CZ54194A3 - Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use - Google Patents

Description

Deriváty kyseliny acyloxyhexanové, způsob^-jejich pripravy, farmaceutické přípravky tyto deriváty obsahující a jejich farmaceutické použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových chemických sloučenin, u kterých se jedná o deriváty nehydrolyzovatělných analogů pro peptidy štěpitelné aspartát-proteázami, totiž o acylované deriváty kyseliny 5-amino-4-hydroxy-hexanové a o jejich nové prekurzory, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických přípravků, které tyto peptidové analogy obsahují a jejich použití ve funkci léčiv nebo pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení onemocnění způsobených retroviry.

Dosavadní stav techniky

Od okamžiku, kdy se onemocnění AIDS (Aquired Immunodeficiency Disease Syndrome) na počátku osmdesátých let objevilo se svými zhoubnými následky, stalo se toto onemocnění předmětem četných vědeckých a jiných publikací. Až na několik málo odlišných názorů je za původce onemocnění AIDS považován virus HIV (Humanlmmunodeficiency Virus), přičemž až dosud byl blíže popsány dvě formy tohoto viru (HIV-1 a HIV-2 ) . V současné době se k léčení tohoto onemocnění používají především inhibitory reversní transkriptázy, která je enzymem specifickým pro uvedený vir. Tímto inhibitorem je například 3'-azidothymidin (AZT), i když tento inhibitor má silně toxické vedlejší účinky. Na druhé straně byly činěny pokusy zavést do těla buněčný-receptor T4, který se nachází na určitých buňkách obranného systému v lidském těle a který je zodpovědný za ukotvení a vnesení infekčních virových částic do těchto buněk a tedy i za jejich infikování, přičemž tento receptor je do těla zaváděn například jako rekombinantní molekula nebo jako molekulový štěp. Důsledkem tohoto opatření by mělo být to, že by došlo k zablokování vazebných míst na virových částicích a viriony by se již takto nemohly vázat na uvedené buňky. I když se ukazuje, že léčení pomocí CD4 a jeho deriváty má výhodu spočívající v tom, že že je méně toxické, nejsou dosud údaje o terapeutické účinnosti takového způsobu léčení onemocnění způsobených retrovirální infekcí.

HIV má genomovou organizaci, která je srovnatelná s ostatními retroviry. Genom je organizován do úseků gag/pol/env Lze prokázat, že ve virech HIV a dalších retrovirech je proteolytické zrání gag- a gag/po-štěpných proteinů ovlivněno proteázou, označovanou jako HlV-proteázou, která je sama kódována pol.oblastí virového genomu. Bez tohoto proteolytického štěpení nemohou vzniknou žádné infekční virové částice, poněvadž například tak zvané jádrové proteiny (core-proteins) které jsou strukturními proteiny virového jádra, nemohou být jinak uvolněny ze svých prekurzorů.

V současné době je podle odhadu WHO infikováno onemocněním AIDS způsobeným virem HIV asi 10 milionů lidí. Toto onemocnění je prakticky v každém případě smrtelné.

HIV-1 a HIV-2 mají ve svém genomu oblasti, které kódují HIV-proteátu, která vzniká ze svého prekurzorového proteinu, který je domněle štěpen autoprotolyticky.

Uvedená proteáza má ve svém katalytickém centru aspartá tový zbytek a je homologická s ostatními aspartát-proteázami.

V případě HIH je tvořena 99 aminokyselinami. Mezitím získaná HIV-proteáza jako rekombinantní a chemicky syntetizovaná molekula byla uvedena v reakci s různými inhibitory, přičemž se ukázalo, že také ona funguje jako aspartát-proteáza. Rentgenová strukturní analýza HlV-proteázy a příbuzného enzymu z Roussarkom-viru podporuje předpoklad,že uvedený enzym, který se v aktivní formě vyskytuje jako domer, působí jako aspartátproteáza .

uvedenýc' ce tohot' lých vir

ohledu terapeuticky využity.

Mezi předpoklady pro dosažení terapeutické účinnosti

toru v krvi, která je dostatečná k tomu, aby se na infikované buňky v těle působilo dostatečně vysokou koncentraci uvadenéh inhibitoru.

vlastnosti.

Nyní byl s překvapením zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné tohoto cíle dosáhnout.

Podstata vynálezu

U sloučenin podle vynálezu se v prvé řadě jedná o sloučeniny obecného vzorce i'

R.

(I ) ve kterém Z znamená acylovou skuoinu obecného vzorce Z

R.

R.

R^z /

= C \ (Z) ve xtsrem znamená nesubstituovanou nebo substituovanou uhlovodíkovou skupinu, ve které je alespoň jeden nahrazen heteroatomem s výhradou

R^Z uhlíkový atom spočívající v tom, ze neteroatom není přímo vázán na karbonylovou skupinu, na kterou je vázán zbytek R , alkylovou skupinu se dvěma nebo více uhlíkovými atomy, nižší aikenyiovou skupinu, nižší alkinylovcu skupinu, aryiovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu, znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonvlovou skupinu, benzyloxykarbonyiovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, haloge.n(nižší alkyDovou skupinu, (nižší alkanoyl)ovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonviovou skupinu a kyano-skupinu, heterocyklyioxykarbonyiovou skupinu, ve které je heterocyklvlový zbytek vázán přes uhlíkový atom, některou z ze jmenovaných karbonylových skupin, ve které je vazebná karbcnyiová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou, heterccykiyisuiíonyiovou skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebe N-/heterocykiyi(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, znamená vazbu nebo dvouvaienční skupinu alfa-aminokyseiiny, která je na N-konci vázána s R^ a na C-konci vázána s aminoskupincu na uhlíkovém atomu nesoucím R2~^CÍÍ2^-' iece.n na iruhém fenvlovou nebo cyklohexyiovcu skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nea substituované nebo substituované jedním až třemi substituentv nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší alkoxy-skupinu, atom halogenu, halogen(nižší alkyDovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonyiovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, znamená vazbu mezi -C=0 a A₂ nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-kcnci vázána s Aj a na C-konci vázána se skupinou NR.R- nebo A, a A- soolečně tvoří dvouvalenční skuoinu dipeptidu-/ jejíž centrální amidová vazba je redukována a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^Rj, a

R„, a R_ společně s vazebným dusíkovým atomen znamenají nesubstituovanou nebo substituovanou thiomorfolino-skupinu nebo morfolino-skupinu, nebo o soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.

Při popisu vynálezu znamená výraz nižší, který je použit u definice skupin nebo zbytků, například u definice nižší alkylové skupiny nebo zbytku nebo (nižší alkoxy)karbonvlové skupiny nebo zbytku, že takto definované skupiny nebo zbytky obsahují v případě, že není výslovně uvedeno jinak, nejvýše • 7a výhodně nejvýše 4 uhlíkové atomy.

• Případné asymetrické uhlíkové atomy v substituentech

T, Rj, B,, R₂, Rg, Aj nebo/a A₂, jakož i v substituované thiomorf olinové nebo morfolinové skupině, vytvořené z R^ a Rspolečně s vazebným dusíkovým atomem mohou být v konfiguraci (R) ·, (S) nebo (R,S), výhodně v konfiguraci (R) nebo (S).

Takto se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat jako isomerní směsi nebo jako čistě isomery, zejména jako diastereomerní směsi, enantiomerní páry nebo výhodně jako čisté enantiomerv.

Obecné výrazy a označení, použité při popisu tohoto vynálezu, mají výhodně následující významy, přičemž v různých definičních rovinách dříve a následně uvedených zbytků mohou být namísto obecných definic použity libovolné kombinace nebo jednotlivé zbytky.

Nesubstituovaná nebo substituovaná uhlovodíková skupina R , ve které je alespoň jeden uhlíkový atom nahrazen heteroatomem s výhradou spočívající v tom, že heteroatom není přímo vázán na karbonylovou skupinu, na kterou je vázán zbytek R^Z, znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s nejvýše 30 uhlíkovými atomy, výhodně nejvýše s 22 uhlíkovými atomy, obsahuje namísto alespoň jednoho uhlíkového atomu, výhodně namísto jednoho až čtyř uhlíkových atomů, vždy za každý uhlíkový atom jeden heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a je nesubstituována nebo substituována jedním nebo více zbytky, výhodně nejvýše třemi substituenty, zejména hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxylovou skupinou, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methoxyethoxylovou skupinou, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(2-methoxyethoxy)ethoxylovou skupinou, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-skupinou, ve které je fenylový nebo naftylový zbytek nesubstituován nebo substituován jedním nebo několika zbytky, výhodně jedním ze zbytků zahrnujících atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nižší álkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, (nižší a'kanoyl)oxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy ) karbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karbamoylovovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, mononebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený jednoduchý kruh, který obsahuje 3 až 7, výhodně 5 až 7, kruhových atomů a nejvýše dva heteroatomy zvolené z množiny za7 hrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, trifenylmethylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, například piperidinomethylový kruh, piperazin-1-ylmethylový kruh, 4-(nižší alkyl)piperazin-1ylmethylový kruh, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylový kruh, morfolinomethylový kruh nebo thiomorfolinomethylový kruh, nebo nitro-skupinu, které mohou existovat nezávisle jeden na druhém, fenylCnižší alkanoyl)oxy-skupinou, jako benzyloxy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako trifluormethylovou skupinou nebo chlormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, (nižší alkoxy)karb.onylovou skupinou, fenylCnižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, (nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, bis(hydroxy(nižší alkyl))karbamoylovou skupinou, kyano-skupinou, oxo-skupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jako cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo arylovou skupinou, výhodně arylovou skupinou obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, jako fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, jako 1- nebo 2naftylovou skupinou, nebo fluorenylovou skupinou, jako fluoren-9-ylovou skupinou, přičemž v případě existence více substituentů jsou tyto substituenty nezávislé jeden na druhém, přičemž výhodně heteroatom přímo sousedí s uhlíkovým atomem, který je obsažen v uhlovodíkovém zbytku R a který je vázán na karbonylovou skupinu, ke které je vázán R v obecném vzorci I (tzn. v poloze 3 počítaje od karbonylové skupiny vázající zby tek R^Z), a znamená především heterocyklylovou skupinu vázanou přes kruhový uhlíkový atom, která výhodně znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který obsahuje 3 až 7, zejména 5 až 7 kruho3 vých atomů a jeden nebo více, zejména nejvýše čtyři kruhové atomy, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž uvedený kruh se vyskytuje buá jako takový nebo může být až dvojnásobně, zejména jednou benz-, cyklopenta-, cyklohexa nebo cykloheptaanelován, přičemž kruhový systém může být nejvýše třikrát substituován substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnujícími nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, difenyl(nižší alkyDovou skupinu, trifenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifenylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenylnižší alkoxylovou skupinu, jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxylovou skupinu nebo trifenylmethoxylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyDovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, a halogen(nižší alkyDovou skupinu, jako chlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu, nebo výhodně nesubstituován, a především zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu,

2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, jako pýrrolidin-3-ylovou skupinu nebo zejména pyrrolidin2- ylovou skupinu (v konfiguraci (R,S) nebo výhodně v konfiguraci (R) nebo (S)), hydroxypyrrolidinylovou skupinu, jako

3- nebo zejména 4-hydroxypyrrolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, jako furan-3-ylovou skupinu nebo zejména furan-2ylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylcvou skupinu, imidazolylovou skupinu, jako imidazolyl-2-ylovou skupinu, imidazolyl-3-ylovou skupinu nebo zejména imidazolyl-5-ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazólylovóu skupinu, pyrazolylovou skupinu, zejména pyrazol-3-ylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, jako isoxazol-3-ylovou skupinu nebo isoxazol-5ylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou sku9 pinu, isothiazolylovou skupinu, jako isothiazol-3-ylovou skupinu nebo isothiazol-5-ylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3-triazol-4- nebo -5-ylovou skupinu nebo 1,2,4triazol-5-ylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, jako pyridin-4-ylovou skupinu nebo pyridin-3-ylovou skupinu nebo zejména pyridin-2-ylovou skupinu, chinolylovou skupinu, jako chinolin-2-ylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, zejména isochinolin-1-ylovou skupinu nebo isochinolin3-ylovou skupinu, piperidylovou skupinu, zejména piperidin-2ylovou skupinu, hama-pyranylovou skupinu, 4,5-dihydropyranylovou skupinu, 4H-chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, gama-thiopyraňylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a thiazinylovou skupinu, které jsou vázané přes kruhový uhlíkový atom, přičemž výhodné jsou ty z uvedených zbytků, které obsahují kruhový heteroatom nacházející se přímo vedle vazebného kruhového uhlíkového atomu. Obzvláště výhodnými zbytky jsou furan-2-ylová skupina, (S)- nebo (R)-pyrrolidin-2-ylová skupina a imidazol-4-ylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupina nebo pyridin-4-ylová skupina nebo isochinolin-3-ylová skupina, jakož i dále tetrahydropyranylová skupina, jako 4-tetrahydropyranylová skupina, alespoň jeden ze zbytků zvolených z množiny zahrnující etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu nebo (ne oxidovanou nebo oxidovanou jednou nebo dvěma oxo-skupinami) merkapto-skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou aminoskupinu a heterocyklylovou skupinu, zejména jeden z uvedených zbytků, substituovanou nižší alkylovou skupinu (zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu), která může nést další substituent aryl, který je definován níže na konci tohoto odstavce, kde etherifikovaná hydroxy-skupina v prvé řadě znamená nižší alkoxy-skupinu, jako methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, nebo nižší alkoxy-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako ethoxylovou skupinou nebomethoxylovou skupinou, nižší alkylthio-skupinou, jako methylthio-skupinou nebo ethylthio-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methoxyethoxy-skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methylthioethoxylovou skupinou, aryloxy-skupinou nebo arylthio-skupinou, ve kterých má arylový zbytek níže uvedené významy, zejména fenylovou skupinou nebo o-, m- nebo p-chlorfenylovou skupinou, například p-chlorfenyloxy-skupinou, aminovou skupinou, N-nižší alkylaminovou skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou, jako 2-aminovou skupinou, 2-(N-nižší alkyl)aminovou skupinou nebo 2-(N,N-di(nižší alkyl))aminovou skupinou/ například 2-dimethylaminovou skupinou, heterocyklylovou skupínou, která je výše definována pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména 2-, 3- nebo 4pyridylovou skupinou nebo (dále nebo výhodně) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinou nebo acetyloxymethoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(benzyloxy karbonylamino)ethoxylovou skupinou, amino(nižší alkoxy)skupinou, jako 2-aminoethoxylovou skupinou, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxyskupinou, nebo N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxy-skupinou, jakou methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, nebo aryloxy-skupinu, zejména fenyloxy-skupinu, nebo (dále nebo zejména) tetrahydropyranyloxy-skupinu, jako 4-tetrahydropyranyloxy-skupinu, esterifikovaná hydroxy-skupina v prvé řadě znamená (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako acetyloxy-skupinu, benzoyloxyskupinu nebo fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu jako fenylacetyloxy-skupinu, etherifikovaná merkapto-skupina v prvé řadě znamená (nižší alkyl)thio-skupinu, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, nebo (nižší alkyl)thio-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou nebo naftylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako ethoxylovou nebo methoxylovou skupinou, (nižší alkyl)thio-skupinou, jako methylthio-skupinou nebo ethylthio-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methoxyethoxylovou skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methylthioethoxy-skupinou, aryloxy-skupinou nebo arylthio-skupinou, ve kterých arylový zbytek má níže uvedené významy, zejména fenylovou skupinou nebo o-, m- nebo p-chlorfenylovou skupinou, například p-chlorfenyloxy-skupinou, aminovou skupinou, N-(nižší alkylXanovou skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinou,, jako 2aminovou skupinou, 2-(N-(nižší alkyl))aminovou skupinou nebo 2-(N,N-di(nižší alkyl))aminovou skupinou, například 2-dimethylaminovou skupinou, heterocyklylovou skupinou, která byla definována výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, nebo (dále nebo zejména) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou skupinou, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, nebo arylthio-skupinu, jako fenylthio-skupinu, přičemž atom síry merkapto-skupiny může být dále nebo zejména oxidován jednou nebo výhodně dvěma oxo-skupinami, především jako v (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo-skupině, jako v methoxykarbonylmethylsulfo-skupině, esterifikovaná merkapto-skupina v prvé řadě znamená (nižší alkanoyDthio-skupinu, benzoylthio-skupinu nebo fenyl(nižší alkanoyl)thio-skupinu, jako fenylacetylthio-skupinu^ nesubstituovaná nebo substituovaná amino-skupina v prvé řadě znamená aminovou skupinu nebo aminovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma zbytky zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, heterocyklyKnižší alkyDovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má význam definovaný pro heterocyclylovou skupinu R* vázanou přes R , zejména heterocyklylmethylovou skupinu, jako imidazolylmethylovou skupinu, například 4-imidazolylmethylovou skupinu, nebo pyridylmethylovou skupinu, například 2, 3nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, aryl(nižší alkyDovou skupinu, jako fenyl- nebo naftyl(nižší alkylovou skupinu, například fenyl- nebo naftylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako fenylínižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, přičemž vůbec v prvé řadě jedním ze substituentu aminové skupiny je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina, a druhým ze substituentu je atom vodíku nebo některý ze zbytků, která byly výše uvedeny jako substituenty aminové skupiny, a heterocyklylová skupina v prvé řadě znamená skupinu definovanou výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, která výhodně znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh a která může být také výše uvedeným způsohem anelována nebo substituována, zejména pyridin-2ylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu nebo pyridin-4-ylovou skupinu, nebo · heterocyklyl(nižší alkyDovou skupinu, ve které nižší alkylovy zbytek výhodně znamená methylovou skupinu, 1-ethylovou skupinu, 2-ethylovou skupinu nebo 3-propylovou skupinu, a ve kterém je heterocyklylový zbytek definován způsobem, který je uveden výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, _a výhodně znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž může být také anelován a substituován výše uvedeným způsobem, a která může však být také vázána přes kruhový dusíkový atom, zejmémna imidazol-1-ylovou skupinu, imidazol.2-ylovou skupinu, imidazol5-ylovou skupinu nebo především imidazol-4-ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazol-5-ylovou skupinu nebo zejména N-trifenylmethylimidazol-4-ylovou skupinu, nebo pyrazollylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylovou skupinu, pyrazol-3-ylovou skupinu nebo pyrazol-5-ylovou skupinu.

_{w z}

Alkylovou skupinou R se dvěma nebo více uhlíkovými atomy je zejména ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina nebo 1,1-dimethylethylová skupina nebo především alkylová skupina obsahující 7 až 20 uhlíkových atomů, takže T například znamená propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, methylpropionylovou skupinu, valeroylovou skupinu nebi pivaloylovou skupinu nebo především oktanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu nebo palmitoylovou skupinu.

Nižší alkenylová skupina R v prvé řadě znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7, především 2 až 3, uhlíkové atomy, ve které se dvojná vazba nachází výhodně v poloze 1, takže T například znamená akroylovou skupinu, krotonoylovou sku pinu, isokrotonoylovou skupinu nebo methakryloylovou skupinu.

- sz sz Z * * *

Nižší alkinylovou skupinou R v prvé řade je alkinylová skupina obsahující 2 až 7, především ,2 až 3 uhlíkové atomy, ve které se trojná vazba výhodně nachází v poloze 1, takže T například znamená propionylovou skupinu.

Arylovou skupinou R nebo arylovým substituentem ve 2 výše uvedených zbytcích R imimo arylu samotného je v prvé řadě arylová skupina obsahující 6 až 14 uhlíkových atomu , především fenylová skupina, naftylová skupina, jako 1- nebo 2-naftylová skupina, nebo fluorenylová skupina, jako 9-fluore14 nylová skupina,, která je nesubstituována nebo substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxy-skupinu nebo trifenylmethoxy-skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, halogen(nižší alkyl>ovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený jednoduchý kruh, který obsahuje 3 až 7, výhodně 5 až 7, kruhových atomů a nejvýše dva heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom síry, atom kyslíku a atom dusíku substituovaný nižší alkylovou skupinou, benzylovou skupinou, difenylmethylovou skupinou, trifenylmethylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, například piperidino methylový kruh, piperazin-1-ylmethylový kruh, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylový kruh, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylový kruh, morfolinomethylový kruh nebo thiomorfolinový kruh, a mitro-skupinu, které mohou existovat nezávisle jeden na druhém, zejména odpovídajícím způsobem substituovaná fenylová skupina. Obzvláště výhodná je o-, mnebo p-chlorfenylová skupina, chlor(nižší alkyl)fenylová skupina, jako p-chlormethylfenylová skupina, p-(morfolino(nižší alkyl))fenylová skupina, jako p-chlormethylfenylová skupina, p-(morfolino(nižší alkyl))fenylová skupina, jako pmorfolinomethylfenylová skupina nebo p-(thiomorfolino(nižší alkyl))fenylová skupina, jako p-thiomorfolinomethylfenylová skupina, nebo dále fenylová skupina.

Nesubstituovaná nebo substituovaná aminová skupina R nese na dusíkovém atomu 1 až 2 substituenty, které nezávisle jeden na druhém zahrnují nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, přičemž substituenty nižší alkylové skupiny jsou výhodně- zvoleny z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkanoyl) oxy-skupinu, fenyl(nižší alkanoyl)oxy-skupinu, jako benzoyloxy-skupinu nebo fenylacetyloxy-skupinu, atom halogenu, jako atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, kyano skupinu, oxo-skupinu a fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo například jednou nebo vícekrát_ř výhodně jednou,substituována substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovqu skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, (nižší alkanoyl) oxy-skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyK nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkylovou skupinu, jako trifluormethylovou skupinu, kyano skupinu nebo/a nitro-skupinu, zejména fenylovou skupinu, která je substituována v poloze para jedním z uvedených substituentů, zejména nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, jako methylovou nebo ethylovou skupinu, a arylovou skupinu, která výhodně obsahuje 6 až 14 uhlíkových atomů a je nesubstituovaná nebo jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, substituována substituenty zvolenými například z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo brommethylovou skupinu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, (nižší alkanoylíoxy skupinu, karboxylovou skupinu, (nižší alkyl)oxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, jako trifluor methylovou skupinu, kyano skupinu nebo/a nitro-skupinu, přičemž rezultující Nsubstituovaná skupina T nenese více než jeden arylový zbytek; zejména se jedná o aminovou skupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinu, jako N-methyl- , Ν-ethyl-, N,N-dimethyl- nebo N,N-diethylaminovou skupinu nebo fenyl(nižší alkyl)aminovou skupinu, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, například stomem fluoru nebo atomem cholu, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován až třemi substituenty vzájemně nezávisle zvolenými z uvedených substituentů, zejména jedním z nich, například v poloze para, jako v Ν-benzyl-, N-(4fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl>-, N-(4-trifluormethylbenzyl)nebo N-(4-kyanobenzyl)aminové skupině; obzvláště výhodná je aminová skupina substituovaná na dusíkovém atomu pouze jedním zbytkem, například N-(nižší alkyl)aminová skupina, jako N-methyl- nebo N-ethylaminová skupina, nebo fenyl(nižší alkyl)aminová skupina, ve které je fenylový zbytek nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogen(nižší alkyl)ovou skupinou, jako chlor- nebo brom-raethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru nebo atomem fluoru, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo/a kyano-skupinou, výhodně substituován nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z uvedených substituentů, zejména jedním z nich, například v poloze para, jako v Ν-benzyl-, N-(4-fluorbenzyl)-, N-(4-chlorbenzyl)-,

N-(4-trifluormethylbenzyl)- nebo N-(4-kyanobenzyl)-aminové skupině. Definice spadající vždy pod definici nesubstituované nebo substituované aminové skupiny R a aminokarbonyloxy-zbytek Rt- mohou být výhodně ve všech předcházejících a následujících jmenovaných definicích sloučenin obecného vzorce i' vypuštěny.

Obzvláště výhodnými jsou významy uvedené pro R kromě alkylové skupiny s více než 2 uhlíkovými atomy, nižší alkenylové skupiny a nižší alkinylové skupiny; dále také kromě arylově skupiny.

U všech definic jsou obzvláště výhodné takové zbytky R , u kterých se heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zejména atom dusíku (obzvláště cenné vlastnosti, například obzvláště dobrá odštěpitelnost od

T) nachází v poloze 2 nebo dále v některé vyšší poloze, jako v poloze 3 nebo poloze 4.

T v prvé řadě znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu nebo pyrrolidin.-3-ylkarbonylovou skupinu, jako (R(— nebo (S)-pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu ((D)— nebo (L)-prolyl), furan-3- nebo zejména furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl4-, pyridyl-3- nebo zejména pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1- nebo zejména isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, n-butoxyacetylovou skupinu nebo 3-methoxypropionylovou skupinu, fenylnebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfafenyKnižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako (R)- nebo (S)alfa-methoxy-alfa-fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-{methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-(methooxyethoxy)acetylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy-(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino- (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(N,Ndimethylamino)ethyloxyacetylovou skupinu nebo -3-propionylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylmethoxyacetylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako fenoxyacetylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methylthioacetylovou skupinu, fenylínížší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzylthioacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako Ν,Ν-dimethylaminoacetylovou skupinu, N,N-dimethylamino-3-propionylovou skupinu nebo N,N-dimethylamino-413 butyrylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino{nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-methylaminoacetylovou skupinu nebo Nmethylamino-3-propionylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin{-2-,-3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-pyridin-2-ylmethyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, imidazol(-l-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(imidazol-4-yl)propionylovou skupinu, nebo Ntrifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionylovou skupinu, nebo pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu, nebo dále halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, jako p-chlormethylbenzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo (dále nebo zejména) (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako acetyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylthioacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbony!(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylsulfoacetylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkcxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pivaloylmethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu nebo acetyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako karboxymethoxyacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-benzyloxykarbonylaminopropionylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-aminopropionylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)19 karbonylovou skupinu, jako /2-(2-dimethylaminoethoxyJethoxy/acetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-N-benzyloxvkarbonylaminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, nebo tetrahydrofuranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(4-tetrahydro furanyloxyJacetylovou skupinu nebo 2(R)—, 2(S)— nebo dále 2(R,S)-(4-tetrahydrofuranyloxy)propionylovou skupinu.

(Nižší alkoxy)karbonylová skupina R^ výhodně obsahuje nižší alkylový zbytek, zejména sek.- nebo terč.(nižší alkyl)ový zbytek, a znamená například butoxykarbonylovou skupinu, jako terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo isobutoxykarbonylovou skupinu nebo (dále nebo zejména) ethoxykarbonylovou skupinu. Obzvláště výhodná je terč.butoxykarbonylová skupina.

Heterocyklylkarbonylová skupina R^ obsahuje zejména 5nebo 6-členný heterocyklický zbytek, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom síry, atom kyslíku a atom dusíku, který je nenasycen, částečně nasycen nebo zcela nasycen a který je jednou nebo až třikrát benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelován, přičemž uvedené anelované kruhy mohou obsahovat jako heteatom další dusíkový atom, například heterocyklylový zbytek zvolený z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu a benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný derivát těchto skupin, které mohou být také zcela nebo částečně nasycené, výhodně částečně nasycené, nebo je zvolená z množiny zahrnující pyridylkarbonylovou skupinu, například pyridyl-3-karbonylovou skupinu, morfolinyl20 karbonylovou skupinu a benzofuranoylovou skupinu, například 3-benzofuranoylovou skupinu, jakož i alternativně nebo doplňkově tetrahydroisochinolylkarbonylovou skupinu, například tetrahydroisochinolyl-3-karbonylovou skupinu, výhodně tetrahydroisochinolyl-3(S)-karbonylovou skupinu.

Heterocyklyloxykarbonylová skupina R_] obsahuje jako heterocyklylový zbytek zejména 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom síry, atom kyslíku nebo atom dusíku, který je nenasycen nebo zcela nebo částečně nasycen a který je jednou nebo až třikrát benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelován, přičemž uvedené anelované kruhy mohou obsahovat jako heteroatom další dusíkový atom, například zbytek zvolený z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isichinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu nebo dále nebo zejména gama-pyranylovou skupinu nebo furanylovou skupinu, a benz-, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný derivát těchto zbytků, které mohou být také zcela nebo částečně nasycené, přičemž heterocyklylové zbytky jsou vázány na příslušný oxykarbonylový zbytek přes kruhový uhlíkový atom; zejména zvolený z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu a částečně nebo zcela nasycený derivát těchto skupin, například částečně nasycený derivát těchto skupin, nebo indol-3-yloxykarbonylovou skupinu, benzthiazol-6-yloxykarbonyllovou skupinu nebo chinol-8-yl-oxykarbonylovou skupinu, dále nebo zejména tetrahydropyranyloxykarbonylovou skupinu, jako 4-tetrahydropyranyl21 oxykarbonylovou skupinu, nebo tetrahydrofuranyloxykarbonylovou skupinu, jako 3(R) —,3(S) — nebo 3(R,S)-tetrahydrofuranvloxykarbonylovou skupinu. Při zcela obzvláště výhodné variantě definice nejsou ve všech definičních rovinách zahrnuty zbytky spadající pod definici heterocyklyloxykarbonylových substituentů.

V uvedených zbytcích může být vazebná karbonylová skupina také nahrazena thiokarbonylovou skupinou. Výhodná je karbonylová skupina.

(Nižší alkyl)sulfonylovou skupinou (=(nižší alkyD-SC^^-) je výhodně methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, n-propylsulfonylová skupina nebo iso-propylsulfonylová skupina. Sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém znamená (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, mohou být při definici sloučenin obecného vzorce i' výhodně vypuštěny nebo tyto jsou obzvláště výhodné.

Heterocyklylsulfonylová skupina obsahuje jako heterocyklylový zbytek výhodně některý z heterocyklických zbytků uvedených při definici heterocyklylkarbonylové skupiny R₁, který je nesubstituován nebo substituován nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, přičemž jsou výhodné ty heterocyklické zbytky, které obsahují alespoň jeden dusíkový atom, který je vázán na atom síry sulfonylové skupiny, a zejména znamená piperidinosulfonylovou skupinu, nesubstituovanou nebo na atomu dusíku, který není vázán na atom síry sulfonylové skupiny, nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, substituovanou piperazin-1-ylsulfonylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylsulfonylovou skupinu, imidazolidin-1-ylsulfonylovou skupinu, pyrimidin-1-ylsulfonylovou skupinu, chinolin-1-ylsulfonylovou skupinu, morfolinosulfonylovou skupinu nebo thiomorfolinosulfonylovou skupinu, především thiomorfolinosulfonylovou skupinu nebo morfolinosulfo nylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém R^ znamená heterocyklylsulfonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, mohou být při definici sloučenin obecného vzorce i' vypuštěny nebo tyto jsou obzvláště výhodné.

N-(Heterocyklyl(nižší alkyl))-N-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina obsahuje jako heterocyklylový zbytek některý z heterocyklickýcn zbytků uvedených při definici heterocyklylkarbonylové skupiny R^, zejména pyridylovou skupinu, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, jako morfolino-zbytek, thiomorfolinylovou skupinu, jako thiomorfolino-zbytek, nebo chinolylovou skupinu, jako 2- nebo 3-chinolylovou skupinu, a zejména znamená N-(heterocyklylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu, například N-pyridyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu, jako N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém R.j znamená N-(heterocyklyl(nižší alkyl))-N-(nižší alkyDaminokarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají uvedené význa my, mohou být při definici sloučenin obecného vzorce i' vypuštěny nebo tyto jsou obzvláště výhodné.

Dvouvalenční skupina alfa-aminokyseliny, která je naN-konci vázána s R^ a na C-konci vázána s amino-skupinou na uhlíkovém atomu nesoucím R₂-CH₂~, je výhodně zvolena z množiny zahrnující glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), valin (H-Val-OH), norvalin (kyselina alfa-aminovalerová), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (kyselina alfaaminohexanová, H-Nle-OH), serin (H-Ser-OH), homoserin (alfaamino-gama-hydroxy-máselná kyselina), threonin (H-Thr-OH), methionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolin, fenylalanin (H-Phe-OH), pfluorfenylalanin (H-(p-F-Phe)-OH), tyrosi.n (H-Tyr-OH), p(nižší alkoxy)fenylalanin, ve kterém může být nižší alkoxylová skupina nerozvětvena nebo rozvětvena, p-methoxyfenylalanin (H-íp-CH^O-PheJ-OH), nebo dále 4-isobutyloxyfenylalanin (H(4-isobutyloxy-Phe)-OH) nebo (zejména) 4-(n-butyloxy)fenylala23 nin (H-(4-n-butyloxy-Phe)-OH), p-fenyl(nižší alkoxy)fenylalanin, jako p-benzyloxyfenylalanin (H-(p-BzlOPhe)-OH), 4-aminofenylalanin, 4-chlorfenylalanin, 4-karboxyfenylalanin, betafenylserin (beta-hydroxyfenylalanin), fenylglycin, alfa-naftylalanin (H-Nal-OH), cyklohexylalanin (H-Cha-OH), cyklohexylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), indolin-2-karboxylovou kyselinu, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou, kyselinu aminomalonovou, monoamid kyseliny aminomalonové, kyselinu asparagovou (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), kyselinu glutamovou (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), delta-hydroxylysin, ornithin (kyselina alfa,delta-diaminovalerová), kyselinu alfa,gamadiaminomáselnou a kyselinu alfa,beta-diaminopropionovou, nebo alternativně a doplňkově 4-kyanofenylalanin (H-(p-CH-Phe)OH), přičemž obzvláště výhodně znamená zbytek hydrofobní aminokyseliny, například prolinu, fenylalaninu, p-fluorfenylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu, tyrosinu, fenylglycinu, alfa-naftylalaninu, cyklohexylalaninu, cyklohexylglycinu nebo dále 4-isobutyloxy- nebo zejména 4-n-butyloxy fenylalaninu nebo alifatickou alfa-aminokyselinu zvolenou z množiny zahrnující glycin, valin, norvalin, alanin, leucin, norleucin a isoleucin, zejména valin, přičemž každá z uvedených alfa-aminokyselin je ve formě D, L nebo (D,L(, výhodně ve formě L, a je zejména spojena se zbytky R^ zvolenými z množiny zahrnující (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například terc.butoxykarbonylovou skupinu, nebo heterocyklylkarbonylovou skupinu, například morfolinokarbonylovou skupinu.

V případě, že znamená vazbu, potom je R₁ přímo spojen s dusíkovým atomem spojeným s uhlíkovým atomem, který nese zbytek R2-CH2^-·

Fenylová nebo cyklohexylová skupina R₂ nebo R^ je nesubstituována nebo až třikrát substituována substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, která může být nerozvětvená nebo rozvětvená, jako methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu nebo (dále nebo zejména) isobutyloxy-skupinu nebo n-butyloxy-skupinu (tato skupina je výhodná), fenylínižší alkoxy)skupinu, jako benzyloxy-skupinu, atom halogenu, například atom fluoru, halogen(nižší alkyDovou skupinu, například trifluormethylovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, například methyl- nebo ethylsulfonylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu, výhodně až dvěma těmito zbytky, obzvláště výhodně zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, například methyl- nebo ethylsulfonylovou skupinu, a kyano-skupinu; přičemž obzvláště výhodnými substituenty fenylové skupiny jsou atom fluoru a kyano-skupina, zatímco obzvláště výhodnými substituenty cyklohexylové skupiny jsou atom fluoru, trifluormethylová skupina, sulfo-skupina nebo (nižší alkyl)sulfonylová skupina, v prvé řadě atom fluoru, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového kruhu nebo cyklohexylového kruhu, zejména v poloze 4, jako ve fenylové skupině, cyklohexylové skupině, 2-, 3- nebo

4-fluor- nebo 2-, 3- nebo 4-kyanofenylové skupině nebo 4-fluorcyklohexylové skupině, zejména ve fenylové skupině, cyklohexylové skupině, 4-kyano-fenylové skupině nebo 4-fluorfenylové skupině.

Obzvláště výhodně je R₂ zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-benzyloxyfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a 4-trifluormethylfenylovou skupinu, zatímco R^ je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylovou skupinu, 4-trif luormethylfenylovou skupinu a 2-, 3- nebo 4kyanofenylovou skupinu.

V prvé řadě je R₂ zvolen z množiny zahrnující fenylo25 vou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu, zatímco je zvolen z množiny zahrnující fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu a 4-kyano fenylovou skupinu.

Vůbec v prvé řadě jsou výhodné následující kombinace:

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená 4-kyanofenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená 4-fluorfenylovou skupinu a

R₂ a R^ vždy znamená cyklohexylovou skupinu.

Alternativní a doplňkové jsou také kombinace:

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 4-fluorfenylovou sku pinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 4-kyanofenylovou sku pinu,

R₂ znamená 4-fluorfenylovou skupinu a R^ znamená 4-fluorfenylo vou skupinu,

R₂ znamená 4-fluorfenylovou skupinu a R^ znamená 4-trifluormethylfenylovou skupinu,

R₂ znamená 4-trifluormethylovou skupinu a znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená 4-trifluormethylfenylovou skupinu a R^ znamená 4fluorfenylovou skupinu,

R₂ znamená 4-trifluormethylfenylovou skupinu a Ry znamená 4-tr fluormethylfenylovou skupinu,

R₂ znamená hydroxyfenylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a znamená hydroxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená p-trifiuormethylfenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená p-trifluormethylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená p-benzyloxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená p-benzyloxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-benzyloxyfenylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená p-benzyloxyfenylovou skupinu a R^ znamená p-benzyloxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená o-fluorfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená m-fluorfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená p-hydroxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená o-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená m-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená m-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a R^ znamená o-methoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená m-kyanofenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená o-kyanofenylovou skupinu, nebo

R₂ znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu a znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu, které jsou velmi výhodné, a (dále nebo zejména):

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 4-isobutyloxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená 4-benzyloxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená cyklohexylovou skupinu a R^ znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 3,4,5-trimethoxyfenylovou skupinu nebo

R₂ znamená fenylovou skupinu a R^ znamená 2,3,4-trimethoxyfeny lovou skupinu.

Velmi výhodné jsou sloučeniny, ve kterých jeden ze zbyt ků R₂ a R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu a druhý z nich má některý z’ uvedených významů, zejména p-methoxyfenylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo ptrifluormethylfenylovou skupinu.

Dvouvalenční skupinou alfa-aminokyseliny A^, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂ je například jedna z aminokyselin, které byly výše uvedeny pro B, přičemž tyto aminokyseliny jsou ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě D nebo L, zejména ve formě L. Výhodné jsou hydrofobní aminokyseliny uvedené v definici B^, zejména tam uvedené alifatické hydrofobní alfa-aminokyseliny, například glycin, valin nebo isoleucin, nebo dále nebo zejména leucin nebo fenylglycin. V uvedených alfa-aminokyselinách je karboxyl vá skupina vázaná na A₂ neredukována nebo dále redukována, zejména na methylenovou skupinu, například ve jmenovaných hydrofobních alfa-aminokyselinách, jako v redukovaných aminokyselinových radikálech Gly(red), Val(red) nebo Ile(red), zejména ve Val(red), přičemž přípona (red) označuje redukci karbonylové skupiny odpovídajícího aminokyselinového radikálu na methylenovou skupinu.

V případě že A^ znamená vazbu, potom je A₂ přímo vázána s karbonylovou skupinou na uhlíkovém atomu, který nese zbytek r₃-ch₂~.

Dvouvalenční skupinou alfa-aminokyseliny A₂, která je na C-konci vázána se skupinou NR^R^ a na N-konci vázána s A^, je například některá z alfa-aminokyselin, které byly uvedeny výše při definici B^, přičemž tyto aminokyseliny jsou ve formě D, L nebo(D,L), výhodně ve formě D nebo L, zejména ve formě L. Výhodné jsou hydrofobní alfa-aminokyseliny uvedené v definici B.j, například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, p-methoxyfenylalanin, pbenzyloxyfenylalanin, fenylglycin, alfa-naftylalanin, cyklohexylalanin nebo cyklohexyIglycin, výhodně glycin, alanin, valin, leucin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, p-methoxyfenylalanin, p-benzyloxyfenylalanin nebo -cyklohexylalanin, nebo dále 4-isobutyloxyfenylalanin nebo (zejména) 4-n-butyloxyfenylalanin, přičemž uvedené zbytky jsou ve formě D nebo L, výhodně ve formě L kromě fenylalaninu, který je ve formě L nebo D.

Dvouvalenční skupina cipeptidu, který je vytvořen z A^ a A₂ a jehož centrální vazba je redukována a N-konec je vázán se skupinou -C=0 a C-konec je vázán se skupinou NR^R^, je výhodně tvořena dvěma z výše uvedených hydrofobních alfa-aminokyselin, zejména jednou N-koncovou aminokyselinovou skupinou zvolenou z Gly(red), Val(red) a Ile(red) a jednou C-koncovou aminokyselinou zvolenou z množiny zahrnující glycin, fenyl29 alanin, tyrosin, p-methoxyfenylalanin, p-benzyloxyfenylalanin, cyklohexylalanin a p-fluorfenylalanin, dále 4-isobutyloxyfenylalanin a (zejména 4-n-butyloxyfenylalanin.

Obzvláště výhodně tvoří a A₂ dohromady dvouvalenční skupinu dipeptidu vzorce Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe), Gly-(p-F-Phe) a alternativně nebo dodatečně skupinu dipeptidu vzorce Val-Tyr, Ile-Tyr, Gly-Tyr, Ile-Gly, Val-(p-BzlOPhe), Val-Ile, Val-Ala, Val-Leu nebo Val-Val nebo (dále nebo zejména) fenylglycyl-(pCH^O-Phe), Val-(4-isobutyloxy-Phe) nebo Val-(4-n-butyloxy-Phe), ve kterých jsou aminokyseliny ve formě D nebo L, zejména ve formě L s výjimkou (L)-Val-Phe, kde je Phe ve formě L nebo D, nebo některý z jejich derivátů s redukovanou centrální amidovou vazbou, mající například vzorec Val(red)-Phe, jehož N-konec je vázán se skupinou -C=0 a C-konec je vázán se skupinou nr₄r₅.

Výhodná forma provedení vynálezu se vztahuje bučí na sloučeniny obecného vzorce i', ve kterých znamená některou z uvedených skupin alfa-aminkyseliny a jeden ze zbytků A^ nebo A₂ znamená vazbu a druhý z nich znamená některou z uvedených alfa-aminokyselin, nebo na sloučeniny obecného vzorce l', ve kterých B^ znamená vazbu a A^ a vždy znamenají některou z uve děných dvouvalenčních skupin alfa-aminokyseliny nebo dohromady znamenají některou z uvedených dvovalenčních skupin dipeptidu s redukovanou centrální amidovou vazbou.

Thiomorfolino- nebo morfolino-skupina vytvořená z R^ a R$ společně s vazebným dusíkovým atomem je nesubstituována nebo substituována na jednom nebo více uhlíkových atomech, výhodně na jednom nebo dvou uhlíkových atomech, například na jednom uhlíkovém atomu, nižší alkylovou skupinou, jako ethylovou skupinou, propylovou skupinou, butylovou skupinou, iso-butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou nebo zejména methylovou skupinou, fenyl- nebo naftyl(nižší alkyUovou skupinou, jako benzylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylmethylovou skupinou nebo fenyl-130 nebo fenyl-2-ethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako methoxylovou skupinou, ethoxylovou skupinou nebo terč.butoxylovou skupinou, aminovou skupinou, (nižší alkyl)aminovou skupinou, jako methyl- nebo ethylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou, jako dimethylaminovou skupinou nebo diethylaminovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou nebo propionylovou skupinou, fenyl- nebo naftyl(nižší alkanoyl)ovou skupinou, jako fenylacetylovou skupinou nebo 1- nebo 2-naftylacetylovou skupinou, karboxylovou skupinou,(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako iso-propoxykarbonylovou skupinou nebo terč.butoxykarbonylovou skupinou, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbcnylovou skupinou, 1- nebo 2-naftylmethoxykarbonylovou skupinou nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, jako dimethylkarbamoylovou skupinou, mono- nebo di-hydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, jako di-hydroxymethylkarbamoylovou skupinou, sulfo-skupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, jako methylsulfonylovou skupinou nebo ethylsulfonylovou skupinou, fenyl- nebo naftylsulfonylovou skupinou, přičemž fenylový zbytek může být substituován nižší alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, například fenylsulfonylovou skupinou nebo toluylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, atomem halogenu, například atomem chloru, kyano-skupinou, nitro-skupinou nebo/a oxo-skupinou.

Velmi výhodně tvoří a dohromady s vazebným dusíkovým atomem nesubstituovanou thiomorfolino-nebo morfolinoskupinu, především nesubstituovanou morfolino-skupinu.

Solemi sloučenin obecného vzorce i', které mají solitvorné skupiny, tzn. jednu nebo více solitvorných skupin, jsou zejména adiční soli s kyselinami, soli s bázemi nebo b případě existence více solitvorných skupin také případně směsné soli nebo vnitřní soli.

Těmito solemi jsou především farmaceuticky použitelné soli sloučenin obecného vzorce i', které jsou jsou při požadovaných aplikačních dávkách netoxické.

Takové soli jsou například vytvořeny ze sloučenin obecného vzorce i' majících jednu nebo více kyselých skupin, například jednu karboxylovou skupinu, a jsou například solemi těchto sloučenin s vhodnými bázemi, jakými jsou soli kovů odvozené od kovů Ia., Ib., Ila.a lib. skupiny Periodického systému prvků, především vhodné soli alkalických kovů, například litné, sodné nebo draselné soli, nebo soli kovů alkalických zemin, například hořečnaté nebo vápenaté soli, dále zinečnaté soli nebo amonné soli a také takové soli, které jsou tvořeny s organickými aminy, jakými jsou mono-, di- nebo trialkylaminy, zejména mono-, di- nebo tri(nižší alkyl)aminy, případně substituované hydroxy—skupinou, nebo s kvartérními amoniovými sloučeninami, například s N-methyl-N-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxy(nižší alkyl)aminem nebo tris (hydroxymethyl )methylaminem, N,N-di(nižší alkyl)-N-(hydroxy(nižší alkyl)aminem, jako N,N-dimethyl-N-(2hydroxyethyl)aminem nebo tris-(2-hydroxyethy1)aminem, N-methylD-glukaminem nebo s kvartérními amoniovými solemi, jako s tetra butylamoniovými solemi. Sloučeniny obecného vzorce i' s jednou nebo několika bázickými skupinami, například s jednou aminonebo imino-skupinou, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo se sulfonebo fosfokyselinami nebo s N-substituovanými sulfamo kyselinami, jakými jsou napčíklad kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina methylmaleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina glukonová, kyselina glukarová, kyselina glukuronová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina embonová, kyselina nikotinová nebo kyselina isonikotinová, dále s aminokyselinami, jako například s kyselinou glutamovou nebo s kyselinou asparagovou, jakož i s kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinou ethan-1,2-disulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-methylbenzensulfonovou, kyselinou naftalen-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukoso-6fosfátem, kyselinou N-cyklohexylsulfamovou (za tvorby cyklamátu) nebo s ostatními kyselými organickými sloučeninami, například s kyselinou askorbovou. Sloučeniny obecného vzorce i' s kyselými nebo bazickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli.

Za účelem izolace nebo čistění mohou být také použity farmaceuticky nevhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce i' mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou zejména účinné proti retrovirálním onemocněním, zejména proti AIDS, které je způsobeno virem HIV, především virem HIV-1 nebo HIV-2. Tyto sloučeniny takto slouží jako metabolické prekurzory sloučenin obecného vzorce I

O (I) ve kterých je namísto zbytku T výskujícícího se u sloučenin obecného vzorce i' atom vodíku, zatímco všechny ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro obecný vzorec I , které jsou antiretrovirálně účinné, zejména účinné při léčení AIDS jako inhibitory aspartát-proteáz virů HIV-1 nebo/a HIV-2 (a případně dalších retrovirů, které vyvolávají symptomy, které jsou analogické se symptomy onemocnění AIDS). Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I' terapeuticky použitelné proti retrovirálním onemocněním, zejména proti AIDS.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny a popsány v evropské patentové přihlášce se zveřejňovacím číslem EP 0 532 466 (zveřejněno 17.03.1993).

Sloučeniny obecného vzorce I se přitom uvolňují v těle ošetřovaného živočicha, výhodně teplokrevného živočicha včetně člověka, ze sloučenin obecného vzorce i'.

Pomocí sloučenin obecného vzorce I' je například možné dosáhnout zejména také při enterálním, výhodně perorálním,podání těchto sloučenin jiné,výhodné farmakokinetiky ve srovnání s podáním samotných sloučenin obecného vzorce I.

Farmakodynamické vlastnosti sloučenin obecného vzorce i' mohou být například doloženy následujícím způsobem.

Zkoumané sloučeniny obecného vzorce i' nebo (například jako kontrolní subjekty) odpovídající sloučenina obecného vzorce I se rozpustí v organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid (DMSO), v množství odpovídající koncentraci získaného roztoku 240 mg/ml. Rezultující roztoky se zředí 20% (hm./obj.) hydroxypropyl-beta cyklodextrinem(HPbetaCD) do té míry, že se získá koncentrace testované látky 12 mg/ml. Tento roztok se podá perorálně myším ve speciální umělé výživě v dávce 120 mg/kg. V časových úsecích 30, 60, 90 a 120 minut po uvedeném podání se pokusná zvířata usmrtí, načež se jim odebere krev. Pro každý z uvedených časových úseků se použijí tři až čtyři pokusná zvířata. Odebraná krev se heparinizuje a předběžně zpracuje pro následující analýzu jednou z dále uvedených dvou metod. Podle první metody se celá krev deproteinizuje smísením jednoho objemového dílu krve s jedním objemovým dílem acetonitrilu. Po odstředění (10 000 g, 5 minut) se supernatant podrobí vysokotlakové kapalinové chromatografií s reverzní fází. Podle druhé metody se k 0,5 ml heparinizované krve přidají 2/Ul 1mM roztoku interního standardu (kterým je jiná sloučenina vzorce I). Krev se odstředí (10 000 g, 5 min) a plazma se smísí sestejným objemem acetonitrilu. Precipitovaný protein se odstraní odstředěním (10 000 g, 5 min) a supernatant se odpaří za vakua. Zbytek se vyjme 0,1 ml ftalátového pufru (0,05M,pH 3) a 20/Ul 3M chloridu sodného. Směs se extrahuje 1 ml a poto znovu 0,2 ml diisopropyletheru (DIPE, Merck, Darmstadt). Diisopropyletherové frakce se sloučí a odpaří za vakua. Získaný zbytek se před vysokotlakou kapalinovou chromatografií rozpustí ve směsi 50 % vody (Baker) a 50 % acetonitrilu (obj./obj.)

Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií se provádí za použití sloupce produktu Nucleosil C^g (reverzně fázový materiál firmy Macherey-Nagel, Duřen, Spolková republika Německo, na bázi silikagelu derivatizovaného uhlovodíkovými zbytky s 18 uhlíkovými atomy), který je v rovnováze s mobilní fází tvořenou směsí acetonitrilu ve vodě, obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Objemový podíl acetonitrilu leží v závislosti na konkrétní sloučenině účelně například mezi 35 a 60 objemovými procenty. Průtoková rychlost činí 1 ml/min. Detekce se provádí při 215 nm. Standardy pro uvedené sloučeniny v krvi byly zpracovány analogicky jako krevní vzorky a byly použity k sestrojení standardních křivek, na základě kterých se stanoví koncentrace in vivo.

Pro sloučeniny obecného vzorce i' nebo obecného vzorce I činí koncentrace složky obecného vzorce I v krvi myší po perorálním podání po 60 minutách výhodně až 10 ⁴M a výhodně leží mezi 5 x 10 θ a 5 x 10 \

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují inhibiční účinek vůči retrovirálním aspartát-proteázám a mají zejména inhibiční účinek vůči HlV-proteáze. Především inhibují v dále uvedených testech účinnost HlV-proteázy odvozené od HIV-1 v koncentracích od 10⁶ do 10 ⁹, například při IC_5Q rovné 10 až 1000 nM, zejména rovné 10 až 100 nM. Proto jsou tyto sloučeniny a také jejich prekurzory obecného vzorce i' vhodnými prostředky proti onemocněním způsobeným tímto virem nebo příbuznými retroviry (retrovirální onemocnění), například proti AIDS nebo jeho předcházejícím stádiím. '

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibibovat proteo lytickou aktivitu například HIV-1-proteázy je možné demonstrovat například způsobem popsaným A.D.Richardsem a kol. v J.Biol. Chem.265(14), 7733-7736 (1990). Při tomto způsobu se jako substrát pro rekombinantní HIV-1-proteázu (příprava podle Billich S. a kol.,J.Biol.Chem.263(34),17905-17908 1990)) použije synthetický chromoformní peptid (například HXARVL/NC^/FEANleS (Bachem, Švýcarsko; srov. M.W.Pennington a kol., Peptidy 1990, nakl.:E.Girault a D. Andrew (1991), ESCOM Sci.Publ.B.V.,str. 787-789) nebo icosa-peptid jako PRSNQWSQNYPIVQNIQGRR (připraven peptidovóu syntézou provedenou známým způsobem: J.Schneider a kol.,Cell 54, 363-368 (1988)), který odpovídá štěpným místům gag-prekurzorového proteinu. Tento substrát a jeho štěpné produkty mohou být stanoveny vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Za tímto účelem se testovaný inhibitor obecného vzorce I rozpustí v dimethylsulfoxidu. Enzymový test se provede tak, že se k testované směsi 67,2/UM výše uvedeného chromoformního peptidu v 0,3M octanu sodném, 0,1M NaCl, PH 7,4 nebo 122^uM výše uvedeného icosa-peptidu ve 20 mM MES-pufru, pH 6,0 přidají vhodná zředění inhibitoru ve 20 mM MES-pufru (pH 6) na bázi kyseliny beta-morfolinoethansulfonové (MES). Velikost násad činí 100/Ul. Reakce se odstartuje přidáním 2^ul v prvém případě a 10/Ul ve druhém případě HIV-I-proteázy a ukončí v prvém případě po 15 minutách přidáním lOO^ul 0,3M HCIO^ a ve druhém případě po jednohodinové inkubaci při teplotě 37 °C přidáním 10/Ul 0,3M HCIO^. Reakční produkty se kvantifikují po odstředění vzorku po dobu 5 minut při 10 000 x g ve^ul (násada s chromoformním peotidem), popřípadě 20/Ul (icosa-peptidová násada) získaného supernatantu a po nanesení na C18-5yUm-HPLCsloupec produktu Nucleosil o rozměrech 125 x 4,6 mm (Z4acherey and Nagel, Duřen) a eluci změřením výšky píku štěpného produktu při 280 nm (násada s chromoformním peotidem) nebo při 215 nm (násada s icosa-peptidem). Gradient: 100% E1.1 až 50% E1.1/

50% El.2 (Ξ1.1: 75 % acetonitril, 90 % H₂O, 0,1 % kyselina trifluoroctová (TFA); El.2: 75 % acetonitril, 25 % H₂0, 0,08 TFA); doba 15 minut a průtoková rychlost 1 ml/min (El. = eluční soustava).

Při výše uvedeném testu byly pro sloučeniny obecného vzorce I například stanoveny hodnoty IC/θ (IC^q ⁼ ^°ncentrace, která snižuje účinnost HIV-1-proteázy oproti kontrolnímu vzor* —S —9 ku bez inhibitoru o 50 %) od asi 50 x 10 do 10 , zejména od asi 10 ⁷ do asi 10 M.

Při dalším testu může být ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu mohou chránit buňky, které byly normálně infikovány retroviry HIV, před touto infekcí nebo jsou alespoň schopné tuto infekci zpomalit. Při tomto testu se lidská buněčná řada MT-2 (leukemické T-bu2ky, Science 229, 563 (1935)), které jsou citlivé k cvtopathogennímu účinku HIV, inkubuje buč se samotným HIV-1 nebo s HIV-1 v přítomnosti sloučenin podle vynálezu a po několika dnech se stanoví životaschopnost takto ošetřených buněk.

Za tímto účelem se buňky MT-2 udržují středí 3.PMI 1 640 (Gibco, Švýcarsko, RPMI 1640 nokyseiin bez L-Gln), které je suplemetováno vanvm fetáiním telecím šerem, L-oiuzaminem, o v kultivačním proobsahuje směs ami10% tepelně aktivcroduktem Hepes (kyselina 2-/4-(2-hydroxyethyl piperazino/ethansuifcnová) a

- 37 standardními antibiotiky, při teplotě 37 °C a pod zvlhčeným vzduchem s 5% oxidu uhličitého. K 4x10³ exponenciálně narůstají cicn ‘r .vacnrho prostředí, nacnazejicicn se v jednotlivých jamkách 96 jamkové miktrotitrační plotny, se vždv přidá 50/Ul testované sloučeniny v kultivačním prostředí a 100/ul HIV-’ v kultivačním prostředí ( 800 TCID 50/ml) (TCID50 = Tissue Culture Infectious Dose 50 = dávka, která infikuje 50 % buněk MT-2). Paralelní násady na další mikrotitrační plotně s buňkami a testovanou sloučeninou obsahují 100/Ul kultivačního prostředí bez viru. Po 4 denní inkubaci se stanoví v 10/Ul buněčného supernatantu aktivita reverzní transkriptázy (RT). RT-aktivita se stanoví v 50 mM tris(alfa,alfa,al£a(hydroxymethvl)methylaminu ( ultra-čístý, Merck, Spolková republika Německo) pH 7,8, 75 mM KCi, 2 mM dithiothreitolu, 5 mM McCl^, 0,05 % Nonidetu P-40 (detercent, Sicma, Švýcarsko), SO^ug kyseliny polyadenylové (Pharmacia, Švédsko), 1,6/Ug/ml ά?(12-13) (Sigma, Švýcarsko). Uvedená směs se zfiltruje přes filtr Acrcdisc (0,45 /um, Gellman Science Inc.Ann Arbcr) a přechovává při teplotě -20 °C. K alikvotu tohoto roztoku se přidá 0,1 % (obj./cbj.)

2 /alfa- P/dTT? k dosažení finální radioaktivity 10/Ci/ml. 1O/šxl supernatantu nad kultivačním prostředím se nanese na novou 96jamkovou mikrotitrační plotnu a k tomuto supernatantu se zde přidá 30/UÍ uvedené RT-směsi. Po promísení sa plotna inkubuje po dobu 1,5 a 3 hodin při teplotě 37 °C. 5yUl této reakční směsi se přenese na papír Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filtr se promyje třikrát po dobu 5 minut 300mM NaCl/25 mM citrátem trojsodným a jednou 95% ethanolem a znovu vysuší na vzduchu. Vy hodnocení se provádí počítači Matrix Packard 96well (Packard). Vypočtou se hodnoty ED90 a definují se jako nejnižší koncentrace dané testované sloučeniny, která sníží RT-aktivitu c 90 % ve srovnání s buněčnými násadami, které nebyly ošetřeny testovanou sloučeninou. RT-aktivita je přítem mírou množení rezrovir HIV-1 .

,-S

Sloučeniny obecného vzorce I mají přítem například ED90 rovnou 10 a 10 '⁵M, zejména 10 až 10 ,-7

Také nové sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti, na základě kterých lze očekávat, že také tyto sloučeniny budou in vivo vyvíjet uvedené inhibiční účinky. Tak například hladina jedné z těchto sloučenin v krvi je při intravenózní nebo intraperitoneální aplikaci 20 mg/kg této sloučeniny myším ještě jednu hodinu po aplikaci výhodně asi rovna nebo je vyšší než ED90 při buněčném testu.

Při perorálním podání 120 mg/kg jedné z těchto sloučenin lze v krvi myší 30 minut po aplikaci najít například koncentraci uvedené sloučeniny, která je vyšší než ED90 při buněčném testu, výhodně asi desetinásobně vyšší než ED90 při buněčném testu.

Použitím například Boc-Phe/C/íp-CH^OlPhe-CD-Val-d,)Phe-morfolin-4-ylamidu (viz příklady) je možné po 30 minutách dosáhnout koncentraci 10,75/UM při ED90 0,1/uM.

Stanovení obsahů uvedených sloučenin v krvi se provádí stejně, jako je to uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce I u myší.

V dále uvedených definicích sloučenin obecného vzorce i' mohou být účelně, tj. například za účelem nahrazení obecných definic speciálními definicemi, použity definice zbytků z vždy širších výše uvedených obecných definic nebo mohou být také jednotlivé definice vypuštěny.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém T znamená acylovou skupinu výše uvedeného obecného vzorce Z, ve kterém

R znamená přes kruhový uhlíkový atom vázanou heterocyklylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující až třemi substitutuenty, nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenyi(nižší alkylovou skupinu, difenyl(nižší alkyDovou skupinu, trifenyl(nižší alkyDovou skupinu, jako trifenylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxy-skupinu nebo trifenylmethoxy-skupinu, hydroxy(nižší alkyDovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, a halogen (nižší alkyDovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, substituovanou nebo výhodně nesubstituovanou pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, jako pyrrolidin-3-ylovou skupinu nebo zejména pyrrolidin-2-ylovou skupinu (v konfiguraci (R,S) nebo výhodně v konfiguraci R nebo v konfiguraci S, hydroxypyrrolidinylovou skupinu, jako 3- nebo zejména

4- hydroxypyrrolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, jako furan-3-ylovou skupinu nebo zejména furan-2-ylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, jako imidazolyl-2-ylovou skupinu, imidazolyl-3-ylovou skupinu nebo zejména imidazolyl5- ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, zejména pyrazol-3-ylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, jako isoxazol-3-ylovou skupinu nebo isoxazol-5-ylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, jako isothiazol-3-ylovou skupinu nebo isothiazol

5-ylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3triazol-4- nebo -5-ylovou skupinu nebo 1,2,4-triazol40

5-ylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, jako pyridin-4-ylovou skupinu nebo pyridin-3ylovou skupinu nebo zejména pyridin-2-ylovou skupinu, chinolylovou skupinu, jako chinolin-2-ylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, zejména isochinolin-1-ylovou skupinu nebo isochinolin-1-ylovou skupinu nebo isochinolin-3-ylovou skupinu, piperidylovou skupinu, zejména piperidin-2-ylovou skupinu, gama-pyranylovou skupinu,

4,5-dihydropyranylovou skupinu, 4H-chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, gama-thiopyranylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a thiazinylovou skupinu, které jsou vázané přes kruhový uhlíkový atom, přičemž obzvláště výhodné jsou ty z jmenovaných zbytků, které mají kruhový heteroatom přímo sousedící s vazebným kruhovým uhlíkovým atomem, především furan-2-ylový zbytek, (S)- nebo (R)— pyrrolidin-2-ylový zbytek a imidazol-4-ylový zbytek, pyridin-2-ylový zbytek, pyridin-3-ylový zbytek nebo pyridiny-4-ylový zbytek nebo isochinolin-3-ylový zbytek; nebo dále nebo zejména tetrahydropyranylovou skupinu;

nebo nižší alkylovou skupinu (zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu), substituovanou alespoň jedním substituentem, zvoleným z množiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou nebo naftylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako ethoxylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou, (nižší alkyl)thioskupinou, jako methylthio-skupinou nebo ethylthio-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methoxyethoxy-skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinou, jako 2-methylthioethoxy-skupinou, aryloxy-skupinou nebo arylthio-skupinou, zejména fenyloxy skupinou nebo o-, m- nebo p-chlorfenyloxy-skupinou, například p-chlorfenyloxy-skupinou, amino-skupinou, N-(nižší alkyl)amino-skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, jako 2-amino-skupinou, 2-(N-(nižší alkyl)aminoskupinou nebo 2-(N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, například 2-dimethylamino-skupinou, heterocyklylovou skupinou, která je definována, jak to bylo posledně Z učiněno pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou, aryloxy-skupinu, zejména fenyloxy-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, nižší alkylthio-skupinu, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou nebo naftylovou skupinou, arylthio-skupinu, jako fenylthio-skupinu, amino-skupinu, která je substituována amino-skupinou nebo jedním nebo dvěma zbytky zvolenými z množiny zahenující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek definován, jako to bylo učiněno pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, jako přes kruhový uhlíkový atom vázanou imidazolylmethylovou skupinu, například 4-imidazolylmethylo42 vou skupinu, nebo pyridylmethylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, aryKnižší alkylJovou skupinu, jako fenyl- nebo naftyl(nižší alkyl)ovou skupinu, například fenyl- nebo naftylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, aryKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, přičemž přičemž především jedním ze substituentů amino-skupiny je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina a druhým z těchto substituentů je atom vodíku nebo některý ze zbytků, které byly dříve uvedeny jako substituenty amino-skupiny; heterocyklylovou skupinu mající význam definovaný výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový atom uhlíku,a znamenající zejména pyridin-2ylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu nebo pyridin-4ylovou skupinu; a heterocyklyKnižší alkylJovou skupinu, ve které nižší alkylová skupina výhodně znamená methylovou skupinu, 1- nebo 2-ethylovou skupinu nebo 3propylovou skupinu a ve které heterocyklylový zbytek má význam, který byl výše definován pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom,avšak může být také vázán přes kruhový dusíkový atom a zejména znamená imidazol-1-ylovou skupinu, imidazol-2-ylovou skupinu, imidazol-5-ylovou skupinu nebo především imidazol-4-ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazol-5-ylovou skupinu nebo zejména -4-ylovou skupinu, nebo pyrazolylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylovou skupinu, pyrazol-3ylovou skupinu, pyrazol-4-ylovou skupinu nebo -5-pyrazol-5-ylovou skupinu;

nebo (dále nebo výhodně) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinou nebo acetyloxy43 methoxykarbonylovou skupinou, karbocylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(benzyloxykarbonylamino)ethoxy-skupinou, amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-aminoethoxy-skupinou, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxy-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxyskupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo-skupi nou, jako methoxykarbonylmethylsulfo-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, jako acetyloxy-skupinou, a tetrahydropyranyloxy-skupinou, jako 4-tetrahydropyranyloxyskupinou, přičemž uvedená substituovaná nižší alkylová skupina může nést další, níže definovaný arylový substituent, nebo arylovou skupinu, zejména chlorfenylovou skupinu, chlor(nižší alkyl)fenylovou skupinu, jako o-, m- nebo p-chlor methylfenylovou skupinu, p-morfolinomethylfenylovou skupinu, p-thiomorfolinomethylfenylovou skupinu nebo dále fenylovou skupinu, přičemž arylová skupina v uvedených definicích především znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1nebo 2-naftylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako 9'-fluorenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující nižší alkylo vou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu nižší alkoxylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu, jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxy-skupinu nebo trifenylmethoxy-skupinu, hydroxy(nižší alkyDovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, halogenínižší alkyDovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, piperidino44 methylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu,

4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako

4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu a nitro-skupinu, které se mohou vyskytovat vzájemně nezávisle, zejména odpovídajícím způsobem substituovanou fenylovou skupinu, znamená atom vodíku, terc.butoxykarbonylovou skupinu, isobutylkarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, která je substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, halogen(nižší alkyllovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, sulfoskupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a kyano-skupinu, nebo heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán pres uhlíkový atom a je zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolýlovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu nebo dále nebo zejména gama-pyranylovou skupinu nebo furanylovou skupinu nebo některý zcela nebo částečně nasycený derivát těchto skupin, přičemž zde ve významu R^ může heterocyklylkarbonylová skupina chybět nebo R.j může dále nebo zejména znamenat ethoxykarbonylovou skupinu,

Bi znamená (výhodně) vazbu nebo dvojmocnou skupinu alfaaminokyseliny, která je na N-konci vázána s R₁ a na Nkonci vázána s amino-skupinou na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu R2-CH2-, výhodně zbytek hydrofobní aminokyseliny, například prolinu, fenylalaninu, p-fluor45 fenylalaninu, fenylglycinu, alfa-naftylalaninu, cyklohexylalaninu, cyklohexylglycinu, nebo alifatické alfaaminokyseliny zvolené z množiny zahrnující glycin, alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin a isoleucin, zejména valin, přičemž se výhodně každá z uvedených alfa-aminokyselin nachází ve formě D, L nebo (D,L), výhodně ve formě L, přičemž každá z uvedených aminokyselin je výhodně substituována některým ze zbytků uvedených v definici R^ zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, N-terc.butoxykarbonylovou skupinu a morfolinokarbonylovou skupinu,

R₂ a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jedncuaž třikrát, výhodně jednou až dvakrát, substituované substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a kyano-skupinu, dále nebo zejména isobutyloxv-skupinu a n-butyloxy-skupinu, jak je to ukázáno výše v obecných definicích,

A^ znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, jak to bylo ukázáno výše v obecných definicích, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

A₂ znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, výhodně definovanou výše v obecných definicích, která je na N-konci .vázána s A₁ a na C-konci vázána se zbytkem NR^R^, přičemž uvedené aminokyselinové zbytky mohou být ve formě D nebo L, výhodně ve formě L kromě fenylalaninu, který může být ve formě L nebo D, přičemž zejména A^ a A₂ tvoří dvouvalenční skupinu dipeptidu vzorce Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, ValVal, Val-Gly, Val-(p-F-Phe) , Val-Tyr, Val-( p-CH-jQ-p^e) _f

Val-(p-BzlOPhe), Val-Ile, Val-Ala, Val-Leu nebo Gly(p-F-Phe) nebo (dále nebo zejména) fenylglycyl-(p-CH^OPhe), Val-(4-isobutyloxy-Phe) nebo -Val-(4-n-butyloxyPhe), ve které se aminokyseliny vyskytují ve formě D nebo L, zejména ve formě L s výjimkou (L)-Val-Phe, kde se Phe nachází ve formě L nebo D, nebo A^ a tvoří dohromady dvouvalenční skupinu dipeptidu ze dvou, výhodně výše v obecných definicích uvedených, hydrofohních alfa-aminokyselin, jejíž centrální amidová vazba je redukována a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, jak je to uvedeno v obecných definicích, přičemž tato skupina má například vzorec Val(red)Phe, a

R^ a Rc- společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají thiomorf olino-skupinu nebo morfolino-skupinu, zejména morfolino-skupinu nebo dále nebo zejména 2,6-dimethylmorfolino-skupinu, a alternativně nebo doplňkově sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-(2pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.

Výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém

T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, nebo -3ylkarbonylovou skupinu, jako (R)- nebo (S)-pyrrolidin2- ylkarbonylovou skupinu ((D)- nebo (L)-prolyl), furan3- nebo zejména furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-, pyridyl-3- nebo zejména pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1 - nebo zejména isochinolin-3ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, n-butoxyacetylovou skupinu nebo 3-methoxypropionylovou skupinu, fenyl- nebo naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, alfa-nižší alkoxyalfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako (R)— nebo (S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-(methoxyethoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(N,N-dimethylamino)ethyloxyacetylovou skupinu,

2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylmethoxyacetylovou skupinu, fenyloxy( nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako fenoxyacetylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methylthioacetylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzylthioacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N,Ndimethylaminoacetylovou skupinu, -3-propionylovou skupinu oder -4-butyrylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-methylaminoacety lovou skupinu nebo -3-propionylovou skupinu, N-imidazol-2-,, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkylamino(nižší alkyl)karboňylovou skupinu, jako N-pyridin-2-ylmethyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako Nbenzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(imidazol-4-yl)propionylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimi48 dazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkylkarbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol-4 -yl)propionylovou skupinu, nebo pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu nebo dále halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, jako p-chlormethylbenzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo (zejména) (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako acetyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylthioacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylsulfoacetylovou skupinu,(nižší alkanoyDoxy (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu nebo acetyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako karboxymethoxyacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižšíalkyl)karbonylolovou skupinu, jako 3-benzyloxykarbonylaminopropionylovou skupinu, amino(niŽší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-aminopropionylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako /2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-Nbenzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetylovou skupinu nebo 2(R)—, 2(S)— nebo dále 2(R,S)-(4-tetrahydropyranyloxy )propionylovou skupinu,

R.| znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin3-karbonylovou skupinu nebo zejména ethoxykarbonylovou skupinu, 4-tetrahydropyranyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydrofuran-2(R nebo S)-yloxykarbonylovou skupinu, nebo alternativně nebo doplňkově morfolinosulfonylovou skupinu, N-( 2-pyridylmethyl)-N-:methylaminokarbonylovou skupinu, znamená (výhodně) vazbu nebo dvouvalenční skupinu alfaaminokyseliny valinu, která je na N-konci vázána s a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu R2~CíÍ2z přičemž v poslednějším případě R^ výhodně znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo morfolinokarbonylovou skupinu, nebo alternativně nebo doplňkově morfolinosulfonylovou skupinu nebo N- ( 2-pyridylmethyl) -N-methylaminokarbonylovou skupinu,

R2 a nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jednou až třikrát, výhodně jednou až dvakrát substituované substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfoskupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu a zejména isobutyloxy-skupinu a n-butyloxy—skupinu,

A.| znamená dvouvalenční skupinu některé z alfa-aminokyselin zahrnujících glycin, valin, isoleucin nebo zejména leucin nebo fenylglycin, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s ,

A2 znamená dvouvalenční skupinu některé z alfa-aminokyselin zahrnujících glycin, alanin, valin,; leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, p-methoxy-fenylalanin, p-benzyloxyfenylalanin, p-fluorfenyl nebo p-(isobutyloxy)- nebo p-(n-butyloxy)fenylalanin, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, nebo dále

A.j a A2 společně znamenají dvouvaienční skupinu dipeptidu s redukovanou centrální peptidovou vazbou, která je tvořena N-koncovou aminokyselinovou skupinou zvolenou z množiny zahrnující Gly(red), Val(red) a Ile(red) a Ckoncovou aminokyselinovou skupinou zvolenou z množiny zahrnující glycin, fenylalanin, cyklohexylalanin, tyrosin, p-methoxyfenylalanin a p-fluorfenylalanin a která je na N-konci vázána se skupinou -C=O a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, jak je to výše definováno pro A^ a A2, a

R4 a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají thiomorfo· lino-skupinu, morfolino-skupinu nebo výhodně 2,6-dimethyT morfolino-skupinu, zejména morfolino-skupinu, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokus tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.

Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce i', vé kterém

T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu nebo -3-ylkarbonylovou skupinu, jako (R)— nebo S-pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu ((D)- nebo (L)-prolyl), furan-3nebo zejména furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-, pyridyl-3- nebo zejména pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1- nebo zejména isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, n-butoxyacetylovou skupinu nebo 3-methoxypropionylovou skupinu, fenyi- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako (R)— nebo (S)— alfa-methoxy-alfa-fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-(methoxyethoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyoxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(N,N-dimethylamino)ethyloxyacetylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylmethoxyacetylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako fenyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methylthioacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyl thioacetylovou skupinu, N,N-di(nižšíalkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N,N-dimethylaminoacetylovou skupinu, -3-propionylovou skupinu nebo -4-butyrylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-methylaminoacetylovou skupinu nebo -3-propionylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethylN-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-pyridin-2-ylmethyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-{nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-benzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(imidazol-4-yl) propionylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazo52 (-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionylovou skupinu, nebo pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl? karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu nebo dále halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, jako p-chlormethylbenzoylovou skupinu, p-(morfolinonebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,

R.j znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonylovou skupinu, nebo alternativně nebo doplňkově morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-{2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu,

Bj znamená vazbu nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny valinu, která je na N-konci vázána s R^ a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu R2-CH2-, přičemž v poslednějším případě

R^ znamená výhodně atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo morfolinokarbonylovou skupinu nebo alternativně nebo doplňkově morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methyl-aminokarbonylovou skupinu,

R₂ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluomethylovou skupinu,

A.j znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, valinu nebo isoleucinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s k^r k^ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, pbenzvloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou

NR.R_, nebo dále 4 3

Aj a A₂ společně znamenají dvouvalenční skupinu dipeptidu s redukovanou centrální peptidovou vazbou, která je tvořena N-koncovou aminokyselinovou skupinou zvolenou z množiny zahrnující Gly(red), Val(red) a Ile/red) a C-koncovou aminokyselinovou skupinou zvolenou z množiny zahrnující glycin, fenylalanin, cyklohexylalanin, tyrosin, p-methoxy fenylalanin a p-fluorfenylalanin a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, jak je to výše definováno pro A^ a k^_t a

R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají thiomorfolino- nebo morfolino-skupinu, zejména morfolinoskupinu, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.

Mimořádně výhodnými sloučeninami obecného vzorce i' jsou sloučeniny, ve kterých

T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, nebo -3ylkarbonvlovou skupinu, jako (R)- nebo (S)-pyrrolidin2- ylkarbonylovou skupinu ((D)— nebo (L)-prolyl), furan3- nebo zejména furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-, pyridyl-3- nebo zejména pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1- nebo zejména isochinolin-3ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxvacetylovou skupinu, n-butoxyacetylovou skupinu nebo 3-methoxypropionylovou skupinu, fenyl- nebo naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, alfa-nižší alkoxyalfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako (R)nebo (S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(methoxyethoxyJacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-(methoxyethoxy)ethoxy)acetylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyloxyacetylovou skupinu,

2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylmethoxyacetylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako fenoxyacetylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methylthioacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzylthioacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino{nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N,Ndimethylaminoacetylovou skupinu, -3-propionylovou skupinu oder -4-butyrylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší'alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-methylaminoacety· lovou skupinu nebo -3-propionylovou skupinu, N-imidazol-2-,, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-pyridin-2-ylmethyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako Nbenzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, imidazoK-Γ-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(imidazol-4-yl)propionylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimi55 dazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkylkarbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol-4 -yl)oropionylovou skupinu, nebo-pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu nebo dále halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, jako p-chlormethylbenzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,

R.| znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, phydroxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-fluorfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-kyanofenylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, p-hydroxyfenylovou skupinu, p-methoxyfenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu nebo p-trifluormethylfenylovou skupinu,

R^ nezávisle na R₂ má význam uvedený pro R₂, znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, (L)-valinu nebo (L)-isoleucinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

A₂ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, pbenzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR.R- a zbvtek □

-NR_cR_ď znamená morfolino-skupinu, □ o a soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny, nebo (dále nebo zejména) sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, ve kterých T znamená (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako acetyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylthioacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethylsulfoacetylovou skupinu,(nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu nebo acetyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako karboxymethoxyacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižšíalkyl)karbonvlolovou skupinu, jako 3-benzyloxykarbonylaminopropionylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-aminopropionylovou skupinu, di(niřší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako /2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-Nbenzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetylovou skupinu nebo 2(R)-, 2(S)- nebo dále 2(R,S)-(4-tetrahydropyranyloxy ) propionylovou skupinu, a ostatní obecné symboly mají právě uvedené významy.

Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

T znamená acylovou skupinu obecného vzorce Z definovaného výše, ve kterém

R^Z znamená uhlovodíkový zbytek, ve kterém je alespoň jeden uhlíkový atom nahrazen heteroatomem s výhradou spočívající v tom, že heteroatom není přímo vázán na karbonylo vou skupinu, na kterou je vázán zbytek R , alkylovou skupinu se 2 nebo více uhlíkovými atomy, nižší alkenylo vou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo arylovou skupinu, výhodně výše definovanou, zejména ve kterém

R znamená přes kruhový uhlíkový atom vázanou heterocyklylovou skupinu zvolenou z množiny zahrnující až třemi substitutuenty, nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenyKnižší alkylovou skupinu, difenyl(nižší alkylJovou skupinu, trifenyl(nižší alkylJovou skupinu, jako trifenylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu, jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxv-skupinu nebo trifenylmethoxy-skupinu, hydroxy(nižší alkylJovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyanojskupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, a halogen(nižší alkylJovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, substituovanou nebo výhodně nesubstituovanou pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pyrrolidinvlovou skupinu, jako pyrrolidin-3-ylovou skupinu nebo zejména pyrrolidin-2-ylovou skupinu (v konfiguraci (R,S) nebo výhodně v konfiguraci R nebo v konfiguraci S, hydroxypyrrolidinylovou skupinu, jako 3- nebo zejména

4-hydroxypyrrolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, jako furan-3-ylovou skupinu nebo zejména furan-2-ylo58 vou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, jako imidazolyl-2-ylovou skupinu, imidazolyl-3-ylovou skupinu nebo zejména imidazolyl5-ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, zejména pyrazol-3-ylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, jako isoxazol-3-ylovou skupinu nebo isoxazol-5-ylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolvlovou skupinu, jako isothiazol-3-ylovou skupinu nebo isothiazol5-ylovou skupinu, triazolylovou skupinu, jako 1,2,3triazol-4- nebo -5-ylovou skupinu nebo 1,2,4-triazol5-ylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, jako pyridin-4-ylovou skupinu nebo pyridin-3ylovou skupinu nebo zejména pyridin-2-ylovou skupinu, chinolylovou skupinu, jako chinolin-2-ylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, zejména isochinolin-1-ylovou skupinu nebo isochinolin-1-ylovou skupinu nebo isochino lin-3-ylovou skupinu, piperiaylovou skupinu, zejména piperidin-2-ylovou skupinu, gama-pyranylovou skupinu,

4,5-dihydropyranylovou skupinu, 4H-chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, gama-thiopyranylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, pyrimidinvlovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, fenothiazinylevou skupinu, morfolinylovou skupinu a thiazinylovou skupinu, které jsou vázané přes kruhový uhlíkový atom, přičemž obzvláště výhodné jsou ty z jmenovaných zbytku, které mají kruhový heteroatom přímo sousedící s vazebným kruhovým uhlíkovým atomem, především furan-2-ylový zbytek, (S)- nebo (R)pyrrolidin-2-ylový zbytek a imidazol-4-ylový zbytek, pyridin-2-ylový zbytek, pyridin-3-ylový zbytek nebo pyridiny-4-ylový zbytek nebo isochinolin-3-ylový zbytek; nebo dále nebo zejména tetrahydropyranvlovou skupinu;

nebo nižší alkylovou skupinu (zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu), substituovanou alespoň jedním substituentem, zvoleným z množiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, jako methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo n-butoxylovou skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou nebo naftylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, jako ethoxylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou, (nižší alkyl)thioskupinou, jako methylthio-skupinou nebo ethylthio-skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-methoxyethoxy-skupinou, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)skupinou, jako 2-methvlthioethoxy-skupinou, aryloxy-skupinou nebo arylthio-skupinou, zejména fenvloxy skupinou nebo o-, m- nebo p-chlorfenyloxy-skupinou, například p-chlorfenyioxy-skupinou, amino-skupinou, N-(nižší alkyl) amino-skupinou nebo N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, jako 2-amino-skupinou, 2-(N-(nižší alkyl)aminoskupinou nebo 2-(N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinou, například 2-dimethylamino-skupinou, heterocyklylovou skupinou, která je definována, jak to bylo posledně Z učiněno pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména 2-, 3- nebo 4-pyridvlovou skupinou, aryloxy-skupinu, zejména fenvloxy-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, nižší alkylthio-skupinu, jako methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu nebo n-butylthio-skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma substituenty, zejména arylovou skupinou, především fenylovou nebo naftylovou skupinou, so arylthio-skupinu, jako fenylthio-skupinu, amino-skupinu, která je substituována amino-skupinou nebo jedním nebo dvěma zbytky zvolenými z množiny zahenující nižší alkylovou skupinu, jako methylovou skupinu, heterocyklyl{nižší alkyllovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek definován, jako to bylo učineno pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, zejména heterocyklylmethylovou skupinu, jako přes kruhový uhlíkový atom vázanou imidazolylmethylovou skupinu, například 4-imidazolylmethylovou skupinu, nebo pyridylmethylovou skupinu, například 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, aryl(nižší alkyllovou skupinu, jako fenyl- nebo naftyl(nižší alkyllovou skupinu, například fenyl- nebo naftylmethylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, jako acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako terc.butoxykarbonylovou skupinu, aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako fenyKnižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu, přičemž přičemž především jedním ze substituentů amino-skupiny je nižší alkylová skupina, zejména methylová skupina a druhým z těchto substituentů je atom vodíku nebo některý ze zbytků, které byly dříve uvedeny jako substituenty· amino-skupiny; heterocyklylovou skupinu mající význam definovaný výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový atom uhlíku,a znamenající zejména pyridin-2ylovou skupinu, pyridin-3-ylovou skupinu nebo pyridin-4ylovou skupinu; a heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které nižší alkylová skupina výhodně znamená methylovou skupinu, 1- nebo 2-ethylovou skupinu nebo 3propylovou skupinu a ve které heterocyklylový zbytek má význam, který byl výše definován pro heterocvklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom,avšak může být'také vázán přes kruhový dusíkový atom a zejména znamená imidazol-1-ylovou skupinu, imidazol-2-ylovou skupinu, imidazol-5-ylovou skupinu nebo především imidazol-4-ylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, jako N-trifenylmethylimidazol-5-ylovou skupinu nebo zejména -4-ylovou skupinu, nebo pyrazolylo· vou skupinu, jako pyrazol-1-ylovou skupinu, pyrazol-3ylovou skupinu, pyrazol-4-ylovou skupinu nebo -5-pyrazol-5-ylovou skupinu;

nebo (dále nebo výhodně) (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinou nebo acetyloxymethoxykarbonylovou skupinou, karbocylovou skupinou, fenyKnižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(benzyloxykarbonylamino)ethoxy-skupinou, amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-aminoethoxy-skupinou, dKnižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxy-skupinou, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinou, jako 2-(dimethylamino)ethoxyskupinou, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo-skupi nou, jako methoxykarbonvlmethylsulfo-skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou,' jako acetyloxy-skupinou, a tetrahydropyranyloxy-skupinou, jako 4-tatrahydropyranyloxyskupinou, přičemž uvedená substituovaná nižší alkylová skupina může nést další, níže definovaný arylový substituent, nebo arylovou skupinu, zejména chlorfenylovou skupinu, chlor(nižší alkyl)fenylovou skupinu, jako o-, m- nebo p-chlor methylfenylovou skupinu, p-morfolinomethylfenylovou skupinu, p-thiomorfolinomethylfenylovou skupinu nebo dále fenylovou skupinu, přičemž arylová skupina v uvedených definicích především znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, jako 1nebo 2-naftylovou skupinu, nebo fluorenylovou skupinu, jako 9-fluorenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující nižší alkylo vou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu nižší alkoxylovou skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu,

S2 jako benzyloxy-skupinu, difenylmethoxy-skupinu nebo trifenylmethoxy-skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, jako hydroxymethylovou skupinu, atom halogenu, jako atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako methoxy- nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu, halogen{nižší alkyllovou skupinu, jako chlormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, jako 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiomorfolinomethylovou skupinu a nitro-skupinu, které se mohou vyskytovat vzájemné nezávisle, zejména odpovídajícím způsobem substituovanou fenylovou skupinu, přičemž T ve výhodné formě znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, nebo -3ylkarbonylovou skupinu, jako (R)- nebo (S)-pyrrolidin2- ylkarbonylovou skupinu ((D) — nebo (L)-prolyl), furan3- nebo zejména furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-, pyridyl-3- nebo zejména pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1- nebo--zejména isochinolin-3ylkarbonvlovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alky1)karbonylovou skupinu, jako methoxyacetylovou skupinu, n-butoxyacetylovou skupinu nebo 3-methoxypropionylovou skupinu, fenyl- nebo naftyHnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzyloxyacetylovou skupinu, alfa-nižší alkoxyalfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako (R)nebo (S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacstylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(methoxyethoxy)acetylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, jako 2-(2-(methoxyethoxy)ethcxy)acetylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenvloxv(nižší alko63 xy)(nižší alkylJkarbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl) amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(N,N-dimethylamino)ethyloxyacetylovou skupinu,

2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyridin-2-ylmethoxyacetylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako fenoxyacetylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methylthioacetylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako benzylthioacetylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N,Ndimethylaminoacetylovou skupinu, -3-propionylovou skupinu oder -4-butyrylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-methylaminoacet lovou skupinu nebo -3-propionylovou skupinu, N-imidazol-2-,, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-(imidazol-4-ylmethyl)N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako N-pyridin-2-ylmethyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako Nbenzyloxykarbonyl-N-methylaminoacetylovou skupinu, imidazol(-J“/ 2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(imidazol-4-yl)propionylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkylkarbonylovou skupinu, jako 3-(N-trifenylmethylimidazol-4 -yl)propionylovou skupinu, nebo pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yI(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu nebo dále halogenínižší alkyl)benzovlovou skupinu, jako p-chlormethylbenzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzovlovou skupinu nebo benzoylovóu skupinu, zejména methoxyacetylovou skupinu nebo 2-pyridylkarbonylovou skupinu, nebo (dále nebo zejména) (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako acetyloxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonylmethyltnioacetylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako methoxykarbonvlmethylsulfoacetylovou skupinu,(nižší aikanoyl)oxy(nižší alkoxy)karhonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu nebo acetyloxymethoxykarbonylmethoxyacetylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako karboxymethoxyacetvlovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižšíalkyl)karbonylolovou skupinu, jako 3-benzyloxykarbonylaminopropionylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 3-aminooropionylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako /2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxy/acetylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-Nbenzyl.oxykarbonvlaminoethoxy) ethoxyacetylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetylovou skupinu, nebo tetrahydropvranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako 2-(4-tetrahydropvranyloxy)acetylovou skupinu nebo 2(R)-, 2(S)- nebo dále 2(R,S)-(4-tetrahvdropyranyloxy)prooionylovou skupinu, a ve kterém buá (obzvláště výhodně) znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, 3^ znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, R^ znamená fenylovou skupinu, A^ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou

-C=0 a na C-konci vázána s A2, A2 znamená dvouvaienční skupinu od fenylalaninu (-(L)-Phe-), která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^ a a společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo R₁ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, B^ znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, A^ znamená dvouvaienční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2, A2 znamená dvouvaienční skupinu od p-methoxyfenylalaninu (-(L)-(p-CH₃O-Phe)~), která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^, a a společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo R.j znamená terč .butoxykarbonylovou skupinu, B^ znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, A^ znamená dvouvaienční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2, A₂ znamená dvouvaienční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR4R5, a a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo R.j znamená terč .butoxykarbonylovou skupinu, B^ znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, A₁ znamená dvouvaienční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s znamená dvouvaienční skupinu od p-methoxyfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^Rg, a a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo (obzvláště výhodně) R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, B^ znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, A₁ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s k^, k^ znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu (-(L)-Phe-), která je na N-konci vázána s A. a na C-konci vázána se skupinou -NR.R-, a R, a R_r 1 ^r 4 5 4 5 společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.

Zcela mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce

I , ve kterém

T znamená 4{S)-(2-furanylkarboxy)-skupinu, 4(S)-/4(dimethylamino)butyryloxy/-skupinu, 4 (S) - (N-Z-N-methylaminoacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(methylaminoacetyioxy)skupinu, 4(S)-/N-(imidazol-4-methyl)-N-methyiaminoacetyloxy/-skupinu, 4(S)—/3—(1-trifenylmethylimidazol-4-yi)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)((2-pikolinoyl)-skupinu, 4(S)-(benzyloxyacetvloxy)-skupinu, 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alřa-íenylacetyloxy/skupinu, 4 (S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/-skupinu,

4(S)—(1-pyrazolylacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(isochinolin3-karbonyloxy)-skupinu, 4 (S) — (pyrazinkarbonyloxv)-skupinu, 4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzyloxy)-skupinu, 4(S)— /4-(4-morfolino)methylbenzoyloxy/-skupinu, 4(S)-(isonikotinoyloxy)-skupinu, 4(S)-{nikotinoyloxy)-skupinu, ( S)- ( 3-methoxypropanoyloxy)-skupinu, 4(S)-/(4-chiorfenoxy)methoxyacetyloxy)/-skupinu, 4(S)-/2-(2-methoxyethcxy)acetyloxy)/-skupinu, 4(S)-(butyloxyacetyioxy)-skupinu, 4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetvloxy)/-skupinu,

4(S)-(methoxyacetyioxy)-skupinu, 4(S)-(fenoxyacetyioxv)skupinu, 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)skupinu, 4 ( S ) -/ ( S) -alf a-methoxy-alf a-fenylacety loxy) ./skupinu, (Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy)-skupinu, 4(3)-/N(pyridin-2-methyl)-N-methylaminoacetvloxy/-skupinu,

4(S)-/3-(dimethylamino)-propionyloxy/-skupinu, 4(5)-/3S7 (N-Z-N-methylamino)propionvloxy/-skupinu, 4(S)-(3-methyl aminopropionyloxy)-skupinu, 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/-skupinu, 4(S)-/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(pyridin2-karboxyl)ovou skupinu, 4(S)-(methylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(benzylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-((L)-prolyloxy)-skupinu, 4(S)-((D)-prolyloxy)-skupinu, 4(S)((L)-(N-Z-propyl)oxy)-skupinu, 4(S)—((D)-(N-Z-prooyl)oxy)-skupinu, 3-{N-Z-amino)propionyloxy-skupinu, 3-amino propionyloxy-skupinu, (3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy-skupinu, 2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetvloxyskupinu, (4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy-skupinu, (2benzyloxy)acetyloxy-skupinu, (2-acetyloxy)acetyloxyskupinu, 2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetyloxy-skupinu, (R) - (4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy-skupinu,

2-( 2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, 2-(2-benzyloxykarbonylaminoeťnoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, (methoxykarbonyImethoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonyl methoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylsulfo)acetyloxy-skupinu, (pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetyloxy-skupinu, (karboxymethoxy)acetyloxy-skupinu nebo (acetoxymethoxykarbonylmethoxy)acetyloxy-skupinu, a

R.

B.

A, znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A£, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A_; a na C-kanci je vázána se skupinou -NR.R_, a □

a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, nebo sloučeniny obecného vzorce i', ve kterém T má posledně uvedené významy, zejména některý z uvedených významů a znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, B₁ znamená vazbu, R₂ znamená fenylovou skupinu, R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu, Aj znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val) která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s ^2' ^A2 ^2namen^ dvouvalenční skupinu od fenylalaninu (-(L)-?he-), která je na N-konci vázána s a na C-konci vázána se skupinou -NR^R_, a R^ a R^ znamenají společně s vazebným dusíkovým atomem morfolino-skupinu, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.

Ještě výrazněji výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce l', ve kterém T znamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu a buď (obzvláště výhodně) R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, 3.j znamená vazbu, R^ znamená fenylovou skupinu, R^ znamená fenylovou skupinu, A^ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, A₂ znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu (-(L)-Phe-), která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^ a R_d a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, B^ znamená vazbu, R₂ znamená fenylovou skupinu, R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu, A.j znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, A₂ znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyf e.nylalaninu (-(L)-(p-CH^O-?he)-) , která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^, a R^ a společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu , nebo Rj znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, R-j znamená p-fluorfenylovou skupinu, A^ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2, A2 znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R-, a R₄ a Rj společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -0=0 a na C-konci vázána s A₂, A₂ znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^Rg, a a Rg společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, nebo (obzvláště výhodně) R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, B.j znamená vazbu, R2 znamená fenylovou skupinu, R^ znamená p-methoxyfenylovou skupinu, A^ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2, A2 znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu (-(L)-Phe-), která je na N-konci vázána s A. a na C-konci vázána se skupinou -NR.R-, a R. a R_

4 a 4 o společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolino-skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce I , které jsou jednotlivě uvedeny v dále uvedených příkladech a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I ' a soli takových sloučenin majících alespoň jednu solitvornou skupinu se připraví o sobě známým způsobem , například tak, že se za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Io'

ve kterem R^ má významy uvedené pro R^ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, přičemž hydroxy-skupina na uhlíkovém atomu, který sousedí s uhlíkovým atomem nesoucím zbytek R2-CH2-, je ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I*, kyselina obecného vzorce II (II) ve kterém R^' má kromě atomu vodíku stejné váznamy jako R^ ve sloučeninách obecného vzorce i', nebo reaktivní derivát této kyseliny kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce III’

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců II a lil' jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se.reakce případně ve chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

b) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Ic*

dc') ve kterém 3^ může znamenat stejné zbytky jako Bj ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou vazby, přičemž hydroxvskupina na uhlíkovém atomu, který sousedí' s uhlíkovým atomem nesoucím zbytek je ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeninv obec ného vzorce i', karboxylová kyselina obecného vzorce IV

R₁-B₁ -OK (IV) ve kterém R₁ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a ma posledně uvedene významy, nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce v'

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I , nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž voxné zunkcní skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců IV a 'v' jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a· přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

c) karboxylová kyselina obecného vzorce VI'

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I , nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce VII)

ΑΛ

Ra

R<

(VID ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I* , nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců VI' a VII jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

d) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id

ve kterém A₁' a A₂ ’ mají významy uvedené pro A₁ a A₂ ve sloučeninách obecného vzorce l\ přičemž však A₁' neznamená vazbu a peptidová vazba mezi A_] ' není v redukované formě, hydro xy-skupina na uhlíkovém atomu, který sousedí s uhlíkovým atomem nesoucím zbytek R₂-CH₂-, je ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, karboxylová kyselina obecného vzorce VIII

ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce IX (IX) ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, nebo s jejím reaktivním derivátem, přičenž volné¹ funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců VIII' a IX jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

e) karboxylová kyselina obecného vzorce X

O (X') ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce XI

(XI) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzor ců x a XI jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

f) ve sloučenině obecného vzorce I , ve které obecné symboly mají výše uvedené významy s výhradou spočívající v tom, že v dané sloučenině obecného vzorce i' je alespoň jedna funkční skupina chráněna ochrannými skupinami, odštěpí přitom né ochranné skupiny, nebo se

g) sloučenina obecného vzorce I

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I , uvede v reakci s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XXV

T - OH (XXV) ve kterém T má významy uvedené v definici sloučenin obecného vzorce I , nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců XXV a I jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce př padne v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případ ně odštěpí, nebo se

h) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I , ve rt kterém T znamená zbytek obecného vzorce Z, ve kterém R znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinounebo merkapto-skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinou nebo heterocyklylovou skupinou vázanou přes dusíkový atom a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', sloučenina obecného vzorce XXVI

(XXVI) ve kterém W. znamená odlučitelnou skuoinu, -(C H- )- znamená i * m zm nižší alkylový zbytek (m leží mezi 1 a 7) a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I , uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXVII

L - Η (XXVII) ve kterém L znamená etherifikovanou nebo esterifikovanou hy droxy-skupinu nebo merkapto-skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu nebo heterocykLylovou skupinu vázanou přes dusíkový atom, nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců XXVI a XXVII jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo/a se případně sloučenina obecného vzorce I , získaná některým z předcházejících způsobů a) až h) a mající alespoň jednu solitvornou skupinu, převede na její sůl nebo/a se takto získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získané isomerní směsi sloučenin obecného vzorce i' rozdělí nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce l' převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I .

Výše definované způsoby budou v následující části popisu vynálezu blíže popsány.

Způsob a) (Příprava amidové sloučeniny)

Ve výchozích látkách obecného vzorce II a III' se funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo nereagují za reakčních podmínek, vzájemně nezávisle chrání ochrannými skupinami.

X ochranným skupinám funkčních skupin ve výchozích látkách, jejichž reakci má být zabráněno a mezi které patří zejména karboxy-, amino-, hydroxy-, merkapto- a sulfoskupiny, patří zejména takové ochranné skupiny (conventionaí protecting group), které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, jakož i cefaiosporinú a penicilinů a derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto ochranné skupiny mohou být přítomné již v prekurzorech a mají chránit příslušné funkční proti nežádoucím vedlejším reakcím, jakými jsou acylační, etherifikační, esterifikační, oxidační, solvolytické a další reakce. V některých zvláštních případech mohou ochranné skupiny navíc způsobovat selektivní, například stereoselektivní, průběh reakcí. Pro ochranné skupiny je charakteristické, že mohou být snadno, tzn. bez nežádoucích vedlejších reakcí, odštšoeny, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo enzymaticky, například za fyziologických podmínek. Tyto ochranné skupiny se mohou také vyskytovat v koncových produktech. Sloučeniny obecného vzorce I' s chráněnými funkčními skupinami mohou mít vyšší metabolickou stabilitu nebo jinak zlepšené farmakodynamické vlastnosti ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami s volnými funkčními skupinami.

Ochrana funkčních skupin takovými ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné, jakož i reakce vedoucí k odštěpení těchto ochranných skupin jsou popsané například ve standardních publikacích, jakými jsou: J.F.N-McOmie, Protectivs Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London a New York 1973, Th.N.Greene, Pratečtíve Groups in Organic Synthesis, Wiiev, New York 1931, Tne Peptices, sv.3 (Ξ.Gross a J.Xeinhcfer), Academie Press, London a New York 1981, Methccen der orcanischen Chemie’’, Ecuben-Veyl, 4 .vyd. ,sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, Ξ.Ο. Jakubka a-S.Jescheit, Amincsluren, Peptide, Proteine, Verlec Chemie, Weinheim, Deerfield Seach a 3asel 193 2 a Jcche.o Lehmann, Chemie der Kohlenhycrate: >ícnosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Karboxylová skupina je například chráněna jako esterová skupina, která je selektivně štěpitelné za šetrných pedmínek. Karboxylová skupina chráněná v es f e ri f ikova.né formě je především es ratifikována nižší alkylovou skupinou, která je telete I nižší alkyiové skupiny rozvětvena nebo v poloze I- nebo 2nižsi alkvlové skuoinv substituována vhcdnvmi substitueniv.

Chráněnou karbcxylcvcu skupinou, která je esterifikována nižší alkvlovcu skupinou, je například methoxvkarbcnvlcvá sku79 pina nebo ethoxykarbonylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou, která je ester i: iková.na nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nižší aikylové skupiny rozvětvena, je zejména terč. (nižší alkoxy) karbcr.ylcvá skupina, například terč.butoxykarbonyiová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou, která je esteri: iková.na nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nebo v poloze 2 substituována vhodnými substituenty, je například aryimethoxykarbonylová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, přičemž arylová skupina je nesubstituována nebo substituována například nižší alkylovou skupinou, například terč.nižší alkylovou skupinou, jakou je terč.butylová skupina, nižší alkoxy-skupir.ou, naoříklad methoxy-skupincu, hydroxy-skupinou, atomem halogenu, například atcmem chloru, nebo/a nitro-skupinou a zejména znamená jednou a tojnáscbne takto substituovanou fenylcvcu skupinu, například benzyloxykarbonyiovou skupinu, uvedenými substituenty substituovanou benzyloxykarbonyiovou skupinu, například 4-nitrcbenzyioxykarbonylovou skupinu nebo 4-methoxybenzyloxykarbcnylcvou skupinu, diřenylmethoxykarbonvlovou skupinu nebo uvedenými substituenty substituovanou difenylmethoxykarbcnylovou skupinu, například Di-(4-methoxyfenyl)-methoxykarbonylovou skuoinu, dále nižší alkylovou skupinou esterifikovanou karboxylovou skuoinu, přičemž nižší alkylová skupina je v poloze 1 nebo 2 substituována vhodnými substituenty, jako 1-(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například mefchoxymethoxykarbonylovou skupinu, 1-methoxyethoxykarbonvlovou skupinu nebo 1-ethoxyethcxykarbonylovou skupinu, (-(nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 1-methyltniomethoxykarboaylovou skupinu nebo 1-ethvLthioethoxykarbonylovou skupinu, arovlmethoxykarbonylovou skupinu, ve které arovlová skupina znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována například atomem bromu, například fenacyloxykarbonylovou skupinu, 2-haIogen(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-bromethoxykarbcnylovou skupinu nebo 2-jodethoxykarbonylovou skupinu, jakož i

2-(trisubstituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinr, ve které uvedené substituenty znamenají nezávisle jeden na druhém alifatické, aralifatické, cykloalifatické nebo aromatická uhlovodíkové zbytky, které jsou případně substituované například nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou, azomem halocenu nebo/a nitro-skupinou, například případně výše uvedením způsobem substituovanou nižší alkylovou skupinu, fenyKnižši alkyUcvou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, například 2-tri(nižší alkyi)siiyi(nižší alkoxy5karbonylovou skupinu, jako 2-tri(nižší alkyl)silylethoxykarbcnylovou skupinu, naoříklad 2-trimethylsilylethoxykarbcnylovou skupinu nebe 2(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonylcvou skupinu nebe 2-triaryisilylethoxykarbonylovou skupinu, jako trifenyisiiyiezicxykarbcnylovou skupinu.

Xarboxylova skupina je také chráněna jako organická siIvioxvkarbonylová skupina. Takovcu organickou silyicxykarbcnylovou skupinou je například tri(nižší alkyl·)silylcxykarbcnyicvé skupina, například trimethylsiiylcxykarbcnyic vá skupina. Arem křemíku silyloxykarbonylová skupiny můře být také substiruevén dvema nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a jednou amino- nebo karbexy-skupinou některé druhé molekuly vzorce Z. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití dimethylchlorsiianu jako silyiačního činidla.

Karboxvlová skupina se také chrání ve formě vnitřního esteru s hydroxylovou skupinou nacházející se v molekule ve vhodném odstupu, například v gama-poloze, ke karboxylové skupině, tzn. ve formě laktonu, výhodně gama-laktonu.

Chráněnou karboxylovou skupinou je výhodně terč.(nižší alkoxyJkarbonylová skupina, například terč,butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonyiová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykaroonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo karboxvlová skupina chráněná ve formě laktonu, zejména gama-laktonu,

Chrene.ua amuno-sxuptne ]e cnranena ccnranucu s.vzornou aminové funkce, například ve formě acylamino-skupiny, arylmethvl amino-skupiny, etherifikované merkaptcamiuo-skupiny, 2-aoyl( nižší alk-’ -en) y lamí no-skupiny nebo silylamina-skupiny nebo jako azido-skupina.

'i acylaninc-skupině je acylová skupina například acylov<— zbvnkem organická karboxylové kyseliny s například až 18 uhlíkovými atomy, zejména (nižší alkan)karboxylové kyseliny, která je ořípad.uě substituována například atomem halogenu nebo arvlcvcu skupinou, nebo kyseliny benzoové, která je případně substituována například atomem halogenu, nižší alkoxy-skupinou nebe nitrc-skupincu, nebe výhodně polovičního esteru kyseliny uhličité. Takovými acyicvými skupinami jsou výhodně (nižší aikanjcvlcvá skupina, jako formylová skupina, acetylové skupina, orcoiouvlová skupina nebo pivaloylová skupina, halogenínižší aikanlcvlová skupina, například 2-haloganacetylová skupina, jako 2-ohlcr-, 2-brom-, 2-jcc-, 2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2trichicracetyicvá skupina, připadni například atomem halogenu, nižší aikoxy-skupincu nebe nitro-skupinou substituovaná be.uzoylcvá skupina, jako benzoylová skupina, skupina, 4-meth.cxybenzcyicvá skupina nebo skupina, (nižší alkoxy) karbonylová skupina, výhodně v poleze nižšího alkylcváhc zbytku rozvětvená nebo v poloze 1- nebo vhodně substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.(nižší alkoxy)karbonylová' skupina, jako tero.butoxykarbc.uyiová skupina, arylmethoxykarbonylcvá skupina s jedním, dvěma nebe třemi aryievými zbytky, které znamenají případně například nižší alkylovou skupinou, zejména terč. (nižší aikyDovcu skupinou, jako methexy-skupinou, atomem halogenu, jako atomem chloru n.ebc/a nitro-skupinou mcnc- nebo pclysubstitucvanou fenylovou skupinu, například benzyíoxykarbcnvicvé skuoina, 4nit robenty icxykarbcnylo vá skupina, cifenyimethoxykarbonyiové skupina, 9-fluc re.cyimethcxykarbcnyicvá skupina nebe di-( 4-methox fenyl) meohcxykar ceny levá skupina, aroylmefhcxykarhcnyicvá sku4-chiorbe.uzoyiová 4-ni tracenzevlově pir.a, ve kzeré aroylová skupina výhodně znamená příoadr.ě atomem haicce.-.n, jako bromu, substituovanou benzoylovou skupinu, například :er.aoy Loxykarbonylová skupina, 2-haIogen(nižší alkoxyJkarbcnylcvá skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbcnylová skupina, 2-brcmmethcxykarbonylová skupina nebo 2-jcdethcxykarbcnyicvá skupina, 2-(trisubstituovaný sily!)(nižší alkoxv)karbcr.yiová skupina, například 2-tri(nižší alkyl )silyl(nižší alkoxy)karbcnylová skupina, jako 2-trimethylsilylethoxykarbcnylová skupina nebo 2-(di-n-butylmethy Is i lyl) ethoxykarbor.ylevá skupina, nebo triarylsilyl(nižší alkoxy)karbcnylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonylová skupina.

V arylmethylaminc-skupině, například v mono-, di- nebo zejména triarylmethylamino-skupině, jsou arylové zbytky zejména případně substituovanými fer.yicvými zbytky. Takovými skupinami jsou například benzylová skupina, difenyimethylová skupina nebo zejména tritylaminová skupina.

V etherifikované merkaptcaminc-skupině se merkapto-skupina v prvé řadě vyskytuje jako substituovaná arylthic- nebo aryi.(.nižší alkyl)thio-skupina, kde arylové skupina například znamená případně například nižší alkylcvou skupinou, jako methylovou skupinou nebo terč.butylevou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, jako methoxy-skupincu, atomem halogenu, jako atomem chloru nebc/a nitro-skupincu substituovanou fenylovou skupinu, například jako 4-r.it rofer.yithio-skuoina.

Ve 2-acyi(nižší alk-I-e.o)yievém zbytku, který je peuž telnv jako ochranná skupina aminové funkce, znamená acylevá skupina například odpovídající zbytek (nižší alkan)karbcxyio kvseiir.v, oříoadně například nižší alkylovou skupinou, jako thvlovcu skuoi.ocu nebo tero.butylevou skupinou, nižší alkoxy vcu skupinou, jako methoxy-skupincu, atomem halogenu, jako a mem chloru, nebo/a nitro-skupincu substituované kyseliny ber. cvé nebe zejména polovičního esteru kyseliny uhličiré, zejmé: (nižší alkyl)pcIcvičního esteru kyseliny uhličité. Ocpcvídaj. čími ochrannými skupinami jsou především l-(nižší aikar.)cyl(; alk-1-er.)-2-vlcvá skupina, například l-(nioší alkanJcyiproplo33 en-2-vlcvá skicina, jako I-acetylprcp-1-en-2-yíová skupím, nebo (nižší alkoxy) karbcr.yK nižší alk-1-en)-2-ylová skupina, naoříklad (nižší alkoxy)karbcnylprop-I-en-2-ylcvá skupině, jako 1-ethoxykarbonylprop-1 -en-2-ylcvá skupina.

Silylami.novou skupinou je například tri(nižší alkyl) siiylamir.c-skuzina, například trimeihylsiiylaminc-akupi.na r.ebc tero.butyldimethyls i lyl amino-sku? ina. Atom křemíku s iiyiaminc-skup iny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, naoříklad methylovými skupinami a amino-skupinou nebo karboxylovou skupinou druhé molekuly vzorce I. Sloučeniny s takovými ochrannými skupinami mohou být připraveny například za použití silvlačních činidel tvořených chlorsilany, například cimethylsilanem.

neváné formy. Jako odpovídající aniony přichází především v úvahu aniony silných anorganických kyselin, jakými jsou kyselina sírová, kyselina fosforečná nebe kyseliny halocencvcdtkové, například chlorový nebo bromový anion, nebo organických sulfonovýoh kyselin, jakou je kyselina p-toluensuifonová.

Hydroxy-skupina může být například chráněna acylovou skupinou, například nesubstituovanou nebo atomem halogenu, jako atomem chloru, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylovou skupinou nebo 2,2-dichloracetylovou skupinou, nebo zejména acylovým zbytkem polovičního esteru kyseliny uhličité uvedeným pro chráněné amino-skupiny. Hydroxy-skupina může být také chráněna tri(nižší alkyl)silylovóu skupinou, například trimethylsilylovou skupinou, triisopropylsilylovou skupinou nebo terč.butyldimethylsilylovou skupinou, lehce odštěoitelnou etherifikující skupinou, například alkylovou skupinou, jako terč.nižší alkylovou skupinou, například terc.butylovou skupinou, oxa- nebo thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým, zejména 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například 1-(nižší alkoxy)(nižší alkyDovým zbytkem nebo 1-(nižší alkyl)thio(nižší alkyDovým zbytkem, jako me34 methoxymethylovým zbytkem, 1-methoxyethoxylovým zbytkem, 1-ethoxylovým zbytkem, methylthiomethylovým zbytkem, 1-methylthioethylovým zbytkem nebo 1-ethylthioethylovým zbytkem nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylovým zbytkem s 5 až 7 kruhovými atomy, jako 2-tetrahydrofurylovým zbytkem nebo 2-tetrahydropyranylovým zbytkem nebo odpovídajícím thiaanalogem, jakož i 1-fenyl(nižši alkyl)ovým zbytkem, jako benzylovým zbytkem, difenylmethylovým zbytkem nebo tritylovým zbytkem, přičemž fenylové zbytky mohou být substituovány například atomem halogenu, například atomem chloru, nižší alkoxy-skupinou, například methoxy-skupinou nebo/a nitro-skupinou. Výhodnou ochrannou skupinou hydroxy-funkce je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzylová skupina nebo tritylová skupina.

□ve,žejména sousední,hydrcxy-skupiny nebe sousední hydroxy- skupina a amine-skupina, nacházející se v jedné molekule, mohou být chráněné například dvouvaleněními ochrannými skupinami, jakou je výhodně methylenová skupina substituovaná jednou nebo dvěma nižšími aikyicvými skupinami nebo oxo-skupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou aikyiidencvou skupinou, například nižší aikyiidencvou skupinou, jakou je isooroovlicencvá skupina, cyklcaikyiidancvcu skupinou, zejména cykiohexylidencvcu skupinou, karbonylovou skupinou nebe benzyiidencvou skuo Lilou.

Hydroxy-skupina nacházející se v sousední poloze ke karboxylové skupinu může být chráněna vytvořením vnitřního esteru (laktonu)’, zejména gama-iaktonu. Výhodně se hydroxy-skupina chrání tri(nižší alkyl)silvlovou skupinou nebo jako lakton, zejména terč.butyldimethylsilyiovou skupinou nebo jako gama-lakton.

Merkapto-s.kupina, jako nap

ni. /vnccrvmi oonrinc o z ymi bcu i skupinami mezkazzz-zunkoe zsou napzzklac •a sxuo zna izačne substituovaná na fenylovém zbytku met bc:cy-skup i.tou nebo nitroskuoi.ncu, jako 4-methoxybe.nzylová skupina, cifenylmethylová skupina případně substituovaná na fenylovém zbytku například methexy-skupLnou, jako di-(4-methcxyfehylImethyLcvá skupina, trifenvlmethylová skupina, pyridylcifenylmethylcvá skupina, trimethylsilylová skupina, benzylthiomethylová skupina, tetrahydro pyranylová skupina, acylaminomethyiová skupina, jako acatamidomethylová skupina, iso-butyrylacetamidomethylová skupina nebo 2-chloracetamidomethylová skupina, benzoyiová skupina, benzylcxykarbonylová skupina nebo alkyl-, zejména (nižší alkyllaminokarbcnylová skupina, jako ethylaminokarbonylova skupina, jakož i (nižší alkyl)thio-skupina, jako S-ethylthio- nebo S-terc.butylthio-skuoina nebo S-sulfo-skupina.

Sulfonylová skupina může být například chráněna nižší álkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebe ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo jako sulfcnamid, napříklac jakoimidazolid.

Jako ochrannou skupinu, například ochrannou skupinu karboxylové funkce, je třeba ve smyslu této patentové přihlášky výsievně chápat také poiymerní nosič vázaný lehce ccštepiCelným způsobem k funkční skupině, která má být chráněna, například ke karboxyiové skupině, jaký je například vhodný pro Merrifieldovu syntézu. Takovým vhodným polymerním nosičem je například polystyrénová pryskyřice slabě zesítovaná kocolymerací s divinylbenzenem, která nesa za účelem vytvoření reversibil.aí vazby vhedné mústkové členv.

Kyseliny obecného vzorce II jsou karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami.

Karboxyiové kyseliny obecného vzorce II se vyskytují buď s volnou karboxylovou skupinou nebo jako reaktivní deriváty těchto kyselin, například jako aktivovaný ester odvozený od volné karboxyiové sloučeniny, jako reaktivní anhydrid nebo dále jako reaktivní cyklický amid. Tyto reaktivní deriváty mohou být také vytvořeny in šitu.

Aktivními estery sloučeniny vzorce II s karboxy-skupinou jsou zejména estery nenasycené na atomu uhlíku připojujícím esteriéikující zbytek, například vinylestsrového typu, jako například věnyleszer (připravízelný například reesterifikací odpovídajícího esteru vinylacetátem; metoda aktivovaného v inylesteru), ksrbamcylaster (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s isoxazoliovým činidlem; 1,2-cxazoliová nebo Wccdvardcva methcda), nebo 1-(nižše alkoxy)vinylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)acetylenem; ethcxyacetyienová metoda) nebo estery amidinového typu, jako N,N -disubstituované amidincestery (přepravitelné například reakci odpovídající kyseliny s vhodným -disubstitucvaným karbcdiimidem, například N,N -dioykichexylkarbcdiimidem; karbediimidová metoda) nebe M,N-disubstitucvané amidincesterv (přepravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,N-disubstitucváným kyanamidem; kyanamidevá metoda), vhodné aryiestery, zejména éenyiestery substituované substituenty s afinitou k elektronům (přepravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-m=íhylsulínuyiíenciem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,5-pentachlorfenclem nebe 4-fenyldiazofenoiem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je N,M-dioyklohexylkarbcdiimid; metoda aktivovaného arylesteru), kyanmethylester (připravitelný například reakcí odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze; kyanmethylesterová metoda), thioestery, zejména fanvlthicesterv ořípadně substituované například nitro-skupΊncu (připravizelné například reakcí odpovídající kyseliny s nhiofencly případně například substituovanými nitro-skupinou, meči jíníme ocmcci anhydridové nebo karbodiimidové metody; metoda aktivovaného thiolesteru) nebo zejména amino- nebe amidoestet (ořeoravitelné například reakcí odpovídající kyseliny s M-hydroxyaminc-, popřípadě N-hydroxyamidosloučeninou, jakou je například N-hydrcxysukci.němid, M-hydroxypioeridin, N-'nydroxyftalimid, i.mii kyseleny N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxylo87 vé, l-hydroxybenztríaco triazin—4—cn, nap- ιλ12.tcdou; metoda aktivního ké vnitřní estery, r.apř nebo 3-hydroxy-3,4-di'nydro- 1,2,3-benza.nhydridovou nebe karbodimidovou meN-hydroxyesberu). Mohou být použity taklad cama-Iakton.

Anhydridy kyselin mohou být symetrickými nebo výhodná smíšeními anhvdridy této kyseliny, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halcger.idy kyselin, zejména chloridy kvselin (ořipravitelné reakcí odpovídající kyseliny s thicnylchlcridem, chloridem fosforečným nebe oxaiyichicridem; metoda chloridu kvseliny), azidy (připraviteiné například z odpovídajícího esteru přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním kyselinou dusitou; azidevé metoda), anhydridy s polovičními estery kyseliny uhličité (připraviteiné například reakcí cepoví dající kyseliny s (mzsi a_kyi)estery kysenr.y cnicrmraver.ci nebe s i-(nižší alkoxy)karbcnyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrcchinclínem; metoda smíšených anhydridú kyseliny O-aikyiuhličité) nebe anhydridy s dihalccencvancu, zejména čichlorcvanou kyše lineu fosforečnou (připraviteiné například reakcí odpovídající kvselinv s chierid-exidem fosforečným; chicrid-cxidícsfcrečná metoda) , anhydridy s dalšími deriváty kyseliny fosforečné (naoříkiad deriváty, které mc-heu být získány s s fenyl-N-fanylfcsforamídochioridáty nebe reakcí amidu kyseliny aikylfcsfcrečné v přítomnosti anhydridú sultánových kyselin r.ebc/a' racemiz ci-snižujících aditiv, například M-hydroxybent triazclu, nebe v o temnosti diethylesteru kyseliny kyaníosfenevé) nebe s deriváty kyseliny fesferité nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako smíšené anhydridy s organickými karbexylevý—i kyselinami (priora vitálně naoříkiad reakoí edpevídajíoích kyselin s případně substituovaným halccenidem kyseliny (nižší alkan)- nebo fenyKnižší alkan karccxvlové, jakým je například chlorid kyseliny fenvloctevé, kvseliny oivaicvé nebe kyseliny triflucroctové; metoda smíšených anhydridú karboxylových kyselin) nebo s organickými suifonevými kyselinami (připraviteiné například reakcí soli, například soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným organickým halogenidem sulfonové kyseliny, jakým je například chlorid nižší alkan- nebo aryl-, například methan- nebe ptoluensulfonové kyseliny; metoda smíšených anhydridú sulfono33 vých kyselin), jakož i symetrické anhydricy (připravitelné například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbcciimidu nebo 1-diethylamincpropinu; metoda symetrických anhydridů)

Vhodnými cyxlxcxymu amtov jsou zejména amidv s oétičlen— nými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například s imidazolem (připravítelné například reakcí odpovídající kyseliny s N,51'-karbcnyidiimidazoiem; imidazolova metoda).nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazclen (přioravitelné například přes hydrazid kyseliny reakcí s acetylacetor.em; pyrazolidová metcda).

ve

Jak již bylo uvedeno, mohou být deriváty kyseliny karbcxylo . které jsou ocušity jako acylační činidla, připraveny také in šitu. Takto je možné připravit in šitu například 5í,51'-cisubstitucvaný amidincestar tak, že se uvede v reakci směs výchozí létly vzorce IHa kyseliny vzorce n pcužité jako acylační činidlo v přítomnosti vhodného 5T,5T -disubstituovaného karzcdiimidu například N,N'-cyklohexylkarbodiimidu, například v přítomnosti vhodné báze, jakou je triethylamin.

Dále je možné vytvořit amino- nebe amiccester kyselin použité jako acylační činidlo v přítomnosti výchozího materiálu vzorce IH'určeného k acylaci tak, že se uvede v reakci směs odpovídající výchozí kyseliny a amino-sloučeniny v přítomnosti 51,5í'-disubstituovaného karbcdiimicu, například N,N'-dicyklohexylkarhcdiimicu, a N-hycroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například 4-ci.methylaminopyridin.

Dále je možné dosáhnout aktivace in sítu reakcí s 5í,N,5í',5l' tetraalkyluroniovými sloučeninami, jakou je například O-benztriazol- I -y 1-51,51,51', 5í'-tetraměthyluroniumhexafluorfos fát.

Konečně meheu být anhyeridy kyseliny fosforečné a karocxylcvýoh kyselin obecného vzorce n připraveny in sítu tak, že se uvede v reakci amid kyseliny alkyl fosforečné, jakým je amid kvse1l.nv hexamethvlfcsforečné, v přítomnosti anhydridů sulfonové kvselir.y, jaký- je anhydrid kyseliny 4-toluensulfonové, se solí, jakou je tetra - T-ο rbo ra t, například natriumtetraf luorborét, nebo s ji.-.vm detiváiem amidu kyseliny hexamethylEosforečné, jakým je ber.ooor iaool- I -yl-o:<y-tris (dimethylamino) fosfoniumhexaf luorid, vvhcd.-.ě v ořítcmnosti racemizaci-omezujícího činidla, jakým je N- h-y d r o xy b e n z t r i a z o 1.

Amino-skupina sloučeniny obecného vzorce III' , která se zúčastňuje reakce, nese výhodně alespoň jeden reaktivní vodíkový atom, zejména v případě, kdy spolureagující karboxylová skupina se nachází v reaktivní formě. Tato může může být ale také sama derivatizována, například reakcí s fosfitem, jako s diethyl chlorfosfitem, 1,2-fenylenchlorfosfitem, ethyldichlorfosfitem, ethylenchlorfosfitem nebo tetraethylpyrofosfitem. Derivátem takové sloučeniny s amino-skupinou je například halogenid kyseliny karbamové, přičemž amino-skupina, která se zúčastňuje reakce, je substituována halogenkarbonylovou skupinou, například chlorkarbonylovou skupinou.

arnice orcvecsr.a c sobe znáxaýyx nými ve standardních publika Weyl, Methccen der organisch· ( 1974), sv. 15/11 (1374), sv Thieme VerLac, Stuttgart, Ti zpusocem, napr. cích, mezi kie en Chemie, 4.· . IX (15 55), s’ he ?eptides (i vé sloučeniny může íkiad způsoby pepsaré patří Ecubenvyc., sv. 15/11 v. Ξ 1! ( 1935), C-eorg I.Gross a J. Meier.noi a New York, 1979/1930 vnthesis”, Springerfer, Eg.), sv 1 a 2, Academie ?ress, lendý· nebe M. Ecdansky, Principles oc Peptice S· Veriag, Eerlín 19S4.

Kondenzace volné karboxylová kyseliny s odpovídajícím aminem muže být výhodně provedena v přítomnosti některého z obvyklých kondenzačních činidel. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například diethvl-, dipropyl-, N-ethyl-íI( 3-dimethylaminopropyl) karbodiimid nebo zejména dicykiohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například

2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.butyI-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodné acylamino-sloučeniny, například 2-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochloin, N,N,N ',N'-tetraalkyluroniové sloučeniny, jako 0-benztriazol-1-yl-N,N,N',Ν'tetramethy luroniumhexafluorfosfát, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové nebo 1-benztriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát.

Analogicky jako u reakčních typů pro kondenzaci karboxylových kyselin obecného vzorce II mohou být také sulfonové kyseliny obecného vzorce II s koncovou sulfonvlovou skupinou převedeny kondenzací se sloučeninami obecného vzorce III' na odpovídající sulfonamidy obecného vzorce Ib'.

Takto mohou být například použity aktivované estery sulfonových kyselin, například odpovídající, zejména nitroskupinami substituované, arylestery, jako fenylester, přičemž aminová komponenta obecného vzorce Ib' múze být také použita jako amid alkalického kovu, například arylamid alkalického kovu, jako anilinamid sodný, nebo jako sul alkalického kovu od dusík-obsahujících heterocyklů, například pyrrolid draselný.

Dále mohou být použity reaktivní anhydridy, jako odpovídající symetrické (připravitelné reakcí například stříbrných solí alkylsulfonových kyselin s alkylsulfonylchloridy) nebo výhodně asymetrické anhydridy kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako sulfonylhalogenidy, zejména sulfonvlchloridv (ořioravitelné například reakcí odpovídájících sultánových kyselin s anorganickými chloridy kyselin, jakými jsou například thicnylchlorid nebo bcxylevými kyselinami (p sulfonové kyseliny se so alkalického kovu, proved ša uvedenou metodou smus bo azidy (připravitelné sulfonové kvselir.y a aci chlorid fosforečný), s organickými karřipravitelné například reakcí halocenidu li karboxylové kyseliny, jakou je súi er.cu způsobem, který je analogický s výeného anhydridu sulfonové kyseliny), nenapříklad z odpovídá jícího chloridu du sodného ořeš cdoovídající hvdracid a jeho reakcí s kyselinou dusitou, provedenou způsobem, který je analogický s výše uvedenou azidovou metodou).

Případně se přidá organická báze, například tri(nižší alkyl)amin s objemnými zbytky, například ethyldiisopropylamin, nebo/a heterocyklická báze, například pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo výhodně N-methylmorfolin.

Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního cyklického amidu s odpovídajícími aminy se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchých tri(nižší alkyl)aminů, jakými jsou například triethylamin nebo tributylamin, nebo výše uvedených organických bází. Případně se ještě dodatečně použije kondenzační činidlo, které je popsáno pro volné karboxylové kyseliny.

Kondenzace anhydridl kyselin s aminy se může například provést v přítomnosti anorganických uhličitanů, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného (obvykle společně se síranem), přičemž reakce halogenidú sulfonových kyselin, jako chloridů sulfonových kyselin, probíhá v přítomnosti hydroxidů, například hydroxidů alkalických kovů, jako v přítomnosti hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.

Chloridy karboxylových kyselin, například deriváty kyseliny chloruhličité odvozené od kyseliny obecného vzorce II, se kondenzují s odpovídajícími aminy v přítomnosti organického aminu, například výše uvedených tri(nižší alkyl)aminů , nebo heterocyklických bází, popřípadě v přítomnosti hydrogensulfátu.

Kondenzace se výhodně provádí v inertním aprotickém, výhodně bezvodém, rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jakým je například formamid nebo dimethylformamid, halogenovaném uhlovodíku, ja92 kým je například methylenchlorid, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, ketonu, jakým je například aceton, cyklickém etheru, jakým je například tetrahydrofuran, esteru, jakým je například ethylacetát, nebo nitrilu, jakým je například acetonitril, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, případně při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotě asi -40 až asi 100 °C, výhodně při asi -10 až asi +50 °C, a bez inetrního plynu nebo pod ochrannou atmosférou inertního plynu například dusíku nebo argonu.

Rovněž mohou být použita voda, například alkoholická (například ethanol) nebo aromatická (benzen nebo toluen). V přítomnosti hydroxidů alkalických kovů jako bází může být přidán také aceton.

Kondenzace může být také provedena technikou, která je známa jako syntéza v pevné fázi a připisována Merrifieldovi.

Tato technika je například popsána v Angew.Chem.97,801-812 (1985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984) nebo v R.A. Houghten,Proč.Nati.Acad.Sci. USA 82,5131-5135(1985).

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce i' s chráněnými funkcemi jednou nebo několika metodami uvedenými níže v rámci způsobu f).

Způsob b) (příprava amidové sloučeniny)

Ve výchozích látkách obecného vzorce IV a v' se funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo které za použitých reakčních podmínek nereagují, chrání vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

Ochranné skupiny, volné karboxyiové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité ke kondenzaci jsou zcela analogické s těmi, které byly popsané v rámci způsobu a) pro přípravu amidové vazby vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a III, v případě, že se namísto karboxylových kyselin obecného vzorce II použijí karboxylové kyseliny obecného vzorce IV a namísto amino-sloučenin obecného vzorce III' se použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V·.

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce i' s chráněnými funkcemi se provádí jednou nebo několika metodami uvedenými v rámci způsobu f).

Způsob c) (příprava amidové sloučeniny)

Ve výchozích látkách obecného vzorce VI a VII se funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce a skupin, které při použitých reakčních podmínkách nereagují, chrání vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

Ochranné skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reakční deriváty, volné aminy a jejich reakční deriváty a způsoby použité ke kondenzaci jsou zcela analogické s těmi, které byly popsané^-v rámci způsobu a) pro přípravu amidové sloučeniny vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a lil, v případě, že se namísto karboxylových kyselin obecného vzorce II použijí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI a namísto amino-sloučenin obecného vzorce III' se použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII.

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce I s chráněnými funkcemi se provádí jednou nebo několika metodami uvedenými v rámci způsobu f).

Způsob d) (příprava amidové sloučeniny)

Ve výchozích látkách obecného vzorce Vlil' a IX se funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo které nereagují za použitých reakčních podmínek, chrání vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

Ochranné skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité pro kondenzaci jsou zcela analogické s těmi, které byly popsané v rámci způsobu a) pro přípravu amidové vazby vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a III' , v případě, kdy se namísto karboxylových kyselin obecného vzorce II použijí karboxylové kyseliny obecného vzorce Vlil a namísto amino-sloučenin obecného vzorce III' se použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX.

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce i s chráněnými funkcemi se provádí jednou nebo několika metodami uvedenými v rámci způsobu f).

Způsob e) (příprava amidové vazby)

Ve výchozích látkách obecného vzorce x a XI se funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce a které za použitých reakčních podmínek nereagují, chrání vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

Ochranné skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a způsoby použité ke kondenzaci jsou zcela analogické s těmi, které byly popsané v rámci způsobu a) pro přípravu amidové vazby vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a III' v případě, kdy se namísto karboxylových kyselin obecného vzorce II použijí karboxylové kyseliny obecného vzorce X a namísto amino-sloučenin obecného vzorce III se použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI.

Reakčním derivátem takové sloučeniny obecného vzorce XI s amino-skupinou je například také isokyanát, ve kterém je amino-skupina zúčastňující se reakce obměněna jako isokyanátová skupina, přičemž v posledním případě jsou přístupné pouze sloučeniny obecného vzorce i', které nesou na dusíkovém atomu reakcí vytvořené amidové skupiny atom vodíku.

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce i' s chráněnými funkcemi se provádí jednou nebo několika metodami uvedenými v rámci zoúsobu f).

Způsob f) (odštěpení ochranných skupin)

Odštěpení ochranných skupin, které hamají být součástí požadovaného finálního produktu obecného vzorce I, například ' ochranných skupin karboxylové, aminové nebo/a hydroxylové ^_' funkce a merkapto- nebo/a sulfo-funkce, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrocenolýzou nebo za použití jiného redukčního činidla, jakož i fotolýzou, případně postupně nebo současně, přičemž mohou být použity také enzymatické metody. Odštěpení ochranných skupin je například popsáno ve standardních odborných publikacích, uvedených výše v odstavci týkajícím se ochranných skupin.

Takto může být například chráněná karboxylové skupina, na příklad terč.(nižší alkoxy)karbonylová skupina,(nižší alkoxy)karbonylová skupina substituovaná v poleze 2 trisubstituavar.au silylovou skupinou nebo v poloze' 1 nižší alkoxy-skuplnou nebe (nižší alkyl)thic-skupinou nebo případně substituovaná difenylmethoxykarbcnyiová skupina převedena na volnou karbcxylovcu skupinu reakcí s vhodnou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifLuoroctová, případně za přídavku nukleofilní sloučenin’/, jakou je fenol nebo e.nisol.

iizsz aikoxyj kerbonyiove sloučeniny múze byz karbcxyicv. na uvolněna také bázemi, jakými jsou hydroxisy, například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid drasal96 ný. Případně substituovaná benzyioxykarbc.ov' uvolněna například hydrcgenolýzou, tj. puso: tomnosti kovověno hydrocenačníhc katalyzáto:

:va sxuct.te muže ovjaxym -e pa Lad ιόν v katalvzátor.

<>< ·<ι

Dále může být vhodně substituovaná benzyloxykarbcnvlová skupina, jako 4-nitrobe.ot ylcxyka rbenylcvé skupina převedena na velnou karboxylovou skupinu také redukti, například ním dithior.ičitanu alkalického kovu, například dithio.nl sodného, nebo ta použití redukujícího kovu, například zinku, nebo redukující soli kovu, například soli dvcumccnéhc chrómu, například chloridu chrcm.-.aoéhc, obvykle v přítomnosti vodík-uvolňujícího činidla, které společně s kovem produkuje vccík ve stavu zrodu, jakým je kyselina, především vhodné karboxylové kyselina, například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina giykoicva, kyselina crzenyuc^yxcicva, kyselina m^ecna, kyselina alkohol nebe thiol, přičemž se výhodně přidává veda.

Působením redukujícího kovu nebe redukující seli kovu, které byly gccsény výše, můře být také 2-haiocen(nižší alkoxy)karbcnylcvá skupina (případně pc převedení 2-=rom(nižší alkoxy)karbonyicvé skupiny na odpovídající 2-jcd(nižší alkoxy)karzcnyicvcu skupinu) nebe arcylmethcxykarzcnylcvá skupina převedena na volnou kartcxvlcvcu kvselinu.

Arcvimethcxvkarbcnvlcvé skucina může bv pěna pusecenum r.u.<_ec z i ^nin.o , vynccr.e sen kým je thictencxid sodný ne.no jedid sodný.

t rovnet rozstenéhc činidla, ja2-(~risubstitucvaný silyl)(nižší alkoxy)karbcnylcvá skupina, jako například 2-zcKnižší alkyl)sily!(nižší alkcxylkarbcnyicvé skupina, může být převedena na volnou karbcxylovcu skupinu také působením soli kyseliny fluorovodíkové, poskytující fluoridový anic.o, jakou je například fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný .tebe fluorid draselný, případně v přítomnosti makrccykiiokéhc pelyetheru (korunkového etheru), — 07 —

alkylaryl(nižší alkyl)amocniu-flucrid nebo tetrabutylickáho, polárního rozpouštědel, N-dineonvlaceoamič.

ylcxykarbonykupina, bením je to oc£=T27iíukovaná karboxyiové skupina můře být taká uvolněna enzvmaticky, nazruklac esoerazamu naze vnednymu zepoucazamu. Nacřiklad esterifikcvanv arginin nebe lysin, jako iysrn.uathylaster, mohou zyu zpracovaný orypsunem.

- Karboxyiové skupina chráněné jako vnitřní ester, jako například jgama-lakton, muže být uvolněna hydrolýzou v přítomnosti hydroxid-obsahující báze, jakou je hydroxid alkalických zemin nebo zejména hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, zejména hydroxid lithný, přičemž se současně uvolní odpovídajícím způsobem chránšnná hydroxylová skupina.

Chráněná amino-skupina se uvolní o sobě známým způsobem, který zvolen podle charakteru ochranných skupin, výhodně solvolýzou nebo redukcí. (Nižší alkoxyJkarbonylamino-skupina, jako terč.butoxykarbonylamino-skupina, může být štěpena v přítomnosti kyselin, například minerálních kyselin, například halogenvodíkových kyselin, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, zejména kyselina bromovodíková, nebo kyseliny sírová nebo kyseliny fosforečné, výhodně v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, v polárních rozpouštědlech, například ve vodě nebo karboxyiové kyselině, jakou je kyselina octová,, v etherech, výhodně v cyklických etherech, jakým je například dioxan.

2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina muže být (případně po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylamino-skupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylamino-skupinu) stejně jako aroylmethoxykarbonylamino-skupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina štěpena například působením vhodného redukčního činidla, jakým je zinek v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je vodný roztok kyseliny octové. Aroylmethoxykarbonylamino-skupina může být také štěpena působením nukleofilního, výhodně solitvorného, činidla, jakým je thiofenoxid sodný, zatímco 4-nitrobenzyloxykarbonylamino-skupina může být také štěpena působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného. Případně substituovaná difenylmethoxykarbonylamino-skupina, terč.(nižší alkoxyJkarbonylamino-skupina nebo 2-(substituovaný silyl)(nižší alkoxykarbonylamino-skupina, jako 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylamino-skupina může být štěpena ve vhodné kyselině, jakou je například kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová, například v halogenovaném uhlovodíku, jakým je methylenchlorid nebo chloroform (zejména, když nemá být současně uvolněna hydroxy-skupina chráněná benzylovou skupinou). Případně substituovaná benzyloxykarbonylamino-skupina může být například štěpena hydrogenolýzou, tzn. působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladiový katalzátor, například vázaný na nosicovém materiálu, jakým je uhlí, výhodně v polárních rozpouštědlech, jako v di(nižší alkyl)(nižší alkanoyl)amidech, například v dimethylformamidu, etherech, jako v vyklických etherech, například v dioxanu, esterech, jako v (nižší alkyl)esterch (nižší alkan)-kyselin, například v ethylacetátu, nebo v alkoholech, jako v methanolu, ethanolu nebo propanolu, přičemž obzvláště výhodným rozpouštědlem je methanol, výhodně při asi okolní teplotě. Případně substituovaná triarylmethylamino-skupina nebo formylamino-skupina mohou být štěpeny například působením kyseliny, jakou je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo organická kyselina, jako kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti vody. Trifenylaminomethylová skupina může být štěpena zejména hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi- ušlechtilého kovu nebo oxidu ušlechtilého kovu, jakým je například platina, paladium nebo zejména hydroxid paladnatý, přičemž katalyzátor je výhodně vázán na nosičovém materiálu, jakým je například uhlí, křemelina nebo oxid hlinitý, v inertních rozpouštědlech, například v etheru, výhodně v (nižší alkyl)(nižší alkan)oátu, například v ethylacetátu, při teplotě od 20 do 80 °C, zejména při teplotě od 50 do 70 °C, a v případě potřeby za zvýšeného tlaku, například za tlaku 0,1 až 1 MPa. Amino-skupina chráněná jako silylaminoskupina může být uvolněna například hydrolýzou nebo alkoholýzou.

Amino-skupina chráněná 2-halogenacetylovou ochrannou skupinou, například 2-chloracetylovou ochrannou skupinou,může být uvolněna působením thiomočoviny v přítomnosti báze, nebo působením thiolátové soli, jakou je například tholát alkalického kovu thiomočoviny, a následnou solvolýzou, například alkoholýzou nebo hydrolýzou vzniklého substitučního produktu.

Amino-skupina chráněná 2-(substituovaný silyl)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, může být také převedena na volnou amino-skupinu působením soli kyseliny fluorovodíkové poskytující fluoridové aniony, jak je to uvedeno výše v souvislosti s uvolněním odpovídajícím způsobem chráněné karboxy» lově skupiny.

f

Stejně tak může být silylová skupina, vázaná přímo na heteroatom, jakým je atom dusíku, například trimethylsilylová skupina nebo terč.butyldimethylsilylová skupina, odštěpena fluoridovými iony, výhodně působením fluoridu organické kvartérní dusíkové báze, jakou je tetra(nižší alkyl)amoniumfluorid nebo tri(nižší alkyl)aryl(nižší alkyl)amoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumfluorid, v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jakým je dimethylsulfoxid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, nebo zejména etheru, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě od 0 do 50 °C, zejména při asi okolní teplotě.

100

L_J.

Ivzou.

Hydroxy-skupina, pepř terč.nižší alkylovou skupino nebo cyklcaličatickým zbytke například působením minerálkyseliny, jakou je .například ípadě merkap z nebo 2-cxa se uvolní í kv selin v n

·: tuc c

. z~ n ’ a ac r kar ^r/a cxvm

XV Í.O73

Hydroxy-skupina chráněná benzyloxy-ochrannou skupinou se uvolní například hydrogenolýzou, například působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jakým je oaladiový katalzátor, například vázaného na nosičovém materiálu, jakým je uhLí, výhodně polárních rozpouštědlech, například v di(nižší alkyl)(nižší alkanoylJamidech, například v dimethylformamidu, .etherech, například v cyklických etherech, například v dioxanu, v esterech, například v (nižší alkyl)alkanoátech, například v ethylacetátu, nebo v alkoholech, například v methanolu, ethanolu nebo propa.nolu, přičemž obzvláště výhcdr.v je je methane!, výhodně při asi okolní teplotě,

Merkapto-skupina chráněnná pyridyldifenylmethylovou ochrannou skupinou muže být uvolněna působením rtutnatých solí oři oH 2 až 5 nebo působením systému zinek/kyselina octová anebo elektrolytickou redukcí. Merkapto-skupina chráněná acetamino methvLovou skuoinou a iso-butyrylamidomethylovou skupinou může být uvolněna například reakcí s rtutnatými solemi při pH 2 až o. Merkaotc-skupina chráněná 2-chloracetamidomethylovou skupinou, například 1-piperidinothiokarboxamidovou skupinou, S-ethylthio-skupincu, S-tero.butylthio-skupinou a S-sulfo-skupi nou může být uvolněna^například thiolýzou thiofenolem, kyselinou thicclykolovou, ťniofenoxidem sodným nebo 1,4-dithiothreitolem.

XV rcroxv-s.<

c-s.o

ovse c

o

TrKnizst alkyl)siiyiová skupina může být rovněž odštěpena acidolýzou, například minerální kyselinou, výhodně kvselir.cu fluorovodíkovou, nebo silnou karboxylovou kyselinou.

2-Halocen(nižší alkoxy)karbcnylcvá skupina se odštěpí výše uvedenými redukčními činidly, například redukujícím kovem, jakým je například zinek, nebe redukujícími solemi cvcjmccného ctr:.7u, nebe sloučeninami síry, například dithioničitansm socnvm nebo vvhodně sulfidem sodnvm a sirounlíkem.

Esterifikované hydroxy-skupinv, například (nižší alkanoyl)oxy-skupina, například acetyloxy-skupina, mohou být také

102 uvolněny esterázami, přičemž acylovaná amino-skupina muže být uvolněna například vhodnými peptidázami.

Sulfo-skupina chráněná ve formě esteru kyseliny sulfonové nebe sulfonamidu se například uvolní kyselou hydrolýzou, například v přítomnosti minerální kyseliny, nebo výhodně bázickou hydrolýzou, například působením hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, jakým je například uhličitan sodnv.

Teploty, při kterých se provádí uvolnění chráněných funkčních skupin, leží výhodně mezi -80 a 100 °C, obzvláště výhodně mezi -20 a 50 °C, například mezi 10 a 35 °C, například v blízkosti okolní teploty.

V případě přítomnosti vece chráněných funkčních skupin mehou býz, v případě, že je to žádoucí, ochranné skupiny voleny tak, že se současně odstraní alespeň dvě ochranné skupiny, například 'aoidolyticky, zejména působením kyseliny triflucroctové nebo vodíkem v přítomnosti hydrocenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí. Ochranné skupiny mehou být načpak zvoleny tak, že se needštěpí současně, nýbrž v požadovaném pořadí, přičemž «β získají odpovídající meziprodukty.

Způsob g (příprava esteru karboxylové kyseliny)

Acvlace hydroxy-skupiny se provádí například o sobě známým způsobem za použití výše definované kyseliny obecného vzorce XXV, ve kterém T má uvedené významy kromě nesubstituované nebo substituované aminokarbonvlové skupiny, nebo reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce XXV, ve kterém T má významy uvedené v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I. Jako reaktivní derivát přichází například v úvahu karboxylová kyselina obecného vzorce XXV

103 ve kterém T znamená některý ze zbytků definovaných výše u slou cenin obecného vzorce i', výhodně některý z uvedených zbytků kromě nesubstituované nebo substituované aminokarbonvlové skupiny a ve kterém Z₁ znamená reaktivní aktivovanou hydroxy-skupinu (sloučenina obecného vzorce XXV” takto obsahuje namísto hydroxy-funkce vázané na karbonylovou skupinu reaktivní aktivovanou hydroxy-skupinu, výhodně dále definovanou skupinu). Volná kyselina karboxylová vzorce XXV může být aktivována, zejména tak

oddestilcvání reakční vody nebo za extrakom estericikacs, ar.hvdridv kvselin, zejména anorganickými anhydricy kyselin, nebe především organickými anhydricy kyselin, například anhvdridy karboxyiových kyselin, jakými jsou anhváridy (nižší alkan)karboxyiových kyselin (krčmě anhydridu kyseliny mravenčí) naoříklad acetanhydrid, nebo vhodnými aktivačními nebo kcpulačními činidlv dále uvedeného druhu. Sloučenina obecného vzorce T -z může také znamenat azid karboxylová kyseliny (koerý může být například získán reakcí odpovidajíoího esteru kyseliny na cdpcvtdajicr nycrazto a jeno reaxot s kyselinou ousooou) , halogenid karboxylová kyseliny, zejména chlorid nebe bromid kyseliny, který může být například získán reakcí s organickými halogenidy kyselin, zejména s cxalyldihalocenidy, jakým je například cxalyldtchlc rid, nebo především s halogenidy a.torgar.ickvzh kvseli.t, naoříklad s halccenidv fosforu nebe sírv, jakv·

104 ί·.Λ.'.;.·.τ7.. . ·= - - - - = “= -hy L -&1 f a - ha loge ne .η ami η, zejména 1chlzr-'5,N, 2-zrimenhyi-‘-prznenamin ( výhedně reakcí v inertním roznoušnsdle, zejména v znlzrzva.uém uhlovodíku, jakým je methylenzhlzrzí nebo chlcrzfzrm, nebo etheru, jakým je dieťnylenher, dzzxa.n nebo nenrahydrzzuran, při výhodné teplotě -73 až 50 zejména při nepleně -SO až 30 °C, například oři teplotě menz -10 C a okolní teplotou (viz Devcs A a kol., J.C.S. Chem. Czmmzzn. i 973, 1130-3 1, a Eaveaux 3. a kol., Org.Synth.59, 25 ( i 5:0 1 'i , nízžemř získaný halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny obecného vzorce χχν' , ve kterém Zj znamená atom chloru, může být také přímo dále zpracován, například reakcí se sloučeninou vzorce I v zří temnosti terciárních dusíkatých bází, jakými jsou pyridin nebc/a 4-dimethyiaminopyridin (DNA.?, který se výhodně přidá v katalytickém množství), při výhodné

-20 a 50 :eoioiě mezi teoLotou ιι. υ u Ca okolní teplotou), aktivovaný ester, přičemž Zj znamená zbytek alkoholu se substituenty s afinitou k elektronům, zejména kya.nmethcxy-skupinu nebe aryioxy-skupi.ou, ve která arylová skupina výhodně znamená fenylovou skupinu nebo naftyiovou skupinu, která je jednou nebo vícekrát substituována halogenem, nitro-skupinou nebo/a kyano-skupinou, například nitrofenoxyskupinu, jako 4-nitrofenexy-skupinu nebo 2,4-dinitrofenyloxyskupinu, nebe pclyhalogenfenexy-skupinu, jako pentacnlorfenoxyskupinu;nebe symetrický nebo výhedně asymetrický anhydrid kyseliny, který může být například získán reakcí soli, například soli alkalického kovu, jakou je sodná nebo draselná sůl, kyseliny vzorce XXV nebo jejího reakčního partnera při tvorbě anhydridu, jakým je výhedně (nižší aikan)karboxylové kyselina, jakou je kyselina octová, s halocenidem partnerské kyseliny, a tedy zejména buc reakcí soli karboxylové kyseliny obecného vzorce XXV s haiegenidem karboxylové kyseliny, například chloridem karboxylové kyseliny, jakým je acetyizhlorif, nebo reakcí halcgenidu karbcxyiové kyseliny obecného vzorce χχν' , ve kterém Zj znamená atom halogenu, například atzm chloru nebo atom bromu, se solí (nižší aikan’karboxylové kyseliny, zejména = aoetátem sodným nebo dra.xtz • a —

105 xyiových kyselin vzorce χχν in šitu mohcu být pcužžty karbcdiimidy, například N’,ří -dialkylkaricdzimid, jehož vv zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebe ϊί,Μ -di alkylkarbcdiimit jehož cyklcaikylcvý zbytek obsahuje 5 uhlíkových atomů, jako diisoprepylkarbediimid nebe }·,í nexvlkarbodiimid, výhodně za přídavku aktivačního kata) ru, jakým je N-hydroxysukcinimid nebe případně atomem : álkylovou skupinou obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů : a¹ ke<¹ cvou skuoinou obsahující 1 až 7 uhiíkovvch atemí tucvaný N-hydroxybenzotržazol nebo N-hydrcxy-5-nerbern dika.bexamid, alkyihalcgenformiát, jehcž alkylcv; huje 1 až 4 uhlíkové atemy, například isciuiylchlcrícr:

karbcnvlové sloučeniny, například ií,M-karbcnyldž 1,2-cxazoliové sloučeniny, například 2-ethyi-5-ž 1 , 2-oxazolium-3 -sul sonát nebo 2-terc .butyi-5-methyliso cerchlcrét, vhodné acylaminc-slcučeniny, například 2-ez ezhcxykarbcnyl-I,2-dihydrzchinclin, nebe vhodné fosfory amidy, popřípadě -azidy, například diethyifcsíoryikya.aa difenvlfosforvlazid, dále tričenylfisfindisulfid nebo helocenpyridiniumhalocenid, jehož alkylevá skupina cis 1 až 4 uhlíkové atomy, například 1-methyi-2-chicrpyrid jodid.

v.tocne vhedné : e' m e n a alkyloykic'í ' -dizyklo, jo - e .< c z s a — —zmuta—o^, hexv— 1 — n— necc a _.<v z — z

V případě, že jsou ve sloučenině obecného vzorce XXV dvě volné karboxyiové skupiny, potom může mít aktivovaný derivát kyseliny také formu vnitřního anhydridu.

Z₁ výhodně znamená atom halocenu, například atom chloru nebo atom bromu, jakož i acvloxy-skupinu, například (nižší alkanovl)oxy-skupinu, například acetyloxy-skupinu.

Reakce s halogenidem kyseliny, například chloridem kyseliny, obecného vzorce xxv (Zj = Cl) se zejména provádí v etheru, například v dioxanu nebo tetrahvdrofuranu, nebo v nitri lu, například v acetonžtrilu, nebo v jejich směsích, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pyridinu a v nepřítomnosti nebo vvhodně v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, například 4-dimethyLaminooyridinu, ethyldiisoprooylaminu, triethylaminu

106 nebo směsí dvou nebo více těchto bází, bez ochranné atmosféry inertního plynu nebo s ochrannou atmosférou inertního plynu, například argonu, při teplotě mezi 0 a 80 °C nebo při teplotě varu pod zpětným chladičem, například při teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem v případě, že tato teplota je nižší než 50 °C.

Ve specifickém případě, kdy R v obecném vzorci i' znamená nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu, hodí se pro zavedení odpovídajícího zbytku T (nesubstituovaná nebo substituovaná aminokarbonylová skupina) při reakci se sloučeninami obecného vzorce I zejména sloučeniny obecného vzorce XXV , ve kterém Z znamená atom halogenu, jako atom chloru, a ve kterém T znamená nesubstituovanou nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinu, které mohou být například připraveny reakcí komplementárních aminů, například nesubstituovaných nebo substituovaných alkvlaminů, aryl(nižší alkyl)aminů nebo arylaminů, definovaných jako v definici nesubstituovaná nebo substituované amino-skupiny R , s fosgenem nebo také s jeho analogy, které namísto atomu chloru obsahují další atomy halogenu, zejména atom bromu, výhodně v přítomnosti terciárních dusíkatých bází, například pyridinu nebo triethylaminu, a v inertních rozpouštědlech, například v chlorovaných uhlovodících, například v methylenchloridu nebo chloroformu, v etherech, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v amidech karboxylových kyselin, například v dimethylformamidu. Vhodné jsou také odpovídající N-karbonylazolidy obecného vzorce XXV' (Z₁ znamená neterocyklickou skupinu obsahující dusík, například 1-imidazolidovou skupinu), které mohou být například získány reakcí s odpovídajícími N,N'-karbonyldiazolidy, například s N,N'-karbonyldiimidazolem, za podmínek, jaké jsou právě popsané pro fosgen a analogy s dalšími halogenovými atomy. Reakce sloučenin obecného vzorce I s odpovídajícími sloučeninami obecného vzorce XXV se rovněž provádí za těchto podmínek (Staab,H.A.,Angew.Chemie 74,

07 ( 1962)).

107

Ve specifickém případě zavedení aminokarbonylové skupiny T nebo N-monosubstituované aminokarbonylové skupiny Z se jako aktivovaný derivát kyseliny obzvláště hodí odpovídající isokyanát obecného vzorce XXV

Q-N=C=O (XXV) ve kterém Q znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například trihalogenacetvlovou skupinu, například trifluor- nebo tri chloracetylovou skupinu, nebo některou z nesubstituovaných nebo substituovaných nižších alkylových skupin nebo arylových skupin uvedených výše v rámci definice nesubstituované nebo substituované amino-skupiny R , ve které amino-skupina nese substituent, přičem se v případě, že Q znamená ochrannou skupinu aminové funkce, po reakci se sloučeninou obecného vzorce I může získat odpovídající sloučenina obecného vzorce i', ve kterém R^ znamená volnou aminokarbonyloxy-skupinu, odštěpením ochranné skupiny Q postupy, které jsou popsané v rámci způsobu f) pro uvolnění amino-skupiny chráněné acylovou ochrannou skupinou, zejména kyselou hydrolýzou, nebo může být získána v případě, že Q znamená uvedenou substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou nebo arylovou skupinu, odpovídající sloučenina obecného vzorce I s aminokarbonylovou skupinou T substituovanou na dusíkovém atomu jedním substituentem. Jak aminokarbonylové skupina, tak i N-monosubstituovaná aminokarbonylová skupina T může být převedena na N-disubstituovanou aminokarbonylovou skupinu T tak, že se alkyluje dalším nesubstituovaným nebo substituovaným alkylovým zbytkem za použití vhodných výchozích látek a analogických podmínek, které jsou popsané níže v dodatečných způsobových opatřeních.

Tyto reakce mohou být provedeny za o sobě známých reakčních podmínek, při obvyklých teplotách, v přítomnosti inert108 nich rozpczpcuštědel nebo ředidel nebe v nepřítomnosti těchto rozpouštědel· a ředidel·, zejména v případě použití (nižší alkan)oylanhydridú k aktivaci karbonové kyseliny vzorce XXV , přičemž uvedenými rozpouštědly nebo ředidly jsou například amidy kyselin, například amidy karbcxylovýcn kyselin, jakými jsou dimethylžcrmamid, drmethylacetamid nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahyd rc-2 ( i Ξ) -pyr imid inor. (DM.PL·'), nebo amidy anorganických kyselin, jakým je například hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, ethery, například cyklické ethery, jakými jsou tetrahydrofura.t nebe dioxa.·:·, r.ebc acyklické ethery, jakými jsou diethylether nebo efhylenclykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako halogen(nižši alkanjy, například methylenchlorid nebo chloroform, ketony, jako aceton, nitrily, jako acetonitril, annydridy kyselin, jako acetanhydrid, estery, jako ethylacetét, bisalkansulfiny, jako dimezhylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako pyridin, nebo směsi těchto rozpouštědel, zejména bezveda rozccuštědla, přičemž pro výše uvede reakce mohou být' zvolena taková rozpouštědla, které jsou vhodná pro každou danou konkrétní reakci, případně za použiti solí použitých sloučenin, zejména solí kovů použitých karooxylových kyselin, jakými jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodné nebo draselné.soli, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, a to vždy podle druhu reakce nebc/a reakčních složek, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, za normálního tlaku nebo za zvýšeného tlaku, například za tlaku, který se vytvoří v uzavřené trubici v reakční směsi za použitých reakčních podmínek, nebo/a v inertní atmosféře, například pod atmosférou argonu nebo dusíku. Jako rozpouštědlo může také sloužit samotné acylač.ní činidlo, například halocenid karbexylevé kyseliny nebo anhydrid karbexylevé kyseliny. Průběh uvedených reakcí se sleduje vhedně pcmocí obvyklých analytických metod, zejména chromatografií na tenké vrstvě.

rr ec.tf o ocem reakčních podmínek mohou být zvoleny ty jsou pro popsané reakce uvedeny v přede:

vhedně ázejícím

109 textu, přičemž výhodnými podmínkami jsou spec i. i Leky uve: akční podmínky.

Uvedená reakce podle vynálezu se výhodně prováží zs mírnýc'n podmínek, zejména při teplotách mezi -10 C a 50 Ή, r.szři klad při teplotě od 0 °C do okolní teploty, nebe při mírně zvýšených teplotách až do asi 50 °C, například při teplete cd asi 0 °C a okolní teploty. Jak při reakci s halccenide.m karzcxylzvé kyseliny obecného vzorce xxv/ ve kterém Z. znamená atzm halzcer.u. jako atom chloru nebo atom bromu, tak také při reakcí = anhydričem, zejména se symetrickým anhydridem (Zj = G-t ) se zeužívá vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I zejména asi ekvimclár: množství nebo přebytek odpovídající sloučeniny obecného vzzrze (halocenid, popřípadě T-O-T ), například 0,95— až IQ-násc: né moiární množství, zejména 1,05 až 5-nasobné molární množství

Ve výchozích látkách obecných vzorců I, XXV, XXV a XXV jsou funkční skupiny s výjimkou funkčních skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo které za použitých reakčních podmínek nereagují, chráněny vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

Tyto ochranné skupiny jsou zcela analogické s ochrannými skupinami popsanými v rámci způsobu a) pro přípravu amidové vaz by vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a III \ Uvolnění ochrannými skupinami chráněných funkčních skupin v získaných sloučeninách obecného vzorce i' s chráněnými funkcemi se provádí za použití jedné nebo několika metod uvedených v rámci způsobu f) .

Způsob h) (nukleofilní substituce)

Ve výchozích látkách obecného vzorce XXVI a XXII jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají zúčastnit reakce nebo které za použitých reakčních podmínek nereagují, chra něny vzájemně nezávisle ochrannými skupinami.

10

Tyto ochranné skupiny jsou zcela analogické s ochrannými skupinami, které byly popsané v rámci způsobu a) pro přípravu amidové vazby vycházeje ze sloučenin obecného vzorce II a III'.

Odloučitelnou skupinou je zejména nukleofilní odloučitelná skupina zahrnující hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako minerální kyselinou, například halogenvodíkovou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako případně, například atomem halogenu, jako atomem fluoru, substituovanou (inižší alkan) sulf onovou kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, jako atomem bromu, nebo/a nitro-skupinou substituovanou benzensulfonovou kyselinou, například methansulfonovou kyselinou,· p-bromtoluensulfonovou kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou nebo hydroxyskupinu esterifikovanou kyselinou dusíkovodikovou.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XXVI a sloučeninou obecného vzorce XXVII, ve kterém L znamená esterifikovanou hydroxy- nebo merkapto-skupinu, se výhodně provádí v přítomnosti báze, například v přítomnosti hydroxid-obsahující báze, například hydroxidu kovu, například hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo zejména v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitánu kovu, například uhličitanu sodného nebo draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, přičemž v těchto případech připadají v úvahu k níže uvedeným rozpouštědlům také výhodně ketony, jako (nižší alkan)ony, nebo také vodná a protická rozpouštědla, nebo především za použití alkoxidu kovu nebo thioalkoxidu kovu jako aktivované sloučeniny obecného vzorce XXVII nebo její přípravy in šitu v přítomnosti silné báze, například hydridu alkalického kovu, například hydridu sodného, nebo v přítomnosti alkalického kovu, například sodíku, v nepřítomnosti nebo přítomnosti vhodného rozpouštědla, zejména aprotického rozpouštědla, například DMPU, etheru, na1 1 1 příklad diethvletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, nebo amidu karboxylové kyseliny, například dimethylformamidu, při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, zejména mezi 20 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, a v případě potřeby pod ochrannou atmosférou inertního plynu, například dusíku nebo argonu.

Při reakci sloučenin obecného vzorce XXVII, ve kterém L znamená nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu nebo neterocyklylovou s kupinu vázanou přes dusíkový atom se tato reakce výhodně provádí v nepřítomnosti báze nebo v přítomnosti stéricky bráněné dusíkaté báze, zejména terciární dusíkaté báze, například 4-dimethylaminopyridinu, pyridinu nebo triethylaminu, ve vodném nebo nevodném rozpouštědle, například ve vodném nebo nevodném alkoholu, například ethanolu nebo methanolu, esteru, například diethylesteru, etheru, například diethvletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, amidu karboxylové kyseliny, například dimethylformamidu, nebo acetonitrilu, a při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, zejména mezi 20 a 100 °C.

mínek

Uvedená substituce může probíhat podle jako nukleofilní substituce prvního nebo eakčních poddruhého řádu.

Uvolnění ochrannými skupinami chráněných f pin v získaných sloučeninách obecného vzorce i' s funkcemi se provádí jednou nebo několika metodami v rámci zDŮsobu f).

ukčních skuchráněnými uvedenými

Dodatečná způsobová opatření

1 2 :T;a: ve finálních produktech nebo mohou být zcela nebo částečně ccšzšceny metodami, které byly popsané v rámci způsobu f).

Soli sloučenin obecného vzorce I¹ s alespoň jednou solizvcrnou skupinou mohou být připraveny o sobě známým způsobem.

Takto mohou být soli sloučenin obecného vzorce i' s kyselými skupinami vytvořeny například reakcí se sloučeninami kovů, jakými jsou soli alkalických kovů odvozené od vhodných organických kyselin, jako například sodná sůl kyseliny 2-ethylhexanové, s anorganickými sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin;. jakými jsou odpovídající hydroxidy, uhličitany nebo hydroganuhličitany, jako například hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, s odpovídajícími vápenatými sloučeninami nebo s amoniakem anebo s vhodným organickým aminem, přičemž se použije výhodně stechiometrické množství nebo pouze malý přebytek solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin obecného vzorce l' s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo stykem s vhodným a.niontoměničem. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce i’, které obsahují kyselé a bazická solitvorné kyseliny, například volnou kyarboxylcvou skupinu a volnou amino-skupinu, mohou být vytvořeny například neutralizací solí, jakými jsou adiční soli s kyselinami, na isoelektrický bod, například slabými bázemi nebo stykem s ior.tomeniči.

Soli mohou být převedeny na volné sloučeniny obvyklým způsobem. Soli kovů a amonné soli mohou být převedeny například reakcí s vhodnými kyselinami, zatímco adiční soli s kyselinami mohou být převedeny například reakcí s vhodným bazickým činidlem. Mohou být k tomu použity i kyselé, resp. bázické iontcměniče.

Směsi stereoisomerů, jakož i směsi diastereomerů r.ebo/a enanticmerů, jako například racemické směsi, mohou být rozděleny o sobě zn.ámvm zoůsobem vhodnvmi dělícími ocstuov na cccovícaitct isomerv. Takzo mohou ovt ciasterecmem směsi rozdě len.v na jednotlivé diastercmery trakční krystalizací, chrcmazccrafií, rozdělovacími ccszuoy za použití rozpouštědel a podobně. Racemázy rnchcu bvz oc ořevede.ní ootických antipodů na diastercmery, na1 1 3 příklad reakcí s opticky akrivr.ími sloučeninami, například s ootickv aktivními kyselinami nebo bázemi, rozděleny chromatogra£ií na sloupci materiálu ovrstve.ného opticky aktivními sloučeninami nebo enzymatickými postupy, například selektivní reaxci jednoho z obou enantiomerů. Toto rozdělení může být provedeno jak ve stupni některé z výchozích látek, tak i v samotných sloučeninách obecného vzorce IÍ

V získatelné sloučenině obecného vzorce i', ve kterém T znamená zbytek obecného vzorce Z, ve kterém R znamená aminonebo ímino-skupinu substituovanou fenyl- nebo naftylmethoxykarbonylovou skupinou, například těmito zbytky N-substituovanou amino(nižší alkyDovou skupinu nebo fenyl- nebo naftylmethoxykarbonylovou a nižší alkylovou skupinou Ν,Ν-disubstituovanou amino(nižší alkyDovou skupinu, v N-fenyl- nebo naftyimethoxykarbonylpyrroiidin-2-ylové skupině nebo -amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy){nižši alkyDové skupině, může být amino- nebo iminc-skupina v příslušném zbytku T převedena odštěpením fenylnebo naftyl(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající amino- nebo N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, například hydrogenolýzou, například působením vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, například paladiového katalyzátoru, například vázaného na nosičovy materiál, například na uhlí, výhodně v polárních rozpouštědlech, například v di(nižší alkyl)(nižší alkanoyl)amidech, například v dimethylformamidu, etherech, například v cyklických etherech, například v dioxanu, esterech, například v (nižší alkyl)esterech (nižší alkan)kyselin, například v ethylacetátu, nebo alkoholech, například v methanolu nebo ethanolu, zejména při okolní teolotš.

·/

Ami.no( nižší alkyDové skupina R^J, tvořící součást T ve sloučenině obecného vzorce I a jednoduše N-substituovaná heterocyklyl ( nižš i alky)ovou skupinou, jako imidazolylmethvlovců skupinou nebo pyridylmethylovou skupinou vázanou přes kruhový uhlíkový atom, aryl(nižší alkyDovou skupinou, jako fenyl- nebo naftyl(nižší alkyDovou skupinou, nebo zejména nižší alkylovou skupinou, může být převedena redukční aminací

1 4 z

na nižší alkylovou skupinu R , která je N,N-disubstituována dodatečným zbytkem zahrnujícím heterocyklyl(nižší alkyDovou skupinu, jako imidazolylmethylovou nebo pyridylmethylovou skupinu vázanou přes kruhový uhlíkový atom, nebo aryl(nižší alkyl)o vou skupinu, jako fenyl- nebo naftyl(nižší alkyDovou skupinu. Tato reakce se provádí za použití odpovídajícím způsobem jednoduše N-substituované sloučeniny obecného vzorce I' a odpovídajícího heterocyklyl- nebo aryl(nižší alkyDketonu nebo -{nižší alkan)aldehydu za podmínek katalytické hydrogenace, například v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například platiny nebo zejména paladia, který je vázán na nosiči, výhodně na uhlí, nebo katalyzátoru na bázi těžkého kovu, například Raneyova niklu, při normálním tlaku nebo při tlaku 0,1 až 10 MPa, výhodně v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu asi za normálního tlaku, v organických rozpouštědlech, například v alkoholech, například v ethanolu nebo zejména v methanolu, v nepřítomnosti ne; výhodně v přítomnosti karboxylové kyseliny, například (nižší alkan)kyseliny, například kyseliny octové, výhodně při teplotě 0 až 50 °C, například při okolní teplotě, nebo za redukčních podmínek působením komplexního borohydridu, například borohydridu sodného.

Ve sloučenině obecného vzorce i', ve kterém T znamená N-trifenylmethylimidazolyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, může být odštěpen trifenylmethylový zbytek způsobem popsaným 'v rámci způsobu f). Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce i, ve kterém T znamená imidazolyl(-2-, -4- nebo -5-)ylovou skupinu.

Ve sloučenině obecného vzorce I , ve kterém je jeden ze zbytků R₂, R^ nebo A₂ nebo ve kterém je několik z těchto zbyt ků substituováno benzyloxy-skupinou, může být benzyloxy-zbytek odštěpen postupem popsaným v rámci způsobu f). Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce I , ve kterém se namísto benzyloxy-skupiny nachází hydroxy-skupina.

V získatelné sloučenině obecného vzorce i je možné substituovat amino- nebo karboxamid-skupinu, esterifikovat nebo amidovat karboxylovou skupinu nacházející se ve .volné nebo reaktivní formě nebo převést esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu na volnou karboxylovou skupinu.

Substituce karboxamidové skupiny nebo jiné primární nebo sekundární amino-skupiny, například za účelem přípravy karbamoyl-derivátů tvořených mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou nebo mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou a uvedených výše jako substituent thiomorfoli- : no- nebo morfolino-skupiny vytvořené z R^ a R$ společně s vazebným dusíkovým atomem, nebo za tvorby výše uvedených derivátů amino-substituentu na thiomorfolino- nebo morfolino-skupině vytvořeného z R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem, nebo za účelem přípravy Ν,Ν-disubstituované amino-skupiny R^Z ve sloučeninách obecného vzorce i', ve kterých je dusík amino-skupin, které mají reagovat, vázán na vodík, se provádí například alkylací.

Vhodnými činidly pro alkyláci karboxamidové skupiny ve sloučenině obecného vzorce i' jsou například diazo-sloučeniny, například diazomethan. Diazomethan může být rozložen v inertním rozpouštědle, přičemž vytvořený volný methylen zreaguje s karboxamidovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce i'. Rozklad diazomethanu se s výhodou provádí katalyticky, například v přítomnosti ušlechtilého kovu v jemně desintegrované formě, například mědi, nebo soli ušlechtilého kovu, například chloridu mědného nebo síranu mědnatého.

Alkylační činidla jsou také uvedena v DOS 2 331 133 a jedná se například o alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, Meerweinovy soli nebo 1-substituované 3-aryltrizeny, které mohou být uvedeny v reakci se sloučeninou obecného vzorce i' za tamtéž uvedených, reakčních podmínek.

Další alkylační činidla zahrnují odpovídající alkylsloučeniny, které nesou substituent X a ve kterých X znamená

16 odlučitelnou skupinu. Odlučitelnou skupinou je zejména nukleofugni odlučitelná skupina zahrnující hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, například hydroxy-skupinu esterifikovanou minerální kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, například případně, například halogenem, například fluorem, substituovanou (nižší alkan)sulfonovou kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, jako bromem, nebo/a nitro-skupinou substituovanou benzensulfcnovou kyselinou, například methansulfonovou kyselinou, trimethansulfonovou kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, nebo hydroxy-skupinu esterifikovanou kyselinou dusíkovodíkovou.

Tato reakce může probíhat za podmínek nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.

Některá ze sloučenin se substituentem X, kde X znamená odlučitelnou skupinu s vysokou polarizovatelností elektronového obalu, například brom nebo jod, může být například uvedena v reakci v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonu, acetonitrilu, nitromethanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylf ormamidu . Tato substituční reakce se případně provádí za sní žené nebo zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od asi -40 °C do asi 100 °C, výhodně od asi -10 °C do asi 50 °C, a případně pod atmosférou ochranného inertního plynu, například dusíku nebo argonu.

Za účelem esterifikace nebo amidace karboxyiové skupiny ve sloučenině obecného vzorce i', například za účelem amidace volné karboxyiové skupiny aminokyseliny, například Glu nebo Asp, amoniakem nebo volné karboxyiové skupiny na thiomorfolino- nebo morfolino-skupině, tvořené R^ a R^ společně .s vazebným dusíkovým atomem, může být v případě, že je to žádoucí,

17 použita volná kyselina nebo může být volná kyselina převedena na některý z výše uvedených reaktivních derivátů a uvedena v reakci s alkoholem, amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem, nebo může být za účelem esterifikace uvedena v reakci volná kyselina nebo reaktivní sůl, například česná sůl, karboxylové kyseliny s některým alkoholu odpovídajícím halogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny. Esterifikace karboxylové skupiny může být provedena také za použití ostatních obvyklých alkylačních činidel, například za použití diazomethanu, alkyihalogenidů, esterů sulfonových kyselin, Meerweinových solí a 1 substituovaných 3-aryltriazenů.

Převedení esterifikované nebo amidované karboxylové skupiny na volnou karboxylovou skupinu může být provedeno za požití některé z metod popsaných výše v souvislosti s odštěpením ochranných skupin karboxylové funkce nebo alkalickým zmýdelněním za obvyklých reakčních podmínek, které jsou například uvedeny v Organikum, 17.vyd. VEB DeuTscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1988.

Ve sloučenině obecného vzorce l' může být esterifikovaná karboxylová skupina převedena aminolýzou za použití amoniaku nebo primárního nebo sekundárního aminu na případně substituovanou karboxamidovou skupinu. Tato aminolýza může být provedena za obvyklých reakčních podmínek, které jsou například uvedeny pro takové reakce v Organikum, 15.vyd.,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berín (východní) 1976.

Ve sloučenině obecného vzorce l' může být acylována přítomná volná amino-skupina, například za účelem zavedení některého ze zbytků uvedených pro R^ kromě atomu vodíku. Tato acylace se provádí za použití metod uvedených -.výše v rámci způsobu a) nebo některé z metod uvedených pro ochranné skupiny nebo například způsoby uvedenými v Organikum, 17.vyd.,VE3 i Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín (vých.) 1983.

V získatelné sloučenině obecného vzorce i', ve kterém mají substituenty uvedené významy a je přítomna alespoň jedna volná hydroxy-skupina a ostatní funkční skupiny jsou v chráněné formě, může být volná hydroxy-skupina acylována nebo etherifikována, například hydroxy-skupina na thiomorfolino- nebo morfolino-skupině, která je vytvořena z a společně s vazebným dusíkovým atomem.

Tato acylace může být provedena za použití acylačních činidel některou z metod uvedených v rámci způsobů a) až e) nebo g) nebo některou z metod uvedených pro ochranné skupiny anebo některým ze způsobů uvedených v Organikum, 17.vyd.,VEB Deustcher Verlag der Wissenschaften, Berlín (vých.) 1988.

Uvedená etherifikace může být provedena za použití výše uvedených alkylačních činidel a stejných reakčních podmínek, například za použití diazomethanu, alkylhalogenidů, esterů sulfonových kyselin, Meerweinových solí a 1-substituovaných 3-aryltriazenů. Výhodná je reakce s odpovídajícími alkylhalogenidy, například (nižší alkyl)jodidy nebo -bromidy, v přítomnosti uhličitanu česného ve vhodných rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, například v N,N-di(nižší alkyl)(nižší alkanoyl ) amidech , například v dimethylformamidu nebo -acetamidu, nebo etherech, například v dioxanu, nebo v jejich směsích, při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, výhodně při teplotě 30 až 60 °C, například při teplotě asi 50 °C.

Ve sloučenině obecného vzorce i' mohou být přítomné skupiny, které odpovídají ochranných skupinám, nebo také vhodné zbytky R₁ kromě atomu vodíku odštěpeny některým ze způsobů uvedených v rámci způsobu f), zejména hydrolýzou, například v přítomnosti bází, například hydroxidů alkalických kovů nebo hydroxidů kovů alkalických zemin, například hydroxidu sodného, nebo kyselin, například organických nebo minerálních kyselin, například halogenvodíkových kyselin, například kyseliny chlorovodíkové. Tato hydrolýza se provádí za obvyklých podmínek, například ve vodném roztoku nebo v bezvodých rozpouštědlech,

19 zejména v etherech, například v dioxanu, při teplotách mezi -50 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, například mezi O a 50 °C, výhodně v přítomnosti ochranného inertního plynu, například argonu nebo dusíku, nebo hydrogenolýzou (například v případě benzyloxykarbonylových zbytku), výhodně v polárních rozpouštědlech, například alkoholech, například v methanolu nebo ethanolu, nebo v esterech, například v (nižší alkyl)(nižší alkan)oátech, například v ethylacetátu, při posledně uvedených teplotách a v přítomnosti vhodných hydrogenačních katalyzátorů, například v přítomnosti paladiového katalyzátoru, který je výhodně vázán na nosiči, například na uhlí.

Ve sloučenině obecného vzorce i', ve které alespoň jeden ze zbytků R₂ nebo R^ znamená fenylovou skupinu nebo/a jeden nebo několik ze zbytků B^, A^ nebo A₂ znamená, popřípadě znamenají fenylalanin, přičemž tyto fenylové zbytky mohou být vždy, jak je to výše popsáno, substituovány, může být fenylový zbytek(nebo odpovídající fenylové zbytky)selektivně redukován, například hydrogenován na odpovídající cyklohexylový zbytek. Tato hydrogenace se výhodné provádí v přítomnosti katalyzátoru, který umožňuje selektivní hydrogenaci dvojných vazeb v přítomnosti peptidových vazeb, zejména katalyzátoru z oxidů těžkých kovů, například katalyzátoru podle Nishimura tvořeného Rh(III)/Pt(VI)-oxidem (S.Nishimura, Bull.Chem.Soc.Japan 33, 566(1960)), ve vhodných rozpouštědlech, zejména ve vodě, alkoho lech, například methanolu nebo ethanolu, esterech, například ethylacetátu, nebo etherech, například dioxanu, například v methanolu, při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně od 10 do 50 °C například při okolní teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 5 MPa, například při normálním tlaku.

Farmaceutické přípravky

Vynález se týká také farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I , jakož i nové sloučeniny obecného vzorce I

20 hcu byt které c směsi = pevnenc armakolocicky použitelné s na příklad použity k výrob sáhují účinné množství úči v y z π 3 m n y m mnozszvzm čr.crcč nebo kapalného farmaceutic louče.niny podle vynálezu moě farmaceutických preparátů, nné látky společně nebo ve nického nebo organického, ky použitelného nosiče.

ϋ farmaceutických přípravků pccle vynálezu se jedná o takové přípravky pro enterální, jako nazální, bukvální, rektáln nebo peroráiní, nebo parenteráiní, jako intramuskulární nebo intravenozní podání teplokrevným živočichům (lidé a zvířata), které obsahují účinnou dávku farmakolccické účinné látky samotné nebo společné s významným množstvím farmaceuticky ocužitelného nosiče. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplckrevné ho živočicha, jeho tělesné hmotnosti, stáří a individuálním stavu, individuálních farmakoki.netických vlastnostech, na nemoci, která má bvc léčena a na zoůscbu ocdá.ní.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků a způsobu léčení Onemocnění způsobených retroviry, například způsobu léčení onemocnění AIDS nebo jeho předběžných stádií, zejména v případě, kdy je onemocnění způsobeno virem HIV-2 nebo především virem HIV-1.

Podstata uvedených farmaceutických přípravků spočívá v tom, že obsahují takové množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce i', které je terapeuticky účinné proti retrovirálním onemocněním, zejména terapeuticky účinné proti onemocnění AIDS nebo proti jeho předběžným stádiím, přičemž tyto farmaceutické přípravky jsou vhodné pro podání teplokrevným živočichům, zejména lidem, za účelem léčení retrovirál.ního onemocnění, jakým je AIDS.

viry chům

Podstata způsobu Léčení onemocnění způsobených retrooodle vynálezu spočívá v tom, že se teplokrevným živočinapříklad lidem, kteří v důsledku uvedeného onemocnění, zejména onemocnění AIDS, takové léčení potřebují, podá v rámci uvedeného léčení množství sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce i, které je terapeuticky účinné proti retrovirálním onemocněním, jakým je AIDS nebo jeho předběžná stádia.

L idem 3 mg a biižně hou bý mohou

Dávkv, které budou teplokrevným živočichům, například 5 tělesnou hmotností asi 70 kg, podávány leží mezi asi asi 10 g, výhodně mezi asi 40 mg a asi 4 g, a činí při300 mg až 1,5 g na osobu a den, přičemž tyto dávky mot výhodně rozděleny do až 3 dílčích denních dávek, které být například stejně veliké.

Dě obvvkle dostanou poloviční dávku dospělých.

výhodně asi 20 ač ky ocele -//nálezu kcvčcc zořme, taxo kaosle.

ceutické přípravky obsahují asi 1 až 95 %, i 90 %.účinné iátkv. Farmaceutické oříoravmeheu nacházet například v jednotkové dávmpuze, zexovxy, cip.<y, craze, taolety neoo znám v filiza maceutická přípravky podle iscbem, například pomocí kc :h, směšovacích, granuiační vynálezu se vyrobí o sobě venčních roztokových, lyoh nebe dražcvacích postupů

1X6 výhodně se poučiv. suspenze nebe dispe ky, disperze nebe s mcnc·.

obsa:

O SiZZčC zjí roztoky účinné látky a kromě toho rze, a sice zejmena isotenuexe vedne zspenze, přičemž tyto formy přípravků ípadě iyozilizovaných přípravků, které z látku nebo společně s nosičovou látáme, ořioravsnv bezorosiřečně ořed cc.

nebc/a mohou obsahové mačem

Iz a mehou byo przpraven venč.tímz. rozocustemm tizké přípravky mohou být sterilizované pomocné Látky, .například konzervační, nebc/a emulgač.tí orostředkv, solubiro regulaci csmcckého tlaku nebo/a pufry o aebě známým způsobem, například kennebo Ivomizzačními oostuov. Uvedené

122 roztoky, disperze nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako například natriumkarboxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku pro injekční účely obvykle používané rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje. Jako příklady takových olejů je třeba zejména jmenovat kapalné estery mastných kyselin, které jako kyselinovou složku obsahují mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem obsahující 8 až 22, zejména 12 až 22 uhlíkových atomů, například kyselinu laurovou, kyselinu tridecylovou, kyselinu myristovou, kyselinu pentadecylovou, kyselinu palmitovou, kyselinu marcarovou, kyselinu stearovou, kyselinu arachi lovou, kyselinu behenovou nebo odpovídající nenasycené kyseliny, jako například kyselinu olejovou, kyselinu elaidovou, kyselinu erukovou, kyše- . linu brasidovou nebo kyselinu linolovou, případně za přísady antioxidantů, jakými jsou například vitamin Ξ, beta-karotin nebo 3,5-diterc.butyl-4-hydroxytolen. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin má nejvýše 6 uhlíkových atomů a je tvořena jedno- nebo vícemocným, například jedno-, dvou- nebo trojmocným alkoholem, například methanolem, ethanolem, prcpanolem, butanolem nebo pentanolem nebo jejich isomery, především však glykolem a glycerínem. Jako uvedené estery mastných kyselin lze například .uvést: ethyloleát, isopropylmyristat, isocrcpylpalmitat, Labrafil M 2375 (polyoxyethylenglycerintrioleát firmy Gattefossé, Pařáž), Myglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce odpovídající 8 až 12 uhlíkovým atomům, firma Huls AG, Spolková republika Německo), zejména ale rostlinné oleje, jakými jsou bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a především olej z podzemnice olejně.

Příprava injekčních přípravků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek, stejně- jako plnění ampulí nebe lékovek a jejich uzavírání.

Farmaceutické přípravky pro perorál.ní použití mohou býr získány tak, že se účinná Látka smísí s pevnými nosičovými látkami, získaná směs se případně granuluje a po přidání vhodných pomocných látek v případě,' že'je to žádoucí nebo nezbytné, se zpracuje na tablety, dražé nebo kapsle, nebo se připraví disperze, výhodně s fosfoLíptcy, které se potom plní do lahviček. Přitom je možné zabudovat účinné látky také do nosičů z umělých hmot, které potom účinnou Látku regulovaně uvolňují nebo jí nechají difundovat regulovaným způsobem co fyziologického prostředí.

Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukry, například laktóza, sacharcza, manit nebo sorbit, celulozové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například bis(fosforečnan) · triváper.atý nebo hydrcgenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobové mazy na bázi například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škronu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropyImethylcelulóza, natriumkarbcxymethyicelulóza nebo/a poiyvinyLpyrrolidon nebo/a v případě, že je to žádoucí , také bubřidla, jakými jsou výše uvedené škroby, dále karboxymethylškrob, příčně zesítovaný poiyvinyLpyrrolidon, agar, kyselina alcová nebo její sůl, například aiginát sodný. Pomocnými látkami jsou především maziva a prostředky regulující klouzavost použitých látek, mezi které například patří kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát horečnatý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou odolné proti žaludečním stávám, přičemž se mezi jinými používají koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidcn, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo v případě přípravy povlaků odolných proti žaludečním stávám také roztoky vhodných celulózových přípravků, jako ftaiát ethylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethyloelulozy. Kapslemi jsou zasouvací kapsle z želatmv, jakož i měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnivy, například s Laktczou, pojivý, jakými jsou škroby, nebo/a maziva,

124 jakými jsou talek nebo stearát horečnatý, a případně se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných olejových pomocných látkách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž rovněž v tomto případě mohou být přidány stabilizátory nebo/a antibakteriální činidla. Do tablet, povlaků draž a pouzder kapslí mohou být přidána barbivanebo pigmenty, například za účelem identifikace a rozlišení různých dávek účinné látky.

Jako farmaceutické přípravky jsou obzvláště výhodné disperze účinné látky stabilizované fosfolipidy, vhodné pro perorální podání a obsahující

a) fosfolipid nebo několik fosfolioidů obecného vzorce (A) ch₂-O-R

R —o*—²ch

3(2!—' o

U. ,₂-Q- p-Q ie e/^R’ (C_nH_2n) —N □ (A] ve kterém znamená acylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů,

R_B znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu obsahující až 20 uhlíkových atomů,

R ,R, a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skuoinu obsahua b c ^J ~ jící 1 až 4 uhlíkové atomy a n znamená celé číslo od 2 do 4,

b) v případě, že je to žádoucí, další fosfolipid nebo několik dalších fosfolioidů,

125

c) účinnou látku a

d) farmaceuticky přijatelnou nosnou kapalinu a případně další pomocné látky nebo/a konzervační činidla.

Způsob přípravy této disperze spočívá v tom, že se roztok nebo suspenze složek a) a c) nebo a), b) a c), výhodně a) a b) ve hmotnostním poměru 20:1 až 1:5, zejména ve hmotnostním poměru 5:1 až 1:1, převede na disperzi zředěním vodou, načež se odstraní organické rozpouštědlo, například odstředěním, gelovou filtrací, ultrafiltrací nebo zejména dialýzou, například tangenciální dialýzou, výhodně proti vodě, a získaná disperze se výhodně po přidání pomocných látek nebo konzervačních činidel, případně po nastavení přijatelné hodnoty pH přídavkem farmaceuticky přijatelných pufrů, jakými jsou fosforečnany nebo organické kyseliny (samotné nebo rozpuštěné ve vodě), například kyselina octová nebo kyselina citrónová, výhodně po nastavení hodnoty pH mezi 3 a 6, například pH 4 až 5, a v případě, že ještě neobsahuje správnou koncentraci účinné látky, zahustí, výhodně na koncentraci účinné látky 2 až 30 mg/ml, zejména 10 až 20 mg/ml, přičemž se toto zahuštění provede metodami, které byly posledně jmenované pro odstranění organického rozpouštědla, zejména ultrafiltrací, například za použití aparatury pro provádění tangenciální dialýzy a ultrafiltrace.

Tímto způsobem připravitelné a fosfolipidy stabilizovaná disperze je při okolní teplotě stabilní alespoň po dobu několika hodin, reprodukovatelná vzhledem k hmotnostním podílům složek a toxokologicky neškodná a tudíž vhodná zejména pro perorální podání lidem.

Řádová velikost získaných částic v disperzi je variabilní a pohybuje se od asi 1,0 x 10 až asi 1,0 x 10 , zejména od asi 1 xl0⁷ažasi2x10°m.

Nomenklatura Eosrolipidů a očíslování uhlíkových atomů respektují · doporučeni uvedená v Eur.J.oc Biochem.79,

126

11-21 (1977) Nomenclatire oř Lipics, IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) (sn-nomenklatura, stereospecific numbering).

Ve fosfolipidu obecného vzorce A mohou R acylovou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových přímou aikanoylovou skupinu obsahující 10 až 20 atomů se sudým počtem uhlíkových atomů a přímou skupinu obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů s vazbou a sudým počtem uhlíkových atomů.

_A a Rg znamenat atomu, výhodně uhlíkových alkenoylovou jednou dvojnou

Přímou aikanoylovou skupinou obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů se sudým počtem uhlíkových atomů ve významu obecných substituentu R^ a Rg je například n-dodekanoylová skupina, ntetradekanoylová skupina, n-hexadekanoylová skupina nebo n-okta dekanovlová skuoi.na.

Přímou alkenoylovou skupinou obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů s dvojnou vazbou a sudým počtem uhlíkových atomů ve významu obecných substituentů R^ a Rg je například 6-cis-,

6-trans-, 9-cis- nebo 9-transdodecenoylová, -tetradecenoylová* -hexadecenoylová, -oktadecenoylová nebo -ikosenoylová skupina, zejména 9-cis-oktadecenoylové (oleoylová) skupina.

Ve fosfolipidu. obecného vzorce A n znamená celé číslo od 2 do 4, výhodně 2. Skupina vzorce ^2namena nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkyle.novou skupinu, například 1,1-ethylenovou skupinu, 1,1-, nebo 1,2- nebo 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,2-, 1,3- nebo 1 ,4-butyle.novou skupinu. Výhodnou skupinou je 1 , 2-ethylenová skupina (n=2).

Fosřolipidy obecného vzorce A jsou například přirozené se vyskvtující keřalinv, ve ktervch R , R, a R znamenají atom x j * * a o c vodíku, nebo přirozeně se vyskytující lecitiny, ve kterých

R , R. a R znamenají methylovou skuoinu, naoříklad kefalin a o c ^{J 2} nebo lecitin ze sójových bcbů, hovězího mozku, hovězích jater

127 nebo slepicích vajec s odlišnými nebo stejnými acylovými skupinami R, a R_n, nebo směsi těchto fosfolipidu. ^r Ad

Výhodné jsou syntetické, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A s odlišnými nebo identickými acylovými skupi nami R, a R_.

A D

Výraz syntetetický fosfolipic obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které mají s ohledem na R a Rg jednotné sic žení. Takovými syntetetickými fosfolipidy jsou výhodně níže de finované lecitiny a kefalinv, jejichž acylové skupiny R^, a Rg mají definovanou strukturu a jsou odvozeny od definované mastné kyseliny s čistotou vyšší než asi 95 %. R_? a R_Q mohou být stejné nebo odlišné a nenasycené nebo nasycené. Výhodně je sku pina R. nasycenou skupinou a znamená například n-hexadekar.oyl A vou skuoinu, a R„ je nenasycenou skupinou a znamená například “ D

9-cis-oktadecenoylovou skupinu (=oleoylovou skupinu).

Výraz přirozeně se vyskytující fosfolipidy obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které s ohledem na R a R₃ nemá jí jednotné složení. Takovými přirozenými fosfolipidy jsou rov něž lecitiny a kefalinv, jejichž acylové skupiny R_? a R^ jsou strukturně nedefinovatelné a jsou odvozené od přirozeně se vyskytujících směsí mastných kyselin.

Výraz v podstatě 70% (hmotnostně) čistotu vitelná vhodnou metodou, čistý fosfolipid definuje vyšší než fosfolipidu vzorce A, která je stanonaoříklad papírovou chromatocrafií.

Obzvláště výhodné jsou s fosfolipidy obecného vzorce A, alkanoylovou skupinu obsahující sudým počtem uhlíkových atomu a skupinu obsahující 10 až 20 uhl a sudým počtem uhlíkových atomu vou skupinu a n je rovno 2.

yntetické, v podstatě čisté ve kterých ?._Λ znamená přímou až 20 uhlíkových atomu se

R„ znamená ořímcu alker.cvlovcu a íkovýoh atomu se dvojnou vazbou . R , R. a R znamenají methvlo a o o ^J

28

V obzvláště výhodném fosfolipidu obecného vzorce A znamená n-dodekanoylovou skupinu, n-tetradekanoylovou skupinu, n-hexadekanoylovou skupinu nebo n-oktadekanoylovou skupinu a R znamená 9-cis-dodecenoylovou skupinu, 9-cis-tetradecenoylovou skupinu, 9-cis-hexadecenoylovou skupinu, 9-cis-cktadecenoylovou skuoinu nebo 9-cis-ikosenoylovou skuoinu. R , R. a R jsou methylovými skupinami a n je rovno 2.

Zcela mimořádně výhodným fosfolipidenobecného vzorce A je syntetický 1-n-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-snfosfatidylchoiin s čistotou vyšší než 95 %.

Výhodnými přírodními v podstatě čistými fosfolipidy obecného vzorce A jsou zejména lecitiny (L-alfa-fosfatidylcholin) ze sójových bobú nebo slepicích vajec.

Pro acylové zbytky ve fosfolipidech obecného vzorce A jsou rovněž použitelná označení, která jsou dále uvedena u příslušných acylových zbytku v závorkách:

9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl),

9-cis-tetradecenoyl (myristoeleoyl),

9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl),

6-cis-oktadecenoyl (petroseolyl),

6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl),

9-cis-oktadecenoyl (oleoyl),

9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl),

11-cis-oktadecenoyl (vakcenoyl),

9-cis-ikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoyl (lauroví), n-tetradekanoyl (myristoyl), · n-hexadekanoyl (palmitoyl) , n-oktadekanoy1 (stearoyl), n-ikosanoyl (arachidoyl). -......- -Dalšími fosfolipidy jsou výhodně estery kyseliny fosfatičové (kyselina 3-sn-fosfatidová) s uvedenými acylovými zbytky, jako Cosfatidylserin a fosfatidylethanolamin.

Obtížně rozpustné účinné látky mohou být také použity ve formě ve vodě rozpustných, farmaceuticky přijatelných solí, které byly definovány výše.

V nosné kapalině d) jsou složky a), b) a c) nebo a) a c) obsaženy jako liposomy v takové míře, že se ani po několika dnech až po několika týdnech zpětně netvoří žádné pevné látky nebo pevné agregáty jako micely a že tato kapalina s uvedenými složkami, muže být po případně filtraci perorálně podána.

V uvedené nosné kapalině d) mohou být obsaženy farmaceuticky přijatelné, netoxické pomocné látky, například vé-vodě rozpustné pomocné látky, které jsou vhodné pro zajištění isotonických podmínek, například iontové přísady, jako chlorid sodný, nebe neicnocenní přísady (strukturotvorné látky), jako rorbit, manit nebo glukóza, nebo ve vodě rozpustné stabilizátory liposomové disperze, jako laktóza, fruktóza nebo sacharóza.

Vedle ve vodě rozpustných pomocných látek mohou být v nosné kapalině přítomné také emulgační činidla, smáčedla nebo tensidy použitelné pro kapalné farmaceutické formulace, zejména emulgační činidla jako kyselina olejová, neionogenní tensidy né bázi poiyhydroxyaikoholesterů mastných kyselin, jako sorbitanmonoiaurát, sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát nebo sorbitanmonopalmitát, sorbitantristearát nebo sorbitan trioleát, polyoxyethyléhové adukty poiyhydroxyaikoholesterů mastných kyselin, jako poiyoxyethylensorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, -pamitác, -tristearát nebo -trioleát, polyethylengiykoíester mastné kyseliny, jako polyoxyethylstearát, polyethylenglykol400-stearáo, polyethylenglykol-200-stearát, zejména ethyienexid-propyLencxidové blokové polymery typu Pluronic (Wyandotte Chem.Corp.) nebo Synperonic (ICI).

Výhodnými konzervačními prostředky jsou například dační činidla, jako kyselina askorbová, nebo mikrobicidy kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.

antioxi jako

130

Nové výchozí látky nebo/a meziprodukty, jakož i způsoby jejich přípravy spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Výhodně se použijí takové výchozí látky a zvolí takové reakční podmínky, které vedou ke sloučeninám, které byly uvedeny jako výhodné sloučeniny.

Všechny výchozí látky mohou být s výhodou připraveny postupy, které jsou analogické s postupy uvedenými dále v příkladech a referenčních příkladech.

Při přípravě výchozích látek mohou být volné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit na příslušné reakci, v chráněné nebo nechráněné formě, přičemž tyto funkční skupiny mohou být například chráněny ochrannými skupinami uvedenými výše v rámci způsobu a). V případě, že je to žádoucí, vyskytují se funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, stále ve chráněné formě (srovn. například ochranu sloučenin vzorce XXI při reakci například na sloučeniny vzorce XXII', viz níže, na karboxylové skupině, která nemá reagovat, aby se zabránilo laktonizaci). Tyto ochranné skupiny mohou být ve vhodných časových okamžicích odštěpeny reakcemi popsanými v rámci způsobu f). Sloučeniny se solitvornými skupinami mohou vždy najít použití jako soli a tyto soli mohou být připraveny v každém reakčním stupni nebo mohou být znovu převedeny na volné sloučeniny.

Ve vzorcích je konfigurace asymetrických uhlíků, pokud není stereochemie asymetrických uhlíkových atomů přímo definována volbou odpovídajících vazebných symbolů, vždy označena konfiguračními symboly zvolenými z (S), (R) a (S,R).

Karboxylové a sulfonové kyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty jsou známými látkami, které jsou bud komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou bud známé nebo mohou i _

I

-13 1J

CO být připraveny o sobě známými způsoby. Jsou například dostupné ze sloučenin obecného vzorce XII _Q/\^COOH ² US)

HN

Pa (XII) ve kterém R₂ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I' a Pa znamená ochrannou skupinu amino-funkce, zejména (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, například terč.butoxykarbonylovou skupinu, nebo fenyl(nižš£ alkoxy)karbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu (nebo z jejich analogů, ve kterých je namísto ochranné skupiny Pa atom vodíku a které mohou být potom následně chráněny), redukcí za vzniku sloučenin obecného vzorce XIII

HN

Pa (XIII) (nebo jejich analogu, ve kterých je namísto ochranné skupiny Pa přítomen atom vodíku), ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené vvz.namv.

132

Redukce aminokyselinových derivátu obecného vzorce XII na odpovídající aldehydy obecného vzorce XIII se například provádí redukcí na odpovídající alkoholy a následnou oxidací na aldehydy obecného vzorce XIII.

Uvedená redukce na alkoholy se provádí zejména hydrogenací odpovídajících halogenidů kyselin nebo aktivovaných derivá tú karboxylových kyselin uvedených v rámci způsobu a) nebo reakcí aktivovaných derivátů karboxylových kyselin vzorce XII, zejména anhydridů s organickými karboxylovými kyselinami, výhod ně odvozených od esterů kyseliny halogenmravenčí, výhodně od isobutylesteru kyseliny chlormravenčí (které mohou být výhodně získány reakcí sloučenin obecného vzorce XII v přítomnosti bázických aminů, například tri(nižší alkyl)aminů, například triethylaminu, v organických rozpouštědlech,například v cyklických etherech, například v dioxanu, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 50 °C) s komplexními hydridy, například borohydridy alkalických kovů, například s borohydridem sodným, ve vodném roztoku v přítomnosti nebo nepřítomnosti posledně použitých organických činidel při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 50 °C.

Následná oxidace získaných alkoholů se výhodně provádí za použití takových oxidačních činidel, které jsou schopné selektivně převést hydroxy-skupinu na aldehydovou skupinu, například za použití kyseliny chromové nebo jejích derivátů, například pyridiniumchromátu nebo terč.butylchromátu, systému dvojchroman/kyselina sírová, oxidu chromového v přítomnosti heterocyklických bází, například systému pyridin/SO^ (výhodně v roztoku v di(nižší alkyl)sulfoxidech, například v dimethylsulfoxidu, aromatických rozpouštědlech, například v toluenu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel), dále kyseliny dusičné, bure lu nebo oxidu seleničitého, ve vodě, vodných nebo organických rozpouštědlech, například v halogenovaných rozpouštědlech, například v methylenchloridu, amidech karboxylových kyselin, například v dimethylformamídu, nebo/a v cyklických etherech, na133 příklad v tetrahydrofuranu, v přítomnosti nebo nepřítomnosti bázických aminu, například tri(nižší alkyDaminú, například triethylaminu, při teplotách mezi -70 a 100 °C, výhodně mezi -70 a -50 °C nebo při -10 až 50 °C, například jak je to popsáno v evropské patentové přihlášce EP-A-0 236 734.

Rovněž je možná přímá redukce sloučenin obecného vzorce XII na aldehydy, například hydrogenací v přítomnosti částečně otráveného paladiového katalyzátoru nebo redukcí odpovídajících esterů aminokyselin, například (nižší alkyl)esterů, komplexními hydridy, například borohydridy, například borohydridem sodným, nebo výhodně aluminiumhydridy, například lithiumaluminiumhydridem, lithium-(terc.butoxy)aluminiumhydridem nebo zejména diisobutylaluminiumhydridem, vapolárních rozpouštědlech, například v uhlovodících nebo aromatických rozpouštědlech, například v toluenu, při teplotě -100 až 0 °C, výhodně při teplotě -70 až 0 °C, a následnou reakcí na odpovídající semikarbazony, například s odpovídajícími solemi semikarbazonů, například se semikarbazidhydrochloridem, ve vodných rozpouštědlových systémech, například v systému alkohol/voda, například ethanol/voda, při teplotách mezi -20 a 60 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 30 °C, a reakcí získaných semikarbazonů s reaktivním aldehydem, například s formaldehydem, v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, například v amidu karboxylové kyseliny, například v dimethylformamidu, při teplotách mezi -30 a 60 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 30 °C, a potom s kyselinou, například silnou minerální kyselinou, například s kyselinou halogenovodíkovou, ve vodném roztoku, případně v přítomnosti dříve použitých rozpouštědel, při teplotách mezi -10 a 30 °C, výhodně mezi -10 a 30 °C. Odpovídající estery se získají reakcí aminokyselin s odpovídajícími alkoholy, například s ethanolem, za podmínek, která jsou analogické s podmínkami použitými při kondenzaci v rámci způsobu b), například reakcí s anorganickými halogenidy kyselin, například s thionylchloridem, v organických rozpouštědlových směsích, například ve směsích aromatických a alkoholických

134 rozpouštědel, například v toluenu a etnanolu, při teplotách mezi -50 a 50 °C, výhodně mezi -10 a 20 °C.

Příprava sloučenin obecného vzorce XIII se obzvláště výhodně provádí za reakčních podmínek, které jsou analogické s reakčními podmínkami uvedenými v J.Org.Chem.47,3016(1982), J.Org.Chem. 43,3624 ( 1 978 ) nebo v J.Org.Chem. 51, 392 1 ( 1 986 ).

Za účelem syntézy sloučenin obecného vzorce III' se potom sloučeniny obecného vzorce XIII uvedou v reakci s reaktivním t-etraalkylsilanem, výhodně s halogenmethyltri(nižší alkyl )silanem, například s chlormethyltrimethylsilanem, v inertním rozpouštědle, naoříklad v etheru, například v diethyletheru,v cyklickém etheru, například v dioxanu, nebo esteru, například ethylacetátu, při teplotách mezi -100 a 50 °C, výhodně při teplotách mezi -65 a 40 °C, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV) ve kterém Rg, R? a Ηθ znamenají nižší alkylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají posledně uvede významy, a získané sloučeniny se převedou v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například v přítomnosti bortridluoridezhyietherátu, v inertním rozpouštědle, zejména v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu nebo chloroformu, s následným působením vodné báze, například louhu sodného, při teplotách mezi -30 a 30 °C, zejména při teplotách mezi 0 a 50 °C, za eliminace a odšzěpení ochran1 35 h skupin, na olefinicks sloučeniny obecného vzorce

XV

(XV) ve kterém významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', načež se do odpovídajícího olefinu znovu zavede ochranná skupina Pa aminové funkce postupem popsaným v rámci způsobu a) pro zavedení ochranných skupin aminové funkce, zejména pomoci anhydridu kyseliny v chlorovaném uhlovodíku, například v methylenchioridu nebo chloroformu, při teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména při teplotách mezi 0 a 35 °C, přičemž se získá chráněný amino-olefin obecného vzorce XVI

(XVI) ve kterém obecná zbytky mají posledně uvedené významy, načež se dvojná vazba převede na oxiran, výhodně stereosektivně za použití peroxidů, zejména kyselin peroxykarboxylových, například kyseliny halogenperoxybenzoové, například kyseliny chlorperoxybenzoové, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně

136 v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotách mezi -50 a 60 °C, zejména při teplotách mezi -10 a 25 °C, načež se v případě, že je to žádoucí, provede rozdělení diastereomerů, přičemž se získají epoxidy obecného vzorce XVII (Rk,° ^R2”^XXvT(S)^

HN - (XVII) i

Pa ve kterém mají obecné zbytky posledně uvedené významy, načež se na příslušně oleřiny aduje vhodný diester kyseliny malonové, například dimethylester kyseliny malonové nebo diethylester kyseliny malonové, například aktivací methylenové skupiny diesteru kyseliny malonové alkalickým kovem, například sodíkem, v polárním bezvodém rozpouštědle, například v alkoholu, například v methanolů nebo ethanolu, při teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména při teplotách mezi 0 a 35 °C, a*roztok se zpracuje kyselinou, například karboxvlovou kyselinou, například kyselinou citrónovou, přičemž se získá lakton obecného vzorce XVIII

Pa (XVIII)

37 ve kterém Rg znamená nižší alkoxylovou skupinu, například methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu, a ostatní obecné symboly mají posledně uvedené významy, a případně se v takových sloučeninách, ve kterých R₂ znamená fenylovou skupinu, která je· nesubstituována nebo substituována způsobem popsaným pro sloučeniny obecného vzorce i', redukuje tento zbytek na cyklohexylový zbytek, zejména hydrogenací, výhodně v přítomnosti katalyzátorů, například oxidů ušlechtilých kovů, například směsí Rh(III)/Pt(VI)-oxidů (podle Nashimura), výhodně v polárních rozpouštědlech, například v alkoholech, například v methanolu, při normálním tlaku nebo při tlaku až 0,5 MPa, výhodně při normálním tlaku, při teplotách -20 až 50 °C, výhodně při teplotě 10 až 35 °C, načež se přímo nebo po hydrogenací získané sloučeniny obecného vzorce XVIII uvedou v reakci s činidlem zavádějícím zbytek R^-Cí^“, například s činidlem obecného vzorce R^-Cí^-W, ve kterém R^ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i' a W znamená nukleofugní odlučitelnou skupinu zvolenou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, například minerální kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, nebo hydroxy-skupinu esterifikovanou silnou organickou sulfonovou kyselinou, například případně halogenem, například fluorem, substituovanou (nižší alkan)kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například případně nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, halogenem, například bromem, nebo/a nitro-skupinou substituovanou benzensulfonovou kyselinou, například methansulfonovou kyselinou, trimethansulfonovou kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, nebo hydroxy-skupinu esterifikovanou kyselinou dusíkovodíkovou, zejména bromidovou skupinu, v polárním rozpouštědle, například v alkoholu, například v ethanolu, v přítomnosti alkalického kovu, například sodíku, při teplotách mezi -50 a 80 °C, výhodně mezi 0 a 35 °C, za vzniku sloučenin obecného vzorce XIX

138

Pa (XIX) ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, načež se sloučeniny obecného vzorce XIX hydrolyzují a dekarboxylují, například hydrolýzou působením báze, například hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného, při teplotách mezi -50 a 30 °C, výhodně při teplotách mezi asi 0 a 35 °C, v organickém rozpouštědle, například v etheru, například v dimethoxyethanu, nebo v alkoholu, například v ethanolu, a následnou dekarboxvlací zahřátím v inertním rozpouštědle, výhodně v uhlovodíku, například v aromatickém uhlovodíku, například v toluenu, při teplotách mezi 40 a 120 °C, výhodně při teplotách mezi 70 a 120 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XX

ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, a (R,S,S)- a (S,S , S)-isomery se oddělí sloupcovou chromatografií, načež se dále použije (R,S,S)-isomer, kterv se za účelem

39 otevření laktonového kruhu uvede v reakci s bází, jakou je například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithnv nebo hydroxid sodný, v inertním rozpouštšdLe, například v etheru, například dimethoxyethanu, nebo v alkoholu, například ethanolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXI

Pa (XXI) ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, načež se do získané sloučeniny zavede ochranná skupina ?y hydroxyfunkce, například ochranná skupina hydroxy-funkcs uvedená v rámci způsobu a), zejména trifnižší alkyl)silylová skupina, a to za tamtéž uvedených podmínek, pomocí odpovídajícího halogen-tri(nižší alkyl)silanu, například terč.bufyldimethylchlorsilanu, v polárním rozpouštědle, například v difnižší alkyl)(nižší alkanoyl)amidu, například v dimethylformamidu, v přitom nostl sféricky bráněné amino-sloučeniny, jakou je například cyklický amin, například imidazol, při teplotách -50 až 80 °C, výhodně při teplotách od 0 do 35 °C, za vzniku sloučeniny obec něho vzorce XXII

l (XXII)

140 ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené symboly, nebo se přímo acyluje sloučeninou obecného vzorce XXV nebo jejím reaktivním derivátem, které byly definovány výše, za zavedení zbytku T, jak je to popsáno výše v rámci způsobu σ), přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XXII'

Pa ve kterém je namísto skupiny Py zbytek T a ostatní obecné symboly mají uvedené významy, a sloučeniny obecného vzorce III' se zbytky uvedenými v rámci způsobu a) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce XXII nebo XXII' například kondenzací se sloučeninou obecného vzorce VII, ve kterém obecné symboly ma.j£ významy uvedené v rámci způsobu c) , za podmínek uvedených v rámci způsobu a), zejména reakcí in šitu v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je benzotriazol-1yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát nebo 0benztriazol-1-yl-N,N,N N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, stéricky bráněného aminu, jakým je N-methylmorfolin, a sloučeniny inhibující racemizaci, jakou je 1-hydroxybenztriazol, v polárním rozpouštědle, výhodně v amidu kyseliny, například v di(nižší alkyl)amino(nižší alkanoyl)amidu, například v dimethyIformamidu, při teplotách mezi -50 a 80 °C, zejména při f teplotách mezi 0 a 35 °C, a následným odštěpením ochranné skupiny Pa, jak je to popsáno v rámci způsobu f), pokud Pa neznamená zbytek odpovídající skupině H-3₁ s významy uvedenými výše pro sloučeniny obecného vzorce i', kromě dvojné vazby,

141 kondenzací se sloučeninou obecného vzorce H-S^-OH, ve kterém B^ má významy uvedené v rámci způsobu b), za posledně jmenovaných kondenzačních podmínek, a konečně odštěpením skupiny Py (pouze v případě sloučenin obecného vzorce XXII) nebo/a dalších ochranných skupin, jak je to popsáno v rámci způsobu f), a případně (v případě sloučenin s volnou hydroxy-skupinou připravených ze sloučenin obecného vzorce XXII) zavedením skupiny T, jak je to popsáno v rámci způsobu g).

Za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce III' je rovněž možná postupná kondenzace sloučenin obecného vzorce XXII nebo XXII' se sloučeninami, které zavádějí skupiny -B^-, ^-A₂-, -A₁-A₂~, A₂~NR₄R₅ nebo/a -NR₄Rj sloučeniny vzorce VII, za podmínek, které jsou analogické s podmínkami uvedenými v rámci způsobu a), přičemž v případě použití sloučenin obecného vzorce XXII se odštěpí ochranná skupina Py některým z postupů popsaných v rámci způsobu f), načež se zavede zbytek T za použití sloučeniny obecného vzorce XXV nebo jejího reaktivního derivátu a za reakčních podmínek, které jsou uvedeny v rámci způsobu g).

Převedení výše uvedené sloučeniny obecného vzorce XVIII na sloučeninu obecného vzorce XX může být taká provedeno následujícím způsobem.

Zmýdelnění racemické sloučeniny obecného vzorce XVIII (připravítelné z racemátu sloučeniny obecného vzorce XVI přes odpovídající racemát sloučeniny obecného vzorce XVII) a dekarbo xylace za podmínek, které jsou analogické s podmínkami pro zmýdelnění a dekarboxylaci sloučenin obecného vzorce XIX, vedou ke sloučenině, která je analogická se sloučeninou obecného vzorce IXI, avšak ve které chybí zbytky a R^-(C=O)-, a která má formu racemátu. Tato sloučenina se potom uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R^-CF^-W, která je definována v souvislosti s obecným vzorcem XVIII, ve kterém W znamená tamtéž uvedené nukleofugní odlučitelné skupiny, zejména

142 atom halogenu, jako atom bromu nebo atom chloru, a to tak, že se nejdříve deprotonizuje v přítomnosti silné báze, jakou je bis(tri(nižší alkyl)silyl)amid alkalického kovu, například lithium-bis(trimethylsilyl)amid, a potom alkyluje sloučeninou obecného vzorce R^-CHj-W (výhodně za získání 1'(S),3(R)-(R^CH2~),5(S)- a 1 (R) , 3 (S)-(R^-C^-), 5 (R)-sloučeniny vzorce XX, tzn. racemátu).

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce XV se mohou také vyskytovat v konfiguraci (R,S) na uhlíkovém atomu nesoucím skupinu -NH2 a to namísto ukázané konfigurace S, přičemž také sloučeniny obecných vzorců XII, XIII, XIV a zejména obecných vzorců XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI nebo/a XXII se mohou se mohou namísto b konfiguraci S vyskytovat v konfiguraci (R,S) na uhlíkovém atomu nesoucím zbytek Pa-NH-. Také výše uvedené sloučeniny obecných vzorců XVI, XVII a XVIII mohou existovat jako racemáty, tzn. že jsou rovněž možné optické antipody uvedených vzorců. Z těchto racemátů mohou být získány například odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI'(například racemáty v případě, že R^ a neobsahují žádná asymetrická centra), takže tímto způsobem jsou přístupné sloučeniny obecného vzorce i', ve kterých buá uhlíkový atom nesoucí skupinu R2-CH2 má konfiguraci S, uhlíkový atom nesoucí skupinu T-0- má konfiguraci S a uhlíkový atom nesoucí skupinu R^-C^ má konfiguraci R (2R,4S,5S), nebo ve kterých mají uvedené uhlíkové atomy opačné konfigurace (2S,4R,5R), nebo také směsi sloučenin obecného vzorce Ví nebo I 's těmito dvěma konfiguracemi. Odpovídající racemické směsi nebo diastereomerní směsi mohou být ve všech reakčních stupních (výhodně) rozděleny na jednotlivé isomery.

Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterých obecné symboly mají uvedené významy, se připraví ze sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém-obecné symboly mají uvedené významy, tak, že se aldehydy obecného vzorce XIII uvedou v reakci s estery kyseliny 2-'nalogenpropionové, zejména s estery kyseliny 2-jodpropionové, například s ethylesterem kyseliny 2-jodpropionové, přičemž

143 se získají sloučeniny obecného vzorce XXIII

Pa (XXIII) ve kterém obecné symboly mají uvedené významy a ve kterém má uhlíkový atom nesoucí zbytek ?a-NH- alternativně také konfiguraci (R,S ) .

Tato reakce nejdříve probíhá za tvorby homoenolátu esteru kyseliny 2-halogenpropionové v přítomnosti směsi Zn/Cu v di(nižší alkyl)(nižší alkanoyl)amidu, například v dimethylacetamidu, při teplotách mezi 0 a 100 °C, zejména při teplotách mezi 20 a 80 °C. Dále se výhodně pod ochrannou atmosférou inertního plynu, jakým je dusík nebo argon, k tetra(nižší alkylJorthotitanátu, jakým je například tetraisopropylorthotita nát, v aromatickém rozpouštědle, například v toluenu nebo xylenu, v přítomnosti halogenovaného uhlovodíku, například methvlenchloridu, přidá halogenid titaničitý, například chlorid titaničitý, a směs se míchá při teplotě 0 až 50 °C, zejména při teplotě 20 až 30 °C, přičemž se vytvoří odpovídající dí-halogen titan-di(nižší alkjoxid nebo výhodně tri-halogen-titan-(nižší alk)oxid, zejména trichlortitadiisopropoxid. K tomuto produktu se při teplotě -50 až 0 °C, zejména při teplotě -40 až -25 °C, přikape Zn-homoenolátový roztok, načež se přikape aldehyd obecného vzorce XIII v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, přičemž při teplotě -50 až 30 °C, výhodně při asi -20 až 5 °C probíhá reakce za tvorby esteru, zejména ethvlesteru sloučeniny obecného vzorce XXIII. Tento ester se potom hydrolyzuje za tvorby sloučeniny obecného vzorce XIII

144 definované výše, výhodně v organických rozpouštědlech, jakými jsou aromáty, například toluen nebo xylen, v přítomnosti kyseliny, například karboxylové kyseliny, například kyseliny octové při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi, zejména mezi 70 a 100 °C. V případě potřeby se provede rozdělení diastereomerú, například chromatografií, například na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí organických rozpouštědel, například směsí alkanu a esteru, zejména nižšího alkanu a (nižší alkyl)(nižší alkanoyl)esteru, například směsi hexanu a ethylacetátu.

Ze sloučeniny obecného vzorce XXIII se potom získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XX deprotonizací silnou bází za vzniku karbanionu vytvořeného na alfa-uhlíkovém atomu vedle oxo-skupiny laktonu a následnou nukleofilní substitucí zbytku W sloučeniny obecného vzorce R₃-CH₂-W, ve kterém R₃ a W jsou definovány výše při přípravě sloučenin obecného vzorce XIX (W znamená zejména atom bromu), přičemž tato reakce je vedena výhodně stereoselektivně k získání konfigurace R na uhlí kovém atomu nesoucím zbytek R^-Cí^- ve sloučenině obecného vzor ce XX. Tato reakce se silnou bází, zejména s (alkalický kov)organosiliciumamidovou sloučeninou, například s (alkalický kov) bis(tri(nižší alkyl)silyl)amidem, zejména lithium-bis(trimethyl silyl)amidem, nebo také s di(nižší alkyl)amidem alkalického kovu, například s lithiumdiisopropylamidem, se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména v etheru, například v cyklickém etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (DMPU) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotách mezi -100 a 0 °C, výhodně mezi -78 a -50 °C, a nukleofilní substituce se provádí in sítu přidáním sloučeniny obecného vzorce R^-Cí^-W, ve stejném rozpouštědle při teplotách mezi 100 a 0 °C, výhodně při teplotách mezi -60 a -40 °C.

Sloučenina obecného vzorce XV, ve které obecné symboly mají uvedené významy a ve které má uhlíkový atom nesoucí sku145 pinu -NH₂ konfiguraci (R,S), múze být také získána tak, že se ester kyseliny mravenčí, například (nižší alkyDester kyseliny mravenčí, zejména ethylester kyseliny mravenčí, reakcí s allylaminem při teplotách mezi 20 a 70 °C, zejména mezi 50 a 60 °C, převede na allylamid kyseliny mravenčí. Tento amid se potom dehydratuje pod ochrannou atmosférou inertního plynu, například dusíku nebo argonu, výhodné halogenidem kyseliny, například oxychloridem fosforečným, fosgenem nebo zejména halogenidem organické sulfonové kyseliny, například chloridem kyseliny arylsulfonové, například chloridem kyseliny toluensulfonové, v přítomnosti báze, například tri(nižší aikyUaminu například triethylaminu, nebo zejména mono- nebo bicyklického aminu, například pyridinu nebo chinolinu, při teplotách mezi 50 a 100 °C, zejména při teplotách mezi asi 80 a asi 100 °C. Vzniká přitom allylisokyanid, který se převede reakcí s organo lithnou solí, například s (nižší alkyl)lithiem, napříkladn-butyllithiem, na odpovídající lithnou sůl, přičemž se teto reeko provádí výhodně v inertním organickém rozpouštědle, zejména v etheru, například dioxanu nebo diethyletheru, nebo v aikanu, například v hexanu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotách asi -100 až -90 °C. Vytvořená lithná sůl se potom uvede v reakci in šitu se sloučeninou obecného vzorce R₂-CH₂~W ve kterém R₂ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a W má významy uvedené výše pro sloučeniny obecného vzorce R^-CF^-W a zejména znamená atom bromu, výhodně přikapáním R₂-CH₂-^r.i v organickém rozpouštědle, například v etheru, například v tetrahydrofuranu, při posledně uvedených teplotách a následným zahříváním na teplotu 0 až 50 °C, výhodně na teplotu 20 až 30 °C. Přitom vznikne isokvanid obecného vzorce XXIV

R₂

146 ve kterém obecné symboly mají uvedené významy. Sloučenina obecného vzorce XXIV se potom hydrolyzuje, výhodně ve vodném roztoku, ke kterému se přidá kyselina, například ve vodném roztoku kyseliny halogenovodíkové, jakou je kyselina chlorovodíková, zejména v koncentrované kyselině chlorovodíkové, při teplotách mezi -20 a 30 °C, zejména mezi asi 0 a 10 °C, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XV, ve které mají obecné symboly posledně uvedené významy a ve které má uhlíkový atom nesoucí skupinu -NH₂ výhodně konfiguraci (R,S).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známými sloučeninami nebo mohou být získány o sobě známými způsoby, například kondenzací karboxylových nebo sulfonových kyselin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů s amino-sloučeninami obecného vzorce H-B^ -OH, ve kterém B^' má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž kondenzace se provádí, jak to bylo posledně popsáno, nebo v případě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém znamená N-(heterocyklyl(nižší alkyl))-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu, postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 218 patentové přihlášky EP 0 402 046 (z 19.12.1990) .

Sloučeniny obecného vzorce V* se~připraví například ze sloučenin obecného vzorce XXII nebo XXII' kondenzací se sloučeninou obecného vzorce VII nebo postupnou kondenzací se sloučeninami (například H-A₁*-OH, H-A₂'-OH, H-A^-A^OH, nebo sloučeniny vzorce XI, ve kterém obecné symboly mají výše uvedené významy), které odpovídají fragmentům sloučeniny vzorce VII. Použité kondenzační podmínky jsou analogické 3 podmínkami pro přípravu sloučenin obecného vzorce III*, přičemž v případě použití sloučeniny obecného vzorce XXII se potom ještě zavede T reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXV nebo jejím reaktivním derivátem, jak to bylo definováno .v rámci způsobu g) za podmínek, které jsou uvedeny tamtéž.

Sloučeniny obecného vzorce VI' se připraví například

47 z amino-sLoučenin obecného vzorce XXII nebo XXII , například zavedením ochranné skupiny karboxylové funkce, jak to bylo popsáno v rámci způsobu a), a odštěpením ochranné skupiny Pa, jak to bylo popsáno v rámci způsobu f), kondenzací s karboxylovou kyselinou obecného vzorce Rj-Sj-OH, ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I*. V případě použití sloučeniny obecného vzorce XXII se potom ještě zavede T reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXV nebo s jejím reaktivním derivátem, jak je to definováno v rámci způsobu g), za podmínek uvedených v rámci způsobu g).

Sloučeniny obecného vzorce VII se například připraví z odpovídajících aminokyselin H-A^-0H nebo H-A₂' nebo peptidů H-A^-A₂~OH a amino-komponent obecného vzorce XI, ve kterých mají obecné symboly výše uvedené významy, kondenzací, která je analogická s postupem popsaným v rámci způsobu a). Za účelem přípravy sloučenin s redukovanou peptidovou vazbou mezi A^ a A₂ může být peptidová vazba mezi A₁ a A₂ redukována, výhodně ve stádiu dipeptidu, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého nebo ušlechtilého kovu, například platiny nebo paladia, případně na nosiči, například na aktivním uhlí, nebo komplexními hydridy, například lithiumaluminiumhydridem nebo disiamylboranem v polárních rozpouštědlech, například v alkoholech, například v ethanolu, nebo etherech, například v cyklických etherech, například v tetrahydrofuranu, při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20'°C a teplotou varu příslušné reakční směsi. Amin obecného vzorce XI je známou sloučeninou nebo může být připraven o sobě známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce Vlil' mohou být připraveny například ze sloučenin obecného vzorce VI kondenzací s aminokyselinou zavádějící zbytek A^. Tato reakce se provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v rámci způsobu a).

SLoučeniny obecného vzorce IX se například připraví z

148 aminokyseliny H-A₂ -OH, ve které A₂’ má významy uvedené v rámci způsobu d), a aminu obecného vzorce XI, ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, kondenzací.

Sloučeniny obecného vzorce X se například připraví ze sloučenin obecného vzorce VI a z odpovídajících aminokyselin H-A₁ ^z-0H nebo H-A₂ -OH nebo peptidů H-A^-A₂~OH, kde obecné symboly mají výše uvedené významy, kondenzací analogickou s postupem popsaným v rámci způsobu a). Za účelem přípravy sloučenin s redukovanou peptidovou vazbou mezi A^ a A₂ se redukuje peptidová vazba mezi A^ a A₂, výhodně ve stádiu dipeptidu, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého nebo ušlechtilého kovu, například platiny nebo paladia, případně na nosiči, například na aktivním uhlí, nebo komplexními hydridy, výhodně komplexními hydridy, například lithiumaluminiumhydridem nebo disoamylboranem, v polárních rozpouštědlech, například alkoholech, například v ethanolu, nebo etherech, například v cyklických etherech, například v tetrahydrofuranu, při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Amin obecného vzorce XI je známou látkou, která může být připravena o sobě známým způsobem nebo je komerčně dostupná.

Sloučeniny obecného vzorce XXV jsou známými látkami, které jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny o sobě známými postupy.

Jako příklad lze uvést přípravu sloučeniny obecného vzorce XXV, ve kterém T znamená arylkarbonylovou skupinu substituovanou heterocyklyl(nižší alkyl)ovou skupinou, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes kruhový dusíkový atom, která se výhodně provádí reakcí arylkarboxylové kyseliny substituované halogen(nižší alkyDovou skupinou, jako chlor- nebo brommethylovou skupinou, například kyseliny chlormethylbenzoové

149 nebo brommethylbenzoové, s odpovídající heterccyklřekou dusíkatou bází, jakou je piperidin, piperazin, T —(nižší a.LkyDpiperazin nebo zejména morfolin nebo thiomorfo Lín, za nuklecfilní substituce halogenového atomu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby . uvedenými v evropské patentové přihlášce 2? 0 532 4SS (zveřejněno 17.3.1993; ekvivalent v anglickém jazyku byl například přihlášen v Jižní Africe).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být výhodně připraveny analogicky jako sloučeniny obecného vzorce I jedním ze způsobů a) až f), jestliže se při způsobu a) použije namísto sloučeniny obecného vzorce III‘ sloučenina obecného vzorce III

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce III', za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterém je namísto T ve sloučenině obecného vzorce Ib atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy jako pro sloučeniny obecného vzorce Ib (příprava analogická s přípravou siou če.niny vzorce III ze sloučeniny vzorce XXII při vynechání acylace sloučeninou vzorce XXV), nebo se při způsobu b1 použij namísto sloučeniny obecného vzorce Ί’ sloučenina obecného vzorce V (V)

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce v', za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic, ve kterém je namísto T ve sloučenině obecného vzorce Ic' atom vodíku a ostatní obecné symboly jsou definované jako ve sloučeninách obecného vzorce Ic' (příprava analogická s přípravou sloučeniny obecného vzorce v' ze sloučeniny obecného vzorce XXII při vypuštění acylace sloučeninou obecného vzorce XXV), nebo se při způsobu c) použije namísto sloučeniny vzorce VI' sloučenina obecného vzorce VI

OH (VI) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro obecný vzorec VI' (příprava analogická s přípravou sloučeniny obecného vzorce VI' ze sloučeniny obecného vzorce XXII při vypuštění acylace sloučeninou obecného vzorce XXV), nebo se při způsobu d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Id, ve kterém je namísto T ve sloučenině obecného vzorce Id atom vodíku a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce Id, použije namísto sloučeniny obecného vzorce Vlil sloučenina obecného vzorce VIII

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VIII ’ (příprava analogická s přípravou sloučeniny obecného vzorce Vlil ze sloučeniny obecného vzorce VI), nebo se oři způsobu e) použije namísto sloučeniny obecného vzorce x sloučenina obecného vzorce X

ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce x (příprava analogická s přípravou sloučeniny obecného vzorce x ze sloučeniny obecného vzorce VI), nebo se při způsobu f) použije namísto sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém je alespoň jedna funkční skupina v cháněné formě,

152 sloučenina obecného vzorce I s alespoň jednou chráněnou funkční skupinou.

Meziprodukty obecného vzorce I a jejich soli, pokud tyto meziprodukty mají solitvorné skupiny, tvoří v případě, že jsou nové, rovněž předmět vynálezu. Tyto meziprodukty jsou také farmaceuticky účinné, jak to bylo popsáno výše pro sloučeniny obecného vzorce I uvolnitelné ze sloučenin obecného vzorce I , a mohou být obsaženy ve farmaceutických přípravcích namísto sloučenin obecného vzorce I . Odpovídající farmaceutické přípravky se získají tak, že se při popisu výše uvedených farmaceutických přípravků obecného vzorce i' použijí sloučeniny obecného vzorce I. Takto jsou tyto sloučeniny také použitelné pro léčení onemocnění a mohou být stejně jako sloučeniny obecného vzorce i' zabudovány do farmaceutických přípravků a takto použity k léčení retrovirálních onemocnění, zejména AIDS, a obzvláš tě k inhibici HIV-1- nebo HIV-2-proteázy.

Výhodně se přitom jedná o sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklvlkarbonylovou skupinu, benzyloxykarbcnylovou skupinu, která je nesubs:

ucvena něco sucstu— tuována nejvýše třemi substituenty nezávisle mi z množiny zahrnují aikvDcvou skuoinu, n atom ší alk noru, halocení nižší cviovou skuoinu, sulfo153 skupinu, (nižší aIky1)sul:onylovců skupinu a kyanoskuoinu, neterocyk1vloxykaz henyLovou skupinu, ve ktí je heterocyklylový zbytek vázán přes uhlíkový azom, některv z uvedených karbonylovýoh zbytků, ve kterém vá skuoina nahrazena Zhzoxarocr.ylovou sxuR.

A.

]e xaroony plnou, hererocyklylsulzenylovou skupinu, (nižší alkyL)sulfonvlovou skupinu nebo N-/heterocykly1(nižši alkyl)/N-(nižší alky1)aminckarbcnylovou skupinu, znamená fenvlovou skuoinu, cyklcnexylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylovou skupinu, benzyloxyfenylovou skupinu, p-fluorfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylovou skupinu, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-kyanofenylovou skupinu, benzyloxyfenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylcvou skupinu, o-, m- nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo hydroxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin (L)-valinu, (L)-isoleucinu nebo glycinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, Leucinu, isoleucinu, fenyLalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-(nižší alkoxy)fenyLalaninu, p-benzyloxyfenyLalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skuoinou NR.R-, a a R_ soolečně s vazebnvm dusíkovým atomem znamenají substituovancu nebo nesubstituovanou thiomorfolino- skupinu nebo morfolino-skupinu, výhradou spoctvajrcL v tom, ze a_espcr. ouc jec

R_? a R^ znamená benzyloxyfenylovou skupinu nebo A₂ znamená dvouvalenční skupinu od p-benzyloxyfenyLalaninu, zatímco ostatní zbytky mají uvedené významy, když bud R^ má jiný význam než o- nebo m-fluorfenylovou skupinu, o- nebo m-kyancfenylovcu skupinu nebo o- nebe m-mezhoxyfenylovou skupinu nebo když A., má jiný význam než alani.n nebe leuoi.n.

154 a soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu,

R₂ znamená fenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu nebo 0-, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo pfluorfenylovou skupinu nebo hydroxyfenylovou skupinu,

A.j znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin (L)-valinu, (D-isoleucinu nebo glycinu, zejména (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s k^_t k^ znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-(nižší alkoxy)fenylalaninu, jako p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, zejména fenylalaninu, tyrosinu, p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou NR^R^, a

R4 a Rg znamenají společně s vazebným dusíkovým atomem morfolino-skupinu, s výhradou spočívající v tom, že alespoň bud jeden ze zbytku R2 a znamená benzyloxyfenylovou skupinu nebo A2 znamená dvouvalenční skupinu od p-benzyloxyfenylalaninu, zatímco ostatní zbytky mají uvedené významy.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu,

R2 znamená fenylovou skupinu,

R^ znamená o- nebo m-fluorfenylovou skupinu, o- nebo m155 kyanofenylovou skupinu nebo o- nebo m-(nižší alkoxy)fenylovou skupinu, jako o- nebo m-methoxyfenylovou skupinu,

Aj znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin (L)-valinu, (L)-isoleucinu nebo glycinu, zejména (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂,

A₂ znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-(nižší alkoxy)fenylalaninu, jako p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, zejména fenylalaninu, tyrosinu, p-(nižší alkoxy)fenylalaninu, jako p-methoxyfenylalaninu, p-banzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR₄R₅ a

R₄ a znamenají společně s vazebným atomem dusíku morfolinoskupinu.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny zvolené z množiny zahrnující

Boc-Phe/C/ (o^-CN) - (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid

Boc-Phe/C/(m-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Boc-Phe/C/(p-3zl0) Phe- (L) -Val- (L) - (p-BzlOPhe) -morf olin-4-ylamid

Boc-Phe/C/ (p-3z!0) Phe- {L) -Val- (L) -Phe-morf olin- 4-ylamí d

Boc- ( p-BzlO ) Phe/C/Phe- {L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamíd

Boc- (p-BzlO)Phe/C/Phe-(L)-val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamíd

Boc-(p-3zl0)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Boc- (p-3zl0)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin4-ylamid

Boc-Phe/C/(o-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Boc-Phe/C/(o-F) Phe-(L)-Val-(L)-(p-CB^O-Phe)-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

156

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamid

Boc-{p-CH^O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃0)Phe/C/(p-Bzl0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin4-ylamid,

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

Boc-Phe/C/Phe- (L) - Val- (L) -Ala-.-.orf olin- 4-ylamid

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-{L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid Boc-Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid nebo

Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid nebo také sloučeniny zvolené z množiny zahrnující

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (zcela mimořádně výhodný)

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (zcela mimořádně výhodný)

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-CH₃O)Phe-{L)-Val-(L)-(p-CHjO-Phe)-morfolin4-ylamid

157

Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val- { L)-tyr-morfolin-4-ylamid Boc-(p-CH^O)Phe/G/Tyr-(L)-Val-(L)-{p-CK^O-Phe)-morfolin-4-ylamid nebo

Boc-(p-CH^O)Phe/C/Tyr-Val - (L)-Tyr-morfolin-4-ylamid.

Obzvláště výhodou sloučeninou obecného vzorce I je konečně

Boc-Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (= 5(S)-(terč.butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-methoxy fenylmethyl)-6-fenylhexanoyl-(L)-valyl-(L)-fenylalanyl-morfolin 4-ylamid).

Sloučenina obecného vzorce XXVI může být například připravena ze sloučeniny obecného vzorce I reakci s kyselinou karboxylovou obecného vzorce XXVII

W.-(C_H- )COOH 1 m 2m (XXVII) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce XXVI, nebo jejím reaktivním derivátem, který namísto karboxylové kyseliny nese zbytek -(0=0)-2^, ve kterém Z i má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce XXV', za podmínek, které jsou analogické s podmínkami uvedenými v rámci způsobu g).

Isokyanáty obecného vzorce XXV mohou být například připraveny z odpovídajících aminových prekurzorů převedením amino-skupiny na isokyanátovou skupinu, například reakcí s fosgenem za horka, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo přikapáním kapalného nebo v rozpouštědle rozpuštěného primárního, sekundárního nebo terciárního aminu k přebytku fosgenu ve vhodném rozpouštědle (toluen, xylen, ligroin, chlorbenzen, alfa-chlornaftalen a pod.) za chlazení (například na teplotu -50 až 0 °C), přičemž se vytvoří

158 jako meziprodukt směs tvořená karbamoylchloridem a aminhydrochloridem, která se potom při zvýšené teplotě (například při teplotě 50 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem) dále fosgenuje až do úplného rozpuštění za odstraňování vytvořené kyseliny chlorovodíkové.

Ostatní výchozí látky jsou známé nebo jsou komerčně dostupné nebo/a mohou být připraveny o sobě známými způsoby.

Pro všechny výše a dále uvedené způsoby platí následující skutečnosti.

Vzhledem k úzkému vztahu mezi sloučeninami obecného vzor ce I' a jejich solemi a mezi výchozími látkami (tj. výchozí sloučeniny a meziprodukty) ve volné formě a ve formě jejich solí je třeba pod výše a dále uvedenými volnými sloučeninami, popřípadě jejich solemi rozumět podle okolností případně také odpovídající soli, resp. volné sloučeniny.

Všechny výše uvedené reakční stupně uvedených způsobů mohou být provedeny výhodně za specificky uvedených reakčních podmínek, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědel a ředidel, výhodně takových, které se vůči reakčním složkám chovají inertně a přitom tyto reakční složky rozpouštějí, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních činidel nebo neutralizačních činidel, například iontoměničů, například kationtoměničů, například v cyklu H⁺, a podle povahy reakce nebo/a reakčních složek při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od asi -100 do asi 190 °C, výhodně v teplotním rozmezí od asi -80 do asi 150 °C, například při teplotě -80 až -60 °C, při okolní teplotě, při teplotě -20 až 40 °C nebo při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, za atmosférického tlaku, nebo v uzavřené nádobě, případně za tlaku, nebo/a v inertní atmosféře, například pod ochranou atmosférou argonu nebo dusíku.

Na úrobni všech reakčních stupňů mohou být existující

159 isomerní směsi rozděleny na jednotlivé isomery, například diastereomery nebo enantiomery, nebo na libovolné směsi isomerů, například na racemáty nebo diastereomerní směsi, a to například metodami, které jsou analogické s metodami popsanými v dodatečných způsobových opatřeních.

V některých případech, například při hydrogenacích, je možné dosáhnout stereoselektivních reakcí, takže je možné například získat jednotlivé isomery snadnějším způsobem.

K rozpouštědlům, ze kterých je možné vybrat vhodná rozpouštědla vždy pro příslušný typ reakce, patří například voda, estery, například (nižší alkyl)(nižší alk)oxidy, například ethylacetát, ethery, jako alifatické ethery, například diethylether, nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, jako acetonitril, halogenuhlovodíky, jako methylenchlorid, amidy kyselin, jako dimethylformarnid, báze, jako heterocyklické dusíkaté báze, například pyridin, anhydridy karboxylových kyselin, jako anhydridy (nižší alkan)kyselin, například acetanhydrid, lineární nebo rozvětvené uhlovodíky, jako cyklohexan, hexan, isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodná rozpouštědla, pokud není při popisu způsobu uvedeno jinak. Taková rozpouštědla mohou být také použita při zpracování reakční směsi, například chromatografií nebo při dělení produktů.

Uvedené sloučeniny včetně jejich solí mohou být také připraveny ve formě hydrátů nebo jejich krystaly mohou například obsahovat rozpouštědla použitá ke krystalizaci.

Vynález se týká také těch provedení způsobu, při kterých se vychází ze sloučeniny získatelné jako meziprodukt při libovolném stupni způsobu, přičemž se provedou zbývající reakční stupně způsobu, nebo při kterých se výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek nebo se použije ve formě derivátu, například

160 v chráněné formě nebo jako sůl, nebo se sloučenina získatelná způsobem podle vynálezu připraví za podmínek způsobu a dále zpracuje in sítu. Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky, které vedou ke sloučeninám, které byly v úvodní části popsány jako obzvláště cenné. Především jsou výhodné reakční podmínky, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladech.

Pokud je to žádoucí, mohou být ve všech reakčních stupních způsobu použity chráněné výchozí sloučeniny a tyto ochranné skupiny mohou být odstraněny ve vhodných reakčních stupních.

Ochranné skupiny, jejich zavádění a jejich odštěpení jsou popsané v rámci způsobů a) a f).

V následující části -.popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

V úvodu příkladové části uvedené referenční příklady ilustrují přípravu výchozích sloučenin (obecného vzorce I) pro dále uvedené příklady, které ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce I'.

Odkazy na referenční příklady se vztahují bučí na níže specificky popsané referenční příklady nebo na příklady uvedené v evropské patentové přihlášce EP 0 532 466 (zveřejněné 17. března 1993), přičemž čísla těchto příkladů jsou potom identická s čísly níže uvedených referenčních příkladů

Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (° C). Poku není uvedena žádná teplota, znamená to, že se reakce provádí při okolní teplotě. Hodnoty R^, které uvádí- poměr dráhy uražené danou látkou k dráze uráčené čelem eluční soustavy, byly stanoveny při chromatografií na tenké vrstvě za použití silikagelových desk (DC) a následujících elučních soustav:

6 1

A

Β

C

D

E

F

G

H

I

J

K

L

M

N

O

P

Q

R

S

T u

v w

X

Y z

A

B

C hexan/ethylacetát ethylacetát hexan/ethylácetát hexan/ethylácetát hexan/ethylácetát methylenchlorid/methanol chloroform/methanol/voda/kyselina octová ethyLácetát/methanol hexan/ethyLácetát chloroform/methanol/kyselina octová/voda ethylacetát/kyselina octová methylenchlorid/methanol methylenchlorid/ether methylenchlorid/ether ethylacetát/tetrahydrofuran hexan/ethylácetát methylenchlorid/hexan/ether methanol ethylacetát/hexan ethylacetát/ethanol tetrahydrofuran/ethylacetát methylenchlorid/tetrahydrofuran methylenchloria/iso-propanol/methanol/triethylamin acetonitril/ethylacetát ethylacetát/ethanol methylenchlorid/methanol methylenchlorid/diethylether methyLenchlorid/tetrahydrofuran methylenchlorid/tetrahydrofuran : 1 : 1

2: 1

3:1

9:1

85:13:1,5:0,5 9:1 1 :2

75:27:5:0,5

19:1

7:3 : 1

3:1

9:1 : 1

10:10:1

3: 1

97:3 3: 1 2: 1

8:3:3:1 1 : 1 95:5 12:1 1 : 1 4: 1 1:1.

Výše uvedené písmenové kódy, použité výše pro eluční soustavy pro chromatografiii na tenké vrstvě, jsou částečně tak použity pro indikaci elučních soustav použitých při sloupcové chromatograf i i.

162

Například zkratka R_f(A) znamená, že hodnota R^ byla stanovena za použití eluční soustavy A. Poměr množství rozpouštědel v elučních soustavách je objemovým poměrem. Také poměry množství rozpouštědel použitých v elučních soustavách pro sloupcovou chromatografii jsou objemovými poměry.

Ostatní použité obecné symboly a zkratky mají následující významy:

abs. absolutní

Boc terč.butoxykarbonylová skupina

BOP benztriazol-1-yl-oxy-tris-(di-methylamino)fosfoniumhexafluorfosfát

DDC dicyklohexylkarbodiimid

DEPC diethylester kyseliny pyrokarboxylové

DIPE diisopropylether

DMAP 4-dimethylaminopyridin

DMF dimethylformamid

DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon

DMSO dimethylsulfoxid ether diethylether

HBTU O-benztriazol-1-ylN,N,N',N '-tetramethyluroniumhexafluorfosfát

HOBt 1-hydroxybenztriazol

NMM N-methylmorfolin

Pd/C paladium na aktivním uhlí (katalyzátor) solanka nasycený roztok chloridu sodného

TBAF tetrabutylamoniumfluorid (trihydrát)

TFA kyselina trifluoroctová

THF tetrahydrofuran

Z benzyloxykarbonyl.

Hodnoty hmotového spektra byly stanoveny při ionizaci rychlými atomy (FAB-MS). Hmotové údaje se vztahují na protonovaný molekulový ion (M+H)⁺.

163

Hodnoty infračerveného spektra jsou uvedeny cm , přičemž v kulatých závorkách se nachází vždy příslušné rozpouštědlo) .

K označení dvouvalenčních skupin přirozených alfa-aminokyselin jsou použity zkratky, které jsou obvyklé v chemii peptidů. Konfigurace na alfa-uhlíkovém atomu je uvedena předponami (L)- nebo (D)-. -Cha- znamená cyklohexylalanylovou skupinu -(p-F-Phe)- znamená fenylalanylovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu atomem fluoru, -(p-CH^O-Phe)znamená fenylalanylovovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu methoxy-skupinou, -(p-BzlOPhe)- znamená fenylalanylovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu benzyloxy-skupinou, -(p-CN-Phe)- znamená fenylalanylovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu kyanoskupinou, -(4-n-butyloxy-Phe)- znamená fenylalanylovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu n-butoxy-skupinou a -(4-isobutyloxy-Phe)- znamená fenylalanylovou skupinu substituovanou v poloze para fenylového kruhu isobutoxy-skupinou.

Eluční gradienty použité při vysokotlaké kapalinové chromatogra fií:

	I	20	až	100	%	a)	v	b)	během	20	minut
• «	II	20	až	100	%	a)	v	b)	během	35	minut
	III	20	až	100	%	a)	v	b)	•.během	30	minut
•	IV	20	až	100	%	a)	v	b)	během	20	minutu a potom 100 %

a) během 8 minut.

Eluční soustava a); acetonitril + 0,05 % TFA.

Eluční soustava b): voda + 0,05 % TFA. Kolona je (250 x 4,6 mm) je naplněna reverzně fázovým materiálem Nucleosil (5^um střední velikost částic, silikagel derivátizovaný oktadecylsilanem, Macherey and Nagel, Duřen, Spolková republika Německo) Detekce se provádí absorpcí při vlnové délce’UV 215 nm. Retenční doby jsou uvedeny (t^_e^) _v minutách. Průtok: 1 ml/min.

163aNásledující zkratky zbytků jsou definovány takto:

Zbytek označený zkratkou -(Phe/C/Phe- znamená dvouvaienční skupinu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-4(S)-hydroxy-6-fenyi hexanové a má vzorec

Zbytek označený zkratkou -Cha/C/(p-CN)Phe znamená dvouvalenč ní skupinu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-kyanofenylmethyl)-5cyklohexyl-4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

Zbytek označený zkratkou -Cha_z ^zC/Cha- znamená dvouvaienční skupinu kyseLiny 5(S)-aminc-5-oyklohexyl-2(R)-cyklohexylmethyl 4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

Zbytek označený zkratkou -Cha/C/(p-F)Phe znamená dvouvalenční skupinu kyseliny 5(S)-aminc-6-cyklohexyl-2(R)-(p-f luorf e.nylmethvi)-4{3)-hydroxyhexanové a má vzorec

Zbytek označený zkratkou -(p-F)Phe/C/Phe- znamená dvouvalenční skupinu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-6-(p-fluorfenvl)4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

165

Dále uvedené zbytky označené odpovídajícími zkratkami odoovídají následujícím vzorcům, jejichž obecné symboly mají významy zařazené v následující tabulce.

166

Tabulka

	X	Y	Y
-Phe[C](p-F)Phe-	H	F
-Phe[C](p-CN)Phe-	H	CN	-Cha[C](p-CH3O)Phe- CH3O
-Phe(C](p-CH3O)Phe-	H	CH3O	-Cha[C](p-CF3)Phe- CF3
-Phe[C](p-CF3)Phe-	H	cf3	-Cha[C](p-Bzlo)Phe-
-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-	F	F	C6H5-CH2-O
-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-	F	CN	-Cha[C]Tvr- OH
-Tyr[C]Tyr-	OH	OH
-Tyr[C]Phe-	OH	H
-Phe[C]Tyr-	H	OH

-(p-BzlO)Phe[C](p-BzlO)Phe-

-(p-BzJO)Phe[C]Phe-	c6h5ch2o c6h5ch2o c6h5ch2o h
-Phe[C](BzlO)Phe-	H	c6h5ch2o
-(p-CH3O)Phe[C](p-CH3O)Phe- CH3-0	ch3-o
-(p-CH3O)Phe[C]Phe-	CH3-0	H

-(p-CH₃O)Phe[C](p-BzJO)Phe-

(p-CH3O)Phe(C]Tyr-

CH3-0 ch3-o

c6h5ch2o OH

167

V souladu s tím:

-Phe/C/(p-F)Phe odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-2(R)-(p-fluorfenyImethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové,

-Phe/C//(p-CN)Phe odpovídá dvouvalenční skupině 5(S)-amino2(R)-(p-cyanofenyImethy1)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové kyseliny,

-Phe/C/(p-CH^O)Phe- odpovídá dvouvalenční skupiny kyseliny 5(S)amino-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)-6-fenylhexanové,

-Phe/C/(p-CF^)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R) - (p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové,

-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S) amino-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-{p-fluorfenylmethyl)-4(S)-hydroxyhexanové,

-(p-F)Phe/C/(p-CN)Phe odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-kyanofenylmethyl)-6-(p-fluorfenyl)-4(S)-hydroxyhexanové,

-Cha/C/(p-CHgO)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxyhexanové,

-Cha/C/(p-CF^)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)amino-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl )hexanové,

-Tyr/C/Tyr- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amirto4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-(p-hydroxyfenylmethyl)hexanové,

-Phe/C/Tvr- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-2(R)-(p-hydroxyfenylmethyl)-6-fenylhexanové,

168

-Tyr/C/Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino4(S)-hydroxy-o-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-benzylhexanové,

-(p-3zlO)Phe/C/(p-BzlO)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)4(S)-hydroxyhexanové,

-(p-SzlO)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-6-(p-benzyloxyfenyl)-4(S)-hydroxy-2(R)-benzylhexanové,

-Phe/C/(p-3zlO)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-2(R) — (p-benzyloxyfenylmethyl)— 4 C S)-hydroxy-6-fenylhexanové,

-(p-CH₃O)Phe/C/(p-CH₃O)Phe odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyfenyl)-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanové,

-(p-CH^O)Phe/C/Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)amino-4(S)-hydroxy-β-(p-methoxyfenyl)-2(R)-fenylmethylhexanové,

-(p-CH₃O)-)Phe/C/(p-3zlO)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5 (S)-amino-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyf enyl )hexanové, a

-(p-CH^OÍPhe/C/Tyr- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny

5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-hydroxyfenylmethyl)-6-(p-methoxyf enyl ) hexanové .

-Cha/C/(p-3zl0)Phe- znamená dvouvalenční skupinu kyseliny 5(S)amino-2(R)-(p-benzyloxybenzyl)-6-cyklohexyl-2(R)-4(S)-hydroxyhexanové a

-Cha/C/Tyr- znamená dvouvalenční skupinu kyseliny 5(S)-amino6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-hydroxybenzyl)hexanové.

69

-(p-F)Phe[C](p-CF₃)Phe-

-(CF₃)Phe[C]Phe- H

-(CF₃)Phe[C](p-F)Phe- F •(CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe- CF₃

V souladu s tím zbytek -(p-?)?he/C/(p-C?₃)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-{p-fluorfenyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové.

Symbol ( + ) znamená, že zbytky -(CF₃)Phe/C/Phe-, -(CF^)Phe/C/(p-F)Phe- a -{CF₃)?he/C/(p-C?₃)Phe-, které odpovídají dvouvalenčním skupinám kyseliny 5-amino-2-fenyl-4-hydroxy-S(p-trifluormethvlfenylmethyl)hexanové, kyseliny 5-amino-2-{pfluorfenylmethyl) -4-hydroxy-6-(p-trif luormethylfenyl)hexanové, resp. kyseliny 5-amino-2-(p-trifluormethylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(p-trifluomethylfenyl)-hexanové, se v odpovídajících příkladech nacházejí jako směs 2(R) ,4(S ),5(S)-isomeru s 2(S),4(R),5(R) isomerem.

Dalšími významy odpovídajících dvouvalenčních zbytků jsou :

-Phe/C/(m-CN)Pfe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-2 (R) -(m-kyanofenylmethyl)-4(S) -hydroxy-6-fenylhexanové, -Phe/C/(o-CN)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny

70

5(S)-amino-2(R)-(m-kyanofenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové ,

-Phe/C/(o-F)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)— amino-2(R)-(o-fluorfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové,

-Phe/C/(m-F)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)amino-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové,

- (p-CH-jO) Phe/C/( 3-CH₂O)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(m-methoxyfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-(p-methoxyf enyl )hexanové,

-(p-CH^O)Phe/C/(2-CH₃O)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-2(R)-{o-methoxyfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-β-(p-methoxyf enyl )hexanové,

-Phe/C/(3-CH₂O)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny

5(S)-amino-2(R)-(m-methoxyfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové , a

-Phe/C/(2-CH₂O)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)amino-2(R)-(o-methoxyfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové.

Konečně

-Phe/C/(p-isobutyloxy)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-isobutyloxybenzyl)-6-fenylhehanové,

-Phe/C/(3,4-dimethoxy)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(3,4-dimethoxybenzyl)-4(S)-hydroxyfenylhexanové,

-Phe/C/(3,4, 5-trimethoxv)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-S-fenyl-2(R)—(3,4,5-trimethoxybenzyl)hexanové a

-Phe/C/(2, 3,4-trimethoxy)Phe- odpovídá dvouvalenční skupině kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-S-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxybenzyl)hexanové.

171

Referenční příklady (sloučeniny podle těchto příkladů budou dále uvedeny způsobem přípravy pouze tehdy, kdy bude popsána dodatečná syntéza)

Sloučeniny podle referenčních příkladů 1 až 41 a popis jejich přípravy (přičemž je případně uvedena nová syntéza) lze najít ve výše uvedeném EP 0 532 466. Jedná se o:

Referenční příklad 1

Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 2

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (Poznámka: 5(S)-/1(S)-(3oc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on uvedený jako první sloučenina v referenčním příkladu 2b) se výhodně připraví následujícím způsobem (způsob přípravy, který je také vhodný pro větší množství)).

i) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)on (A.E.DeCamp, A.T.Kawaguchi, R.P.Volante a I.Shinkai,

Tetrahedron Lett.32,1867 (1991))

K roztoku 375 g (1,65 molu) ethylesteru kyseliny 3jodpropionové /referenční příklad 21 D 1a)/ v 1700 ml toluenu se pod dusíkovou atmosférou přidá 173 g Zn/Cu (příprava: R.D.Smith, H.E.Simmons, W.E.Parham, M.D.Bhavsar, Org.Synth., Coll, sv.5, 855(1973)) a 280 ml dimethylacetamidu a získaná směs se intenzivně míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě a po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C (-> Zn-homoenolátový roztok). Ve druhé aparatuře (dusíková atmosféra) se k roztoku 122 ml (0,40 molu) tetraisopropylortotitanátu ve 350 ml toluenu a 1900 ml methylenchloridU přidá za mírného chlazení a při udržování vnitřní teploty v rozmezí od 15 do 25 °C 127 ml (1,14 molu) chloridu titaničitého, načež se získaná

172 směs míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut ( > žlutý roztok) a ochladí na teplotu -40 °C ( > částečná krystalizace trichlorisopropoxidu titaničitého) . Zn-homoenolátový roztok ochlazený na okolní teplotu se zfiltruje pod argonovou atmosférou přes skleněnou fritu G3 a získaný filtrát se přikape k trichlorisopropoxidu titaničitému, přičemž se teplota udržuje v rozmezí mezi -30 a -25 °C (-4 tmavočervený roztok), načež se směs míchá po dobu 5 minut při teplotě -25 °C a potom ochladí na teplotu -40 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 233 g (0,85 molu) N-Boc-fenylalaninalu (příprava: D.J.Kemf, J.Org.Chem. 51 , 3921 ( 1 986 ), potom krystalizace z hexanu (0 °C, asi 18 hodin), promytí chladným hexanem, vysušení) ve 1500 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě -22 až -18 °C a nakonec po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se vyjme 10 1 ledové vody a 12 1 terč.butylmethyl etheru a potom intenzivně míchá po dobu 7 až 10 minut. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje 10 1 etheru. Organické fáze se promyjí 8 1 vody, 8 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 8 1 vody a 5 1 solanky, vysuší nad síranem sodným a odpaří (-> krystalický ethylester kyseliny 5(S)-(Bocamíno)-(4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové}.

Výše uvedený meziprodukt se zahřívá po dobu 2,5 hodiny na teplotu 100 ° v 6500 ml toluenu a 230 ml kyseliny octové. Ochlazená reakční směs se potom nalije za míchání do 6 1 ledové vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje dvakrát 2000 ml toluenu. Organické fáze se promyjí 5 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 1 40% roztoku hydrogensiřičitanu sodného , 4 1 vody a 4 1 solanky a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření organických fází až k získání zbytku o hmotnosti asi 300 g a přidání 800 ml hexanu (několikahodinové míchání) se získá krystalický lakton, který podle výsledku vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje asi 10 % (5R)-epimeru. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,08, ^tRet^{(II) = 18,8 min}'

173 «Β

Tato látka se použije v následujícím reakčním stupni. Čistá požadovaná sloučenina muže být získána chromatografií na sloup ci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,14, t_Ret(II) = 19,2 min.

/alfa/*³ = 17,7° (c=1,ethanol).

ii) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino) - 2-fenylethyl/-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on (A.K.Ghost, S.P.McKee a W.J.Thompson,J.Org.Chem. 56,

6500( 1991 ))

K roztoku 1943 g (6,32 molu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 12,0 1 tetrahydrofuranu a 1,9 1 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu, ochlazenému na teplotu -75 °C se pod dusíkovou atmosférou a při udržování vnitřní teploty -70 °C přidá 14000 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M) v tetrahydrofuranu (Aldrich) a získaná směs se míchá při teplotě -75 °C po dobu 20 minut. V průběhu jedné hodiny se po kapkách přidá 835 ml (7,00 molu) benzylchbromidu, přičemž vnitřní teplota nesmí přestoupit -70 °C, a směs se míchá při teplotě -75 °C po dobu 30 minut.

K čirému roztoku se potom přidá při teplotě -75 °C až -70 °C 2320 ml kyseliny propionové (90 min) a potom 2320 ml vody (1 hodina), přičemž se teplota ponechá vystoupit na -10 °C. Reakční směs se potom nalije do 30 1 ethylacetátu a 35 1 10% roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje 10 1 ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 3 krát 12 1 nasyceného roztoku uhličitanu sodného, 20 1 solanky a dvakrát 20 1 vody, zahustí a olejovitý zbytek se vyjme 10 1 toluenu a odpaří na finální objem asi 5 1. Po filtraci zbytku po odpaření skrze 4 kg silikagelu Merck (0,063-0,200 mm), promytí toluenem a krystalizaci surového produktu z hexanu (4 1 hexanu na kilogram surového produktu) se získá požadova174 ná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,54.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 414.

Refrenční příklad 3

Boc-Cha/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 4

H-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 5

3-3enzofuranoyl-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 6

Nikotinoyl-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 7

Morfolinokarbonyl-Val-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 8

Boc-Cha/C/Cha-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 9

Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 10

Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 11

Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 12

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-Val-Phe/C/Phe(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

175

Refrenční příklad 13

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 14

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-{p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 15

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-{L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 16

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 17

Boc-Phe/C/Phe-(L)-ValGly-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 18

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 19

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-Val-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 20

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 21

A) 1) některá ze sloučenin uvedených dále pod B) až J), ve které je namísto zbytku -morfolin-4-ylamid zbytek -thiomorfolin-4-ylamid

Β) 1)Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-{L)-Val-(L)-(p-F-Phe)morfclin-4-ylamid

3) Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)morfolin-4-ylamid

4) Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5)Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) 1)Boc-(p-F)Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2)Boc-(p-F)Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)morfolin-4-ylamid ) Boc- (p-F) Phe/C/ (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH-jO-Phe) morfolin-4-ylamid

4) Boc-(p-F)Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-(p-F)Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid a

D) 1) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 350 mg (0,395 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4ylamidu s 374 mg (1,19 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny. t_Ret(II) = 23,3

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 765.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

2)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu9f) se uvede v reakci 265 mg (0,485 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl ) hexanová kyselina /referenční příklad 21D)1)e)/ a 118 mg (0,53 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin4-ylamidu (referenční příklad 9e) v 4,6 ml 0,25MNMM/CHýZN

178 s 202,6 mg (0,53 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,28, t_Ret(II) = 33,4 min.

) Boc-Phe/C/(p-F) Phe- (L)-Val- (L) - (p-CH-jO-Phe ) -morfolin4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladul se uvede v reakci 280 mg (0,312 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-yiamidu s 295 mg (0,94 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 a potom pouze ethyiacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,56, tRet^¹¹) ~ 23,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 777.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

3)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldime thylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenyImethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9F se uvede v reakci 200 mg (0,366 mmolu) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenyImethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 21D) 1)e)) a 146 mg (0,402 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-CH-jO-Phe)morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 10e) v 3,6 ml 0,25M NMM/CH^CN se 153 mg (0,402 mmolu) HBTU.

79

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,22, ~ t_Ret(II) = ³³'¹ min.

4) Boc-?he/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

5) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 220 mg (0,251 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-{L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 240 mg (0,75 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 9:1 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(O) = 0,3, t_{R t}(II) = 23,9 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 761.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

) a) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)—(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Ile(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 200 mg (0,366 mmolu) kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S) (terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (referenční příklad 21D) 1)e)) a 140 mg (0,403 mmolu) H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 16b) ve 3,5 ml 0,25M NMM/

CH₃N se 153 mg (0,40 mmolu) HBTU.

190

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,16, t_Ret(H) = 34,4 min.

1) Boc-Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

2) Boc-Phe/C/{p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4ylamid (popsán v EP 0 532 466) ) Boc-Phe/C/ (p-CN) Phe (L) -Val- (L) - (p-CH-jO-Phe ) -morf olin4-ylamid

4) Boc-Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Phe/C/(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

1) Boc-Phe/C/(p-CH20)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 417 mg (0,48 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-β-fenyl-{2(R)—(p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 301 mg (0,95 mmolu) TBAF v 5 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,4, ^tRet^(I) = ¹⁵'^{8 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 759.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

1)a) p-Methoxybenzyljodid

Roztok 1,7 ml (12,8 mmolu) 4-methoxybenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 25 ml acetonu se míchá při

181 okolní teplotě s 9,4 g (62,6 nunolu) jodidu sodného. Plynová chromatografie reakční směsi po 90 minutách indikuje dokončení reakce a reakční směs se proto nalije do etheru a promyje 10% roztokem sirnatanu sodného a solankou. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CD₃OD) 3,78(s,3H),

4,54(s,2H),

6,8-6,95 a 7,2-7,4(2m, po2H).

) b) 5(S)—/1(S) — (Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R) — (p-methoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 2,98 g (9,74 mmolu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/ dihydrofuran-2-{3H)-onu (referenční příklad 21D) 1)b)) v roztoku ve 40 ml tetrahydrofuranu deprotonizuje 19,5 ml lithium-bis(trimethylsilyl)amidem (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje 2,9 g (11,7 mmolu) p-methoxybenzyljodidu ve 20 ml tetrahydrofuranu (45 minut). Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru a digesci z DIPE se získá čistá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,32, t_Ret(I) = 16,7.

) o )5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladuli) se 1,7 g (3,99 mmolu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)(p-methoxyfenylmethyl )dihydrof uran-2-( 3H)-onu ve 43 ml dimethoxyethanu a 1 1 ml vody hydrolyzuje 16 ml 1M roz132 toku hydroxidu lithného. Po rozmíchání v etheru se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,53, t_Ret(I) ^{= 14,2 min}‘

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M +Na)⁺ = 466.

)d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu lj) se 0,93 g (2,10 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-5-fenyl-2(R)(p-methoxyf enylmethyl )hexanové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu silyluje 1,4 g (9,64 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,17 g (17,2 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 1,7 g uhličitanu draselného v methanolu (23 ml)/tetrahydrofuranu (7 ml)/vodě (7 ml) a rozmíchání surového produktu v hexanu se získá požadovaná sloučenina.

t_Ret(D =20,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 558.

1)e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 300 mg (0,537 mmolu) kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S) (terč.butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanové a 197 mg (0,59 mmolu) H-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 5,2 ml 0,25M NMM/CH-jCN s 224 mg (0,59 mmolu) HBTU. ' t_Ret(I) ^{= 22}' ^{1 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

+ (Μ + H)

873 .

183

2) Boc-Phe/C/(p-CH₃O)Phe-L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin4-ylamid

3) Boc-Phe/C/(p-CH₃O)Phe-L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfoiin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 200 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 210 mg (0,66 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19:1 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,66, t_Ret(II) = 22,5 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 789.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

3)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 200 mg (0,358 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny a 143 mg (0,39 mmolu)

H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1Oe) ve 3,6 ml 0,25M Nmm/CH₃CN se 149 mg (0,39 mmolu) HBTU.

^fcRet^{(II) = 33,2 rain}·

4) Boc-Phe/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

184

5) Boc-Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

G) 1) Boc-Phe/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 120 mg (0,13 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy) — 6—fenyl-2(R)-(p-trifluormethy1fenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 124 mg (0,39 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny. Po vysrážení za použití DIPE z koncentrovaného roztoku v dimethylformamidu se získá čistá požadovaná sloučenina.

^tRet^¹¹^ ~ 2⁴'⁷*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 797.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem )a) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(p-trifluormethylfenyImethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 2ID) l)c) se 1,0 g·(3,26 mmolu) 5(S)-/1(S)-(3oc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu (referenční příklad 21D) 1)b)) v roztoku ve 20 ml tetráhydrofuranu deprotonizuje při teplotě -75 °C 6,5 ml lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetráhydrofuranu) a alkyluje 0,93 g (3,91 mmolu) p-trifluormethylbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) zpočátku při teplotě -75 °C (ohřátí během 45 minut na teplotu -60 °C. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,4, t_Ret^(II) = 27,0 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H-buten)⁺ - 408.

135 )b) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(ptrifluorraethylfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 4,3 g (9,3 mmolu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R))p-trif luormethyl )dihydrofuran-2-{ 3H)-onu ve 100 ml dimethoxyethanu a 25 ml vody hydrolyzuje 37 ml 1M roztoku hydroxidu lithného za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(H) = 0,68, t_Ret(II) = 22,5 min.

) c) 5 (S )-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)6-f enyl-2 (R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 j) se 3,2 g (6,65 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-β-fenyl-2(R)( p-trif luormethylfenylmethyl )hexanové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu silyluje 4,6 g (30,6 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 3,7 g (54,5 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 5,5 g uhličitanu draselného v methanolu (75 ml)/tetrahydrofuranu (22 ml)/vodě ( 12 ml) se získá požadovaná sloučenina.

t_ , (II) = 32,7 min.

Κ.Θ c )d) 5 ( S )-(Boc-amino)-4(S )-(terc.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 200 mg mg (0,335 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)(terč. butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2 (R) - (p-trif luormethylfenylmethyl) hexanové kyseliny a 123 mg (0,369 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 3,2 ml 0,25M NMM/CH^cjj _Se 140 mg (0,37 mmolu)

136

HBTU.

^^{(Π) = 34}'^{θ min}·

2) Boc-Phe/C/(p-C?₃)Phe-{L)-Val-(L)-(p-F-Phe)morfolin4-ylamid

3) Boc-Phe/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)morfolin-4-ylamid

4) Boc-Phe/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Phe/C/(p~CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamíd

Η) 1) Boc-Cha/C/(p-CN)Pge-(L)-Val-(L)-{p-F-Phe)morfolin4-ylamid

2) Boc-Cha/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-{L) - {p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Cha/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha/C/(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

I) 1) Boc-Cha/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Cha/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin4-ylamid

3) Boc-Cha/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha/C/(p-CH₃O)Phe-{L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

J) 1) Boc-Cha/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid 2) Boc-Cha/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin4-ylamid ) Boc-Cha/C/ (p—CF₃) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH-jO-Phe) -morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha/C/(p-C?₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-íL)-Phe-morfolin-4-ylamid

Refrenční příklad 22

Analogicky jako v některém z výše uvedených referenč187 nich příkladů nebo vždy detailně uvedeným způsobem se volbou odpovídajících výchozích látek připraví :

A) Boc-(L)-Val-Phe/C/Phe-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

B) H-(L)-Val-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)Ile-{L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

D) Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

E) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

F) Boc-Phe/C/Phe- (L) -Val (red) — (!,) -Phe-morf olin-4 -ylamid

G) Isobutyloxykarbonyl-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid

H) Boc-Cha/C/(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

I) Boc-Cha/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

J) Sloučeniny z referenčních příkladů 22A) až 22G, ve kterých je namísto zbytku -morfolin-4-ylamid zbytek -thiomorfolin 4-ylamid.

Poznámka: referenční příklady 23 až 32 se netýkají sloučenin obecného vzorce I.

Refrenční příklad 33

Boc-(p-F)Phe/C/(p-CF^)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

188

Refrenční příklad 34

Boc-(p-F)Phe/C/(P“CF₃)Phe-(L)-Val-(L) - (p-F-Phe)morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

Refrenční příklad 35

Boc-(p-F)Phe/C/(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)morfolin-4-y1 amid (popsán v EP 0 532 466)

Refrenční příklad 36

Morfolinosulfonyl-(L)-Val-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfoli-4ylamid (popsán v EP 0 532 466)

Refrenční příklad 37

Morfolinosulfonyl-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

Refrenční příklad 38

N-(N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-Val-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP·0 532 466)

Refrenční příklad 39

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(acetoxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (popsán v EP 0 532 466)

Refrenční příklad 40

Postupem, který je analogický s některým postupem z výše uvedených referenčních příkladu, se připraví následující sloučeniny :

A) Boc-{p-CF₃)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

B) Boc-(p-CF₃)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4ylamid

189

C) Boc-(p-CF₃)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0)Phe-morfolin4-ylamid

D) Boc-(p-CF₃)Phe/C/Phe-(L)-Val·-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

E) Boc-(p-CF₃)Phe/C/Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

F) Boc-(p-CF₃)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 136 mg (0,146 mmolu) směsi 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5(R)(Boc-amino-4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylf eny 1-2 (S)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu s 92 mg (0,293 mmolu) TBAF v 1,5 ml dimethyl formamidu za vzniku požadované sloučeniny.

t_Ret(II) = 26,0 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 815.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) rac. N-Boc-1-(p-trifluormethylfenyl)-3-buten-2-amin

Analogicky jako v referenčním příkladu la) se uvede v reakci 10,5 g (48,8 mmolu) 1-(p-trifluormethylfenyl)-3-buten2-aminu (referenční příklad 40P)c)) a 13,8 g (63,4 mmolu) Boc-anhydridu ve 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se promyje 0,1N kyselinou chlorovodíkovou a 2 podíly solanky a vodné fáze se extrahují dvěma podíly methylenchloridu. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným, odpaření a vvsrážení hexanem z koncentrovaného roztoku v methylenchloridu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(P) = 0,27, t_Ret(II) = 25,5 min.

Elementární analýza:

- 190 -

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
vypočteno	60,94	6,39	4,44	18,07
nalezeno	61,15	6,43	4,27	18,09.

b) 2(R)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/oxiran a 2(S)-/1(R)-{Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/oxiran

Analogicky jako v referenčním příkladu Id) se uvede v reakci 13,5 g (42,8 mmolu) rac. N-Boc-1-(p-trifluormethylfenyl)-3-buten-2-aminu a 36,8 g (214 mmolu) kyseliny m-chlorperoxybenzoové ve 284 ml chloroformu. Po rozdělení reakční směsi mezi 3 podíly methylenchloridu, 10% roztok síranu sodného, nasycený roztok uhličitanu sodného, vodu a solanku, a chromatografii na sloupci silikagelu se získá racemát požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,15, t_Ret(II) = 22,9 min.

Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N(%)	F(%)
vypočteno	58,00	6,08	4,23	17,20
nalezeno	58,03	6,33	4,45	17,02.

c) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/3(R,S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-on a 5(R)-/1(R)-(Bocamino )-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(S,R)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 1e) se uvede v reakci 9,6 g (29,0 mmolů) směsi 2(R)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(ptrifluormethylfenyl)ethyl/oxiranu a 2(S)-/(R)-(Boc-amino)-2{p-trifluormethylfenyl)ethyl/oxiranu ve 48 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu s natriumdiethylmalonátem (připraven ze 153 ml ethanolu, 2 g (87 mmolu) sodíku a 15,4 ml (101 mmolu) diethylesteru kyseliny malonové. Po krystalizaci vyvolané při191 dáním hexanu ke koncentrovaném roztoku v ethylacetátu se získá směs požadovaných sloučenin.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,40, t_ (II) = 24,1 min. a 24,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(24 +Na) ⁺ = 468.

d) 5(S)—/1(S)—(Boc-amino)-2-(p-trifluormethy1fenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-on a 5(R)-/1(R)-(Boc-amino)-2-(p-trifluor methylfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 1h) se 9,0 g (20,2 mmolu) směsi 5(S)-/1(S)-{Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(R,S)-karbetoxydihydrofuran-2-(3H)-onu a 5(R)/1 (R)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(S,R)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-onu ve 166 ml dimethoxyethanu zmýdelní 86,9 ml 1N vodného roztoku hydroxidu lithného. Po dekarboxylaci získaných karboxyiových kyselin ve 350 ml toluenu (9 hodin, 120 °C) a krystalizaci surového produktu přidáním hexanu ke koncentrovanému roztoku ethylacetátu se získá požadovaná sloučenina ve formě racemátu.

t_Ret(II) = 23,2 min. Elementární analýza:

	C(%)	H(%)	N(%)	F(%)
vypočteno	57,90	5,94	3,75	15,26
nalezeno	57,70	5,78	3,82	15,42.

e) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(R) (p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on a 5(R)—/1(R)— (Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(S)-(p-fluorfe nylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D 1)c) se

700 mg (1,88 mmolu) směsi 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu a 5 (R) —/1 (R) —

192 (Boc-amino )-2-( p-trif luorme thyl feny 1) ethy1/dihydrofuran-2(3H)-on v roztoku v 3,4 ml tetrahydrofuranu a 0,38 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu deprotonizuje při teplotě -75 °C 3,67 ml lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje při teplotě -75 °C (40 minut)

0,242 ml (1,88 mmolu) 4-fluorbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční sousta- *. vy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,59, t_Ret(H) = 26,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 482.

f) Kyselina 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová a 5(R)-(Boc-amino)4 (R) -hydroxy-6- (p-trif luormethylf enyl) -2 (S) - (p-f luorf enylmethyl)hexanová

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 1,1 g (2,28 mmolu) směsi 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylf enyl) ethyl/’-3 (R) - (p-fluorfenyImethyl) dihydrof uran-2- (3H) -onu a 5(R)-/1 (R)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(S)~ (p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 37 ml dimethoxyethanu a 19 ml vody hydrolyzuje 9,1 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Částečně odpařená reakční směs se potom nalije na směs ledu, 112 ml nasyceného roztoku NH₄C1, 9,4 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 46 ml methylenchloridu až se vyloučený pevný podíl rozpustí v obou fázích na čirý roztok. Vodná fáze se extrahuje 2 podíly směsi methylenchloridu a methanoiu v objemovém poměru 9:1 a organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,15, t_Ret(H) ^{= 22,7 min}·

193

g) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyoxy)6-(p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová a kyselina 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)6-(p-trifluormethy1fenyl)-2(S)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 1,1 g (2,20 mmolu) směsi kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6(p-trifluormethy1fenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové a 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl) — 2 (S) — (p-fluorfenylmethyl)hexanové ve 2,4 ml dimethylformamidu silyluje 1,52 g (10,1 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,2 g (18,0 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 1,8 g uhličitanu draselného v 50 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1:1, extrakci a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,16, ^ťRet^{(II) = 32,7 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 614.

h) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(ptrifluormethylfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid a 5(R)-(Boc-amino)-4(R)(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(S)(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 200 mg (0,326 mmolu) směsi kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S) (terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylfenyl)—2(R)— (p-fluorfenylmethyl)hexanové a 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy , -6- (p-trif luormethylfenyl )-2(S)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové a 119 mg (0,358 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 3,1 ml 0,25M

194

NMM/CH^CN se 136 mg (0,36 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny.

t_Ret(H) = 3 4,5 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 929.

G) Boc-(p-CF^)Phe/C/(p-F)Phe-{L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin4-yl-amid

H) Boc-(p-CF^)Phe/C/(-p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

I) Boc-(ρ-CFg)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin4-ylamid

J) Boc-(p-CF^)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K) Boc-(p-CF^)Phe/C/(p-CF^)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1) se uvede v reakci 110 mg (0,112 mmolu) směsi 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6- (p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-trifluorfenyImethyl) hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5(R)-(Boc-amino)4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethy1fenyl)2(S)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 71 mg (0,225 mmolu) TBAF v 1,1 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny.

^ťRet^{(I) = 18,0 a 18,6 min {12 %)}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 865.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)—/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/3(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

195 a 5(R)-/1 (R)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl·/3 ( S)-(p-trifluormethylfenylmethylídihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v příkladu2lD) 1)c) se 1,5 g (4,02 mmolu) směsi 5(S)—/1(S)-{Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu a 5(R)-/1(R)-(3oc-amino)-2-trifluormethylfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu v roztoku v 7,3 ml tetrahydrof uranu a 0,81 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinonu deprotonizuje při teplotě -75 °C 7,86 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (IM v tetrahydrofuranu) a alkyluje při teplotě .—75 °C 1,01 g (4,02 mmolu) 4-trifluormethylbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko)(40 minut). Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, hexanu a etheru v objemovém poměru 10:10:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(Q) = 0,23, t_Ret(II) = 27,7 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H-3oc)⁺ = 432.

b) Kyselina 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-trifluormethyl£enyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanová a kyselina 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-hydroxy-6-{p-trifluormethylfenyl)2 ( S)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanová

Analogicky jako v příkladu 1i) se 1,43 g (2,69 mmolu) směsi 5 (S) —/1(S)-(boc-amino)-2-)p-trifluormethylfenyl)ethyl/3 ( R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu a 5(R)-/1(R)-(Boc-amino)-2-(p-trifluormethylfenyl)ethyl/-3(S) (p-trifluormethylfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 43 ml dimethoxyethanu a 22 ml vody hydrolyzuje 10,7 ml 1M roztoku 1 ithiumhydroxidu. Částečně odpařená reakčni směs se nalije do směsi ledu, 132 ml nasyceného roztoku NH^Cl, 11 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 54 ml methylenchloridu, načež se ke směsí přidává methanol až do okamžiku, kdy se vyloučený pevný podíl rozpustí. Vodná fáze se extrahuje 2 podíly směsi methylenchlo196 chloridu a methanolu v objemovém poměru 4:1. Organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. t_R (II) = 24,2 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 550.

c) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4 (S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)6 - ( p-trifluormethyIfenyl)-2 (R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanová a kyselina 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy )-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(S)-(p-trifluormethylf enylmethyl ) hexanová

Analogicky jako v příkladu 1j) se 1,38 g (2,51 mmolu) směsi 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl)2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové a 5(R)-(Boc-amino)4(R)-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(S)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové v 5,7 ml dimethylformamidu silyluje 1,74 g (11,6 mmolu) terč.butyldimethylchlorsilanu a 1,4 g (20,6 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 2,1 g uhličitanu draselného v 55 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1:1 se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,25, t_Refc(^{= 21,8 min}·

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5(R)-(Boc-amino)4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-trifluormethylfenyl)2(S)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 9f) se uvede v reakci 200 mg (0,301 mmolu) směsi 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy) -6-(p-trifluormethylfenyl)-2(R)-(p-trifluormethy1fenylmethyl)hexanové kyseliny a 5(R)-(Boc-amino)-4(R)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-(p-trifluormethylfenyl)-2(S)-(p-tri197 fluormethylfenylmethyl) hexanové kyseliny a 110 mg (0,331 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 2,8 ml 0,25M NMM/CHjCN se 126 mg (0,33 mmolu) HBTCJ. Přitom se z reakční směsi vyloučí jeden diastereomer, který může být odfiltrován (-> 5(R),4(R),2(S)). Po extrakci (analogicky jako v referenčním příkladu 9f) matečného louhu a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 může být izolován další diastereomer (-> 5(S),4(S),2(R)) s čistotou asi 90 % (stanoveno -H-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií) .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,15, t_ .(I) = 23,0 min (neoddělené diasteromery).

Ret ¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CD^OD, z krystalizace (-? 5(R),4(R),2(S))) m j.

0,60(dd,(H₃C)₂CH).

^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 300 MHz, CD^OD, po chromatografií (-> 5(S),4(S),2(R))) mj.

0,91(dd,(H₃C)₂CH).

1) Boc- ( p-CF₃ ) Phe/C/ ( p-CF₃ ) Phe-(L) -Val- (L) - (p-F) Phe-morfolin4-ylamid

M) Boc- ( p-CF₃ ) Phe/C/ ( p-CF₃ ) Phe-(L) -Ile- (L) -Phe-mor folin-4-ylamid

N) Boc- ( p-CF₃ ) Phe/C/ ( p-C?₃ ) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH-jO) Phe-morfolin-4-ylamid

O) Boc-(p-CF₃)Phe/C/(p-C?₃)Phe-{L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

P) Sloučeniny podle výše uvedených referenčních příkladů A) až 0), ve kterých je zbytek -morfolin-4-ylamid nahrazen zbytkem -thiomorfolin-4-ylamid.

198

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) N-Allylformamid

Roztok 300 ml allylaminu ve 1288 ml ethylesteru kyseliny mravenčí se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 60 °C. reakč ní směs se zahustí v rotační odparce a zbytek se destiluje přes Vigreuxovu kolonu (77 °C, 100 Pa).

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDClj) 8,2-7,95(m,1H),

6,5-5,8(šir.s,1H),

5,9-5,7(m,1H),

5,3-5,05(m,2H),

3,95-3,75(m,2H).

b) Allylisokyanid (U.Schóllkopf, R.Jentsch, K.Madawinata a R.Harras, Liebigs Ann.Chem.,(1976),2105)

517 g chinolinu a 286 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové se pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 90 °C. Připojí se vakům 200 až 400 Pa a po kapkách se přidá 85 g Nallylformamidu, přičemž se vznikající isokyanid kontinuálně oddestilovává přes Vigrexovu kolonu ve vymrazovací jímce (aceton/suchý led). Po ukončené reakci se destilát bezprostředně ještě jednou předestiluje pře Vigreuxovu kolonu (normální tlak dusíku, 100 °C).

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDCip

5,9-5,7(m,1H),

5,45(d,16Hz,1H), 5,32(d,10Hz,1H), 4,05(m,2H).

Infračervené spektrum: (CH₂C1₂): 2150, 1650.

c) rac. 1-(p-Trifluormethylfenyl)-3-buten-2-amin

199

4,5 g allylisokyanidu se pod dusíkovou atmosférou rozpustí ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu, etheru a pentanu (abs.) v objemovém poměru 4:1:1 a roztok se ochladí na teplotu -100 °C. Po kapkách se při teplotě -100 až -90 °C přidá 42 ml n-butyllithia ( 1,6M v hexanu), přičemž se směs nejdříve zbarví žlutě a krátce před ukončením přídavku se vyloučí pevný podíl. Reakční směs se pomalu ponechá ohřát na teplotu -70 °C, načež se znovu ochladí na teplotu -100 °C. Potom se při teplotě -100 až -85 °C po kapkách přidá roztok 16 g p-trifluormethylbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí. Reakční směs se zahustí v rotační odparce (8 kPa, 30 °C) a zbytek se nalije do 150 ml ledové vody a třikrát extrahuje etherem. Etherové fáze se zahustí a k hnědému zbytku se při teplotě 0 °C přidá 85 ml methanolu a 17 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se ponechá stát přes noc v ledničce. Směs se potom zahustí v rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi 2 x 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a 2 x 200 ml etheru. Sloučené vodné fáze se za chlazení zalkalizují pevným hydroxidem sodným a potom extrahují 3 podíly ethylesteru kyseliny octové. Po promytí organických fází solankou, vysušení nad síranem sodným, zahuštění a destlilaci v kuličkovém destilačním aparátu (10 Pa, 170 °C) se získá požadovaná sloučenina.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

a 7,32(2d,8Hz, po 2H), až 5,78(m,1H), až 5,02(m,2H), až 3,55(m,1H), a 2,71(AB x d,J ^=13Hz,J|=6Hz,

J₂ = 8Hz,2H),

1,4(šir.s,2H).

Další reakce provedená analogicky jako v referenčních příkladech Id) až 1k) a 1 )9f) a 9,10f) a 10,15a) a 15 nebo 16c) a 16 vede ke sloučeninám uvedeným výše pod a) až o).

(200 MHz, CDCip 7,56

5,96 5,19 3,68 2,87

200

Referenční příklad 41

Analogicky jako v některém z výše uvedených referenčních příkladů se připraví :

A) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1) se uvede v reakci 360 mg (0,418 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-f enyl-2 ( R ) -feny lmethylhexanoyl- ( L ) -Val- ( L ) -Tyr-morf olin4-ylamidu s 263 mg (0,84 mmolu) TBAF v 7 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,28, t_Ret(II) 2⁰'¹ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 745.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) Z-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

K ledem chlazené suspenzi 14,04 g (40 mmolu) Z-(L)-TyrOH v 750 ml methylenchloridu se přidá 9,08 g (44 mmolu) DCC a směs se míchá po dobu 20 minut. Potom se přidá 10,81 g (80 mmolu) HOBT a roztok 5,23 g (60 mmolu) morfolinu v 50 ml methylenchloridu. Po 18 hodinách míchání při okolní teplotě se směs zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a vodné fáze se extrahují 2 podíly methylenchloridu. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem vysušených (nad síranem sodným) a odpařených organických fází se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,39.

1

b) Η-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Roztok 2,05 g (5,3 mmolu) Z-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidu v 91 ml methanolu se hydrogenuje po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě v přítomnosti 0,5 g 10% paladia na uhlí. Po filtraci přes Celit (filtrační prostředek z křemeliny, JohnManville Corp.) a zahuštění filtrátu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(R) = 0,34.

c) Z-(L)-Val-(1)-Tyr-morfolin-4-ylamid

K roztoku 6,3 g (25 mmolu) Z-(L)-Val-0H ve 400 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 5,18 g (25 mmolu) DCC a 3,73 g (27,5 mmolu) HOBT a získaná směs se míchá po do bu 20 minut. Potom se přidá roztok 6,27 g (25 mmolú) H-(L)Tyr-morfolin-4-ylamidu v 600 ml methylenchloridu. Po 13 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zpracuje jako v referenčním příkladu 41 A)a).

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,50.

d) H-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací roztoku 4,83 g (10 mmolú) Z-(L)-Val-(L)Tyr-morfolin-4-ylamidu ve 182 ml methanolu v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě se po filtraci přes Celit, odpaření filtrátu a chromatografi zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,30,

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 350.

202

e) 5(S) -(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-feny 1-2 (R)-fenvlmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1k) se 300 mg (0,569 mmolu)

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethyIhexanové kyseliny (referenční příklad 2d) v 5 ml dimethylformamidu aktivuje 277 mg (0,626 mmolu) BOP,

84,5 mg (0,625 mmolu) HOBT a 157/Ul (1,42 mmolu) NMM a uvede v reakci s 198,6 mg (0,563 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin4-ylaminu ve 2 ml dimethylformamidu (2 hodiny při okolní teplotě. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(I) = 0,26, tpetdD = 32,2 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 859.

203

B) Boc-Tyr/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 165 mg (0,197 mmolu) Boc-(p-BzlO)Phe/C/Phe(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 46) v roztoku ve 12 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 82 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit a zahuš tění filtrátu získá požadovaná sloučenina.

t_Ret(U ^{= 13}'^{9 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 745.

C) Boc-Tyr/C/Phe-(L)-Val-(U-Tyr-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 235 mg (0,25 mmolu) Boc-(p-BzlO)Phe/C/Phe(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)morfolin-4-ylamidu (referenční příklad

47) v roztoku ve 30 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 120 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit, zahuštění filtrátu odpařením a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,43, t_Ret(I) ^{= 12fl min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 761.

D) Boc-Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 140 mg (0,168 mmolu) Boc-Phe/C/(p-3zlO)Phe(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 44) v roztoku v 10 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 70 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit a odpaření filtrátu získá požadovaná sloučenina.

t_Ret(II) = 19,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 745.

204

E) Boc-Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 140 mg (0,159 mmolu) Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe(L)-Val-(L)-(p-BzlO)-morfolin-4-ylamid (referenční příklad 45) v roztoku v 10 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 75 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit a odpaření filtrátu získá požadovaná sloučenina. *.

t_Ret(II) = 17,2 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 761.

F) Boc-Tyr/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 188 mg (0,178 mmolu) Boc-(p-BzlO)Phe/C/(BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (referenční příklad

48) v roztoku ve 20 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 85 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit a odpaření filtrátu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,50, t_Ret(I) - 12,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 761.

G) Boc-Tyr/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 209 mg (0,20 mmolu) Boc-(p-3zlO)Phe/C/(c-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad

49) v roztoku ve 20 ml methanolu při okolní teplotě a v přítomnosti 85 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci a odpaření filtrátu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,15, t_Ret(I) - 10,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 777.

205

H) Sloučeniny podle výše uvedených referenčních příkladů A) až G), ve kterých je zbytek -morfolin-4-ylamid nahrazen zbytkem -thiomorfolin-4-ylamid.

Dále uvedené referenční příklady nejsou v EP 0 532 466 explicitně uvedeny.

Refrenční příklad 42

Boc-Phe/C/(o-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 145 mg (0,167 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč,butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(o-kyanofenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 105 mg (0,334 mmolu)

TBAF ve 4 ml dimethylformamidu. Po vysrážení přidáním DIPE ke koncentrovanému roztoku v dimethylformamidu se získá čistá požadovaná sloučenina.

t_Ret(I) = 15,7 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 754.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-{o-kyanofenylmethyl )dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 2,0 g (6,55 mmolu) 5(S)-/1(S)-(3oc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu /referenční příklad 21D) 1)b)/ v roztoku ve 40 ml tetrahydrofuranu deprotonizuje 13,1 ml lithiumbis(trimethylsilvDamidu (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje po dobu 75 minut 1,4 g (7,2 mmolu) 2-brommethylbenzonitrilu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém po206 měru 2:1 a rozmíchání v hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,45, ^tRet^¹^ ^{= 16/2 min}·

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(o-kyanofenylmethyl ) hexanové kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1i) se 1,67 g (3,97 mmolu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(o-kyanofenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 37 ml dimethoxyethanu á 20 ml vody hydrolyzuje 1M roztokem hydroxidu lithného za vzniku požadované sloučeniny.

tRet^ ^{= 13,8 rain}·

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy}—6-fenyl2(R)-(o-kyanofenylmethyl)hexanové kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 0,85 g (1,93 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(okyanofenylmethyl)hexanové kyseliny v 10 ml dimethylformamidu silyluje 1,34 g (8,9 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,08 g (15,8 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 1,6 g uhličitanu draselného ve 40 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 5:1:2 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,4, ^tRet^¹^ ^{= 20,0 min}·

d) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy) -6-fenyl2(R)-(o-kyanofenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid

207

Ke 100 mg (0,18 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R) - (o-kyanof enyl-methyl Ihexanové kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 41 mg (0,20 mmolu) DCC. Po 10 minutách se přidá 66 mg (0,20 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) a 27 mg (0,20 mmolu) HOBT a získaná směs se míchá po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se potom zfiltruje a filtrát se rozdělí mezi 3 podíly ethylacetátu, 10% roztok kyseliny citrónové, vodu, nasyceny roztok hydrogenuhličitanu sodného a solanku. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným, odpašení a digesci v DIPE se získá požadovaná sloučenina. ^tRet^{(I) 21,8}

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 868.

Refrenční příklad 43

Boc-Phe/C/(m-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 131 mg (0,151 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(m-kyanofenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 95 mg (0,301 mmolu)

TBAF ve 4 ml dimethylformamidu. Po vysrážení přidáním DIPE ke koncentrovanému roztoku v dimethyloformamidu se získá čistá požadovaná sloučenina.

t_Ret(I) = 15,7 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 754.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(m-kyanofenylmethyl )dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D 1)c) se

208

2,0 g (6,55 mmolu) 5(S)-/(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu /referenční příklad 21D) 1)b)/ v roztoku ve 40 ml tetrahydrofuranu deprotonizuje při teplotě -75 °C 13,1 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje (60 minut) 1,4 g (7,2 mmolu) 3-brommethylbenzonitrilu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) . Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 a rozmíchání v hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,41 , tpet^¹) ^{= 16,1 min}*

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-S-feny1-2(R)-(m-kyanofenylmethyl ) hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 1,6 g (3,8 mmolu) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(m-kyanofenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 37 ml dimethoxyethanu a 20 ml vody hydrolyzuje 15,2 ml 1M roztoku hydroxidu lithného za vzniku požadované sloučeniny.

^et^¹^ ^{= 13,8} min.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(m-kyanofenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 1,4 g (3,2 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-(2(R)-(mkyanofenylmethyl)hexanové kyseliny ve 20 ml dimethylformamídu silyluje 2,2 g (14,6 mmolu) terč.butyldimethylchlorsilanu a 1,8 g (26 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 2,6 g uhličitanu draselného v 55 ml směsi methanolu, tetrahydrof uranu a vody v objemovém poměru 8:1:2 a chromatografií na sloupci silikagélu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.

209

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f.(A) =0,39, t_Ret(I) ^{= 19,8 min}·

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(m-kyanofenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin 4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 42 d) se 100 mg (0,18 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)6-fenyl-2(R)-(m-kyanofenylmethyl)hexanové kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu aktivuje 41 mg (0,20 mmolu) DCC a uvede v reakci s 66 mg (0,20 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) a 27 mg (0,20 mmolu) HOBT za vzniku požadované sloučeniny.

^eť¹’ “ ²¹'^{5 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 868.

Refrenční příklad 44

Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 560 mg (0,59 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethyl sily loxy )-6-fenyl-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanoyl- ( L) -Val- ( L ) -Phe-morf olin-4-ylamidu s 372 mg (1,18 mmolu) TBAF v 8,4 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny.

t_Ret(II) = 26,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 835.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

210

a) p-Benzyloxybenzyljodid

Roztok 1,0 g (4,3 mmolu) 4-benzylbenzylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 8 ml acetonu se míchá s 3,13 g (20,9 mmolu) jodidu sodného při okolní teplotě. Podle plynové chromatografie je reakce ukončena po 90 minutách. Po analogickém zpracování jako v referenčním příkladu 21F) 1)a) se získá požadovaná sloučenina.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

200 MHz, CDC1₃ 4,48(s,2H),

5,06(s,2H),

6,85-6,95(m,2H),

7,25-7,48(m,7H).

b) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(ρ-benzyoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se

1,13 g (3,70 mmolu) 5(S)-/1(5)-(3oc—amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu /referenční příklad 21D) 1)b)/ v roztoku v 4,8 ml tetrahydrofuranu a 0,75 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(H)-pyrimidinonu deprotonizuje při teplotě -75 °C 7,25 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (IM v tetrahydrofuranu) a alkylu je (15 min) 1,2 g (3,7 mmolu) p-benzyloxybenzyljodidu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná čistá sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,30, ^tRet^{(II) = 28,2 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 502.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanová kyselina

1

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 1,4 g (2,79 mmolu) 5 (S)-/1 (S)-Soc-amino)-2-fenylethyl/-3 (R)-(p.-benzyloxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 45 ml dimethoxyethanu a 23 vody hydrolyzuje 11 ml 1M roztoku hydroxidu lithného

Částečně odpařená reakční směs se potom nalije do směsi ledu,

137 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 11 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 56 ml methylenchloridu, načež se přidá methanol až do okamžiku, kdy se rozpustí vyloučený pevný podíl. Vodná fáze se extrahuje 2 podíly směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru asi 10:1, načež se organické fáze promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří.

t_Ret(II) =24,0 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 520.

d) 5(S)-(Soc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-S-fenyl2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 1,4 g (2,69 mmolu) 5(S)-(Soc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(pbenzyloxyfenylmethyl)hexanové kyseliny v 2,9 ml dimethylformamidu silyluje 1,87 g (12,4 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,5 g (22 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 2,2 g uhličitanu draselného v 63 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1:1 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_C(D) = 0,17, t_Ret(II) = 33,7 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 634.

e) 5(S)-(Soc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfo212 lin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 400 mg (0,631 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)—(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanové kyseliny a 231 mg (0,69 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 5,7 ml 0,25M NMM(CH₃CN s 263 mg (0,69 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,3, t_Ret(II) - 35,8 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 949.

Refrenční příklad 45

Boc-Phe/C/(-p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 665 mg (0,63 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)- (p-benzyloxyfenylmethyl) hexanoyl-(L)-Val-;(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu s 398 mg (1,26 mmolu) TBAF v 9 ml dimethylformamidu. Po vysrážení přidáním DIPE ke koncentrovanému roztoku v methylenchloridu se získá požadovaná sloučenina.

tRet^¹¹) ^{= 28}'⁷ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): « (M + H)⁺ =941.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) Boc-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

K ledem chlazené suspenzi 14,84 g (40 mmolu) Boc-(L)-Tyr(Bzl)-OH (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) v 650 ml methylenchlo- 213 ridu se přidá 9,08 g (44 mmolu) DCC a směs se míchá po dobu 20 minut. Potom se přidá 10,81 g (80 -mrnolú) HOBT a roztok 5,23 g (60 mmolu) morfolinu v 50 ml methylenchloridU. Po 18 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs zfiltruje. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež se vodné fáze extrahují 2 podíly methylenchloridU. Po opětovném rozpuštění odpařených organických fází v malém množství methylenchloridU, odfiltrování zbývající nerozpuštěné dicyklohexylmočoviny a odpaření filtrátu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,69.

b) H—(L·)—(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

K roztoku 1,0 g (2,69 mmolu) Boc-(L)-(p-3zlOPhe)morfolin-4-ylamidu ve 30 ml methylenchloridU se při teplotě 0 °C přidá 30 ml TFA. Po 45 minutách se rozpouštědlo odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2 krát vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují 2 podíly ethylacetátu. Po vysušení organických fází nad síranem sodným a odpaření se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,42.

c) Boc-(L)-Val-(L)-(p-BzlPhe)-morfolin-4-ylamid

K roztoku 2,8 g (13 mmolu) Boc-(L)-Val-OH ve 350 ml methylenchloridU se při teplotě 0 °C přidá 2,68 g (13 mmolu) DCC a 1,93 g (14,3 mmolu) HOBT a směs se míchá po dobu 20 minut. Potom se přidá roztok 4,41 g (13 mmolu) H-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu a 1 ,8 ml (13 mmolu) triethylaminu ve 250 ml methylenchloridU. Po 18 hodinách při okolní teplotě se reakční směs zpracuje analogicky jako v referenčním příkladu 41 A) a) a takto se po chromatografii na sloupci silika214 gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:1 získá čistá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(S) = 0,50.

d) H-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 45b se 5,7 g (10,6 mmolu) Boc-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu ve 120 ml methylenchloridu štěpí 120 ml TFA na požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,42.

e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl 2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 400 mg (0,631 mmolu) 5(S)-(3oc-amino)—4(S)-(terc.butyl dimeťhylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 44d) a 305 mg (0,69 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu v 5,7 ml 0,25M NMM/CH-jCN s 263 mg (0,69 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,31, ^ťRet^¹¹) ^{= 37,1 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 1055.

Refrenční příklad 46

Boc-(p-BzlO)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v

215 reakci 664 mg (0,70 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 440 mg (1,40 mmolu TBAF v 7 ml dimethylformamidu. Po krystalizaci ze směsi isopropanolu a hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,32, t^Ret^ ^{= 17,8 min}'

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 835.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) N-Boc-(p-benzyloxyfenylalaninol)

Analogicky jako v referenčním příkladu 21B) 1)b) se 37,1 g (100 mmolů) Boc-(L)-(p-3zlOPhe)~OH (Bachen, Bubendorf, Švýcarsko) v 116 ml tetrahydrofuranu aktivuje při teplotě -5 až -10 °C 15,33 ml (110 mmolu) triethylaminu a 14,36 ml (110 mmolu) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 70 ml tetrahydrofuranu. Po vnesení po kapkách zfiltrované reakční směsi do 7,57 g (200 mmolu) borohydridu sodného, zpracování vodou a digesci v hexanu se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,50.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 358.

b) N-Boc-{p-benzyloxyfenylalaninal)

Analogicky jako v referenčním příkladu 21B) 1)c) se ke 4,76 g (37,5 mmolu) oxalylchloridu ve 33,6 ml methylenchloridu přidá při teplotě -60 °C roztok 3,5 ml (49 mmolů) dimethylsulfoxidu v 60 ml methylenchloridu. Po přidání 8,94 g (25 mmolů) N-Boc-(p-benzyloxyfenylalaninolu) ve 150 ml methylenchloridu, 14 ml (100 mmolů) triethylaminu ve 30 ml me216 thylenchloridu a zpracování (extrakce vodných fází ethylacetátem) se získá krystalická požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,71.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 1,44{s,9H),

3,06(d,J=6Hz,2H),

4,39(m,1H),

6,86-6,98 a 7,03-7,15(2m, po 2H),

7,30-7,48(m,5H),

9,62(s,1H).

c) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)b) se ze 7,7 ml (57,1 mmolu) ethylesteru kyseliny 2-jodpropionové ve 100 ml toluenu, 6,0 g (91,8 mmolu) Zn/Cu a 9,69 ml dimethylacetamidu vytvoří Zn-homoenolát. tento produkt se potom převede pomocí kanuly do trichlorisopropoxidu titaničitého (připraveného z 4,17 ml (14,2 mmolu) tetraisopropylortotitanátu á .4,41 ml (40,2 mmolu) chloridu titaničitého ve 12 ml toluenu a 69-ml methylenchloridu) ochlazeného na teplotu -40 až -25 °C. Reakční směs se v průběhu 5 minut ohřeje na -25 °C a potom znovu ochladí na teplotu -40 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 9,7 g (27 mmolú) N-Boc-(p-benzyloxyfenylalaninal)u ve 24,5 ml methylenchloridu a směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě asi -20 °C a nakonec ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom nalije na 0,4 kg ledové vody a 0,5 1 etheru, načež se intenzivně míchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 podíly etheru. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydroge.nuhíičitanu sodného, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří (-> krystalický ethylester kyseliny

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)hexanové) .

Výše uvedený meziprodukt se potom zahřívá ve 220 ml

217 toluenu a 6,73 ml kyseliny octové na teplotu 100 °C po dobu 2,5 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 0,5 1 vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 podíly etheru. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogeuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po krystalizaci zbytku ze směsi etheru a hexanu se získá požadovaná čistá sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,28, ^tRet^{(II) = 23,5 min}· ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 1,40(s,9H),

2,03-2,2 a 2,44-2,64 a 2,73-2,98 (3m,po 2H),

3,95 a 4,48(2m,po 1H),

4,62(d,J=9Hz,1H),

6,87-6,97 a 7,09-7,21(2m,po 2H),

7,27-7,48(m,5H).

d) 5 (S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/-3(R)-(fenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 2,47 g (6,0 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu v roztoku ve 12 ml tetrahydrofuranu a 1,2 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi nonu deprotonizuje při teplotě -70 °C 11,73 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a- alkyluje 75 minut) 0,713 ml (6,0 mmolů) benzylbromidu ve 3 ml tetrahydrofuranu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu s gradientem od 4:1 do 2:1 obj.dílů a krystalizaci ze směsi etheru a hexanu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,36.

218

e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(ρ-benzyloxyfenyl)-2(R)(fenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1i) se 0,502 g (1,00 mmol) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/3(R)-(fenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 16 ml dimethoxyethanu a 8,6 ml vody hydrolyzuje 4 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Částečně odpařená reakční směs se potom nalije do směsi ledu, 49 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 4,1 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a methylenchloridu, načež se přidá ethanol až do okamžiku, kdy se vyloučený pevný podíl rozpustí. Vodná fáze se extrahuje 2 podíly směsi methylenchloridu a ethanolu v objemovém poměru asi 9:1 a organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,22.

f) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 1,04 g (2,00 mmoly) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-β-(p-benzyloxyfenyl)2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny v 7 ml dimethylformamidu silyluje 1,39 g (9,0 mmolů) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,12 g (16,4 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 1,6 g uhličitanu draselného v 4ž ml směsi methanolu, tetráhydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1:1 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu s objemovým elučním gradientem 4:1, 2:1 do 1:2 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,69.

g) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)— 6 —(p— benzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid

219

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 126,7 mg (0,200 mmolu) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny a 73,3 mg (0,22 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1é) v 1,88 ml 0,25M NMM/CH^CN se 83,4 mg (0,22 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,33.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 949.

Refrenční příklad 47

Boc- (p-BzlO) Phe/C/Phe- (L) -Val- (L) - {p-BzlOPhe) -morf olin-4-y lamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 788 mg (0,85 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilvloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl- (L) -Val- (L) -(p-BzlOPhe) -morf olin-4-ylamidu s 534 mg (1,70 mmolu) TBAF v 8,5 ml dimethylformamidu. Po krystalizaci ze směsi isopropanolu a hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,51, tRet^¹) ^{= 19,0 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 941.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy) — 6—(p— benzvloxyfenyl)-2(R)—(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(pBzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 560 mg (0,88 mmolu) 5(S)-{Boc-amino)-4(S)-(terč,butyl220 dimethylsilyloxy)-6-(benzyloxyfenyl)-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny a 425 mg (0,968 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)morfolin-4—ylamidu (referenční příklad 45d) v 8,27 ml 0,25M NMM/CH^CN se 366,9 mg (0,968 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_C(A) = 0,33.

-L

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 1055.

Refrenční příklad 48

Boc-(p-BzlO)Phe/C/(p-Bz10)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 1,10 g (1,0 mmol) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl )hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 628 mg (2,0 mmoly) TBAF v 10 ml dimethylformamidu. Po krystalizaci z horkého isopropanolu se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,61, bRet^ ^{= 19/1 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 941.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/-3(R)-(pbenzyloxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 2,47 g (6,0 mmolů) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu (referenční příklad 46c) v roztoku ve 12 ml tetrahydrofuranu a 1,2 ml 1,3-dimethyl-3,4,5,6tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu deprotonizuje při teplotě -70 °C

221

11,73 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofurabu) a alkyluje (60 minut) 1,946 g (6,0 mmolú) p-benzyloxybenzyljodid (referenční příklad 44a) ve 3 ml tetrahydrofuranu. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,45, ^tRet^{(I) = 19,9 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 608.

b) 5(S)-(Boc-amino)— 4(S)-hydroxy-β-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 2,7 g (4,43 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-(p-benzyloxyfenyl)ethyl/3(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 59 ml dioxyethanu a 31,8 ml vody hydrolyzuje 14,8 ml 1M roztokem hydroxidu lithného. částečně odpařená reakční směs se potom nalije do směsi ledu, 181 ml nasyceného roztoku chloridu amon-, ného, 16,2 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 400 ml ethylacetátu a přidá se tetrahydrofuran až do okamžiku, kdy se rozpustí pevný vyloučený podíl. Vodná fáze se extrahuje 2 podíly ethylacetátu a organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří a zbytek se digeruje v hexanu. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,07.

c) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanová kyselina .

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 2,44 g (3,90 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-benzyloxyfenyl)

222

2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanové kyseliny ve 14 ml dimethylformamidu silyluje 2,70 g (17,6 mmolu) terč.butyldimethylchlorsilanu a 2,18 g (32 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 3,2 g uhličitanu draselného v 90 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 3:1:1 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu s objemovým elučním gradientem od 2:1 do 1:1 se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,53.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 740.

d) 5(S)-{Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 740 mg (1,00 mmol) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy )-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl ) hexanové kyseliny a 367 mg (1,10 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 9,39 ml 0,25M NMM/CH-jCN s 417 mg (1,10 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,27.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 1055.

Refrenční příklad 49

Boc-(p-BzlO)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 0,85 g (0,73 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy )-6-(p-benzyloxyfenyl(-2(R)-(P-benzyloxyfe223 nylmethyl)hexanoyl-(L) -Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu se 460 mg (1,46 mmolu) TBAF v 7,3 ml dimethylformamidu. Po digesci ve směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,66, ^tRet^{(I) = 20,2 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H)⁺ = 1047.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-(pbenzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 740 mg (1,00 mmol) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-(p-benzyloxyfenyl)-2(R)-(p-benzyloxyfenylmethyl ) hexanové kyseliny (referenční příklad 48) a 483 mg (1,10 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 45) v 9,39 ml 0,25M NMM/CH^CN s 417 mg (1,10 mmolu) HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,19.

Refrenční příklad 50

Boc-Phe/C/(o-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 190 mg (0,219 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(o-fluorfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 138 mg (0,438 mmolu)

TBAF ve 3 ml dimethylformamidu.

224

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,23, tRet^¹) ^{= 16}'° ^min·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 747.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(o-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 5,0 g (16,37 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-dihydrofuran-2-(3H)-onu /referenční příklad 21D) 1)fc>)/ v roztoku v 75 ml tetrahydrofuranu deprotonizuje při teplotě -75 °C 32,7 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje při počáteční teplotě -75 °C (ohřátí v průběhu 60 minut nejvýše na -60 °C) 2,1 ml (18,0 mmolu) o-fluorbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) . Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,61*

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-5-fenyl-2(R)-(o-fluorfenylmethyl ) hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1i) se 4,5 g (10,8 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(o-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 170 ml dimethoxyethanu hydrolyzuje 43,5 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Zbytek reakční směsi po odpaření se nalije do směsi ledu, 120 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 240 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a směs se extrahuje 3 podíly methylenchloridu. Organické fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síra225 nem sodným a odpaří.

t_Ref_(I) = 14,5 min.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl 2 (R) - (o-fluorfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 1,5 g (3,47 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(ofluorfenylmethyl)hexanové kyseliny v 1 5 ml dimethylformamidu silyluje 2,4 g (16 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,95 g (28,5 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 2,8 g uhličitanu draselného v 50 ml směsi methanolu, tetrahydrof uranu a vody v objemovém poměru 4:1:1 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požado váná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,33, t_Re_t(l) =20,7 min.

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(o-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid .

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 150 mg (0,27 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-feny1-2(R)-(o-fluorfenylmethyl)hexanové kyseliny a 101 mg (0,30 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu (referenční příklad 1o) ve 2,6 ml 0,25N NMM/CH^CN se 115 mg (0,30 mmolu) HBTU.

^ťRet^{(I) = 22,3 min}*

Refrenční příklad 51

Boc-Phe/C/(o-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

226

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 332 mg (0,37 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-feny1-2(R)—(o-fluorfenyImethylJhexanoyl(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4—ylamídu se 350 mg (1,11 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu. Po digesci z DIPE a etheru se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,50, t_Ret(I) = 16,0 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 777.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-feny12(R)-(o-fluorfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 205 mg (0,375 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-{o-fluorfenyImethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 50c) a 150 mg (0,412 mmolu) H(L)-Val-(L)-(p-CH₃OPhe)morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 10e) v 3,6 mí O,25M NMM/CH^Cn se 156 mg (0,412 mmolu) HBTU.

Po rozmíchání surového produktu (pěna) se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,16, t_Refc(I) = 22,6 min.

Refrenční příklad 52

Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 181 mg (0,24 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyl227 dimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 151 mg (0,478 mmolu)

TBAF ve 3 ml dimethylformamidu. Po digesci v hexanu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,54, ^tRet^{(I) = 16}'^{2 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 747.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(m-fluorfenylmethyl )dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1 )c) se 5,0 g (16,37 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu (referenční příklad 21D) 1)b)/ v roztoku v 75 ml tetrahydrofuranu deprotonizuje při teplotě -75 °C 32,7 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje při počáteční teplotě -75 °C (ohřátí v průběhu 60 minut nejvýše na -50 °C) 3,4 g (18,0 mmolu) 3-fluorbenzylbromidem (Fluka, Buchs, Švýcarsko) . Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 se získá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,6, ^fcRet^{(I) = 17,2 min}·

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(m-fluorfenylmethyl )hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1i) se 3,7 g (8,95 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(m-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 140 ml dimethoxyethanu hydrolyzuje 35,8 ml 1M roztoku hydroxidu lithného. Po extrakci

228 zbytku po odpaření reakční směsi ze směsi ledu, 120 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 240 ml 10% roztoku kyseliny citrónové velkým množstvím methylenchloridU (rozpustnost!) se získá požadovaná sloučenina.

^Ret^¹) ~ ^14,8 min.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v příkladu 1j) se 5(S)-(Boc-amino)-4(S) hydroxy-6-feny1-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanová kyselina (2,7 g, 6,25 mmolu) ve 30 ml dimethylformamidu silyluje 4,33 g (28,8 mmolu) terč.butyldimethylchlorsilanu a 3,51 g (51,3 mmolu) imidazolu. Po hydrolýze silylesterové funkce 5,1 g uhli čitanu draselného ve 100 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 4:1:1 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina .

t-Ret^¹) ⁼ 20,8 ^miⁿ·

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(m-fluorfenyImethyl)hexanoyl-{L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid .

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 150 mg (0,27 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethyls ilyloxy)-6-feny1-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanové kyseliny a 101 mg (0,30 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu (referenční příklad 1o) ve 2,6 ml 0,25M NMM/CH^CN se 115 mg (0,30 mmolu) HBTU. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,28.

^Ret^¹^ ⁼ 23,0 min.

229

Referenční příklad 53

Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CHjO-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 336 mg (0,37 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 350 mg (1,12 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu. Po digesci z DIPE a · etheru se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,48, t_Ret(I) = 16,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 777.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2 (R)- (m-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f se uvede v reakci 205 mg (0,375 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-β-fenyl-2(R)-(m-fluorfenylmethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 52c) a 150 mg (0,412 mmolu) H(L)— Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 10e) v 3,6 ml 0,25M NMM/CH-jCN se 156 mg (0,412 mmolu) HBTU.

Po rozmíchání surového produktu v ultrazvukové kývete v hexanu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,16, t_Ret ^1! ~ ²²'⁵·

Referenční příklad 54

230

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 900 mg (1,11 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-f enyl-2 (R)-f eny lmethylhexanoyl-L) -Val- (L) Leu-morfolin-4-ylamidu s 608 mg (1,93 mmolu) TBAF ve 12 ml dimethylf ormamidu za vzniku požadované sloučeniny.

'Ret'¹’ ^{= 16 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 695.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) Z-(S)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 41A) a) se 3,98 g (10,9 mmolu) Z-(L)-Val-(L)-Leu-OH (Bachem, Švýcarsko) převede 0,87 ml (10 mmolu) morfolinu na požadovanou sloučeninu. Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(methylenchlorid/methanol 9:1) = 0,6.

b) H-(S)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu41A) b) se 4,7 g (10,9 mmolu) Z-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamidu převede hydrogenací v přítomnosti 1 g 10% paladia na uhlí na požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rj(methylenchlorid/methanol 9:1) = 0,3.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 300.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-feny12 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1k se uvede v reakci 750 mg (1,42 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyl231 dimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové kyseliny a 508 mg (1,696 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamidu v dimethylformamidu.

t_Ret(I) ^{= 22,4 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 809.

Referenční příklad 55

Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 623 mg (0,81 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L) Ala-morfolin-4-ylamidu s 456,5 mg (1,447 mmolu) TBAF v 11 ml dimethylformamidu za vzniku požadované sloučeniny.

t_Ret(II) = 19,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 653.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 2-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 41A) a) se 2 g (6,21 mmolu) Z-(L)-Val-(L)-Ala-OH (Bachem, Švýcarsko) převede 0,54 ml (6,21 mmolu) morfolinu na požadovanou sloučeninu. Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(methylenchlorid/methanol 9:1) = 0,61.

b) H-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 41A) b) se 2,4 g '(6,2 mmolu) Z-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamidu převede hydrogenací v přítomnosti 0,4 g 10% paladia na uhlí na požadovanou sloučeninu.

232

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(methylenchlorid/methanol 9:1) = 0,53.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 258.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1k se uvede v reakci 500 mg (0,947 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové kyseliny a 292,4 mg (1,136 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamidu v dimethylformamidu.

^tRet^{(II) = 32,4 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 767.

Referenční příklad 56

Analogicky jako v některém z výše uvedených referenčních příkladů se připraví následující sloučeniny:

A) Boc-(p-CH^O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

B) Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

D) Boc-(p-CH^O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

E) Boc-(p-CH^O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L) -(ip-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

F) Boc-(p-CH^O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

G) Boc- ( p-CH^O) Phe/C/( p-CH₃O) Phe- ( L ) -Val- ( L) - ( p-CH₃O-Phe ) morfolin-4-ylamid

233

Η) Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

I) Boc-(p-CH₃0)Phe/C/(p-Bzl0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)morfolin-4-ylamid

J) Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4ylamid

K) Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4ylamid

L) Boc-(p-CH₃O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

M) Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

N) Boc-(p-CH₃O)Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

O) Boc-Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 140,3 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(2-methoxyfenylmethyl)hexanoyl- (L.l-Val'-(L)-Phe-rniorfolin-4-ylamidu ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 101,6 mg TBAF a reakční směs se míchá po dobu 21 hodin při okolní teplotě. Slabě nažloutlý roztok se zředí asi 30 ml ethylacetátu a potom se promyje vždy jednou vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát solankou do neutrální reakce, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odehnání rozpouštědla se zbytek přečistí na silikagelu (eluční soustava B), přičemž se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,26.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 759.

234

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

0) a) 2-Methoxybenzylchlorid

K 10 ml 2-methoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 53,76 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (Fluka, Buchs, Švýcarsko, kopolymer z 98 % styrenu a 2 % divinylbenzenu, diisopropylaminomethylovaný) ve 200 ml absolutního etheru se v průběhu 30 minut přikape 16,8 ml thionylchloridu. Po dalším 1,5 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se směs zfiltruje přes nuč a filtrát se zahustí v rotační odparce :za hlubokého vakua.Přečištění zbytku se provádí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené hexanem a ethylacetátem v objemovém poměru 6:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,5.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 7,42-7,24(m,2H),

7,0-6,84(m,2H),

4,68(s,2H),

3,9(s,3H).

0)b) 2-Me.thoxybenzyl jodid

Ke 2 g 2-methoxybenzylchloridu ve 22 ml absolutního acetonu se přidá 9,3 g jodidu sodného a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom zředí 250 ml etheru a promyje 10% roztokem sirnatanu sodného a solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odehnání rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina, která se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,46.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 7,36-7,2(m,2H),

6,92-6,8(m,2H),

235

4,48(s,2H), 3,91(s,3H).

0)c) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3{R)-(2-methoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Roztok 1 g 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu /příprava je uvedena v referenčním příkladu 2 i)/ ve 4 ml tetrahydrofuranu (absolutní) a 0,66 ml DMPU se ochladí na teplotu -75 °C, načež se k němu přidá při vnitřní teplotě nižší než -70 °C 6,42 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu ( 1M v tetrahydrofuranu (Aldrich, Steinheim, Spolková republika Německo)) a směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě -75 °C. Potom se k reakční směsi po kapkách v průběhu 10 minut přidá pomocí injekční stříkačky 812 mg 2-methoxybenzyljodidu ve 2 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž vnitřní teplota nesmí vystoupit nad -70 °C, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -75 °C. K čirému'.roztoku se pomocí injekční stříkačky při teplotě -75 až -70 °C 1,22 ml kyseliny propionové a potom 1,22 ml vody. Teplota přitom stoupne na -30 °C. Potom se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu, načež se směs míchá po dobu 5 minut za chlazení (voda/led) s 20 ml 10% roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se postupně promyje solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu solankou. Sloučené vodné fáze se potom extrahují dvakrát ethylacetátem. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Takto se získá požadovaná sloučenina ve formě nahnědlého oleje. Čistění tohoto produktu se provádí chromatografií na silikagelu (eluční soustava E), přičemž se takto získá čistí požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(hexan/ethylacetát 2,5:1) = 0,54.

Hmotové spektrum:

M⁺ = 425.

O) d) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2-methoxy236 fenylmethyl)hexanová kyselina

X roztoku 474 mg 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/3(R)-(2-methoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-( 3H)-onu v 18 ml dimethoxyethanu a 9,07 ml vody se po kapkách přidá 4,45 ml 1M roztoku hydroxidu lithného, přičemž se tento přídavek provádí při okolní teplotě. Potom se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, zředí ethylacetátem a tetrahydrofuranem a promyje v dělíčce směsí 54,78 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 4,58 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a potom solankou a vodou do neutrální reakce. Po vysušení nad síranem sodným a odehnání rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina, která se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(hexan/ethylacetát 2,5:1) = 0,15.

O) e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(2-methoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

X roztoku 500 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-( 2-methoxyf enylmethyl) hexanové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 614 mg imidazolu a 796 mg terc.butyldimethylchlorsilanu. Po 20 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční roztok nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové a solankou. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční soustava E a A), přičemž se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(hexan/ethylacetát 2,5:1) = 0,12.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 558.

0)f) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc-butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(2-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe

237 morfolin-4-ylamid

Směs 100 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2-(R)-(2-methoxyfenyImethyl)hexanové kyseliny, 74,71 mg HBTU a 65,68 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu /příprava uvedena v referenčním příkladu 1 o)/ v 1,68 ml 0,25M roztoku NMMv acetonitrilu se míchá pod atmosférou argonu při okolní teplotě po dobu 15 hodin. Roztok se potom zahustí k suchu, zbytek se vyjme ethylacetátem a postupně promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po vysušení nad síranem sodným a odehníní rozpouštědla se získá požadovaná sloučenina, která se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čistění. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,20.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 873.

P) Boc-Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O) se 356 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(3-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidu v 6,09 ml dimethylformamidu.desilyluje 206 mg TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Čistění se provádí chromatografií na silikagelu (eluční soustava B).

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) % 0,37.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 759.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

P)a) 3-Methoxybenzyljodid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56O)b) se požadovaná sloučenina získá z 2 ml 3-methoxybenzylchloridu (Fluka

238

Buchs, Švýcarsko) a 9,72 g jodidu sodného ve 23 ml absolutního acetonu. - - - - Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(hexan/ethylester 2,5:1) = 0,71.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 7,20(m,1H),

7,0-5,87(m,2H),

6,78(d x d,1H),

4,42{s,2H),

3,8(s,3H).

56P)b) 5 (S) —/1 (S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3-methoxyfenylmethyl )dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 56)c) se 1,5 g (S ) -/1 ( S ) -Boc-amino) -2-f enylethyl/dihvdrof uran-2- ( 3H) -onu (referenční příklad 2i)) ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonizu je (-75 °C) 9,62 ml lithium-bis-{trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) za přídavku 0,998 ml a alkyluje 1,22 g 3-methoxybenzyljodedu. Po chromatografii na silikagelu (eluční soustava E) se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(hexan/ethylacetát 2,5:1) = 0,32.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 426.

56P)c) 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(3-methoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56O)d) se 1,315 g (S ) -/1 (S ) -Boc-amino) -2-fenylethyl/-3 (R) -( 3-methoxyfenylmethyl) dihydrofuranu-2-(3H)-onu ve 49,9 ml dimethoxyethanu a 25,16 ml vody hydrolyzuje 12,36 ml 1M roztoku hydroxidu lithného za vzniku požadované sloučeniny, která se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0?09.

239

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 444.

56?)d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(3-methoxyfenylmethyl)hexanové kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56O)e) se 1,3 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2{R)—(3-methoxyfenylmethyl ) hexanové kyseliny ve 13 ml DMF silyluje 1,987 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 1,646 g imidazolu. Po chromatografii na silikagelu (eluční soustava: E, D a A) se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,06.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 558.

56P)e) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(3-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 560)f) se uvede v reakci 192,2 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(3-methoxyfenylmethy1)hexanové kyseliny a 126,4 mg H-(L) -Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (referenční příklad 1o)) ve 3,23 ml 0,25M NMM/CH^CN s 143,7 mg HBTU za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,25.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 873.

Q) Boc-Phe/C/(3-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

R) Boc-Phe/C/(2-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid

240

S) Boc-Phe/C/(p-BzlO ) Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolia-4ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 345 mg (0,352 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-/(p-benzyloxyfenyl)methyl/hexanoyl (L)-Val-(L)-(p-CH20-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 222 mg (0,704 mmolu) TBAF v 5 ml dimethylformamidu. Po digesci z DIPE v ultra zvukové kývete se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,28, t_Ret(I) ~ ^{17,6 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 865.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-2(R) /(p-benzyloxyfenyl)methyl/hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 263 mg (0,415 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)-/(p-benzyloxyfenyl)methy1/hexanové kyseliny (referenční příklad 44d) a 137 mg (0,377 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 10e) ve 3,6 ml 0,25M NMM/CH^CN se 157 mg (0,415 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny.

t_Ret(I) = 23,5 min.

Refrenční příklad 57

Boc-Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Hydrogenací 70 mg (0,081 mmolu) Boc-Phe/C/(p-3zlO)Phe(L)-Val-(L)-(p-CH₃o-Phe)-morfolin-4-ylamid (referenční příklad

241

56S)) v 8 ml methanolu v přítomnosti 35 mg 10% paladia na uhlí se po filtraci přes Celit a odpaření získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,17, ^tRet^¹^ ^{= 14,1 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 775.

Refrenční příklad 58

Boc-Phe/C/ (p-CN) Phe- {L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -mor fol in- 4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1) se uvede v reakci 322 mg (0,36 mmolu) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(p-kyanofenylmethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 340 mg (1,08 mmolu) TBAF ve 3 ml dimethylformamidu po dobu 19 hodin. Po digesci surového produktu z DIPE v ultrazvukové kyvetě se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(Y) = 0,41, t_Ret ⁽¹) ” ^{15/4 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 784.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2 (R)-(p-kyanofenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)morfolin-4-ylamid

Ke 200 mg (0,362 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)-(p-kyanofenylmethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 21E)c)) v 6 ml absolutního tetra242 hydrofuranu se při teplotě 5 °C a pod dusíkovou atmosférou přidá 82 mg (0,398 mmolu) DCC. Po 10 minutách se přidá 145 mg (0,398 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 10e) a 54 mg (0,398 mmolu) HOBT a směs se míchá po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se vyjme ethylacetátem a promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po dvojnásobné extrakci vodných fází ethyl acetátem, vysušení organických fází nad síranem sodným, odpaření a digesci v DIPE se získá požadovaná sloučenina. t_Ret(I) = 21,8 ^min· -Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 898.

Refrenční příklad 59

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-(2(R)-/(2,4-difluorfenyl)methyl/hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 264 mg (0,30 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-fenyl-2 (R) -/( 2,4-difluorfenyl)methyl/hexanovl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se 190 mg (0,60 mmolu) TBAF v 5 ml dimethylformamidu po dobu 17 hodin. Po digesci surového produktu z malého množství methylenchloridU a směsi DIPE a hexanu v objemovém poměru 3:1 v ultrazvukové kývete se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,71, ^fcRet^(I) ~ ^{16,1 min}‘

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 765.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-/(2,4-difluorfenyl)methy1/díhydrofuran-2-(3H)-on

243

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se 5,0 g (16,37 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/aihydrofuran-2-(3H)-onu (referenční příklad 21D) 1)b)) v roztoku ve 100ml tetrahydrofuranu deprotonizuje při teplotě -75 °C 32,7 ml lithiumbis(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a alkyluje 2,51 ml (19,6 mmolu) 2,4-difluorbenzylbromidu (Aldrich, Milwaukke/USA) při počáteční teplotě -75 °C (ohřátí v průběhu 2 hodin na teplotu nejvýše -60 °C). Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,5, t_Ret(I) = 17,2 min.

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-/(2,4-difluorfeny 1 )me thy 1/hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu li) se 3,1 g (7,18 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-/(2,4difluorfenyl)methyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu v 77 ml dimethoxyethanu a 19 ml vody hydrolyzuje 28,7 ml 1M roztoku hydroxidu lithného (19.hodin při okolní teplotě).

t_Ret(I) ~ ^{14,7 min}·

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-/(2,4-difluorfenyl)methy1/hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 3,2 g (7,12 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-/(2,4difluorfenyl)methyl/hexanové kyseliny v 67 ml dimethylformamidu silyluje 4,93 g (32,7 mmolu) terč.butyldimethylchlorsilanu a 3,97 g (58,4 mmolu) imidazolu. ..Po. hydrolýze silylesterové funkce 5,9 g uhličitanu draselného v 77 ml methanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná slou244 cenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,22, ^tRet^{(I) = 20,8 min}‘

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-δ-fenyl 2(R)-/(2,4-difluorfenylJmethy1/hexanoyI-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f se uvede v reakci 200 mg (0,35 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-/(2,4-difluorfenyl)methyl/hexanové a 130 mg (0,39 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) v 3,4 ml 0,25M NMM/CH^CN s 148 mg (0,39 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny.

t_Refc(I) = 22,4 min.

Refrenční příklad 60

Boc-Phe/C/Phe- (L) -Val- (L) -Phe-trans- (2,6) dimethyl-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 770 mg (0,89 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.buty1dimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-trans-(2,6-dimethylmorfolin-4-ylamidu s 280 mg (0,89 mmolu) TBAF v 10 ml dimethylformamidu. Po digesci z DIPE a etheru se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D ') = 0,26, t_{R t}(I) = 17,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 757.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

245

a) 5(S) (Boc-amino) - 4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2 (R) - ( fenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-trans-(2,6)-dimethyl-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f) se uvede v reakci 420 mg (0,97 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(fenylmethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 50c) a 512 mg (0,97 mmolu) H-(L)-Val-(L)-Phetrans-( 2,6)-dimethyl-morfolin-4-ylamidu v 10 ml 0,25M NMM/CH^CN se 405 mg H3TU. Po chromatografií na sloupci silikagélu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.

tRet^¹) ^{= 22,9} min.

b) H-(L)-Val-(L)-Phe-trans-(2,6)-dimethyl-morfolin-4-ylamid

X roztoku 400 mg (1 mmol) Z-(L)-Phe-{L)-Val-OH a 120 mg (1 mmol) trans-(2,6)-dimethylmorfolinu v 1 0 ml NMM/CH^CN se přidá 402 mg (1,1 mmolu)HBTU a získaná směs se míchá po dobu 96 h při okolní teplotě. Reakční směs se zředí etherem a potom postupně promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu.sodného. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se hydrogenuje postupem, který je popsán v referenčním příkladu 1m) v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru tvořeného paladiem na uhlí a v methanolu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě amorfního pevného produktu .

Refrenční příklad 61

Boc-Phe/C/(p-isobutyloxy) Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

X roztoku 155 mg (0,2 mmolu) Boc-Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 41D) v 18 ml dioxanu se přidá 233 mg (0,7 mmolu) uhličitanu česného a směs se

246 míchá po dobu 12 hodin. K mléčné suspenzi se přidá 1,1 ml (9,4 mmolu) isobutyljodidu, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin a potom se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 80 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí methylenchloridem, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se odpa ří. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 95:5 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(c') = 0,56, ^tRet^{(I) = 18/1 min}* '

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 801.

Refrenční příklad 62

Boc-Phe/C/(p-isobutyloxy)Phe-(L)-Val-(L)-(p-isobutyloxy-Phe)morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 61 se z 114 mg (0,14 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-{2(R)-(4hydroxyf eny lipethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) - (p-isobutyloxy-Phe) morfolin-4-ylamidu, 163 mg (0,5 mmolu) uhličitanu česného a 0,4 ml (3,4 mmolu) isobutyljodidu získá po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(c') = 0,55, ^tRet^ ¹) ^{= 20}'¹'

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 873.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(4-hydroxyfe247 nyImethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) - (p-isobutyloxy-Phe) -morfolin4-ylamid

Roztok 408 mg (0,4 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.bulyldimethylsilyloxy) -6-fenyl-2 (R)-( 4-benzyloxyfenylmethyl )hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-Í5obutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 6 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 76 mg paladia na uhlí (5%) po dobu 5 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 19:1. Tímto způsobem se vedle vedlejšího produktu tvořeného 5(S)-(3oc-amino)-4(S)(terč. butyldimethylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R) - (4-hydroxy fenylmethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) - (p-isobutyloxy-Phe) -morf olin-4-ylamidem získá také požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C') = 0,37.

b) 5 (S) - (Boc-amino) - 4 (S) - (terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-( 4-benzyloxyf enylmethyl) hexanoyl- (L) -Val-(L)- (p-isobubutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 9f se uvede v reakci 291 mg (0,45 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(4-benzyloxyfenylmethyl)hexanové kyseliny (referenční příklad 44d) a 203 mg (0,5 mmolu) H(L)-Val-(L)-(p-isobutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 70b) ve 4,6 ml 0,25M NMM/CH^CN se 193 mg HBTU.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E') = 0,39.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 1021.

Refrenční příklad 63 ( S ) -/4-( tetrahydropyranyl) oxykarbonylamino/-4 (S ) -hydroxy-6248 fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)rVal-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Uvede se v reakci 500 mg (0,795 mmolu) 5(3)-(Soc-amino)-4(S) hydroxy-6-fenyi-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu s 0,331 ml (2,38 mmolu) triethylaminu, načež se po ochlazení směsi na 5 °C přidá 262 mg (1,59 mmolu) 4-tetrahydropyranylesteru kyseliny chlormravenčí (Chemical Abstracts-Registry No. 89641-80-5). Po další hodině míchání při okolní teplotě se reakční směs nalije do vody a jednou extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolů.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,3, tRet^¹) ~ ^{14,28 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 757.

Refrenční příklad 64

5(S)-/3(S)-(tetrahydrofuranyl)oxykarbonylamino/-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 63 se uvede v reakci 500 mg (0,795 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 363 mg (2,41 mmolu) 3(S)-tetrahydrofuranylesteru kyseliny chlormravenčí. Požadovaná sloučenina se přečistí vysrážením etherem.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,25, t_Ret(I) ^{= 13,86} min.

249

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H)⁺ = 743.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 3(S)-tetrahydrofuranylester kyseliny chlormravenčí

Ke 14 ml toluenu se po kapkách přidá 14,1 ml (27,24 mmolu) 20% roztoku fosgenu v toluenu. Po ochlazení na ledu se přidá roztok 2 g (22,7 mmolu) (S)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu (JPS CHIMIE, Bevaix, Švýcarsko) v malém množství toluenu, načež se po 1 hodinovém míchání při okolní teplotě odežene nadbytečný fosgen argonem. Po zahuštění v rotační odparce za sníženého tlaku se produkt přečistí destilací. Teplota varu při 0,13 kPa:

130 ° C.

Refrenční příklad 65

5(S)-/3(R)-(tetrahydrofuranyl)oxykarbonylamino/-4(S)-hydroxy6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 63 se uvede v reakci 500 mg (0,795 mmolu) 5(S)-(amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 363 mg (2,41 mmolu) 3(R)-tetrahydrofuranylesteru kyseliny chlormravenčí. Požadovaná sloučenina se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené nejdříve ethylacetátem a potom až směsí ethylacetátu a acetonu v objemovém poměru 9:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rj(ethylacetát/aceton 4:1) = 0,62, t_Ret(IV) = 14,06 min. -.......

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 743.

250

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 743.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 3(R)-tetrahydrofuranylester kyseliny chlormravenčí

K 12,5 ml (24,15 mmolu) 20% roztoku fosgenu v toluenu se po vychlazení na ledu po kapkách přidá roztok 1,06 g (12,03 mmolu) (R)-(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu (JPS CHIMIE, Bevaix, Švýcarsko) v malém množství toluenu, načež se po 2 hodinovém míchání při okolní teplotě odežene nadbytečný fosgen argonem. Po zahuštění v rotační odparce za sníženého tlaku se surová sloučenina dále zpracuje bez jakéhokoliv dalšího čistění.

Refrenční příklad 66

5(S)-ethoxykarbonylamino/-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexa noyl- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 63 se uvede v reakci 500 mg (0,795 mmolu) 5(S)-(amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 0,151 ml (1,585 mmolu) ethylesteru kyseliny chlormravenčí (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Požadovaná sloučenina se přečistí krystalizací ze směsi ethylacetátu a etheru.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,4, t„ .(IV) = 14,51 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(Μ + H)⁺ = 701.

Refrenční příklad 67 (S) - (Boc-amino)-4(S)-hydroxy-5-cyklohexyl-2(R)-(4-benzyloxy251 fenylmethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 1,45 g (1,517 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2 (R) — (4-benzyloxybenzyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid ve 12 ml dimethylformamidu s 0,958 g (3,03 mmolu) trihydrátu TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Požadovaná sloučenina se přečistí krystalizací z hexanu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,5, t_Ret(IV) = 13,99 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 841.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/dihydrofuran-2-(3H) on

Roztok 5 g (16,37 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethy1/dihydrofuran-2-(3H)-onu v 50 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g Nishimurayova katalyzátoru za normálního tlaku při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru se filtrát zahustí v rotační odparce a vysuší za hlubokého vakua.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(D) = 0,5.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 312.

b) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-cyklohexylethy1/-3(R)-(4-benzyloxv‘benzyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 21D) 1)c) se uvede v reakci 30,9 g (99,26 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-cyklo252 hexylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu s 200 ml (200 mmolu) lithiumbis (trimethylsilyl)amidu ( 1M v tetrahydrofuranu) a 34 g (104,8 mmolu) 4-benzyloxybenzyljodidu za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se potom přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v objemovém poměru 4:1 až 1:1 a krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,33, ^tRet^{(IV) = 20}'^{41 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 508.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-(4-benzyloxybenzyl ) hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1i) se uvede v reakci 2,4 g (4,728 mmolu) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R)-(4-benzyloxybenzyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu s 9,45 ml 1M roztoku hydroxidu lithného za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se přečistí krystalizaci z hexanu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,33, t_Ret(IV) = 18 minut.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 526.

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(4-benzyloxybenzyl) hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 1j) se 28,8 g (54,8 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)(4-benzyloxybenzyl)hexanové kyseliny ve 288 ml dimethylformamidu převede 35,8 g (237,6 mmolu) terc.butyldimethylchlorsilanu a 30 g (237,6 mmolu) imidazolu na požadovanou sloučeninu. Tato

253 požadovaná sloučenina se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 až 1/1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,33, t_ . (IV) = 23,72 min.

Ret

e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(4-hydroxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4 -ylamid

Směs 3 g (4,69 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-(4-benzyloxybenzyl)hexanové kyseliny ve 40 ml dimethylformamidu a 1,91 g (5,16 mmolu) H(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se na ledu ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 0,783 ml (5,16 mmolu) DEPC a 2,3 ml (16,41 mmolu) triethylaminu. Po 1,5 hodinovém míchání při okolní teplotě se směs nalije do vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,3, ^ťRet^^IV^ ^{= 25,3} min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 955.

Refrenční příklad 68

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hvdroxy-6-cyklohexyl-2(R)-(4-hydroxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v

254 reakci 0,69 g (0,797 mmolu) 5(S)-{Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-(4-hydroxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu s 0,5 g (1,59 mmolu) trihydrátu TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se přečistí krystalizaci z etheru.

t„ . (IV) = 15,52 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 751.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethyl) silyloxy-6-cyklo hexy 1-2 (R)-(4-hydroxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemor folin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 45 se 19,5 g (20,41 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)( 4-benzyloxyfenylmethyl) hexanoyl-(L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-yl amidu (referenční příklad 67e) ve 400 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 4 g 10% paladia na uhlí. Po zpracování získaná požadované sloučeniny se tato sloučenina použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,28, t_{R t}(IV) = 21,99 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 866 .

Refrenční příklad 69 ( S)-(Boc-amino)-4(S ) -hydroxy-5-cyklohexyl-2(R)-4-methoxyfenyl methyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 3,93 g (4,469 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldi255 methylsilyloxy)-6-cyklohexy1-2(R)-(4-methoxyfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 15 ml dimethylformamidu s 2,82 g (8,94 mmolu) trihydrátu TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se potom přečistí vysrážením (hexan).

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,64, t_Ret(IV) = 17,34 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 765.

Výchozí látka se získá následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethyl)silyloxy-6-cyklohexyl-2(R)-(4-methoxyfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 70a se uvede v reakci roztok 4 g (4,623 mmolu) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethyl )silyloxy-6-cyklohexyl-2(R)-(4-hydroxyfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 70 ml dioxanu s 6,02 g (18,49 mmolu) uhličitanu česného a 9,1 ml (92,46 mmolu) methyljodiduPožadovaná sloučenina získaná po zpracování se použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f (I) = 0,36, t_Ret(IV) = 24 minut.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 880.

Refrenční příklad 70

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L) Val-(L)-(4-isobutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v re256 akci 201 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6—fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(4-iso butyloxy-Phe-morfolin-4-ylamid se 139 mg (0,44 mmolu) TBAF v 5 ml dimemethylformamidu po dobu 18,5 hodiny. Po ohromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,38, ^tRet^{(I) = 18}'³’

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 801.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) M- (Benzyloxykarbonyl)-(L)-Val-(L)-(4-isobutyloxy-Phe)-morfo lin-4-ylamid

K roztoku 1,93 g (4 mmoly) N-(benzyloxykarbonyl)-(L·)Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 41 A)c)) v 8 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v objemovém poměru 1:1 se přidá 2,6 g (8 mmolů) uhličitanu česného a 2,31 ml (20 mmolů) isobutyljodidu a získaná směs se zahřeje na 50 °C. Po 1,25 hodiny při této teplotě se přidá ještě 2,6 g (8 mmolů) uhličitanu česného a 2,31 ml (20 mmolů) isobutyljodidu a potom vždy po 2,15 hodiny a 4 hodinách ještě další 2,31 ml podíl (20 mmolů) isobutyljodidu. Po celkem 5,75 h míchání při teplotě 50 °C se reakční směs nalije na vodu a třikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem sodným se směs zahustí v rotační odparce. Po chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,43.

257

b) Η-(L)-Val-(L)-{4-isobutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1Oe) se 1,5 g (2,78 mmolu) N-(benzyloxykarbonyl)-{L)-Val-(L)-(4-isobutyloxyPhe)-morfolin-4-ylamidu ve 40 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí. Požadovaná sloučenina se použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,44.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L) - (4-isobutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu lOf) se uvede v reakci 118 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-benzylhexanové a 100 mg (0,25 mmolu) H-(L)-Val-{L)-{4-isobutyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 2,19 ml 0,25M NMM/CH^CN s 94,8 mg (0,24 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,54.

Refrenční příklad 71

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)Leu-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 189 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Leu-(L)-(pCH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu se 139 mg (0,44 mmolu) TBAF v 5 ml dimethylformamidu po dobu 18 hodin . Po Chromatografii na

258 sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,37, t_Refc(I) ^{= 16/6} min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 773.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) N-(Benzyloxykarbonyl)-(L)-(Leu-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolinylamid

Uvede se v reakci 0,45 g (1,68 mmolu) (L)-N-benzyloxykar bonylleucinu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 0,444 g (1,68 mmolu) H-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolinylamidu v 70 ml methylenchloridu s 0,347 g (1,68 mmolu) DDC a 0,25 g HOBT za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,28.

b) H-(L)-Leu-(L) -(p-CH-jO-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 10e) se 0,73 g (1,43 mmolu) N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-Leu-(p-CH^O-Phe)-morfo— lin-4-ylamidu ve 20 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,1 g 10% paladia na uhlí. Požadovaná sloučenina se dále zpracuje bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,47.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fanyl2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Leu-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

259

Analogicky jako v referenčním příkladu 10f se uvede v reakci 118 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-benzylhexanové kyseliny a 91 mg (0,25 mmolu) H-(L)-Leu-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 2,19 ml 0,25M NMM/CH^CN s 94,8 mg (0,24 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,57.

d) Z-(L)-{p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 70a) se uvede v reakci roztok 2 g (5,2 mmolu) Z-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 70e) ve 100 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v objemovém poměru 1:1 se 3,38 g (10,4 mmolu) uhličitanu česného a 0,324 ml (5,2 mmolu) methyljodidu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rj(ethylacetát/hexan 4:1) = 0,34.

e) H-{L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 70 b) se roztok 3,9 g (9,8 mmolu) Z-ÍD-íp-CH^O-PheJ-morfolin^-ylainidu ve 150 ml methanoiu hydrogenuje v přítomnosti 1,2 g 10% paladia na uhlí. Po zpracování reakční směsi se získaná sloučenina použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,32.

Refrenční příklad 72

260 ( S)- (Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzyIhexanoy1-(L) Val-(L)-(4-n-butyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid - ------Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 201 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-benzyIhexanoy1-(L)-Val-(L)-(4n-butyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 139 mg (0,44 mmolu) TBAF v 5 ml dimethylf ormamidu po dobu 16,5 hodiny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,39, t_Ret(I) = ¹⁸'^{2 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 801.

Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem.

a) N-(Benzyloxykarbonvl)-(L)-Val-(L)-(4-n-butyloxy-Phe)-morfo lin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 70a) se uvede v reakci roztok 0,48 g (0,1 mmolu) N-(benzyloxykarbonyl)-(L)Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidu v 0,2 ml směsi dimethylformamidu a dioxanu v objemovém poměru 1:1 s 65 mg (0,2 mmolu) uhličitanu česného a 11,9/Ul (0,1 mmolu) n-butyljodidu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční sousta vy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,47.

b) H-(L)-Val-(L)-(4-n-butyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1Oe) se 1,38 g (2,6 mmolu) N-(benzyloxykarbonyl)-(L)-Val-(L)-(4-n-butyloxyPhe )-morfolin-4-ylamidu ve 40 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí. Požadovaná sloučenina se použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(F) = 0,45.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy) - 6-fenyl2(R)-benzylhexanoyl-L)-Val-(L)-(4-n-butyloxy-Phe)-morfolin-4ylamid

1

Analogicky jako v referenčním příkladu 10f) se uvede v reakci 118 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanové kyseliny a 98 mg (0,25 mmolu) H-(L)-Val-(L)-(4-n-butyloxy-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 2,19 ml 0,25M NMM/CH^CN s 94,8 mg (0,24 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,57.

Refrenční příklad 73

5(S)-(Boc-amino)-4(S) -hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L) fenylglycyl-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 1 se uvede v reakci 380 mg (0,41 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy ) -6-f enyl-2 (R)-benzylhexanoyl-(L)-fenylglycyl(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu s 265 mg (0,82 mmolu) TBAF v 10 ml dimethylformamidu po dobu 17 hodin. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 až 4:1) se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,47,

	' 5;' ť í	K.J
- 262 - :	i 3 - ~!	•J7	__
i	—. 2* ! i ~ Ě ' !
i i
I	! - 'Ě
t„ .(I) = 16,4 min.	-
Ret
Hmotové spektrum (ionizace rychlými (M + H)+ = 793.	atomy):

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) N-{t-3utyloxykarbonyl) — (L)-fenylglycyl-(L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid

Uvede se v reakci 0,44 g (2 mmoly) N-terc.butyloxykarbonyl-(L)-fenylglycinu a 0,53 g (2 mmoly) H-(L)-(p-CH₃O-Phe)morfolinamidu v 80 ml methylenchloridu s 0,413 g (2 mmoly) DCC a 0,297 g HOBT za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_£(ethylacetát/hexan 4:1) = 0,31.

b) H-(L)-fenylglycyl-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Roztok 900 mg (1,81 mmolu) N-(t-butyloxykarbonyl)-(L)fenylglycyl-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 19 ml kyseliny mravenčí se po 2 hodinách míchání zahustí v rotační odparce. Po rozpuštění zbytku v ethylacetátu se roztok postupně promyje čtyřikrát hydrogenuhličitanem sodným, jednou vodou a jednou solankou. Po vysušení nad síranem sodným se roztok zahus tí. Požadovaná sloučenina se použije dále bez dalšího čištění. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_ť(B) =0,12 .L

c) 5(S)—(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-feny12 (R)-benzyIhexanoyl-(L)-fenylglycyl-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu lOf se uvede v

253 reakci 118 mg (0,22 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4{S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-benzylhexanové kyseliny a 96 mg (0,25 mmolu) H-(L)-fenylglycyl-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 2,19 ml 0,25M NMM/CH^CN s 94,8 mg (0,24 mmolu) HBTU za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,57.

Refrenční příklad 74

Boc-Phe/C/(3,4-dimethoxy)Phe-{L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O) se 141 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu ve 3 ml dimethylformamidu desilyluje 100,4 mg TBAF na požadovanou sloučeninu. Požadovaná sloučenina se přečistí dvojnásobnou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 a eluční soustavy B.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,21.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 789.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O) se z 10 g 3,4-dimethoxybenzylalkoholu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) , 46,2 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (poly-Hunigova báze) a 4,62 ml

264 thionylchloridu ve 200 ml absolutního etheru získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,31.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 7,0-6,87(m,2H),

6,82(d,1H),

4,56(s,2H),

3,9(s,3H),

3,87(s,3H).

b) 3,4-Dimethoxybenzyljodid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) se z 6,185 g

3,4-dimethoxybenzylchloridu a 24,19 g jodidu draselného v 62 ml absolutního acetonu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,40.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 6,95(d x d,1H),

6,88(d,1H),

6,75(d,1H),

4,47(s,2H),

3,87(s,3H),

3,86(s,3H).

c) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3Ή)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) se 1 g

5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu (referenční příklad 2i) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonizuje 6,42 ml lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a za přídavku 0,66 ml DMPU (-75 °C) a alkyluje 911 mg 3,4-dimethoxybenzyljodidu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití elučních soustav D, A a směsi

265 hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,42.

Hmotové spektrum:

M⁺ = 455.

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)d) se 778 mg 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl ) dihydrof uran-2- { 3H) -onu ve 27,67 ml dimethoxyethanu a 13,91 ml vody hydrolylyzuje 6,83 ml roztoku hydroxidu lithného (1M) za vzniku požadované sloučeniny, která se přímo použije v dalším stupni.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,07.

e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)e) se 804 mg 5 (S ) - (Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny v 5,94 ml dimethylformamidu silyluje 1,62 g terc.butyldimethylchlorsilanu a 946,6 imidazolu.

Po přečištění dvojnásobnou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy D, A, směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 a B se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,27.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 557.

f) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6266

6-fenyl-2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0)f) se uvede v reakci 100 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny a 62,3 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1é) ) v 1,59 ml 0,25M NMM/CH^CN se 70,9 mg HBTZ za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(ethylacetát/hexan 2:1) = 0,19.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 903.

Refrenční příklad 75

Boc-Phe/C/(3,4,5-trimethoxy)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-mofolin-4-yl amid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) se 511 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethyls ilyloxy) - 6-fanyl2 (R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamidu v 9,36 ml dimethylformamidu desilyluje 323,5 mg TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Tato požadovaná sloučenina se potom přečistí chromatograficky na sloučí silikagelu za použití eluční soustavy B a H.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,13.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 819.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) 3,4,5-Trimethoxybenzyljodid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) b) se z 5 g 3,4,5-trimethoxybenzyIchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko)

267 a 16,89 g jodidu sodného ve 40 ml absolutního acetonu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(C) = 0,27.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(360 MHz, CDC1₃) 6,60(s,2H),

4,44(s(2H),

3,86(s,6H),

3,83(s,3H).

b) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0)c) se 1 g (S) -/1 (S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-onu příprava: referenční příklad 2i)) ve 4 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonizuje 6,42 ml lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a za přídavku 0,66 ml DMPU (-75 °C) a alkyluje 1,008 g 3,4,5-trimethoxybenzyljodidu. Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 3:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(hexan/aceton 3:1) = 0,22.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

M⁺ = 485.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-5-fenyl-2(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)d) se 1,097 g

5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenvlethyl-3(R)-(3, 4,5-trimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 36,48 ml dimethoxyethanu a 18,39 ml vody hydrolvzuje 9,03 ml hydroxidu lithného (1M) za vzniku požadované sloučeniny, která se použije dále bez dalšího čistění.

258

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) e) se

1,526 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny v 15,16 ml dimethylformamidu silyluje 2,11 g terč.butyldimethylchlorsilanu a 1,683 g imidazolu. Po přečištění dvojnásobnou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy: hexan, A, směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,39.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 618.

e) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl 2(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0)f) se uvede v reakci 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl-2(R)-(3,4,5-trimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny a 171 mg H-(L)-^l-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 1o) ) ve 4,82 ml O,25M NMM/CH^CN s 213,39 mg HBTU za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,45.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 933.

Refrenční příklad 76

Boc-Phe/C/(2,3,4-trimethoxy)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0) se 407 mg

269

5(S)-(Boc-amino)-4(S ) -(terč.butyldimethylsilyloxy)-6fenyl2 (R) - ( 2,3,4-trimethoxyfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid v 7,41 ml dimethylformamidu desilyluje 256 mg TBAF za vzniku požadované sloučeniny. Po přečištění chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy B se získá požadovaná sloučenina v čistém stavu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,12.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 819.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) 2,3,4-Trimethoxybenzylchlorid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0)a) se z

10,22 g 2,3,4-trimethoxybenzylalkoholu (Aldrich, Steinheim, Spolková republika Německo), 33,75 g diisopropylaminomethylpolystyrenu (poly-Hunigova báze) a 10,6 ml thionylchloridu ve 200 ml absolutního etheru získá požadovaná sloučenina. Čistění této sloučeniny se provádí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy E.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(E) = 0,47.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(360 MHz, CDCip 7,05(d,1H),

6,65(d,1H),

4,61(s,2H),

3,98(s,3H),

3,86(s,3H),

3,85(s,3H).

b) 2,3,4-Trimethoxybenzyljodid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)b) se z

2,34 g 2,3,4-trimethoxvbenzylchloridu a 7,87 g jodidu sodného

270 v 18,6 ml absolutního ethanolu získá požadovaná sloučenina, která se použije dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf((hexan/ethylacetát 2,5:1) = 0,44.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 7,03(d,lH),

6,60(d,1H),

4,50(s,2H),

4,05(s,3H),

3,85(2 x s,6H).

c) 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(2,3,4-trimetho xyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)c) se 1,5 g

5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenvlethyl/dihydrofuran-2-(3H)-on (referenční příklad 2i)) v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu deprotonizuje 9,62 ml lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (1M v tetrahydrofuranu) a za přídavku 0,998 ml DMPU (-75 °C) a alkyluje 1,51 g 2,3,4-trimethoxybenzyljodidem. Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,53.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

M⁺ = 485.

d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)d) se

1,354 g 5(S)-/1(S)-Boc-amino)-2-fenylethyl-3(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 43,36 ml dimethoxy ethanu a 21,86 ml vody hydrolyzuje 10,74 ml 1M roztoku hydroxidu sodného za vzniku požadované sloučeniny, která se použije

271 dále bez dalšího čistění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,03.

Hmotové spektrum:

Í4⁺-H₂O = 485.

e) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2 (R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanová kyselina

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 O)e) se 1,308 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny ve 13 ml dimethylformamidu silyluje 1,816 g terč.butyldimethylchlorsilanu a 1,443 g imidazolu. Čistění požadované sloučeniny se provádí dvojnásobnou chromatografií na silikagélu za použití eluční soustavy A a směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1,5:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát/hexan 2:1) = 0,02.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 618.

f) 5(S)-(3oc-amino)-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2 (R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v referenčním příkladu 56 0)f) se uvede v reakci 250 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)hexanové kyseliny a 148,4 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (referenční příklad 1o)) ve 3,807 ml O,25M NMM/CH^CN se 168,8 mg H3TU za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,64.

272

Příklady pro sloučeniny vzorce I

Příklad 1

5(S)-(Boc-amino)-4(S) — (2-furanylkarboxy)-6-fenyl-2(R)-fenylme thy lhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morf olin-4-ylamid

K roztoku 365 mg (0,50 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 2) a 10 mg DMAP ve 3 ml dioxanu a 0,6 ml pyridinu se přidá 74/Ul (0,75 mmolu) chloridu kyseliny 2-furankarboxylové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a získaná směs se potom míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 44 hodin při okolní teplotě. Vzhledem k tomu, že byla v reakční směsi stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií ještě přítomnost eduktu, přidá se k reakční směsi ještě 0,1 ml chloridu kyseliny 2-furankarboxylové a 1 ml pyridinu. Po dalších dvou dnech se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitánu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují 2 porcemi ethylacetátu, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu. Vysrážení soustavou DIPE/hexan v poměru 1:2 z koncentrovaného roztoku v methylenchloridu poskytne čistou požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(I)= 0,23, t_Refc(I) - 17,5 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 823.

Příklad 2 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy)-6-fenyl2 (R) - fenyImethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 300 mg (0,41 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val273 (L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a malého množství DMPA v 1 ml pyridinu se pod dusíkovou atmosférou přidá 130 mg (0,82 mmolu) Ν,Ν-dimethylacetylchloridu (ve formě hydrochloridové soli) (příprava: N.H.Kramer a H.F.G. Lindě, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 433 (1991)/ a získaná směs se míchá po dobu 9 hodin při teplotě 60 °C. Vzhledem k tomu , že byla vysokotlakou kapalinovou chromatografií zjištěna v reakční směsi ještě přítomnost eduktu, přidá se k reakční směsi ještě 130 mg N,N-dimethylacetylchlorid-hydrochloridu. Po dalších 2 hodinách při teplotě 60 °C se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují dvěma porcemi ethylacetátu, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a ethanolu s gradientem od 97:3 do 95:5 a digesce v DIPE v ultrazvukové lázni poskytne krystalickou požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(T) = 0,11, t_Ret(II) ^{= 19}'^{5 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 814.

Příklad 3 ( S ) -(Boc-amino) - 4 ( S ) -/4 - (dime thy lamino ) butyryloxy/-6-fenyl2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1 se uvede v reakci 200 mg (0,27 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylaminu (referenční příklad 2) a malé množství DMAP v 5 ml směsi dioxanu a acetonitrilu v poměru 4:1 a 372^ul (2,2 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu se 161 mg (0,87 mmolu) 3-(dimethylamino)butyryIchloridu (ve formě hydrochloridové soli). Digesce

274 surového produktu z DIPE poskytne požadovanou sloučeninu. t_Re<_(I) = 13,8 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 842.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 4-(Dimethylamino)butyrylchlorid-hydrochlorid g (60 mmolu) hydrochloridu kyseliny 4-dimethylaminomáselné (Janssen, Bríiggen, Spolková republika Německo) se zahřívá ve 30 ml SOC1₂ na teplotu 65 °C po dobu 3 hodin. Po odpaření thionylchloridu se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě vzorku rozpuštěného v methanolu: Rf(U) = 0,67, chromatografie hydrochloridu kyseliny 4-dimethylaminomáselné: R_f(U) = 0,50.

Příklad 4

5(S)-(boc-amino)-4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Ke 446 mg (2,00 mmoly) Z-sarkosinu (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) v 10 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku a při teplotě 0 °C přidá 339/Ul (2,4 mmolu) 1-chlor-N,N,2trimethyl-1-propenaminu /B. Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R. Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W. Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)/. Po dvou hodinách při teplota 0 °C se směs odpaří za hlubokého vakua. Zbytek se vyjme 2 mi dioxanu, načež se k němu za chlazení ledem přidá roztok 1,093 g (1,5 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu (referenční příklad 2) v 1,3 ml pyridinu a 10 ml dioxanu. Vzhledem k tomu, že je vysokotlakou kapalinovou chro matografii po 60 hodinách při okolní teplotě ještě zjištěna

275 přítomnost eduktu, přidá se 17 mg DMAP a další 2,0 mmoly Zsarkosinu ve formě chloridu kyseliny (připraven postupem, který je analogický s postupem uvedeným výše) ve 2 ml dioxanu. Po 18 hodinách při okolní teplotě se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:1). Digesce 2 hexanu poskytne čistou požadovanou sloučeninu .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0, 74, ^tRet^{(I) = 18,6 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 934.

Elementární analýza:

	C (%)	H(%)	N(%)
vypočteno	68,15	7,23	7,50
nalezeno	68,15	7,54	7,50.
Příklad 5

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methylaminoacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-feny Imethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Hydrogenace 200 mg (0,21 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)(N-Z-N-methylaminoacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 4) rozpuštěného v 10 ml ethylacetátu v přítomnosti 0,20 g 10% paladia na uhlí při okolní teplotě (asi 3 dny) poskytne po filtraci přes Celit, odpaření filtrátu a krystalizací získaného oleje z hexanu (ultrazvuková lázeň) požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,45, ^Ret^¹) ^{= 18,3 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 800.

276

Příklad 6 ( S) -(Boc-amino)-4(S)-/N-{imidazol-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-mor5olin 4-ylamid

Roztok 160 mg (0,20 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methylaminoacetyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 5) a 23 mg (0,24 mmolu) imidazol-4-karbaldehydu (Ph.D.Stein and St.E.Hall, US-patent 4977174, 11.12.1990) ve 2 ml methanolu a 26 mg (0,44 mmolu) kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 20 mg 5% paladia na uhlí při okolní teplotě po dobu asi 3 hodin. Filtrace přes Celit, rozdělení zahuštěného filtrátu mezi 3 porce ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a solanku, následná chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu s objemovým gradientem od 3:1 do 1:3 a krystalizace ze směsi acetonitrilu, DIPE a hexanu poskytne požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(U) = 0,13, t_Refc(I) = ¹²'^{2 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 880.

Příklad 7

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/N-(pyridin-2-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemor folin-4-ylamid

Roztok 80 mg (0,10 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methy laminoace ty loxy )-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 5) a 12,9 mg (0,12 mmolu)

277 čerstvě destilovaného pyridin-2-karbaldehydu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 1,5 ml methanolu a 13 mg (0,22 mmolu) kyseliny octové se hydrogenuje v přítomnosti 15 mg 5% paladia na uhlí při okolní teplotě. Filtrace přes Celit a chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené nejdříve ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:10:1 poskytne požadovanou sloučeninu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(V) = 0,3, t_Ret(I) ^{= 14,3 min}’

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 891.

Příklad 8

Příklad 8

5(S)-(3oc-amino)-4(S)-/3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 sě 2,0 g (5,2 mmolu) kyseliny 3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionové rozpuštěné ve 20 ml methylenchloridu převede působením 1,1 ml (7,8 mmolu) 2-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu na chlorid kyseliny. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 12 ml dioxanu a k získanému roztoku se přidá roztok 1,23 g (1,7 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylaminudu (referenční příklad 2) ve 4 ml pyridinu. Vzhledem k tomu, že se vysokotlakou kapalinovou chromatografií ještě po 18 hodinách při okolní teplotě zjistí přítomnost eduktu, přidá se 50 mg DMAP a další 3 mmoly chloridu kyseliny 3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionové (připraveného stejně, jako bylo popsáno výše). Po dalších 24 hodinách při okolní teplotě se reakční směs odpa278 ří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a třikrát promyje vodou a potom solankou. Vodné fáze se extrahují dvěma podíly ethylacetátu. Chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené zpočátku směsí methylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 9:1 a potom směsí methylen chloridu, tetrahydrofuranu a triethylaminu v objemovém poměru 90:10:1 poskytne požadovanou sloučeninu.

^{= ,7}'^{7 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 1093.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) Imidazol-4-ylpropionová kyselina (sodná sul)

V 10 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 1,38 g (10 mmolu) kyseliny urokaninové (Aldrich). Roztok se zředí 10 ml methanolu, přidá se 80 mg 5% paladia na uhlí (hydrogenační katalyzátor) a směs se hydrogenuje po dobu asi 1 hodiny při okolní teplotě. Filtrace přes Celit a odpaření poskytne požadovanou sloučeninu.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, C₂O): 2,40 a 2,73(2t,J=7Hz, po 2H),

6,77 a 7,56(2s, po 1H).

b) Kyselina 3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionová

I

Ke dvoufázové směsi tvořené 10 mmoly kyseliny imidazol4-ylpropionové (ve formě sodné soli), 4 ml vody, 4,6 ml (33 mmolů) triethylaminu a 8 ml isopropanolu se za míchání v průběhu 4 hodin po částech přidá 3,4 g (12,2 mmolu) trifenvlchlormethanu. Po dalších 4 hodinách míchání se k reakční směsi přidá 10 g silikagelu, směs se odpaří k suchu a získaný prášek se nanese na sloupec silikagelu v rovnováze s methylenchloridem. SLoupec silikagelu se potom eluuje směsí methylenchloridu, iso-propanolu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru

279

8:3:3, načež se z příslušných frakcí eluátu získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(W) = 0,77, t_Ret^¹) ~ ¹¹'θ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 383.

Příklad 9

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

0,50 mmolu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 8) rozpuštěného ve 20 ml ethylacetátu se hydrogenuje v přítomnosti 0,3 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí po dobu 8 dnu při teplotě 60 °C a tlaku vodíku asi 0,4052 MPa. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru, odpaření filtrátu a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu, ethylesteru kyseliny octové a triethylaminu v objemovém poměru 50:50:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(X) = 0,09, tRet^ ^{= 13,3} min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 851.

Příklad 10

5(S)-(Boc-amino)-4(S ) -(methoxyacetyloxy)-6-(p-fluorfenyl)2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid

230

Analogicky jako v příkladu 1 se uvede v reakci 100 mg (0,13 mmolu)) Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylaminu (referenční příklad 21 B 1)/ a malé množství DMAP v 1 ml dioxanu a 0,16 ml pyridinu s 36/Ul (0,39 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po digesci z DIPE se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,38, ^{= 16/9 min}’

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 837.

Příklad 11

5(S)-(Boc-amino)-4(S ) -(2-pikolinoyl)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)(p-f luorf enylmethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-mor f o lin-4-ylamid

32,2 mg (0,26 mmolu) kyseliny 2-pikolinové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 0,5 ml methylenchloridU se při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou převede působením 22/Ul (0,157 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu /B.Haveaux, A. Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L-Ghosez, M.Murakami, M. Yoshioka a W Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)/ na chlorid kyseliny. Po 45 minutách se přidá 1 ml dioxanu, 0,26 ml pyridinu, 100 mg (0,13 mmolu) Boc-(p-F)Phe/C/(p-F)Phe-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21 B 1 )/ a 0,3 mg DMAP. Vzhledem k tomu, že se po 18 hodinách při okolní teplota zjistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, že reakce ještě není ukončena, přidá se za účelem jejího dokončení další množství chloridu kyseliny. Tmavá reakční směs se zředí methylenchloridem a dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Vodné fáze se extrahují dvěma podíly methylenchloridU, organické fáze se vysuší nad síranem sodným, odpaří a chromatografují na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvoře28 1 ného ethylacetátem. Po odbarvení červeně zbarveného roztoku produktu v ethylacetátu působením aktivního uhlí se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,16, t_Re+. (I) = 16,9 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 870.

Příklad 12

5(S)-(3oc-amino)-4(S)-{pyridin-2-karboxyl)-6-fenyl-2(R)-(pfluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 11 se 49 mg (0,40 mmolu) kyseliny 2-pikolinové ve 3 ml methylenchloridu převede při okolní teplotě působením 62^ul (0,44 mmolu) 1-chlor-N,N,2trimethyl-1-propenaminu na chlorid kyseliny (17 hodin). K tomu se přidá roztok 150 mg (0,20 mmolu) Boc-Phe/C/(p-F)Phe(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21D 1)) a 1 ,5 mg DMAP ve 2,3 ml pyridinu. Vzhledem k tomu, že ještě po 17 hodinách při okolní teplotě byla vysokotlakou kapalinovou chromatografií zjištěna přítomnost eduktu, přidá se ještě 0,6 mmolu chloridu kyseliny 2-pikolinové. Po dalších 17 hodinách se reakční směs nalije na nasycený roztok hydrogenuhiičitanu sodného a extrahuje 3 podíly methylenchloridu. Organické fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Tmavěčervený produkt se rozpustí v ethylacetátu, zpracuje aktivním uhlím, zfiltruje a znovu odpaří. Digescí v ultrazvukové lázni v DIPE se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,52, t_Re+.(I) ^{= 18,8}

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 852.

282

Příklad 13

5(S) -(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-{p-fluor fenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1 se uvede v reakci 150 mg (0,20 mmolu) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2 ID 1)) a 1,2 mg DMAP v 1,5 ml dioxanu a 0,24 ml pyridinu s 27/Ul (0,30 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po extrakci ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,7, t_Ret(I) ^{= 16,9 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 919.

Příklad 14

5(S)-(Boc-amino)-4(S) -(benzyloxyacetyloxy)-6-fenyl-2 (R)-(pfluorfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1 se uvede v reakci 150 mg (0,20 mmolu) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21D 1)) a 1,2 mg DMAP v 1,5 ml dioxa nu a 0,24 ml pyridinu se dvěma podíly vždy 47,5/Ul (0,30 mmolu) benzyloxyacetylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po digesci ve směsi hexanu a DIPE v objemovém poměru -1:4.se získá požadovaná sloučenina ve formě pěny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,24, ^tRet^¹^ ^{= 18,7 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 895.

Příklad 15

283

5(S) -(Boc-amino)-4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenyImethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamid

66,5 mg (0,40 mmolu) kyseliny (S)-alfa-methoxy-alfafenyloctové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 3 ml methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou převede působením 62^ul (0,44 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu /B.Haveaux, A. Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yishioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26(1980)/ při okolní teplotě na chlorid kyseliny. Po 30 minutách se přidá roztok 150 mg (0,20 mmolu) Boc-Phe/C/(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamidu (referenční příklad 21D 1)) a 1,5 mg DMAP ve 2,3 ml pyridinu a směs se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije na roztok hydrogenúhličitanu sodného a extrahuje 3 podíly methyíenchloridu. Organické fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po digesci v DIPE se získá požadovaná sloučenina ve formě pěny. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,73, ^tRet^¹^ ^{= 18/6 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 895.

Příklad 16

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin- 4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 15 se 66,5 mg (0,40 mmolu) ( R)-alf a-methoxy-alfa-fenyloctové kyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 3 ml methyíenchloridu převede působením 62/Ul (0,44 mmolu)

1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu na chlorid kyseliny a tento se uvede v reakci s roztokem 150 mg (0,20 mmolu) Boc284

Phe/C/(p-F)Phe-{L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu /příklad 21D 1)/ a 1,5 mg DMA? ve 2,3 ml pyridinu za vzniku požadované sloučeniny.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A) = 0,30, t_Ret(I) = 18,4 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 895.

Příklad 17

5(S)-(Soc-amino)-4(S)-(1-pyrazolylacetyloxy)-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se pod dusíkovou atmosférou k 252 mg (2 mmoly) kyseliny 1-pyrazolyloctové (Jones a kol., J.Org.Chem.19, 1428-32(1954)) v 15 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C přidá 340/Ul (2,4 mmolu) 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl1-propenaminu /3. HAwaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J. Toye, L.Ghosez,M.Mukarami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59, 26 (1980)/. Po 30 minutách míchání při okolní teplotě se k reakčni směsi přidá roztok 729 mg (1 mmol) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 2) a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po 155 minutách při okolní teplotě se reakčni směs míchá ještě další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Vzhledem k tomu, že se vysokotlakou kapalinovou chromatografií ještě prokáže přítomnost eduktu, přidají se další 2 mmoly chloridu kyseliny 1-pyrazolyloctové (příprava viz výše). Po další hodině a 30 minutách se reakčni směs nalije na 150 ml směsi vody a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v objemovém poměru 2:1, načež se získaná směs třikrát extrahuje methylenchloridem. Sloučené organické fáze se postupně promyjí vodou a solankou a po vysušení nad síranem sodným se zahustí. Po vysušení za hlubokého vakua se vysušený zbytek chromatografuje na sloupci

285 silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 100:0 do 97:3. Po digesci v diisopropyletheru a krátkém zpracování v ultrazvukově lázni se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(ethylacetát) = 0,34, het'¹' ^{= 16,8 min}*

Příklad 18 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(isochinolin-3-karbonyloxy)-6-fenyl2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 173 mg (1 mrnol) kyseliny isochinolin-3-karboxylové (Aldrich, Spolková republika Německo) a 250/Ul 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. Tento chlorid se v následujícím kroku uvede v reakci s roztokem 365 mg (0,5 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem (referenční příklad 2) a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 3 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 se provede chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí kyseliny octové a hexanu v objemovém poměru od 4:1 do 100:0. Po digesci v diisopropyletheru se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,28, ^tRet^¹^ ~ ^17,2

Příklad 19 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(pyrazinkarbonyloxy)-6-fenyl-2(R)-feny Ime thy lhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 248 mg (2 mmoly)

286 kyseliny pyrazinkarboxylové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 340 ,u 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v následujícím kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu ahexanu v objemovém poměru od 4:1 do 100:1). Po digesci v diisopropyletheru se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf ( ethylacetát) = 0,-31, ^tRet^^I) * ^,6'^{4 min}·

Příklad 20

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzoyloxy)-6-fenyl2(R) - fenylmethyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 680 mg (4 mmoly) alfá-chlor-p-toluylkyseliny (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 800/U 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v následujícím kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) v 5 ml pyridinu.

Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořené ho ethylacetátem) Po digesci v diisopropylethéru se.získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(ethylacetát) = 0,5, t_ „(II) = 28,2 min.

Ret

Příklad 21

237

5(S) -{Boc-amino)-4(S ) -/4-(4-morfolino)methylbenzoyloxy/-6f enyl-2 (R)-fenylmet’nylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morf olin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 258 mg (1 mmol) alfa( 4-morfolino)-p-toluylkyseliny (kyselina p-morfolin-4-ylmethyl)benzoová, připravená podle patentu US 4,623,486 (18.11.1986, Lombardino a kol·)) a 350/Ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 365 mg (0,5 mmolu) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)- Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) v 2,5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené zpočátku ethylacetátem a potom směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 100:0 do 96:4 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,28, t_Ret^¹¹Ϊ ~ ²⁰'^{1 min}·

Příklad 22

5(S)-(Boc-amino)-4(S ) -(isonikotinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethy Ihexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 260 mg (2 mmoly) kyseliny isonikotinové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 340/Ul 1chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1 -propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii zbytku na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

288

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,27, t_Ret(I) = 15,3 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H) ⁺ = 834.

Příklad 23

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(nikotinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 740 mg (6 mmolu) kyseliny nikotinové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 1200/Ul 1-chlor N,N,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyselinu. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 1100 mg (1,5 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu (referenční příklad 2) a 10 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 5,5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografií na sloupci silikagélu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem) se získá čistá poža dováná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,33, t_Ret(II) = 22,4 min.

Příklad 24 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- ( L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 41 :se z 985 mg (8 mmolu)' kyseliny pikolinové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 1600/Ul 1chlor-Ν,Ν,2-rrimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá

289 roztok 1450 mg (2 mmoly) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 10 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 7,5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,23, t_Ret(H) = 28,4 min.

Příklad 25

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(3-methoxypropanoyloxy)-6-fenyl-2 (R) — fenylmethyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 387/Ul (4 mmoly) kyseliny 3-methoxypropionové (Fluka, Švýcarsko) a 680/Ul 1-chlorN,N,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 1450 mg (2 mmoly) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu (referenční příklad 2) a 10 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 10 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,37, ^tRet^¹^ ^{= 17/3 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 815.

Příklad 26

5(S)-(Boc-amino)-4(3)-/(4-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/-6fenyl-2(R)-fenylmethyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

290

Analogicky jako v příkladu 4 ss z 217 mg (1 mmol) kyseliny 4-chlorfenoxy)methoxvoctové (Cretin a kol., Phytochemistry 22(12),2661-64 (1983)) a 170/Ul 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 365 mg (0,5 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 2,5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(ethylacetát) = 0,5, ^tRet^{(I) = 19,1}

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 927.

Příklad 27

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)/-6-feny1-2(R)-fenylmethyLhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 240/Ul (2 ramoly) kyseliny 2-(2-methoxyethoxy)octové (Fluka, Švýcarsko) a 340/Ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 100:0 do 97:3 se získá čistá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,33, t_Ret(I) ^{= 16,9 min}*

291

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H) ⁺ = 845.

Příklad 28 ( S)- (Boc-amino)-4(S)-(butyloxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L)-Phe-morf olin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 265 mg (2 mmoly) kyseliny 2-(n-butoxy)octové (Janssen, Holandsko) a 340/Ul 1chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(ethylacetát) = 0,44, tRet^¹) ^{= 18,7 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 843.

Příklad 29

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy)/ 6-f enyl-2 (R) -f enylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 314/Ul (2 mmoly) 2/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/octové (Fluka, Švýcarsko) a 340/Ul 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin

292

4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 100:0 do 97:3 se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,27, t_Ret(I) = 16,7 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 889.

Příklad 30

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 729 mg (1 mmol) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 100/Ul (1,1 mmolu) chloridu kyseliny methoxyoctové (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(ethylacetát) = 0,43, t_Refc(I) - ^{16,8 min}'

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 801.

Příklad 31

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(fenoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenyLmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

293

Analogicky jako v příkladu 35 se 1450 mg (2 mmoly) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 360^ul (2,6 mmolu) fenoxyacetylchloridu (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát/hexan 4:1) = 0,37, ^tRet^{(I) = 18,5 inin}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 863.

Příklad 32

5(S)-(Boc-amino ) - 4(S) -/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

Analogicky jako v příkladu4 se z 332,4 mg (2 mmoly) kyseliny (S)-alfa-methoxy-alfa-fenyloctové (Fluka, Švýcarsko) a 340/Ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-{L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethyl aminopyridinu v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,43, ^tRet'¹) ~ ^{18,5 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 877.

294

Příklad 33 ( S)-( Boc-amino)-4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)/6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se z 333 mg (2 mmoly) kyseliny (S)-alfa-methoxy-alfa-fenyloctové (Fluka, Švýcarsko) a 340/UÍ 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu připraví odpovídající chlorid kyseliny. K tomuto chloridu se v dalším kroku přidá roztok 729 mg (1 mmol) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 5 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin v 5 ml pyridinu. Po analogickém zpracování jako v příkladu 17 a chromatografii na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá čistá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,5, t_Ret(I) = 18,3 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 877.

Příklad 34

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(valeroyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenyImethy1hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-vlamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 72-9 mg (1 mmol) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 181/Ul (1,5 mmolu) valeroylchloridu (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromátografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(ethylacetát/hexan 4:1) = 0,33,

295 tRetJ¹) ^{= 18,9 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 813.

Příklad 35

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(pivaloyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 510 mg (0,7 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) ve 4 ml pyridinu se pod dusíkovou atmosférou v průběhu 10 minut přidá roztok 130 /Ul (1,05 mmolu) pivaloylchloridu v 0,4 ml pyridinu. Po dalším dvojnásobném přidání 150/Ul pivaloylchloridu a 5 mg 4-N,Ndimethylaminopyridinu a celkové reakční době 3,75 hodiny při teplotě 50 °C nelze v reakční směsi chromatografií na tenké vrstvě již prokázat přítomnost eduktu. Reakční směs se potom nalije na asi 40 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu isodného a třikrát extrahuje methylenchloridem. Sloučené extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu. Po následné chromatografii získaného zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolů v objemovém poměru od 100:0 do 98,5:1,5 se získá čistá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(methylenchlorid/methanol 95:5) = 0,6, t_Ret(II) = 28,3 min..

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 813.

Příklad 36

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(palmitoyloxy)-6-fenyl-2(R)-denylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 729 mg (1 mmol) Boc296

Phe/C/Phe-(L)-Val-{L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 456/Ul (1,5 mmolu) chloridu kyseliny palmitové (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát/hexan 4:1) = 0,43, t_o (100% acetonitril) = 13,8 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 967.

Příklad 37

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(butyroyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethy1hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 727 mg (1 mmol) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 156/Ul (1,5 mmolu) chloridu kyseliny máselné (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,43, ^tRet^{(I) = 18,3 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 799.

Příklad 38

5(S)-(Boc-amino)— 4(S) — {propanoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethy Ihexanoy 1- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 729 mg (1 mmol) Boc297

Phe/C/Phe-{L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 131^ul (1,5 mmolu) propionylchloridu (Fluka, Švýcarsko) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

(ethylacetát) = 0,43, ^tRet^(I) ~ ^{17,6 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 785.

Příklad 39

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(benzoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 35 se 365 mg (1 mmol) BocPhe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) převede působením 64^ul (1,1 mmolu) benzoylchloridu (Aldrich, Spolková republika Německo) na požadovanou sloučeninu, která se potom přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát) = 0,5, t_Ret(II) = 27,6 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 833.

Příklad 40

5(S) -(Boc-amino)-4(S)-(methylpropionyloxy)-6-fenyl-2 (R)-feny Ime thy lhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 2 se Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val298 (L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) uvede v reakci s přebytkem chloridu kyseliny isomáselné (Fluka, švýcarsko). ^tRet^(I) ~ ^{18,2 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 799.

Příklad 41

Analogicky se některým z výše uvedených způsobů připraví následující sloučeniny:

A) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(dimethylamino)propionyloxy/6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamid ,

B) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4 -ylamid ,

C) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-(3-methylaminopropionyloxy)-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4 -ylamid,

D) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenyImethyl)hexanoyl(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4 -ylamid ,

E) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/(2-pyridyImethoxy)acetyloxy/6-fanyl-2(R)-(p-fluorfenyImethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4 -ylamid

F) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-feny1-2(R) ( p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L) — (p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid

G) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(pyridin-2-karboxy!)-6-fenyl-2(R)299 ( p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-{L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamid.

H) 5 ( S ) - (Boc-amino) - 4 ( S) - ( 2-methylthio) acetyloxy-6-f e.nyl2 (R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 546 mg (0,75 mmolu) 5(S)-(Boc-amino) - 4(5)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5 mg DMAP v 5 ml pyrinu přidá ke směsi 0,174 ml (2 mmoly) kyseliny 2-methylthiooctové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 0,34 ml (2,4 mmolu) 1-chlorN,N,2-trimethyl-1-propenaminu v 15 ml methylenchloridu. Po obvyklém zpracování a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se izoluje požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,41, t_Ret(l) ^{= 17,9 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 817.

I) 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)- (benzylthioacetyloxy)-6-feny12 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

J) 5(S)-(Boc-amino)-4{S)-/(L)-(prolyl)oxy/-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morf olin-4-ylamid

1,12 g (1,166 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(L)-(N-Z-prolyl)oxy/-6-fenyl-2(R) -fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (příklad 41 L) ve 20 ml ethylacetátu se v přítomnosti 120 mg 10% paladia na uhlí hydrogenuje. Po filtraci a odpaření filtrátu a digescí z DIPE se získá požadovaná sloučenina.

300 t_SaJI) = 13,8 min.

Ret

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):. (M + H)⁺ = 826.

K) 5 ( S ) - (Boc-amino)-4(S)-/(D)-(prolyl)oxy/-6-fenyl-2(R) f enylmethyl hexanoyl - (L) - Val- (L) - Phe-mor folin-4-ylamid

950 mg (0,989 mmolu) 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/(D)-(N-Zpropyl) oxy/-6-f enyl-2 (R) - feny lmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) -Phemor foiin-4-ylamidu (příklad 41 M) ve 20 ml ethylacetátu se hydrogenuje v přítomnosti 0,20 g 10% paladia na uhlí. Po filtraci, zahuštění filtrátu k suchu a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí tetrahydro furanu a etheru v objemovém poměru 1:1 a digesci z DIPE se získá požadovaná sloučenina.

t_{R t}(I) ^{= 13,5 min}*

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 826.

L) 5 (S) - (Boc-amino)-4(S)-/(L)-(N-Z-propyl)oxy/-6-fenyl2 (R) -fenylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

683 mg (2,74 mmolu) Z-(L)-prolinu v 5 ml methylenchloridu se uvede v reakci při okolní teplotě a pod dusíkovou atmosférou s 232/ul (1,644 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1propenaminu /B.Haveaux, A.Dekoker, M.Rens, A.R.Sidani, J.Toye, L.Ghosez, M.Murakami, M.Yoshioka a W.Nagata, Organic Syntheses 59,26(1980)/. Po 30 minutách se přidá 2,7 ml pyridinu, 1,00 g (1,37 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 3 mg DMA?. Vzhledem k tomu, že se ještě po 17 hodinách při okolní teplotě prokáže v reakční směsi vysokotlakou kapalinovou chromatografií přítomnost eduktu, přidá se ještě 1,3 mmolu Z-(L)-prolinu a 0,8 mmolu 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po dalších 17 hodinách se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhliči301 tanu sodného a směs se extrahuje 3 podíly methyíenchloridu. Organické fáze se promyjí ve vodě a solance, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,50, t_Ret(I) = 20,0 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(Μ + H)⁺ = 961.

M) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(D)-(N-Z-propyl)oxy/-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

683 mg (2,74 mmolu) Z-(D)-prolinu v 5 ml methylenchloridu se uvede v reakci pod dusíkovou atmosférou a při okolní teplotě s 232/Ul ( 1,644 mmolu) 'f-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po 30 minutách se přidá 2,7 ml pyridinu, 1,00 g (1,37 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 3 mg DMAP. Vzhledem k tomu, že v reakční směsi byla ještě po 17 hodinách při okolní teplotě prokázána vysokotlakou kapalinovou chromatografií přítomnost eduktu, přidá se ještě 683 mg Z-(D)-prolinu a 232/Ul 1-chlorN,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po dalších 17 hodinách se reakční směs zpracuje analogicky jako v příkladu 41L.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,47, ^tRet^{(I) = 19}'³·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 960.

Jako výchozí látka pro řadu sloučenin slouží 5(S)-(Bocamino)-4(S)-(chloracetyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenyImethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid (připravielný reakcí kyseliny chloroctové s 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6302 fenyl-2(R)-( p-f luor feny lme thyl) hexanoyl - (L)-Val-(L) -Phemorf olin-4-ylamiden postupem, který je analogický s postupem uvedeným v příkladu 4), ve kterém múze být atom chloru nukleofilní substitucí převeden na substituovaný atom dusíku, síry nebo kyslíku, například při přípravě sloučenin D působením dimethylaminoethanolu a E působením 2-pyridylmethanolu.

Příklad 42

Analogicky s některým z postupů popsaných v příkladech 1 až 41 se, pokud to již není ve výše uvedených příkladech explicitně popsáno, sloučeniny obecného vzorce I z referenčních příkladů 1 až 22 a 33 až 56 převedou náhradou 4(S)hydroxy-skupiny v centrální nehydrolyzovatelné peptidové struk turní jednotce na odpovídající 4(S)-acyloxy-sloučeniny, ve kterých namísto 4(S)-hydroxy-skupiny je vždy některý z následujících zbytků:

A) 4(S)-2-furanylkarboxy),

B) 4(S)-/4-(dimethylamino)butyryloxy/,

C) 4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy),

D) 4(S)-(methylaminoacetyloxy),

E) 4(S)-/N-(imidazol-4-methy1)-N-methylaminoacetyloxy/,

F) 4(S)-/3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionvloxy/,

G) 4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/,

H) 4(S)-(methoxyacetyloxy),

I) 4(S)-(2-pikolinoyl),

J) 4(S)-(benzyloxyacetyLoxy),

K) 4(S)-/ ( S)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyLoxy/,

303

L) 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/,

M) 4(S)-(1-pyrazolylacetyloxy),

N) 4(S)-(isochinolin-3-karbonyloxy),

O) 4(S)-(pyrazinkarbonyloxy),

P) 4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzoyloxy),

Q) 4(S)-/4-(4-morfolino Jmethylbenzoyloxy/,

R) 4(3)-(isonikotinoyloxy),

S) 4(S)-(nikotinoyloxy),

T) 4(S)-(3-methoxypropanoyloxy),

U) 4(S)-/(4-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/,

V) 4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)/,

W) 4(S)-(butyloxyacetyloxy),

X) 4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy)/,

Y) 4(S)-(methoxyacetyloxy),

Z) 4{S)-(fenoxyacetyloxy) ,

AA) 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy),

AB) 4(S}-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)/,

AC) (Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy),

AD) 4(S)-/N-(pyridin-2-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/.

Příklad 43

Analogicky s některým ze způsobů popsaných v příkladech 1 až 41 se, pokud to již není výslovně popsáno ve výše uvedených příkladech, sloučeniny obecného vzorce I z referenčních

304 příkladů 1 až 22 a 33 až 56 převedou náhradou 4(S)-hydroxyskupiny v centrální nehydrolyzovatelné peptidové strukturní jednotce na odpovídající 4(S)-acyloxy-sloučeniny, ve kterých je namísto 4(S)-hydroxy-skupiny vždy některý z následujících zbytků:

A) 4(S)-/3-(dimethylamino)propionyloxy/,

B) 4(S)-/3-(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/,

C) 4 ( S) - (3-methylaminopropionyloxy),

D) 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/,

E) 4(S)-/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/,

F) 4(S)-(methoxyacetyloxy),

G) 4(S)-(pyridin-2-karboxyl),

H) 4(S)-(methylthioacetyoxy),

I) 4(S)-(benzylthioacetyloxy),

J) 4(S)-((L)-prolyloxy),

K) 4 (S)-'( (D) -prolyloxy),

L) 4 {S)-((L)-(N-Z-prolyloxy),

M) 4(S)-((D)-(N-Z-prolyl)oxy).

Příklad 44 ( S ) - (Boc-amino)-4(S)-/3-(N-Z-amino)propionyloxy/-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

612 mg (2,74 mmolu) Z-beta-alaninu v 5 ml methylenchlo ridu se pod dusíkovou atmosférou a při okolní teplotě uvede v reakci s 232/ul (1,644 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1propenaminu. Po 40 minutách se přidá 2,7 ml pyridinu, 1,00 g

305 (1,37 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 2) a 3 mg DMAP. Vzhledem k tomu, že byla ještě po 17 hodinách při okolní teplotě prokázána v reakční směsi vysokotlakou kapalinovou chromatografií přítomnost eduktu, přidá se ještě 612 mg Z-beta-alaninu a 232/Ul 1-chlorN,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po dalších 17 hodinách se reakční směs zpracuje analogicky jako v příkladu 41L.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,38, t_Ret(I) = 18,3 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 934.

Příklad 45 (S)- (Boc-amino)-4(S)-(3-aminopropionyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethy lhexanoyl-(L)-Val-(L) -Phe-morf olin-4-ylamid

Hydrogenací 1,00 g (1,07 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)/3- (N-Z-amino) propionyloxy/-6-f enyl-2 (R) -f enylmethylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu ve 20 ml ethylacetátu v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí se po filtraci, odpaření filtrátu a digesci z DIPE získá požadovaná sloučenina. t_Ret(I) = 13,1 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 800.

Příklad 46

5(S)-(Boc-amino)-4(S) -/(3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy/-6f enyl-2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Ke 13 mg (0,124 mmolu) 3-dimethylaminopropanolu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) se přidá roztok 0,124 mmolu 5 ( S) - ( Boc-amino)-4(S)-(jodacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethyl306 hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 0,3 ml acetonu, směs se promyje dvakrát vždy 0,3 ml acetonu a po přidání 15,6 mg (0,187 mmolu) hydrogenuhličitanu sodného se míchá po dobu 17 hodin při okolní teplotě (vysokotlaká kapalinová chromatografie: zcela zreagováno). Rozpouštědlo se odežene prodem dusíku, zbytek se rozmíchá v malém množství methylenchloridu a získaná suspenze se nalije do směsi ledové vody a methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a solankou a vodné fáze se dvakrát extrahují methylenchloridem. Po vysušení organických fází nad síranem sodným, odpaření a vysrážení za použití DIPE z koncentrovaného roztoku v acetonu se získá požadovaná sloučenina.’ t_Ret(I) = 13,5 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 872.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) 5(S)-(Boc-amino)-4(3)-(jodacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-feny Imethylhexanoyl- ( L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 100 mg (0,124 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)(chloracetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe morfolin-4-ylamidu v 0,3 ml acetonu se přidá 90,5 mg (0,604 mmolu) jodidu sodného a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1,5 hodiny, přičemž se v průběhu této doby vyloučí sraženina. Vzhledem k tomu, že vysokotlaká kapalinová chromatografie již po jedné hodině ukazuje úplné zreagování výchozích látek na požadovanou sloučeninu, supernatant se odpipetuje a ihned použije ve výše uvedeném reakčním stupni.

t_Ret(I) = 18,2 min.

b) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(chloracetyloxy)-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Ke 2,00 g (2,74 mmolu) Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamidu (referenční příklad 2) ve 20 ml acetonitri307 lu a 12 ml dioxanu se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,3 ml pyridinu, malé množství DMAP a konečně 1,17 g (6,85 mmolu) anhydridu kyseliny chloroctové. Po 24 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs nalije do ledové vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 2 podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Po chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a etheru v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(A') = 0,16, t_Ret(I) ^{= 17,7 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 805.

Příklad 47

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy/- 6-f enyl-2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamid

K 37,9 mg (0,285 mmolu) 2-(2-dimethylaminoethoxy)ethanolu (BASF, Ludwigshafen, Spolková republika Německo) se přidá roztok 0,285 mmolu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(jodacetyloxy)-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v acetonu (Příklad 46a), směs se propláchne vždy 0,7 ml acetonu, přidá se 36 mg (0,43 mmolu) hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě.

Po analogickém zpracování jako v příkladu 46 a rozmícháním surového produktu v DIPE se získá požadovaná sloučenina. t-Ret^¹) ~ ¹³'⁵ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M. + H)⁺ = 902.

308

Příklad 48

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy/-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Ke 14,5 mg (0,124 mmolu) 4-dimethylamino-1-butanolu (BASF, Ludwigshafen, Spolková republika Německo) se přidá roztok 0,124 mmolu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(jodacetyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v acetonu (příklad 46a), směs se dvakrát propláchne vždy 0,3 ml acetonu, načež se po přidání 26 mg (0,187 mmolu) uhličitanu draselného míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě. Vzhledem k tomu, že je po uvedené reakční době v reakční směsi zjištěna vysokotlakou kapalinovou chromatografií ještě přítomnost jodacetátu, přidá se ještě 0,25 ekvivalentu 4-dimethylamino-1-butanolu. Po dalších 17 hodinách a po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 46 se získá požadovaná sloučenina. t_Re+- (¹) ~ ^{1 3}'^{5 min} ·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 886.

Příklad 49

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy/-6-fenyl2(R)-(p-methoxyf enyl)methylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamid

K 75 mg (asi 60%, 0,296 mmolu) chloridu kyseliny 2-(2methoxyethoxy)octové v 1,5 ml dioxanu se pod dusíkovou atmosférou přidá 0,25 ml pyridinu, 150 mg (0,198 mmolu) Boc-Phe/C/Phe(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21F 1)) a malé množství DMAP. Po 17 hodinách při okolní teplotě se reakční směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje třikrát methylenchloridem, načež se organické fáze promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří.

309

Po chromatografi i na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 4:1 a rozmíchání v hexanu se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B') = 0,37, ^tRet^¹^ ^{= 16,7 m}iⁿ·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 875.

Výchozí látka se připraví následujícím způsobem.

a) Chlorid kyseliny 2-(2-methoxyethoxy)octové '

K 1,69 ml (14,9 mmolu) kyseliny 2-(2-methoxyethoxy)octové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 75 ml methylenchloridu se pod dusíkovou atmosférou přidá 2,56 ml (29,8 mmolu) oxalylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu. Po 17 hodinách při okolní teplotě se reakční směs opatrně odpaří za hlubokého vakua a za nepřístupu vlhkosti. ¹H-nukleární magnetickorezonabční spektrum zbytku ukazuje signály požadované sloučeniny vedle signálů asi 40% rozpouštědla (především methylenchlorid).

¹ Η-Nukleární, magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃) 3,37(s,MeO),

3,58 a 3,77(2d,J=5Hz, CH₂~CH₂), 4,48(s,CH₂).

Tato směs se použije ve výše uvedeném reakčním stupni.

Příklad 50

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenyl)methylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

48,6 mg (0,395 mmolu) kyseliny 2-pikolinové v 0,78 ml methylenchloridu se uvede v reakci pod dusíkovou atmosférou

10 a při teplotě 0 °C s 33,5^ul (0,237 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl- 1 -propenaminu. Po 30 minutách se přidá 0,39 ml pyridinu, 150 mg (0,198 mmolu) Boc-Phe/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21F 1)) a 0,4 mg DMAP. Vzhledem k tomu, že ještě po 17 hodinách při okolní teplotě byla v reakční směsi zjištěna vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií přítomnost Boc-Phe/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidu, přidávají se porce vždy 48,6 mg kyseliny 2pikonové a vždy 33,5/Ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu až do okamžiku, kdy je po reakční době 16 hodin zreagován veškerý edukt. Po analogickém zpracování jako v příkladu 41L a chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenká vrstvě:

R_f(B*) = 0,30, t_Ret(I) ^{= 16,5 min}'

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 865.

Příklad 51

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenyl)methyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃OPhe)-morfolin-4-ylamid

58/Ul (0,38 mmolu) kyseliny 2-/2-( 2-methoxyet'noxy)ethoxy/octové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 0,7 ml methylenchloridu se uvede v reakci pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C s 32/Ul (0,228 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po 30 minutách se přidá 0,37 ml pyridinu, 150 mg (0,190 mmolu) Boc-Phe/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)- morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21F 3)) a malé množství DMAP. Vzhledem k tomu, že ještě po 19 hodinách při okolní teplotě je v reakční směsi zjištěna vysokotlakou kapalinovou chromatografií přítomnost Boc-Phe/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)31 1 (p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid, přidá se ještě 58/Ul kyseliny 2-/2-{2-methoxyethoxy)ethoxy/octové a 32^ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po 17 hodinách a po analogickém zpracování jako v příkladu 41L a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí méthylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 4:1, jakož i po rozmíchání v DIPE se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B') = 0,23, t_Ret(I) ^{= 16,5 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 949.

Příklad 52

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)- (p-methoxyfenyl)methylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid

46,8 mg (0,380 mmolu) kyseliny 2-pikolinové v 0,75 ml méthylenchloridu se uvede v reakci pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C s 32/Ul (0,228 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl1-propenaminu. Po 30 minutách se přidá 150 mg (0,190 mmolu) Boc-Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidu (referenční příklad 21F 3)) v 0,38 ml pyridinu a 0,4 mg DMAP. Vzhledem k tomu, že ještě po 17 hodinách při okolní teplotě je v reakční směsi zjištěna vysokotlakou kapalinovou chromatografií přítomnost Boc-Phe/C/(p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)- . morfolin-4-ylamidu, přidá se ještě 46,8 mg kyseliny 2-pikolinové a 32/Ul 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu. Po 18 hodinách a po analogickém zptacování jako v příkladu 41L, chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí méthylenchloridu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 4:1 a rozmíchání v hexanu se získá požadovaná sloučenina .

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B') = 0,37,

312

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H)⁺ = 894.

Příklad 53 ( S) - (Boc-amino) - 4 ( S) - ( 2-benzyloxy)acetyloxy-6-fenyl-2(R) benzylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1 se 730 mg (1 mmol) 5(S) — (Boc-amino) - 4 ( S) -hydroxy-6-feny1-2 (R) -benzylhexanoyl- (L) -Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu uvede v reakci s 0,237 ml (1,5 mmolu) benzyloxyacetylchloridu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 5 mg DMAP v 5 ml pyridinu za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografií na sloupci silikagélu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,5, tRet^ “ ¹⁹ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 877.

Příklad 54 { S) - (Boc-amino) -4 ( S) - ( 2-acetyloxy) acetyloxy-6-fenyl-2 (R) benzylhexanoyl - (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 1 se 730 mg (1 mmol) 5(S)(Boc-amino ) - 4 ( S ) -hydroxy-6-fenyl-2 (R) -benzylhexanoyl - ( L) -Val(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu uvede v reakci s 0,166 ml (1,5 mmolu acetyloxyacetylchloridu (Aldrich, Steinheim, Spolková republika Německo) a 5 mg DMAP v 5 ml pyridinu za vzniku požadované sloučeniny. Po chromatografií na sloupci silikagélu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.

313

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,41, t_R Π) = 17,3 min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): (M + H)⁺ = 829.

Příklad 55

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetyloxy-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 365 mg (0,5 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzyIhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5 mg DMAP ve 4 ml pyridinu přidá ke směsi 160 mg (1 mmol) kyseliny 4-tetrahydropyranyloctové (Chemical Abstract-Registry No.85064-61-5) a 0,17 ml (1,2 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu v 10 ml methylenchloridu. Po obvyklém zpracování a chromatografi i na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se izoluje požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(methylenchlorid/methanol v poměru 4:1) = 0,57, t_Ret(I) ^{= 16,9 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 871.

Příklad 56

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2(R)-(4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 219 mg (0,3 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl- ( L ) -Val- ( L) -Phe-morf olin-4-ylamidu a 5 mg DMAP v 1,5 ml

314 pyridinu přidá ke směsi 105 mg (0,6 mmolu) kyseliny 2(R)—(4tetrahydropyranyl)propionové (Beilstein E III/IV, sv.18, str. 3851) a 0,11 ml (0,72 mmolu) 1-chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu v 5 ml methylenchloridu. Po obvyklém zpracování a chromatografii na sloupci silikagelu za použití chromatografické eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se izoluje požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(3) = 0,37, t_Ret(I) = ¹⁷'^{3 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 885.

Příklad 57

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy)/-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 45 se 0,83 g (0,82 mmolu) (S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxy acetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin 4-ylamidu (příklad 58) ve 20 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 0,1 g 10% paladia na uhlí. Po chromatografii na sloupci silikegelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru od 95:5 do 80:20 se získá požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rg(methylenchlorid/methanol 9:1) = 0,15, ^tRet^¹^ ^{= 13,1} min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 874.

Příklad 58

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)etho315 xyacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 1,09 g (1,5 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 10 mg DMAP v 7,5 ml pyridinu přidá ke směsi 0,9 g (3 mmolu) kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylamino)ethoxy)ethoxyoctové a 0,51 ml (3,6 mmolu) 1chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu ve 20 ml methylenchloridu. Po obvyklém zpracování a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené zpočátku methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a methanoiu v objemovém poměru 98:2 se izoluje požadovaná sloučenina.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,41, t_Ret(I) ^{= 17,95 min}·

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H) ⁺ = 1008.

Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem.

a) Ethylester kyseliny 2-/2-(ftalimidoethoxy)ethoxy/octové

K roztoku 10,5 g (50 mmolů) ethylesteru kyseliny 2/2-(chlorethoxy)ethoxy/octové (Chemical Abstracts-Registry No. 82227-25-6) ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 9,25 g (50 mmolů) ftalimidu draselného (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 50 mg 18-crown-6-etheru (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan,Fluka, Buchs, Švýcarsko) a směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 100 °C. Po ochlazení reakční směsi se reakční směs zahustí za sníženého tlaku.. Zbytek se vyjme etherem a promyje vždy dvakrát vodou a solankou. Po vysušení a zahuštění se získá požadovaná sloučenina chromatografií zbytku na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát/hexan 1:1) = 0,45.

316

b) Kyselina 2-/2-(aminoethoxy)ethoxy/octová (viz EP 0 410

280 AI)

Roztok 9,6 g (29,9 mmolu) ethylesteru kyseliny 2-/2(ftalimidoethoxy)ethoxy/octové ve 195 ml 20% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs zahustí v rotační odparce a získaný zbytek se vyjme ve 45 ml vody. Po odfiltrování nerozpuštěného podílu se filtrát třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a solankou, vysuší a zahustí. Získaný bílý krystalický produkt se míchá po dobu 17,5 hodiny ve 110 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení se směs zahustí a zbytek se vyjme 20 ml vody. Po trojnásobném promytí vodné fáze ethylacetátem se vodná fáze lyofilizuje za hlubokého vakua. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_c (methylethylketon/kyselina octová/voda 3:1:1) = 0,45.

c) Kyselina 2-/2-(benzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxy/octová

Hodnota pH suspenze 6,7 g (12,5 mmolu) kyseliny 2-/2(aminoethoxy)ethoxy/octové ve 30 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se nastaví na 10 2N hydroxidem sodným, načež se k této suspenzi po kapkách přidá 1,95 ml benzylesteru kyseliny chlormravenčí (Fluka, Buchs, Švýcarsko). V průběhu 2,5 h míchání se udržuje hodnota pH mezi 9 a 9,5 pomocí 2N hydroxidu sodného.

Po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku se získaná vodná fáze dvakrát promyje ethylacetátem, nastaví na pH1,82S kyselinou sírovou a třikrát extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se potom promyjí vodou a solankou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Takto získaná požadovaná sloučenina se dále použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf(ethylacetát/kyselina octová 9:1) = 0,39.

317

Příklad 59

5(S) -(Boc-amino)-4(S)-/(methoxykarbonyImethoxy)acetyloxy/-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 219 mg (0,3 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5 mg DMAP v 1,5 ml pyridinu přidá ke směsi 89 mg (0,6 mmolu) monomethylesteru kyseliny diglykolové (Chem.Ber.55,670(1922) a 0,11 ml (0,72 mmolu) 1chlor-N,N,2-trimethyl-1-propenaminu v 5 ml methýlenchloridu.

Po obvyklém zpracování a chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a hexanem v objemovém poměru 4:1 se izoluje požadovaná sloučenina. Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f(B) = 0,35, ^tRet^^IV^ ⁼ min.

Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy):

(M + H)⁺ = 859.

Příklad 60

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy/6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 219 mg (0,3 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5 mg DMAP v 1,5 ml pyridinu přidá ke směsi 98 mg (0,6 mmolu) monomethylesteru kyseliny thiodiglykolové (Indián J.Chem.25B,880(1986) a 0,11 ml (0,72 mmolu) 1-chlor-Ν,Ν,2-trimethyl-1-propenaminu v 5 ml methylenchloridu. Po zpracování reakční směsi a chromatografi i na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se získá požadovaná sloučenina.

318

Příklad 61 ( S) - ( Boc-amino) - 4 ( S) -/ (methoxykarbonylmethylsulf o ) acetyloxy/6-f enyl-2 (R) -benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 4 se roztok 219 mg (0,3 mrnol 5 ( S) - (Boc-amino) - 4 (S) -hydroxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 5 mg DMAP v 1 ,5 ml pyridi nu přidá ke směsi 117 mg (0,6 mmolu) monomethylesteru kyseliny S,S-dioxothiodiglykolové a 0,11 ml (0,72 mmolu) 1-chlor-N,N,2trimethyl-1-propenaminu v 5 ml methylenchloridu. Po zpracování reakční směsi a chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:1 se izoluje požadovaná sloučenina.

Výchozí sloučenina se připraví následujícím způsobem.

a) Monomethylester kyseliny S,S-dioxo-thiodiglykolové

Monomethylester kyseliny thiodiglykolové (Indián J. Chem.25B, 880 (1986)) se ve směsi methanolu a vody oxiduje při teplotě asi 25 °C peroxymonosulfátem draselným na požadovanou sloučeninu, která se použije ve výše uvedeném reakčním stupni.

Příklad 62 (S) - (Boc-amino) - 4 (S) -/ (pivaloyloxymethoxykarbonylmet-hoxy) acetyloxy/-6-f enyl-2 ( R) -benzylhexanoyl-(L)-Val- (L) -Phe-morf olin-4-vlamid

K 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/(karboxymethoxy)acetyloxy/-62(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu se přidá jodmethylpivalát (Chem. Abstr.Registry No. 53064-79-2 ) . Po následné sloupcové chromatografií se získá požadovaná sloučenina .

319

Příklad 63

5(S) -{Boc-amino)-4(S)-/(karboxymethoxyZacetyloxy/-6-fenyl2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 219 mg (0,3 mmolu) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6 -feny 1-2 (R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidu v pyridinu se přidá anhydrid kyseliny diglykolové (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po zpracování reakční směsi a chromatografii na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 64 (S)-(Boc-amino)-4(S)-/(acetoxymethoxykarbonylmethoxy)acetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladu 62 se 5(S)-(Boc-amino)-4(S)/(karboxymethoxy)acetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid uvede v reakci s brommethylacetátem (Aldrich, Steinheim, Spolková republika Německo). Po následné sloupcové chromatografii se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 65

Analogicky se některým ze způsobů popsaných v příkladech 1 až 64, pokud to již není ve výše uvedených příkladech explicitně popsáno, sloučeniny obecného vzorce I z referenčních příkladů 57 až 64 záměnou 4(S)-hydroxy-skupiny v centrální nehydrolyzovatelné peptidové strukturní jednotce převedou na odpovídající 4(S)-acyloxy-sloučeniny, ve kterých je namísto 4 { S)-hydroxy-skupiny vždy některý z následujících zbytků:

A) 4(S)-(2-furanylkarboxy) ,

320

B) 4(5)-/4-(dimethylamino)butyryloxy/,

C) 4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy),

D) 4(S)-(methylaminoacetyloxy),

E) 4(S)-/N-(imidazol-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/,

F) 4(3)-/3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/

G) 4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/,

H) 4(S)-{methoxyacetyloxy),

I) 4(3)-(2-pikolinoyl),

J) 4(S)-(benzyloxyacetyloxy),

K) 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/,

L) 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/,

M) 4(S)-(1-pyrazolylacetyloxy),

N) 4(3)-(isochinolin-3-karbonyloxy>,

O) 4(S)-(pyrazinkarbonyloxy),

p) 4(S)-(4-alfa-chlormethvlbenzoyloxy),

Q) 4(S)-/4-(4-morfolino)methylbenzoyloxy/,

R) 4(S)-(isonikotinoyloxy),

S) 4(3)-(nikotinoyloxy),

T) 4(S)-(3-methoxypropanoyloxy),

U) 4(3)-/(4-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/,

V) 4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)/,

W) 4(S)-(butyloxyacetyloxy),

X) 4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy)/,

321

Y) 4(S)-(methoxyacetyloxy),

Z) 4(S)-(fenoxyacetyloxy),

AA( 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylačety1oxy),

AB) 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)/,

AC) (N,N-dimethylaminoacetyloxy),

AD) 4(S)-/N-(pyridin-2-methy1)-N-methylaminoacetyloxy/,

AE) 4(S)-/3-(dimethylamino)propionyloxy/,

AF) 4(S)-/3-(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/,

AG) 4(S)—(3-methylaminopropionyloxy),

AH) 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/,

AI) 4(S)-/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/,

AJ) 4(S)-(methoxyacetyloxy),

AK) 4(S)-(pyridin-2-karboxyl),

AL) 4(S)-(methylthioacetyloxy),

AM) 4(S)-(benzylthioacetyloxy)

AN) 4(S)-((L)-prolyloxy),

AO) 4(S)-((D)-prolyloxy),

AP) 4(S)-((L)-(N-Z-prolyl)oxy),

AQ) 4(S)-((D)-(N-Z-prolyl)oxy).

Příklad 66

Analogicky se některým ze způsobů popsaných v příkladech 1 až 64, pokud to již není ve výše uvedených příkladech explicitně popsáno, sloučeniny obecného vzorce I z referend322 nich příkladu 1 až 22 a 33 až 64 náhradou 4(S)-hydroxy-skupiny v centrální nehydrolyzovatelné peptidové strukturní jednotce ...

převedou na odpovídající 4(S)-acyloxy-sloučeniny, ve kterých je namísto 4(S)-hydroxy-skupiny vždy některý z následujících zbytků:

- (N-Z-amino)propionyloxy,

3-aminopropionyloxy, ( 3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy,

2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy, ( 4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy, {2-benzyloxy)acetyloxy, (2-acetyloxy )acetyloxy,

2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetyloxy,

2(R)—(4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy,

2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy),

2-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy), (methoxykarbonyImethoxy)acetyloxy, (methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy, (methoxykarbonyImethylsulfo)acetyloxy, (pivaloyloxymethoxykarbonyImethoxy, (karboxymethoxy)acetyloxy a (acetoxymethoxykarbonyImethoxy)acetyloxy.

Příklad 67

Želatinový roztok

Sterilizačně filtrovaný vodný roztok jedné z účinných látek obecného vzorce I ’ uvedených ve výše popsaných příkladech 1 až 43 a 44 až 66 nebo obecného vzorce I uvedených ve výše popsaných referenčních příkladech 42 až 76, který navíc obsahuje 20 % cyklodextrinu, a sterilní, fenolem konzervovaný želatinový roztok se za zahřívání a aseotických podmínek smísí tak, že se získá 1,0 ml roztoku následujícího složení:

323

Účinná látka

Želatina

Fenol

Destilovaná voda s 20 % cyklodextrinu

'.mg 150,Omg

4,7 mg 1,0 ml.

Příklad 68

Sterilní suchá látka pro injekce mg účinných látek obecného vzorce I uvedených v předcházejících příkladech 1 až 43 a 44 až 66 nebo obecného vzorce I uvedených v referenčních příkladech 42 až 76 se rozpustí v 1 ml vodného roztoku s 20 mg manitu a 20 % cyklodextrinu ve funkci solubilizačního činidla. Získaný roztok se sterilizačně zfiltruje a naplní za aseptických podmínek do 2 ml ampule, ve které se zmrazí a lyofilizuje. Před vlastním použitím se takto získaný lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo v 1 ml fyziologického roztoku. Tento roztok se použije intramuskulárně nebo intravenózně. Tato formulace může být také naplněna do dvoukomorové injekční ampule.

Příklad 69

Nosní sprej

500 mg jemně rozemletého prášku (méně než 5,0/Um) některé ze sloučenin obecného vzorce i' uvedených v příkladech 1 až 43 a 44 až 66 nebo některé ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v referenčních příkladech 42 až 76 ve funkci účinné látky se suspenduje ve směsi 3,5 ml produktu Myglyol 812 a 0,08 g benzylalkoholu.. Tato suspenze se naplní do nádržky s dávkovacím ventilem. Do nádržky se také zavede dávkovacím ventilem pod tlakem 5,0 g Freonu 12 . Třepáním se Freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Tato sprejová nádržka obsahuje asi 100 jednotlivých dávek, které

324 mohou být dávkovány jednotlivě.

Příklad 70

Lakované tablety

Za účelem výroby 10 000 tablet obsahujících po 100 mg

účinné látky se použijí následující	složky :
účinná látka		1000	g
kukuřičný škrob		680	g
koloidní kyselina křemičitá		200	g
stearát hořečnatý		.20	g
kyselina stearová		50	g
natriumkarboxymethylškrob		250	g
voda	dostatečné	množství

Směs.jedné ze sloučenin obecného vzorce i uvedených v příkladech 1 až 43 a 44 až 66 nebo jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v referenčních příkladech 42 až 76 (účinná látka), 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyseliny křemičité se zpracuje se škrobovým mazem z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody na vlhkou hmotu. Tato vlhká hmota se vede skrze síto s velikostí oka 3 mm, načež se vysuší v sušičce s fluidním ložem při teplotě 45 °C v průběhu 30 minut. Vysušený granulát se potom protlačuje skrze síto s velikostí oka 1 mm, načež se smísí s předběžně prosetou (1 mm síto) směsí 330 mg kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylškrobu a získaná směs se lisuje do tvaru mírně vyklenutých tablet.

Příklad 71

Perorálně podatelná disperze I

625 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v příkladech 1 až 43 a 44 až 66 nebo jedné ze sloučenin obec325 ného vzorce I uvedených v referenčních příkladech 42 až 76 (účinná látka) a 625 mg POPC (1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidycholin = 1-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenovl)-3-sn-fosfatidylcholin) se rozpustí ve 25 ml ethanolu. Získaný roztok se zředí desetinásobným množstvím vody. Za tím účelem se k předloženému množství vody přikapává při okolní teplotě uvedený ethanolický roztok rychlostí 10 ml/min. Ethanol se potom ze směsi odežene tangenciální dialýzou (Cros Flow Filtration) proti 1750 ml vody (System: Minitan , 700 cm -polyethersulfonová membrána se separačním prahem 100 ID, firma Milipore,USA). Tato směs se za použití téhož systému koncentruje ultrafiltrací na 15 mg účinné látky. Po přidání 1,24 mg/ml kyseliny citrónové a 1,24 mg/ml dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného k nastavení pH 4,2 a 1 mg/ml kyseliny sorbové jako antimikrobiálního konzervačního činidla se disperze znovu zahustí na 15 mg/ml a naplní do lékovek o obsahu například 20 ml. Dispergované částice mají průměr 0,1 až 2^um. Disperze je při teplotě 2 až 8 °Cstabilní alespoň po dobu půl roku a je vhodná pro perorální podání.

Příklad 72

Perorálně podatelna disperze 2

Příprava táto disperze je analogická s přípravou podle příkladu 71 s výjimkou spočívající v tom, že se pro přípravu ethanolového roztoku použije 25 mg účinné látky a 50 mg PO/C.

Příklad 73

Perorálně podatelně disperze 3

Příprava této disperze je analogická s přípravou podle příkladu 71 s výjimkou spočívající v tom, že se pro přípravu ethanolového roztoku použije 25 mg účinné látky a 125 mg POPC.

326

Příklad 74

Perorálně podatelně disperze 4

Příprava této disperze je analogická s přípravou podle příkladu 71 s výjimkou spočívající v tom, že se pro přípravu ethanolového roztoku použije 50 mg účinné látky a 50 mg POPC.

Příklad 75

Perorálně podatelně disperze 5

Příprava této disperze je analogická s přípravou podle příkladů 71 až 74 s výjimkou spočívající v tom, že se pro pří právu ethanolového roztoku použije účinná látka a fosfatidylcholin ze sóji nebo fosfatidylcholin z vaječného žloutku (čistota 70 až 100 %) namísto POPC. Případně může být přidáno v koncentraci 5 mg/ml antioxidační činidlo, jakým je například kyselina askorbová.

Claims (136)

1. .R, ,ν:

   'Rs ve kterém

   T znamená acylovou skupinu obecného vzorce Z (I ) (3) ve kterém Z

   R znamená nesubstituovanou nebo substituovanou uhlovodíkovou skupinu, ve které je alespoň jeden uhlíkový atom nahrazen heteroatomem s výhradou spočívající v tom, že heteroatom není přímo vázán na karbonylovou skupinu, na kterou je vázán zbytek R , alkylovou skupinu se dvěma nebo více uhlíkovými atomy, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinvlovou skupinu, arvlovou skuoinu nebo

   II nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu,

   R znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou .skupí- nu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, halogen(nižší alkyDovou skupinu, (nižší aikanoyl)ovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a kyano-skupinu, heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes uhlíkový atom, některou z ze jmenovaných karbonylových skupin, ve které je vazebná karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou, heterocyklylsulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)sulfonylo vou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, znamená vazbu nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s R^ a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím R₂“CH₂-,

   R₂ a R^ znamenají nezávisle jeden na druhém fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxyskupinu, nižší alkoxy-skupinu, atom halogenu, halogen(nižší alkyDovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, kyano-skupinu a nitro-skupinu,

   A.j znamená vazbu mezi -C=0 a A₂ nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

   A₂ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR^R^ nebo A.j a A₂ společně tvoří dvouvalenční skupinu dipeptidu, jejíž centrální amidová vazba je redukována a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R_, a

   R4 a R^ společně s vazebným dusíkovým atomen znamenají nesubstituovanou nebo substituovanou thiomorfolino-skupinu

   III nebo morfolino-skupinu, nebo soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém B.j znamená vazbu a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, nebo soli této sloučeniny, pokud obsahuje solitvorné skupiny.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   T znamená acylovou skupinu, která znamená skupinu vzorce

   Z uvedeného v nároku 1, ve kterém R znamená přes kruhový uhlíkový atom vázanou heterocyklylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenyKnižší alkyDovou skupinu, difenyl(nižší alkyDovou skupinu, trifenyl(nižší alkyDovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenyKnižší alkoxy)-skupinu, hydroxy (nižší alkyDovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu a halogen(nižší alkyDovou skupinu, a zvolena z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, hydroxypyrrolidinylovou skupinu, furvlovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovcu skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou

   IV skupinu, piperidylovou skupinu, gama-pyranylovou skupinu, 4,5-dihydropyranylovou skupinu, 4H-chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, gama-thiopyranylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, fenyzinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazinylovou skupinu a tetrahydropyranvlovou skupinu, které jsou vázané přes kruhový uhlíkový atom, nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující nižší alkoxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující arylovou skupinu, nižší alkoxy-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, ethylthio-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinu, aryloxv-skupinu, arylthio-skupinu, amino-skupinu, N-(nižší alkyl)aminoskupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino-skupinu a heterocyklylovou skupinu, která má význam posledně uvedený pro heterdcyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, aryloxv-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma arylovými substituenty, arylthio-skupinu, aminoskupinu substituovanou amino-skupinou nebo jedním nebo dvěma zbytky zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek význam uvedený pro heterocyklylovou skupinu R vázánou pres kruhový uhlíkový atom, aryl(nižší alkyllovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu,(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu a aryl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, jako skupinu mající význam výše uvedený pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, heterocyklyl(nižší alkyDovou skupinu, ve které má heterocyklylový zbytek význam uvedený výše pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, která však může být také vázána přes kruhový dusíkový atom, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxv(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxyjkarbonylamino(nižší alkoxy)-skupinu, amino(nižší alkoxy)skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)-skupinu, (nižšíalkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo-skupinu, (nižší alkanoyl ) oxy-skupinu a tetrahydropyranyloxy-skupinu, přičemž uvedeným způsobem substituovaná nižší alkylová skupina může obsahovat další arylový substituent, nebo arylovou skupinu, přičemž arylová skupina v uvedených definicích především znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenylínižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, thiomorfolinomethylovou skupinu a nitro-skupinu, které mohou existovat vzájemně nezávisle,

   R.] znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu,

   1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonylovou skupinu,

   VI benzyloxykarbonylovou skupinu substituovanou nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, halogenfnižší alkyUovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl) sulfonylovou skupinu a kyano-skupinu, nebo heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes uhlíkový atom a je zvolen z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolýlovou skupiunu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu, gama-pyranylovou skupinu, furanylovou skupinu a zcela nebo částečně nasycený derivát těchto skupin,

   B.j znamená vazbu nebo dvojmocnou skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s R₁ a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím R2-CH2-,

   R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, isobutyloxy-skupinu a n-butyloxy-skupinu,

   A^ znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2,

   A2 znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s A₁ a na C-konci vázána se zbytkem NR^R^, nebo

   A₁ a A₂ společně tvoří dvouvalenční skupinu dipeptidu ze dvou hydrofobních alfa-aminokyselin, jejíž centrální amidová

   VII vazba je redukována a ve které je N-konec vázán se skupinou -C=0 a C-konec vázán se skupinou NR^R^,

   R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají thiomorf olino-skupinu, 2,6-dimethylmorfolino-skupinu nebo morfolino-skupinu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_] znamená morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, a farmaceuticky využitelné soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I*, ve kterém

   T znamená acylovou skupinu obecného vzorce Z uvedeného v nároku 1, ve kterém

   R znamená přes kruhový uhlíkový atom vázanou heterocyklylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, difenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, trifenyl(nižší alkyl)ovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxy-skupinu, fenyl(nižší alkoxy)-skupinu, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu a halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, a zvolena z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, 2,5-dihydropyrrolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, isoindoiylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, hydroxypyrrolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, cyklohepta/b/pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolyVIII lovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, gama-pyranylovou skupinu, 4,5-dihydropyranylovou skupinu, 4H-chromenylovou skupinu, chromanylovou skupinu, gama-thiopyranylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, fenoxazinylovou skupinu, fenothiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu a thiazinylovou skupinu, které jsou vázané přes kruhový uhlíkový atom, nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující arylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, ethylthio-skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)-skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, aminovou, skupinu, N-(nižší alkyl)aminovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)aminovou skupinu a heterocyklylovou skupinu, která má posledně uvedený význam pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, aryloxy-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu, (nižší alkyl)thio-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma arylovými substituenty, arylthio-skupinu, aminovou skupinu substituovanou aminovou skupinou nebo jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, heterocyklyl(nižší alkyDovou skupinu, ve které heterocyklylový zbytek má význam uvedený pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, aryl(nižší alkyDovou skupinu, nižší alkanoylo vou skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu a arylIX (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, jako skupinu výše definovanou pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, a heterocyklyl(nižší alkyllovou skupinu, ve které hetero cyklylový zbytek má výše uvedený význam pro heterocyklylovou skupinu R vázanou přes kruhový uhlíkový atom, která však může být také vázána před kruhový dusíkový atom, přičemž takto substituovaná alkylová skupina může nést další arylový substituent, nebo arylovou skupinu, přičemž arylová skupina v uvedených definicích především znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fluorenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující niží alkylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, hydroxy-skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxylovou skupinu, hydroxy(nižší alkyllovou skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(nižší alkyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, thiomorfolinomethylovou skupinu a nitro-skupinu, které mohou existovat vzájemně nezávisle,

   R^ znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu substituovanou nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, halogen(nižší alkyl)ovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a kyano-skupinu, nebo heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, ve které je heterocyklylový zbytek vázán přes uhlíkový atom a zvolen z mno žiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, beta-karbolinylovou skupinu a zcela nebo částečně nasycený derivát těchto zbytků, znamená vazbu nebo dvojmocnou skupinu alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím R2^-CH2^-/

   R2 a R^ nezávisle jeden na druhém znamená fenylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxyskupinu, methoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a kyano-skupinu,

   A^ znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A2,

   A2 znamená dvouvalenční skupinu hydrofobní alfa-aminokyseliny, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vá zána se zbytkem NR^R^, nebo

   A} a A2 společně tvoří dvouvalenční skupinu dipeptidu ze dvou hydrofobních alfa-aminokyselin, jejíž centrální amidová vazba je redukována a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, a

   R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají thiomorf olino-skupinu nebo morfolino-skupinu, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají výše uvedené

   XI významy, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.
5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-karbonylovou skupinu nebo pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenylínižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfafenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

   2-, 3<- nebo 4-pyridyl(nižší alkyloxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-,-4- nebo -5-)ylmethyl-N(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

   N-(imidazol-4-ylmethyl)-N-methylaminoacetylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-{nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkylkarbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazolXII (-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, jako pyrazol-1-ylacetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl) karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo{nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkylkarbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

   R₁ znamená atom vodíku, terc.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-karbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuranoylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, 4-tetrahydropyranyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydrofuran2(R nebo S)-yloxykarbonylovou skupinu,'morfOlinosulfonylovou skupinu nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu,

   B.j znamená vazbu nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny valinu, která je na N-konci vázána s R₁ a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím r₂-ch₂~,

   R₂ a R₃ nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou nebo

   XIII cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, kyano-skupinu, trifluormethylovou skupinu, isobutyloxy-skupinu a n-butyloxy-skupinu,

   A^ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, valinu, isoleucinu nebo fenylglycinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s k^,

   A₂ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu, p-fluorfenylalaninu, p-(isobutyloxy) fenylalaninu nebo p-(n-butyloxy)fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR^Rg nebo dále

   A.j a A₂ společně znamenají dvouvalenční skupinu dipeptidu s redukovanou centrální peptidovou vazbou, která sestává z N-koncového aminokyselinového zbytku zvoleného z Gly(red), Val(red) nebo Ile(red) a z C-koncového aminoky salinového zbytku zvoleného z glycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tyrosinu, p-methoxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, jako je to výše definováno pro A^ a k^, a

   R^ a R^ znamenají společně s vazebným dusíkovým atomem thiomorfolinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo 2,6dimethylmorfolinovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.
6. 6.

   Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   XIV

   Γ znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu , pyrrolidin-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfanižší alkoxy-alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyloxyínižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenylfnižší alkyl)thio(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkylkarbonylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,

   R} znamená atom vodíku, terč.butoxykarbonylovou skupinu, isobutyloxykarbonylovou skupinu, pyridin-3-ylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, 3-benzofuraXV noylovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3ylkarbonylovou skupinu nebo znamená morfolinosulfonylovou skupinu nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonylovou skupinu,

   B₁ znamená vazbu nebo dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny valinu, která je na N-konci vázána s R_] a na C-konci vázána s aminoskupinou na uhlíkovém atomu nesoucím ^R2^_CH2'

   R₂ a R^ nezávisle jeden na druhém znamenají fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, methoxylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, atom fluoru, sulfo-skupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu, kyano-skupinu a trifluormethylovou skupinu,

   A^ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, valinu nebo isoleucinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

   A₂ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, pbenzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR^Rg, nebo dále

   A^ a A₂ společně znamenají dvouvalenční skupinu dipeptidu s redukovanou centrální peptidovou vazbou, která sestává z N-koncového aminokyselinového zbytku zvoleného z Gly(red), Val(red) nebo Ile(red) a z C-koncového aminokyselinového zbytku zvoleného z glycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tyrosinu, p-methoxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu a která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána se skupinou NR^R^, a

   R. a R„ SDolečně s vazebnvm dusíkovým atomem znamenají thio4 o morfolinovou skupinu nebo morfolinovou skupinu,

   XVI a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud tyto sloučeniny mají solitvorné skupiny.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-karbonylovou skupinu, pyridyl2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-,-m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl) karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, Npyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy )karbonyl-N-{ nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyUimidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazoH-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylacetylovou skupinu, halogenXVII (nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxyJkarbonyl((nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino{nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

   R.j znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu,

   R2 znamená fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, phydroxyf enylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxy feny lovou skupinu,·p-benzyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-f luorf enylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-kyanofenylovou skupinu,

   R^ nezávisle na R2 má významy uvedené pro R2,

   A^ znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny glycinu, (L)-valinu nebo (L)-isoleucinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s

   A2 znamená dvouvalenční skupinu alfa-aminokyseliny glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR4R5, přičemž

   XVIII zbytek -NR^Rg znamená morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina ma solitvorné skupiny.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alko xy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižšíalkyl)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkylíkarbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethylN-nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyKnižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alky1)karbonylovou skupinu, N-trifenyKnižší alkyl)imidazo(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylacetylovou skupinu,

   XIX halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfoLinonebo thiomorfolinomethyl)ben2oylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,

   R.j znamená terč. butoxykarbonylovou skupinu,

   R₂ znamená fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, phydroxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-fluorfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu nebo o-, m- nebo p-kyanofenylovou skupinu,

   R^ nezávisle na R₂ má významy uvedené pro R₂, znamená dvouvaienční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, (L)-valinu nebo (L)-isoleucinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

   A₂ znamená dvouvaienční skupinu alfa-aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isolucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, p-benzyloxyf enylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR4R5, a zbytek -NR^Rg znamená morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina má solitvorné skupiny.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

   T znamená acylovou skupinu obecného vzorce Z uvedeného v nároku 1, ve kterém

   R znamená uhlovodíkovou skupinu, ve které je alespoň jeden uhlíkový atom nahrazen heteroatomem s výhradou spočívající v tom, že heteroatom není přímo vázán na karbonylovou skupinu, na kterou je vázán zbytek R , alkylovou skupinu se dvěma nebo více uhlíkovými atomy, nižší * aikenyiovou skupinu, nižší alkinylovcu skupinu nebo aryiovou skupinu,

   Rj znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu,

   XX

   R₂ znamená fenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu,

   A₁ znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

   A₂ znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A, a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^, a

   R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina má solitvorné skupiny.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém T znamená acylovou skupinu obecného vzorce Z uvedeného v nároku 1, ve kterém

    R znamená uhlovodíkovou skupinu, ve ktere je alespoň jedenuhlíkový atom nahrazen heteroatomem s výhradou spočívající v tom, že heteroatom není vázán přímo na karZ bonylovou skupinu, na kterou je vázán zbytek R , alkylo vou skupinu se dvěma nebo více uhlíkovými atomy, nižší alkenylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

    R.

    B.

    R,

    R.

    A, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^Rj a

    R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu,

    XXI a její soli, pokud tato sloučenina má solitvorné skupiny.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isocinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo .aftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkylJkarbonylovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)amino(nižšíalkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonyl.ovou skupinu, fenylínižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-Nnižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

    N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1 -, -2-, -4nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trife. - nylínižší alkyl(imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylacetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou

    XXII skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižši alkyl) karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy )karbon.yl (nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxyJkarbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkylJkarbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylo vou skupinu, di(nižší alkyl)atnino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

    B.

    znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou

    -NR.R_C, a 4 5 a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfoli novou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou

    XXIII skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa-fenyl(nižší alky1)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenylcxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyDamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-{nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-acetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,

    R₁ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu,

    Bi znamená vazbu,

    R₂ znamená fenylovou skupinu,

    XXIV

    R.

    znamená fenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou -NR^R^, a

    R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i, ve kterém T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy) (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thiofnižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazoK-2-, -4- nebo -5-)ylχχν

    Β.

    Rmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3-, -4-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylacetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p-(morfolinonebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkylJkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s Δ ₂ , znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyfenylalaninu,

    XXVI která je na N-konci vázána s Aj a na C-konci je vázána se skupinou -NR₄R- a -.....— ------R₄ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
14. 14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa- fenyKnižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl(karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxyínižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, fenyKnižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alky1)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, Nfenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1 -, -2-, -4- nebo

    XXVII

    -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylycetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p(morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alky1)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

    B.

    R„ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou -NR^R^ a

    R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu,

    XXVIII a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
15. 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl(karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy){nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, Nfenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1 -, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylycetylovou skupinu, halogenínižší alkyl)benzoylovou skupinu, pXXIX (morfolino- nebo thiomorfolinomethyl)benzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižš£ alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy) (nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfo(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu,

    R.

    B.

    R.

    znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od- (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=O a na C-konci je vázána s A£/

    A2 znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou -NR^R^, a

    R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
16. 16.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

    XXX

    T znamená pyrrolidin-2-ylkarbonylovou skupinu, pyrrolidin3-ylkarbonylovou skupinu, furan-3-ylkarbonylovou skupinu, furan-2-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-4-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-3-ylkarbonylovou skupinu, pyridyl-2-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-1-ylkarbonylovou skupinu, isochinolin-3-ylkarbonylovou skupinu, pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkyl) karbonylovou skupinu, fenyl- nebo naftyKnižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, alfa-(nižší alkoxy)-alfa-fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl(karbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenyloxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,Ndi(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridyl(nižší alkyl)oxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkyl)thio(nižší alkyDkarbonylovou skupinu, fenyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N,N-di(nižší alkyllamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-imidazol(-2-, -4- nebo -5-)ylmethyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-pyridin(-2-, -3- nebo -4-)ylmethyl-N(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, Nfenyl(nižší alkoxy)karbonyl-N-(nižší alkyl)amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, imidazol(-1-, -2-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-trifenyl(nižší alkyl)imidazol(-4- nebo -5-)yl(nižší alkyllkarbonylovou skupinu, pyrazol(-1-, -3-, -4- nebo -5-)yl(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, pyrazol-1-ylycetylovou skupinu, halogen(nižší alkyl)benzoylovou skupinu, p(morfolino- nebo thiomorfolinomethyllbenzoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkyl) karbonylovou skupinu, (nižší alkoxyIkarbonyl(nižší alkoxy) (nižší alkylIkarbonylovou skupinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)thio(nižší alkyl)karbonylovou skuXXXI

    R.

    B.

    R,

    R.

    pinu, (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkyl)sulfoínižší alkyl)karbonylovou skupinu, (nižší alkanoyl)oxy(nižší alkoxy)karbonyl(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, karboxy(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonylamino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, N-fenyl(nižší alkoxy)karbonyl-amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, amino(nižší alkoxy)(nižší alkoxy)(nižší alkyl)karbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranyloxy(nižší alkyl)karbonylovou skupinu, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A₁ a na C-konci je vázána se skupinou -NR^Rj, a a společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i, ve kterém T znamená 4(S)-(2-furanylkarboxy)-skupinu, 4(S)-/4(dimethylamíno)butyryloxy/-skupinu, 4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(methylaminoacetyloxy)skupinu, 4(S)-/N-(imidazol-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-skupinu, 4(S)—/3—{1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionylXXXII oxy/-skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S) — (( 2-pikolinoyl)-skupinu,_ 4(S)-(benzyloxyacetyloxy)-skupinu , 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/skupinu , 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/-skupinu,

    4 (S)-(1-pyrazolylacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(isochinolin3-karbonyloxy)-skupinu, 4(S)-(pyrazinkarbonyloxy)-skupinu, 4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzyloxy)-skupinu, 4(S)— /4-(4-morfolino)methylbenzoyloxy/-skupinu, 4(S)-(isonikotinoyloxy)-skupinu, 4(S)-(nikotinoyloxy)-skupinu,

    4 (S)-(3-methoxypropanoyloxy)-skupinu, 4(S)-/(4-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/-skupinu, 4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)/-skupinu, 4(S)-(butyloxyacetyloxy)-skupinu, 4 (S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxv)/-skupinu,

    4 (S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(fenoxyacetyloxy)skupinu, 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyLoxy)skupinu, 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)/skupinu, (Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy)-skupinu, 4(S)-/N(pyridin-2-methyl) -N-methylaminoacetyloxy/-skupinu,

    4 (S)-/3-(dimethylamino)-propionyloxy/-skupinu, 4(S)-/3(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-(3-methylaminopropionyloxy)-skupinu, 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/-skupinu, 4(S)-/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(pyridin2-karboxyl)ovou skupinu, 4(S)-(methylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(benzylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-((L)-prolyloxy ) -skupinu, 4(S)-((D)-prolyloxy)-skupinu, 4(S)— ( (L)-(N-Z-propyl)oxy)-skupinu, 4(S)-((D)-(N-Z-propyl)oxy)-skupinu, 3-(N-Z-amino)propionyloxy-skupinu, 3-aminopropionyloxy-skupinu, (3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy-skupinu , 2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetyloxyskupinu, (4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy-skupinu, (2benzyloxy)acetyloxy-skupinu, (2-acetyloxy)acetyloxyskupinu, 2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetyloxy-skupinu,

    2 (R)-(4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy-skupinu,

    2-( 2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, 2-(2-benzyloxykarbonyLaminoethoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, (methoxykarbonyImethoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylXXXIII methoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylsulfo)acetyloxy-skupinu , (pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetyloxy-skupinu, (karboxymethoxy)acetyloxy-skupinu nebo (acetoxymethoxykarbonylmethoxy)acetyloxy-skupinu, a

    R.

    B.

    znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, znamená dvouvaienční skupinu od (L)-valinu (-(L)-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A^/ znamená dvouvaienční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou -NR.R_C, a

    4 5 a Rg společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její farmaceuticky použitelná sůl, pokud tato sloučenina obsa huje solitvorné skupiny.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém T znamená 4(S)-(2-furanylkarboxy)-skupinu, 4(S)-/4(dimethylamino)butyryloxy/-skupinu, 4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy ) -skupinu , 4(S)-(methylaminoacetyloxy)skupinu, 4(S)-/N-(imidazol-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-skupinu, 4(S)—/3—(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)— ((2-pikolinoyl)-skupinu, 4(S)-(benzyloxyacetyloxy)-skupinu , 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/skupinu, 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy/-skupinu,

    4(S)-(1-pyrazolylacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(isochinolin3-karbonyloxy)-skupinu, 4(S)-(pyrazinkarbonvloxy)-skupiXXXIV nu, 4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzyloxy)-skupinu, 4(S)/4-( 4-morfolino)methylbenzoyloxy/-skupinu, 4(S)-(isonikotinoyloxy)-skupinu, 4(S)-(nikotinoyloxy)-skupinu,

    4 ( S)- ( 3-methoxypropanoyloxy)-skupinu, 4(S)-/(4-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/-skupinu, 4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)/-skupinu, 4(S)-(butyloxyacetyloxy)-skupinu, 4 (S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy)/-skupinu,

    4 ( S)- (methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(fenoxyacetyloxy)skupinu, 4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)skupinu, 4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylácetyloxy)/skupinu, (Ν,Ν-dimethylaminoacetyloxy)-skupinu, 4(S)-/N(pyr idin-2-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-skupinu,

    4 (S)-/3-(dimethylamino)-propionyloxy/-skupinu, 4(S)-/3(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/-skupinu, 4(S)-(3-methylaminopropionyloxy)-skupinu, 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/-skupinu, 4(S)-/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/skupinu, 4(S)-(methoxyacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(pyridin2-karboxyl)ovou skupinu, 4(S)-(methylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-(benzylthioacetyloxy)-skupinu, 4(S)-((L)-prolyloxy)-skupinu, 4(S)-((D)-prolyloxy)-skupinu, 4(S)( (L)-(N-Z-propyl)oxy)-skupinu, 4(S) — ((D)-(N-Z-propyl)oxy)-skupinu, 3-(N-Z-amino)propionyloxy-skupinu, 3-aminopropionyloxy-skupinu, (3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy-skupinu , 2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetyloxyskupinu, (4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy-skupinu, (2benzyloxy)acetyloxy-skupinu, {2-acetyloxy)acetyloxyskupinu, 2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetyloxy-skupinu,

    2 (R)-(4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy-skupinu,

    2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, 2-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy)-skupinu, (methoxykarbonylmethoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethoxy)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy-skupinu, (methoxykarbonylmethylsulfo)acetyloxy-skupinu , (pivaloyloxymethoxykarbonylmethoxyacetyloxy-skupinu, (karboxymethoxy)acetyloxy-skupinu nebo (acetoxymethoxykarbonylmethoxy)acetyloxy-skupinu, a

    XXXV

    R.

    B.

    R,

    R.

    znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu (-(L-Val-), která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A^,

    A₂ znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou

    -NR.R_C, a 4 5'

    R^ a R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její farmaceuticky použitelnou sůl, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
19. 19.

    T

    B.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém znamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR.R-, a

    4 3

    R^ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, a její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
20. 20.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

    XXXVI

    R.

    B.

    Rznamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^R^, a a Rg společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.

    τ ^R1

    B.

    R.

    R.

    A,

    R4 a R a její

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém znamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená fluorfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána ^{s A}2' znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která' je na N-konci vázána s Aj a na C-konci je vázána se skupinou -NR^R^, a ₃ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.

    22.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce i', ve kterém

    XXXVII

    R.

    Β.

    R.

    znamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-fluorfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od p-methoxyfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou -NR^Rg, a a Rg společně s vazebným dusíkovým atomem společně znamenají morfolinovou skupinu, její soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.

    T

    B.

    a její

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce l', ve kterém znamená methoxyacetylovou skupinu nebo pyridin-2-ylkarbonylovou skupinu, znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, znamená vazbu, znamená fenylovou skupinu, znamená p-methoxyfenylovou skupinu, znamená dvouvalenční skupinu od (L)-valinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci je vázána s A₂, znamená dvouvalenční skupinu od fenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci je vázána se skupinou -NR^Rg, a ₃ společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají morfolinovou skupinu, soli, pokud tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny.
21. 24. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce ťtvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-furanylkarboxy)-6-fenyl-2(R)-fenylXXXVIII methylhexanoyl-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamidem.
22. 25. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(N,N-dimethylaminoacetyloxy)-6-feny12(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
23. 26. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/4-(dimethylamino)butyryloxy/-6-feny12(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
24. 27. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(N-Z-N-methylaminoacetyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
25. 28. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methylaminoacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-feny lmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
26. 29. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5{S)-(Boc-amino)-4(S)-/N-(imidazol-4-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfo lin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
27. 30. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/N-(pyridin-2-methyl)-N-methylaminoacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfo lin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    XXXIX
28. 31. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(1-trifenylmethylimidazol-4-yl)propionyloxy/-6-fenyl-2(R) -fenyImethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidem.
29. 32. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(4-imidazolyl)propionyloxy/-6-fenyl2(R)-fenyImethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-mor £olin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
30. 33. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
31. 34. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyl)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)(p-fluorfenyImethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
32. 35. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5 (S) - (Boc-amino) - 4 ( S) -'(pyridin-2-karboxyl) - 6-f enyl-2 (R)-(pfluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
33. 36Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorfolin-4-ylamidem.
34. 37 .

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    XL

    5(S) -(Boc-amino)-4(S)-(benzyloxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-(pfluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
35. 38. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/-6 fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfΟΙ in- 4 -ylamidem.
36. 39. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy/6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
37. 40. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(1-pyrazolylacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
38. 41. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(isochinolin-3-karbonyloxy)-6-fenyl-2(R) fenylmethyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
39. 42. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(pyrazinkarbonyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
40. 43. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(4-alfa-chlormethylbenzoyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethyIhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.

    XLI
41. 44. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/4-(4-morfolino)methylbenzoyloxy/-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
42. 45. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4( S) — (isonikotinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
43. 46. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(nikotinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
44. 47. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- ( L) -Val- ( L) -Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
45. 48. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(3-methoxypropanoyloxy)-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L) -Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
46. 49. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(4)-chlorfenoxy)methoxyacetyloxy)/—6— fenyl-2(R)-fenyImethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
47. 50. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy)-6-fenylXLII

    2 ( R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
48. 51. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(butyloxyacetyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethyl hexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morf olin-4-ylamidem.
49. 52. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetyloxy)/ 6-fenyl-(2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidem.
50. 53. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L(-Phe-morfolin-4-ylamidem.
51. 54. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(fenoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
52. 55. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(S)-alfa-methoxy-alfa-fenylacetyloxy)6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidem.
53. 56. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(R)-alfa-methoxy-alfa-fanylacetyloxy)/6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-{L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidem.
54. 57.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    XLIII

    5(S) -(Boc-amino)-4(S)-(valeroyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
55. 58. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(pivaloyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
56. 59. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5 ( S ) - (Boc-amino)-4(S ) -(paImitoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
57. 60. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(butyroyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
58. 61. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5 (S)- (Boc-amino)-4(S)-(propanoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenyImethy1hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
59. 62. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(benzoyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
60. 63. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methylpropionyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
61. 64. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Soc-amino)-4(S)-/3-(dimethylamino)propionyloxy/-6-fenyl2 ( R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem

    XLIV nebo její £armaceuticky přijatelná sůl.
62. 65. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/3-(N-Z-N-methylamino)propionyloxy/-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
63. 66. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(3-methylaminopropionyloxy)-6-fenyl2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
64. 67. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino) - 4(S)-/(dimethylaminoethoxy)acetyloxy/-6-feny 1-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
65. 68. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)— 4(S)—/(2-pyridylmethoxy)acetyloxy/-6-fenyl2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
66. 69. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(methoxyacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin4-ylamidem.
67. 70. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(pyridin-2-karboxyl)-6-£enyl-2(R)-(pmethoxyfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    VT V
68. 71. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)- 4 ( S)- (methylthioacetyloxy)-6-fenyl-2(R)-feny lme thy Ihexanoy 1- (L) -Val- (L) - Phe-mor folin-4-ylamidem.
69. 72. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5 (S)-(Boc-amino) -4 ( S)-(benzylthioacetyloxy) - 6-fenyl-2 (R)-fenylmethylhexanoyl - (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamidem.
70. 73. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5 (S) - (Boc-amino) - 4 ( S) - ( (L) -pr opy loxy) - 6-f enyl-2 (R) -f enylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4—ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
71. 74. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5 (S)- (Boc-amino) - 4 ( S ) - ( (D)-prolyloxy )-6-f enyl-2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
72. 75. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5 (S)-(Boc-amino)-4 ( S) — ( (L)-(N-Z-propyl)oxy)-6-f enyl-2 (R)-fenylmethy Ihexanoy 1- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamidem.
73. 76. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5 (S) - (Boc-amino) -4 ( S ) - ( (D) — (N-Z-prolyl) oxy) - 6-f enyl-2 (R) f enylmethylhexanoyl - (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamidem.
74. 77. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5 ( S ) - (Boc-amino) - 4 ( S ) -/3 - (N-Z-amino) -propionyloxy/-6-f enyl2 (R) -f enylmethylhexanoyl - (L) -Val -(L)-Phe-morfolin-4-ylamid.

    XLVI
75. 78. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(3-aminopropionyloxy)-6-fenyl-2{R)-feny Ime thy lhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
76. 79. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5 (S) - (Boc-amino)-4(S)-/(3-dimethylaminopropoxy)acetyloxy/-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
77. 80. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-dimethylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy/-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
78. 81. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(4-dimethylaminobutoxy)acetyloxy/-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
79. 82. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-methoxyethoxy)acetyloxy/-6-fenyl2(R)-(p-methoxyfenyl)methylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin4-ylamidem.
80. 83. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyfenyl)methylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem
81. 84. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-/2-(2-methoxyethoxy)ethoxy/acetylXLVII oxy/-6-fenyl-2( R ) - (p-methoxyfenyl)methy1hexanoyl-(L)-Val - ( L)(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem.
82. 85. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-pikolinoyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-methoxyf enyl ) methy lhexanoyl-(L) -Val- (L)-(p-CH^O-Phe)morfolin-4-ylamidem.
83. 86. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(2-benzyloxy)acetyloxy-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
84. 87. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)—(Boc-amino)-4(S)-(2-acetyloxy)acetyloxy-6-fenyl-2(R)benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
85. 88. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(4-ťetrahydropyranyloxy)acetyloxy6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
86. 89. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2(R)-(4-tetrahydropyranyloxy)/propionyloxy- 6 -fenyl -2 (R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
87. 90. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-aminoethoxy)ethoxyacetyloxy)/-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Itvořená

    XLVIII

    5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/2-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)ethoxyacetyloxy)/—6 — fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phemorf olin-4-ylamidem.
88. 92. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I tvořená

    5 < S) — {Boc-amino)-4(S)-/(methoxykarbonylmethoxy)acetyloxy/-6fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
89. 93. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino) — 4 (S)-/(methoxykarbonylmethylthio)acetyloxy/6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamldem.
90. 94. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(methoxykarbonylmethyIsulfo)acetyloxy/6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.

    '
91. 95. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-/(pivaloyloxymethoxykarbonyImethoxy)acetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfΟΙ in- 4 -ylamidem.
92. 96. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená 5 ( S)-(Boc-amino)-4(S)-/(karboxymethoxy)acetyloxy/-6-fenyl2 (R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
93. 97. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I'tvořená ( S) — (Boc-amino)-4(S)-/(acetoxymethoxykarbonyImethoxy)acetyloxy/-6-fenyl-2(R)-benzylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfoLin4-ylamidem.

    IL
94. 98. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 97 pro použití při způsobu diagnostického nebo terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
95. 99. Použití sloučeniny obecného vzorce i' podle některého z nároků 1 až 97 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.
96. 100. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeniny obecného vzorce i' podle některého z nároků 1 až 97 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny s alespoň jednou solitvornou skupinou společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
97. 101. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I* podle nároku 1, v v z n a č e n ý t í m , že se

    a) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Ib* (Ib*) ve kterém R₁ má významy uvedené pro R ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, přičemž hvdroxy-skupina na uhlíkovém atomu, který sousedí s uhlíkovým atomem nesoucím zby-ek > j^e ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', kyselina obecného vzorce II

    R_] - OH (II) ve kterém ' má kromě atomu vodíku stejné váznamy jako R^ ve sloučeninách obecného vzorce i', nebo reaktivní derivát této kyseliny kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce III' (III') ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců II a III' jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně ve chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

    b) za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce Ic

    LI ve kterém může znamenat stejné zbytky jako 3^ ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou vazby, přičemž hydroxyskupina na uhlíkovém atomu, který sousedí· s uhlíkovým atomem nesoucím zbytek R₂-CH₂“, je ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I , karboxylové kyselina obecného vzorce IV

    R^B^-OH (IV) ve kterém R₁ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i' a Bj' má posledně uvedené významy, nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce v' ve kterém obecné symboly obecného vzorce I , nebo volné funkční skupiny ve mají významy uvedené pro sloučeniny s jejím reaktivním derivátem, přičemž výchozích látkách obecných vzorců IV

    Lil a v jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

    c) karboxylová kyselina obecného vzorce VI (Ví) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I' , nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce VII) /^Al 'a,' (VII) mají významy uvedené pro sloučeniny jejím reaktivním derivátem, přičemž výchozích látkách obecných vzorců funkčních skupin zúčastňujících se ve kterém obecné symboly obecného vzorce I , nebo volné funkční skupiny ve Ví a VII jsou s výjimkou reakce případně v chráněné formě a se případně odštěpí, nebo se přítomné ochranné skupiny za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id

    LIII ve kterém A^ a A₂' mají významy uvedené pro A^ a A₂ ve sloučeninách obecného vzorce i', přičemž však A^ neznamená vazbu a peptidová vazba mezi A^ A₂ není v redukované formě, hydroxy-skupina na uhlíkovém atomu, který sousedí s uhlíkovým atomem nesoucím zbytek R₂-CH₂~, je ve volné nebo chráněné formě a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', karboxylová kyselina obecného vzorce Vlil' ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce IX

    LIV

    Η—A₂’-N

    R4

    R₅ (IX) ve kterém obecné symboly mají posledně uvedené významy, nebo s jejím reaktivním derivátem,přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců Vlil' a IX jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

    e) karboxylová kyselina obecného vzorce X

    Aí

    OH (X ) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', nebo její reaktivní derivát kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce XI (XI) ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny ,ν obecného vzorce I , nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců X a XI jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo se

    f) ve sloučenině obecného vzorce I' , ve které obecné symboly mají výše uvedené významy s výhradou spočívající v tom, že v dané sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna ochrannými skupinami, odštěpí přítomné ochranné skupiny, nebo se

    g) sloučenina obecného vzorce I ve kterém obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I*, uvede v reakci s karboxylovou- kyselinou obecného vzorce XXV

    T - OH (XXV) ve kterém T má významy uvedené v definici sloučenin obecného vzorce I*, nebe s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích lánkách obecných vzorců XXV a I jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přízemné ochranné skupiny se případně odšněoí, nebo se

    LVI

    h) za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém T znamená zbytek obecného vzorce Z, ve kterém R znamená nižší alkylovou skupinu substituovanou etheri£ikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinou nebo merkapto-skupinou, nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinou nebo heterocyklylovou skupinou vázanou přes dusíkový atom a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', sloučenina obecného vzorce XXVI

    R₄ r₅ (XXVI) ve kterém W, znamená odlučitelnou skupinu, -(C H- )- znamená nižší alkylový zbytek (m leží mezi 1 a 7) a ostatní obecné symboly mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce i', uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXVII

    L - Η (XXVII) ve kterém L znamená etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxy-skupinu nebo merkapto-skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou amino-skupinu nebo heterocyklylovou skupinu vázanou přes dusíkový atom, nebo s jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích látkách obecných vzorců XXVI a XXVII jsou s výjimkou funkčních skupin zúčastňujících se reakce případně v chráněné formě a přítomné ochranné skupiny se případně odštěpí, nebo/a se případně sloučenina obecného vzorce i”, získaná některým z předcházejících způsobů a) až h) a mající alespoň .VII jednu solitvornou skupinu, převede na její sůl nebo/a se takto získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo/a se případně získané isomerní směsi sloučenin obecného vzorce I rozdělí nebo/a se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I .
98. 102. Sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém

    R₁ znamená atom vodíku, (nižší alkoxylkarbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonvlovóu skupinu, která je nesubstituována nebo substituována nejvýše třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom fluoru, halogen(nižší alkyDovou skupinu, nižší aikanoylovou skupinu, sulfoskupinu, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a kyanoskupinu, heterocyklyloxykarbonylovou skupinu, ve které je heterocvklylový zbytek vázán přes uhlíkový atom, některý z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou, heterocyklylsulfonylovou skupinu, (nižší alkyl)sulfonvlovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší' alkyl)/N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylovou skupinu, benzyloxyfenylovou skupiLVI II nu, p-fLuorfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu,

    R^ znamená fenylovou skupinu, (nižší alkoxy)fenylovou skupinu, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, p-trifluormethylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-kyanofenylovou skupinu, benzyloxyfenylovou skupinu, p-benzyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo hydroxyfenylovou skupinu,

    A₁ znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin (L)-valinu, (L)-isoleucinu nebo glycinu, která je na N-konci vázána se skupinou -C=0 a na C-konci vázána s A₂,

    A₂ znamená dvouvalenční skupinu aminokyselin glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-(nižší alkoxy)fenylalaninu, p-benzyloxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu, která je na N-konci vázána s A^ a na C-konci vázána se skupinou NR^Rg, a

    R^ a Rg společně s vazebným dusíkovým atomem znamenají substituovanou nebo nesubstituovanou thiomorfolino-skupinu nebo morfolino-skupinu, s výhradou spočívající v tom, že alespoň bučí jeden ze zbytků R₂ a Rg znamená benzyloxyfenylovou skupinu nebo A₂ znamená dvouvalenční skupinu od p-benzyloxyfenylalaninu, zatímco ostat ní zbytky mají uvedené významy, když buS Rg má jiný význam než o- nebo m-fluorf enylovou skupinu, o- nebo m-kyanof enylovou skupinu nebo o- nebo m-methoxyfenylovou skupinu nebo když A₂ má jiný význam než alanin nebo leucin, a soli těchto sloučenin, pokud tyto sloučeniny obsahují solitvorné skupiny.
99. 103. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/ (o-CN) Phe- (L) -Val - (L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
100. 104.

     Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     LVIIIaBoc-Phe/C/{m-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
101. 105. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
102. 106. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidem.
103. 107. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-BzlO)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
104. 108. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     Boc-(p-BzlO)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-(p-BzlOPhe)-morfolin-4-ylamidem.
105. 109. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     Boc-(p-BzlO)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
106. 110. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-BzlO)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)(p-BzlOPhe)-morfolin4-ylamidem.
107. 111. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(o-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
108. 112. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(o-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem.
109. 113. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(m-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.

     LIX
110. 114. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(m-F)Phe-CL) -Val- (L) - (p-CH-jO-Phe) -morfolin-4-ylamidem.
111. 115. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Leu-morfolin-4-ylamidem.
112. 116. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Ala-morfolin-4-ylamidem.
113. 117. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem
114. 118. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc- (p-CH^O) Phe/C/ (p-BzlO) Phe- {L) -Val- (L) - (p-CH-jO-Phe) -mor f olin-4-ylamidem.
115. 119. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidem
116. 120. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc- ( p-CH^O) Phe/C/ ( 3-CH.jO) Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morf olin-4-ylamidem
117. 121. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     Boc- ( p-CH^O) Phe/C/ ( 2-Cří₃O ) Phe- (L) -Val-( L) -Phe-morf olin-4-ylamidem
118. 122. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     Boc-Phe/C/(3-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.

     LX
119. 123. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(2-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
120. 124. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(3-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem
121. 125. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(2-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem
122. 126. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-Phe/C/(p-BzlO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem
123. 127. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
124. 128. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
125. 129. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidem.
126. 130. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-Ch^O)Phe/C/-(L)-Val-(L) - (p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem.
127. 131 Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidem.
128. 132.

     Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     LXI

     Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-p-CH^O-Phe)morfolin4-ylamidem.
129. 133. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/(p-CH^O)Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidem.
130. 134. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená

     Boc-(p-CH^O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamidem.
131. 135. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 102 tvořená Boc-(p-CH^O)Phe/C/Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamidem.
132. 136. Sloučenina tvořená Boc-Phe/C/(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)Phe-morfolin-4-ylamidem.
133. 137. Sloučenina tvořená Boc-(p-CH.jO)Phe/C/Phe-(L)-Val-(L)Phermorfolin-4-ylamidem.
134. 138. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 102 až 137 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pokud tato ’ sloučenina obsahuje solitvorné skupiny, pro použití při způsobu diagnostického nebo terapeutického ošetření lidského nebo zvířecího těla.
135. 139. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 102 až 137 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pokud.tato sloučenina obsahuje solitvorné skupiny, pro výrobu farmaceutických přípravků pro léčení AIDS.

     LXII
136. 140. Farmaceutické přípravky, vyznačené tím, že obsahují sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 102 až 137 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny s alespoň jednou solitvornou skupinou společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.