，33，566（1960）]，在适当的溶剂，特别是水、例如甲醇或乙醇的醇类、例如乙酸乙酯的酯类、例如二噁烷的醚类，如在甲醇之中，在0℃至150℃温度下，优选从10℃至50℃，例如在室温下，以及在氢气压力为1至50巴，例如在常压下。

药物组合物

本发明还涉及含有式Ⅰ′化合物的药物组合物以及新的式Ⅰ化合物。

制备在混合物中含有有效量的活性成分，同时含有大量无机或有机，固体或液体的药学上可接受的载体的药物组合物时可以使用例如药理学上可接受的本发明化合物。

本发明的药物组合物是给温血动物（人类和动物类）用药的制剂，适于体内用药，如鼻腔内、颊内、直肠或口服用药，或非肠道用药，如肌内或静脉内用药，其中只含有有效剂量的药用活性成分，或者与大量的药学上可接受的载体一起。活性组分的用量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体症状，个体药物动力学资料以及要治疗的疾病和用药模式。

本发明还涉及药物组合物和涉及以对反转录病毒疾病如AIDS和其初期阶段治疗有效至治疗由病毒引起的疾病如AIDS或其初期阶段的方法，特别是在HIV-2或更重要的是HIV-1为疾病起因的时候，优选的是组合物中治疗反转录病毒疾病如AIDS和其初始阶段的本发明式Ⅰ′化合物是治疗有效量的，在为温血动物，例如得了上述疾病之一，特别是AIDS病而需要治疗的人进行治疗的方法中，使用了治疗有效量的本发明式Ⅰ′化合物。对温血动物例如体重70Kg左右的人施用的剂量为每人每天大约3mg至大约10g，优选由40mg左右至4g左右，例如由300mg左右至1.5g，优选分成1-3次可以是同样数量的单次剂量。通常儿童是成人剂量的一半。

药物组合物中含有大约1-95%，优选大约20-90%活性成分，本发明的药物组合物可以是例如以单位剂量形式，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。

本发明的药物组合物可用本身已知的方法例如常规的溶解、冷冻干燥、混合、造粒或糖衣制法。

优选使用活性组分的溶液，还有悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液，悬浮液或分散液，例如还可能是在只含有活性成分或与载体如甘露糖醇在一起的冻干组合物的情况下，这种溶液、悬浮液或分散液可在使用前制备。药物组合物还可以是灭菌的和/或可含有赋形剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、加溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲溶液，并可用本身已知的方法如常规的溶解或冻干的方法制备。所说的溶液或悬浮液中还可以含有增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

油悬浮液中含有作为油组分的植物油、合成或半合成的油，通常用于注射。这其中特别应该提到的是液体脂肪酸酯，它们含有作为酸组分的，有8-22，特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要，加入抗氧化剂如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯;这些脂肪酸酯的醇组分最多有6个碳原子，并且是单或多羟基的，例如一、二或三羟基的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或它们的异构体，但特别是1，2-乙二醇或甘油。所以列举出下面的脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”（聚氧乙烯三油酸甘油酯，Gaattefoss′e，Paris），“Miglyol 812”（链长为C₈-C₁₂的饱和脂肪酸的三甘油酯，Huls AG，Germany），但特别是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油以及特别是花生油。

注射用组合物在无菌条件下按常规方法制备;同样的用药也可把组合物装入安瓿或小瓶中然后将容器密封。

口服用药用组合物可把活性组分与固体载体结合而得到，如需要把得到的混合物造粒，如需要或有必要时，在加入适当赋形剂后将混合物加工成为片剂、糖丸或胶囊，或者制成悬浮液，优选与磷脂制备，再把它装入小瓶中，还可以把活性组分装入塑料载体中使活性组分按计算量扩散或释放。

适当的载体，如填充剂例如糖，如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，如用玉米、小麦、稻子或马铃薯淀粉制作的淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要加入崩解剂，如上文提到的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻朊酸或其盐如藻朊酸钠。赋形剂特别是指流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖丸可以是适当的、选择使用肠溶片，糖衣片，尤其是可以使用浓糖溶液，其中含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或在适当有机溶剂中的包复溶液，或者，对于制备肠溶包复制剂来说，用适当的纤维素剂如乙基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。胶囊剂是用明胶制的干填充胶囊和用明胶制的软的密封胶囊和塑化剂如甘油或山梨糖醇。干燥填充的胶囊剂可含有粒状形式的活性成分，例如还有填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或助流剂，如滑石或硬脂酸镁，如果需要还有稳定剂。在软胶囊中活性组分优选被溶于或悬浮于适当的油状赋形剂如脂肪油、石腊油、脂肪酸酯或低级亚烷基二醇，如1，2-丙二醇一月桂酸酯（二种构成异构体的混合物，Gattefoss′e S.A.，Saint Priest，France），

Gelucire（脂肪酸甘油酯和聚甘油偏酯;Gattefoss′e S.A.，Saint Priest，France）或液体聚乙二醇如PEG300，还有可能要加入稳定剂和/或抗菌剂。在片剂和包复糖丸中或在胶囊壳中，例如为了鉴别或区分不同活性组分剂量而其中加入染料或颜料。

优选的药物组合物是将活性组分用磷酯稳定的分散剂，优选用于口服，其中包括：

a）一种或数种下式的磷脂

其中R_A是C_10-20酰基，R_B是氢或C_10-20酰基，Ra、Rb和Rc是氢或C_1-4烷基以及n是2-4的整数，如果需要，

b）再加入一种或数种磷脂，

c）活性组分，和

d）药学上可接受的液体载体以及，如果需要还加入赋形剂和/或防腐剂。

制备这种分散剂的方法如下：组分a）和c）或a）、b）和c），但优选a）和b）以其重量比为20∶1至1∶5，特别是由5∶1至1∶1的溶液或悬浮液通过用水稀释转化成分散液，然后除去有机溶剂，通过例如离心、凝胶过滤、超滤或尤其是渗析例如切面渗析法，优选对水渗析，然后优选在加入赋形剂或防腐剂之后以及必要时加入药学上可接受的缓冲溶液如磷酸盐或有机酸（纯的或溶于水的），如乙酸或柠檬酸调至可接受的pH，优选pH3-6，例如4-5，所得到的分散剂优选浓缩（除非活性组分浓度已是所需的）至活性组分浓度为2-30mg/ml，尤其是10至20mg/ml，优选该浓缩用刚在上文所述的方法进行以去除有机溶剂，特别是用超滤，例如进行切面渗析和超滤的仪器。

按此方法制得的磷脂稳定的分散剂在室温下至少可稳定数小时，可按照组分比例再进行配制，并且是毒理学上可接受的，因此特别适于人类口服的。

分散剂中颗粒的大小是可以变化的，优选从大约1.0×10^-8至大约1.0×10^-5m，特别是从大约10^-7至大约2×10^-6m。

式Ⅰ磷脂的命名和碳原子编号是根据发表于the Eur.J.of Biochem.79，11-21（1977）“Nomenclature of Lipids”中的IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature（CBN）（sn-命名，立体专一的编号）所推荐的方案。

在式A磷脂中，定义为C_10-20酰基的R_A和R_B优选是具有偶数（even number）碳原子的直链C_10-20链烷酰基和具有一个双键和偶数碳原子的直链C_10-20链烯酰基。

碳原子数为偶数的直链C_10-20链烷酰基的R_A和R_B例如是正十二烷酰基、正十四烷酰基，正十六烷酰基或正十八烷酰基。

具有一个双键及碳原子数为偶数的直链C_10-20链烯酰基R_A和R_B是例如6-顺式，6-反式-，9-顺式-，9-反式-十二烯酰基，-十四烯酰基、-十六烯酰基、-十八烯酰基或-二十烯酰基，特别是9-顺式-十八烯酰基（油酰基）。

在式A磷脂中，n是2至4的整数，优选为2。式-（CnH₂n）-是非支链的或支链的亚烷基，例如1，1-亚乙基，1，1-，1，2-或1，3-亚丙基或1，2-，1，3-或1，4-亚丁基。优选1，2-亚乙基（n＝2）。

例如式A的磷脂是天然存在的脑磷脂，其中的Ra、Rb和Rc是氢，或是天然存在的卵磷脂，其中Ra、Rb和Rc是甲基，例如由大豆、牛脑、牛肝或鸡蛋中得到的脑磷脂或卵磷脂或其混合物，它们具有不同或相同的酰基基团R_A和R_B。

合成的、基本是纯的式A磷脂中具有相同或不同酰基基团R_A和R_B的是优选的。

术语“合成的”式A磷脂定义了其R_A和R_B有一致构成的磷脂，这些合成的磷脂优选是下文定义的卵磷脂和脑磷脂，其中的酰基有定义的结构并且是由纯度高于95%左右的所定义的脂肪酸衍生出来的。R_A和R_B可以相同或不同，可以是不饱和的或饱和的，R_A优选是饱和的，如正十六烷酰基，而R_B优选是不饱和的，如9-顺式-十八烯酰基（＝油酰）。

术语“天然存在的”或A磷脂定义了R_A和R_B不是一致构成的磷脂，同样的这些天然的磷脂是其中的酰基R_A和R_B在结构上是不确定的，并且是由天然存在的脂肪酸混合物衍生得到的卵磷脂和脑磷脂。

术语“基本纯的”磷脂定义了纯度大于70%（重量比）的式A磷脂，它们是由适当的测试方法如纸色谱确定的。

特别优选的是合成的、基本纯的式A磷脂，其中R_A是碳原子数为偶数的直链C_10-20链烷酰基，R_B是具有一个双键以及碳原子数为偶数的直链C_10-20链烯酰基，Ra、Rb和Rc是甲基，以及n是2。

在特别优选的式A磷脂中，R_A是十二烷酰基、正-十四烷酰基、正十六烷酰基、正十八烷酰基和R_B是9-顺式-十二烯酰基、9-顺式-十四烯酰基、9-顺式-十六烯酰基、9-顺式-十八烯酰基或9-顺式-二十烯酰基，Ra、Rb和Rc是甲基以及n是2。

一种极特别优选的式A磷脂，是合成的纯度超过95%的1-正十六烷酰-2-（9-顺十八烯酰）-3-Sn-卵磷脂。

优选的天然的，基本上纯的式A磷脂是取自于大豆和鸡蛋的特定卵磷脂（L-α-卵磷脂）。

下述括号内的命名，也是式A磷脂中酰基的惯用名：9-顺-十二烯酰（月桂烯酰），9-顺-十四烯酰（肉豆蔻脑酰），9-顺-十六烯酰（棕榈油酰），6-顺-十八烯酰（岩芹酰），6-反-十八烯酰（反岩芹酰），9-顺-十八烯酰（油酰），9-反-十八烯酰（反油酰），11-顺-十八烯酰（法生油酰），9-顺-二十碳烯酰（gadoleoyl），正-十二烷酰（月桂酰），正-十四烷酰（肉豆蔻酰），正-十六烷酰（棕榈酰），正-十八烷酰（硬脂酸），正-二十烷酰（花生酰）。

其它的磷脂是优选的磷脂酸（3-Sn-磷脂酸）与上面所述酰基的酯，例如磷脂酰丝氨酸及磷脂酰乙醇胺。

如上面所定义的，水溶性的药物学上可接受的盐剂型中也可加入微溶性的活性成分。

含成分a），b）及c），或a）和c）作为脂质体的载体液体d），要满足几天直至几星期没有固体或固体聚集物形成（例如胶束，再形成物）这一条件，并且该液体含有的所述成分是可服用的，例如口服，假如需要可过滤之后给药。

该载体液体d）可含有药物学可接受的无毒赋形剂，例如适于产生等渗条件的水溶性赋形剂，例如离子形添加剂（如氯化钠），或非离子添加剂（结构形成物）（如山梨醇，甘露糖醇或葡萄糖）或者使脂质体分散的水溶性稳定剂（如乳糖，果糖或蔗糖）。

除了水溶性赋形剂，载体液体也可含有能用于液体药物制剂的乳化剂，润湿剂或表面活性剂，特别是乳化剂（例如油酸），脂肪酸多羟基醇酯型的非离子表面活性剂（例如山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯，山梨醇三硬脂酸酯或三油酸酯），脂肪酸多羟基醇酯的聚氧乙烯加成物（例如聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯（例如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯、聚乙二醇-2000-硬脂酸酯，特别是Pluronic

型（Wyandotte Chem.Corp）或Synperonic

型（ICI）的环氧乙烷/环氧丙烷的嵌段聚合物。

优选的防腐剂是抗氧化剂（例如抗坏血酸）或杀微生物剂（例如山梨酸或苯甲酸）。

起始物

本发明也涉及新的起始物和/或中间体，以及制备它们的方法。所用起始物和反应条件优先选择能产生所述优选化合物。

所有的起始物宜于用与实施例及参考例所述方法相似方法制备。

制备所有起始物时，凡在有关反应中并不参予的游离官能团可以不加以保护，或者可以以被保护形式存在，例如它们可以用上述方法a）的保护基团加以保护。如果必需的话，不参予反应的官能团总是处于被保护形式（例如在形成式ⅩⅫ′化合物的反应中，对式ⅩⅪ化合物不参与反应的羧基加以保护，以避免形成内酯，见下面）。可以使用方法f）所述反应将这些保护基团在适当的时候除去。具有盐形基团的化合物也可以盐的形式使用，并且在任何阶段可以形成盐或再转化成游离化合物。

分子式中，除非选择相应键符号直接定义不对称碳原子的立体化学结构，否则以选自（S），（R）和（S，R）的这类构型符号来表示不对称碳原子的构型。

式Ⅱ的羧酸或磺酸，或者其活性衍生物是已知的，并可购自市场，或者按照已知方法制备。

式Ⅲ′化合物是已知的，或者可按已知方法制备。例如可从下式化合物制得：

式中R₂与式Ⅰ′化合物中的定义相同，而Pa是氨基保护基，特别是低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基，或苯基低级烷氧羰基，如苄氧羰基，或者可采用上式Pa处为氢的类似物，随后再将其加以保护，方法是将上式（Ⅻ）还原成下式ⅩⅢ化合物（或者Pa处为氢的类似物），其中各基团定义同上：

将式Ⅻ氨基酸衍生物还原成相应的醛ⅩⅢ是可行的，例如，将之还原成相应的醇，随后再将其氧化成式ⅩⅢ醛。

用方法a）将所述的相应酰卤或其它活性羧酸衍生物加以氢还原为醇特为有效，或者将式Ⅻ化合物的活性衍生物，特别是带有有机羧酸的酸酐，优选卤代甲酸酯，例如氯代甲酸异丁酯（优选在碱性胺例如三乙胺这类三低烷基胺存在下，于有机溶剂，例如二噁烷这类环醚中，温度-50℃-80℃优选0-50℃条件下通过式Ⅻ化合物反应获得）与复合氢化物，例如硼氢化钠这类碱金属硼氢化物，在水溶液中，存在或不存在前面使用的有机溶剂，温度-50°-80℃，优选0°-50℃的条件下反应。将生成的醇随后氧化，优选采用下述氧化剂来完成，即选择使羟基转化成醛基的氧化剂：例如铬酸吡啶鎓或铬酸叔丁酯这类铬酸或其衍生物，重铬酸盐/硫酸，杂环碱存在下的三氧化硫如吡啶/SO₃（优选溶解于二甲基亚砜这类二低级烷基亚砜，甲苯这类芳香有机溶剂或这些溶剂的混合物中），还包括硝酸，软锰矿或二氧化硒，在水，水溶液或有机溶剂，例如二氯甲烷这类卤代烷溶剂，二甲基甲酰胺这类羧酸酰胺和/或四氢呋喃这类环醚中，在胺碱，例如三乙胺这类三低级烷基胺存在或不存在下，温度-70°-100℃，优选-70°至-50℃或-10°-50℃条件下反应，如欧洲专利申请EP-A-0236734所述。

式Ⅻ化合物直接还原为醛也是可能的，例如在部份中毒的钯催化剂存在下加氢，或在非极性溶剂，例如烃类或甲苯之类的芳香溶剂中，于-100-0℃，优选-70°--30℃条件下，用复合氢化物，例如硼氢化钠这类硼氢化物，或者优选氢化铝锂，氢化三叔丁氧基铝锂或特别是氢化二异丁基铝这类氢化铝化合物，使相应的氨基酸酯、例如乙酯这类低级烷基酯还原。并随后反应形成相应的半卡巴腙，该形成半卡巴腙的反应是在水溶剂体系中，例如乙醇/水之类的醇/水中，于温度-20°-60℃，优选10°-30℃条件下，通过相应的半卡巴腙的酸盐，例如盐酸半卡巴腙反应。并将所形成的半卡巴腙与活性醛例如甲醛，在惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺这类羧酸酰胺极性有机溶剂中，温度-30°-60℃优选0°-30℃反应，然后与酸、例如卤化氢这类强无机酸，在水溶液中，假如需要在前面所用的溶剂存在下，温度-40°-50℃，优选-10°-30℃条件下反应。将氨基酸与相应的醇，例如乙醇，使用方法b）的类似缩合条件、例如与亚硫酰氯之类无机酰卤，在有机溶剂混合物，例如甲苯和乙醇之类芳香和醇溶剂混合物中，温度-50°-50℃优选-10°-20℃条件下反应，可获得相应的酯。

式ⅩⅢ化合物的制备，按J.Org.Chem.47，3016（1982），J.Org.Chem.43，3624（1978）或J.Org.Chem.51，3921（1986）所述类似反应条件进行是特别优选的方法。

为合成式Ⅲ′化合物，将式ⅩⅢ化合物与活性四烷基硅烷，优选氯代甲基三甲基硅烷之类的卤代甲基三低级烷基硅烷，在惰性溶剂、例如乙醚之类的醚，二噁烷之类的环醚，或乙酸乙酯之类的酯中，温度-100°-50℃，优选-65°-40℃条件下反应，获得下式化合物：

其中R₆、R₇和R₈是低级烷基，例如甲基，而其余的基团是前面所定义的;在路易斯酸，例如三氟化硼乙醚合物存在下，在惰性溶剂，特别是二氯甲烷或氯仿之类的卤代烃中，并以氢氧化钠溶液之类的碱水溶液后处理，温度-30°-80℃、优选0°-50℃，经消除或除去保护基后，将所生成的化合物转化成下式的烯类化合物：

其中R₂如式Ⅰ′化合物所定义的;按方法a）所述引入氨基保护基的方法，将氨基保护基Pa再引入该相应烯类化合物中，具体说来借助酸酐的氯代烃，如二氯甲烷或氯仿溶液，温度-50°-80℃，优选0°-35℃进行，由此获得下式经保护的氨基烯类化合物：

其中的基团与上面相同;将双键转化成环氧乙烷，优选立体选择性地使用过氧化物，特别是过氧化羧酸，例如间氯代过苯甲酸之类的卤代过苯甲酸，于惰性有机溶剂，优选二氯甲烷或氯仿之类的卤代烃中，温度-50°-60℃优选-10°-25℃，假如必需，将非对映体分离，由此获得下式的环氧化物：

其中的基团定义同上;将适当的丙二酸二酯，例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯，加入到上述所说烯中，例如通过钠之类的碱金属将丙二酸二酯的亚甲基基团活化，在极性无水溶剂，例如甲醇或乙醇之类的醇中，于温度-50°-80℃优选0°-35℃条件下，并且溶液用酸，例如柠檬酸之类的羧酸处理之，获得下式的内酯：

其中R₉是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，其余的基团定义同上;假如需要，将式Ⅰ′化合物中，R₂为所述的取代或未取代的苯基的那些化合物的该基团还原为环己基，具体方法是加氢作用，优选在贵重金属氧化物之类的催化剂，例如Rh（Ⅲ）/Pt（Ⅵ）氧化物存在下（根据Nishilmura的方法），优选于极性溶剂中，例如甲醇之类的醇中，常压下或高至5bar的压力下，优选常压下，温度-20°-50℃，优选10°-35℃条件下进行;将获得的式ⅩⅤⅢ化合物直接或者加氢之后与引入R₃-CH₂-基团的试剂反应，例如与式R₃-CH₂-W化合物反应，该式中R₃与式Ⅰ′化合物定义相同，W是选自强无机或者有机酸酯化的羟基的离核离去基团，例如由盐酸、氢溴酸或氢碘酸这类氢卤酸无机酸酯化的羟基;或由强有机磺酸（取代或未取代的），例如氟代低级烷基磺酸之类的卤素取代磺酸，或者芳香磺酸，例如由低级烷基，如甲基，卤素，如溴和/或硝基取代或未取代的苯磺酸，例如甲磺酸，三甲磺酸或对甲苯磺酸酯化的羟基;以及叠氮酸，优选其溴化物酯化的羟基，该反应在无水极性溶剂，例如乙醇之类的醇中，在碱金属，例如钠存在下，于-50°-80℃，优选0°-35℃条件下反应，由此产生下式化合物

其中各基团定义同上;将式ⅪⅩ化合物水解及脱羧反应，例如用氢氧化锂或氢氧化钠之类的碱金属氢氧化物进行碱水解，温度为-50°-80℃，优选约0°-35℃，在有机溶剂，例如二甲氧基乙烷之类的醚，乙醇之类的醇中进行，然后在惰性溶剂，优选烃类，例如甲苯之类的芳香烃中，温度40°-120℃，优选70°-120℃下加热脱羧，由此得到下式化合物：

其中各基团定义同上。用柱色谱法将所得（R.S.S）-和（S.S.S）-异构体分离，而（R.S.S）-异构体被进一步使用，为打开内酯环，将其与碱反应，例如与氢氧化锂或氢氧化钠之类的碱金属氢氧化物反应，于惰性溶剂，例如二甲氧基乙烷之类的醚或乙醇之类的醇中进行，由此得到下式化合物：

其中各基团定义同上;将所得化合物引入一个羟基保护基Py，例如在方法a）中所述条件下所提及的羟基保护基，特别是借助叔丁基二甲基氯硅烷之类的相应卤代三低级烷基硅烷引入三低级烷基甲硅烷基，该反应在极性溶剂，例如二甲基甲酰胺之类的二低级烷基低级烷酰胺中，在有空间阻碍氨基化合物，例如咪唑之类的环胺存在下，温度-50°-80℃，优选0°-35℃下进行，得到下式化合物：

其中各基团定义同上。或者用如上定义的式ⅩⅩⅤ化合物或其活性衍生物直接酰化，引入方法g）所述的T基团，获得相应的下式化合物：

其中含T代替Py，并且其余基团均同上;含示于方法a）中的基团的式Ⅲ′化合物从式ⅩⅫ或ⅩⅫ′化合物制备，例如与基团如方法c所定义的式Ⅶ化合物在方法a）所示条件下缩合，特别是在氟磷酸苯并三唑-1-基-氧代-三（二甲氨基）膦鎓盐或氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′四甲基脲鎓盐之类的缩合剂之类的缩合剂，N-甲基吗啉之类的空间位阻胺，以及1-羟基苯并三唑之类的阻碍外消旋化合物存在下，在极性溶剂，优选酰胺，例如二甲基甲酰胺之类的二低级烷基氨基低级烷酰胺中，温度-50°-80℃，优选0°-35℃条件下原位反应;并随后如方法f）所述除去保护基Pa，条件是Pa不是正如上面对式Ⅰ′化合物所定义的，相应于残基H-B₁-的基团，即排除其为一条键与式H-B₁′-OH（B′的定义如方法b）），在上述缩合条件下缩合并且最后除去Py（仅在式ⅩⅫ化合物情况下）和/或正如方法f）所述除去其它保护基;而假如必要（假如是从式ⅩⅫ化合物制备的带有游离羟基的化合物），正如方法g）所述，引入T。为制备式Ⅲ′化合物，在与方法a）所述类似条件下，也可连续地将式ⅩⅫ或ⅩⅫ′化合物与引入式Ⅶ化合物的残基-B₁-，-A₁-，-A₂-，-A₁-A₂-，A₂-NR₄R₅和/或-NR₄R₅的化合物缩合;并且当使用式ⅩⅫ化合物时，根据方法f）所述方法之一除去保护基Py，且此后在方法g）所述反应条件下，使用式ⅩⅩⅤ化合物或其活性衍生物引入T基团。

从上述式ⅩⅧ化合物到式ⅩⅩ化合物的反应路线也可描述如下：

将式ⅩⅧ化合物（经由相应的式ⅩⅦ外消旋化合物从式ⅩⅥ外消旋化合物可制备）水解并脱羧，其条件类似于式ⅪⅩ化合物水解及脱羧所采用的条件，产生类似于式ⅪⅩ化合物的化合物，但却无R₃-CH₂-和R₉-（C＝O）基并形成外消旋物。然后将该化合物与正如下面式ⅩⅧ所定义的式R₃-CH₂-W化合物反应，其中W是本文所述离核离去基团、特别是溴或氯之类的卤素，在强碱，例如双（三甲基甲硅烷）氨化锂之类的碱金属双（三低级烷基甲硅烷）氨化物存在下进行脱质子化反应，接着用式R₃-CH₂-W进行烷基化反应（优选产生式ⅩⅩ的1′（S），3（R）-（R₃-CH₂-），5（S）-和1′（R），3（S）-（R₃-CH₂-），5（R）-化合物，即外消旋化合物）。

前述式ⅩⅤ化合物其携带-NH₂基的碳原子也可是（R，S）构型，而不是所示的（S）构型，而式Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ化合物以及特别是式ⅩⅥ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅪⅩ、ⅩⅩ、ⅩⅪ和/或ⅩⅫ化合物其携带Pa-NH-基的碳原子也可是代替（S）构型的（R，S）构型。前述式ⅩⅥ、ⅩⅦ和ⅩⅧ化合物也可为外消旋体，即也可能表现为该结构的旋光对映体。例如可从这些外消旋体获得相应的式Ⅵ′化合物（例如R₁和T₁不具不对称中心的外消旋化合物），以这种方式，可以获得其中携带R₂-CH₂-的碳原子的（S）-构型，携带T-O-的碳原子为（S）-构型及携带R₃-CH₂-的碳原子为（R）-构型（2R，4S，5S）的式Ⅰ′化合物;或者其中所述碳原子为相反构型（2S，4R，5R）的式Ⅰ′化合物，或者也可获得有上述两种构型的式Ⅵ′或Ⅰ′化合物的混合物。在任何步骤中，可将相应的外消旋混合物或非对映异构体混合物（优选）加以分离。

各基团如上述定义的式ⅩⅩ化合物也可从各基团如上述定义的式ⅩⅢ化合物制备。可将式ⅩⅢ醛与2-卤代丙酸酯，尤其是2-碘代丙酸乙酯之类的2-碘代丙酸酯反应，获得下式化合物：

其中各基团已定义过，并且其中携带的Pa-NH-基的碳原子也可有两种选择为（R，S）构型。

该反应首先在Zn/Cu混合物存在下，在二甲基乙酰胺之类的二低级烷基低级烷酰胺中，温度0°-100℃，优选20°-80℃条件下形成2-卤代丙酸酯高烯醇化物。在另一反应器中，优选在氮气或氩气之类的保护气体之下，将四氯化钛之类的四卤代钛，加入到于芳香溶剂例如甲苯，二甲苯中，并有二氯甲烷之类的卤代烃存在的原钛酸四异丙酯之类的四低级烷基原钛酸酯中，该混合物于温度0°-50℃，优选20°-30℃下搅拌，由此形成相应的二低级链烷醇二卤化钛盐，或优选低级链烷醇三卤化钛盐，特别是二异丙醇三氯化钛盐，将锌高烯醇化物溶液滴加入其中，温度维持-50°-0℃，优选-40°--25℃，然后将溶于二氯甲烷之类的卤代烃中的式ⅩⅢ的醛滴加进去，反应于-50°-30℃，优选-20°-5℃下进行，形成式ⅩⅩⅢ化合物的酯，特别是其乙酯。然后将该酯水解形成如上定义的式ⅩⅢ化合物，该水解反应优选在有机溶剂，例如甲苯、二甲苯之类的芳香化合物中，在有酸例如乙酸之类的羧酸存在下，于温度20℃至反应混合物沸点优选70°-100℃下进行。假如必要，将非对映体分离，例如通过色谱法分离，该色谱例如可使用硅胶色谱用烷和酯之类的有机溶剂混合物，例如正己烷/乙酸乙酯之类的低级链烷和低级烷酰酯进行分离。

从式ⅩⅩⅢ化合物，以强碱脱质子化获得相应的式ⅩⅩ化合物，在相邻于内酯的氧基的α-碳原子处形成负碳离子，并且通过随后式R₃-CH₂-W（其中R₃和W如上面制备式ⅪⅩ化合物所定义，W优选溴）化合物的W基的亲核取代，该反应优选产生的式ⅩⅩ化合物的立体选择性结构携带R₃-CH₂-基的碳原子为（R）构型。与强碱，特别是与碱金属的有机硅氨基化物，例如双（三甲基甲硅烷基）氨基锂之类的碱金属双（三低级烷基甲硅烷基）氨基化物，或与二异丙基氨基化锂之类的碱金属二低级烷基氨基化物的的反应，优选在惰性有机溶剂，特别是醚，例如四氢呋喃之类的环醚，或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU）中，或这些溶剂的混合物中，温度-100-0℃，优选-78--50℃下进行，而亲核取代，则在同样溶剂中，在-100-0℃，优选-60-40℃温度下，通过加入式R₃-CH₂-W化合物原位进行。

各基团如上定义的，并且优选其携带-NH₂基的碳原子为（R，S）构型的式ⅩⅤ化合物也可通过转化甲酸酯来获得;例如，将甲酸乙酯之类的甲酸低级烷基酯，于温度20℃-70℃，优选50°-60℃下，与烯丙胺反应生成甲酸烯丙酰胺。然后将该酰胺脱水，反应条件为在氮或氩之类的保护气体中，在碱，例如三乙胺之类的三低级烷基胺，或特别是吡啶或喹啉之类的单或双环胺存在下，温度50°-100℃，优选约80°-100℃下，以酰卤，例如氯化氧磷，光气或者特别是有机磺酰卤，例如甲苯磺酰氯之类的芳基磺酰氯的存在下。将形成的烯丙基异氰化物，与有机锂盐，例如正丁基锂之类的低级烷基锂反应，转化为相应的锂盐，该反应优选在惰性有机溶剂，特别是二噁烷或乙醚之类的醚，或己烷之类的烷烃，或这些溶剂的混合物中，温度-120--50℃，优选约-100--90℃下进行。该形成的锂盐然后在原位与式R₂-CH₂-W（其中R₂同式Ⅰ化合物定义，而W同上述式R₃-CH₂-W中的定义，W优选溴）反应，优选将溶于有机溶剂中的R₂-CH₂-W滴加入，所说有机溶剂例如是四氢呋喃之类的醚，温度为上面所说温度，并随后加热到0-50℃，优选20-30℃，得到下式异氰化物：

其中各基团定义同上。然后将该式ⅩⅩⅣ化合物水解，优选在加有酸的水溶液中，例如加有盐酸之类的氢卤酸水溶液，特别是在浓盐酸中，温度-20-30℃，优选约0-10℃下进行，产生式ⅩⅤ化合物，其中各基团定义同上，而携带-NH₂基团的碳原子优选为（R，S）构型。

式Ⅳ化合物是已知的或可按已知方法制备的，例如将式Ⅱ的羧酸或磺酸或其活性衍生物与式H-B₁′-OH（其中B₁′定义与式Ⅳ化合物同）的氨基化合物缩合，该缩合反应按上面所述条件进行，或者假如式Ⅱ化合物其中的R₁′是N-（杂环基低级烷基）-N-低级烷基氨基羰基，例如N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基-氨基-羰基时，以类似于EP0402646（1990.12.19）实施例218的方法缩合。

式Ⅴ′化合物的制备，例如可从式ⅩⅫ或ⅩⅫ′化合物通过与式Ⅶ化合物缩合，或者与相当于式Ⅶ化合物片断的化合物（例如H-A₁′-OH，H-A₂′-OH，H-A₁-A₂-OH或式Ⅺ化合物，其中各残基与上面定义相同）连续缩合而成。该缩合反应条件与制备式Ⅲ′化合物所述条件相似;当使用式ⅩⅫ化合物时，然后通过与方法g）所定义的式ⅩⅩⅤ化合物或其活性衍生物，按方法g）所述条件反应而引入T。

式Ⅵ′化合物的制备，例如可从式ⅩⅫ或ⅩⅫ′的氨基化合物，如方法a）所述引入羧基保护基，并如方法f）所述除去保护基Pa，与式R₁-B₁-OH，其中各基团如式Ⅰ′化合物所定义的羧酸缩合而得。当使用式ⅩⅫ化合物时，通过与方法g）所定义的式ⅩⅩⅤ化合物或其活性衍生物，按方法g）所述条件反应，而引入T。

式Ⅶ化合物是从相应的氨基酸H-A₁′-OH或H-A₂′-OH或肽H-A₁-A₂-OH和式Ⅺ的胺成份，其中各基团定义均同上，以类似于方法a）所述方法缩合而制备。为制备A₁和A₂之间具还原肽键的化合物，可将A₁和A₂之间的肽键还原，优选在二肽阶段，例如于铂或钯之类的重金属或贵重金属催化剂存在下，该金属可选择地载于活性炭之类的载体上用氢还原，或以复合氢化物还原，优选的复合氢化物例如是氢化铝锂，或者是二异戊基甲硼烷，于极性溶剂例如乙醇之类的醇，或醚，如四氢呋喃之类的环醚中，温度0°-150℃，优选20℃至所述反应混合物的沸点条件下还原。式Ⅺ的胺是已知的，或可按已知方法制备。

式Ⅷ′化合物可从式Ⅵ′化合物，通过与引入A₁′残基的氨基酸缩合而制备。该反应按类似于方法a）所述条件进行。

式Ⅸ化合物，例如可从其中A₂′如方法d）所定义的氨基酸H-A₂′-OH和其中各基团定义与式Ⅰ化合物同的式Ⅺ的胺缩合而制备。

式Ⅹ′化合物，例如可从式Ⅵ′化合物和相应的其中各残基定义均同上的氨基酸H-A₁′-OH或H-A₂′-OH或肽H-A₁-A₂-OH，以类似于方法a）所述方法缩合而制备。为制备A₁和A₂之间具还原肽键的化合物，将A₁和A₂之间的肽键还原，优选在二肽阶段，例如于铂或钯之类的重金属或贵重金属催化剂存在下，该金属可选择载于活性炭之类的载体上，用氢还原，或以复合氢化物还原，优选复合氢化物例如是氢化铝锂，或者用二异戊基甲硼烷，于极性溶剂中，例如乙醇之类的醇，或醚，如四氢呋喃之类的环醚，温度0°-150℃，优选20℃至反应混合物的沸点条件下还原。

式Ⅺ的胺是已知的，可购自市场或按已知方法制备。

式ⅩⅩⅤ化合物是已知的，或可按已知方法制备，或者从市场购得。

可用实施例的方式叙述T是由杂环基低级烷基取代（其中杂环基通过环氮原子键合）的芳羰基的式ⅩⅩⅤ化合物的制备，优选将卤代低级烷基取代的，例如氯代或溴化甲基取代的芳羧酸，如氯代甲基苯甲酸或溴代甲基苯甲酸，与相应的氮杂环碱，例如哌啶，哌嗪，1-低级烷基哌嗪或者尤其是吗啉或硫代吗啉，伴随着卤原子亲核取代反应。

式Ⅰ化合物可按申请号为EP0532466的欧洲专利申请的方法制备（该申请公开日为1993年3月17日，在南非申请过英文相同专利），该欧洲专利因此被列入本文作为参考。

式Ⅰ化合物可以优选用相似于根据方法a）直至方法f）之一的制备式Ⅰ′化合物的方法来制备，只不过在用方法a）时不用式Ⅲ′化合物，而使用式Ⅲ化合物：

其中各基团定义与式Ⅲ′化合物相同，产生含氢原子代替式Ⅰb′化合物中的T的式Ⅰb化合物，且其中其余的基团与式Ⅰb′化合物定义相同，（它可以用相似于制备式Ⅲ′化合物的方法从式ⅩⅫ化合物制备，但省去以式ⅩⅩⅤ化合物的酰化反应），或者在用方法b）时，不使用式Ⅴ′化合物，而使用式Ⅴ化合物：

其中各基团定义与式Ⅴ′化合物相同，产生含氢原子代替式ⅠC′化合物中T的式ⅠC化合物，且其余的基团均与式ⅠC′化合物定义相同，（它可以用相似于制备式Ⅴ′化合物的方法从式ⅩⅫ化合物制备，但省去与式ⅩⅩⅤ化合物的酰化反应）。或者在用方法c）时，不使用式Ⅵ′化合物，而使用式Ⅵ化合物：

其中各基团定义与式Ⅵ′化合物相同，（它可以用相似于制备式Ⅵ′化合物的方法，从式ⅩⅫ化合物制备，但省去与式ⅩⅩⅤ化合物的酰化反应），或者在用方法d）制备含氢原子代替式Ⅰd′化合物中的T，而其余基团与式Ⅰd′化合物定义相同的式Ⅰd化合物时，不用式Ⅷ′化合物，而用式Ⅷ化合物：

其中各基团定义与式Ⅷ′化合物相同，（它可用类似于制备式Ⅷ′化合物的方法，由式Ⅵ制备）。或在使用方法e）制备时，不用式Ⅹ′化合物，而用式Ⅹ化合物：

其中各基团定义与式Ⅹ′化合物相同，（它可用类似于制备式Ⅹ′的方法由式Ⅵ化合物制备），或在用方法f）时，不用其中至少一个官能团为被保护形式的式Ⅰ′化合物，而用至少有一个被保护的官能团的式Ⅰ化合物，并除去保护基。

本发明也关系到式Ⅰ中间体以及当其存在成盐基时的新的盐。正如上面对可从式Ⅰ′化合物游离出的式Ⅰ化合物所描述的一样，它们也同样具药物学活性，并可以药物组合物形式存在，而不是式Ⅰ′化合物的形式相应的药物组合物使用式Ⅰ化合物而不是上面所述药物组合物中的式Ⅰ′化合物。因此，像式Ⅰ′化合物一样，该化合物也可用于治疗疾病，并可混入药物组合物中并用于治疗逆病毒疾病，例如爱滋病，特别是抑制HIV-Ⅰ或HIV-Ⅱ-蛋白酶。

优选的式Ⅰ化合物如下式，或当存在成盐基时这些化合物的盐：

其中，R₁是氢，低级烷氧羰基，杂环羰基，苯甲氧羰基（由多至三个基团取代或未取代，这些基团分别各自选自氟，卤代低级烷基，低级烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基和氰基），杂环氧羰基（其中杂环通过碳原子键合），键合羰基的所述羰基之一由硫代羰基代替，杂环磺酰基，低级烷基磺酰基或N-（杂环基低级烷基）-N-低级烷基氨基羰基，正如式Ⅰ′化合物所定义的一样，优选叔丁氧基羰基;

R₂是苯基，环己基，低级烷氧苯基，优选邻、间或对甲氧苯基、苄氧苯基，优选对苄氧苯基，对氟苯基，对三氟甲基苯基，或对羟基苯基;

R₃是苯基，低烷氧苯基，优选邻、间或对甲氧苯基、对三氟甲基苯基，邻、间或对氰基苯基、苄氧苯基，优选对苄氧苯基，邻、间或对氟苯基或羟基苯基;

A₁是键合N末端到-C＝O基，并键合C末端A₂的氨基酸（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸的两价残基;

A₂是键合N末端到A₂，并键合C末端到NR₄R₅上的氨基酸两价残基，这些氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，苯丙氨酸、酪氨酸、环己基丙氨酸、对低级氧烷基苯丙氨酸，例如对甲氧苯丙氨酸、对-苄氧苯丙氨酸或对-氟苯丙氨酸;而

R₄和R₅与键合它们的氮原子连在一起形成取代或未取代的硫代吗啉代或吗啉代，优选吗啉代;

其条件是，当R₃是除邻或间氟苯基、邻或间氰苯基或邻或间甲氧苯基外的其它基团时，或者A₂是丙氨酸或亮氨酸外的其它氨基酸时，至少R₂和R₃基团的一个是苄氧苯基，或者A₂是对苄氧苯丙氨酸二价残基，而其余基团如所定义。

这些化合物对于式Ⅰ化合物来说的优选化合物，是其中R₁为叔丁氧羰基，R₂为苯基，对苄氧苯基或邻、间或对甲氧苯基，R₃为苯基，对苄氧苯基，邻、间或对甲氧苯基、邻、间或对氟苯基或羟苯基，A₁是（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸，特别是（L）-缬氨酸的氨基酸两价残基，其N末端键合于-C＝O基，而C末端键合于A₂，A₂是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，苯丙氨酸、酪氨酸、环己基丙氨酸、对低级氧烷苯丙氨酸，例如对甲氧苯丙氨酸、对苄氧苯丙氨酸或对氟苯丙氨酸，特别是苯丙氨酸、酪氨酸、对甲氧苯丙氨酸、对苄氧苯丙氨酸或对氟苯丙氨酸，其N-末端键合于A₁上而C末端键合于NR₄R₅基上、R₄和R₅与其相连的氮原子一起形成吗啉代，

其条件是至少R₂和R₃之一是苄氧苯基，或者A₂是对苄氧苯丙氨酸二价残基，而其余的基团定义同上。

特别优选的式Ⅰ化合物是其中R₁为叔丁氧羰基，R₂是苯基，R₃是邻或间氟苯基，邻或间氰苯基或邻或间低烷基氧苯基，例如邻或间甲氧苯基，A₁是（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸，特别是（L）-缬氨酸的氨基酸两价残基，其N末端键合于-C＝O上，而C末端键合于A₂上，A₂是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，苯丙氨酸、酪氨酸、环己基丙氨酸、对低级烷氧苯丙氨酸，例如对甲氧苯丙氨酸、对苄氧苯丙氨酸或对氟苯丙氨酸，尤其是苯丙氨酸、酪氨酸、对低级烷氧苯丙氨酸;例如对甲氧苯丙氨酸、对苄氧苯丙氨酸或对氟苯丙氨酸，其N-末端键合于A₁上而C末端键合于NR₄R₅基上、且R₄和R₅与其连接它们的氮原子一起形成吗啉代。

特别优选的式Ⅰ化合物命名如下：

Boc-Phe[C]（o-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（m-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-BzIO）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-BzIO）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-BzIO）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-BzIO）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（o-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（o-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（m-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（m-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

或其它下述命名的化合物：

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（特别优选），

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（特别优选），

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺。

最后有下述命名的式Ⅰ化合物：

Boc-Phe[C]（CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（＝5（S）-（叔丁氧羰基氨基）-4（S）-羟基-2（R）-（对甲氧苯基甲基）-6-苯基-己酰基-（L）-缬氨酰-（L）-苯基-丙氨酰-吗啉-4-基酰胺）是更特别优选的。

为制备式ⅩⅩⅥ化合物，例如可将式Ⅰ化合物与下式羧酸反应：

W₁-（CmH₂m）COOH （ⅩⅩⅦ）

其中各基团定义与式ⅩⅩⅥ化合物同，或者将其与含有代替羧基的-（C＝O）-Z₁，Z₁同式ⅩⅩⅤ′化合物定义的式ⅩⅩⅥ化合物的活性衍生物反应，其反应条件与方法g）所述相同。

从相应的胺前体化合物，将其氨基转换成异氰基可制备式ⅩⅩⅤ′的异氰酸酯，例如，可将温度升高，例如至回流条件与光气反应，或将液态或溶于溶剂中的伯、仲、叔胺于冷却（例如-50°-0℃）条件下滴加入溶于适当溶剂中的过量光气中（适当溶剂为甲苯、二甲苯、粗汽油、氯苯、α-氯萘等），由此立即形成氨基甲酰氯和胺盐酸化物的混合物，然后将其进一步升高温度（例如50℃至回流温度）进行碳酰化反应，直至完全溶解，同时消除HCl。

其余的起始物是已知的，可按已知方法制备和/或从市场购置。

下述内容总的适用于上述或下述所有方法：

因为式Ⅰ′化合物和其盐，与游离形式的起始物（起始物和中间体）和其盐形式之间关系非常密切，因此当适宜及方便的情况下，本文上面或下面有关游离化合物或其盐的任何参考文献，均应理解为也分别包括相应的游离化合物或其盐。

所有上述方法步骤可在已知反应条件下进行制备，优选在特别指明的反应条件，不存在，或通常是存在溶剂和稀释剂情况下进行，优选这些溶剂或稀释剂对使用的反应试剂是惰性的并可作为其溶剂，存在或不存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，像H⁺型这类阳离子交换剂，并根据反应和/或反应剂的性质，于降温、常温或升温下进行，例如温度范围可为约-100℃-约190℃，优选-80°-150℃，例如-80°至-60℃，于室温，从-20°-40℃或回流温度，于大气压下，或于密闭容器中，可选择加压和/或于惰性气体、例如氩气或氮气下进行。

所有反应步骤均可形成任何异构体混合物，可以分离成单独的各种异构体，例如分离成非对映异构体或对映体，或分离成所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物，例如用与在“Additional Process steps”中所述相类似的方法。

在某些情况下，例如在加氢反应情况下，可获得立体有择性反应，即例如，更容易获得单独的异构体。

可选择适宜于任何具体反应的溶剂，例如包括水，酯，例如乙酸乙酯之类的低级烷基低级烷酸酯，醚，例如乙醚之类的脂肪醚，或四氢呋喃之类的环醚，液态芳烃，如苯或甲苯，醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇，腈，例如乙腈，卤代烃，例如二氯甲烷，酰胺，例如二甲基甲酰胺，碱，例如吡啶之类的含氮杂环碱，羧酸酐，例如乙酸酐之类的低烷酸酐，环状，线状或支链的烃类，例如环己烷，己烷或异戊烷，或者这些溶剂的混合物;比如水溶液，除非在方法叙述中有不同的强调，否则都指以上这些溶剂。这些溶剂也可用于色谱或分离之类的处理。

这些化合物，包括其盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体形式，其中也可以包括，例如结晶时所使用的溶剂。

本发明也关系到一些生产方法的形式，其中，可将生产的任何阶段，获得中间体化合物作为初始原料，再进行其余的生产步骤，或者在反应条件下形成初始原料，或以衍生物的形式，例如被保护形式或盐的形式使用，或者在生产条件下产生根据本发明的方法获得的化合物再进一步原位加工。本发明的方法优选采用这样一些初始原料：它所产生的化合物，正如一开始所述是具有特殊价值的化合物。在实施例中所述的类似反应条件为特别优选条件。

假如必要，在任何生产阶段可使用加以保护的起始化合物，在反应的适当阶段可除去保护基。

引入和除去的保护基团及方法如方法a）和f）所述。

下述实施例皆在详述本发明，但不以任何方式限制其范围。开始所列的参考例是列在其后的实施例（式Ⅰ′的）的初始化合物（式Ⅰ的）。

有关“参考例”涉及下面具体描述的“参考例”或涉及欧洲专利申请EP0532466（1993年3月17日公开，列入本文作为参考）所述实施例（因此这些实施例数与下面给出的参考例数相同）。

温度以摄氏度（℃）计。若未具体指明温度，则反应于室温下进行。R_f值表示在薄层硅胶板上，以下述溶剂体系进行薄层色谱分析时（TLC），所试物质的扩散程度与前面的洗脱液扩散程度之比。

TLC洗脱体系：

A 己烷/乙酸乙酯 1∶1

B 乙酸乙酯 -

C 己烷/乙酸乙酯 4∶1

D 己烷/乙酸乙酯 2∶1

E 己烷/乙酸乙酯 3∶1

F 二氯甲烷/甲醇 9∶1

G 氯仿/甲醇/水/冰醋酸 85∶13∶1.5∶0.5

H 乙酸乙酯/甲醇 9∶1

I 己烷/乙酸乙酯 1∶2

J 氯仿/甲醇/乙酸/水 75∶27∶1.5∶0.5

K 乙酸乙酯/乙酸 19∶1

L 二氯甲烷/甲醇 7∶3

M 二氯甲烷/乙醚 49∶1

N 二氯甲烷/乙醚 3∶1

O 乙酸乙酯/THF 9∶1

P 己烷/乙酸乙酯 8∶1

Q 二氯甲烷/己烷/乙醚 10∶10∶1

R 甲醇

S 乙酸乙酯/己烷 3∶1

T 乙酸乙酯/乙醇 97∶3

U THF/乙酸乙酯 3∶1

V 二氯甲烷/THF 2∶1

W 二氯甲烷/异丙醇/甲醇/三乙胺 8∶3∶3∶1

X 乙腈/乙酸乙酯 1∶1

Y 乙酸乙酯/乙醇 95∶5

Z 二氯甲烷/甲醇 12∶1

A′ 二氯甲烷/乙醚 1∶1

B′ 二氯甲烷/四氢呋喃 4∶1

C′ 二氯甲烷/四氢呋喃 1∶1

上述为TLC体系所使用的字母代码与在某些情况下也代表柱色谱洗脱液。

缩写“R_f（A）”表示在溶剂体系A中所测定的R_f值。溶剂相互之间的定量比例总是由体积（V /V）分数表示。用于柱色谱的所定义的洗脱体系其溶剂定量比例也可以体积分数（V/V）表示。

其它一些所用的缩写名称及简称意义如下：

abs. 绝对

atm 物理大气压

Anal. 元素分析

Boc 叔丁氧羰基

BOP 氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）鏻盐

brine 饱和氯化钠溶液

calc. 计算（压力单位）-latm 等于1.013bar

DCC 二环己基碳化二亚胺

DEPC 焦羧酸二乙酯

DIPE 二异丙醚

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮

DMSO 二甲基亚砜

ether 乙醚

FAB-MS 快速原子轰击质谱

h 小时

HBTU 氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓

HOBt 1-羟基苯并三唑

HV 高真空

IR 红外光谱

min 分钟

m.p. 熔点

NMM N-甲基吗啉

org. 有机

Pd/C 载钯活性炭（催化剂）

ⁱpropanol 异丙醇

RE 旋转蒸馏器

RT 室温

sat. 饱和

TBAF 氟化四丁基铵（三水合物）

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

Z 苄氧羰基

质谱数据根据快速原子轰击（FAB-MS）法获得。该质谱数据涉及到质子化分子离子（M+H⁺）。

IR光谱值以cm^-1给出，供试样品所采用的溶剂在园括号中表示。

肽化学中的惯写简写被用于表示天然α-氨基酸的二价残基。α-碳原子的构型由前缀（L）-或（D）-表示，-Cha-表示环己基丙氨酰，-（p-F-Phe）-表示苯基环己基的对位由氟取代的苯丙氨酰，-（p-CH₃O-Phe）-表示苯基环的对位由甲氧基取代的苯丙氨酰，-（p-BzIOPhe）-表示其对位由苄氧基取代的苯丙氨酰，-（p-CN-Phe）-表示苯基环的对位由氰基取代的苯丙氨酰，-（4-正丁氧基-Phe）-表示苯基环对位由正丁氧基取代的苯丙氨酰，而-（4-异丁氧基-Phe）-表示苯基环对位由异丁氧基取代的苯丙氨酰。

HPLC梯度液：

Ⅰ a）在b）中的含量在20分钟内从20%→100%

Ⅱ a）在b）中的含量在35分钟内从20%→100%

Ⅲ a）在b）中的含量在30分钟内从20%→100%

Ⅵ a）在b）中的含量在20分钟内从20%→100%

然后以100%a）处理8分钟。

洗脱液a）：乙腈+0.05%TFA;洗脱液b）：水+0.05%TFA。柱（250×4.6mm）以“反相”材料C₁₈-Nucleosil

（平均颗粒度5μm，硅胶与十八烷基硅烷共价衍生，Macherey & Nagel，Düren，联邦德国）。用UV吸收光谱仪于215nm波长处检测。保留时间（t_Ret）以分钟给出，流速1ml/min。

下述残基的简写通过相应的分子式及命名给出定义：

简写-Phe[C]Phe-残基表示5（S）-氨基-2（R）-苄基-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基，其分子式为：

简写-Cha[C]（p-CN）Phe-残基表示5（S）-氨基-2（R）-（对氰苯基甲基）-6-环己基-4（S）-羟基己酸的二价残基，分子式为：

简写-Cha[C]Cha-残基表示5（S）-氨基-6-环己基-2（R）-环己基甲基-4（S）-羟基己酸的二价残基，其分子式为：

简写-Cha[C]（p-F）Phe-残基表示5（S）-氨基-6-环己基-2（R）-（对氟苯基甲基）-4（S）-羟基己酸的二价残基，分子式为：

简写-（p-F）Phe[C]Phe-残基表示5（S）-氨基-2（R）-苄基-6-（对氟苯基）-4（S）-羟基己酸的二价残基，其分子式为：

中心构件的其它分子式示于下面，并有下述相应的简写，这些均在实施例中使用：

X Y Y

-Phe[C](p-F)Phe- H F

-Phe[C](p-CN)Phe- H CN -Cha[C](p-CH₃O)Phe- CH₃O

-Phe[C](p-CH₃O)Phe- H CH₃O -Cha[C](p-CF₃)Phe- CF₃

-Phe[C](p-CF₃)Phe- H CF₃-Cha[C](p-Bzlo)Phe-

-(p-F)Phe[C](p-F)Phe- F F C₆H₅-CH₂-O

-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe- F CN -Cha[C]Tyr- OH

-Tyr[C]Tyr- OH OH

-Tyr[C]Phe- OH H

-Phe[C]Tyr- H OH

-(p-BzlO)Phe[C](p-BzlO)Phe-

C₆H₅CH₂O C₆H₅CH₂O

-(p-BzlO)Phe[C]Phe- C₆H₅CH₂O H

-Phe[C](BzlO)Phe- H C₆H₅CH₂O

-(p-CH₃O)Phe[C](p-CH₃O)Phe-

CH₃-O CH₃-O

-(p-CH₃O)Phe[C]Phe- CH₃-O H

-(p-CH₃O)Phe[C](p-BzlO)Phe-

CH₃-O C₆H₅CH₂O

-(p-CH₃O)Phe[C]Tyr- CH₃-O OH

由此，-Phe[C]（p-F）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氟苯基甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;Phe[C]（p-CN）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氰苯基甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;Phe[C]（p-CH₃O）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对甲氧苯基甲基）-6-苯基己酸的二价残基;Phe[C]（p-CF₃）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对三氟甲苯基甲基）己酸的二价残基;-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-相应于5（S）-氨基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯甲基）-4（S）-羟基己酸的二价残基;-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对氰苯基甲基）-6-（对氟苯基）-4（S）-羟基己酸的二价残基;-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对甲氧苯基甲基）-6-环己基-4（S）-羟基己酸的二价残基;-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-相应于5（S）-氨基-6-环己基-4（S）-羟基-2（R）-（对三氟甲基苯甲基）-己酸的二价残基;-Tyr[C]Tyr-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对羟苯基）-2（R）-（对羟苯基甲基）-己酸的二价残基;-Phe[C]Tyr-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对羟苯基甲基）-6-苯基己酸的二价残基;-Tyr[C]Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对羟苯基）-2（R）-苄基己酸的二价残基;-（p-BzIO）Phe[C]（p-BzIO）Phe-相应于5（S）-氨基-6-（对-苄氧苯基）-2（R）-（对苄氧苯基甲基）-4（S）-羟基己酸的二价残基;-（p-BzIO）Phe[C]Phe-相应于5（S）-氨基-6-（对苄氧苯基）-4（S）-羟基-2（R）-苄基己酸的二价残基;-Phe[C]（p-BzIO）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对苄氧苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对甲氧苯基）-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酸的二价残基;-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对甲氧苯基）-2（R）-苯甲基己酸的二价残基;-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（对苄氧苯甲基）-4（S）-羟基-6-（对甲氧苯基）-己酸的二价残基;和-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对羟苯甲基）-6-（对-甲氧苯基）-己酸的二价残基。

-Cha[C]（p-BzIO）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（对苄氧苄基）-6-环己基-2（R）-4（S）-羟基己酸的二价残基;-Cha[C]Tyr-表示5（S）-氨基-6-环己基-4（S）-羟基-2（R）-（4-羟苄基）-己酸的二价残基。

由此，-（p-F）Phe[C]（p-CF₃）Phe-表示相应的5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-（对氟苯基）-2（R）-（对三氟甲苯甲基）-己酸的二价残基。

符号（±）表示相应于5-氨基-2-苯基-4-羟基-6-（对三氟甲基苯甲基）-己酸二价残基;5-氨基-2-（对氟苯甲基）-4-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-己酸的二价残基和5-氨基-2-（对三氟甲基苯甲基）-4-羟基-6-（对三氟甲苯基）-己酸的二价残基的-（CF₃）Phe[C]Phe-，-（CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-和-（CF₃）Phe[C]（p-CF₃）Phe-残基，在相应的实施例中，上述基团可以以2（R），4（S），5（S）异构体及2（S），4（R），5（R）异构体的混合物形式存在。

相应的二价残基的其它定义如下：

-Phe[C]（m-CN）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（间氰基苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;

-Phe[C]（o-CN）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（间氰基苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;

-Phe[C]（o-F）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（邻氟苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;

-Phe[C]（m-F）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（间氟苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;

-（p-CH₃O）Phe[C]（3-CH₃O）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（间甲氧苯基甲基）-4（S）-羟基-6-（对-甲氧苯基）-己酸的二价残基;

-（p-CH₃O）Phe[C]（2-CH₃O）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（邻甲氧苯基甲基）-4（S）-羟基-6-（对-甲氧苯基）-己酸的二价残基;

-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（间甲氧苯基甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基;而且

-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-表示5（S）-氨基-2（R）-（邻甲氧苯甲基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸的二价残基。

最后：

-Phe[C]（对异丁氧基）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-2（R）-（对异丁氧苄基）-6-苯基-己酸的二价残基;

-Phe[C]（3，4-二甲氧基）Phe-相应于5（S）-氨基-2（R）-（3，4-二甲氧苄基）-4（S）-羟基-6-苯基-己酸的二价残基;

-Phe[C]（3，4，5-三甲氧基）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧苄基）-己酸的二价残基;及

-Phe[C]（2，3，4-三甲氧基）Phe-相应于5（S）-氨基-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧苄基）-己酸的二价残基。

参考例（只有当描述附加的合成法时，才在下述内容中提及制备说明）

参考例1-41及其制备描述（可以包括新的合成）可在上述EP0532466中找到，现将它们分述如下：

参考例1：Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例2：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（注：在参考例2b）中作为第一个化合物的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-苯甲基-二氢呋喃-2-（3H）-酮，可优选按下述方法制备，该方法也适宜于较大量合成）：

ⅰ）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮

（A.E.DeCamp，A.T.Kawaguchi，R.P.Volante，及I.Shinkai，Tetrahedron Lett.32，1867（1991））。于氮气下，将173g Zn/Cu（制备：R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar，Org.Synth.，Coll.Vol 5，855（1973））和280ml二甲基乙酰胺加入到375g（1.65mol）3-碘代丙酸乙酯[参考例21D）1）a）]于1700ml甲苯的溶液中，将该混合物于室温下激烈搅拌1小时，然后于80℃（→高烯醇锌盐溶液）搅拌4小时。在第二套装置中（充氮气），将127ml（1.14mol）四氯化钛加入到122ml（0.40mol）原钛酸四异丙酯的350ml甲苯及1900ml二氯甲烷的溶液中，同时稍微加以冷却使内温为15-25℃。将该混合物于室温下搅拌15分钟（→黄色溶液）并冷却至-40℃（→异丙醇三氯化钛盐部分结晶出）。将前述高烯醇锌盐溶液冷却至室温，在氩气中用G3玻璃料过滤，并滴加入上述异丙醇三氯化钛中，温度维持在-30℃-25℃之间（→深红溶液），并将所得混合物于-25℃搅拌5分钟并冷却至-40℃。随后将233g（0.85mol）N-Boc-苯丙氨醛（制备：D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921（1986），然后从己烷中结晶出来（条件为0℃，约18小时），再以冷却己烷洗涤，干燥）在二氯甲烷1500ml中的溶液滴加入上述混合物中，将所得混合物于-22°--18℃搅拌15小时，最后于0℃搅拌1小时。将该反应混合物吸收入10L冰水及12L叔丁基甲基醚，并激烈搅拌7-10分钟。将水相移出，每次用10L乙醚提取二次;将该有机相用8L水，8L碳酸氢钠饱和溶液，8L水及5L饱和氯化钠溶液分别洗涤，用硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩之（→结晶5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基己酸乙酯）。

将上述中间体，在氩气条件下，于6500ml甲苯和230ml乙酸中，100℃下加热2.5小时。将经冷却的该混合物边搅拌边倾入6L冰水中，移出水相，每次用2000ml甲苯萃取二次，而有机相分别用5L碳酸氢钠饱和溶液，5L 40%亚硫酸氢钠溶液，4L水及4L饱和氯化钠溶液洗涤，并以硫酸钠干燥。蒸发浓缩有机相，得到约300g残渣，加入800ml己烷（搅拌几小时直至完全反应）得到结晶的内酯，经HPLC分析，该物含约10%5（R）差向立体异构体（TLC R_f（E）＝0.08，t_Ret（Ⅱ）＝18.8分钟）。该物用于下步反应。通过柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）可获得纯的标题化合物：TLC R_f（E）＝0.14，t_Ret（Ⅱ）＝19.2分钟;[α]^D＝17.7°（c＝1，乙醇）。

ⅱ）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-苯甲基二氢呋喃-2-（3H）-酮

（A.K.Ghosh，S.P.McKee，和W.J.Thompson，J.Org.Chem.56，6500（1991））。充氮气下，将1943g（6.32mol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮的12.0L THF的溶液与1.9L 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮冷却至-75℃，在内温低于-70℃条件下，加入14000ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂（1M）的THF（Aldrich）液，然后将该混合物于-75℃搅拌20分钟，1小时后，将835ml（7.00mol）苄基溴加入其中，此时内温不允许超过-70℃，将该混合物于-75℃搅拌30分钟，直至完成反应。然后在-75°--70℃下加入到2320ml丙酸（90分钟）的清澈溶液中，接着加入2320ml水（1h），使温度升至-10℃。将反应混合物倾入到30L乙酸乙酯和35L 10%柠檬酸溶液中，然后移出水相，每次用10L乙酸乙酯再萃取二次。有机相分别每次用12L饱和碳酸氢钠溶液洗三次，以20L饱和氯化钠溶液洗一次，及每次用20L水洗二次。浓缩，将油状残余物用10L甲苯处理，蒸发浓缩至残余物体积为约5L。通过4Kg Merck硅胶（0.063-0.200mm）将蒸发残余物过滤，随后用甲苯洗涤，并将粗产物用己烷（每公斤粗产物用4L己烷）结晶，得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.54，FAB-MS（M+H）⁺＝414）。

参考例3：Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例4：H-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例5：3-苯并呋喃甲酰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例6：烟酰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例7：吗啉代羰基-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例8：Boc-Cha[C]Cha-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺，

参考例9：Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

参考例10：Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

参考例11：Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺，

参考例12：1，2，3，4-四氢异喹啉-3（S）-羰基-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例13：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

参考例14：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

参考例15：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺，

参考例16：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

参考例17：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-Gly-吗啉-4-基酰胺，

参考例18：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Ile-Gly-吗啉-4-基酰胺，

参考例19：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Val-吗啉-4-基酰胺，

参考例20：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺，

参考例21：

A）1）下面B）-J）所述化合物之一中，以硫代吗啉-4-基酰胺基团代替吗啉-4-基酰胺;

B）1）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

2）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

3）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

4）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺，

5）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

C）1）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

2）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

3）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，

4）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺，

5）Boc-（p-F）Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，

和

D）1）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

2）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

与参考例1）类似，将350mg（0.395mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺用374mg（1.19mmol）TBAF的3ml DMF溶液去保护基，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝23.3分钟，FAB-MS（M+H）⁺＝765。

2）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

用类似于参考例9f）的方法，将265mg（0.485mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸[参考例21D）1）e）]和188mg（0.53mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考例9e）的4.6ml NMM/CH₃CN（0.25M）与202.6mg（0.53mmol）HBTU反应：TLC R_f（D）＝0.28;t_Ret（Ⅱ）＝33.4分钟。

3）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）吗啉-4-基酰胺

类似于参考例1），将280mg（0.312mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺用TBAF295mg（0.94mmol）的3ml DMF溶液脱保护基获得标题化合物。用柱色谱分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷4∶1→乙酸乙酯）得到纯的标题化合物：TLC R_f（B）＝0.56，t_Ret（Ⅱ）＝23.1分钟，FAB-MS（M+H）⁺＝777。

如下述制备起始物：

3）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例9f），将200mg（0.366mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸[参考例21D）1）e）]和146mg（0.402mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考例10e）的3.6ml NMM/CH₃CN（0.25M）溶液与153mg（0.402mmol）HBTU反应：TLC R_f（D）＝0.22;t_Ret（Ⅱ）＝33.1分钟。

4）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺（EP0532466所述）

5）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例1），将220mg（0.251mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺用240mg（0.75mmol）TBAF的3ml DMF溶液脱保护基，获得标题化合物。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/THF9∶1）分离，得到纯的标题化合物：TLC R_f（O）＝0.3;t_Ret（Ⅱ）＝23.9分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝761。

如下制备起始物：

5）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酰基-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似参考例9f），将200mg（0.366mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯甲基）-己酸[参考例21D）1）e）]和140mg（0.403mmol）H-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考例16b）的3.5ml NMM/CH₃CN（0.25M）溶液与153mg（0.40mmol）HBTU反应：TLC R_f（D）＝0.16;t_Ret（Ⅱ）＝34.4min。

E）1）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（EP0532466所述）

2）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺（EP0532466所述）

3）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

4）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

5）Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

F）1）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例1），将417mg（0.48mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺用301mg（0.95mmol）TBAF的5ml DMF溶液脱保护基，得到标题化合物;TLC R_f（F）＝0.4;t_Ret（Ⅰ）＝15.8分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝759。

如下述制备起始物：

1）a）对甲氧苄基碘化物

1.7ml（12.8mmol）4-甲氧苄基氯（Fluka;Buchs/瑞士）的25ml丙酮溶液于室温下与9.4g（62.6mmol）碘化钠一起搅拌。90分钟后以气相色谱检测反应混合物表明反应完全，于是将该反应混合物倾入乙醚中，用10%硫代硫酸钠及饱和氯化钠溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，蒸发浓缩产生标题化合物：¹H-NMR（200MHz，CD₃OD：3.78（s，3H），4.54（s，2H），6.8-6.95和7.2-7.4（2m，每个为2H）。

1）b）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（对甲氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考例21D）1）c），将2.98g（9.74mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考例21D）1）b）]溶解于40ml THF，于-75℃用19.5ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的1M THF溶液进行脱质子化反应，并用2.9g（11.7mmol）对甲氧苄基碘的20ml THF进行烷基化反应（45分钟），柱色谱（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）分离，并用DIPE消化处理，获得纯的标题化合物：TLC R_f（D）＝0.32;t_Ret（Ⅰ）＝16.7分钟。

1）c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酸

类似于参考例1i），将1.7g（3.99mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（对甲氧苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮的43ml二甲氧基乙烷和11ml水的溶液，用16ml 1M氢氧化锂溶液水解。于乙醚中搅拌，得到纯的标题化合物：TLC R_f（F）＝0.53;t_Ret（Ⅰ）＝14.2分钟;FAB-MS（M+Na）⁺＝466。

1）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考例1j），将0.93g（2.10mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酸的20ml DMF溶液与1.4g（9.64mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和1.17g（17.2mmol）咪唑进行硅烷基化反应。用1.7g碳酸钾的甲醇（23ml）/THF（7ml）/水（7ml）溶液水解甲硅烷基酯官能团，并将粗产物在己烷中搅拌，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝20.6分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝558。

1）e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例9f），将300mg（0.537mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酸和197mg（0.59mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考例10）的5.2ml NMM/CH₃CN（0.25M）溶液与224mg（0.59mmol）HBTU反应：t_Ret（Ⅰ）＝22.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝873。

2）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

3）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例1），将200mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺用210mg（0.66mmol）TBAF的3ml DMF溶液脱保护基，得到标题化合物，经柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/甲醇19∶1）分离得到纯的标题化合物：TLC R_f（F）＝0.66;t_Ret（Ⅱ）＝22.5分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝789。

如下述制备起始物：

3）a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将200mg（0.358mmol）的5（S）-（Boc-氨基酸）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基甲基）-己酸和143mg（0.39mmol）的H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10e），在3.6ml的0.25M NMM/CH₃CN中与149mg（0.39mmol）的HBTU反应：t_Ret（Ⅱ）＝33.2分钟。

4）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

5）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

G）1）Boc-Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将120mg（0.13mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基--（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用在3ml DMF中的124mg（0.39mmol）TBAF脱保护基，获得标题化合物，用DIPE从DMF浓溶液中沉淀得到纯标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝24.7分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝797。

如下述制备起始物：

1）a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基-乙基]-3（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将1.0g（3.26mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于20ml的THF中，在-75℃用1M THF中的6.5ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂去质子化，在-75℃用0.93g（3.91mmol）的对-三氟甲基苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士）开始烷基化（在45分钟内热至-60℃）。用柱色谱法（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）得到纯化的标题化合物：TLC R_f（D）＝0.4;t_Ret（Ⅱ）＝27.0分钟，FAB-MS（M+H-丁烯）⁺＝408。

1）b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将在100ml二甲氧乙烷和25ml水中的4.3g（9.3mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，用37mL 1M氢氧化锂溶液水解得到标题化合物：TLC R_f（H）＝0.68;t_Ret（Ⅱ）＝22.5分钟。

1）c）5（S）-（Boc-氨基）-（4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在25ml DMF中的3.2g（6.65mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸，用4.6g（30.6mmol）的叔丁基二甲基氯硅烷和3.7g（54.5mmol）咪唑甲硅烷基化。用在甲醇（75ml）/THF（22ml）/水（12ml）中的5.5g碳酸钾水解甲硅烷基酯，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝32.7分。

1）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），使200mg（0.335mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸和123mg（0.369mmol）的H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），在3.2ml NMM/CH₃CN（0.25M）中与140mg（0.37mmol）HBTU反应：t_Ret（Ⅱ）＝34.8分。

2）Boc-Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

3）Boc-Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

4）Boc-Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

5）Boc-Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

H）1）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

2）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

3）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

4）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

I）1）Boc-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

2）Boc-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

3）Boc-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

4）Boc-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

5）Boc-Cha[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

J）1）Boc-Cha[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

2）Boc-Cha[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

3）Boc-Cha[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

4）Boc-Cha[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

5）Boc-Cha[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

参考实施例22：采用上述参考实施例之一的类似方法，或以各种课题中详细描述的方法，通过相应起始化合物的选择，制备下述产物：

A）Boc-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺;

B）H-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺;

C）Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（描述于EP0532466中）

D）Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺;

E）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（D）-Phe-吗啉-4-基酰胺;

F）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val（red）-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺;

G）异丁基氧羰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺;

H）Boc-Cha[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺;

I）Boc-Cha[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-硫代吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

J）参考实施例22A）至22G）的化合物，其中用-硫代吗啉，4-基酰胺基代替-吗啉-4-基酰胺。

注意：参考实施例23至32与式Ⅰ化合物无关。

参考实施例33：Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例34：Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F-Phe）-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例35：Boc-（p-F）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例36：吗啉代磺酰基-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例37：吗啉代磺酰基-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例38：N-（N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基-氨基羰基）-（L）-Val-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例39：5（S）-（Boc-氨基）-（4S）-（乙酸基）-6-苯基-2（R）-苯基甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

（描述于EP0532466中）

参考实施例40：

采用描述于上述参考实施例之一的相似方法，获得下述化合物：

A）Boc-（p-CF₃）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

B）Boc-（p-CF₃）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺

C）Boc-（p-CF₃）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O）Phe-吗啉-4-基酰胺

D）Boc-（p-CF₃）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

E）Boc-（p-CF₃）Phe[C]Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

F）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将136mg（0.146mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对-氟苯基甲基）己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的混合物，用在1.5ml DMF中的92mg（0.293mmol）的TBAF脱保护基，获得标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝26.0分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝815。

如下述制备起始物：

a）外消旋N-Boc-1-（对三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺

类似于参考实施例1d），将10.5g（48.8mmol）外消旋1-（对三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺（参考实施例40P）c）和13.8g（63.4mmol）的Boc酐在100ml二氯甲烷中反应。反应混合物用0.1N HCl和2份NaCl盐水冲洗，水相用2份二氯甲烷提取。有机相用Na₂SO₄干燥，通过蒸发浓缩，用己烷从二氯甲烷的浓溶液中沉淀，得到标题化合物：TLC R_f（P）＝0.27;t_Ret（Ⅱ）＝25.5分钟;分析：计算C 60.94%，H 6.39%，N 4.44%，F 18.07%;实测C 61.15%，H 6.43%，N 4.27%，F 18.09%。

b：2（R）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-环氧乙烷和2（S）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-环氧乙烷

类似于参考实施例1d），使13.5g（42.8mmol）的外消旋N-Boc-1-（对三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺和36.8g（214mmol）的间氯过苯甲酸在284ml氯仿中反应。反应混合物分配在三份二氯甲烷中，用10% Na₂SO₃溶液，饱和Na₂CO₃溶液，水和NaCl盐水洗涤，并用柱色谱法（SiO₂，己烷/乙酸乙酯4∶1）分离粗产物，得到外消旋的标题化合物：TLC R_f（C）＝0.15;t_Ret（Ⅱ）＝22.9分钟;分析：计算C 58.00%，H 6.08%，N 4.23%，F 17.20%;实测C 58.03%，H 6.33%，N 4.45%，F 17.02%。

c：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（R，S）-乙酯基二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S，R）-乙酯基二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例1e），9.6g（29.0mmol）2（R）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-环氧乙烷和2（S）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-环氧乙烷的混合物，在48ml乙醇和5mlTHF中与二乙基丙二酸钠（通过153ml乙醇，2g（87mmol）钠和15.4ml（101mmol）丙二酸二乙基酯制备）反应。将己烷加入乙酸乙酯的浓溶液中结晶，得到标题化合物的混合物：TLC R_f（D）＝0.40;t_Ret（Ⅱ）＝24.1分钟和24.6分钟;FAB-MS（M+Na）⁺＝468。

d：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例1h），9.0g（20.2mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-（3R，S）-乙酯-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S，R）-乙酯基-二氢呋喃-2-（3H）-酮的混合物，在166ml二甲氧乙烷中，用86.9ml的1N LiOH水溶液水解。在350ml甲苯中使所得羧酸进行脱羧作用，（9h，120℃），并通过加入己烷至乙酸乙酯浓溶液中结晶粗产物，获得处消旋形式的标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝23.2分钟;分析：计算C 57.90%，H 5.94%，N 3.75%，F 15.26%;实测C 57.70%，H 5.78%，N 3.82%，F 15.42%。

e：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（R）-（对氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S）-（对氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），700mg（1.88mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮的混合物溶于3.4mlTHF和0.38ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中，在-75℃用3.67ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂1M在THF中的溶液去质子化，在-75℃（40分钟）用0.242ml（1.88mmol）的4-氟苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士）烷基化。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.59;t_Ret（Ⅱ）＝26.6分;FAB-MS（M+H）⁺＝482。

f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），1.1g（2.28mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（R）-（对氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S）-（对氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮的混合物，在37ml二甲氧乙烷和19ml水中，用9.1ml 1M氢氧化锂水解。反应混合物蒸发部分浓缩，倒入112ml饱和NH₄Cl溶液，9.4ml 10%柠檬酸溶液和46ml二氯甲烷的冰混合物中，再加入甲醇，直到沉淀固体溶解，得到2相清澈溶液。水相用2份二氯甲烷/甲醇大约9∶1溶液提取，且有机相用饱和NaCl盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩：TLC R_f（D）＝0.15;t_Ret（Ⅱ）＝22.7分钟。

g）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），1.1g（2.20mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对氟苯基甲基）-己酸的混合物，在2.4ml DMF中，用1.52g（10.1mmol）的叔丁基二甲基氯甲硅烷和1.2g（18.0mmol）的咪唑甲硅烷基化。在50ml甲醇/THF/水3∶1∶1中用1.8g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，提取和柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）后，得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.16;t_Ret（Ⅱ）＝32.7分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝614。

h）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将200mg（0.326mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对氟苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对氟苯基甲基）-己酸的混合物，和119mg（0.358mmol）的H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10）在3.1ml 0.25M NMM/CH₃CN中，与136mg（0.36mmol）的HBTU反应，获得标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝34.5分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝929。

G）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺

H）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

I）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O）Phe-吗啉-4-基酰胺

J）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

K）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），110mg（0.112mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的混合物，用在1.1ml DMF中的71mg（0.225mmol）的TBAF脱保护基，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝18.0和18.6分（12%）;FAB-MS（M+H）⁺＝865。

如下述制备起始物：

a：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将1.5g（4.02mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮，溶于7.3ml THF和0.81 ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中，在-75℃用7.86ml在THF中的1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂去质子化，并在-75℃（40分钟）用1.01g（4.02mmol）的4-三氟甲基苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士）烷基化，柱色谱法分离（SiO₂，二氯甲烷/己烷/乙醚10∶10∶1）得到标题化合物：TLC R_f（Q）＝0.23;t_Ret（Ⅱ）＝27.7分;FAB-MS（M+H-Boc）⁺＝432。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将1.43g（2.69mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮和5（R）-[1（R）-（Boc-氨基）-2-（对三氟甲基苯基）-乙基]-3（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮的混合物，在43ml二甲氧乙烷和22ml水中，用10.7ml 1M氢氧化锂溶液水解。将反应混合物，蒸发使之部分浓缩，倒入132ml饱和NH₄Cl溶液，11ml 10%柠檬酸溶液和54ml二氯甲烷的冰混合物中，加入甲醇直到沉淀的固体溶解。用2份大约4∶1的二氯甲烷/甲醇提取水相，有机相用饱和NaCl水溶液冲洗。Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩：t_Ret（Ⅱ）＝24.2分;FAB-MS（M+H）⁺＝550。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将1.38g（2.51mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-羟基-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸的混合物，在5.7ml DMF中，用1.74g（11.6mmol）叔丁基二甲基氯代硅烷和1.4g（20.6mmol）咪唑甲硅烷基化。用在55ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的2.1g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团。得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.25;t_Ret（Ⅰ）＝21.8分。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），200mg（0.301mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（R）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸和5（R）-（Boc-氨基）-4（R）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对三氟甲基苯基）-2（S）-（对三氟甲基苯基甲基）-己酸的混合物，和110mg（0.331mmol）的H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），在2.8ml 0.25M NMM/CH₃CN中，与126mg（0.33mmol）的HBTU反应。在反应中，非对映异构体之一从反应混合物中沉淀，并可过滤出（→5（R），4（R），2（S））。通过提取（类似于参考实施例9f）母液和柱色谱（SiO₂，己烷/乙酸乙酯1∶1）分离的方法，可分离出另一种非对映异构体（→5（S），4（S），2（R））。非对映异构体的纯度大约为90%。（根据¹H-NMR谱）：TLC R_f（A）＝0.15;t_Ret（Ⅰ）＝23.0分（未分离非对映异构体）;¹H-NMR（300MHz，CD₃OD，结晶后（→5（R），4（R），2（S）））;此外0.60（dd，（H₃C）₂CH），¹H-NMR（300MHz，CD₃OD，色谱法后（→5（S），4（S），2（R）））：此外0.91（dd，（H₃C）₂CH）。

L）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-F）Phe-吗啉-4-基酰胺

M）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Ile-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

N）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O）Phe-吗啉-4-基酰胺

O）Boc-（p-CF₃）Phe[C]（p-CF₃）Phe-（L）-Val-（L）-Cha-吗啉-4-基酰胺

P）根据上述参考实施例A）至O）的化合物，其中-吗啉-4-基酰胺基己被一硫代吗啉-4-基酰胺基取代。如下述制备起始物：

a）N-烯丙基甲酰胺

在60℃将300ml烯丙基胺的1288ml甲酸乙酯溶液加热8h。在旋转蒸发器中浓缩反应混合物，剩余物在维格罗分馏柱上过滤（77℃;1mbar）：¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：8.2-7.95（m，1H），6.5-5.8（sb，1H），5.9-5.7（m，1H），5.3-5.05（m，2H），3.95-3.75（m，2H）。

b）烯丙基异氰化物

（U.Schollkopf，R.Jentsch，K.Madawinata和R.Harms，Liebigs Ann.Chem.，（1976）2105）。氮气条件下，将517g喹啉和286g对甲苯磺酰氯置于90℃的容器中。应用2-4mbar的真空并滴加入85g N-烯丙基甲酰胺，所得的异氰化物，在内部温度85-95℃的维格罗分馏柱上连续过蒸馏入冷凝阱（丙酮/干冰）。当反应完成后，馏出液立即再用维格罗分馏柱分馏（氮气氛，常压;100℃）：¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：5.9-5.7（m，1H），5.45（d，16Hz，1H），5.32（d，10hz，1H），4.05（m，2H）;IR（CH₂Cl₂）：2105，1650。

c）外消旋1-（对三氟甲基苯基）-3-丁烯-2-胺

在氮气氛下，将4.5g烯丙基异氰化物溶于100ml大约4∶1∶1的THF/乙醚/戊烷中，并冷却至-100℃。在-100至-90℃，滴加入42ml正-丁基锂（1.6M己烷），首先因此形成黄色，加完之前不久，形成固体沉淀。使反应混合物缓慢热至-70℃，然后再次冷却至-100℃。从-100至-85℃，滴加入在10ml THF中的16g对三氟甲基苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士），使混合物缓慢热至室温。用旋转蒸发器（80mbar;30°）蒸发浓缩反应混合物，且剩余物倒入150ml冰水中。并用乙醚提取3次。蒸发浓缩醚相，在0℃将85ml甲醇和17ml浓盐酸加入到棕色剩余物中，此混合物放置在冰箱中过夜。采用旋转蒸发器蒸发浓缩此混合物，剩余物在2×150ml 2M盐酸和2×200ml乙醚中分配。伴随冷却，用固体氢氧化钠使合并的水相碱化，并用3份乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaCl盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发浓缩，在球管中蒸馏（0.1mbar;170℃），得到纯标题化合物：¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.56和7.32（2d，8Hz，每个2H），5.96-5.78（m，1H），5.19-5.02（m，2H），3.68-3.55（m，1H），2.87和2.71（AB x d，J_ab＝13Hz，J₁＝6Hz，J₂＝8Hz，2H），1.4（sb，2H）。

类似于参考实施例1d）至1k）和1），9f）和9，10f）和10，15a和15或16c）和16进一步反应，得到上述a）至o）的化合物。

参考实施例41：

类似于上述参考实施例之一制备下述产物：

A）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将360mg（0.418mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺，用在7ml DMF中的263mg（0.84mmol）TBAF脱保护基，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.28;t_Ret（Ⅱ）＝20.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝745。

如下述制备起始物：

a）Z-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

将9.08g（44mmol）DCC，加入到在750ml二氯甲烷中的14.04g（40mmol）Z-（L）-Tyr-OH的冰冷却悬浮液中，搅拌混合物20分钟。随后，加入10.81g（80mmol）HOBT和在50ml二氯甲烷中的5.23g（60mmol）吗啉溶液。在室温下搅拌混合物18h，然后过滤。滤液用饱和NaHCO₃溶液，水和饱和NaCl盐水冲洗，水相用2份二氯甲烷提取。有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩，并进行柱色谱法分离（SiO₂，乙酸乙酯），得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.39。

b：H-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

将2.05g（5.3mmol）的Z-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺在91ml甲醇中的溶液，在室温、在0.5g 10%Pd/C存在下氢化1.5小时。通过硅藻土[商]（借助硅藻土过滤，John-Manville公司）过滤，蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：TLC R_f（R）＝0.34。

c：Z-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

在0℃，将5.18g（25mmol）DCC和3.73g（27.5mmol）HOBT加入到6.3g（25mmol）Z-（L）-Val-OH的400ml二氯甲烷溶液中，然后搅拌混合物20分钟。随后加入6.27g（25mmol）H-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺的600ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌混合物18小时后，完成在参考实施例41A）a）中进行的步骤：TLC R_f（B）＝0.50。

d：H-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

在1g 10%Pd/C存在下，在室温氢化4.83g（10mmol）Z-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺的182ml甲醇溶液1.5小时。接着通过硅藻土[商]过滤，蒸发浓缩滤液，用柱色谱法分离（SiO₂，二氯甲烷/甲醇9∶1），得到标题化合物：TLC R_f（F）＝0.30，FAB-MS（M+H）⁺＝350。

e：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1k），将300mg（0.569mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基-己酸（参考实施例2d）的5ml DMF溶液，用277mg（0.626mmol）BOP，84.5mg（0.625mmol）HOBT和157μl（1.42mmol）NMM活化，并与198.6mg（0.568mmol）H-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺的2ml DMF溶液反应（2h RT）。柱色谱法分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷2∶1），得到标题化合物：TLC R_f（I）＝0.26;t_Ret（Ⅱ）＝32.2分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝859。

B）Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在82mg 10%Pd/C存在下，在室温氢化165mg（0.197mmol）的Boc-（p-苄O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例46）溶于12ml甲醇的溶液，接着通过

Celite过滤、蒸发浓缩滤液，获得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.9分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝745。

C）Boc-Tyr[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

在120mg 10%Pd/C存在下，在室温氢化235mg（0.25mmol）Boc-（p-苄O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-苄O）Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例47）的30ml甲醇溶液，接着通过硅藻土[商]过滤，蒸发浓缩滤液，并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.43;t_Ret（Ⅰ）＝12.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝761。

D）Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在70mg 10%Pd/C存在下，在室温氢化140mg（0.168mmol）的Boc-Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例44）的10ml甲醇溶液，接着通过硅藻土[商]过滤，蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝19.9分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝745。

E）Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

在75mg 10%Pd/C存在下，在室温氢化140mg（0.159mmol）Boc-Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-苄O）Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例45）的10ml甲醇溶液，接着通过硅藻土[商]过滤，并蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝17.2分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝761。

F）Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在85mg 10%Pd/C存在下，在室温氢化188mg（0.178mmol）Boc-（p-苄O）Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例48）的20ml甲醇溶液，接着通过硅藻土[商]过滤，并蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.50;t_Ret（Ⅰ）＝12.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝761。

G）Boc-Tyr[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

在85mg 10%Pd/C存在下，在室温下氢化209mg（0.20mmol）Boc-（p-苄O）Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例49）的20ml甲醇溶液，接着过滤并蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.15;t_Ret（Ⅰ）＝10.6分;FAB-MS（M+H）⁺＝777。

H）根据上述参考实施例A）至G）的化合物，其中-吗啉-4-基酰胺已经被-硫代吗啉-4-基酰胺基取代。

在下述提及的参考实施例，没有明确地在EP0532466中公开。

参考实施例42：Boc-Phe[C]（o-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将145mg（0.167mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻-氰基苯基甲基）己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用105mg（0.334mmol）TBAF的4ml DMF溶液脱保护。用DIPE从DMF浓溶液中沉淀，得到纯标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝15.7分;FAB-MS（M+H）⁺＝754。

如下述制备起始物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（邻氰基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将2.0g（6.55mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于40mlTHF的溶液，用13.1ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的1M THF溶液去质子化，用1.4g（7.2mmol）2-溴甲基苄腈（Fluka;Buchs/瑞士）烷基化（75分）。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）并在己烷中搅拌，得到纯标题产物：TLC R_f（D）＝0.45;t_Ret（Ⅰ）＝16.2分。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（邻氰基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），使1.67g（3.97mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（邻氰基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，在37ml二甲氧乙烷和20ml水中，用16ml 1M氢氧化锂溶液水解，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.8分钟。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氰基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在10ml DMF中的0.85g（1.93mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（邻氰基苯基甲基）-己酸，用1.34g（8.9mmol）叔丁基二甲基氯代硅烷和1.08g（15.9mmol）咪唑，甲硅烷基化。用1.6g碳酸钾在40ml甲醇/THF/水5∶1∶2中的溶液水解甲硅烷基酯官能团，接着用柱色谱法分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷1∶1），获得标题化合物：TLC R_f（A）＝0.4;t_Ret（Ⅰ）＝20.0分钟。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氰基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在5℃，将41mg（0.20mmol）DCC，加入到100mg（0.18mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氰基苯基甲基）-己酸的3ml THF溶液中。10分钟后，加入66mg（0.20mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10）和27mg（0.20mmol）HOBT，在室温下搅拌混合物17h。过滤反应混合物，滤液在3份乙酸乙酯，10%柠檬酸溶液，水，饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl盐水中分配。有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩，并在DIPE中浸提。获得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝21.8分;FAB-MS（M+H）⁺＝868。

参考实施例43：Boc-Phe[C]（m-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将131mg（0.151mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用4ml DMF中的95mg（0.301mmol）TBAF脱保护基。用DIPE从DMF的浓溶液中沉淀。得到纯的标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝15.7分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝754。

如下述制备起始物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（间氰基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将2.0g（6.55mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮（参考实施例21D）1）b）]溶于40mlTHF中，在-75℃用13.1ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的1M THF溶液去质子化，用1.4g（7.2mmol）的3-溴甲基苄腈（Fluka;Buchs/瑞士）烷基化（60分钟，-60℃）。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1），并在己烷中搅拌，得到纯的标题化合物：TLC R_f（D）＝0.41;t_Ret（Ⅰ）＝16.1分钟。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将1.6g（3.8mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（间氰基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮在37ml二甲氧乙烷和20ml水中。用15.2ml 1M氢氧化锂溶液水解，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.8分钟。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在20ml DMF中的1.4g（3.2mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酸，用2.2g（14.6mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和1.8g（26mmol）咪唑，甲硅烷基化。用在55ml甲醇/THF/水8∶1∶2中的2.6g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，接着用柱色谱分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷1∶1），得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.39;t_Ret（Ⅰ）＝19.8分。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例42d），将在3ml THF中的100mg（0.18mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氰基苯基甲基）-己酸，用41mg（0.20mmol）DCC活化，并与66mg（0.20mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10）和27mg（0.20mmol）HOBT反应，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝21.5分;FAB-MS（M+H）⁺＝868。

参考实施例44：Boc-Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将560mg（0.59mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用在8.4ml DMF中的372mg（1.18mmol）的TBAF脱保护基，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝26.1分;FAB-MS（M+H）⁺＝835。

如下述制备起始物：

a）对-苄氧基苄基碘

将1.0g（4.3mmol）4-苄氧基苄基氯（Fluka;Buchs/瑞士）的8ml丙酮溶液，在室温下同3.13g（20.9mmol）碘化钠一起搅拌。根据气相色谱，90分钟后完成反应。接着如参考实施例21F）1）a）进行后处理，得到标题化合物：¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：4.48（s，2H），5.06（s，2H），6.85-6.95（m，2H），7.25-7.48（m，7H）。

b）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（对苄氧基苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将1.13g（3.70mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于4.8ml THF和0.75ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中，在-75℃用在THF中的7.25ml，1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂去质子化，用在2ml THF中的1.2g（3.7mmol）对-苄氧基苄基碘烷基化（15分钟）。柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1），得到纯标题化合物：TLC R_f（D）＝0.30;t_Ret（Ⅱ）＝28.2分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝502。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将在45ml二甲氧乙烷和23ml水中的1.4g（2.79mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（对苄氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，用11ml 1M氢氧化锂溶液水解。蒸发浓缩部分反应混合物，然后倒入137ml饱和NH₄Cl溶液，11ml 10%柠檬酸溶液和56ml二氯甲烷的冰混合物中，加入甲醇直到固体沉淀溶解。水相用2份大约10∶1的二氯甲烷/甲醇提取，且有机相用饱和NaCl盐水冲洗，Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩：t_Ret（Ⅱ）＝24.0分;FAB-MS（M+H）⁺＝520。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在2.9ml DMF中的1.4g（2.69mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（对-苄氧基苯基甲基）-己酸，用1.87g（12.4mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和1.5g（22mmol）咪唑甲硅烷基化。用在63ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的2.2g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，并用柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）粗产物得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.17;t_Ret（Ⅱ）＝33.7分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝634。

e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将在5.7ml，0.25M NMM/CH₃CN中的400mg（0.631mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酸和231ml（0.69mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），与263mg（0.69mmol）HBTU反应;TLC R_f（A）＝0.3;t_Ret（Ⅱ）＝35.8分;FAB-MS（M+H）⁺＝949。

参考实施例45：Boc-Phe[C]（p-苄O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将665mg（0.63mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺，用398mg（1.26mmol）TBAF在9ml DMF中的溶液脱保护基。用DIPE从二氯甲烷的浓溶液中沉淀，得到纯的标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝28.7分;FAB-MS（M+H）⁺＝941。

如下述制备起始物：

a：Boc-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

将9.08g（44mmol）DCC加入到14.84g（40mmol）Boc-（L）-Tyr（苄基）-OH（Bachem;Bubendorf/瑞士）的650ml二氯甲烷冰冷却悬浮液中，搅拌混合物20分钟。随后，加入10.81g（80mmol）HOBT和5.23g（60mmol）吗啉的50ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌混合物18小时后，过滤。滤液用饱和NaHCO₃溶液，水和饱和NaCl盐水冲洗，用2份二氯甲烷提取水相。蒸发浓缩有机相，并再次溶于少量的二氯甲烷中，过滤掉不溶于二环己基脲剩余物，蒸发浓缩滤液，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.69。

b：H-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

在0℃，将30ml TFA加入到1.0g（2.69mmol）Boc-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺的30ml二氯甲烷溶液中。45分钟后，蒸发掉溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃溶液，2×水和饱和NaCl溶液冲洗。用2份乙酸乙酯提取水相。有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩，得到标题化合物：TLC R_f（F）＝0.42。

c：Boc-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

在0℃，将2.68g（13mmol）DCC和1.93g（14.3mmol）HOBT加入到2.8g（13mmol）Boc-（L）-Val-OH的350ml二氯甲烷溶液中，然后搅拌混合物20分钟。然后加入4.41g（13mmol）H-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺和1.8ml（13mmol）三乙基胺的250ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌18小时后，进行如参考实施例41A）a）所述的后处理步骤。柱色谱法分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷3∶1）后，得到纯的标题化合物：TLC R_f（S）＝0.50。

d：H-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例45b），用120ml THF裂解120ml二氯甲烷中的5.7g（10.6mmol）Boc-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺得到标题化合物：TLC R_f（F）＝0.42。

e：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将在5.7ml 0.25M NMM/CH₃CN中的400mg（0.631mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对苄氧基苯基甲基）-己酸（参考实施例44d）和305mg（0.69mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺与263mg（0.69mmol）HBTU反应：TLC R_f（A）＝0.31;t_Ret（Ⅱ）＝37.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝1055。

参考实施例46：Boc-（p-苄O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，将664mg（0.70mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧基苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用7ml DMF中的440mg（1.40mmol）TBAF脱保护基。从异丙醇/己烷中结晶，得到纯的标题化合物：TLC R_f（D）＝0.32;t_Ret（Ⅰ）＝17.8分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝835。

如下述制备起始物

a：N-Boc-（对-苄基氧苯基丙氨醇）

类似于参考实施例21B）1）b），将在116ml THF中的37.1g（100mmol）Boc-（L）-（p-苄OPhe）-OH（Buchem;Bubendorf/瑞士），在-5℃至-10℃用15.33ml（110mmol）三乙胺和14.36ml（100mmol）氯甲酸异丁基酯的70ml THF溶液活化。将过滤过的反应混合物滴入到7.57g（200mmol）氢硼化钠，用水处理并在己烷中浸取。得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.50;FAB-MS（M+H）⁺＝358。

b：N-Boc-（对苄氧基苯丙氨醛）

类似于参考实施例21B）1）c），将3.5ml（49mmol）的DMSO的60ml二氯甲烷溶液，在-60℃加入到4.76g（37.5mmol）草酰氯的33.6ml二氯甲烷溶液中。加入8.94g（25mmol）N-Boc-（对苄氧基苯基丙氨醇）的150ml二氯甲烷溶液，14ml（100mmol）三乙胺的30ml二氯甲烷溶液，水溶液后处理（用乙酸乙酯提取水相）得到结晶的标题化合物：TLC R_f（A）＝0.71;¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：1.44（s，9H），3.06（d，J＝6Hz，2H），4.39（m，1H），6.86-6.98和7.03-7.15（2m，each 2H），7.30-7.48（m，5H），9.62（s，1H）。

c：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄氧基苯基）乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）b），从7.7ml（57.1mmol）2-碘丙酸乙酯的100ml甲苯溶液，6.0g（91.8mmol）Zn/Cu和9.69ml二甲基乙酰胺中，形成高烯醇化锌。通过套管的方法，将高烯醇化锌，转移到已经冷却到-40℃至-25℃的异丙醇三氯化钛（从4.17ml（14.2mmol）四异丙基原钛酸酯和4.41ml（40.2mmol）四氯化钛在12ml甲苯和69ml二氯甲烷溶液中制备）中，在-25℃加热混合物5分钟，并再次冷却至-40℃。然后将9.7g（27mmol）N-Boc-（对苄基氧苯基丙氨醛）的24.5ml二氯甲烷溶液滴入，并在大约-20℃搅拌混合物15小时，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入0.4Kg冰水和0.5L乙醚中，剧烈搅拌10分钟。除去水相，并用2份乙醚提取。有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和NaCl盐水冲洗，用硫酸钠干燥。并通过蒸发浓缩（→结晶5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对苄氧苯基）-己酸乙基酯）。

在100℃加热在220ml甲苯和6.73ml乙酸中的上述中间体2.5小时。将0.5L水加入到冷却的反应混合物中，除去水相并用2份乙醚提取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和NaCl盐水冲洗，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。从乙醚/己烷中结晶剩余物，得到纯标题化合物：TLC R_f（E）＝0.28;t_Ret（Ⅱ）＝23.5分;¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：1.40（s，9H），2.03-2.2和2.44-2.64和2.73-2.98（3m，每个2H），3.95和4.48（2m，每个1H），4.62（d，J＝9Hz，1H），6.87-6.97和7.09-7.21（2m，每个2H），7.27-7.48（m，5H）。

d：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄氧苯基）乙基]-3（R）-（苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将2.47g（6.0mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄氧基苯基）乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮溶于12mlTHF和1.2ml1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中，在-70℃用11.73ml 1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的THF溶液去质子化，并用0.713ml（6.0mmol）苄基溴的3ml THF溶液烷基化（75分钟）。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1），并从乙醚/己烷中结晶，得到纯的标题化合物：TLC R_f（D）＝0.36。

e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对苄氧基苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），用4ml 1M氢氧化锂溶液，水解在16ml二甲氧乙烷和8.6ml水中的0.502g（1.00mmol）的5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄氧基苯基）-乙基]-3（R）-（苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮。通过蒸发部分浓缩反应混合物，并倒入到49ml饱和NH₄Cl溶液，4.1ml 10%柠檬酸溶液和二氯甲烷的冰混合物中，并加入乙醇直到沉淀的固体溶解。水相用2份大约9∶1的二氯甲烷/乙醇提取，并用饱和NaCl盐水冲洗有机相，Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩：TLC R_f（A）＝0.22。

f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在7ml DMF中的1.04g（2.00mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酸，用1.39g（9.0mmol）叔丁基二甲基氯代硅烷和1.12g（16.4mmol）咪唑甲硅烷基化。用在46ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的1.6g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，并用柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯4∶1→2∶1→1∶2）粗产物，得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.69。

g）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），在1.88ml 0.25M NMM/CH₃CN中的126.7mg（0.200mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酸和73.3mg（0.22mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10）与83.4mg（0.22mmol）的HBTU反应：TLC R_f（A）＝0.33;FAB-MS（M+H）⁺＝949。

参考实施例47：Boc-（p-苄O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将788mg（0.85mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）己酰基-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺，用534mg（1.70mmol）TBAF在8.5ml DMF中溶液脱保护基。从异丙醇/己烷中结晶，等到纯化的标题化合物：TLC R_f（B）＝0.51;t_Ret（Ⅰ）＝19.0分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝941。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将在8.27ml 0.25M NMM/CH₃CN中的560mg（0.88mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（苄基氧苯基）-2（R）-（苯基甲基）-己酸和425mg（0.968mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-苄OPhe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例45d）），与366.9mg（0.968mmol）HBTU反应：TLC R_f（A）＝0.33;FAB-MS（M+H）⁺＝1055。

参考实施例48：Boc-（p-BzIO）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，将1.10g（1.0mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用在10ml DMF中的628mg（2.0mmol）TBAF脱保护。从热异丙醇中结晶。得到纯化的标题化合物：TLC R_f（A）＝0.61;t_Ret（Ⅰ）＝19.1分;FAB-MS（M+H）⁺＝941。

如下述制备起始物：

a：5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄基氧苯基）-乙基]-3（R）-（对苄基氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将2.47g（6.0mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄基氧基苯基）乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮（参考实施例46c））溶于12mlTHF和1.2ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中，在-70℃，用在THF中的11.73ml 1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂去质子化，并用在3ml THF中的1.946g（6.0mmol）对苄基氧苄基碘烷基化（60分钟）（参考实施例44a））。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯4∶1），并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到纯标题化合物：TLC R_f（D）＝0.45;t_Ret（Ⅰ）＝19.9分;FAB-MS（M+H）⁺＝608。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），2.7g（4.43mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-（对苄基氧苯基）-乙基]-3（R）-（对苄基氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，在59ml二甲氧乙烷和31.8ml水中，用14.8ml 1M氢氧化锂溶液水解。通过蒸发部分浓缩反应混合物，将反应混合物倒入181ml饱和NH₄Cl溶液，16.2ml 10%柠檬酸溶液和400ml乙酸乙酯的冰混合物中，加入THF，直到沉淀固体溶解。用2份乙酸乙酯提取水相，且有机相用饱和NaCl盐水冲洗，用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩并在己烷中浸提：TLC R_f（A）＝0.07。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄氧苯基）-2（R）-（对苄氧苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在14ml DMF中的2.44g（3.90mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酸，用2.70g（17.6mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和2.18g（32mmol）咪唑甲硅烷基化。用在90ml甲醇/THF/水3∶1∶1中的3.2g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，并用柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1→1∶1）粗产物。得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.53;FAB-MS（M+H）⁺＝740。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将740mg（1.00mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酸和367mg（1.10mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），在9.39ml 0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与417mg（1.10mmol）HBTU反应：TLC R_f（A）＝0.27;FAB-MS（M+H）⁺＝1055。

参考实施例49：Boc-（p-BzIO）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将0.85g（0.73mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧基苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺，用460mg（1.46mmol）TBAF在7.3ml DMF中的溶液去保护。在乙酸乙酯/己烷中浸提得到纯标题化合物：TLC R_f（B）＝0.66;t_Ret（Ⅰ）＝20.2分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝1047。

如下述制备起始物：

a：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将740mg（1.00mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-（对苄基氧苯基）-2（R）-（对苄基氧苯基甲基）-己酸（参考实施例48）和483mg（1.10mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-BzIOPhe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例45），于0.25M，9.39ml的NMM/CH₃CN溶液中，与417mg（1.10mmol）HBTU反应：TLC R_f（A）＝0.19。

参考实施例50：Boc-Phe[C]（o-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将190mg（0.219mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用138mg（0.438mmol）TBAF的3ml DMF溶液脱保护基，得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.23;t_Ret（Ⅰ）＝16.0分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝747。

如下述制备起始物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基-乙基]-3（R）-（邻-氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将5.0g（16.37mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于75ml THF中，在-75℃用32.7ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的1M THF溶液去质子化。且在-75℃用2.1ml（18.0mmol）邻氟苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士）开始烷基化（在60分钟内，热至最高-60℃）。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯3∶1），得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.61。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将4.5g（10.8mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（邻氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮在170ml 二甲氧乙烷中的溶液，用43.5ml 1M氢氧化锂溶液水解。将反应混合物蒸发后的剩余物，倒入冰，120ml饱和氯化铵溶液和240ml 10%柠檬酸溶液的冰混合物中，并用3份二氯甲烷提取。用水和饱和NaCl盐水冲洗有机相，Na₂SO₄充分干燥，并蒸发浓缩：t_Ret（Ⅰ）＝14.5分钟。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将在15ml DMF中的1.5g（3.47mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酸，用2.4g（16mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和19.5g（28.5mmol）咪唑甲硅烷基化。用在50ml甲醇/THF/水4∶1∶1中的2.8g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，柱色谱分离后得到标题化合物（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）：TLC R_f（D）＝0.33;t_Ret（Ⅰ）＝20.7分钟。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），在2.6ml 0.25M NMM/CH₃CN中的150mg（0.27mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酸和101mg（0.30mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），与115mg（0.30mmol）HBTU反应：t_Ret（Ⅰ）＝22.3分钟。

参考实施例51：Boc-Phe[C]（o-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），332mg（0.37mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，用在3ml DMF中的350mg（1.11mmol）的TBAF脱保护基。从DIPE和醚中浸提得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.50;t_Ret（Ⅰ）＝16.0分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝777。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻-氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），使在3.6ml 0.25M NMM/CH₃CN中的205mg（0.375mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（邻氟苯基甲基）-己酸（参考实施例50c）和150mg（0.412mmol）的H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10e）与156mg（0.412mmol）HBTU反应。搅拌粗产物（泡沫）得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.16;t_Ret（Ⅰ）＝22.6分钟。

参考实施例52：Boc-Phe[C]（m-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将181mg（0.24mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用在3ml DMF中的151mg（0.478mmol）TBAF脱保护基，在己烷中浸提得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.54;t_Ret（Ⅰ）＝16.2分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝747。

如下述制备起始物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（间氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将5.0g（16.37mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于75ml THF，在-75℃用32.7ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂的1M THF溶液去质子化，并在-75℃用3.4g（18.0mmol）3-氟苄基溴（Fluka;Buchs/瑞士）开始烷基化（在60分钟内热至最大-50℃）。柱色谱分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯3∶1）得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.6;t_Ret（Ⅰ）＝17.2分钟。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1i），将3.7g（8.95mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（间氟苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮在140ml二甲氧乙烷的溶液。用35.8ml 1M氢氧化锂水解。用大量二氯甲烷（可溶！）从120ml饱和氯化铵溶液和240ml 10%柠檬酸溶液的冰混合物中提取反应混合物蒸发后的剩余物，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝14.6分钟。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例1j），将2.7g（6.25mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酸在30ml DMF中的溶液，用4.33g（28.8mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和3.51g（51.3mmol）咪唑甲硅烷基化。用在100ml甲醇/THF/水4∶1∶1中的5.1g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，柱色谱法分离后（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝20.8分钟。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将在2.6ml 0.25M NMM/CH₃CN中的150mg（0.27mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酸和101mg（0.30mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10），与115mg（0.30mmol）HBTU反应。柱色谱法（SiO₂，己烷/乙酸乙酯1∶1）得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.28;t_Ret（Ⅰ）＝23.0分钟。

参考实施例53：Boc-Phe[C]（m-F）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将336mg（0.37mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，用在3ml DMF中的350mg（1.12mmol）的TBAF去保护。从DIPE和醚中浸提，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.48;t_Ret（Ⅰ）＝16.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝777。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将在3.6ml NMM/CH₃CN（0.25M）中的205mg（0.375mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（间氟苯基甲基）-己酸（参考实施例52c）和150mg（0.412mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10e），与156mg（0.412mmol）HBTU反应。粗产物在己烷中，在超声浴中搅拌，得到标题化合物：TLC R_f（A）＝0.16;t_Ret（Ⅰ）＝22.5分钟。

参考实施例54：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，将900mg（1.11mmol）5（S）-Boc-氨基-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺。用在12ml DMF中的608mg（1.93mmol）TBAF脱保护基，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝16分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝695。

如下述制备起始物：

a）Z-（S）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例41A）a），用0.87ml（10mmol）吗啉，将3.98g（10.9mmol）Z-（L）-Val-（L）-Leu-OH（Bachem，瑞士）转化成标题化合物。TLC R_f（二氯甲烷/甲醇9∶1）＝0.6。

b）H-（S）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例41A）b），通过在1g 10%Pd/C存在下的氢化作用，将4.7g（10.9mmol）Z-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺转化成标题化合物。TLC R_f（二氯甲烷/甲醇9∶1）＝0.3;FAB-MS（M+H⁺）＝300。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1k），将750mg（1.42mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酸和508mg（1.696mmol）H-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺在DMF中反应：t_Ret（Ⅰ）＝22.4分;FAB-MS（M+H⁺）＝809。

参考实施例55：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，将623mg（0.81mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-4-基酰胺，用在11ml DMF中的456.5mg（1.447mmol）TBAF脱保护基，得到标题化合物：t_Ret（Ⅱ）＝19.6分钟;FAB-MS（M+H⁺）＝653。

如下述制备起始物

a）Z-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-1-基酰胺

类似于参考实施例41A）a），用0.54ml（6.21mmol）的吗啉，将2g（6.21mmol）的Z-（L）-Val-（L）-Ala-OH（Bachem，瑞士）转化成标题化合物。TLC R_f（二氯甲烷/甲醇：9/1）＝0.61。

b）H-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-1-基酰胺

类似于参考实施例41A）b），在0.4g 10%Pd/C存在下，通过氢化作用把2.4g（6.2mmol）Z-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-1-基酰胺转化成标题化合物。TLC R_f（二氯甲烷/甲醇：9∶1）＝0.53;FAB-MS（M+H⁺）＝258。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-1-基酰胺

类似于参考实施例1k，使500mg（0.947mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-苯基甲基己酸和292.4mg（1.136mmol）的H-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-4-基酰胺在DMF中反应：t_Ret（Ⅱ）＝32.4分;FAB-MS（M+H⁺）＝767。

参考实施例56：采用相似于上述参考实施例之一的方法，制备下述化合物：

A）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

B）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

C）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

D）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

E）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

F）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

G）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

H）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

I）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

J）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

K）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe-吗啉-4-基酰胺

L）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺

M）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

N）Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

O）Boc-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

将101.6g TBAF加入到140.3mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的3ml DMF溶液中，且在室温搅拌反应混合物21小时。用大约30ml乙酸乙酯稀释淡黄色溶液，用一次水，一次饱和碳酸氢钠溶液，两次饱和NaCl盐水连续冲洗，直至中性，并用硫酸钠充分干燥。除去溶剂后，剩余物在硅胶上纯化（洗脱液B），得到标题化合物。TLC R_f（B）＝0.26。FAB-MS（M+H）⁺＝759。

如下述制备起始物：

56 O）a）2-甲氧苄基氯

用大约30分钟的时间，将16.8ml亚硫酰氯滴加入10ml2-甲氧苄醇（Fluka，Buchs，瑞士）和53.76g二异丙基氨基甲基聚苯乙烯（Polyhunig碱;Fluka，Buchs，瑞士;二异丙基氨基甲基化了的98%苯乙烯和2%丁二烯苯共聚物）的200ml无水乙醚溶液中。在0℃再搅拌1.5小时后，空吸过滤混合物，在高度真空的旋转蒸发器中浓缩滤液。剩余物用硅胶色谱纯化（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯6∶1）。TLC R_f（C）＝0.5。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.42-7.24（m，2H）;7.0-6.84（m，2H）;4.68（s，2H）;3.9（s，3H）。

56O）b）2-甲氧苄基碘

将9.3g碘化钠加入到在22ml无水丙酮的2g 2-甲氧苄基氯中，在室温下搅拌混合物过夜。用250ml乙醚稀释反应混合物，并用10%硫代硫酸钠和饱和NaCl盐水冲洗。用硫酸钠充分干燥，除去溶剂获得标题化合物。该产物不用纯化可用于下步反应。TLC R_f（C）＝0.46。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.36-7.2（m，2H）;6.92-6.8（m，2H）;4.48（s，2H）;3.91（s，3H）。

56O）c）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-2-甲氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

在氮气条件下，将1g5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[制备详见参考实施例2i）]在4ml无水THF和0.66ml DMPU中的溶液冷却到-75℃，在内部温度低于-70℃下，加入6.42ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂（1M）的THF溶液（Aldrich，Steinheim，联邦德国），然后在-75℃下搅拌混合物20分钟。用10分钟，用注射器将812mg 2-甲氧基苄基碘的2毫升无水THF溶液滴加到反应溶液中，在此期间内部温度必须不超过-70℃，在-75℃搅拌混合物1小时完成反应。然后在-75℃至-70℃用注射器向澄清溶液加入1.22ml丙酸，接着加入1.22ml水。使温度升至-30℃。随后用50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用20ml 10%柠檬酸溶液搅拌冷却（冰/水冷却）5分钟。除去水相，有机相连续用饱和NaCl盐水，饱和碳酸氢钠溶液并再用饱和NaCl盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯再次提取两次。合并的有机相用硫酸钠充分干燥并浓缩。获得棕色油状标题化合物。用硅胶色谱法进行纯化。硅胶色谱分离后（洗脱剂E）得到纯标题化合物。TLC R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.54。MSM⁺＝425。

56O）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酸

在室温下、将4.45ml 1M氢氧化锂溶液滴加入474mg 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（2-甲氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮的18ml二甲氧乙烷和9.07ml水中。然后在室温下搅拌反应混合物3小时，用乙酸乙酯和THF稀释，在分液漏斗中，用54.78ml饱和氯化铵溶液和4.58ml 10%柠檬酸溶液的混合物冲洗，接着用饱和NaCl盐水和水冲洗，直到中和。用硫酸钠充分干燥后，除去溶剂，获得标题化合物。不需要进一步纯化可进行以下步骤。TLC R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.15。

56O）e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酸

伴随搅拌，将614mg咪唑和796mg叔丁基二甲基氯硅烷加入到500mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酸的5ml DMF溶液中。在RT下搅拌20小时后，将反应溶液倒入到冰水中，并用乙酸乙酯提取。有机相用10%柠檬酸溶液和饱和NaCl盐水冲洗，并用硫酸钠充分干燥。然后蒸发浓缩溶液。剩余物用硅胶色谱法分离（洗脱剂E和A），以获得标题化合物。R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.12。FAB-MS（M+H）⁺＝558。

56O）f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在室温氩气下，将100mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（2-甲氧苯基甲基）-己酸，74.71mg HBTU和65.68mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[制备见参考实施例10）]在1.68ml 0.25M NMM在乙腈中的溶液搅拌15小时。将溶液浓缩至干燥，剩余物用乙酸乙酯溶解，并用10%柠檬酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl盐水连续冲洗。用硫酸钠充分干燥，并除去溶剂，获得标题化合物，不需要进一步纯化，即可进行以下步骤，TLC R_f（A）＝0.20。FAB-MS（M+H）⁺＝873。

P）Boc-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O），将356mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺在6.09ml DMF中的溶液，用206mg TBAF脱甲硅烷基化，得到标题化合物：用硅胶色谱进行纯化（洗脱剂B）。TLC R_f（B）＝0.37。FAB-MS（M+H）⁺＝759。

如下述制备起始物：

56P）a）3-甲氧苄基碘

类似参考实施例56O）b），从2ml 3-甲氧苄基氯（Fluka，Buchs，瑞士）和9.72g碘化钠的23ml无水丙酮溶液中，获得标题化合物。TLC R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.71。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.20（m，1H）;7.0-6.87（m，2H）;6.78（dxd，1H）;4.42（s，2H）;3.8（s，3H）。

56P）b）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（3-甲氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例56O）c），将在3ml无水THF中的1.5g5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[根据参考实施例2i）制备]，用9.62ml双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂（1M THF溶液中）去质子化（-75℃），并加入0.998ml DMPU，并用1.22g 3-甲氧苄基碘烷基化。硅胶色谱法分离（洗脱剂E）得到纯标题化合物。TLC R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.32。FAB-MS（M+H）⁺＝426。

56P）c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）d），将1.315g5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-（3-甲氧苯基甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，在49.9ml二甲氧乙烷和25.16ml水的溶液中，用12.36ml 1M氢氧化锂溶液水解，得到标题化合物，将其直接用于以下步骤。TLC R_f（A）＝0.09。FAB-MS（M+H）⁺＝444。

56P）d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）e），将在13ml DMF中的1.3g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酸，用1.987g叔丁基二甲基氯硅烷和1.646g咪唑甲硅烷基化。硅胶色谱分离（洗脱剂E.D.和A）得到纯标题化合物。TLC R_f（D）＝0.06。FAB-MS（M+H）⁺＝558。

56P）e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O）f），将192.2mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（3-甲氧苯基甲基）-己酸和126.4mg H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[根据参考实施例10）制备）]在3.23ml 0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与143.7mg HBTU反应，得到标题化合物。TLC R_f（A）＝0.25，FAB-MS（M+H）⁺＝873。

Q）Boc-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）吗啉-4-基酰胺

R）Boc-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）吗啉-4-基酰胺

S）Boc-Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将345mg（0.352mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（p-苄氧苯基）甲基）]-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，用222mg（0.704mmol）TBAF在5ml DMF中的溶液脱保护基。用DIPE在超声浴中浸提，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.28;t_Ret（Ⅰ）＝17.6分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝865。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（对苄氧苯基）甲基]己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将263mg（0.415mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（对苄氧苯基）甲基]-己酸（参考实施例44d）和137mg（0.377mmol）H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10e），在3.6ml 0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与157mg（0.415mmol）HBTU反应，得到标题化合物：t_Ret（I）＝23.5分。

参考实施例57：Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

在35mg 10%Pd/C存在下，氢化在8ml甲醇中的70mg（0.081mmol）Boc-Phe[C]（p-BzIO）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例56S），通过硅藻土过滤，并蒸发浓缩得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.17;t_Ret（I）＝14.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝775。

参考实施例58：Boc-Phe[C]（p-CN）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将322mg（0.36mmol）的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，用340mg（1.08mmol）TBAF在3ml DMF中的溶液，用19小时的时间脱保护基。用在超声浴中的DIPE浸提粗产物，得到标题化合物：TLC R_f（Y）＝0.41;t_Ret（Ⅰ）＝15.4分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝784。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

在氮气氛下，将200mg（0.362mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（对氰基苯基甲基）己酸[参考实施例21E）1）c）]溶于6ml无水THF中，在5℃，加入82mg（0.398mmol）DCC。10分钟后，加入145mg（0.398mmol）的H-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10e）和54mg（0.398mmol）HOBT。在室温搅拌混合物17小时。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯溶解，并用10%柠檬酸溶液，水，饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl盐水冲洗。水相用乙酸乙酯提取两次，且有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩，并在DIPE中浸提，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝21.8分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝898。

参考实施例59：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）-甲基]-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1），将264mg（0.30mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）-甲基]-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，用在5ml DMF中的190mg（0.60mmol）TBAF脱保护基17小时。在超声浴中，用少量的二氯甲烷和DIPE/己烷3∶1浸提粗产物，得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.71;t_Ret（Ⅰ）＝16.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝765。

如下述制备起始物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），将5.0g（16.37mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[参考实施例21D）1）b）]溶于100ml THF中，在-75℃，用32.7ml，在THF中的1M双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂去质子化，在-75℃用2.51ml（19.6mmol）2，4-二氟苄基溴（Aldrich;Miiwaukee/USA）开始烷基化（在2小时内热至最大-60℃）。柱色谱法分离（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1），得到标题化合物：TLC R_f（D）＝0.5;t_Ret（Ⅰ）＝17.2分钟。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-己酸

类似于参考实施例1i），将3.1g（7.18mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯基乙基]-3（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮在77ml二甲氧乙烷和19ml水中的溶液，用28.7ml 1M氢氧化锂溶液水解（19小时，室温）：t_Ret（Ⅰ）＝14.7分钟。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-己酸

类似于参考实施例1j），将3.2g（7.12mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-己酸在67ml DMF中的溶液，用4.93g（32.7mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和3.97g（58.4mmol）咪唑甲硅烷基化。用在77ml甲醇20ml THF和20ml水中的5.9g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，柱色谱法分离后，得到标题化合物（SiO₂，己烷/乙酸乙酯2∶1）：TLC R_f（D）＝0.22;t_Ret（Ⅰ）＝20.8分钟。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）-甲基]-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将200mg（0.35mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-[（2，4-二氟苯基）甲基]-己酸和130mg（0.39mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例10）在3.4ml 0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与148mg（0.39mmol）HBTU反应，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝22.4分钟。

参考实施例60：Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-反-（2，6）-二甲基吗啉-4-基酰胺：

类似于参考实施例1，将770mg（0.89mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-反-（2，6）-二甲基吗啉-4-基酰胺，用在10ml DMF中的280mg（0.89mmol）TBAF脱保护基。用DIPE和醚浸提，得到标题化合物：TLC R_f（D′）＝0.26;t_Ret（Ⅰ）＝17.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝757。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-反-（2，6）-二甲基吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f），将420mg（0.97mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（苯基甲基）-己酸（参考实施例50c）和512mg（0.97mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-反-（2，6）-二甲基-吗啉-4-基酰胺在10ml，0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与405mgHBTU反应。用硅胶色谱法分离，乙酸乙酯/己烷（1∶1）为洗脱液，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝22.9分钟。

b）H-（L）-Val-（L）-Phe-反-（2，6）-二甲基-吗啉-4-基酰胺

将402mg（1.1mmol）HBTU加入到400mg（1mmol）Z-（L）-Phe-（L）-Val-OH和120mg（1mmol）反-（2，6）-二甲基吗啉，在10ml 0.25M NMM/CH₃CN的溶液中，在室温搅拌混合物96小时。用乙醚稀释反应混合物，并用水，10%柠檬酸，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液连续冲洗。用硫酸钠充分干燥有机相，并蒸发浓缩。如参考实施例1m）中所述，用在甲醇中的Pd/C氢化剩余物，得到无定形固体状的标题化合物。

参考实施例61：Boc-Phe[C]（对异丁基氧）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

将233mg（0.7mmol）碳酸铯加入到在18ml二噁烷中的从参考实施例41D中得到的，155mg（0.2mmol）Boc-Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺中，搅拌混合物12小时。将1.1ml（9.4mmol）异丁基碘加入到牛奶状的悬浮液中，并在室温搅拌反应混合物2小时，然后在80℃加热6小时。冷却反应混合物，并用二氯甲烷稀释，过滤除去固体，蒸发浓缩滤液。以乙酸乙酯/己烷/（95∶5）作为洗脱液，用硅胶色谱纯化后，得到标题化合物：TLC R_f（C′）＝0.56;t_Ret（Ⅰ）＝18.1分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝801。

参考实施例62：Boc-Phe[C]（对-异丁基氧）Phe-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例61，用114mg（0.14mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（4-羟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺，163mg（0.5mmol）碳酸铯和0.4ml（3.4mmol）异丁基碘进行反应，用乙酸乙酯作洗脱液在硅胶色谱上纯化后，得到标题化合物：TLC R_f（C′）＝0.55;t_Ret（I）＝20.1;FAB-MS（M+H）⁺＝873。

如下述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（4-羟基苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（对异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

将408mg（0.4mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（4-苄基氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺的6ml甲醇溶液，在1atm氢气压力下，用76mg Pd/C5%氢化5小时。过滤除去催化剂，蒸发浓缩滤液，剩余物在硅胶色谱上分离，用乙酸乙酯/甲醇（19∶1）作为洗脱液。除获得副产物5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（4-羟苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺后，得到标题化合物：TLC R_f（C′）＝0.37。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（4-苄氧苯基甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例9f，使291mg（0.45mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（4-苄氧苯基甲基）-己酸（参考实施例44d）和203mg（0.5mmol）H-（L）-Val-（L）-（对异丁基氧-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例70b）在4.6ml 0.25M NMM/CH₃CN中的溶液，与193mgHBTU反应：TLC R_f（E′）＝0.39;FAB-MS（M+H）⁺＝1021。

参考实施例63：5（S）-[4-（四氢吡喃）氧羰基氨基]-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

将0.331ml（2.38mmol）三乙基胺加入到500mg（0.795mmol）5（S）-（氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺中并冷却到5℃，与262mg（1.59mmol）氯甲酸4-四氢吡喃酯（Chemical Absstracts登记号89641-80-5）反应。在室温下再搅拌1小时后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl盐水冲洗，用硫酸钠充分干燥，然后减压浓缩。用柱色谱法分离（SiO₂，二氯甲烷/甲醇）得到标题化合物;TLC R_f（B）＝0.3;t_Ret（Ⅰ）＝14.28分钟;FAB-MS（M+H）⁺＝757。

参考实施例64：5（S）-[3（S）-（四氢呋喃基）氧羰基氨基]-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例63，将500mg（0.795mmol）5（S）-（氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与363mg（2.41mmol）氯甲酸3（S）-四氢呋喃基酯反应。用醚沉淀纯化标题化合物;TLC R_f（B）＝0.25;t_Ret（Ⅰ）＝13.86分钟;FAB-MS（M+H⁺）＝743。

如下述制备起始物：

a）氯甲酸3（S）-四氢呋喃基酯

将14.1ml（27.24mmol）20%光气的甲苯溶液，滴入14ml甲苯中。混合物在冰浴中冷却后，加入在少量甲苯中的2g（22.7mmol）（S）-（+）-3-羟基-四氢呋喃（JPS CHIMIE，Bevaix，瑞士）的溶液，在室温下搅拌混合物1小时，过量的光气用氩气逐出。减压下在旋转蒸发器中浓缩后，进行蒸馏以达到纯化的目的。沸点在12托：130℃。

参考实施例65：5（S）-[3（R）-（四氢呋喃基）氧羰基氨基]-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例63，将500mg（0.795mmol）5（S）-（氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与363mg（2.41mmol）氯甲酸3（R）-四氢呋喃酯反应。用柱色谱法（SiO₂，乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮：9/1）纯化得到标题化合物;TLC R_f（乙酸乙酯/丙酮：4/1）＝0.62;t_Ret（Ⅳ）＝14.06分钟;FAB-MS（M+H⁺）＝743。

如下述制备起始物：

a）氯甲酸3（R）-四氢呋喃基酯

将12.5ml（24.15mmol）20%光气的甲苯溶液在冰浴中冷却，然后滴加1.06g（12.03mmol）（R）-（+）-3-羟四氢呋喃（JPS CHIMIE，Bevaix，瑞士）在少量甲苯中的溶液，在室温下搅拌混合物2小时后，用氩气逐出过量的光气。减压条件下在旋转蒸发器中蒸发浓缩后，不需要进一步提纯，所得标题化合物粗产物可用于下步反应。

参考实施例66：5（S）-乙氧羰基氨基-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例63，将500mg（0.795mmol）5（S）-（氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与0.151ml（1.585mmol）氯甲酸乙酯（Fluka，Buchs，瑞士）反应。结晶（乙酸乙酯/乙醚）提纯后得到标题化合物;TLC R_f（B）＝0.4;t_Ret（Ⅳ）＝14.51分钟;FAB-MS（M+H⁺）＝701。

参考实施例67：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-苄氧基-苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，使1.45g（1.517mmol）溶于12ml DMF的5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（4-苄氧苄基）-己酰-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与0.958（3.03mmol）TBAF三水合物反应，得到标题化合物，结晶（己烷）以纯化标题化合物。TLC R_f（B）＝0.5;t_Ret（Ⅳ）＝18.99min;

FAB-MS（M+H⁺）＝841。

按如下所述制备起始化合物：

a）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮

室温常压下，在有0.5g Nishimura催化剂存在下，将5g（16.37mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮的50ml甲醇溶液氢化2小时。过滤去除催化剂，然后用旋转蒸发器浓缩滤液并在高真空下干燥。TLC R_f（D）＝0.5;FAB-MS（M+H⁺）＝312。

b）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基]-3（R）-（4-苄氧基苄基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例21D）1）c），使30.9g（99.26mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮与200ml（200mmol）二（三甲基甲硅烷基）氨化锂的THF溶液（1M）和34g（104.8mmol）4-苄氧苄基碘化物反应，得到标题化合物，用柱色谱法（SiO₂，己烷/乙酸乙酯：4/1至1/1）和结晶法（己烷/乙酸乙酯）纯化该标题化合物;TLC R_f（C）＝0.33;t_Ret（Ⅳ）＝20.41min;FAB-MS（M+H⁺）＝508。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-苄氧基苄基）-己酸

类似于参考实施例1i），使2.4g（4.728mmol）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-环己基乙基]-3（R）-（4-苄氧苄基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮的10ml 1，2-二甲氧乙烷与9.45ml 1M LiOH溶液反应，得到标题化合物，用己烷结晶纯化所得产品。TLC R_f（E）＝0.33;t_Ret（Ⅳ）＝18min;FAB-MS（M+H⁺）＝526。

d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基）甲硅烷氧基-6-环己基-2（R）-（4-苄氧基苄基）-己酸

类似于参考实施例1j），使28.8g（54.8mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-苄氧基苄基）己酸的288ml DMF溶液与35.8（237.6mmol）叔丁基二甲基氯硅烷和30g（237.6mmol）咪唑反应转化为标题化合物，用柱色谱法纯化该化合物（SiO₂，己烷/乙酸乙酯：4/1至1/1）;TLC R_f（E）＝0.33;t_Ret（Ⅳ）＝23.72min;

e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基）甲硅烷氧基-6-环己基-2（R）-（4-羟基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在冰浴上将40ml含3g（4.69mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（4-苄氧基苄基）-己酸的DMF溶液与1.91g（5.16mmol）H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺冷却至5℃，并加入0.783ml（5.16mmol）DEPC和2.3ml（16.41mmol）三乙胺。室温下将混合物搅拌1.5小时，然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液（两次）和饱和NaCl盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用柱色谱法纯化标题化合物（SiO₂，己烷/乙酸乙酯：1/1）;TLC R_f（A）＝0.3;t_Ret（Ⅳ）＝25.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝955。

参考实施例68：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-羟基-苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，使0.69g（0.797mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（4-羟基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的5ml DMF溶液与0.5g（1.59mmol）TBAF三水合物反应，得标题化合物。用结晶法（乙醚）纯化该化合物。

t_Ret（Ⅳ）＝15.52min;FAB-MS（M+H⁺）＝751。

按如下所述制备起始化合物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基）甲硅烷氧基-6-环己基-2（R）-（4-羟基-苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例45，在4g 10%Pd/C存在下氢化400ml含19.5g（20.41mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-苄氧苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例67e）的甲醇溶液。经处理后得到的标题化合物无需进一步纯化可进行下一步反应;TLC R_f（A）0.28;t_Ret（Ⅳ）＝21.99min;FAB-MS（M+H⁺）＝866。

参考实施例69：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-环己基-2（R）-（4-甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，使15ml含3.93g（4.469mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-环己基-2（R）-（4-甲氧基苯甲基）己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的DMF溶液与2.82g（8.94mmol）TBAF三水合物反应得标题化合物。用沉淀法（己烷）纯化所得产物。TLC R_f（B）＝0.64;t_Ret（Ⅳ）＝17.34min;FAB-MS（M+H⁺）＝765。

按如下所述制备起始化合物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基）甲硅烷氧基-6-环己基-2（R）-（4-甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例70a），使70ml含4g（4.623mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-叔丁基二甲基）-甲硅烷氧基-6-环己基-2（R）-（4-羟基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的二噁烷溶液与6.02g（18.49mmol）碳酸铯和9.1ml（92.46mmol）碘甲烷反应。经处理后得到的标题化合物无需进一步纯化就可进行下步反应。

TLC R_f（I）＝0.36;t_Ret（Ⅳ）＝24min;

FAB-MS（M+H⁺）＝880。

参考实施例70：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄己酰基-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考例1，用溶于5ml DMF中的139mg（0.44mmol）TBAF使201mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄己酰基-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺去保护基，反应进行18.5小时。用柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）分离得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.38;t_Ret（Ⅰ）＝18.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝801。

按如下所述制备起始化合物：

a）N-（苄氧羰基）-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

用2.6g（8mmol）碳酸铯和2.31ml（20mmol）碘代异丁烷处理8ml含1.93g（4mmol）N-（苄氧羰基）-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺（参考实施例41A）c））的1/1DMF/二噁烷溶液，然后加热至50℃。反应1.25小时后，再加入2.6g（8mmol）碳酸铯和2.31ml（20mmol）碘代异丁烷，然后在反应2.15小时和4小时后，再加入2.31ml（20mmol）碘代异丁烷。在50℃下共搅拌5.75小时后，将反应混合物倒入冰/水中，并用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥后，用旋转蒸发器浓缩。用柱色谱法（SiO₂，乙酸乙酯/己烷4/1）提纯得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.43。

b）H-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10e），在0.2g 10%Pd/C存在下，氢化40ml甲醇中的1.5g（2.78mmol）N-苄氧羰基-（L）-Val-（L）（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺。所得标题化合物不用进一步纯化可用于下步反应：TLC R_f（B）＝0.44。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄己酰基-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10f），使溶于2.19ml NMM/CH₃CN0.25M中的118mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酸和100mg（0.25mmol）H-（L）-Val-（L）-（4-异丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺与94.8mg（0.24mmol）HBTU反应得到标题化合物。

经柱色谱法（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.54。

参考实施例71：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Leu-（L）-（对-甲氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，用5ml DMF中139mg（0.44mmol）TBAF使189mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄己酰基-（L）-Leu-（L）-（对-甲氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺去保护基，反应18小时。用柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）提纯得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝16.6min;FAB-MS（M+H⁺）＝773。

按如下所述制备起始化合物

a）N-（苄氧羰基）-（L）-Leu-（L）-（对-CH₃O-Phe）-吗啉基酰胺

使溶于70ml二氯甲烷中的0.45g（1.68mmol）（L）-N-苄氧羰基-亮氨酸（Fluka，Buchs，Switzerland）和0.444g（1.68mmol）H-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉基酰胺与0.347g（1.68mmol）DCC和0.25gHOBT反应得标题化合物。通过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）提纯得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.28。

b）H-（L）-Leu-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10e），在有0.1g 10%Pd/C存在下，氢化溶于20ml甲醇中的0.73g（1.43mmol）N-（苄氧羰基）-（L）-Leu-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。所得标题化合物无需进一步纯化可用于下步反应：TLC R_f（F）＝0.47。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Leu-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10f），使溶于2.19ml NMM/CH₃CN 0.25M中的118mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酸和91mg（0.25mmol）H-（L）-Leu-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺与94.8mg（0.24mmol）HBTU反应，得标题化合物。通过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）分离，得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.57。

d）Z-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例70a），将含2g（5.2mmol）Z-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺（参考实施例70e）的100ml 1∶1DMF/二噁烷溶液与3.38g（10.4mmol）碳酸铯及0.324ml（5.2mmol）碘甲烷反应。通过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）提纯得标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.34。

e）H-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例70b），在有1.2g 10%Pd/C存在下，使3.9g（9.8mmol）Z-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺的150ml甲醇溶液氢化。经处理后，所得标题化合物无需进一步纯化可用于下步反应。TLC R_f（F）＝0.32。

参考实施例72：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，用溶于5ml DMF中的139mg（0.44mmol）TBAF使201mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺反应16.5小时去保护基，通过柱色谱法（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.39;t_Ret（Ⅰ）＝18.2min;FAB-MS（M+H⁺）＝801。

按如下所述制备起始化合物：

a）N-（苄氧羰基）-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例70a），使含0.48g（0.1mmol）N-（苄氧羰基）-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺的0.21ml 1/1DMF/二噁烷与65mg（0.2mmol）碳酸铯和11.9μl（0.1mmol）碘代正丁烷反应。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷4/1）法纯化得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.47。

b）H-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10e），在0.2g 10%Pd/C存在下氢化1.38g（2.6mmol）N-（苄氧羰基）-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺的40ml甲醇溶液。所得标题化合物无需进一步纯化即可用于下步反应：TLC R_f（F）＝0.45。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）苄基己酰基-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10f），使118mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酸和98mg（0.25mmol）H-（L）-Val-（L）-（4-正丁氧基-Phe）-吗啉-4-基酰胺的2.19ml NMM/CH₃CN 0.25M溶液与94.8mg（0.24mmol）HBTU反应，得标题化合物。所得产物，TLC R_f（B）＝0.57，无需进一步纯化可进行下一步反应。

参考实施例73：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例1，用265mg（0.82mmol）TBAF的10ml DMF溶液使380mg（0.41mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酰-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺去保护基，反应进行17小时。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：2/1至4/1）纯化得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.47;t_Ret（Ⅰ）＝16.4min;FAB-MS（M+H⁺）＝793。

按如下所述制备起始化合物：

a）N-（叔丁氧羰基）-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

使溶于80ml二氯甲烷中的0.44g（2mmol）N-叔丁氧羰基-（L）-苯基甘氨酸和0.53g（2mmol）H-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉基酰胺与0.413g（2mmol）DCC和0.297g HOBT反应得标题化合物。经柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）得标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.31。

b）H-（L）-苯基甘氨酸-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

将900mg（1.81mmol）N-（叔丁氧羰基）-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺的19ml甲酸溶液搅拌2小时，然后用旋转蒸发器浓缩并溶于乙酸乙酯中。连续用碳酸氢钠洗涤4次，用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得标题化合物无需纯化即可使用。TLC R_f（B）＝0.12。

c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例10f），使118mg（0.22mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-苄基己酸和96mg（0.25mmol）H-（L）-苯基甘氨酰-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺的2.19ml NMM/CH₃CN 0.25M溶液与94.8mg（0.24mmol）HBTU反应得标题化合物。经柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.57。

参考实施例74：Boc-Phe[C]（3，4-二甲氧基）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O），用100.4mg TBAF使溶于3ml DMF的141mg 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺脱甲硅烷基化得标题化合物。用色谱法在硅胶柱上纯化两次（洗脱液为乙酸乙酯/己烷4∶1和B）。TLC R_f（B）＝0.21。FAB-MS（M+H⁺）＝789。

按如下所述制备起始化合物：

74a）3，4-二甲氧基苄基氯

类似于参考实施例56O）a），由含10g 3，4-二甲氧基苄醇（Fluka，Buchs，Switzerland），46.2g二异丙基氨基甲基聚苯乙烯（poly-Hünig base）和4.62ml亚硫酰氯的200ml无水乙醚得到标题化合物。TLC R_f（C）＝0.31。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.0-6.87（m，2H）;6.82（d，1H）;4.56（s，2H）;3.9（s，3H）;3.87（s，3H）。

74b）3，4-二甲氧基苄基碘

类似于参考实施例56O）b），由含6.185g 3，4-二甲氧基苄基氯和24.19g碘化钠的62ml无水丙酮得标题化合物。TLC R_f（C）＝0.40。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：6.95（dxd，1H）;6.88（d，1H）;6.75（d，1H）;4.47（s，2H）;3.87（s，3H）;3.86（s，3H）。

74c）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例56O）c），用6.42ml双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（1M THF溶液）并加入0.66ml DMPU使溶于4ml无水THF中的1g 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[根据参考实施例2i）制备]去质子化（-75℃），并用911mg 3，4-二甲氧基苄基碘烷基化。在硅胶柱上进行色谱纯化（洗脱液D，A和己烷/乙酸乙酯1∶2）得纯的标题化合物。TLC R_f（A）＝0.42，MSM⁺＝455。

74d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）d），用6.83ml 1M氢氧化锂溶液水解27.67ml二甲氧基乙烷和13.91ml水中所含的778mg5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，所得标题化合物可直接进一步反应。TLC R_f（A）＝0.07。

74e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）e），用1.162g叔丁基二甲基氯硅烷和946.6mg咪唑将溶于5.94ml DMF的804mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）己酸甲硅烷基化。在硅胶柱上色谱法纯化所得标题化合物两次（洗脱液D，A，乙酸乙酯/己烷2∶1和B）。TLC R_f（A）＝0.27。MSM⁺＝557。

74f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O）f），将含100mg 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-6-苯基-2（R）-（3，4-二甲氧基苯甲基）-己酸和62.3mg H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[根据参考实施例10）制备]的1.59ml NMM/CH₃CN 0.25M溶液与70.9mg HBTU反应，得标题化合物。TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：2∶1）＝0.19。FAB-MS（M+H）⁺＝903。

参考实施例75：Boc-Phe[C]（3，4，5-三甲氧基）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O），用323.5mg TBAF使溶于9.36ml DMF中的511mg5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺去甲硅烷基化，用硅胶色谱纯化（洗脱液B和H）。TLC R_f（B）＝0.13。FAB-MS（M+H）⁺＝819。

按如下所述制备起始化合物：

75a）3，4，5-三甲氧基苄基碘

类似于参考实施例56O）b），由含5g 3，4，5-三甲氧基苄氯（Fluka，Buchs，Switzerland）和16.89g碘化钠的40ml无水丙酮，得到标题化合物。TLC R_f（C）＝0.27。¹H-NMR（360MHz，CDCl₃）：6.60（s，2H）;4.44（s，2H）;3.86（s，6H）;3.83（s，3H）。

75b）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例56O）c），用6.42ml双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（1M的THF溶液），并加入0.66ml DMPU，使溶于4ml无水THF中的1g 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[根据参考实施例2i）制备]去质子化（-75℃），并加入1.008g 3，4，5-三甲氧基苄基碘进行烷基化反应。在硅胶柱上进行色谱纯化（洗脱液己烷/丙酮3∶1）得标题化合物。

TLC R_f（己烷/丙酮3∶1）＝0.22。

FAB-MSM⁺＝485。

75c）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）d），用9.03ml氢氧化锂溶液1M水解溶于36.48ml二甲氧基乙烷和18.39ml水中的1.097g 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮，得标题化合物，不用纯化可用于下步反应。

75d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56O）e），用2.11g叔丁基二甲基氯代甲硅烷和1.683g咪唑，使溶解在15.16ml DMF中的1.526g 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酸甲硅烷基化。所得标题化合物用硅胶柱色谱（溶剂：己烷，A，乙酸乙酯/己烷2∶1）纯化两次。TLC R_f（B）＝0.39，FAB-MS（M+H）⁺＝618。

75e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O）f），使316.5mg 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（3，4，5-三甲氧基苯甲基）-己酸和171mgH-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[根据参考实施例10）制备]的4.82ml NMM/CH₃CN溶液0.25M与213.39mg HBTU反应得标题化合物。TLC R_f（B）＝0.45，FAB-MS（M+H）⁺＝933。

参考实施例76：Boc-Phe[C]（2，3，4-三甲氧基）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O），用256mg TBAF使溶于7.41ml DMF中的407mg 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺去甲硅烷基化。用硅胶色谱纯化（洗脱液：B）。TLC R_f（B）＝0.12。FAB-MS（M+H）⁺＝819。

按如下所述制备起始原料：

76a）2，3，4-三甲氧基苄氯

类似于参考例56O）a），由溶于200ml无水乙醚中的10.22g 2，3，4-三甲氧基苄醇（Aldrich，Steinheim，Federal Republic of Germany），33.75g二异丙基氨甲基聚苯乙烯（poly-Hünig base）和10.6ml亚硫酰氯获得标题化合物。用硅胶色谱法纯化（洗脱剂：E）。TLC R_f（E）＝0.47。¹H-NMR（360MHz，CDCl₃）：7.05（d，1H）;6.65（d，1H）;4.41（s，2H）;3.98（s，3H）;3.86（s，3H）;3.85（s，3H）。

76b）2，3，4-三甲氧基苄基碘

类似于参考实施例56O）b），由溶于18.6ml无水丙酮中的2.34g 2，3，4-三甲氧基苄氯和7.87g碘化钠反应得标题化合物，无需纯化可用于下面的反应。TLC R_f（己烷/乙酸乙酯2.5∶1）＝0.44。¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：7.03（d，1H）;6.60（d，1H）;4.50（s，2H）;4.05（s，3H）;3.85（2xs，6H）。

76c）5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮

类似于参考实施例56O）c），用9.62ml双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（1M于THF中），并加入0.998ml DMPU使6ml无水THF中的1.5g 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-（3H）-酮[根据参考实施例2i）制备]去质子化（-75℃），并用1.51g 2，3，4-三甲氧基苄基碘进行烷基化反应。硅胶色谱法（洗脱剂：己烷/己酸己酯1∶2）得纯的标题化合物。TLC R_f（A）＝0.53。FAB-MSM⁺＝485。

76d）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56 O）d），用10.74ml氢氧化锂溶液（1M）水解溶于43.36ml二甲氧基乙烷和21.86ml水中的1.354g 5（S）-[1（S）-（Boc-氨基）-2-苯乙基]-3（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-二氢呋喃-2-（3H）-酮得标题化合物，无需纯化可进一步反应。TLC R_f（A）＝0.03。MSM⁺-H₂O＝485。

76e）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酸

类似于参考实施例56 O）e），用1.816g叔丁基二甲基氯硅烷和1.443g咪唑将13ml DMF中的1.308g5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酸甲硅烷基化。用硅胶柱色谱法（溶剂：A和乙酸乙酯/己烷1.5/1）纯化所得标题化合物两次。TLC R_f（乙酸乙酯/己烷2∶1）0.02。

FAB-MS（M+H）⁺＝618。

76f）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于参考实施例56O）f），使250mg 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-6-苯基-2（R）-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）-己酸和148.4mg H-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[根据参考实施例10）制备]的3.807ml NMM/CH₃CN溶液（0.25M）与168.8mg HBTU反应得标题化合物。TLC R_f（B）＝0.64。

式Ⅰ′化合物实施例：

实施例1：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-呋喃基羧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，向含365mg（0.50mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例2）和10mg DMAP的3ml二噁烷和0.6ml吡啶溶液中加入74μl（0.75mmol）2-呋喃甲酰氯（Fluka;Buchs/Switzerland），室温下将该混合物搅拌44小时。由于用HPLC分析知尚存在些起始原料，再加入0.1ml 2-呋喃甲酰氯和1ml吡啶，再反应两天后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NaHCO₃溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。用两份乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩。浓缩物溶于二氯甲烷的溶液，用DIPE/己烷1∶2沉淀，得纯化标题化合物：TLC R_f（I）＝0.23;t_Ret（Ⅰ）＝17.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝823。

实施例2：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（N，N-二甲氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，向含300mg（0.41mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和小量DMAP的1ml吡啶溶液中加入130mg（0.82mmol）N，N-二甲乙酰氯（以盐酸盐形式）[制备：N.H.Kramer和H.F.G.Linde，Arch，Pharm.（Weinheim）324，433（1991）]。在60℃将反应混合物搅拌9小时。用HPLC追踪尚有起始反应物存在，再加入130mg N，N-二甲乙酰氯盐酸盐。在60℃再反应2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和NaHCO₃溶液，2x水和饱和氯化钠溶液洗涤。用2份乙酸乙酯萃取水相，用Na₂SO₄干燥合并的有机相并蒸发浓缩。经柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/乙醇97∶3→95∶5）并在超声浴中用DIPE浸提得结晶的标题化合物：TLC R_f（T）＝0.11;t_Ret（Ⅱ）＝19.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝814。

实施例3：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1），使含200mg（0.27mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和少量DMAP的5ml二噁烷/乙腈4∶1和372μl（2.2mmol）N-乙基异丙胺与161mg（0.87mmol）3-（二甲氨基）丁酰氯（以盐酸盐形式存在）反应。用DIPE浸提粗产品得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.8min;FAB-MS（M+H）⁺＝842。

按如下所述制备起始原料：

a：4-（二甲氨基）丁酰氯盐酸盐

在65℃在30ml SOCl₂中将10g（60mmol）4-二甲氨基丁酸盐酸盐（Janssen;Brüggen/Germany）加热大约3小时。蒸发出SOCl₂，搅拌残留物得标题化合物：样品溶于甲醇的TLC，R_f（U）＝0.67;4-二甲氨基丁酸盐酸盐的TLC，R_f（U）＝0.50。

实施例4：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（N-Z-N-甲氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，在0℃下向含446mg（2.00mmol）的Z-肌氨酸（Bachem;Bubendorf/Switzerland）的10ml二氯甲烷中加入339μl（2.4mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺[B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，L.Ghosez，M.Murakami，M.Yoshioka，and W.Nagata，Organic Syntheses 59，26（1980）]。在0℃下反应2小时后，在高真空下蒸发浓缩反应混合物。用2ml二噁烷溶解残余物，冰冷却下，加入含1.093g（1.5mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）的1.3ml吡啶和10ml二噁烷溶液。在室温下反应60小时，用HPLC检测仍存在起始物，再加入17mg DMAP和另外2.0mmol Z-肌氨酰氯（类似于上文制备）的2ml二噁烷液。在室温下反应18小时后，蒸发浓缩混合物，色谱法纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷3∶1）。用己烷浸提得纯的标题化合物：TLC R_f（B）＝0.74;t_Ret（Ⅰ）＝18.6min;FAB-MS（M+H）⁺＝934;Anal：计算值C 68.15%，H 7.23%，N 7.50%;实际值C 68.15%，H 7.54%，N 7.50%。

实施例5：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲基氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯基-甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在室温下，在有0.20g 10%Pd/C（大约3d）存在下，氢化溶于10ml乙酸乙酯中的200mg（0.21mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（N-Z-N-甲基氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例4），将混合物通过 Celite过滤，蒸发浓缩滤液，用己烷（超声浴）结晶得油状物，即得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.45;t_Ret（Ⅰ）＝13.3min;FAB-MS（M+H）⁺＝800。

实施例6：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲基氨基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在室温下，在20mg 5%Pd/C存在下，将160mg（0.20mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲基氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例5）和23mg（0.24mmol）咪唑-4-Carbaldehyde（Ph.D.Stein and St.E.Hall，US-Patent 4977174，11th Dec.1990）的2ml甲醇溶液和26mg（0.44mmol）乙酸中氢化大约3小时。混合物通过 Celite过滤，蒸发浓缩滤液，用三份乙酸乙酯，饱和NaHCO₃溶液，水和饱和氯化钠溶液使分层，经柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/THF3∶1→1∶3），用乙腈/DIPE/己烷结晶得标题化合物：TLC R_f（U）＝0.13;t_Ret（Ⅰ）＝12.2min;FAB-MS（M+H）⁺＝880。

实施例7：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲基氨基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在室温下，在15mg 5%Pd/C存在下，使80mg（0.10mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-甲基氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例5）和12.9mg（0.12mmol）新蒸吡啶-2-carbaldehyde（Fluka;Buchs/-Switzerland）的1.5ml甲醇溶液和13mg（0.22mmol）乙酸氢化。用

Celite过滤并用柱色谱法纯化（SiO₂，乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90∶10∶1）得标题化合物：TLC R_f（V）＝0.3;t_Ret（Ⅰ）＝14.3min;FAB-MS（M+H）⁺＝891。

实施例8：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4），用1.1ml（7.8mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺使溶于20ml二氯甲烷中的2.0g（5.2mmol）3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酸转化为酰氯。蒸发后残余物溶于12ml二噁烷中并加入1.23g（1.7mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）的4ml吡啶溶液。室温下反应18小时，用HPLC追踪仍存在大量起始反应物，再加入50mg DMAP和另外的3mmol 3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酰氯（如上制备）室温下再反应24小时，蒸发浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯并用3x水和饱和氯化钠溶液洗涤。水相用2份乙酸乙酯萃取。柱色谱纯化（SiO₂，二氯甲烷/THF9∶1→二氯甲烷/THF/三乙胺90∶10∶1）得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝17.7min;FAB-MS（M+H）⁺＝1093。

按如下所述制备起始反应物：

a：咪唑-4-基丙酸（钠盐）

将1.38g（10mmol）咪唑丙烯酸（Aldrich）溶于10ml 1N NaOH水溶液中，用10ml甲醇稀释该溶液，加入80mg 5%Pd/C催化剂，在室温下氢化约1小时。用

Celite过滤，蒸发浓缩得标题化合物：¹H-NMR（200MHz，C₂O）：2.40和2.73（2t，J＝7Hz，各2H），6.77和7.56（2s，各1H）。

b：3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酸

搅拌下，4小时内分批向10mmol咪唑-4-基丙酸（钠盐形式），4ml水，4.6ml（33mmol）三乙胺和8ml异丙醇的两相混合物中加入3.4g（12.2mmol）三苯基氯代甲烷。反应混合物在搅拌下再反应4小时后，加入10g硅胶，并将混合物浓缩至干，以粉末状上硅胶柱（二氯甲烷）。用二氯甲烷/异丙醇/甲醇/三乙胺8∶3∶3∶1得标题化合物：TLC R_f（W）＝0.77;t_Ret（Ⅰ）＝11.8min;FAB-MS（M+H）⁺＝383。

实施例9：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（4-咪唑基）丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

将0.5mmol 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例8）溶于20ml乙酸乙酯中，在60℃，大约4个大气压的氢气中（大约4.052bar或0.4052MPa），在0.3g 20%碳载氢氧化钯存在下氢化8天。过滤去除催化剂，蒸发浓缩滤液，用柱色谱纯化（SiO₂，乙腈/乙酸乙酯/三乙胺50∶50∶1）得标题化合物：TLC R_f（X）＝0.09;t_Ret（Ⅰ）＝13.3min;FAB-MS（M+H）⁺＝851。

实施例10：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧基乙酰氧基）-6-（对-氟苯基）-2（R）-（对-氟苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1），含100mg（0.13mmol）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21B）1）]和少量DMAP的1ml二噁烷和0.16ml吡啶的溶液与36μl（0.39mmol）甲氧基乙酰氯（Fluka;Buchs/Switzerland）反应。用DIPE浸提得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.38;t_Ret（Ⅰ）＝16.9min;FAB-MS（M+H）⁺＝837。

实施例11：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰基）-6-（p-氟代苯基）-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，在0℃下用22μl（0.157mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺[B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，L.Ghosez，M.Murakami，M.Yoshioka，和W.Nagata，Organic Syntheses 59，26（1980）]将32.2mg（0.26mmol）2-吡啶甲酸（Fluka;Buchs/Switzerland）的0.5ml二氯甲烷溶液转化为酰氯。45分钟后，加入1ml二噁烷，0.26ml吡啶，100mg（0.13mmol）Boc-（p-F）Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21B）1）]和0.3mg DMAP。用HPLC追踪，在室温下反应18小时后反应仍未完全，再加入酰氯直到反应转化完全。用二氯甲烷稀释黑色的反应混合物，两次用饱和NaHCO₃溶液，用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用两份二氯甲烷萃取水相，有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩，经色谱分离（SiO₂，乙酸乙酯）。用活性碳使溶于乙酸乙酯中的产物红色溶液脱色，得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.16;t_Ret（Ⅰ）＝16.9min;FAB-MS（M+H）⁺＝870。

实施例12：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（吡啶-2-羧基）-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例11），在室温下用62μl（0.44mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺将溶于3ml二氯甲烷中的49mg（0.40mmol）2-吡啶甲酸转化为酰氯（17小时）。向其中加入含150mg（0.20mmol）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21D）1）]和1.5mg DMAP的2.3ml吡啶溶液。用HPLC监测，室温下反应17小时后仍存在起始反应物，再加入0.6mmol 2-吡啶甲酰氯。再反应17小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液，并用3份二氯甲烷萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩。将黑红色产物溶于乙酸乙酯，用活性碳处理，过滤，再次蒸发浓缩。在超声浴中用DIPE浸提得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.52;t_Ret（Ⅰ）＝18.8min;FAB-MS（M+H）⁺＝852。

实施例13：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1），含150mg（0.20mmol）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21D）1）]和1.2mg DMAP的1.5ml二噁烷和0.24ml吡啶与27μl（0.30mmol）甲氧基乙酰氯（Fluka;Buchs/Switzerland）反应。用乙酸乙酯萃取得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.7;t_Ret（Ⅰ）＝16.9min;FAB-MS（M+H）⁺＝819。

实施例14：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苄氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1），使含150mg（0.20mmol）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21D）1）]和1.2mg DMAP的1.5ml二噁烷和0.24ml吡啶与2份各为47.5μl（0.30mmol）的苄氧乙酰氯（Fluka;Buchs/Switzerland）反应。用己烷/DIPE1∶4浸提，得泡沫状标题化合物：TLC R_f（A）＝0.24;t_Ret（Ⅰ）＝18.7min;FAB-MS（M+H）⁺＝895。

实施例15：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，在室温下，用62μl（0.44mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺[B.Haveeux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，L.Ghosez，M.Murakami，M.Yoshioka，和W.Nagata，Organic Syntheses 59，26（1980）]使溶于3ml二氯甲烷中的66.5mg（0.40mmol）（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酸（Fluka;Buchs/Switzerland）转化为酰基氯。30分钟后，加入含150mg（0.20mmol）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[参考实施例21D）1）]和1.5mg DMAP的2.3ml吡啶溶液，将混合物搅拌3小时。然后将反应混合物倒入NaHCO₃溶液中，用三份二氯甲烷萃取。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发浓缩。用DIPE浸提得泡沫状标题化合物：TLC R_f（B）＝0.73;t_Ret（Ⅰ）＝18.6min;FAB-MS（M+H）⁺＝895。

实施例16：5（S）-（Boc-氨基-4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例15），用62μl（0.44mmol）1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺使溶于3ml二氯甲烷中的66.5mg（0.40mmol）（R）-α-甲氧基-α-苯乙酸（Fluka;Buchs/Switzerland）转化为酰氯，并与含150mg（0.20mmol）Boc-Phe[C]（p-F）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺[实施例21D）1）]和1.5mg DMAP的2.3ml吡啶溶液反应得标题化合物：TLC R_f（A）＝0.30;t_Ret（Ⅰ）＝18.4min;FAB-MS（M+H）⁺＝895。

实施例17：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，在0℃，在氮气保护下，向含252mg（2mmol）1-吡唑基乙酸（Jones et al.，J.Org.Chem.19，1428-32（1954））的15ml二氯甲烷中加入340μl（2.4mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺[B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，L.Ghosez，M.Murakami，M.Yoshioka，和W.Nagata，OrganicSyntheses 59，26（1980）]。室温下将混合物搅拌30分钟后，加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例2）和5mg 4-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。室温下反应155分钟，再在40℃下将混合物搅拌2小时。根据TLC分析，仍存在反应起始物，又加入2mmol 1-吡唑基乙酰氯（如上文制备）。再反应1.5小时后，将反应混合物倒入150ml 2∶1（V/V）水/饱和NaHCO₃水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，然后浓缩。高真空下干燥后用色谱法纯化（SiO₂，二氯甲烷/甲醇由100∶0至97∶3）。用异丙醚浸提，并在超声浴中短暂处理得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.34;t_Ret（Ⅰ）＝16.8min。

实施例18：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）-6-苯基-2（R）-苯基-甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4），相应的酰基氯由173mg（1mmol）异喹啉-3-羧酸（Aldrich，Federal Republic of Germany）和250μl1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步中，向酰基氯中加入含365mg（0.5mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-二甲氨基吡啶的3ml吡啶溶液。类似于实施例17处理后，产物用色谱法分离（SiO₂，乙酸乙酯/己烷由4∶1至100∶0）。用异丙醚浸提得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.28;t_Ret（Ⅰ）＝17.2min。

实施例19：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-吡嗪羰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰基氯由248mg（2mmol）吡嗪羧酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步反应中，向酰基氯中加入含729mgBoc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，用色谱法分离产品（SiO₂，乙酸乙酯/己烷由4/1至100∶0）。用异丙醚浸提得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.31;t_Ret（Ⅰ）＝16.4min。

实施例20：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（4-α-氯甲基苯甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰基氯由680mg（4mmol）α-氯代-P-甲苯甲酸（Fluka，Switzerland）和800μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步反应中，向酰氯中加入729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，产物过色谱柱（SiO₂，乙酸乙酯）。用异丙醚浸提得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.5;t_Ret（Ⅱ）＝28.2min。

实施例21：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基苯甲酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰氯由258mg（1mmol）α-（4-吗啉代）-p-甲苯甲酸（p-（吗啉-4-基甲基）苯甲酸和350μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺根据US-专利4623486（申请日1986年11月18日，Lombardino et al）制备。在下一步反应中，向酰氯中加入含365mg（0.5mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）的2.5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过色谱柱（SiO₂，乙酸乙酯，然后是二氯甲烷/甲醇100∶0至96∶4）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.28;t_Ret（Ⅱ）＝20.1min。

实施例22：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（异烟酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰氯由260mg（2mmol）异烟酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。然后加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5ml 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过色谱柱（SiO₂，乙酸乙酯）得到纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.27;t_Ret（Ⅰ）＝15.3min。FAB-MS（M+H⁺）＝834。

实施例23：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-烟酰氧基-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰氯由740mg（6mmol）烟酸（Fluka，Switzerland）和1200μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步中，向酰氯中加入含1100mg（1.5mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和10mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5.5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.33;t_Ret（Ⅱ）＝22.4min。

实施例24：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例41，相应的酰氯由985mg（8mmol）2-吡啶甲酸（Fluka，Switzerland）和1600μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下步反应中，向酰氯中加入含1450mg（2mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和10mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的7.5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，己烷/乙酸乙酯1/1至乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.23;t_Ret（Ⅱ）＝28.4min。

实施例25：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-甲氧基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰氯由387μl（4mmol）-3-甲氧基丙酸（Fluka，Switzerland）和680μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步反应中，向酰氯中加入含1450mg（2mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和10mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的10ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）得到纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝17.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝815。

实施例26：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（4-氯代苯氧基）甲氧基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，由217mg（1mmol）（4-氯代苯氧基）甲氧基乙酸（Cretin et al.，Phytochemistry 22（12），2661-64（1983））和170μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备相应的酰氯。在下一步反应中，向酰氯中加入含365mg（0.5mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的2.5ml吡啶溶液，类似于实施例17处理之后，过色谱柱（SiO₂，乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.5;t_Ret（Ⅰ）＝19.1min;FAB-MS（M+H⁺）＝927。

实施例27：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，相应的酰氯由240μl（2mmol）2-（2-甲氧基乙氧基）乙酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备。在下一步反应中，向酰氯中加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过色谱柱（SiO₂，二氯甲烷/甲醇/：100/0至97/3）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.33;t_Ret（Ⅰ）＝16.9min;FAB-MS（M+H⁺）＝845。

实施例28：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丁氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，由265mg（2mmol）2-（正丁氧基）乙酸（Janssen，Netherlands）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备相应的酰氯。在下一步反应中，向酰氯中加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过色谱柱（SiO₂，乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.44;t_Ret（Ⅰ）＝18.7min;FAB-MS（M+H⁺）＝843。

实施例29：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-[2-（2-甲氧基乙氧基）-乙氧基]乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，由314μl（2mmol）2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备相应的酰氯。在下步反应中，向酰氯中加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/甲醇/：100/0至97/3）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.27;t_Ret（Ⅰ）＝16.7min;FAB-MS（M+H⁺）＝889。

实施例30：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用100μl（1.1mmol）甲氧基乙酰氯（Fluka，Switzerland）使729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，用柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）。TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.43;t_Ret（Ⅰ）＝16.8min;FAB-MS（M+H⁺）＝801。

实施例31：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苯氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用360μl（2.6mmol）苯氧基乙酰氯（Fluka，Switzerland）将1450mg（2mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，用柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）。TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝18.5min;FAB-MS（M+H⁺）＝863。

实施例32：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，由332.4mg（2mmol）（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备相应的酰氯。在下步反应中，向酰氯中加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.43;

t_Ret（Ⅰ）＝18.5min;FAB-MS（M+H⁺）＝877。

实施例33：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，由333mg（2mmol）（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酸（Fluka，Switzerland）和340μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺制备相应的酰氯。在下步反应中，向酰氯中加入含729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的5ml吡啶溶液。类似于实施例17处理之后，过柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）得纯的标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.5;t_Ret（Ⅰ）＝18.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝877。

实施例34：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（戊酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用181μl（1.5mmol）戊酰氯（Fluka，Switzerland）将729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）。TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.33;t_Ret（Ⅰ）＝18.9min;FAB-MS（M+H⁺）＝813。

实施例35：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（新戊酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氩气保护下，在10分钟内向含510mg（0.7mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）的4ml吡啶溶液中加入含130μl（1.05mmol）新戊酰氯的0.4ml吡啶溶液。再两次加入150μl新戊酰氯和5mg 4-N，N-二甲氨基吡啶之后，在50℃总共反应3.75小时以后，用TLC检测无起始反应物。将反应混合物倒入大约40ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，并硫酸钠干燥并浓缩。用柱色谱法（SiO₂，二氯甲烷/甲醇：100/0至98.5/1.5）得到纯的标题化合物：TLC R_f（二氯甲烷/甲醇：95/5）＝0.6;t_Ret（Ⅱ）＝28.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝813。

实施例36：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（十六烷酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用456μl（1.5mmol）十六烷酰氯（Fluka，Switzerland）将729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，用柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：1/1）。TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.43;t_Ret（100%乙腈，isocratic）＝13.8min;FAB-MS（M+H⁺）＝967。

实施例37：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丁酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用156μl（1.5mmol）丁酰氯（Fluka，Switzerland）将729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）。TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.43;t_Ret（Ⅰ）＝18.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝799。

实施例38：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用131μl（1.5mmol）丙酰氯（Fluka，Switzerland）将729mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，用柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）。TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.43;t_Ret（Ⅰ）＝17.6min;FAB-MS（M+H⁺）＝785。

实施例39：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苯甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例35，用64μl（1.1mmol）苯甲酰氯（Aldrich，Federal Republic of Germany）将365mg（1mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）转化为标题化合物，用柱色谱纯化（SiO₂，乙酸乙酯）。TLC R_f（乙酸乙酯）＝0.5;t_Ret（Ⅱ）＝27.6min;FAB-MS（M+H⁺）＝833。

实施例40：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例2），使Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）与过量异丁酰氯（Fluka;Buchs/Switzerland）反应：t_Ret（Ⅰ）＝18.2min;FAB-MS（M+H）⁺＝799。

实施例41：用类似于上述方法中的一种制备下列化合物：

A）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（二甲氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

B）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（N-Z-N-甲基氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

C）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-甲氨基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

D）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

E）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

F）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-甲氧基-苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

G）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（吡啶-2-羧基）-6-苯基-2（R）-（p-CH₃O-苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

H）：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-甲硫基）-乙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，向含0.174ml（2mmol）2-甲硫基乙酸（Fluda，Buchs，Switzerland）和0.34ml（2.4mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的15ml二氯甲烷混和物中加入含546mg（0.75mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的5ml吡啶溶液。处理完成并用柱色谱纯化后（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1），分离出标题化合物：TLC R_f（B）＝0.41;t_Ret（Ⅰ）＝17.9min;FAB-MS（M+H⁺）＝817。

I）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苄硫乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

J）：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（L）-（脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在120mg 10%Pd/C存在下，将溶于20ml乙酸乙酯中的1.12g（1.166mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（L）-（N-Z-脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例41L）氢化。过滤，蒸发浓缩滤液，用DIPE浸提得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.8min;FAB-MS（M+H）⁺＝826。

K）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（D）-（脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在0.20g 10%Pd/C存在下，氢化溶于20ml乙酸乙酯中的950mg（0.989mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例41M）。过滤，蒸发浓缩滤液，经柱色谱（SiO₂，THF/乙醚1∶1）提纯，并从DIPE中浸提得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝826。

L）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（L）-（N-Z-脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，室温下使溶于5ml二氯甲烷中的683mg（2.74mmol）Z-（L）-脯氨酸与232μl（1.644mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺[B.Haveaux，A.Dekoker，M.Rens，A.R.Sidani，J.Toye，L.Ghosez，M.Murakami，M.Yoshioka，和W.Nagata，Organic Syntheses 59，26（1980）]反应。30分钟后，加入2.7ml吡啶，1.00g（1.37mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和3mg DMAP。因为根据HPLC，在室温下反应17小时后仍有起始反应物存在，因此又加入1.3mmol，用0.8mmol 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化的Z-（L）-脯氨酸，再反应17小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中并用3份二氯甲烷萃取。用水和饱和氯化钠洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，并蒸发浓缩。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）提纯得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.50;t_Ret（Ⅰ）＝20.0min;FAB-MS（M+H）⁺＝961。

M）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，使含683mg（2.74mmol）Z-（D）-脯氨酸的5ml二氯甲烷在室温下与232μl（1.644mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反应。30分钟后，加入2.7ml吡啶，1.00g（1.37mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和3mgDMAP。根据HPLC，室温下反应17小时后仍存在一些反应起始物，因此又加入用232μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化的683mg Z-（D）-脯氨酸，再反应17小时后，类似于实施例41L）进行处理：TLC R_f（B）＝0.47;t_Ret（Ⅰ）＝19.3min;FAB-MS（M+H）⁺＝960。

5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（氯代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（类似于实施例4，通过氯乙酸与5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-（p-氟代苯甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺反应制备）可用作很多化合物的初始原料，其中氯原子通过亲核取代转化为取代的N，S或O原子，例如与二甲氨基乙醇反应制备化合物D），与2-吡啶基甲醇反应制备化合物E）。

实施例42：用类似于实施例1至41所描述的方法中的一种，除在上述实施例中特别描述的外，参考实施例1至22和33至56的式Ⅰ化合物，均通过置换中心非水解性肽构件的4（S）-羟基基团，而转变为相应的4（S）-乙酰氧基化合物，其中在每种情况下，以下列基团代替4（S）-羟基基团。

A）4（S）-（2-呋喃基羧基）-;

B）4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基];

C）4（S）-（N-Z-N-甲氨基乙酰氧基）;

D）4（S）-（甲氨基乙酰氧基）;

E）4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲氨基乙酰氧基];

F）4（S）-[3-（1-三苯基甲基咪唑-4-基）-丙酰氧基];

G）4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基];

H）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

I）4（S）-（2-吡啶甲酰基）;

J）4（S）-（苄氧基乙酰氧基）;

K）4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

L）4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

M）4（S）-（1-吡啶基乙酰氧基）;

N）4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）;

O）4（S）-（吡嗪羰氧基）;

P）4（S）-（4-α-氯甲基苯甲酰氧基）;

Q）4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基苯甲酰氧基];

R）4（S）-（异烟酰氧基）;

S）4（S）-（烟酰氧基）;

T）4（S）-（3-甲氧基丙酰氧基）;

U）4（S）-[（4-氯代苯氧基）甲氧基乙酰氧基）];

V）4（S）-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙酰氧基）];

W）4（S）-（丁氧乙酰氧基）;

X）4（S）-[2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙酰氧基）];

Y）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

Z）4（S）-（苯氧基乙酰氧基）;

AA）4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

AB）4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

AC）（N，N-二甲氨基乙酰氧基）;

AD）4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲氨基乙酰氧基]。

实施例43：用类似于实施例1至41所描述的方法中的一种，除非在上文实施例中特别描述的外，均通过置换中心非水解性肽构件的4（S）-羟基基团，使参考实施例1至22和33至56的式Ⅰ化合物，被转化为相应的4（S）-乙酰氧基化合物，其中在各情况下以下列基团代替4（S）-羟基基团：

A）4（S）-[3-（二甲氨基）-丙酰氧基];

B）4（S）-[3-（N-Z-N-甲氨基）-丙酰氧基];

C）4（S）-（3-甲氨基丙酰氧基）;

D）4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基];

E）4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基];

F）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

G）4（S）-（吡啶-2-羧基）;

H）4（S）-（甲硫基乙酰氧基）;

I）4（S）-（苄硫基乙酰氧基）;

J）4（S）-（（L）-脯氨酰氧基）;

K）4（S）-（（D）-脯氨酰氧基）;

L）4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰）氧基）;

M）4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基）。

实施例44：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（N-Z-氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，使溶于5ml二氯甲烷中的612mg（2.74mmol）Z-β-丙氨酸在室温下与232μl（1.644mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反应。40分钟后，加入2.7ml吡啶，1.00g（1.37mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）和3mg DMAP。根据HPLC，室温下反应17小时后仍有部分反应起始物，因此又加入612mg用232μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化了的Z-β-丙氨酸。再反应17小时后，类似于实施例41L）处理之：TLC R_f（B）＝0.38;t_Ret（Ⅰ）＝18.3min;FAB-MS（M+H）⁺＝934。

实施例45：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-氨基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯基-甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

在0.2g 10%Pd/C存在下，使溶于20ml乙酸乙酯中的1.00g（1.07mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（N-Z-氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺氢化，然后过滤，蒸发浓缩滤液，从DIPE中浸提，得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.1min;FAB-MS（M+H）⁺＝800。

实施例46：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（3-二甲氨基丙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

向13mg（0.124mmol）3-二甲氨基丙醇（Fluka;Buchs，Switzerland）中加入含0.124mmol 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（碘代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的0.3ml丙酮溶液，然后每次用0.3ml丙酮洗涤混合物两次，加入15.6mg（0.187mmol）NaHCO₃后，室温下搅拌17小时（HPLC：完全反应）。用氮气赶除溶剂，残余物悬浮于少量二氯甲烷中，并倒入冰水和二氯甲烷的混合物中。移出有机相并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取水相二次。用Na₂SO₄干燥有机相，蒸发浓缩，用DIPE从浓缩的丙酮溶液中沉淀，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝872。

按如下所述制备起始物：

a）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（碘代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

向含100mg（0.124mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（氯代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的0.3ml丙酮溶液中加入90.5mg（0.604mmol）碘化钠。室温下将混和物搅拌1.5小时，使沉淀析出。1小时后HPLC显示反应完全，得到标题化合物，将上清液吸出立即用于上步反应：t_Ret（Ⅰ）＝18.2min。

b）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（氯代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，将20ml乙腈，12ml二噁烷，1.3ml吡啶，少量DMAP及最后1.17g（6.85mmol）氯代乙酸酐引入2.00g（2.74mmol）Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例2）。室温下搅拌24小时后，将混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取三次。用2份饱和NaHCO₃溶液，水和饱和氯化钠溶液分别洗涤有机相，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用柱色谱法（SiO₂，二氯甲烷/乙醚1∶1）得标题化合物：TLC R_f（A′）＝0.16;t_Ret（Ⅰ）＝17.7min;FAB-MS（M+H）⁺＝805。

实施例47：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-二甲氨基乙氧基）-乙氧基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

37.9mg（0.285mmol）2-（2-二甲氨乙氧基）-乙醇（BASF;Ludwigshafen，Germany）中加入0.285mmol 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（碘代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的丙酮溶液（实施例46a），然后每次用0.7ml丙酮将混和物洗涤两次，加入36mg（0.43mmol）NaHCO₃，室温下将混和物搅拌20小时完成反应。类似于实施例46处理混合物，粗产物中加入DIPE一起搅拌，得到标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝902。

实施例48：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（4-二甲氨基丁氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

14.5mg（0.124mmol）4-二甲氨基-1-丁醇（BASF;Ludwigshafen，Germany）中加入含0.124mmol 5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（碘代乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的丙酮溶液（实施例46a），每次用0.3ml丙酮将混和物洗两次，加入26mg（0.187mmol）K₂CO₃后，在室温下搅拌18小时使反应完全。根据HPLC，尚存在有碘代乙酸酯，于是又加入0.25当量的4-二甲氨基-1-丁醇。反应17小时后，类似于实施例46处理之，得标题化合物：t_Ret（Ⅰ）＝13.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝886。

实施例49：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（p-甲氧基苯基）甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下向溶于1.5ml二噁烷中的75mg（≈60%浓度;0.296mmol）2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酰氯中加入0.25ml吡啶，150mg（0.198mmol）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例21F）1））和少量DMAP。室温下反应17小时，将反应混和物倒入饱和NaHCO₃溶液中，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和NaHCO₃溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发浓缩。用柱色谱法（SiO₂，二氯甲烷/THF4∶1）提纯，并加己烷搅拌得标题化合物：TLC R_f（B′）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝16.7min;FAB-MS（M+H）⁺＝875。

按如下所述制备起始化合物：

a）2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酰氯

氮气保护下，1.69ml（14.9mmol）2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酸（Fluka;Buchs/Switzerland）的75ml二氯甲烷溶液中加入2.56ml（29.8mmol）草酰氯和两滴DMF。室温下反应17小时后，将反应混和物在旋转蒸发器中小心蒸发浓缩以排除水分，残余物核磁共振谱¹H-NMR表现出标题化合物的信号以及≈40%溶剂（特别是二氯甲烷）的信号：¹H-NMR（200MHz，CDCl₃）：3.37（s，MeO），3.58和3.77（2d，J＝5Hz，CH₂-CH₂），4.48（s，CH₂）。混和物被用于上面描述的反应。

实施例50：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-甲氧基苯基）-甲基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，使溶于0.78ml二氯甲烷中的48.6mg（0.395mmol）2-吡啶甲酸在0℃下与33.5μl（0.237mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反应。30分钟后，加入0.39ml吡啶，150mg（0.198mmol）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（参考实施例21F）1））和0.4mg DMAP。根据HPLC，室温下反应17小时后尚存在一些Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺，因此加入几份各被33.5μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化的，各为48.6mg的2-吡啶甲酸，每加入一次再反应16小时，直到所有起始物被反应完为止。类似于实施例41L），处理之，并经柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/THF4∶1）得到标题化合物：TLC R_f（B′）＝0.30;t_Ret（Ⅰ）＝16.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝865。

实施例51：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-{2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]-乙酰氧基｝-6-苯基-2（R）-（p-CH₃O苯基）甲基己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，使溶于0.7ml二氯甲烷中的58μl（0.38mmol）2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]-乙酸（Fluka;Buchs/Switzerland）在0℃下与32μl（0.228mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反应。30分钟后，向其中加入0.37ml吡啶，150mg（0.190mmol）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例21F）3））和少量DMAP。根据HPLC，室温反应19小时后仍存有一些Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺，因此再加入被32μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化了的58μl 2-[2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基]-乙酸。17小时后以类似于实施例41L）方法处理，用柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/THF4∶1）提纯，并在DIPE中搅拌得到标题化合物：TLC R_f（B′）＝0.23;t_Ret（Ⅰ）＝16.5min;FAB-MS（M+H）⁺＝949。

实施例52：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-（p-甲氧苯基）甲基己酰基-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺

氮气保护下，使溶于0.75ml二氯甲烷中的46.8mg（0.380mmol）2-吡啶甲酸在0℃下与32μl（0.228mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺反应。30分钟后，向其中加入含150mg（0.190mmol）Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺（参考实施例21F）3））的0.38ml吡啶和0.4mg DMAP。根据HPLC，室温下反应17小时后仍有一些Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺存在，再加入已被32μl 1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺活化的46.8mg 2-吡啶甲酸。18小时后用类似于实施例41L）的方法处理经柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/THF4∶1）提纯，并用己烷搅拌，得到标题化合物：TLC R_f（B′）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝16.4min;FAB-MS（M+H）⁺＝894。

实施例53：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-苄氧基）乙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1，使730mg（1mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与溶于5ml吡啶的0.237ml（1.5mmol）苄氧乙酰氯（Fluka，Buchs，Switzerland）和5mgDMAP反应，得到标题化合物。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）提纯得到标题化合物：TLC R_f（B）＝0.5;t_Ret（Ⅰ）＝19min;FAB-MS（M+H⁺）＝877。

实施例54：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-乙酰氧基）乙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例1，使730mg（1mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与溶于5ml吡啶0.166ml（1.5mmol）乙酰氧基乙酰氯（Aldrich，Steinheim，Federal Republic of Germany）和5mg DMAP反应，得到标题化合物。经柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）提纯。得标题化合物：TLC R_f（B）＝0.41;t_Ret（Ⅰ）＝17.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝829。

实施例55：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（4-四氢吡喃氧基）乙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，将含365mg（0.5mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的4ml吡啶溶液加入到溶于10ml二氯甲烷的160mg（1mmol）4-四氢吡喃基乙酸（Chemical Abstracts-Registry No.85064-61-5）和0.17ml（1.2mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的混合物中。处理并进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1）提纯之后，分离出标题化合物：TLC R_f（二氯甲烷/甲醇：4/1）＝0.57;t_Ret（Ⅰ）＝16.9min;FAB-MS（M+H⁺）＝871。

实施例56：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（R）-（4-四氢吡喃基氧基）]-丙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，向溶于5ml二氯甲烷中的105mg（0.6mmol）2（R）-（四氢吡喃基）-丙酸（Beilstein EⅢ/Ⅳ，Vol，18，p3851）和0.11ml（0.72mmol）1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的混和物中加入含219mg（0.3mmol）5（S）-Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的1.5ml吡啶溶液。处理之后进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1），分离出标题化合物：TLC R_f（B）＝0.37;t_Ret（Ⅰ）＝17.3min;FAB-MS（M+H⁺）＝885。

实施例57：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-氨基乙氧基）乙氧基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例45，在0.1g 10%Pd/C存在下，将溶于20ml甲醇中的0.83g（0.82mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-苄氧基羰基氨基乙氧基）乙氧基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺（实施例58）氢化。进行柱色谱（SiO₂，二氯甲烷/甲醇95/5至80/20）得到标题化合物：TLC R_f（二氯甲烷/甲醇：9/1）＝0.15;t_Ret（Ⅰ）＝13.1min;FAB-MS（M+H⁺）＝874。

实施例58：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，将1.09g（1.5mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和10mg DMAP的7.5ml吡啶溶液加入到20ml二氯甲烷中的0.9g（3mmol）2-（2-苄氧羰氨基）-乙氧基）-乙氧基乙酸和0.51ml（3.6mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的混和物中。处理之后进行柱色谱（SiO₂，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇：98/2），分离出标题化合物：TLC R_f（B）＝0.41;t_Ret（Ⅰ）＝17.95min;FAB-MS（M+H⁺）＝1008。

按如下所述制备起始化合物：

a）2-[2-（苯二甲酰亚氨基乙氧基）-乙氧基]-乙酸乙酯

含10.5g（50mmol）2-[2-（氯代乙氧基）-乙氧基]-乙酸乙酯（Chemical Abstracts-Registry No.82227-25-6）的100ml DMF溶液与9.25g（50mmol）苯二甲酰亚胺钾（Fluka，Buchs，Switzerland）和50mg 18-冠-6-醚（1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷，Fluka，Buchs，Switzerland）反应，且在100℃将混和物搅拌2.5h。将反应混和物冷却后减压浓缩。将残余物溶于乙醚并分别用水和饱和NaCl溶液洗涤两次。干燥并浓缩，通过柱色谱法（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：1/1）得到标题化合物：TLC R_f（乙酸乙酯/己烷：4/1）＝0.45;

b）2-[2-（氨基乙氧基）-乙氧基]-乙酸（也可见E.P.0410280A1）

将含有9.6g（29.9mmol）2-[2-（苯二甲酰亚氨基乙氧基）-乙氧基]-乙酸乙酯的195ml 20%HCl水溶液在回流温度下搅拌1.5小时。将混和物冷却后在旋转蒸发器上浓缩，将所得残余物溶于45ml水。过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取三次，用水和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，干燥并浓缩。所得白色结晶物在110ml 6N HCl中搅拌17.5小时，冷却并浓缩，残余物以20ml水处理。水相用乙酸乙酯洗涤三次，高真空下冻干。TLC R_f（甲基乙基酮/乙酸/水：3/1/1）＝0.45。

c）2-[2-（苄氧羰基氨基乙氧基）-乙氧基]-乙酸

用2N NaOH将含6.7g（12.5mmol）2-[2-（氨基乙氧基）乙氧基]-乙酸的30ml THF和10ml水的悬浮液调至pH10，并滴加1.95ml氯甲酸苄酯（Fluka，Buchs，Switzerland）进行反应。在搅拌混和物的2.5小时中，用2N NaOH使pH保持在9和9.5之间。减压浓缩反应混和物后，所得水相用乙酸乙酯洗涤两次。用2N硫酸调至pH为1.8，并用乙酸乙酯萃取三次。然后用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，干燥并减压浓缩。如此所得标题化合物不用进一步纯化可用于下步反应。TLC R_f（乙酸乙酯/乙酸：9/1）＝0.39。

实施例59：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，将含219mg（0.3mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的1.5ml吡啶溶液加入到二氯甲烷（5ml）中的89mg（0.6mmol）二甘醇酸单甲酯（Chem.Ber.55，670（1922））和0.11ml（0.72mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的混和物中。处理之后进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1），分离出标题化合物。TLC R_f（B）＝0.35;t_Ret（Ⅳ）＝16.84min;FAB-MS（M+H⁺）＝859。

实施例60：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基甲硫基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，将含219mg（0.3mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的1.5ml吡啶溶液加入到溶于5ml二氯甲烷的98mg（0.6mmol）硫代二甘醇酸单甲酯（Indian J.Chem.25B，880（1986））和0.11ml（0.72mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的混和物中。处理并进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1），得到标题化合物。

实施例61：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基甲磺基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例4，将含117mg（0.6mmol）S，S-二噁硫代二甘醇酸单甲酯和0.11ml（0.72mmol）1-氯代-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺的5ml二氯甲烷混和物中加入含219mg（0.3mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺和5mg DMAP的1.5ml吡啶溶液。处理并进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯/己烷：4/1），分离出标题化合物。

按如下所述制备起始化合物：

a）S，S-二噁-硫代二甘醇酸单甲酯

在大约25℃下，用过氧化单硫酸钾氧化硫代二甘醇酸单甲酯（Indian J.Chem.25B，880（1986））的甲醇/水混和物，得到标题化合物，其被进一步应用。

实施例62：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（新戊酰氧基甲氧羰基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

向5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（羧基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺中加入新戊酸碘代甲酯（Chem.Abstr.Registry No.53064-79-2）。然后进行柱色谱得到标题化合物。

实施例63：5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（羧基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

向含219mg（0.3mmol）5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-羟基-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的吡啶溶液中加入二甘醇酸酐（Fluka，Buche，Switzerland）。处理之后进行柱色谱（SiO₂，乙酸乙酯）分离出标题化合物。

实施例64：（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（乙酰氧基甲氧基羰基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺

类似于实施例62，使5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（羧甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺与乙酸溴甲酯（Aldrich，Steinheim，Federal Republic of Germany）反应。然后进行柱色谱分离得到标题化合物。

实施例65：

类似于实施例1至64所描述的方法中的一种，除非在上述实施例中明确描述的之外，均通过置换中心非水解性肽构件的4（S）-羟基基团，使参考实施例57至64的式Ⅰ化合物转化为相应的4（S）-乙酰氧基化合物，其中，以下列基团代替4（S）-羟基基团。

A）4（S）-（2-呋喃基羧基）;

B）4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基];

C）4（S）-（N-Z-N-甲氨基乙酰氧基];

D）4（S）-（甲氨基乙酰氧基）;

E）4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲氨基乙酰氧基];

F）4（S）-[3-（1-三苯甲基咪唑-4-基）-丙酰氧基];

G）4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基];

H）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

I）4（S）-（（2-吡啶甲酰）;

J）4（S）-（苄氧基乙酰氧基）;

K）4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

L）4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基];

M）4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）;

N）4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）;

O）4（S）-（吡嗪羰氧基）;

P）4（S）-（4-α-氯甲基苯甲酰氧基）;

Q）4（S）-[4-（4-吗啉代）-甲基苯甲酰氧基];

R）4（S）-（异烟酰氧基）;

S）4（S）-（烟酰氧基）;

T）4（S）-（3-甲氧基丙酰氧基）

U）4（S）-[（4-氯代苯氧基）-甲氧基乙酰氧基）];

V）4（S）-[2-（2-甲氧基乙氧基）-乙酰氧基）];

W）4（S）-（丁氧基乙酰氧基）;

X）4（S）-[2-[2-（2-甲氧基乙氧基）-乙氧基]-乙酰氧基）];

Y）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

Z）4（S）-（苯氧基乙酰氧基）;

AA）4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;

AB）4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）];

AC）（N，N-二甲氨基乙酰氧基）;

AD）4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲氨基乙酰氧基];

AE）4（S）-[3-（二甲氨基）-丙酰氧基];

AF）4（S）-[3-（N-Z-N-甲氨基）-丙酰氧基];

AG）4（S）-（3-甲氨基丙酰氧基）;

AH）4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基];

AI）4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基];

AJ）4（S）-（甲氧基乙酰氧基）;

AK）4（S）-（吡啶-2-羧基）;

AL）4（S）-（甲硫基乙酰氧基）;

AM）4（S）-（苄硫基乙酰氧基）;

AN）4（S）-（（L）-脯氨酰氧基）;

AO）4（S）-（（D）-脯氨酰氧基）;

AP）4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰）氧基）;

AQ）4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基）。

实施例66：类似于实施例1至64中所描述的方法中的一种，除非在上述实施例中明确描述的之外，通过置换中心非水解性肽构件的4（S）-羟基，将参考实施例1至22和33至64的式Ⅰ化合物转化为相应的4（S）-乙酰氧基化合物，其中以下面的基团之一代替4（S）-羟基：

3-（N-Z-氨基）-丙酰氧基;

3-氨基丙酰氧基;

（3-二甲氨基丙氧基）乙酰氧基;

2-（2-二甲氨基乙氧基）-乙氧基乙酰氧基;

（4-二甲氨基丁氧基）乙酰氧基;

（2-苄氧基）乙酰氧基;

（2-乙酰氧基）乙酰氧基;

2-（4-四氢吡喃基氧基）-乙酰氧基;

2（R）-（4-四氢吡喃氧基）-丙酰氧基;

2-（2-氨基乙氧基）-乙氧基乙酰氧基）;

2-（2-苄氧羰基氨基乙氧基）-乙氧基乙酰氧基）;

（甲氧羰基甲氧基）-乙酰氧基;

（甲氧羰基甲硫基）-乙酰氧基;

（甲氧羰基甲磺基）-乙酰氧基;

新戊酰氧基甲氧羰基甲氧基;

（羧甲氧基）乙酰氧基;

（乙氧基甲氧基羰基甲氧基）乙酰氧基。

实施例67：明胶溶液

在无菌条件下，将前面实施例1至43和44至66中提到的式Ⅰ′化合物或参考实施例42至76中的式Ⅰ化合物中的一种的无菌过滤水溶液（另加有20%环糊精，以及用苯酚防腐的无菌明胶溶液）混和，加热，得到1.0ml下列组合物的溶液。

活性成份 3mg

明胶 150.0mg

苯酚 4.7mg

含20%环糊精的蒸馏水 1.0mg

实施例68：用于注射的无菌干燥物

将5mg前面实施例1至43和44至66中提到的式Ⅰ′化合物，或参考实施例42至76中的式Ⅰ化合物之一种溶解，作为1ml水溶液中的活性成份，该溶液还含有20mg甘露醇和20%环糊精作为增溶剂。将该溶液无菌过滤，并在无菌条件下制成2ml针药，深冷冻并冻干。使用前，将冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中。可经肌内或静脉内施以该溶液。该制剂也可以装入一次性使用的双腔注射器。

实施例69：鼻雾剂

将500mg研成细粉（＜5.0μm）的前面实施例1至43和44至66中提到的式Ⅰ′化合物，或参考实施例42至76的式Ⅰ化合物的一种作为活性成份悬浮在3.5ml Myglyol812

和0.08g苄醇的混和物中。将该悬浮物装入带计量开关的容器中，用压力将5.0g Freon 12

通过开关装入该容器。摇荡使“Freon”溶于Myglyol/苄醇混和物中。该喷洒容器中含大约100单剂量，可单独施用。

实施例70：包膜片剂

将下面成份制成10000片剂，每一片剂含100mg活性成份：

活性成份 1000g

玉米淀粉 680g

胶态硅酸 200g

硬脂酸镁 20g

硬脂酸 50g

羧甲基淀粉钠 250g

水适量

将前面实施例1至43和44至66中提到的式Ⅰ′化合物，或参考实施例42至76的式Ⅰ化合物中的一种作为活性成份，加50g玉米淀粉和胶态硅酸，与由250g玉米淀粉和2.2Kg软水制成的淀粉浆液制成湿状物，使其通过3mm筛孔规格的筛，并在45℃下，在流动床干燥器上干燥30分钟。将干燥颗粒压过1mm筛孔规格的筛，与预先筛选过的（1mm筛目）330g玉米淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混和物相混和，压制成双面稍微突起的片剂。

实施例71：口服分散剂1

用625mg前面实施例1至43和44至66中所提到的式Ⅰ′化合物或参考实施例42至76的式Ⅰ化合物之一种作为活性成份，和625mg POPC（1-棕榈酰-2-油酰基卵磷脂＝1-十六烷酰基-2-（9-顺-十八烷酰基）-3-sn-卵磷脂）一起溶于25ml乙醇中。用10倍的水稀释该溶液。该稀释办法是将乙醇溶液在室温下，以10ml/分钟的速度滴加入所述量的水中。通过以1750ml水进行切向透析（“Cross Flow Filtration”）（System：Minitan

，700cm²聚醚砜膜，排出极限100KD，由Millipore（USA）提供）从混和物中去除乙醇。用同一系统通过超滤将混和物浓缩为15mg活性成份。加入1.24mg/ml柠檬酸和1.24mg/ml磷酸氢二钠·2H₂O调节pH为4.2，并加入1mg/ml山梨酸作为杀微生物防腐剂后，将分散剂再次浓缩至15mg/ml，并将其装入小瓶，例如20ml容量的小瓶。分散颗粒直径为0.1至2μm。本制剂在+2至8℃下，可稳定贮存至少6个月并适于口服。

实施例72：口服分散剂2

以类似于实施例71的方法制备制剂，只是用25mg活性成份和50mg POPC来制备其乙醇溶液。

实施例73：口服分散剂3

以类似于实施例71的方法制备制剂，只是用25mg活性成份和125mg POPC制备其乙醇溶液。

实施例74：口服分散剂4

以类似于实施例71的方法制备制剂，只是用50mg活性成份和50mg POPC制备其乙醇溶液。

实施例75：口服分散剂5

以类似于实施例71至74中的任一种方法制备制剂，只是用活性成份并用由大豆中得到的卵磷脂或由蛋黄中得到的卵磷脂（70～100%纯）代替POPC，制备其乙醇溶液。如果需要，可以以5mg/ml的浓度加入抗氧化剂，如抗坏血酸。

Claims

1、式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在的此种化合物的盐：

其中T是式Z的酰基基团

其中

R^Z是其中至少一个碳原子被杂原子代替的未取代的或取代的烃基，条件是杂原子不直接键接到与R^Z基团相连的羰基上，R^Z还可以是含有两个或多个碳原子的烷基，低级链烯基，低级链炔基，芳基或非取代或取代的氨基，且其中

R₁是氢，低级烷氧羰基，杂环羰基，未取代或被多至3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基的基团取代的苄氧羰基，其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基，其中所连接的羰基被硫代羰基代替的一种上述的羰基基团，杂环磺酰基、低级烷基磺酰基或N-(杂环-低级烷基)-N-低级烷基-氨基羰基，

B₁是键或以N-末端接于R₁和以C-末端键连在具有R₂-CH₂-的碳原子上的氨基的α-氨基酸的二价残基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，这些基团是未取代或被1-3个各自独立地选自羟基、低级烷氧基、卤素、卤-低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团所取代的，

A₁为-C=O和A₂之间的键或N-末端接于基团-C=O上和C-末端接于A₂的α-氨基酸二价残基，

A₁和A₂共同形成一个二肽的二价残基，其中央的酰胺键被还原并且是N-末端接于基团-C=O和C-末端接于基团NR₄R₅，和

2、权利要求1式Ⅰ′的化合物或含成盐基团时该化合物的盐，其中B₁是键和其余基团定义同前。

3、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时这些的化合物的药学上可接受的盐，其中

T为如权利要求1所示的式Z酰基基团，其中：

R^Z为通过环碳原子连接的杂环基且选自吡咯基、2，5-二氢吡咯基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、环庚烷并[b]吡咯基、咪唑基、N-三苯基-低级烷基-咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、γ-吡喃基、4，5-二氢吡喃基、4H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、γ-硫代吡喃基、哒嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吡嗪基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吗啉基、噻嗪基及四氢吡喃基，每个基团是未取代或被多至3个各自独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基、二苯基-低级烷基、三苯基-低级烷基、低级烷酰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基和卤-低级烷基的取代基所取代，并且每个基团是通过环碳原子连接的;或

R^Z为被至少一个选自下列基团的取代基取代的低级烷基：

低级烷氧基;被1或2个选自下述基团的取代基取代的低级烷氧基：芳基、低级烷氧基、低级烷硫基、乙硫基、低级烷氧-低级烷氧基、低级烷硫-低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基、N-低级烷氧基、N，N-二-低级烷氨基以及同前面通过环碳原子连接的杂环基R^Z所定义的杂环基;芳氧基;低级烷硫基;被1或2个芳基取代基取代的低级烷硫基;芳硫基;氨基或被1或2个选自下述取代基取代的氨基：低级烷基，其中的杂环基定义同通过环碳原子连接的杂环基R^Z的杂环基-低级烷基、芳基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基和芳基-低级烷氧羰基;定义同前面通过环碳原子连接的杂环基R^Z的杂环基;杂环基-低级烷基，其中杂环基的定义同前面对通过环碳原子连接的杂环基R²的定义，但也可通过环氮原子连接;低级烷氧羰基;低级烷酰氧-低级烷氧羰基;羧基;苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷氧基;氨基-低级烷氧基;二-低级烷氨基-低级烷氧基;N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧基;低级烷氧羰基-低级烷基磺基;低级烷酰氧基;和四氢吡喃氧基;

并且可含另外的取代基芳基，或

R^Z为芳基，

芳基的定义具体的为苯基、萘基或芴基，它们是未取代或被多至3个各自独立地选自低级烷基、低级烷酰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、卤素、氰基级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基、卤-低级烷基、哌啶子基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-低级烷基-哌嗪-1-基-甲基、吗啉代甲基、硫代吗啉代甲基及硝基的取代基所取代，这些取代基的存在是各自独立的;

R₁为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，乙氧羰基，吡啶-3-基羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，被至多3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基以及氰基的基团取代的苄氧羰基，或杂环氧羰基，其中杂环基通过碳原子连接并且选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基、γ-吡喃基、呋喃基、以及上述基团的完全或部分饱和的衍生物;

B₁为键或N-末端接于R₁和C-末端键连于具有R₂-CH₂-的碳原子上的氨基的α-氨基酸的二价残基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，这些基团是未取代或被1或2个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、异丁氧基和正丁氧基的基团所取代，

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的疏水α-氨基酸的二价残基，

A₂为N-末端接于基团A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的疏水α-氨基酸的二价残基，或

A₁和A₂共同形成由两个疏水α-氨基酸组成的二肽的二价残基，其中央酰胺键已被还原并且它的N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅，及

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代，2，6-二甲基吗啉代或吗啉代，

或其中R₁为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基和其余基团定义同前的式Ⅰ化合物。

4、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时这些化合物的药学上可接受的盐，其中

T为如权利要求1所示的式Z酰基基团，其中

R^Z为通过环碳原子连接的杂环基，且选自吡咯基、2，5-二氢吡咯基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、环庚烷并[b]吡咯基、咪唑基、N-三苯基-低级烷基-咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、γ-吡喃基、4，5-二氢吡喃基、4H-色烯基、苯并二氢吡喃基、γ-硫代吡喃基、哒嗪基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吡嗪基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吗啉基和噻嗪基，每个基团是未取代或被至多3个各自独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基、二苯基-低级烷基、三苯基-低级烷基、低级烷酰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基和卤-低级烷基的取代基所取代，并且每个基团是通过环碳原子连接的;或

R^Z为被至少一个选自下列基团的取代基取代的低级烷基：

低级烷氧基;被1或2个选自芳基、低级烷氧基、低级烷硫基、乙硫基、低级烷氧-低级烷氧基、低级烷硫-低级烷氧基、芳氧基、芳硫基、氨基、N-低级烷氨基、N，N-二-低级烷氨基以及定义同前面通过环碳原子连接的杂环基R^Z的杂环基的取代基所取代的低级烷氧基;芳氧基;低级烷硫基;被1或2个芳基取代基取代的低级烷硫基;芳硫基;氨基或被1或2个选自低级烷基、其中杂环基定义同通过环碳原子连接的杂环基R^Z的杂环基-低级烷基、芳基-低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧羰基和芳基-低级烷氧羰基的取代基所取代的氨基;定义同前面通过环碳原子连接的杂环基R^Z的杂环基和杂环基-低级烷基，其中杂环基的定义同前面对通过环碳原子连接的杂环基R^Z的定义，但也可通过环氮原子连接;

以及它们可带有另外的取代基芳基，或

R^Z为芳基，

芳基的定义具体的为苯基、萘基、或芴基，它们是未取代或被至多3个各自独立地选自低级烷基、低级烷酰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧羰基、卤-低级烷基、哌啶子基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-低级烷基-哌嗪-1-基-甲基、吗啉代甲基、硫代吗啉代甲基及硝基的取代基所取代，这些取代基的存在是各自独立的;

R₁为氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃甲酰基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，被至多3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基以及氰基的基团取代的苄氧羰基，或杂环氧羰基，其中杂环基通过碳原子连接并且选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基、以及上述基团的完全或部分饱和衍生物;

B₁为键或N-末端接于R₁和C-末端键连在具有R₂-CH₂-的碳原子的氨基的α-氨基酸的二价残基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，这些基团是未取代或被1或2个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、三氟甲基和氰基的基团所取代的，

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代或吗啉代，

或其中R₁为吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基-氨基羰基和其余基团定义同前的式Ⅰ化合物。

5、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时其药学上可接受的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷基羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基氨基乙酰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，如吡唑-1-基乙酰基，卤-低级烷苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧-低级烷羰基;

R₁为氢、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、吡啶-3-羰基、吗啉代羰基、3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基、乙氧羰基、4-四氢吡喃氧基羰基、四氢呋喃-2-（R或S）-基氧羰基，吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶甲基）-N-甲基-氨基羰基;

B₁为键或N-末端接于R₁和C-末端连在具有R₂-CH₂-的碳原子上的氨基的α-氨基酸缬氨酸的二价残基，

R₂和R₃各自独立地为苯基或或环己基，这些基团是未取代或被1-3个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、异丁氧基和正丁氧基的基团所取代，

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的α-氨基酸甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸及苯基甘氨酸其中之一的二价残基，

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的α氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对甲氧基苯基氨基丙酸、对苄氧基苯基氨基丙酸、对氟苯基氨基丙酸、对（异丁氧基）苯基氨基丙酸及对（正丁氧基）苯基氨基丙酸其中之一的二价残基，或

A₁和A₂一起形成具有还原中央肽键的二肽的二价残基，它由选自Gly（red）、Val（red）和Ile（red）的N-末端氨基酸残基和选自甘氨酸、苯基氨基丙酸、环己基氨基丙酸、酪氨酸、对甲氧基苯基氨基丙酸及对氟苯基氨基丙酸的C-末端氨基酸残留基所组成，并且同前面对A₁和A₂的定义一样，其N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅，以及

R₄和R₅与相连氮原子一起形成硫代吗啉代、吗啉代或2，6-二甲基吗啉代。

6、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时其药学上可接受的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基，

R₁为氢、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、吡啶-3-羰基、吗啉代羰基、3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基羰基、或吗啉代磺酰基或N-（2-吡啶基甲基）-N-甲基-氨基羰基;

R₂和R₃各自独立地为苯基或环己基，该基团是未取代或被1或2个各自独立地选自羟基、甲氧基、苄氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和三氟甲基的基团所取代的;

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的α-氨基酸甘氨酸、缬氨酸和异亮氨酸其中之一的二价残基，

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的α氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对甲氧基苯基氨基丙酸、对苄氧基苯基氨基丙酸和对氟苯基氨基丙酸其中之一的二价残基，或

A₁和A₂一起形成具有还原中央肽键的二肽的二价残基，它由选自Gly（red）、Val（red）和Ile（red）的N-末端氨基酸残基和选自甘氨酸、苯基氨基丙酸、环己基氨基丙酸、酪氨酸、对甲氧基苯基氨基丙酸及对氟苯基氨基丙酸的C-末端氨基酸残基所组成，并且其N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅，和

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代或吗啉代。

7、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时其药学上可接受的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧-低级烷羰基;R₁为叔丁氧羰基，

R₂为苯基、环己基、对羟基苯基、邻、间或对甲氧基苯基、对苄氧苯基、邻、间或对氟苯基、对三氟甲基苯基或邻、间或对氰基苯基，

R₃独立于R₂，定义如R₂，

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸和（L）-异亮氨酸之一的二价残基，

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的α-氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对甲氧基-苯基氨基丙酸、对苄氧基苯基氨基丙酸和对氟苯基氨基丙酸其中之一的二价残基，及

基团NR₄R₅为吗啉代。

8、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时它们的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基或苯甲酰基，

R₁为叔丁氧羰基，

R₃独立于R₂，定义如R₂，

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的α-氨基酸甘氨酸、（L）-缬氨酸和（L）-异亮氨酸其中之一的二价残基，

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的α-氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对甲氧基-苯基氨基丙酸、对苄氧苯基氨基丙酸和对氟苯基氨基丙酸其中之一的二价残基，及

基团NR₄R₅为吗啉代。

9、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为如权利要求1所示式Z的酰基基团，其中R^Z为其中至少一个碳原子被杂原子代替的烃基，条件是该杂原子不直接接到与R^Z基团相连的羰基上，和具有两个或多个碳原子的烷基，低级链烯基，低级链炔基或芳基;和其中R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-末端接基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R⁴和R⁵与相连氮原子一起形成吗啉代。

10、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为如权利要求1所示的式Z的酰基基团，其中R^Z为其中至少一个碳原子被杂原子代替的烃基，条件是该杂原子不直接接到与R^Z基团相连的羰基上，和具有两个或多个碳原子的烷基、低级链烯基、低级链炔基或芳基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

11、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧-低级烷羰基;

R₁为叔丁氧羰基，B₁为键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于基团NR₄R₅的苯基氨基丙酸二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的苯基氨基丙酸二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

12、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基或苯甲酰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R⁴和R⁵与相连的氮原子一起形成吗啉代。

13、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧-低级烷羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃对甲氧苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的对甲氧苯基氨基丙酸;及R₄和R₅相连的氮原子一起形成吗啉代。

14、权利要求1的式Ⅰ′化合物或有成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧-低级烷羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

15、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧基-低级烷羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的对甲氧基苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连氮原子一起形成吗啉代。

16、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物的盐，其中

T为吡咯烷-2-基-羰基或-3-基羰基;呋喃-3-或呋喃-2-基羰基、吡啶-4-，吡啶-3-或吡啶-2-基羰基、异喹啉-1-或异喹啉-3-基羰基、吡嗪-2-基羰基、低级烷氧-低级烷羰基、苯基-或萘基-低级烷氧-低级烷羰基、α-低级烷氧-α-苯基-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、o-，m-或p-氯苯氧-低级烷氧-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷羰基、2-，3-或4-吡啶基-低级烷氧-低级烷羰基、苯氧-低级烷羰基、低级烷硫基-低级烷羰基、苯基-低级烷硫-低级烷羰基、N，N-二-低级烷氨基-低级烷羰基、N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-咪唑（-2-，-4-或-5-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-吡啶（-2-，-3-或-4-）基甲基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-N-低级烷氨基-低级烷羰基、咪唑（-1-，-2-，-4-或-5-）基-低级烷羰基、N-三苯基-低级烷基咪唑（-4-或-5-）基-低级烷羰基、吡唑（-1-，-3-，-4-或-5-）基-低级烷羰基，吡唑-1-基乙酰基、卤-低级烷基苯甲酰基、p-（吗啉代-或硫代吗啉代-甲基）苯甲酰基、苯甲酰基、低级烷酰氧基-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷硫-低级烷羰基、低级烷氧羰基-低级烷磺基-低级烷羰基、低级烷酰氧-低级烷氧羰基-低级烷氧-低级烷羰基、羧基-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基氨基-低级烷羰基、氨基低级烷羰基、二-低级烷氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、N-苯基-低级烷氧羰基-氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基、氨基-低级烷氧-低级烷氧-低级烷羰基或四氢吡喃氧基-低级烷羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的苯基氨基丙酸二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

17、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物药学上可接受的盐，其中

T为4（S）-（2-呋喃基羧基）;4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基];4（S）-（N-Z-N-甲基-氨基乙酰氧基）;4（S）-（甲氨基-乙酰氧基）;4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（1-三苯基甲基-咪唑-4-基）-丙酰氧基];4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基];4（S）-（甲氧基-乙酰氧基）;4（S）-（2-甲基吡啶酰基）;4（S）-（苄氧-乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）;4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）;4（S）-（吡嗪羰氧基）;4（S）-（4-α-氯甲基-苯甲酰氧基）;4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基-苯甲酰氧基];4（S）-（异烟酰氧基）;4（S）-烟酰氧基;4（S）-（3-甲氧丙酰氧基）;4（S）-[（4-氯苯氧基）甲氧乙酰氧基];4（S）-[2-（2-甲氧乙氧基）乙酰氧基];4（S）-（丁氧乙酰氧基）;4（S）-[2-[2-（2-甲氧乙氧基）乙氧]乙酰氧基）];4（S）-（甲氧乙酰氧基）;4（S）-（苯氧乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;（N，N-二甲基-氨基乙酰氧基）;4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（二甲基-氨基）-丙酰氧基];4（S）-[3-（N-Z-N-甲基-氨基）-丙酰氧基];4（S）-（3-甲基-氨基-丙酰氧基）;4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基];4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基];4（S）-（甲氧-乙酰氧基）;4（S）-（吡啶-2-羧基）;4（S）-（甲硫基乙酰氧基）;4（S）-（苄硫基乙酰氧基）;4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰基）氧基）;4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰基）氧基）;3-（N-Z-氨基）丙酰氧基;3-氨基-丙酰氧基;（3-二甲氨基-丙氧基）乙酰氧基;2-（2-二甲氨基-乙氧）-乙氧-乙酰氧基;（4-二甲氨基-丁氧基）-乙酰氧基;（2-苄氧）乙酰氧基;（2-乙酰氧）乙酰氧基;2-（4-四氢吡喃基氧）乙酰氧基;2（R）-（4-四氢吡喃基氧）-丙酰氧基;2-（2-氨基-乙氧）乙氧基-乙酰氧基;2-（2-苄氧羰基氨基-乙氧）乙氧基-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲硫基）-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲磺基）-乙酰氧基;（新戊酰氧甲氧羰基）甲氧基-乙酰基;（羧甲氧）-乙酰氧基;或（乙酰氧甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基;及

R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸（-（L）-Val-）的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

18、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物药学上可接受的盐，其中

T为4（S）-（2-呋喃基羧基）;4（S）-[4-（二甲氨基）-丁酰氧基];4（S）-（N-Z-N-甲基-氨基乙酰氧基）;4（S）-（甲氨基-乙酰氧基）;4（S）-[N-（咪唑-4-甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（1-三苯基甲基-咪唑-4-基）-丙酰氧基];4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基];4（S）-（甲氧基-乙酰氧基）;4（S）-（2-甲基吡啶酰基）;4（S）-（苄氧-乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基];4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）;4（S）-（异喹啉-3-羰氧基）;4（S）-（吡嗪羰氧基）;4（S）-（4-α-氯甲基-苯甲酰氧基）;4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基-苯甲酰氧基];4（S）-（异烟酰氧基）;4（S）-烟酰氧基;4（S）-（3-甲氧丙酰氧基）;4（S）-[（4-氯苯氧基）甲氧乙酰氧基];4（S）-[2-（2-甲氧乙氧基）乙酰氧基];4（S）-（丁氧乙酰氧基）;4（S）-[2-[2-（2-甲氧乙氧基）乙氧]乙酰氧基）];4（S）-（甲氧乙酰氧基）;4（S）-（苯氧乙酰氧基）;4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）;（N，N-二甲基-氨基乙酰氧基）;4（S）-[N-（吡啶-2-甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基];4（S）-[3-（二甲基-氨基）-丙酰氧基];4（S）-[3-（N-Z-N-甲基-氨基）-丙酰氧基];4（S）-（3-甲基-氨基-丙酰氧基）;4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基];4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基];4（S）-（甲氧-乙酰氧基）;4（S）-（吡啶-2-羧基）;4（S）-（甲硫基乙酰氧基）;4（S）-（苄硫基乙酰氧基）;4（S）-（（L）-脯氨酰氧基）;4（S）-（（D）-脯氨酰氧基）;4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰基）氧基）;4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰基）氧基）;3-（N-Z-氨基）丙酰氧基;3-氨基-丙酰氧基;（3-二甲氨基-丙氧基）乙酰氧基;2-（2-二甲氨基-乙氧）-乙氧-乙酰氧基;（4-二甲氨基-丁氧基）-乙酰氧基;（2-苄氧）乙酰氧基;（2-乙酰氧）乙酰氧基;2-（4-四氢吡喃基氧）乙酰氧基;2-（R）-（4-四氢吡喃基氧）-丙酰氧基;2-（2-氨基-乙氧）乙氧基-乙酰氧基;2-（2-苄氧羰基氨基-乙氧）乙氧基-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲硫基）-乙酰氧基;（甲氧羰基-甲磺基）-乙酰氧基;（新戊酰氧甲氧羰基）甲氧基-乙酰基;（羧甲氧）-乙酰氧基;或（乙酰氧甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基;及

R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对甲氧基苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸（-（L）-Val-）的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

19、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时化合物的盐，其中

T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

20、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时化合物的盐，其中

T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的对甲氧基-苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

21、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时化合物的盐，其中

T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

22、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时化合物的盐，其中

T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对氟苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的对甲氧基苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

23、权利要求1的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时化合物的盐，其中

T为甲氧乙酰基或吡啶-2-基羰基;R₁为叔丁氧羰基;B₁为键;R₂为苯基;R₃为对甲氧苯基;A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的（L）-缬氨酸的二价残基;A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团-NR₄R₅的苯基氨基丙酸的二价残基;及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

24、权利要求1的式Ⅰ′化合物，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-2-（2-呋喃基羧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

25、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（N，N-二甲基-氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

26、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[4-（二甲基-氨基）-丁酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

27、权利要求1的式Ⅰ′化合物，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（N-Z-N-甲基-氨基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

28、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氨基-乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

29、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[N-（咪唑-4-基甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

30、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[N-（吡啶-2-基甲基）-N-甲基-氨基乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

31、权利要求1的式Ⅰ′化合物，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（1-三苯甲基-咪唑-4-基）丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

32、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（4-咪唑基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

33、权利要求1的式Ⅰ′化合物，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧基-乙酰氧基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

34、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰基）-6-（对氟苯基）-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

35、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，其名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（吡啶-2-羧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

36、权利要求1的式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

37、权利要求1的式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苄氧-乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

38、权利要求1的式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（S）-α-甲氧-α-苯基-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

39、权利要求1的式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（R）-α-甲氧-α-苯基-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

40、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（1-吡唑基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

41、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（异喹啉-3-基羰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

42、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（吡嗪羰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

43、权利要求1的式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（4-α-氯甲基-苯甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

44、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[4-（4-吗啉代）甲基-苯甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

45、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（异烟酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

46、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（烟酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

47、权利要求1的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

48、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-甲氧丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

49、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（4-氯苯氧基）甲氧乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

50、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-甲氧乙氧基）乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

51、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丁氧乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

52、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-[2-（2-甲氧乙氧基）乙氧基]乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

53、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

54、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苯氧乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

55、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（S）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

56、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（R）-α-甲氧基-α-苯基乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

57、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（戊酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

58、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（新戊酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

59、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（棕榈酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

60、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丁酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

61、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

62、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苯甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

63、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

64、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（二甲氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

65、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（N-Z-N-甲基-氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

66、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-甲基-氨基丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

67、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（二甲氨基乙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

68、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（2-吡啶基甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对氟苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

69、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲氧-乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧基苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

70、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（吡啶-2-羧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧基苯基-甲基）-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

71、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（甲硫基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

72、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（苄硫基乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

73、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（（L）-脯氨酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

74、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（（D）-脯氨酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

75、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（（L）-（N-Z-脯氨酰）氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

76、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（（D）-（N-Z-脯氨酰）氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

77、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[3-（N-Z-氨基）-丙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

78、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（3-氨基-丙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

79、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（3-二甲氨基-丙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

80、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-二甲氨基-乙氧基）-乙氧基-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

81、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（4-二甲氨基-丁氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苯甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

82、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-甲氧-乙氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基）甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

83、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基）甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

84、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-｛2-[2-（2-甲氧-乙氧基）乙氧基]-乙酰氧基｝-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基）甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

85、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-吡啶甲酰氧基）-6-苯基-2（R）-（对甲氧苯基）甲基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

86、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-苄氧基）乙酰氧基）-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

87、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-（2-乙酰氧）乙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

88、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（4-四氢吡喃基氧）乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

89、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2（R）-（4-四氢吡喃基氧）]-丙酰氧基-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

90、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药物上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-氨基-乙氧基）乙氧基-乙酰氧基）]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

91、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[2-（2-苄氧羰基氨基乙氧基）乙氧-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

92、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

93、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基-甲硫基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

94、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（甲氧羰基-甲磺基）乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

95、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（新戊酰氧甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

96、权利要求1式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（羧甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

97、权利要求1式Ⅰ′化合物，名称为5（S）-（Boc-氨基）-4（S）-[（乙酰氧甲氧羰基-甲氧基）-乙酰氧基]-6-苯基-2（R）-苄基-己酰基-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-己酰胺。

98、权利要求1、50和52任一项的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐，用于人或动物体诊断或治疗方法。

99、权利要求1、50和52任一项的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗AIDS的药物组合物方面的应用。

100、药物组合物，其中含有权利要求1、50和52任一项的式Ⅰ′化合物或至少有一个成盐基团时这类化合物的盐，以及药学上可接受的载体。

101、一种权利要求1、50或52所述的式Ⅰ′化合物或至少有一个成盐基团时该化合物的盐在治疗逆病毒疾病方面的用途。

102、一种权利要求1、50或52所述的式Ⅰ′化合物或至少有一个成盐基团时该化合物的盐在治疗AIDS方面的用途。

103、治疗温血动物逆病毒疾病的方法，该方法包括将权利要求1、50或52任一项所述的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐以治疗逆病毒疾病有效剂量施用于需要这种治疗的温血动物。

104、治疗温血动物AIDS的方法，该方法包括将权利要求1、50或52任一项所述的式Ⅰ′化合物或其药学上可接受的盐以治疗AIDS的有效剂量施用于需要这种治疗的温血动物。

105、适于给温血动物用药以治疗或预防对逆病毒天冬氨酸酯蛋白酶的抑制有关的逆病毒疾病的药物组合物，其中含有抗逆病毒有效量的权利要求1、50和52任一项所述的式Ⅰ′化合物或成盐基团存在时该化合物的盐，以及药学上可接受的载体。

106、制备权利要求1所述式Ⅰ′化合物的方法，该方法包括：

a）制备下式化合物的方法

其中R₁′的定义除氢外同式Ⅰ′化合物对R₁的定义，在带有R₂-CH₂-基团的碳原子的相邻碳原子上的羟基可为游离或被保护形式，其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式的酸或其活性衍生物，

其中R₁′定义除氢外同式Ⅰ′化合物中对R₁的定义，与下式的氨基化合物或其活性衍生物缩合，

其中基团的定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团以外，式Ⅱ和式Ⅲ′起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

b）制备下式化合物的方法：

其中B₁′为与式Ⅰ′化合物B₁同样的残基但不可为键，在带有R₂-CH₂-基团的碳原子的相邻碳原子上的羟基可为游离或被保护形式及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式的羧酸或其活性衍生物

其中R₁同式Ⅰ′化合物中的定义和B1′的定义同前，与下式的氨基化合物或其活性衍生物缩合

其中基团同式Ⅰ′化合物中的定义，除去那些参加反应的基团以外，式Ⅳ和式Ⅴ′起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

c）下式羧酸或其活性衍生物

其中基团的定义同式Ⅰ′化合物，

与下式氨基化合物或其活性衍生物缩合

其中基团的定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团外，式Ⅵ′和式Ⅶ起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

d）制备下式化合物的方法

其中A₁′和A₂′同式Ⅰ′化合物中对A₁和A₂的定义，但A₁′不为键且A₁′和A₂′间的肽键不是还原形式，在带有R₂-CH₂-基团的碳原子的相邻碳原子上的羟基可为游离或被保护形式及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式的羧酸或其活性衍生物

其中的基团定义同前，与下式的氨基化合物或其活性衍生物缩合

其中的基团定义同前，除去那些参加反应的基团外，式Ⅷ′和式Ⅸ起始物中的游离官能团可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

e）下式羧酸化合物或其活性衍生物

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，与下式氨基化合物或其活性衍生物缩合

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团外，式Ⅹ′和Ⅺ起始物中的游离官能团必要时可以是被保护的形式，并且，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

f）其中的取代基定义同上文的式Ⅰ′化合物，条件是所述式Ⅰ′化合物中至少有一个官能团被保护基团保护，除去其保护基，或者

g）使式Ⅰ化合物

其中的基团定义同式Ⅰ′化合物，与式ⅩⅩⅤ的羧酸或其活性衍生物反应

其中T的定义同式Ⅰ′化合物，除去那些参加反应的基团外，式ⅩⅩⅤ和式Ⅰ起始物中的游离功能基必要时可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，或

h）制备其中T为式Z基团的式Ⅰ′化合物的方法，其中基团Z中的R^Z为被醚化或酯化的羟基或巯基取代的、被未取代或取代氨基取代的或被通过氮原子连接的杂环基取代的低级烷基，及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，包括使下式化合物

其中W₁为离去基团、-（CmH₂m）-为低级亚烷基（m为1-7），及其余基团的定义同式Ⅰ′化合物，与下式化合物或其活性衍生物反应

其中L为醚化或酯化羟基或巯基、未取代或取代氨基、或通过氮原子连接的杂环基，除去那些参加反应的基团外，式ⅩⅩⅥ和式ⅩⅩⅦ起始物中的游离功能基必要时可以是被保护的形式，及，如果需要，可除去任何存在的保护基，

和/或，如果需要，根据上述a）-h）任一项的方法得到的至少有一个成盐基团的式Ⅰ′化合物可以转化成它的盐，和/或将得到的盐转化成游离化合物，或转化成不同的盐，和/或分离所得的式Ⅰ′化合物的异构体混合物，和/或将本发明的式Ⅰ′化合物转化成不同的本发明式Ⅰ′化合物。

107、式Ⅰ化合物或成盐基团存在时这些化合物的盐

其中

R₁为氢，低级烷氧羰基，杂环基羰基，未取代或被至多3个各自独立地选自氟、卤-低级烷基、低级烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基的基团所取代的苄氧羰基，其中杂环基是通过碳原子连接的杂环氧羰基，上述羰基基团之一其中所连羰基被硫代羰基代替，杂环基磺酰基，低级烷基磺酰基或N-（杂环基-低级烷基）-N-低级烷氨基羰基所代替;

R₂为苯基、环己基、低级烷氧苯基、苄氧苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基或对羟基苯基;

R₃为苯基、低级烷氧苯基、间或对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、邻，间或对氰基苯基、苄氧苯基、对苄氧苯基、邻，间或对氟苯基或羟基苯基;

A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的氨基酸（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸的二价残基;

A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对低级烷氧基苯基氨基丙酸、对苄氧苯基氨基丙酸或对氟苯基氨基丙酸的二价残基;及

R₄和R₅与相连的氮原子一起形成未取代或取代的硫代吗啉代或吗啉代，

条件是当R₃不是邻或间氟苯基、邻或间氰基苯基或邻或间甲氧基苯基时，或当A₂不是氨基丙酸或亮氨酸时，R₂和R₃基团至少一个是苄氧苯基或A₂是对苄氧苯基氨基丙酸的二价残基，而其余基团的定义如前。

108、权利要求107的式Ⅰ化合物，其中

R₁为叔丁氧羰基，R₂为苯基、对苄氧苯基或邻、间或对甲氧基苯基，R₃为苯基、对苄氧苯基、邻，间或对甲氧基苯基、邻，间或对氟苯基或羟基苯基，A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的氨基酸（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸的二价残基，A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对低级烷氧基苯基氨基丙酸、对苄氧苯基氨基丙酸或对氟苯基氨基丙酸的二价残基，及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代，

条件是基团R₂和R₃中至少一个为苄氧苯基或A₂为对苄氧苯基氨基丙酸的二价残基，而其余基团定义如前。

109、权利要求107的化合物，其中

R₁为叔丁氧羰基，R₂为苯基、R₃为邻或间氟苯基、邻或间氰基苯基或邻或间低级烷氧基苯基，如邻或间甲氧基苯基，A₁为N-末端接于基团-C＝O和C-末端接于A₂的氨基酸（L）-缬氨酸、（L）-异亮氨酸或甘氨酸的二价残基，A₂为N-末端接于A₁和C-末端接于基团NR₄R₅的氨基酸甘氨酸、氨基丙酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯基氨基丙酸、酪氨酸、环己基氨基丙酸、对低级烷氧基苯基氨基丙酸、对苄氧基苯基氨基丙酸或对氟苯基氨基丙酸的二价残基，及R₄和R₅与相连的氮原子一起形成吗啉代。

110、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（o-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

111、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（m-CN）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

112、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

113、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-（p-Bz10Phe）-吗啉-4-基酰胺。

114、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-Bz10）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

115、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-Bz10）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-Bz10Phe）-吗啉-4-基酰胺。

116、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-Bz10）Phe[C]（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

117、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-Bz10）-Phe[C]（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-（p-Bz10Phe）-吗啉-4-基酰胺。

118、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]（o-F）-Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

119、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]（o-F）-Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

120、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]（m-F）-Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

121、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]（m-F）-Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

122、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-Phe-（L）-Val-（L）-Leu-吗啉-4-基酰胺。

123、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Ala-吗啉-4-基酰胺。

124、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

125、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

126、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺。

127、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

128、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

129、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

130、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe-[C]-（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

131、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（3-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

132、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（2-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

133、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-Phe[C]-（p-Bz10）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

134、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）-Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

135、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

136、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺。

137、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

138、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺。

139、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

140、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺。

141、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-（p-CH₃O-Phe）-吗啉-4-基酰胺。

142、权利要求107式Ⅰ化合物，名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Tyr-（L）-Val-（L）-Tyr-吗啉-4-基酰胺。

143、名称为Boc-Phe[C]（p-CH₃O）Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的化合物。

144、名称为Boc-（p-CH₃O）Phe[C]Phe-（L）-Val-（L）-Phe-吗啉-4-基酰胺的化合物。

145、权利要求107、143和144任意一项的式Ⅰ化合物，或成盐基团存在时其药学上可接受的盐，在人或动物体诊断或治疗方法方面的用途。

146、权利要求107、143和144任意一项的式Ⅰ化合物，或成盐基团存在时其药物上可接受的盐，在制备治疗AIDS的药物组合物方面的用途。

147、药物组合物，含有权利要求107、143和144任一项所述的式Ⅰ化合物，或至少有一个成盐基团时这些化合物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

148、权利要求107、143和144所述的一种式Ⅰ化合物或至少有一个成盐基团时该化合物药学上可接受的盐在治疗逆病毒疾病方面的用途。

149、权利要求107、143和144所述的一种式Ⅰ化合物或至少有一个成盐基团时该化合物药学上可接受的盐在治疗AIDS方面的用途。

150、治疗温血动物逆病毒疾病的方法，该方法包括将权利要求107、143和144任一项所述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以治疗逆病毒疾病有效剂量施用于需要这种治疗的温血动物。

151、治疗温血动物AIDS的方法，该方法包括将权利要求107、143和144任一项所述式Ⅰ化合物或成盐基团存在时其药学上可接受的盐以治疗AIDS有效剂量施用于需要这种治疗的温血动物。

152、适于给温血动物用药以治疗或预防对逆病毒天冬氨酸酯蛋白酶的抑制有关的逆病毒疾病的药物组合物，其中含有抗逆病毒有效量的权利要求107、143和144中任意一项的式Ⅰ化合物或有成盐基团存在时其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。